JP2008505107A - Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）で示された一般構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物は、ＮＫ１レセプターで媒介される疾患または病気（例えば、種々の生理的障害、症状または疾患（嘔吐、鬱病、不安および咳を含めて））を治療する際に有用である。強力で、選択的であり、有益な治療特性および薬理特性を有し、そして良好な代謝安定性を有するＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。さらに、副作用をできるだけ少なくしつつ、種々の生理的障害、症状または疾患を治療するのに有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。本発明は、このようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。
Description
本願は、２００４年７月１日に出願された米国仮出願第６０／５８４，５０２号から優先権を主張している。
（発明の分野）
本発明は、新規ニューロキニン−１（ＮＫ１またはＮＫ−１）レセプターアンタゴニスト、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような化合物を使用してＮＫ１レセプター媒介疾患および病気（例えば、嘔吐、鬱病、不安および咳を含めて）を治療する方法に関する。
本発明は、新規ニューロキニン−１（ＮＫ１またはＮＫ−１）レセプターアンタゴニスト、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような化合物を使用してＮＫ１レセプター媒介疾患および病気（例えば、嘔吐、鬱病、不安および咳を含めて）を治療する方法に関する。
（発明の背景）
タキキニンは、ニューロキニンレセプタのペプチド配位子である。ニューロキニンレセプタ（例えば、ＮＫ１，ＮＫ２およびＮＫ３）は、種々の生物過程に関与している。それらは、哺乳動物の神経系および循環系だけでなく、末梢組織でも見られる。結果的に、これらの種類のレセプタを調節すると、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に治療または予防することが研究されている。例えば、ＮＫ１レセプタは、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関与していることが報告されている。代表的に種類のニューロキニンレセプターアンタゴニストおよびそれらで治療できる障害には、例えば、睡眠、疼痛、片頭痛、嘔吐、痛覚および炎症が挙げられる；例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３。
米国特許第６，３２９，４０１号明細書
米国特許第５，７６０，０１８号明細書
米国特許第５，６２０，９８９号明細書
国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
国際公開第９４／１３６３９号パンフレット
国際公開第９４／１０１６５号パンフレット
Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、２０００年、第５６巻、ｐ．６２７９〜６２９０
Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、２００３年、第５９巻、ｐ．４７２１−４７３１
Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、２００１年、第５７巻ｐ．８９７１−８９８１
タキキニンは、ニューロキニンレセプタのペプチド配位子である。ニューロキニンレセプタ（例えば、ＮＫ１，ＮＫ２およびＮＫ３）は、種々の生物過程に関与している。それらは、哺乳動物の神経系および循環系だけでなく、末梢組織でも見られる。結果的に、これらの種類のレセプタを調節すると、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に治療または予防することが研究されている。例えば、ＮＫ１レセプタは、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関与していることが報告されている。代表的に種類のニューロキニンレセプターアンタゴニストおよびそれらで治療できる障害には、例えば、睡眠、疼痛、片頭痛、嘔吐、痛覚および炎症が挙げられる；例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３。
強力で、選択的であり、有益な治療特性および薬理特性を有し、そして良好な代謝安定性を有するＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。さらに、副作用をできるだけ少なくしつつ、種々の生理的障害、症状または疾患を治療するのに有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。本発明は、このようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。
（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関する：
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関する：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換したアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、−シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるが、但し：
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子は、Ｘに結合され、そして
（ｂ）もし、Ｒ１および／またはＲ２が
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−である；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３、およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈまたはアルキルである；あるいは
各Ｒ７は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択されるか、あるいは各Ｒ９は、それらが結合して示されている窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、非置換アリール、および０個〜３個の置換基で置換したアリールからなる群から選択され、該置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；
ｎは、０、１または２である；そして
ｍは、１、２または３である。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の治療有効量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。
別の実施態様では、本発明は、単一パッケージ内に２個またはそれ以上の容器を含むキットに関し、ここで、該パッケージ内の各容器は、薬学的組成物を含む。ここで、該パッケージの少なくとも１個の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和化合物の有効量を含み、そして該パッケージの少なくとも１個の他の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、他の治療薬を含む。該キットの該薬学的組成物は、併用され得る。
別の実施態様では、本発明は、患者においてＮＫ１レセプターに影響を及ぼす方法に関する。該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を投与する工程を包含する。
別の実施態様では、本発明は、このような治療を必要とする患者において、ＮＫ１レセプター媒介病または疾患（すなわち、ＮＫ１レセプターに関連した疾患、または疾患プロセスの一部にＮＫ１レセプターが関与している疾患）を治療する方法に関する。該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求の範囲から明らかとなる。
（発明の詳細な説明）
第一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの溶媒和物および／または塩に関する。さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
第一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの溶媒和物および／または塩に関する。さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ３は、アルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
Ｒ３は、−ＣＨ３である；
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニル、または１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ２は、非置換フェニル、または１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ２は、置換フェニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ２は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＩ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルキニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３などである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したＣ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＣＮまたは−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、例えば、−ＣＨ２ＣＮである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、以下のうちの１つである：
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３などである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したＣ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＮまたは−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、例えば、−ＣＨ２ＣＮまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ３〜６シクロアルキレン−ＣＮ、例えば、
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、以下のうちの１つである：
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、インドリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アロイル、例えば、ベンゾイルまたはナフトイルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、例えば、−Ｓ（Ｏ２）−フェニルまたは−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ５は、Ｈである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ７は、Ｈである。式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、各Ｒ７は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、例えば、
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、Ｈである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−フェニルまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−４−メチルフェニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したＣ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＣＮである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６シクロアルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、または−Ｎ（Ｃ１〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜６アルキル）である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ９は、Ｈである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、各Ｒ９は、それらが結合して示されている窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６ヘテロシクロアルキル環を形成する。例えば、−Ｎ（Ｒ９）２は、
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｙは、−ＣＨ２−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｙは、−Ｏ−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−、例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（フェニル）−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−ＣＨ２−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）２または−ＣＨ（Ｃ１〜６アルキル）、例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−ＮＨ−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−、例えば、−Ｎ（フェニル）−または−Ｎ（ナフチル）−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｏ−である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、ｎは、０である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、ｎは、１である。
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、ｎは、２である。
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＢを有する：
なおさらなる実施形態において、本発明は、疾患（または障害または状態）の治療を必要とする患者において疾患（または障害または状態）を治療する方法に関し、この疾患は、呼吸器疾患（例えば、咳）、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、統合失調症、ストレス関連障害、強迫観念／強迫性障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、および慢性疼痛症候群））、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐および悪心からなる群より選択され、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者において微小血管漏出および粘液分泌が存在する疾患（または障害または状態）を治療する方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、喘息、嘔吐、悪心、鬱病、不安、咳および疼痛関連障害を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、嘔吐、鬱病、不安および咳を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズする治療を必要とする患者においてニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１レセプターを阻止する治療の必要のある患者においてＮＫ１レセプターを阻止するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、鬱病および／または不安の治療を必要とする患者において鬱病および／または不安を治療するための方法に関し、この方法は、１種以上の抗鬱剤および／または１種以上の抗不安薬の有効量と組み合わせて、１種以上の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１レセプター媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、１種以上の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）の有効量と組み合わせて、１種以上の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、鬱病および／または不安を治療する必要のある患者において鬱病および／または不安を治療する方法に関し、この方法は、１種以上の選択的セロトニン再取り込みインヒビターの有効量と組み合わせて、１種以上の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１レセプター媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、本発明の式Ｉによるもの以外のＮＫ１レセプターアンタゴニスト）、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療するための方法に関し、この方法は、プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）およびカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ））；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）およびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）からなる群より選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療するための方法に関し、この方法は、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の治療薬の有効量と組み合わせて、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
またさらなる実施形態において、本発明はまた、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心および／または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療を必要とする患者においてこのような治療をするための方法に関し、この方法は、少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアゴニスト（例えば、オンダンセトロン）および／または少なくとも１種の糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）の有効量と組み合わせて、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器において、ＮＫ１レセプター媒介性疾患（または障害または状態）を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて別の治療薬を含む薬学的組成物を含み、この治療薬は、ＳＳＲＩ、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される。
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一のパッケージ内の別個の容器にて、鬱病および／または不安を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて抗鬱剤を含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて抗不安薬を含む薬学的組成物を含む。
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、ＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む。
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、鬱病および／または不安を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、ＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む。
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、嘔吐および／または悪心を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、糖質コルチコイドを含む薬学的組成物を含む。
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、嘔吐および／または悪心を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、オンダンセトロンを含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、デキサメタゾンを含む薬学的組成物を含む。
本発明の別の局面は、キットを提供することであり、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、治療薬を含む薬学的組成物を含み、この治療薬は、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される。
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。任意の変数が、任意の部分において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。同じ構造を記述する化学名、慣用名および化学構造は、交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
Ａｃとは、アセチルを意味する。
ＡｃＯＨ（またはＨＯＡｃ）とは、酢酸を意味する。
Ｂｏｃとは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
Ｂｕとは、ブチルを意味する。
ｔ−ＢｕまたはＢｕｔとは、第三級ブチルを意味する。
Ｂｎとは、ベンジルを意味する。
Ｃｂｚとは、カルボベンゾキシ（すなわち、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を意味する。
ＤＣＭとは、ジクロロメタンを意味する。
ＤＩＥＡとは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＡＰとは、ジメチルアミノピリジンを意味する。
ＤＭＰＵとは、Ｎ，Ｎ Ｈ−ジメチルプロピレン尿素を意味する。
ＤＭＳＯとは、ジメチルスルホキシドを意味する。
ＤＰＰＡとは、ジフェニルホスホラジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｅ）を意味する。
Ｅｔとは、エチルを意味する。
ＥＤＣとは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
ＦＡＢとは、高速原子衝撃を意味する。
ＨＯＴｓとは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
ＨＡＴＵとは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＨＲＭＳとは、高解像度質量分光法を意味する。
ＬＣＭＳとは、液体クロマトグラフィー／質量分光法を意味する。
ＬｉＨＭＤＳとは、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
Ｍｅとは、メチルを意味する。
ＭｅＯＨとは、メタノールを意味する。
ＭＳとは、質量分光法を意味する。
Ｍｓまたはメシルとは、メタンスルホニルを意味する。
Ｎｉ（Ｒａ）とは、レーニーＮｉを意味する。
ＯＤとは、光学密度を意味する。
Ｐｈとは、フェニルを意味する。
ｉ−ＰＡ（あるいはＩＰＡまたはｉＰＡ）とは、イソプロピルを意味する。
ＰＰＴＳとは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
ＰＴＳＡとは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
ＰＹＢＯＰとは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴまたはｒｔとは、室温を意味する。
ＲＴまたはｒｔとは、室温を意味する。
ＴＢＡＦとは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
ＴＢＡＩとは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランを意味する。
ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
ＴＭＳとは、トリメチルシリルを意味する。
ＴＭＳＣｌとは、塩化トリメチルシリルを意味する。
「トシル」とは、トルエンスルホニルを意味する。
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
丸括弧および／または角括弧で囲まれた化学式の一部は、ペンダント基を意味する。例えば、−Ｃ（Ｏ）−とは、カルボニル基（すなわち、
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルキレン」とは、二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖内に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキレン基は、その鎖内に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキレン基は、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）およびエチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−）が挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「アルケニル」との用語は、置換アルケニルを含み、これは、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
「シクロアルキレン」とは、二価シクロアルキル環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキレン環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキレンは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキレンの非限定的な例には、シクロプロピレン（すなわち、
「ハロゲン」または「ハロ」置換基（例えば、ハロアルキル基）とは、１個またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換した基を意味する。
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。ヒドロキシアルキルの「アルキル部分」は、好ましくは、低級アルキルである。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）が多数の置換基（これらは、明白に規定された範囲内で変わる）で置換されているとき、置換基の全数は、既存の条件下にて通常利用可能な原子価を超えないことが分かる。それゆえ、例えば、「ｎ」個の置換基（ここで、「ｎ」は、０〜５の範囲である）で置換されたフェニル環は、０個〜５個の置換基を有し得るのに対して、「ｎ」個の置換基で置換されたピリジニルは、０個〜４個の範囲の置換基数を有することが分かる。
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）から分かる。
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
「アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基を介して親部分に結合したアルキル基を意味する。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基には、アルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルフィニルを介している。
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、イオウを介している。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介している。
カーバメート基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキルまたはアリール）−基を意味し、そして尿素基は、−Ｎ（アルキルまたはアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキルまたはアリール）−基を意味する。代表的なカーバメート基および尿素基には、以下が挙げられる：
「シクロアルキルアミノ」とは、窒素原子を介して親部分に結合したシクロアルキル基（これは、本明細書中で定義されている）を意味する。
「シクロアルキルアミノカルボニル」とは、窒素原子（これは、カルボニル基に結合している）を介して結合した環状アルキル基を意味する；その全体は、置換アミドと呼ばれ得る。
「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ、単独でまたは組み合わせて）であるアルキル（これは、本明細書中で定義した）を意味する。
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、この基は、イオウを介して、その親部分に結合している。
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてヘテロアリールスルフィニル基は、スルフィニルを介して、親部分に結合している。
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてヘテロアリールスルホニル基は、スルホニルを介して、親部分に結合している。
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてヘテロアリールチオ基は、イオウを介して、親部分に結合している。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せであり、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合である。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルケニル根本名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルケニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルがある。適当な一環式チアヘテロシクロアルケニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「複素環」とは、以下で定義するヘテロアリール基に加えて、炭素環構造（これは、１個の環または２個の縮合環からなる）を介在している少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環状有機基を意味し、ここで、各環は、５員、６員または７員であり、そして二重結合を有し得るか、または二重結合を有し得ず（これは、非局在化π電子を欠いている）、その環構造は、２個〜８個、好ましくは、３個〜６個の炭素原子を有する（例えば、２−または３−ピペリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニル、あるいは２−または３−チオモルホリニル）。
「スルホンアミド」とは、アミドを介して親部分に結合したスルホニル基を意味する。
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
本明細書および添付の請求の範囲の全体にわたって、満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学説明図は、文脈が結合を指定していない限り、それらの原子価を満たすのに必要な水素原子を有すると想定されることに注目すべきである。
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に明記しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
結合としての波線、
構造内の原子の空間的配置が明白に指定されていないとき、この構造は、個々の可能な立体異性体のいずれかまたはそれらの混合物を有し得る。それゆえ、その原子の空間的配置が、構造では、明白には指定されていないとき、この構造は、指定された結合性を有する全ての立体化学的な配置（例えば、全ての可能な互変異性体またはジアステレオマー）だけでなく、このような立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、例えば、
環系に引かれた線、例えば、
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」とは、ニューロキニン−１レセプターをアンタゴナイズするのに有効な（それにより、適当な患者において所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で論述されている。
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／またはプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。「少なくとも１つの」例には、１−３、１−２または１が挙げられる。
式Ｉの化合物は、ＮＫ１レセプターの効果的なアンタゴニストであり、ＮＫ１レセプター部位におけるその内因性アゴニスト、サブスタンスＰに対する効果を有し、それによって、レセプターの活性によって引き起こされるか、または悪化される疾患、障害または状態を処置する際に有用であり得る。
式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボでのＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３活性は、当該分野において公知の種々の手段（例えば、ＮＫ１アゴニストサブスタンスＰの活性を阻害する能力についての試験）によって決定され得る。ニューロキニンアゴニスト活性の阻害％は、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）の％と１００％との間の差異であるＭＳＢの％は、以下の式によって定義され、ここで、「ｄｐｍ」は、「１分あたりの崩壊」を表す。
インビボ活性は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，１６４０−１６９５（１９９８）（その全体は本明細書中に参考として援用される）に記載されるように、アレチネズミにおいてアゴニスト誘発性の足のタッピング（ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ）の阻害によって測定され得る。式Ｉの化合物が、種々の程度のＮＫ１アンタゴニスト活性を阻害し得ることは、理解される。例えば、特定の化合物は、他のものより強力なＮＫ１アンタゴニスト活性を示し得る。
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭにおいて）を測定される場合、ＮＫ１レセプターについての強力な親和性を示す。本発明の化合物についての活性（効力）は、それらのＫｉ値を測定することによって決定される。より小さいＫｉ値、より大きな活性は、ＮＫ１レセプターをアンタゴナイズするための化合物である。本発明の化合物は、広範な範囲の活性を示す。式Ｉの化合物についてのＮＫ１平均Ｋｉ値は、一般に、０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、約０．１ｎＭ〜約１０ｎＭの値が、より好ましい。ＮＫ１レセプターについて０．１ｎＭ〜約５ｎＭの平均Ｋｉ値を有する化合物が、さらにより好ましい。０．１ｎＭ〜約１ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する化合物が、特に好ましい。０．１ｎＭ〜約０．３ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する化合物が、さらにより特に好ましい。化合物２、９、１０、１２、１４、１６、１９、２０、２３、２９、３０、４２および５４（上の表１を参照のこと）は、それぞれ、０．１２、０．１８、０．１、０．０５、０．１、０．１３、０．１、０．１１、０．１２、０．１１、０．５４、０．２８および０．１２ｎＭのＫｉ値を有する。
式Ｉの化合物は、多くの有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてニューロキンレセプター、特にＮＫ１レセプターのアンタゴニストとして有用であり得る。従って、それらは、１種以上の種々の哺乳動物（ヒトおよび動物）の疾患状態（生理的障害、症状および疾患）を治療する必要のある患者において、そのような治療および予防をする際に有用であり得、ここで、その疾患状態は、（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支攣縮）、（２）炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）、（３）皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、（４）眼炎疾患（例えば、網膜炎、高眼圧症および白内障）、（５）中枢神経系状態（例えば、鬱病（例えば、神経性鬱病）、不安（例えば、一般的不安、社会的不安およびパニック不安障害）、病的恐怖（例えば、対人恐怖）、および双極性障害）、（６）嗜癖（例えば、アルコール依存および精神賦活性物質乱用）、（７）癲癇、（８）痛覚、（９）精神病、（１０）統合失調症、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連痴呆、（１３）タウン病（Ｔｏｗｎｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、（１４）ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害）、（１５）強迫観念／強迫性障害、（１６）摂食障害（例えば、多食症、拒食症および過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸疾患（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、結腸炎および嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化、（２２）線維化性障害（例えば、肺線維症）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、および慢性疼痛症候群））、（２６）膀胱障害および尿生殖器障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば、化学療法誘発（例えば、シスプラチン、ドキソルブシン、およびタキサンによって誘発される）、放射線誘発、動揺病、エタノール誘発、ならびに術後吐き気および嘔吐）、ならびに（２８）悪心からなる群より選択される。好ましくは、本発明の化合物は、以下の哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患状態を治療する必要のある患者においてこのような疾患状態の１つを処置および予防する際に有用であり得る：呼吸器疾患（例えば、咳）、鬱病、不安、病的恐怖、および双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、ストレス関連障害、強迫観念／強迫性障害、多食症、拒食症および過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐ならびに悪心。特に、式Ｉによる化合物は、微小血管漏出および粘液分泌に関連する疾患状態を処置する際に有用である。従って、本発明の化合物は、喘息、嘔吐、嘔吐、鬱病、不安、咳および疼痛関連障害、より特には、嘔吐、鬱病、不安および咳を処置および予防する際に、特に有用である。
別の局面において、本発明は、式Ｉによって示される少なくとも１種の化合物（例えば、１〜３種の化合物、特に１種の化合物）と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患状態（例えば、上記に挙げたもの）の処置におけるこのような薬学的組成物の使用に関する。
本発明のさらに別の局面において、このような処置を必要する哺乳動物（すなわち、患者（例えば、ヒト））においてニューロキニン−１レセプター部位においてサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするため、または１種以上のニューロキニン−１レセプターを阻止するための方法が、提供され、この方法は、式Ｉによる少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面において、有効量の本発明の１種以上のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、鬱病および／または不安を治療するために、１種以上の抗鬱剤および／または１種以上の抗不安薬（例えば、ジェピロン、塩酸ジェピロン、ネファゾドン、および塩酸ネファゾドン（例えば、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）））の有効量と組み合わされ得る。米国特許第６，１１７，８５５号（２０００）（その開示は、本明細書中に参考として援用される）は、特異的ＮＫ１レセプターアンタゴニストと、抗鬱剤および／または抗不安薬との治療を一緒に組み合わせて鬱病または不安を治療または予防するための方法を開示している。従って、抗鬱剤および／または抗不安薬（例えば、米国特許第６，１１７，８５５号に記載されるもの）は、哺乳動物（子好ましくは、ヒト）において鬱病および／または不安疾患状態を治療するために、１種以上（例えば、１種）の式Ｉの化合物と組み合わされ得る。
本発明のさらに別の局面において、有効量の１種以上（例えば、１種）の本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、種々の哺乳動物の疾患状態（例えば、上記に挙げたもの）を治療するために、有効量の１種以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）と組み合わされ得る。ＳＳＲＩは、神経性関連セロトニンのシナスプス前の再蓄積を阻害することによって、セロトニンのシナプスの能力を変化させる。米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）（その開示は、本明細書中に参考として援用される）は、ＮＫ１レセプターアンタゴニストとＳＳＲＩとの併用治療を用いて肥満を治療するための方法を開示している。式Ｉの１種以上の本発明の化合物は、単一の薬学的組成物においてＳＳＲＩと一緒に組み合わされ得るか、またはそれは、ＳＳＲＩと共に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または連続して投与され得る。この組み合わせは、肥満または別の上記に同定したヒトおよび動物の疾患状態を治療および予防する際に有用であり得る。特に、単独、または有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の選択的セロトニン再取り込みインヒビターと組み合わされる有効量の式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物は、鬱病および／または不安を治療および予防する際に有用であり得る。
多数の化学構造は、神経性関連セロトニンのシナプス前の再蓄積の阻害によって、セロトニンのシナプス能力を変化させることが、公知である。代表的なＳＳＲＩとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フルオキセチン、塩酸フルオキセチン（例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン（例えば、Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン、塩酸パロキセチン（例えば、Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン、塩酸セルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム、塩酸シタロプラム（例えば、ＣｅｌｅｘａＴＭ）、ドュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、塩酸ドュロキセチン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、および塩酸ベンラファキシン（例えば、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））。さらなるＳＳＲＩとしては、米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）に開示されるものが挙げられる。他の化合物は、セロトニン再取り込みを選択的に阻害するそれらの能力を決定するために容易に評価され得る。従って、本発明の１つの局面は、式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の別の局面は、上記に同定した哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患状態を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上記に挙げたものの１種）、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニストを含む有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
好ましい局面において、本発明は、鬱病および不安を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上記に挙げたものの１種）と組み合わせて、式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を包含する。本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストが、そのような治療を必要する患者に投与するためのＳＳＲＩと組み合わされる場合、２種の活性成分が、同時、連続的（比較的短期間の内に連続して）、または経時的（第１の投与に続いて一定の期間後にもう１つを投与する）に投与され得る。一般に、２種の活性成分が、連続的または経時的に投与される場合、本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、好ましくは、ＳＳＲＩの投与前に投与される。
本発明の別の実施形態は、併用治療を用いて多数の疾患を被る患者を治療することであり、この治療は、そのような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）に、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および患者が被っている１種以上の疾患を処置するための少なくとも１種の他の活性成分（すなわち、薬物）を投与する工程を包含する。式Ｉの化合物および他の活性成分は、経時的、連続的および／または同時に投与され得る。式Ｉの化合物および他の活性成分は、任意の適切な投薬形態において別々に投与され得る。好ましくは、投与は、経口投薬形態を用いてまたは経皮貼布を用いて達成される。式Ｉの化合物および他の活性成分は、１つの組み合わされた投薬形態で一緒に処方され、投与され得る。
従って、本発明の化合物は、単独または他の活性成分と組み合わされて使用され得る。併用療法は、そのような治療を必要とする患者に対する２種以上の活性成分の投与を包含する。上記のＮＫ１レセプターアンタゴニスト／ＳＳＲＩ併用療法に加えて、式Ｉを有する化合物は、例えば、以下のような１種以上の他の活性成分と組み合わされ得る：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、上記に引用したニューロキニンレセプターアンタゴニスト特許に開示されるもの）、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、塩酸オンダンセトロン（例えば、Ｚｏｌｆｒａｎ（登録商標））、パロノセトロン、グラニセトロン、および塩酸グラニセトロン（例えば、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および／または多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される。
本発明の化合物との併用療法のための好ましい有用な治療薬は、以下である：プロスタノイド（例えば、プロスタグランジン−Ｅ１）；α−アドレナリンアゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）。本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下と組み合わされ得る：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび／または多剤耐性タンパク質５インヒビター。
本発明の別の実施形態は、生理的障害、症状または疾患を治療する必要のある患者において、そのような治療をするための方法に関し、この方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される有効量の少なくとも１種の活性成分を患者に投与する工程を包含し、ここで、この生理的障害、症状または疾患は、以下からなる群より選択される：呼吸器疾患、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、統合失調症、ストレス関連障害、強迫観念／強迫性障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心。
薬学的組成物は、約０．１〜約９９．９重量パーセント、または約５〜約９５重量パーセント、または約２０〜約８０重量パーセントの活性成分（式Ｉの化合物）を含有し得る。本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアの例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で見られる。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液（例えば、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加）が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの投薬単位に細分される。
「薬学的組成物」との用語はまた、本明細書中で記述した形状のいずれかで、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含すると解釈され、これらは、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に、１種より多い（例えば、２種）の薬学的に受容可能な薬剤（例えば、本発明の化合物）と、追加薬剤（これは、本明細書中で記述された追加薬剤の一覧表から選択される）とから構成される。このバルク組成物および各個々の投薬単位は、定量の前述の「１種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤」を含有できる。「バルク組成物」との用語は、個々の投薬単位にはまだ形成されていない物質を意味する。例証的な投薬単位には、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸薬など）がある。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することにより患者を治療する本明細書中で記述された方法はまた、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含すると解釈される。
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与され得る。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。
単位用量の製剤中での選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた約１０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。別の組み合わせでは、単位用量の製剤中でのＳＳＲＩと組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストである。別の組み合わせでは、単位用量の製剤中でのＳＳＲＩと組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約２０〜約５０ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストである。
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与時間、排泄の速度、特定の薬剤の組合せ、および治療する症状の重症度および経過、治療する病気に対する患者の気質および治療する医師の判断が挙げられる。特定の状況に対する適当な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与量および頻度は、上で列挙した要因に基づいて、担当医の判断に従って、制御され得る。当業者は、上で列挙した用量よりも低いまたは高い用量が必要であり得ることを理解している。
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
（調製実施例１）
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］７２４．４。
工程２：
工程３：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］５５４．３。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５５４．２２４２、実測値５５４．２２４。
（調製実施例２）
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］７１２．４。
工程２：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］６７６．２。
工程３：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］５４２．３。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ３Ｏ３についての計算値（Ｍ＋１）５４２．１８９７、実測値５４２．１８７８。
（調製実施例３および実施例４）
（調製実施例５）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
（調製実施例６）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５１３．１。
（調製実施例７）
工程Ｂ：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５２４．３。
（調製実施例８）
工程Ｂ：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５５７．３。
（調製実施例９）
工程２：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］６６０．２。
工程３：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］５２６．３．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５２６．１９３２、実測値５２６．１９２９。
（調製実施例１０）
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５４２．１。
（調製実施例１１）
工程２：
（調製実施例１２）
工程ｂ：
（調製実施例１３および１４）
工程Ｂ：
（調製実施例１５）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
（調製実施例１６）
工程２：
（調製実施例１７）
工程２：
（調製実施例１８）
（調製実施例１９）
工程Ｂ：
（調製実施例２０）
工程Ｂ：
（調製実施例２１および２２）
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］７０６．４。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５７２．２０９６、実測値５７２．２１０３。
（調製実施例２３）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
工程Ｄ：
工程Ｅ：
工程Ｆ：
工程Ｇ：
（調製実施例２４）
（調製実施例２５）
（調製実施例２６）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
工程Ｄ：
（調製実施例２７）
（調製実施例２８）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
（調製実施例２９）
（調製実施例３０）
工程２：
工程３：
（調製実施例３１）
工程２：
工程３：
工程４：
工程５：
工程６：
（調製実施例３２）
工程２：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］７１０．２。
工程３：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］５７６．２。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５７６．１７５６、実測値５７６．１７６４。
（調製実施例３３）
工程２：
工程３：
（調製実施例３４）
工程２：
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］６７４．２。
工程３：
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋１）についての計算値５４０．２０８６、実測値５４０．２０７８。
（調製実施例３５）
（調製実施例３６）
工程Ｂ：
（調製実施例３７）
工程Ｂ：
（調製実施例３８）
化合物３１ｇ（６４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液（これは、−７８℃で維持した）に、反応混合物が青色になるまで、Ｏ３ガスを泡立たせた。次いで、この反応混合物を、無色になるまで、窒素でパージした。次いで、ＴＢＡｌ（４１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、２０℃で、２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（２２ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＡｃ（２６２．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水の間で分配した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。粗中間体をトルエン（６．８ｍＬ）に溶解し、続いて、１，１’−オキサリルジイミダゾール（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、２時間加熱した。この反応混合物を２３℃まで冷却した後、このトルエン溶液をシリカゲルカラムに装填し、そして２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生成物である化合物３８ａを得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ６８８．１。
実施例３１、工程６の手順と類似の手順を使用して、化合物３８ａを水素化して、化合物３８を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５５４．１。
（調製実施例３９および４０）
（調製実施例４１）
工程Ｂ：
（調製実施例４２）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
（実施例４２の代替手順）
あるいは、化合物４２はまた、工程Ａとして、化合物２３ｇから調製できる：
あるいは、化合物４２はまた、工程Ａとして、化合物２３ｇから調製できる：
工程Ｂ：
工程Ｃ：
工程Ｄ：
（調製実施例４３）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
（調製実施例４４）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
工程Ｄ：
工程Ｅ：
（調製実施例４５および４６）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
工程Ｄ：
工程Ｅ：
（調製実施例４７および４８）
（調製実施例４９および５０）
工程Ｂ：
（調製実施例５１）
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］６９２．２。
（調製実施例５２）
エレクトロスプレー ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５８６．１。
（調製実施例５３）
工程Ｂ：
（調製実施例５４）
（調製実施例５５）
工程Ｂ：
（調製実施例５６）
（調製実施例５７）
の反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１．０Ｍ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝３／２）を使用して精製して、化合物５７ａ（１８ｍｇ、４３％）および化合物５６ａ（１５ｍｇ、３６％）を得た。
工程Ｂ：
（調製実施例５８）
（調製実施例５９）
工程Ｂ：
工程Ｃ：
工程Ｄ：
工程Ｅ：
（調製実施例６０）
工程Ｂ：
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
Claims (50)
- 式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換したアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、−シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるが、但し：
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子は、Ｘに結合され、そして
（ｂ）もし、Ｒ１および／またはＲ２が
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−である；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３、およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈまたはアルキルである；あるいは
各Ｒ７は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択されるか、あるいは各Ｒ９は、それらが結合して示されている窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、非置換アリール、および０個〜３個の置換基で置換したアリールからなる群から選択され、該置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；
ｎは、０、１または２である；そして
ｍは、１、２または３である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。 - 式Ｉの化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
- Ｒ３が、アルキルである；
Ｒ４が、Ｈである；
Ａｒ１が、置換または非置換フェニルである；
Ａｒ２が、置換または非置換フェニルである；そして
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ３が、アルキルである；
Ａｒ１が、非置換フェニルである；
Ａｒ２が、置換フェニルである；そして
ｎが、１である、請求項２に記載の化合物。 - Ｒ３が、アルキルである；
Ｒ４が、Ｈである；
Ａｒ１が、一置換フェニルである；
Ａｒ２が、置換フェニルである；そして
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。 - Ａｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（フルオロ）フェニル、３，５−ビス（クロロ）フェニル、３，５−ビス（メチル）フェニル、または３，５−ビス（メトキシ）フェニルである、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ３が、−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
- Ｒ１またはＲ２の１個が、
- Ｒ１またはＲ２の１個が、
- Ｒ１またはＲ２の１個が、
- Ｒ１またはＲ２の１個が、−ＣＮである、請求項７に記載の化合物。
- Ｘが、−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、２である、請求項８に記載の化合物。 - Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、２である、請求項８に記載の化合物。 - Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、３である、請求項８に記載の化合物。 - Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−Ｏ−である；そして
ｍが、２である、請求項８に記載の化合物。 - Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、１である、請求項８に記載の化合物。 - Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である；そして
ｍが、１である、請求項８に記載の化合物。 - Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。 - Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。 - Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＣＨ２−ＯＨである、請求項９に記載の化合物。 - Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。 - Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。 - Ｚが、
Ｒ８が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。 - Ｚが、−Ｃ（ＣＨ３）２−である；そして
Ｒ８が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。 - 式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 次式により表わされる、化合物：
- 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１種のセロトニン再取り込みインヒビターと、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物とを含有する、薬学的組成物。
- 生理的障害、症状または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含し、
ここで、該生理的障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、炎症疾患、皮膚障害、眼科障害、中枢神経系疾患、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、嗜癖、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、癲癇、痛覚、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、摂食障害、過食症、拒食症、多食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、アテローム性動脈硬化症、線維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、および悪心からなる群から選択される、方法。 - 前記生理的障害、症状または疾患が、嘔吐、鬱病、不安または咳である、請求項３８に記載の方法。
- 前記生理的障害、症状または疾患が、鬱病または不安である、請求項３９に記載の方法。
- 前記生理的障害、症状または疾患が、嘔吐および／または悪心である、請求項３９に記載の方法。
- 前記生理的障害、症状または疾患が、咳である、請求項３９に記載の方法。
- さらに、前記患者に、少なくとも１種の抗鬱剤および／または少なくとも１種の抗不安剤の有効量を投与する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
- さらに、前記患者に、少なくとも１種の選択的セロトニン再取り込みインヒビターの有効量を投与する工程を包含し、ここで、前記生理的障害、症状または疾患が、鬱病である、請求項４０に記載の方法。
- このような治療を必要とする患者において、ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするか、または少なくとも１種のニューロキニン−１レセプターを阻止する方法であって、患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- さらに、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される少なくとも１種の活性成分の有効量を投与する工程を包含し、
ここで、前記生理的障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、統合失調症、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、および悪心からなる群から選択される、方法。 - このような治療を必要とする患者における嘔吐および／または悪心を治療する方法であって、該患者に、少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の糖質コルチコイドの有効量と併用して、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストが、オンダンセトロンであり、そして前記糖質コルチコイドが、デキサメサゾンである、請求項４７に記載の方法。
- 以下を含む、キット：
単一パッケージ内の２個またはそれ以上の別個の容器であって、ここで、各容器は、薬学的組成物を含む；
ここで、該パッケージの第一容器は、第一薬学的組成物を含み、該第一薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、請求項１に記載の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和化合物の有効量を含有し、
該パッケージの第二容器は、第二薬学的組成物を含み、該第二薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、他の治療薬を含有し、そして
該他の治療薬は、ＳＳＲＩ、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される、方法。 - 請求項１に記載の精製された化合物。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003042173A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Nk1 antagonists |
| WO2003051840A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Pyrrolidine and piperidine derivates as nk1 antagonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU678409B2 (en) | 1992-10-28 | 1997-05-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists |
| AU682838B2 (en) | 1992-12-14 | 1997-10-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists |
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| ATE170174T1 (de) | 1994-01-13 | 1998-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin- antagonisten |
| AU3716997A (en) | 1996-07-17 | 1998-02-09 | Merck & Co., Inc. | Alteration of circadian rhythmicity with a tachykinin antagonist |
| US6117855A (en) | 1996-10-07 | 2000-09-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent |
| JP2001523245A (ja) | 1997-04-24 | 2001-11-20 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 肥満を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬およびｓｓｒｉの使用 |
| US6436928B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-08-20 | Schering Corporation | Selective neurokinin antagonists |
| EP3269713A1 (en) | 2004-07-01 | 2018-01-17 | OPKO Health, Inc. | Piperidine derivatives as nk1 antagonists |
-
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