KR20120130078A - 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도 - Google Patents

신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20120130078A
KR20120130078A KR1020127014838A KR20127014838A KR20120130078A KR 20120130078 A KR20120130078 A KR 20120130078A KR 1020127014838 A KR1020127014838 A KR 1020127014838A KR 20127014838 A KR20127014838 A KR 20127014838A KR 20120130078 A KR20120130078 A KR 20120130078A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methylbutyl
amino
alkyl
carbonyl
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020127014838A
Other languages
English (en)
Inventor
지아오 지옹 조우
미카조비치 안토노브 드미트리
피아오양 순
Original Assignee
메디비르 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메디비르 아베 filed Critical 메디비르 아베
Publication of KR20120130078A publication Critical patent/KR20120130078A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정의 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법 및 레닌 억제제 또는 레닌 억제제의 전구약물로서의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>

Description

신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도{NOVEL 1,3-OXAZOLIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS RENIN INHIBITORS}
본 발명은 특정의 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 및 레닌 억제제, 레닌 억제제의 전구체 또는 레닌 억제제의 전구약물로서의 용도에 관한 것이다.
고혈압은 매년 세계적으로 수백만명의 사망을 초래하는 주요 심혈관계 질환 중 하나이다. 레닌-안지오텐신계(RAS)는 광범위한 생리학적 및 환경적 변화에 반응하는 혈압 및 체액 부피 조절체의 변조에 의한 혈류역학 통합의 유지에 중추적인 역할을 한다.
레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I로 대사시키는 단백분해 효소이다. 안지오텐신 I은 차후에, 안지오텐신-전환 효소(ACE)에 의하여 분해되어, RAS계의 작용인자이며 그리고 이의 수용체와의 상호작용을 통하여 생리학적 작용을 매개하는 안지오텐신 II를 생성할 수 있다. RAS의 차단은 고혈압의 치료 및 심혈관계 및 신장 장애의 기타의 발병기전의 중재에서의 효과적인 치료적 접근법이 된다.
직접적인 레닌 억제는 오랫동안 RAS의 억제를 위한 수단 중 하나로서 제안되어 왔다. 레닌(EC 3.4.99.19)은 19세기에 최초로 발견되었으며, RAS에서의 작용은 그후에 정립되었다. 레닌은 레닌-안지오텐신계의 첫번째 단계를 조절하며, 독특한 부위에서 안지오텐시노겐의 분해를 촉매화하여 데카펩티드 안지오텐신을 방출한다레닌은 매우 특이적인 프로테아제이며, 이의 유일한 공지의 천연 기질은 안지오텐시노겐이다. RAS 다단계에서의 높은 특이성 및 이의 속도 제한 성질로 인하여, 레닌은 RAS의 억제에 대하여 가장 유망한 표적 중 하나로서 간주되며, 유효하며 그리고 안전한 레닌 억제제를 개발하기 위하여 무수한 시도가 이루어져 왔다.
화합물 (2S,4S,5S,7S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-옥탄아미드는 EP-A-678503에 개시되어 있는데, 이는 알리스키렌이라는 명칭으로 더욱 통상적으로 공지되어 있으며, 가장 중요한 레닌 억제제중 하나이며, 제1의 레닌 억제제는 고혈압 및 관련 질환의 치료에서의 임상적 사용을 위하여 승인되어 있다. 알리스키렌의 화학적 구조는 하기 도 1에 도시되어 있다:
<도 1>
Figure pct00001
알리스키렌은 고혈압을 위한 단일치료에 사용되며, 예컨대 이뇨제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 사용한 병용 치료를 위한 실험은 진행중에 있다. 알리스키렌은 Ki가 나노몰 레벨 이하인 레닌의 유효한 억제제이다. 알리스키렌은 매우 우수한 안전 프로파일을 갖는다.
그러나, 레닌 억제제는 바람직하지 못한 특성, 예컨대 바람직하지 못한 약물동력학적 프로파일을 갖는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 낮은 경구 생체이용율, 유출 시스템과의 상호작용 등을 나타낸다.
문헌[Journal Clinical Pharmacokinetics, 2008, 47, 515-531]에서는 알리스키렌의 경구 생체이용율이 약 2.6%로 낮은 것으로 개시되어 있다. 다수의 기타 레닌 억제제도 또한 불량한 약물동력학적 성질을 갖는 것으로 보고되었다.
본 발명은 전술한 레닌 억제제와 관련된 단점의 일부를 극복하거나 또는 적어도 완화시키는 것을 목적으로 한다.
발명의 설명
이에, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬-C1-C3 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬-C1-C3 알킬은 할로겐, CN, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴은 할로겐, CN, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C6 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시는 할로겐, OH, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클릴은 할로겐, OH, CN, NO2, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
X1은 O 또는 S를 나타내며;
X2는 O 또는 S를 나타내며;
W는 H, R6X1-, C2-C6 알킬, 할로겐, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O 또는 [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O를 나타내며;
Ra는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R6은 -C(=X1)TZ를 나타내며;
T는 O, S, NH, N(C1-C3 알킬) 또는 단일 결합을 나타내며;
Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C18 알킬-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸-아릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C18 알킬-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸-아릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐NH, NH2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC1-C3 알킬, 아릴C1-C4 알킬카르보닐NH, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
M은 O, S, SO2, N(R7) 또는
Figure pct00003
를 나타내며;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴(C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴(C1-C6)알킬은 할로겐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬은 할로겐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R8은 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시를 나타내거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬을 형성하며;
Y는 단일 결합, CH2, C2-C6 알카노일옥시메틸렌, O, S, SO, SO2, NH, N(C1-C4 알킬), C(O) 또는 CH(OH)를 나타내며;
U는 단일 결합, CH2, C(O), C(O)NH, NHC(O), NH 또는 N(C1-C4 알킬)을 나타내며;
V는 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환(mono-), 이환(bi-) 또는 삼환계(tricyclic system)를 나타내며, 상기 계는 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, C4-C12 시클로알키닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택된 탄소환 고리계 또는 복소환 고리계이며, 여기서 상기 계는 할로겐, OH, CN, 옥소, COOH, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, NH2C(O), C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알콕시-C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬-C1-C6 알콕시, 디옥살라닐, 히드록실-C2-C7 알콕시, 할로C2-C7 알콕시, 카르바모일옥시-C2-C7 알콕시, [(C5H5N)NHC(O)]C1-C7 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C2-C7 알케닐옥시, C1-C6 알카노일옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬렌디옥시, 아릴, 펜옥시, 페닐티오, 피리딜 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 알콕시, (C5H5N)C(O)NH, NH2C(O), NH(C1-C3 알킬)C(O), N(C1-C3)2C(O), NH2C(O)C1-C3 알콕시, NH(C1-C3 알킬)C(O)C1-C3 알콕시, N(C1-C3 알킬)2C(O)C1-C3 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환되며;
A는 CH 또는 N을 나타내며;
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시는 할로겐, OH, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Q는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, NH(C1-C8 알킬)C(O)C1-C6 알킬, N(C1-C8 알킬)2C(O)C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
Q는 하기 화학식 E1 및 화학식 E2로 이루어진 부분 구조를 갖는 기로부터 선택되며:
<화학식 E1>
Figure pct00004
<화학식 E2>
Figure pct00005
;
G는 O,
Figure pct00006
또는 N(R9)를 나타내며;
R11은 H 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는
R5, Q 및 A(여기서 A는 N임)는 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리계를 형성하며, 여기서 상기 고리계는 할로겐, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알카노일, C1-C8 알카노일, 아릴-C1-C6 알카노일, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬-SO2, 헤테로시클릴SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
R9는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, NH2C(O), NH(C1-C8 알킬), NH(아릴), NH(헤테로시클릴), NH(아릴)C(O), NH(헤테로시클릴)C(O), C1-C8 알킬-C(O)NH, 아릴C(O)NH, C1-C8 알카노일, C1-C6 알콕시C(O), C1-C8 알킬SO2, 아릴-SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R10은 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알케닐이며, 여기서 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알케닐은 NH2C(O), NH(C1-C8 알킬)C(O), NH(C3-C8 시클로알킬)C(O), NH(C3-C6 알케닐)C(O), N(C1-C6 알킬)2C(O), C1-C6 알콕시카르보닐NHC(O), N(C3-C8 시클로알킬)2C(O), N(C3-C6 시클로알킬)(C1-C3 알킬)C(O), N(헤테로시클릴)(C1-C6 알킬)C(O), NH2C(S) 또는 NH(C1-C8 알킬)C(S)로 임의로 치환되거나; 또는
R10은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐은 NH2C(O)C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10은 R9 및 R10이 결합되어 있는 G의 원자와 함께 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환계를 형성하며, 상기 계는 탄소환 고리계 또는 복소환 고리계이고, 여기서 상기 계는 할로겐, OH, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C1-C8 알카노일, C1-C8 알카노일옥시, 아릴-C1-C6 알카노일, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬-SO2-, 헤테로시클릴-SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되지만;
단, R3 및 W가 H인 경우 R4는 아릴이 아니며;
R4 및 W가 H인 경우 R3은 아릴이 아니다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
X1은 O이고;
X2는 O 또는 S이고;
W는 R6O-인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X2는 O인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
X1은 O이고;
X2는 O이고;
M은
Figure pct00007
이고;
U는 단일 결합인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
X1은 O이고;
X2는 O이고;
W는 R6O-이고;
M은
Figure pct00008
이고;
U는 단일 결합이고;
A는 CH이고;
Q는 화학식 E1인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
V-Y-U-M은
Figure pct00009
이고;
R5는 이소프로필이고;
Q는 화학식 E1이며, 여기서 G는 N(R9)이고;
R9는 H인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
V-U-Y-M은
Figure pct00010
이고;
A(R5)Q는
Figure pct00011
이고;
R10은 C1-C6 알킬, NH2C(O)C2-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬)C(O)C2-C5 알킬, N(C1-C6 알킬)2C(O)C2-C5 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC(O)-C2-C6 알킬, 아릴-C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, NH2C(O)시클로프로필, C3-C6 시클로알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
V-U-Y-M은
Figure pct00012
이고;
A(R5)Q는
Figure pct00013
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
X1은 O이고;
X2는 O이고;
W는 R6O-이고;
V-U-Y-M은
Figure pct00014
이고;
A(R5)Q는
Figure pct00015
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
V-U-Y-M은
Figure pct00016
이고;
A(R5)Q는
Figure pct00017
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴은 할로겐, CN, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클릴은 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
X1은 O이고;
X2는 O이고;
W는 R6O-이고;
R6은 -C(=X1)TZ이고;
T는 단일 결합 또는 O이고;
Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O)-, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시-, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬을 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내며;
X1은 O를 나타내며;
X2는 O를 나타내며;
W는 R6X1- 또는 H를 나타내며;
R6은 -C(=X1)TZ를 나타내며;
T는 O 또는 단일 결합을 나타내며;
Z는 C1-C8 알킬, C2-C18 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C2-C18 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, 옥소, NH2, N(C1-C6 알킬)2, C2-C4 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시-, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴, NH2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC1-C3 알킬 및 아릴C1-C4 알킬카르보닐NH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
V-U-Y-M은
Figure pct00018
이고;
A(R5)Q는
Figure pct00019
이고;
R10은 C1-C4 알킬을 나타내며, 상기 C1-C4 알킬은 하나의 NH2C(O)로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬을 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내며;
X1은 O를 나타내며;
X2는 O를 나타내며;
W는 R6X1-를 나타내며;
R6은 -C(=X1)TZ를 나타내며;
T는 O 또는 단일 결합을 나타내며;
Z는 C1-C18 알킬-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴-메틸, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴메틸-비페닐을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴-메틸, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴메틸-비페닐은 할로겐, OH, C2-C6 알카노일, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시C1-C4 알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
V-U-Y-M은
Figure pct00020
이고;
A(R5)Q는
Figure pct00021
인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 중 1종 이상이다:
(4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-피발로일옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-이소부틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-발릴옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염;
(4S,5S)-(에톡시카르보닐옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(2S)-2-히드록시프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(2S)-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일-카르보닐옥시}메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
(4S,5S) [(피리딘-3-일)카르보닐옥시]메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S) [(피리딘-2-일)카르보닐옥시]메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[(2-메틸프로폭시카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(피리딘-3-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[(2-메틸-3-모르폴린-4-일프로파노일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(1-메틸피페리딘-4-카르보닐옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1,3-디옥산-5-일-옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1,3-디옥솔란-4-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(4-메톡시벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[(피리딘-4-일)카르보닐옥시]메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[(1,3-디옥산-5-일카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
({[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
({[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
({[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1,3-디옥산-5-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(피리딘-3-일옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1-아미노시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트;
{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-(1-아미노시클로프로판카르보닐옥시)에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)옥소-(2E)-부트-2-에노산;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트;
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)카르보닐]시클로프로필}메탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-{[(피리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-{[(피리딘-2-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)-4-옥소부타노산;
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에톡시)옥소-(2E)-부트-2-에노산;
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-L-발리네이트;
(4S,5S)-에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
(4S,5S)-(N-CBz-발릴옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[2-메틸-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
[({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르보닐옥시)-에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트;
{[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 부탄디오에이트;
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트;
1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
1-(피리딘-3-일옥시)에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(2-메틸피리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
{[(4-메틸옥사졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
({[1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
피리딘-3-일메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트; 및
(4S,5S)-에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 옥사졸리딘 고리의 질소 원자에 결합된 라디칼이 에톡시카르보닐; 이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐; (클로로메틸옥시)카르보닐; 1-(이소부티릴옥시)에틸옥시카르보닐; (1-클로로에틸옥시)카르보닐; 피발로일옥시메틸옥시카르보닐; 이소부틸옥시카르보닐, (N-boc-발릴옥시)메틸옥시카르보닐; 발릴옥시메틸옥시카르보닐; (N-CBz-발릴옥시)메틸옥시카르보닐; (에톡시카르보닐옥시)메틸옥시카르보닐; (이소프로폭시카르보닐옥시); (요오도메틸옥시)카르보닐; {[(2S)-2-히드록시프로파노일]옥시}메틸옥시카르보닐; {[(2S)-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸옥시카르보닐; [(모르폴린-4-카르보닐옥시)메틸옥시]카르보닐; (니코티노일옥시)메틸옥시카르보닐; (피콜리노일옥시)메틸옥시카르보닐; [(2-메틸프로폭시카르보닐)옥시]메틸옥시카르보닐; {[2-메틸-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸옥시카르보닐; {[(피리딘-3-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; [(2-메틸-3-모르폴린-4-일프로파노일)옥시]메틸옥시카르보닐; (1-메틸피페리딘-4-카르보닐옥시)메틸옥시카르보닐; {[(1,3-디옥산-5-일옥시)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; {[(1,3-디옥솔란-4-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; [(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸옥시카르보닐; {[(4-메톡시벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐 {[(벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; (이소니코티노일옥시)메틸옥시카르보닐 {[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; [(1,3-디옥산-5-일카르보닐)옥시]메틸옥시카르보닐; {[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; ({[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸옥시카르보닐; ({[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]카르보닐}옥시)메틸옥시카르보닐; [(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸옥시카르보닐; {[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]카르보닐옥시}메틸옥시카르보닐; {[(1,3-디옥산-5-일)메톡시]카르보닐옥시}메틸옥시카르보닐; [(피리딘-3-일옥시)메틸옥시]카르보닐 {[(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; {[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; [({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}카르보닐)옥시]메틸옥시카르보닐; {[(1-아미노시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; {[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; {1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐옥시]에틸}옥시카르보닐; 1-{[1-(N-BOC 아미노)-시클로프로판]카르보닐옥시-에틸옥시카르보닐; {1-[(1-아미노시클로프로판)카르보닐옥시]-에틸}옥시카르보닐; {[4-(t-부톡시)-4-옥소-(2E)-부트-2-에노일]옥시}메틸옥시카르보닐; [(E)-(3-카르복시-프로프-2-에노일)옥시]메틸옥시카르보닐; [(1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르보닐옥시]메틸옥시카르보닐; {[1-(N-BOC-아미노)메틸-시클로프로필]카르보닐옥시}메틸옥시카르보닐; {[1-(아미노메틸)시클로프로필]카르보닐옥시}메틸옥시카르보닐; {1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐옥시]에틸옥시}카르보닐; {1-[(피리딘-3-일)카르보닐옥시]에틸옥시}카르보닐 {1-[(피리딘-2-일)카르보닐옥시]에틸옥시}카르보닐; {[4-(t-부톡시)-4-옥소-부타노일]옥시}메틸옥시카르보닐; [(3-카르복시-프로파노일)옥시]메틸옥시카르보닐; 1-{[4 (t-부톡시)-4-옥소-(2E)-부트-2-에노일]옥시}에틸옥시카르보닐; 1-[(E)-(3-카르복시-프로프-2-에노일)옥시]에틸옥시카르보닐; (1-메틸피페리딘-4-일)메틸옥시카르보닐; {[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; 1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸옥시카르보닐; 1-(피리딘-3-일옥시)에틸]옥시카르보닐; {[(2-메틸피리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; {[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]옥시}메틸옥시카르보닐; {[1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르보닐옥시}메틸옥시카르보닐; (피리딘-3-일)메틸옥시카르보닐; (N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-L-발릴옥시)메틸옥시카르보닐; 및 {[(4-메틸옥사졸-5-일)카르보닐옥시]메틸옥시}카르보닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 및 하기에 사용된 과학적 및 기술적 용어 및 명명법은 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 하기의 정의는 반대의 의미로 구체적으로 명시하지 않는 한 명세서 및 첨부한 특허청구범위를 통하여 적용되어야 한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 부호 "-"는 결합이 연결 지점으로서 작용하는 것을 명백히 나타내기 위하여 때때로 부가된다. 예를 들면, 헤테로시클릴-C1-Cn 알킬은 헤테로시클릴 부분으로 치환된 C1-Cn 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 C1-Cn 알킬 및 헤테로시클릴은 하기에서 정의된 바와 같으며, 여기서 헤테로시클릴은 C1-Cn 알킬 기를 통하여 결합된다. 추가로, RO-는 R이 산소 원자에 결합되며, 상기 산소 원자는 전체 라디칼에 대한 연결 지점에 위치하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "C1-Cn 알킬"은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬 기를 나타내며, 여기서 "n"은 1 내지 18의 정수이다. "n"의 예로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 18을 들 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 들 수 있다.
용어 "C2-Cn 알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 그리고, 2 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 기를 나타내며, 여기서 "n"은 2 내지 18의 정수이다. "n"의 예로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 18을 들 수 있다. 상기 알케닐의 비제한적인 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐을 들 수 있다.
용어 "C2-Cn 알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 그리고, 2 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 기를 나타내며, 여기서 "n"은 2 내지 18의 정수이다. "n"의 예로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 18을 들 수 있다. 상기 알키닐의 비제한적인 예로는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 들 수 있다.
용어 "C3-Cp 시클로알킬"은 3 내지 p개의 탄소 원자를 갖는 포화 단환 고리를 나타내며, 여기서 p는 3 내지 18의 정수이다. "p"의 예로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 18을 들 수 있다. 상기 시클로알킬의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다.
용어 "C3-Cp 시클로알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 그리고, 3 내지 p개의 탄소 원자를 갖는 단환 고리를 나타내며, 여기서 p는 3 내지 18의 정수이다. "p"의 예로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 18이다. 상기 시클로알케닐의 비제한적인 예로는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 들 수 있다.
용어 "C4-Cp 시클로알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 그리고, 4 내지 p개의 탄소 원자를 갖는 단환 고리를 나타내며, 여기서 p는 3 내지 18의 정수이다. "p"의 예로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 18이다. 상기 시클로알키닐의 비제한적인 예로는 시클로부티닐, 시클로펜티닐 및 시클로헥시닐을 들 수 있다.
용어 "C1-Cn 알콕시"는 산소에 결합된 상기 정의된 바와 같은 C1-Cn 알킬, 즉 C1-Cn 알킬-O를 나타낸다. 상기 알콕시의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 부틸옥시를 들 수 있다.
용어 "옥소"는 이중-결합된 산소 원자를 나타낸다. 옥소 기는 카르보닐 부분을 형성하는 탄소 원자에 또는 술폭시드 부분을 형성하는 황 원자에 결합될 수 있다.
용어 "C3-Cp 시클로알킬-C1-Cn 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 C3-Cp 시클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-Cn 알킬을 나타낸다.
용어 "C3-Cp 시클로알킬-C2-Cn 알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 C3-Cp 시클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C2-Cn 알케닐을 나타낸다.
용어 "C3-Cp 시클로알킬-C2-Cn 알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 C3-Cp 시클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C2-Cn 알키닐을 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 고리를 나타내거나 또는, 6-14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자로 이루어진 단환, 이환 또는 삼환 고리계를 형성하는 방향족 또는 비-방향족 탄소환 또는 복소환 고리 또는 고리들과 융합된 방향족 고리를 나타낸다. 상기 아릴의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 2-나프타닐, 테트라히드로나프틸, 2-인데닐, 4-인데닐 및 인다닐을 들 수 있다.
용어 "아릴-C1-Cn 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-Cn 알킬을 나타낸다.
용어 "아릴-C2-Cn 알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C2-Cn 알케닐을 나타낸다.
용어 "아릴-C2-Cn 알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C2-Cn 알키닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴"은 4-18개의 원자로 이루어진 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리계를 나타내며, 여기서 고리(들)에서의 원자의 1, 2, 3 또는 4개는 질소, 산소 또는 황 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된 탄소를 제외한 원소이다. 용어 "질소"는 질소 산화물(NO)을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 용어 "황"은 "술폭시드"(S(O)) 및 설폰(SO2)을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 상기 헤테로시클릴의 비제한적인 예로는 피롤리디노, 피페리디노, 옥세타닐, 피리디닐, 피페라지노, 모르폴리노, 디옥사닐, 티오모르폴리노, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아지놀릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,3-벤조디아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 3,4-디히드로-2H-1,3-벤조티아지닐, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 9-아자비시클로[3.3.1]논-9-일, 1-아제판-1-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일, 옥타히드로이소인돌-2-일, 3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일, 3-아자비시클로[3.3.1]논-3-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일, 5,6-디히드페난트리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아지놀릴, 벤즈이소티아지놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조-l,2,3-트리아졸릴, 벤조-1,2,4-트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조피리딜, 벤조피리미디닐, 벤조피리다지닐, 벤조피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릴-C1-Cn 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-Cn 알킬을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴-C2-Cn 알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C2-Cn 알케닐을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴-C2-Cn 알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C2-Cn 알키닐을 나타낸다.
라디칼 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴은 메틸로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 메틸은 비페닐로 치환되며, 상기 비페닐은 테트라졸릴로 치환된다. 동일한 논리를 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴 등에도 적용한다.
반대의 의미로 명시하지 않는 한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴(아릴-알킬 또는 헤테로시클릴-알킬과 같은 복합 표현에서의 것 포함)은 할로겐, 히드록실, 아미노, 옥소, 머캅토, 아미도, 시아노, 아지도, 니트로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, 할로C1-C4 알킬, 폴리할로C1-C4 알킬, 히드록실-C1-C4 알킬, C1-C6 알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 정의에서 사용된 임의의 분자 부분에서의 라디칼 위치는 화학적으로 허용되고 그리고 안정하다면 상기 부분에서 어디에나 존재할 수 있는 것에 유의하여야 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적이며, 즉 치환이 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 표현 "하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬 기"라는 것은 알킬 기가 0, 1개 또는 그보다 많은 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
용어 "치환된"이라는 것은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체되는 분자를 지칭한다.
변수의 정의에 사용된 라디칼은 반대의 의미로 명시하지 않는 한 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들면, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하며; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸 등을 포함한다. 임의의 변수가 임의의 성분에서 1회보다 많이 존재하면, 각각의 정의는 독립적이다.
또한 L1 및/또는 L2로 나타낸 본 발명에서 통상적으로 사용된 이탈기의 비제한적인 예로는 Cl, Br, I, 설포네이트, 예컨대 메실레이트, 브로실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트, 트레실레이트 등을 들 수 있다.
임의의 특정한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 전구약물은 투여후 이의 활성 형태로 약물을 방출하도록 하는 방식으로 약물의 하나 또는 여러개의 직용기의 일시적인 유도체화로서 정의될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Taylor, M., Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19: 131-148]; [Ettmayer, P., J. Med. Chem., 2004, 47, 2393]을 참조한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물은 약제로서의 활성을 갖는다. 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물은 레닌 억제제 또는 레닌 억제제의 전구약물일 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 생체이용율, 흡수, 장관을 통한 투과율, 피부를 통한 투과율, 각종 약물 투여 경로에 의한 흡수, 장관 유출계와의 상호작용, 약물-약물 상호작용, 물리-화학적 성질, 약물동태학적 성질, 약물력학적 성질, 예컨대 t1/2, tmax, 청소율, 분포, 배설, 대사 성질, 작용 기간, 시토크롬 p450 동종효소와의 상호작용, 제제를 위한 성질, 제조를 위한 성질, 레닌의 억제, 혈장 레닌 활성의 억제, 레닌 활성 억제의 생체내 효능, 고혈압의 치료 또는 예방의 생체내 효능, 생체내 종말 기관 보호 및 심혈관계 효능을 갖는 기타의 의약과의 병용 치료에서의 성질과 같은 변수 중 1종 이상에 관하여 알리스키렌 또는 기타의 레닌 억제제에 비하여 개선되거나 또는 향상된 성질을 나타낸다.
상기 변수의 측정에 적절한 테스트의 비제한적인 예로는 물리-화학적 성질, 생물학적 체액중에서의 안정성, 카코-2 투과율, PAMPA 투과율(즉, 평행 인공막 투과율 분석), 유출계와의 상호작용, 장관 전달체와의 상호작용, 약물-약물 상호작용, CYP 동종효소와의 상호작용, 피부를 통한 투과, 경피 투여를 위한 제제 성질, 다양한 투여 경로를 위한 제제 특성, 다양한 투여 경로를 경유한 실험실 동물에서의 생체내 약물동태학, 실험실 동물에서의 생체내 약물력학, 약물동태학 또는 약물력학 성질의 인 실리코(in silico) 시뮬레이션, 물리-화학적 성질의 인 실리코 시뮬레이션, 약물 전달 제제를 위한 성질, 간 추출물에서의 대사, 간세포에서의 대사, 안전성 성질, 레닌 효소 분석, 혈장 레닌 활성, 실험실 동물에서의 고혈압의 치료 또는 예방의 효능, 실험실 동물에서의 종말 기관 보호의 효능, 고혈압 또는 고혈압-관련 장애를 위한 병용 치료에서의 효과 등을 들 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 호변이성체 또는 입체이성체(예, 라세메이트, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 E- 또는 Z-이성체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 호변이성체 또는 입체이성체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 차이는 방사성이건 또는 아니건 간에 본 발명의 범주내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 무기 또는 유기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔 설폰산, 2-메시틸렌 설폰산, 구연산, 아세트산, 주석산, 푸마르산, 락트산, 숙신산, 말산, 말론산, 말레산, 1,2-에탄디설폰산, 아디프산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에탄설폰산 또는 니코틴산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 염기 부가 염, 예를 들면 금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 알루미늄, 암모늄 염, 생리적 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 4차 수산화암모늄, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, tert-부틸아민, 트리에틸아민, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 시클로헥실에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 히드록시에틸 디에틸아민, (1R,2S)-2-히드록시인덴-1-아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 피페라진, 메틸피페라진, 아다만틸아민, 수산화콜린, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화트리스-(히드록시메틸)메틸아민, L-아르기닌, N-메틸 D-글루카민, 리신 또는 아르기닌을 들 수 있다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물(여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H임)의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 염기성 조건하에 불활성 용매 또는 불활성 용매들의 혼합물에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00022
(상기 식에서, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 상기에서 정의된 바와 같음)
<화학식 VIII>
Figure pct00023
(상기 식에서, X1 및 X2는 상기에서 정의된 바와 같으며, L1 및 L2는 Cl, Br, I, 설포네이트, 예컨대 메실레이트, 브로실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 및 트레실레이트로부터 독립적으로 선택된 이탈기임)
<화학식 IX>
Figure pct00024
;
b) 그후, 염기성 조건하에 불활성 용매 또는 불활성 용매들의 혼합물에서 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
<화학식 X>
R6-OH
(상기 식에서, R6은 상기에서 정의된 바와 같음).
본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 IX>
Figure pct00025
(상기 식에서, X1, X2, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 상기에서 정의된 바와 같으며, L2는 상기에서 바와 같음).
약학적 제제
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 기타의 주사 가능한 방식, 협측, 직장, 질내, 경피 및/또는 비강 경로에 의하여 및/또는 흡입에 의하여, 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물의 형태로, 약학적으로 허용 가능한 투약 제형으로 통상적으로 투여될 것이다. 치료하고자 하는 장애 및 환자 및 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투약량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 글리세롤일 수 있는 오일, 희석제 및/또는 담체와 혼합된, 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
약리학적 성질
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 이용 가능한 염 또는 이의 금속화된 유도체(즉, 금속 배위 결합된 화합물 또는 금속 착체)는 레닌 억제제 또는 레닌 억제제의 전구약물이며, 이는 레닌의 억제와 관련된 투약에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 고혈압 및 심부전 및 또한 녹내장, 심근 경색증 및 신부전의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애, 바람직하게는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애, 바람직하게는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명은 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압, 고혈압(high blood pressure), 불안정성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환 및 허혈성 심장 손상, 심근 경색증, 불안정성 관상동맥 증후군, 심근 섬유증, 죽상경화증, 심근병증, 혈관병증, 확장기 기능이상, 증가된 총 콜레스테롤, 저 LDL 콜레스테롤, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 정맥 장애, 관상 동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 대사 장애(증후군 X), 심방세동(AF), 혈관 염증, 혈관병증 또는 폐쇄, 동맥류, 협심증, 투석 접근 이식편의 재협착, 신부전, 신보호, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 사구체신염, 신 증후군, 신 섬유증, 급성 사이질성 신염(AIN), 급성 세뇨관 신염(ATN), 급성 세뇨관-사이질성 신염, 다낭성 신장 질환(PKD), 내피 기능이상 및 미세알부민뇨의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압, 고혈압(high blood pressure), 불안정성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환 및 허혈성 심장 손상, 심근 경색증, 불안정성 관상동맥 증후군, 심근 섬유증, 죽상경화증, 심근병증, 혈관병증, 확장기 기능이상, 증가된 총 콜레스테롤, 저 LDL 콜레스테롤, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 정맥 장애, 관상 동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 대사 장애(증후군 X), 심방세동(AF), 혈관 염증, 혈관병증 또는 폐쇄, 동맥류, 협심증, 투석 접근 이식편의 재협착, 신부전, 신보호, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 사구체신염, 신 증후군, 신 섬유증, 급성 사이질성 신염(AIN), 급성 세뇨관 신염(ATN), 급성 세뇨관-사이질성 신염, 다낭성 신장 질환(PKD), 내피 기능이상 및 미세알부민뇨의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압, 고혈압(high blood pressure), 불안정성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환 및 허혈성 심장 손상, 심근 경색증, 불안정성 관상동맥 증후군, 심근 섬유증, 죽상경화증, 심근병증, 혈관병증, 확장기 기능이상, 증가된 총 콜레스테롤, 저 LDL 콜레스테롤, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 정맥 장애, 관상 동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 대사 장애(증후군 X), 심방세동(AF), 혈관 염증, 혈관병증 또는 폐쇄, 동맥류, 협심증, 투석 접근 이식편의 재협착, 신부전, 신보호, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 사구체신염, 신 증후군, 신 섬유증, 급성 사이질성 신염(AIN), 급성 세뇨관 신염(ATN), 급성 세뇨관-사이질성 신염, 다낭성 신장 질환(PKD), 내피 기능이상 및 미세알부민뇨의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 고혈압, 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압 또는 가족성 지질이상 고혈압, 심부전, 녹내장, 심근 경색증, 신부전 또는 재협착의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 또는 하기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
투약량은 넓은 한계치 이내에서 변경 가능하며, 물론, 각각의 개별적인 경우에서 개별적인 상황에 따라 변형되어야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 명시된 상한을 초과할 수도 있기는 하나(이러한 경우가 적절한 것으로 밝혀질 경우), (성인의 경우 체중 약 70 ㎏으로 간주한) 성인 1명당 약 1 ㎎ 내지 약 2 g, 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1 g의 1일 투약량을 바람직하게는 예를 들면 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 개별적인 투약량으로 분할하는 것이 적절할 수 있으며; 통상적으로 어린이의 경우 연령 및 체중에 따라 더 적은 투약량을 제공한다.
합병증
본 발명의 화합물 및 이의 약학적 이용 가능한 염은 또한 심혈관계 작용(cardiovascular action)을 갖는 1종 이상의 추가 제제, 예를 들면 α- 및 β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 2중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단체(ARB), 알도스테론 신타제 억제제, 알도스테론-수용체 길항제 또는 엔도텔린 수용체 길항제와 병용하여 투여될 수 있다.
α-차단제의 예로는 독사조신, 프라조신, 탐수로신 및 테라조신을 들 수 있다.
병용 치료를 위한 β-차단제는 아테놀롤, 비소프롤, 메토프롤, 아세투톨롤, 에스몰롤, 셀리프롤롤, 탈리프롤롤, 아세부톨롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 부프라놀롤, 펜부톨롤, 메핀돌롤, 카르테올롤, 나돌롤, 카르베디롤 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
칼슘 채널 차단제의 예로는 디히드로피리딘(DHP) 및 비-DHP를 들 수 있다. 바람직한 DHP는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴피딘, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비-DHP는 플루나를진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베람피밀 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
이뇨제의 예로는 아밀로리드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로로탈리돈으로부터 선택된 티아지드 유도체이다.
ACE 억제제의 예로는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나자프리이아트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시피릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴을 들 수 있다. 바람직한 ACE 억제제는 베나제프릴, 에날프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이다.
2중 ACE/NEP 억제제의 예로는 오마파트릴라트, 파시도트릴 및 파시도트릴라트를 들 수 있다. 바람직한 ARB의 예로는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 아르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 아질사르탄 및 발사르탄을 들 수 있다.
바람직한 알도스테론 신타제 억제제로는 아나스트로졸, 파드로졸 및 엑세메스탄을 들 수 있다.
바람직한 알도스테론-수용체 길항제로는 스피로노락톤 및 에프레레논을 들 수 있다.
바람직한 엔도텔린 길항제의 예로는 보센탄, 엔라센탄, 아트라센탄, 다루센탄, 시탁센탄 및 테조센탄 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
병용 치료의 예로는 본 발명의 화합물 및 상기 기타의 제제의 동시 투여, 화합물 및 기타의 제제의 순차 투여, 본 발명의 화합물 및 기타의 제제를 포함하는 조성물의 투여 또는, 화합물 및 기타의 제제를 포함하는 별개의 조성물의 동시 투여를 들 수 있다.
본 발명은 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애, 바람직하게는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애, 바람직하게는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위하여 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비후, 심근 섬유증, 죽상경화증; 심장 기능상실, 심근병증, 경색후, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 혈관병증 및 신경병증, 심장 혈관의 질환, 혈관성형후의 재협착, 증가된 안압, 녹내장, 비정상 혈관 성장, 고알도스테론증, 불안 상태 및 인지 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압, 고혈압(high blood pressure), 불안정성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환 및 허혈성 심장 손상, 심근 경색증, 불안정성 관상동맥 증후군, 심근 섬유증, 죽상경화증, 심근병증, 혈관병증, 확장기 기능이상, 증가된 총 콜레스테롤, 저 LDL 콜레스테롤, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 정맥 장애, 관상 동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 대사 장애(증후군 X), 심방세동(AF), 혈관 염증, 혈관병증 또는 폐쇄, 동맥류, 협심증, 투석 접근 이식편의 재협착, 신부전, 신보호, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 사구체신염, 신 증후군, 신 섬유증, 급성 사이질성 신염(AIN), 급성 세뇨관 신염(ATN), 급성 세뇨관-사이질성 신염, 다낭성 신장 질환(PKD), 내피 기능이상 및 미세알부민뇨의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위하여 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압, 고혈압(high blood pressure), 불안정성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환 및 허혈성 심장 손상, 심근 경색증, 불안정성 관상동맥 증후군, 심근 섬유증, 죽상경화증, 심근병증, 혈관병증, 확장기 기능이상, 증가된 총 콜레스테롤, 저 LDL 콜레스테롤, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 정맥 장애, 관상 동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 대사 장애(증후군 X), 심방세동(AF), 혈관 염증, 혈관병증 또는 폐쇄, 동맥류, 협심증, 투석 접근 이식편의 재협착, 신부전, 신보호, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 사구체신염, 신 증후군, 신 섬유증, 급성 사이질성 신염(AIN), 급성 세뇨관 신염(ATN), 급성 세뇨관-사이질성 신염, 다낭성 신장 질환(PKD), 내피 기능이상 및 미세알부민뇨의 치료 및/또는 예방을 위한 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압, 고혈압(high blood pressure), 불안정성 관상동맥 증후군, 허혈성 심장 질환 및 허혈성 심장 손상, 심근 경색증, 불안정성 관상동맥 증후군, 심근 섬유증, 죽상경화증, 심근병증, 혈관병증, 확장기 기능이상, 증가된 총 콜레스테롤, 저 LDL 콜레스테롤, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 정맥 장애, 관상 동맥 질환(CAD), 뇌혈관 질환, 대사 장애(증후군 X), 심방세동(AF), 혈관 염증, 혈관병증 또는 폐쇄, 동맥류, 협심증, 투석 접근 이식편의 재협착, 신부전, 신보호, 당뇨병으로 인한 합병증, 예컨대 신장병증, 사구체신염, 신 증후군, 신 섬유증, 급성 사이질성 신염(AIN), 급성 세뇨관 신염(ATN), 급성 세뇨관-사이질성 신염, 다낭성 신장 질환(PKD), 내피 기능이상 및 미세알부민뇨의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 고혈압, 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압 또는 가족성 지질이상 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 병용 부문에 기재된 화합물 중 1종 이상과 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 중증 고혈압, 폐 고혈압(PH), 악성 고혈압, 수축기 고혈압, 가족성 지질이상 고혈압의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 설명된 바와 같이 생성될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 방법으로 한정되지는 않는다. 화합물은 또한 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대하여 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 반응은 표준 절차에 의하여 또는 실험 부문에서 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 그래서, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 유기 합성의 임의의 적용 가능한 방법 및 기법에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 기재된 방법의 과정에서, 원치않는 부반응에 참여하기 쉬운 출발 물질에서의 작용기, 특히 아미노, 카르복시, 히드록시 및 머캅토 기는 유기 합성에 통상적으로 사용되는 적절한 통상의 보호기에 의하여 보호될 수 있다. 이들 보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있으며, 원치 않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 등에 대하여 문제의 작용기를 보호하고자 한다. 특정한 경우에서, 보호기는 추가로 반응을 선택적으로, 예를 들면 입체선택적으로 진행되도록 할 수 있다. 보호기의 특징은 용이하게 제거될 수 있으며, 즉 예를 들면 산 처리, 불소화물 처리, 가용매분해, 환원 또는 광분해에 의하여 원치않는 2차 반응을 실시하지 않는 것이다. 보호기는 또한 최종 생성물에 존재할 수도 있다. 보호된 작용기를 갖는 화학식 I의 화합물은 일부 기타의 방식으로 유리 작용성 기를 갖는 해당 화합물보다 더 우수한 더 큰 대사 안정성 또는 약물력학 성질을 가질 수 있다. 이러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 자체 및 이의 제거를 위한 반응은 표준 작업에 기재되어 있다.
하기 반응식 1 내지 반응식 5에는 화학식 I의 화합물 또는, 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 합성하는 각종 방법이 예시되어 있다:
<반응식 1>
Figure pct00026
반응식 1은 화학식 I에 의한 화합물의 제조 방법을 기재하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, X1, X2, W, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 상기 또는 하기에서 정의된 바와 같다. 레닌 억제제일 수 있는 화학식 II의 인접한 아미노알콜은 R1 및 R2 기를 포함하는 제제, 예컨대 통상의 알데히드, 케톤 또는 디알킬아세탈, 예를 들면, 포름알데히드, 디메톡시메탄, 아세톤, 아세트알데히드, 1,1-디메톡시에탄 및 2,2-디메톡시프로판, 시클로프로파논, 시클로부타논, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 2-메톡시프로펜-1 등과 반응시킨다. 반응을 위하여 용매를 사용할 경우, 용매는 단일의 불활성 용매 또는 불활성 용매의 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, THF, 1,4-디옥산, DMF, 벤젠, 톨루엔, 2,6-루티딘 또는 아세톤일 수 있다. 반응은 탈수제, 예컨대 분자체 및/또는 기타의 물 결합 물질 또는 조건을 필요로 할 수 있다. 반응은 실온에서 또는 고온에서 수행될 수 있다. 산 촉매가 반응에 필요할 수 있다. 반응에 통상적으로 사용되는 촉매의 예로는 유기 또는 무기 산, 예컨대 설폰산, 트리플루오로아세트산, 루이스산, 염산 등을 들 수 있다. 일부의 경우에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 아미노 및 히드록실 기를 중합된 알데히드, 예를 들면 파라포름알데히드와 반응시켜 생성될 수 있다. 포름알데히드와의 반응에서, 얻은 생성물은 단량체 및 이량체와 문헌[Salos-Coronado R. et al., Heterocycles, 60, 2003, 1118]에서 보고된 바와 같이 2개의 옥사졸리딘 고리를 연결하는 메틸렌 가교와의 혼합물이 될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 차후에 소정의 아실화제를 사용하여 아실화될 수 있다. N-아실화 반응은 활성화 아실화제를 사용하거나 또는 화학 문헌에서의 통상의 절차를 사용하여 커플링제를 첨가하여 수행될 수 있다. 필요할 경우, 소정의 아실화제는 적절한 보호기에 의하여 적절하게 보호되어야 한다. 아실화제의 통상적으로 사용되는 활성화된 형태의 비제한적인 예로는 염화알콕시카르보닐, 브롬화알콕시카르보닐, 염화알콕시티오카르보닐 및 이의 적절한 유도체를 들 수 있다. 반응은 반응에 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA, DMAP, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, DBU, 피리딘 또는 기타의 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응에 통상적으로 사용되는 용매의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, THF, DMF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 아실화 반응에 적절한 기타의 통상의 용매를 들 수 있다. 반응은 실온에서 또는 고온에서 수행될 수 있다. 반응 과정은 LCMS, TLC 및/또는 기타의 방법에 의하여 모니터될 수 있다. 생성물은 통상의 정제 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, 결정화 또는 증류를 사용하여 분리된다.
<반응식 2>
Figure pct00027
반응식 2는 화학식 I에 의한 화합물의 제조 방법을 기재하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, X1, X2, W, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 상기 또는 하기에서 정의된 바와 같다. 레닌 억제제일 수 있는 화학식 II의 화합물의 아미노 기는 적절한 제제, 예를 들면 염화알콕시카르보닐과 반응시켜 화학식 III의 N-아실화 중간체를 형성하며, 이는 차후에 산성 촉매, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 루이스 산, 특히 삼불소화붕소 에테레이트의 존재하에서 각종 고리화 제제, 예를 들어 알데히드/케톤, 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤 또는 아세탈/케탈, 예컨대 2,2-디메톡시프로판, 1,1-디메톡시에탄과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 예를 들면 문헌[Vidyasagar Reddy G et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 949-51] 및 [Jian-kang J. et al., J. Med. Chem., 51, 2008, 8012-8]을 참조한다.
일부 화학식 I의 화합물은 추가로 변형되어 또한 화학식 I로 나타낼 수 있는 소정의 화합물을 얻을 수 있는 것으로 이해한다. 이러한 변형의 방법은 소정의 생성물의 구조 및 화학식 I의 화합물의 구조에 의존한다. 이러한 변형 반응은 유기 합성에서 통상적인 탈보호, 치환, 첨가, 산화, 환원 및 기타의 화학적 변형을 포함할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00028
반응식 3은 본원에서 화학식 VI의 화합물로 지칭하는 화학식 I에 의한 화합물의 제조 방법을 기재하며, 여기서 W는 ZTC(O)O이고, R1, R2, R3, R4, M, Y, U, V, Z, T, A, R5 및 Q는 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 II의 아미노 및 히드록실 기는 반응식 1에 제시한 바와 같이 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 차후에 할로겐화1-할로알킬옥시카르보닐, 예컨대 클로로메틸 클로로포름메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트와의 반응에 의하여 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 V의 화합물의 염소는 적절한 카르복실산, 이의 염 또는 카르보네이트 모노에스테르의 염으로 치환될 수 있다. 대안으로, 화학식 V의 화합물의 클로로메틸 기는 브로모- 또는 요오도메틸 기로 전환된 후, 치환 반응을 실시할 수 있다. 브로모메틸 기 또는 요오도메틸로의 전환은 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 표준의 절차에 의하여 현장내에서 수행될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 카르복실산, 이의 염 또는 카르보네이트 모노에스테르의 염과 반응시켜 W가 ZTC(O)O-인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 반응은 실온에서 또는 고온에서 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, THF, DMF, NMP 또는 기타의 적절한 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, DIPEA, DMAP, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산은, 수산화테트라-n-부틸암모늄 또는 기타의 적절한 유기 또는 무기 염기를 첨가하여 수행될 수 있다. 카르복실산의 예로는 지방족 카르복실산, 방향족 카르복실산, 복소환 함유 지방족 카르복실산 등을 들 수 있다. 카르보네이트 모노에스테르의 염의 예로는 카르보네이트 알킬 모노에스테르, 카르보네이트 아릴 모노에스테르, 카르보네이트 헤테로시클릴-함유-알킬 모노에스테르의 세슘염을 들 수 있다. 카르복실산, 카르복실산 염 또는 카르보네이트 모노에스테르의 염을 사용할 경우, 이들은 원치않는 부반응에 참여하기 쉬운 작용기, 특히 아미노, 카르복시, 히드록시 및 머캅토 기를 가지며, 이러한 작용기는 유기 합성에 통상적으로 사용되는 적절한 통상의 보호기에 의하여 보호될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00029
반응식 4는 본원에서 화학식 VII의 화합물로 지칭하는 화학식 I에 의한 화합물의 제조 방법을 기재하며, 여기서 W는 ZOC(O)O이고, R3 및 R4는 모두 H이고, R1, R2, X1, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 상기 정의된 바와 같다. Z는 상기 또는 하기에 기재된 바와 같은 C1-C6 알킬 기인 것이 바람직하다. 화학식 IV의 옥사졸리딘은 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 그후 탄산세슘의 존재하에서 이산화탄소와 반응시킨 후, 적절한 제제, 예컨대 (알킬옥시)카르보닐옥시-클로로메탄과 반응시킬 수 있다. 이는 원-포트 반응이 될 수 있다. 반응에 적절한 용매의 예로는 DMF 및 THF를 들 수 있다. 화학식 VII의 생성물은 당업자에게 공지된 정제 방법에 의하여 분리될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00030
반응식 5는 추가로 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 기재한다. 화학식 II의 화합물의 아미노 기 및 히드록실 기는 화학식 VIII의 화합물과 반응하여 화학식 IX의 화합물을 형성할 수 있다. 반응식 5에서, M, Y, U, V, A, R5, Q, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 설포네이트, 예컨대 메실레이트, 브로실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 및 트레실레이트이다. 반응은 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 클로로메틸 클로로포르메이트일 수 있다.
반응식 5에 기재된 제조 방법은 화학식 II의 아미노 알콜로 한정되지는 않지만, 기타의 인접 아미노 알콜을 사용하여 수행될 수 있는 것으로 이해한다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 예시되지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
약어
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘;
DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미돌[1,2-a]아제핀;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
Et3N: 트리에틸아민;
THF: 테트라히드로푸란;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DCM: 디클로로메탄;
iPrOH: 이소프로판올;
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼;
TLC: 박층 크로마토그래피;
TFA: 트리플루오로아세트산;
NMP: N-메틸피롤리돈;
NMR: 핵 자기 공명;
IR: 적외선 스펙트럼;
MS: 질량 스펙트럼;
h: 시간(들);
min. 또는 min: 분(들);
ng: 나노그램;
㎖: 밀리리터;
po 또는 p.o: 경구;
AUC: 곡선 아래 면적;
rpm.: 분당 회전수;
i.v. 또는 iv: 정맥내.
일반적인 실험 절차
모든 증발은 감압하에서, 바람직하게는 2 내지 100 mmHg에서 수행한다. 모든 온도는 섭씨로 보고한다. 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 반응은 실온에서 실시한다. 일반적으로 사용한 약어는 당업계에서 통상적인 것이다. 최종 생성물 및 중간체의 화학식은 표준 분석 방법, 예를 들면 융점, LC/MS[아질런트(Agilent) 1200/6120 시스템], NMR[조엘(Jeol) 500MHz NMR 분광계]에 의하여 확인한다.
본원에서 화합물의 명명은 캠브리지 사이언티픽 컴퓨팅 인코포레이티드(Cambridge Scientific Computing Inc.)가 제공하는 프로그램 "켐오피스 프로 버젼 11(ChemOffice Pro Version 11)"을 사용하여 작성하였다. 예시된 화합물의 화학 명칭 및 상기 예시의 해당 화학식 사이에 임의의 불일치가 존재할 경우, 화합물의 화학식은 상기 예시의 화학식을 결정하는데 사용되어야 한다.
실시예 1
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘
Figure pct00031
얼음 배쓰 중에서 냉각시킨 THF(3 ㎖) 중의 알리스키렌(유리 염기, 100 ㎎)의 용액에 포르말린(등몰량의 파라포름알데히드의 37% 수용액, 15 ㎕)을 첨가하고, 반응을 교반하에 5 시간 동안 얼음 배쓰 중에서 냉각하에 유지하였다. 그후, 반응에 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 추출후, 디클로로메탄 층을 수집하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 (102 ㎎)의 백색 발포체로서 얻었다. MS: 564 [M+1]+, 587[M+Na]+.
실시예 2
(4S,5S)-에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00032
10 ㎖ 무수 DCM 중의 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘(90 ㎎, 미정제) 및 DMAP(29 ㎎, 0.2 mM)의 용액에 질소 대기하에서, 에틸클로로포르메이트(0.05 ㎖, 0.4 mM)를 주사기로 첨가하고, 용액을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 실리카상에서의 컬럼 크로마토그래피(THF/헥산 4:6, 5%의 iPrOH)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 24 ㎎ 얻었다. MS: 636 [M+1]+.
실시예 3
(4S,5S)-에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00033
단계 a
에틸 (1S,2S,4S)-4-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-2-히드록시-1-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸헥실)카르바메이트
Figure pct00034
10 ㎖의 물 중의 알리스키렌(헤미푸마레이트, 200 ㎎) 및 탄산나트륨의 현탁액에 에틸 클로로포르메이트(0.2 ㎖)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 실리카상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, 2% MeOH)로 분리하여 190 ㎎을 얻었다. MS: 624 [M+1]+. 646 [M+Na]+.
단계 b
에틸 (1S,2S,4S)-4-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-2-히드록시-1-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸헥실)카르바메이트(140 ㎎, 0.2 mM)를 디메톡시프로판(7 ㎖) 및 아세톤(3 ㎖)에 용해시키고, 삼불소화붕소 에테레이트(2 방울)를 심적색이 유지될 때까지 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, Et3N으로 종결시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(THF/헥산 4:6, 5%의 iPrOH)로 분리하여 생성물을 116 ㎎을 얻었다. MS: 665 [M+1]+.
실시예 4
(4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00035
방법 A:
단계 a
클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00036
물(15 ㎖) 중의 알리스키렌(헤미푸마레이트, 100 ㎎) 및 탄산나트륨(100 ㎎)의 현탁액에 클로로메틸클로로포르메이트(0.15 ㎖)를 실온에서 적가하였다. 40 분 교반후, 끈적이는 덩어리가 형성되었으며, 디클로로메탄(10 ㎖)을 첨가하고, 반응을 2상 시스템으로 실시하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 더 많은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 생성물을 오일로서 얻고, 이를 실리카상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 오일로서 얻었다(37 ㎎). MS: 656 [M+1]+.
단계 b
클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(37 ㎎) 및 이소부티르산(25 ㎎)을 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(30 ㎕)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 환류하였다. 반응을 LC-MS로 모니터하였다. 그후, 반응 혼합물에 3 ㎖ 10% 구연산 수용액을 첨가하고, DCM로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(5% iPrOH를 포함하는 THF/석유 에테르 4:6)로 정제하여 생성물(15 ㎎)을 얻었다. MS: 708 [M+1]+. 730 [M+Na]+.
방법 B:
15 ㎖ 무수 디클로로메탄 중의 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘(100 ㎎, 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 생성함) 및 DMAP(32 ㎎, 0.2 mM)의 용액에 질소 대기하에서, 문헌의 방법을 사용하여 생성한 (클로로카르보닐옥시)메틸 이소부티레이트(0.05 ㎖)를 주사기로 첨가하고, 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 수성상을 DCM(3×20 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26 ㎎의 생성물을 얻었다. MS: 708 [M+1]+, 730 [M+Na]+.
실시예 5
(4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00037
단계 a
1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00038
무수 디클로로메탄(15 ㎖)중의 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘(117 ㎎, 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 생성함) 및 DMAP(47 ㎎)의 용액에 질소 대기하에서, 1-클로로에틸클로로포르메이트(35 ㎕)를 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 구연산의 10% 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(THF/석유 에테르 4:6 + 5%의 iPrOH)로 정제하여 100 ㎎의 무색 오일을 주요 분획으로서 얻었다. 중간체를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 b
상기 중간체(100 ㎎) 및 이소부티르산(40 ㎎) 및 DIPEA(80 ㎕)를 10 ㎖ THF에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS를 사용하여 모니터하였다. 부티르산(40 ㎎) 및 DIPEA(80 ㎕)의 추가의 분획을 첨가하고, 반응을 교반하에 60℃에서 40 시간 동안 유지하였다. 출발 물질 피이크가 LC-MS 분석으로부터 사라진 후, 10 ㎖의 구연산의 10% 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집한 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에서 증발시킨 후, 유성 잔류물 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(5% iPrOH를 포함하는 THF/석유 에테르 4:6)로 정제하여 70 ㎎의 생성물을 얻었다. MS: 722 [M+1]+, 744 [M+Na]+.
실시예 6
(4S,5S)-피발로일옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00039
클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(97 ㎎, 실시예 4, 방법 A에 기재된 방법을 사용하여 생성함), 피발산(160 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.27 ㎖)을 10 ㎖ 무수 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 75℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS를 사용하여 모니터하였다. 출발 물질 피이크가 LC-MS 분석으로부터 사라진 후, 15 ㎖ 구연산의 10% 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에서 증발시킨 후, 오일 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 15 ㎎ 생성물을 얻었다. MS: 722 [M+1]+, 744 [M+Na]+.
실시예 7
(4S,5S)-이소부틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00040
무수 디클로로메탄 중의 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘(200 ㎎, 0.4 mM) 및 DMAP(70 ㎎, 0.6 mM)의 용액에 질소 대기하에서 이소부틸클로로포르메이트(55 ㎎, 0.4 mM)를 주사기를 사용하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 구연산의 10% 수용액으로 세정하였다. 유기상을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이를 회전 증발로 농축시켜 230 ㎎ 미정제 생성물을 얻은 후, 이를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(50 g의 실리카, 5% iPrOH를 포함하는 THF/헥산 4:6)로 정제하여 174 ㎎의 생성물을 얻었다. LCMS: 664 [M+1]+, 686 [M+Na]+.
실시예 8
(4S,5S)(N-Boc-발릴옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00041
생성물을 실시예 4, 방법 A에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 생성하였다. LC-MS: 838 [M+1]+.
실시예 9
(4S,5S)-발릴옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00042
(4S,5S)-(N-Boc-발릴옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트(60 ㎎)를 무수 DCM(1 ㎖)에 용해시키고, 150-200 ㎕의 TFA를 반응 혼합물에 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. LC-MS에 의하면, 출발 물질 피크가 질량 M+737의 피크로 완전 전환되었다는 것을 알 수 있다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 58 ㎎의 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. LC-MS: 737 [M+1]+.
실시예 10
(4S,5S)-(N-CBz-발릴옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00043
생성물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 생성하였다. LC-MS: 질량 피크 M+ 872 [M+1]+.
실시예 11
(4S,5S)-(에톡시카르보닐옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00044
(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘(100 ㎎, 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 생성함) 및 탄산세슘(116 ㎎)을 7 ㎖ 무수 DMF에 용해시켰다. 반응 혼합물에 고체 이산화탄소를 첨가하고, 반응을 CO2 대기하에서 고압하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 에틸 요오도메틸 카르보네이트(61 ㎎)를 주사기를 통하여 교반된 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 교반하에 밤새 실온에서 유지하였다. 40 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 13 ㎎의 생성물을 얻었다. LC-MS: 710 [M+1]+.
실시예 12
(4S,5S)-(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00045
방법 A
화합물을 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 생성하였다. LC-MS: 724 [M+1]+.
방법 B
나트륨 금속(15 ㎎)을 이소프로판올에 용해시키고, 이산화탄소를 얻은 나트륨 프로필레이트의 용액을 통하여 3 시간 동안 버블링 처리하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 고 진공하에서 건조시켰다. 이소프로필카르보네이트의 나트륨염을 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 요오드화세슘(400 ㎎)을 첨가한 후, 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(80 ㎎, 실시예 7의 제조 참조)의 DMF 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 구연산 수용액(40 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 23 ㎎의 생성물을 얻었다. LC-MS: 724 [M+1]+.
실시예 13
클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
알리스키렌(1.1 g)을 100 ㎖의 THF에 용해시키고, 포름알데히드(물중의 37% 용액, 150 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 얼음 배쓰 중에서 밤새 교반하였다. LC-MC에 의하면 TIC에 의하여 출발 물질의 약 16%를 나타내며, 그후 추가량의 포르말린(10 ㎖)을 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 교반하고, 무수 황산마그네슘 1 숟가락을 첨가하고, 약 60 분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고(LC-MS에 의하여 100% 전환율로 나타남), 클로로메틸 클로로포르메이트(195 ㎖) 및 트리에틸아민(320 ㎖)을 교반된 여과액에 얼음 배쓰 중에서 냉각하에 첨가하였다. LC-MS에 의하면 30 분 교반후 완전 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시킨 후, 10% 구연산 및 염수와 혼합하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 961 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 656.5 [M+1]+, 678.4 [M+Na]+, 654.4 [M-1]-.
실시예 14
요오도메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00047
클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(191 ㎎) 및 요오드화나트륨(135 ㎎)을 무수 아세토니트릴과 혼합하고, 교반하에 75℃에서 1 시간 20 분 동안 가열하였다. LC-MS에 의하여 완전 전환을 알 수 있다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 186 ㎎의 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 72 ㎎의 순수한 물질을 갈색 오일로서 얻었다. 화합물은 안정하지 않으며, 이는 다소 신속하게 분해되었다. LCMS: 748.3 [M+1]+, 770.3 [M+Na]+. 화합물은 안정하지 않으며, 이는 다소 신속하게 분해되었다.
실시예 15
{[(2S)-2-히드록시프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00048
L-락트산 리튬 염(18 ㎎) 및 요오드화세슘(14 ㎎)을 DMF(1 ㎖)에 현탁시키고, DMF(1 ㎖)중의 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 구연산(30 ㎖)과 혼합하고, EtOAc(4×20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 회전 증발로 농축시키고, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/THF 9:1)로 정제하여 19 ㎎의 무색 오일을 얻었다. LCMS: 710.5 [M+1]+, 732.5 [M+Na]+.
실시예 16
{[(2S)-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00049
세슘(2S)-2-(에톡시메톡시)프로피오네이트(30 ㎎), 요오드화세슘(5 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)를 1.5 ㎖의 DMF와 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ㎖의 10% 구연산과 혼합하고, DCM(4×20 ㎖)로 추출하고, 염수(3×20 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 18 ㎎의 무색 오일을 얻었다. LCMS: 768.5 [M+1]+, 790.5 [M+Na]+.
실시예 17
{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일-카르보닐옥시}메틸 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00050
모르폴린(50 ㎎), 탄산세슘(80 ㎎), CsI(40 ㎎)을 풍선이 있는 2목 100 ㎖ 플라스크 중에서 2-3 ㎖의 DMF와 혼합하여 CO2 압력을 유지하고, 소량의 드라이 아이스를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 2 ㎖의 DMF 중의 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(60 ㎎)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이산화탄소 시험관을 부착하였다. 이산화탄소의 압력을 실린더로부터 조절하였다. 반응 혼합물을 실온에서 CO2 기체 압력하에서 약 30 시간 동안 교반하였다. 압력은 LC-MS에 의하여 모니터하였다. 그후, 반응 혼합물을 10% 구연산 용액(30 ㎖) 및 약간의 염수와 혼합하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고 진공하에서 유지하여 잔류 DMF를 제거하였다. YMC 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/THF 9:1)로 정제하여 32 ㎎의 순수한 (LC-MS) 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 751.5 [M+1]+, 773.5 [M+Na]+, 749.5 [M-1]-.
실시예 18
(4S,5S) 니코티노일옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00051
니코틴산(25 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 67 ㎎), 요오드화세슘(17 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(27 ㎎)를 무수 DMF와 혼합하고, 약 27 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 LC-MS에 의하여 모니터하였다. 반응 혼합물을 물(10% 구연산을 사용하여 중성 pH로 산성화함)과 혼합하고, DCM(4×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전 증발로 농축시키고, 고 진공하에서 유지하여 미량의 잔존하는 DMF를 제거하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/무수 THF 9:1)로 정제하여 25 ㎎의 목적 생성물을 얻었다. LCMS: 743.5 [M+1]+, 765.4 [M+Na]+, 741.4 [M-1]-.
실시예 19
(4S,5S) [(피리딘-2-일)카르보닐옥시] 메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00052
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-피콜린산(20 ㎎), 요오드화세슘(20 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 62 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(27 ㎎)로부터 생성하여 19 ㎎의 목적 생성물을 얻었다. LCMS: 743.5 [M+1]+, 765.4 [M+Na]+, 741.5 [M-1]-.
실시예 20
[(2-메틸프로폭시카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00053
화합물을 문헌[Kim S-I, Chu F, Dueno E, Jung K W, J. Org. Chem, 64(1999), 4578]에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 탄산세슘(126 ㎎), 요오드화테트라부틸암모늄(13 ㎎) 및 이소부탄올(0.1 ㎖) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(20 ㎎)로부터 생성하여 21 ㎎의 목적 생성물을 얻었다. LCMS: 738.5 [M+1]+, 760.4 [M+Na]+, 736.5 [M-1]-.
실시예 21
{[2-메틸-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00054
화합물을 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 세슘 2-(에톡시메톡시)-2-메틸프로피오네이트(15 ㎎), 요오드화세슘(10 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(24 ㎎)로부터 생성하여 17 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 782.5 [M+1]+, 804.5 [M+Na]+, 780.6 [M-1]-.
실시예 22
{[(피리딘-3-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00055
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-피리딘메탄올(100 ㎎), 탄산세슘(180 ㎎), TBAI(19 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)로부터 생성하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc, 7%의 MeOH)로 정제하여 15 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 773.4 [M+1]+, 795.5 [M+Na]+, 771.5 [M-1]-.
실시예 23
[(2-메틸-3-모르폴린-4-일프로파노일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00056
화합물을 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 세슘 2-메틸-3-(모르폴린-4-일)프로피오네이트(30 ㎎), 요오드화세슘(24 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)로부터 생성하여 33 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 793.5 [M+1]+, 815.5 [M+Na]+.
실시예 24
(1-메틸피페리딘-4-카르보닐옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00057
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸피페리딘-4-카르복실산(19 ㎎), 요오드화세슘(23 탄산세슘(염기로서, 60 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 40 ㎎의 목적 생성물을 발포체로서 얻었다. LCMS: 763.5 [M+1]+, 785.4 [M+Na]+, 761.6 [M-1]-.
실시예 25
{[(1,3-디옥산-5-일-옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00058
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 5-히드록시-1,3-디옥산(40 ㎎), 탄산세슘(100 ㎎), 요오드화테트라부틸암모늄(28 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하였다 YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의하여 정제하여 37 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 768.5 [M+1]+, 790.4 [M+Na]+, 766.5 [M-1]-.
실시예 26
{[(1,3-디옥솔란-4-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(라세메이트)
Figure pct00059
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 (1,3-디옥솔란-4-일)메탄올(50 ㎎, 라세메이트), 탄산세슘(100 ㎎), 요오드화테트라부틸암모늄(28 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 50 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 768.5 [M+1]+, 790.5 [M+Na]+, 766.5 [M-1]-.
실시예 27
[(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00060
화합물을 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 세슘 2,2-디메틸-3-히드록시프로피오네이트(77 ㎎), 요오드화세슘(23 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 20 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 738.5 [M+l , 760.5 [M+Na]+.
실시예 28
{[(4-메톡시벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00061
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-메톡시벤질 알콜(30 ㎎), 탄산세슘(60 ㎎), TBAI(17 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)로부터 생성하여 19 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 802.5 [M+1]+, 824.5 [M+Na]+, [M+Na]+, 800.5 [M-1]-.
실시예 29
{[(벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00062
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 벤질 알콜(15 ㎎), 탄산세슘(67 ㎎), 요오드화테트라부틸암모늄(17 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(33 ㎎)로부터 생성하여 19 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 772.5 [M+1]+, 794.5 [M+Na]+, 770.6 [M-1]-.
실시예 30
[(피리딘-4-일)카르보닐옥시]메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00063
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 이소니코틴산(6 ㎎), 요오드화세슘(14 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 23 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(31 ㎎)로부터 생성하여 16 ㎎의 목적 생성물을 얻었다. LCMS: 743.5 [M+1]+, 765.4 [M+Na]+, 741.4 [M-1]-.
실시예 31
{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00064
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸이미다졸-4-카르복실산(8 ㎎), 요오드화세슘(19 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 21 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(33 ㎎)로부터 생성하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제하여 19 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻고, 16 ㎎의 목적 생성물을 얻었다. LCMS: 746.5 [M+1]+, 768.5 [M+Na]+, 744.5 [M-1]-.
실시예 32
[(1,3-디옥산-5-일카르보닐)옥시] 메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00065
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1,3-디옥산-5-카르복실산(11 ㎎, 문헌[Finlay MacCorquodale et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, 1991, 1893-9]에 기재된 절차를 사용하여 얻음), 요오드화세슘(19 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 29 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 30 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 752.5 [M+1]+, 774.5 [M+Na]+.
실시예 33
{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00066
화합물을 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산(12 ㎎), 요오드화세슘(27 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 45 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 16 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 746.5 [M+1]+, 768.5 [M+Na]+, 744.5 [M-1]-.
실시예 34
({[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00067
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸이미다졸-4-메탄올(18 ㎎), 탄산세슘(108 ㎎), 요오드화테트라부틸암모늄(25 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제하여 26 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 776.5 [M+1]+, 798.5 [M+Na]+, 774.5 [M-1]-.
실시예 35
({[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00068
1-메틸-4-피페리딘올(46 ㎎), 탄산세슘(53 ㎎), 요오드화세슘(25 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(100 ㎎)를 무수 DMF와 혼합하고, 교반하면서 이산화탄소로 버블링 처리하였다. 반응의 진행은 LC-MS에 의하여 모니터하였다. 40 시간 후 완전 전환이 달성되었다. 반응 혼합물을 10% 구연산 용액(20 ㎖)으로 pH 6으로 산성화하고, 약간의 물 및 염수를 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 미정제 오일을 고 진공하에서 유지하여 잔류 DMF를 제거하여 126 ㎎의 미정제 생성물을 약한 황색 오일로서 얻었다. 분취용 HPLC(C18 컬럼; 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제하여 32 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다(TFA 염의 형태). LCMS: 779.5 [M+1]+, 801.5 [M+Na]+, 777.5 [M-1]-.
실시예 36
[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시] 메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00069
화합물을 실시예 35에 기재된 반응으로 얻었다. 생성물을 분취용 HPLC에 의하여 미정제 혼합물(실시예 35)로부터 39 ㎎의 백색 발포물(TFA 염)로서 분리하였다. LCMS: 735.5 [M+1]+; 733.5 [M-1]-.
실시예 37
({[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00070
화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸-4-피페리딘메탄올(20 ㎎), 탄산세슘(112 ㎎), TBAI(22 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제하여 10.4 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 793.5 [M+1]+, 835.5 [M+Na]+, 791.6 [M-1]-.
실시예 38
{[(1,3-디옥산-5-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00071
탄산세슘(230 ㎎), 요오드화세슘(18 ㎎) 및 1,3-디옥산-5-메탄올(20 ㎎, 문헌[Finlay MacCorquodale et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, (1991) 1893-9]에 기재된 절차를 사용하여 얻음)을 1-2 ㎖의 DMF와 혼합하고, 이산화탄소로 약 1 시간 동안 실온에서 교반하면서 버블링 처리하였다. 그후, 2 ㎖의 DMF 중의 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이산화탄소를 교반하에 밤새 버블링 처리하였다. 반응의 진행은 LC-MS에 의하여 모니터하였다. 약 42 시간후, 반응 혼합물을 10% 구연산 용액(20 ㎖) 및 약간의 염수와 혼합하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 미정제 오일을 고 진공하에서 건조시켜 잔류 DMF를 제거하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 19 ㎎의 백색 발포체를 얻었다. LCMS: 782.5 [M+1]+, 804.5 [M+Na]+, [M+Na]+, 780.5 [M-1]-.
실시예 39
(피리딘-3-일옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00072
클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)를 탄산세슘(110 ㎎), 요오드화세슘(21 ㎎) 및 3-히드록시피리딘(32 ㎎)과 혼합하였다. 그후, 2 ㎖ DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 2-3 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 10% 구연산 용액(20 ㎖) 및 일부 염수와 혼합하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 오일을 고 진공하에서 유지하여 잔류 DMF를 제거하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 9:1)로 정제하여 50 ㎎의 약간 황색인 오일을 얻었다. LCMS: 715.5 [M+1]+, 737.5 [M+Na]+, 71 3.5 [M-1]-.
실시예 40
{[(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00073
화합물을 실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 메틸 2,2-디메틸-3-히드록시프로피오네이트(20 ㎎), 탄산세슘(80 ㎎), 요오드화세슘(30 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(53 ㎎)로부터 생성하여 47 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 796.5 [M+1]+, 818.5 [M+Na]+, 794.6 [M-1]-.
실시예 41
{[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00074
화합물을 실시예 17에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 (반응 혼합물에 드라이 아이스를 첨가하는 것 대신에 이산화탄소를 사용한 버블링을 사용함) 디메틸 염산염(36 ㎎), 탄산세슘(277 ㎎), 요오드화세슘(36 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(60 ㎎)로부터 생성하여 30 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 709.5 [M+1]+, 731.5 [M+Na]+, 707.5 [M-1]-.
실시예 42
[({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00075
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로프로필카르복실산(20 ㎎), 요오드화세슘(19 ㎎), 탄산세슘(30 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S}-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 50 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 821.5 [M+1]+, 843.5 [M+Na]+, 819.7 [M-1]-.
실시예 43
{[(1-아미노시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00076
화합물을 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 [({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(52 ㎎)로부터 생성하여 52 ㎎의 목적 생성물(TFA 염으로서)을 오일로서 얻었다. LCMS: 721.5 [M+1]+, 743.5 [M+Na]+, 719.5 [M-1]-.
실시예 44
{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00077
화합물을 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산(23 ㎎), 요오드화세슘(57 ㎎), 탄산세슘(90 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(109 ㎎)로부터 생성하여 65 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 746.5 [M+1]+, 768.5 [M+Na]+, 744.5 [M-1]-.
실시예 45
1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00078
화합물을 실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 알리스키렌(550 ㎎) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(131 ㎖)로부터 생성하여 335 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 670.5 [M+1]+, 792.5 [M+Na]+.
실시예 46
1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00079
화합물을 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산(8 ㎎), 탄산세슘( 30 ㎎), 요오드화세슘(16 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(40 ㎎)로부터 생성하여 8 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 760.5 [M+1]+, 782.5 [M+Na]+, 758.5 [M-1]-.
실시예 47
1-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르보닐옥시}-에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00080
화합물을 실시예 42에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로프로필카르복실산(21 ㎎), 요오드화세슘(23 ㎎), 탄산세슘(27 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 50 ㎎의 목적 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 835.5 [M+1]+, 857.5 [M+Na]+, [M+Na]+, 833.5 [M-1]-.
실시예 48
1-(1-아미노시클로프로판카르보닐옥시)에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00081
화합물을 실시예 43에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르보닐옥시}-에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(46 ㎎)로부터 생성하여 55 ㎎의 목적 생성물(TFA 염으로서)을 오일로서 얻었다. LCMS: 735.5 [M+1]+, 757.5 [M+Na]+, 733.5 [M-1]-.
실시예 49
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00082
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 푸마르산 모노 tert-부틸레이트(20 ㎎), 요오드화세슘(20 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 38 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 44 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 792.5 [M+1]+, 814.5 [M+Na]+.
실시예 50
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)옥소-(2E)-부트-2-에노산
Figure pct00083
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트(44 ㎎)을 무수 DCM(1 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 과정을 LC-MS로 모니터하였다. 1 시간 교반후, 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 물(2×1 ㎖), 메탄올(2 ㎖)로 동시증발시키고, 톨루엔과 함께 3회 동시증발시켜 과량의 트리플루오로메틸 산 및 물을 제거하였다. 얻은 생성물을 고 진공하에서 18-20 시간 동안 건조시켜 목적하는 물질을 약한 장미빛 오일로서 얻었다. 29 ㎎. LCMS: 736.4 [M+1]+, 758.4 [M+Na]+, 734.4 [M-1]-.
실시예 51
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트
Figure pct00084
화합물을 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실산 세슘 염(76 ㎎, 과량의 탄산세슘의 존재하에서 해당 에틸 에스테르 브롬화수소산염의 가수분해에 의하여 얻음; 에틸 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트는 문헌[Eckhardt W et al., Helv. Chim. Acta, 55(7), 1972, 2432]에 기재된 절차에 의하여 생성함), 요오드화세슘(34 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 40 ㎎의 목적 생성물을 황색 오일로서 크로마토그래피로 정제하지 않고 얻었다. 얻은 생성물의 순도는 80%이다(230 ㎚에서의 UV에 의함). LCMS: 761.5 [M+1]+, 783.5 [M+Na]+, 759.5 [M-1]-.
실시예 52
{[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00085
화합물을 실시예 42에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-tert-부톡시카르보닐아미노메틸시클로프로필카르복실산(20 ㎎), 요오드화세슘(20 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 37 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 45 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 835.5 [M+1]+, 857.5 [M+Na]+.
실시예 53
{1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)카르보닐]시클로프로필}메탄아미늄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00086
화합물을 실시예 43에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 {[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(42 ㎎)로부터 생성하여 39 ㎎의 목적 생성물(TFA 염으로서)을 장미빛-갈색 발포체로서 얻었다.
LCMS: 735.5 [M+1]+, 757.5 [M+Na]+, 733.6 [M-1]-.
실시예 54
1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00087
화합물을 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸이미다졸-4-카르복실산(36 ㎎), 요오드화세슘(59 ㎎), 탄산세슘(75 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(85 ㎎)로부터 생성하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 18.9 ㎎의 목적 생성물을 발포체로서 얻었다. LCMS: 760.5 [M+1]+, 782.4 [M+Na]+, 758.5 [M-1]-.
실시예 55
1-{[(피리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00088
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 니코틴산(19 ㎎), 요오드화세슘(21 ㎎), 탄산세슘(57 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 38 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 757.5 [M+1]+, 779.5 [M+Na ; 755.5 [M-1]-.
실시예 56
1-{[(피리딘-2-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00089
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 피콜린산(20 ㎎), 요오드화세슘(22 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 53 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(53 ㎎)로부터 생성하여 26 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 757.4 [M+1]+, 779.4 [M+Na]+, 755.5 [M-1]-.
실시예 57
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 부탄디오에이트
Figure pct00090
화합물을 실시예 49에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 숙신산 모노 tert-부틸레이트(10 ㎎), 요오드화세슘(14 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 19 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(35 ㎎)으로부터 생성하여 32 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 794.5 [M+1]+, 816.5 [M+Na]+.
실시예 58
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)-4-옥소부타노산
Figure pct00091
화합물을 실시예 50에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 부탄디오에이트(32 ㎎)로부터 생성하여 25 ㎎의 목적 생성물을 연한 장미빛 오일로서 얻었다. LCMS: 738.5 [M+1]+, 760.5 [M+Na]+, 736.4 [M-1]-.
실시예 59
1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00092
화합물을 실시예 49에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 푸마르산 모노 tert-부틸레이트(27 ㎎), 요오드화세슘(35 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 51 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(90 ㎎)로부터 생성하여 60 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 806.5 [M+1]+, 828.4 [M+Na]+.
실시예 60
1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에톡시)옥소-(2E)-부트-2-에노산
Figure pct00093
화합물을 실시예 50에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트(60 ㎎)로부터 생성하여 35.1 ㎎의 목적 생성물을 연한 장미빛 오일로서 얻었다. LCMS: 750.4 [M+1]+, 772.4 [M+Na]+, 748.4 [M-1]-.
실시예 61
(1-메틸피페리딘-4-일)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00094
DCM 중의 1-메틸-4-피페리딘메탄올(23 ㎎)의 용액에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(30 ㎎)에 이어서 DMAP(73 ㎎)를 첨가하고, 생성된 우유빛 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그후, DCM 중의 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘(100 ㎎)의 용액을 첨가하고, 생성된 맑은 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 36 ㎎의 목적 생성물을 적갈색 오일로서 얻었다. LCMS: 719.5 [M+1]+, 741.5 [M+Na]+, 717.6 [M-1]-.
실시예 62
{[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00095
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-히드록시- 1-시클로프로판카르복실산(6 ㎎), 요오드화세슘(14 ㎎), 탄산세슘(17 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)로부터 생성하여 24 ㎎의 목적 생성물을YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제한 후 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 722.5 [M+1]+, 744.5 [M+Na]+.
실시예 63
1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질)-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00096
화합물을 실시예 33에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산(42 ㎎), 요오드화세슘(43 ㎎), 탄산세슘(염기로서, 88 ㎎) 및 1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(100 ㎎)로부터 생성하여 25 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 760.5 [M+1]+, 782.5 [M+Na]+, 758.5 [M-1]-.
실시예 64
2-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00097
화합물을 실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 알리스키렌(300 ㎎) 및 2-클로로에틸 클로로포르메이트(60 ㎕)로부터 생성하여 121 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 670.5 [M+1]+, 792.5 [M+Na]+, 668.4 [M-1]-.
실시예 65
2-[(1,3-디옥산-5-일카르보닐)옥시]에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00098
1,3-디옥산-5-카르복실산(20 ㎎), 탄산세슘(49 ㎎), 요오드화세슘(21 ㎎) 및 2-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(55 ㎎)를 밀폐된 바이알 중에서 80℃에서 18 시간 동안 교반하면서 가열된 무수 DMF(1 ㎖)와 혼합하였다. 그후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 구연산으로 산성화하고, 물 및 염수와 혼합하고, DCM(4×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 얻고, 이를 고 진공하에서 유지하여 잔류 DMF를 제거하였다. YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc에 이어서 EtOAc/MeOH 9:1)로 정제하여 약 35 ㎎의 생성물을 무색 오일/백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 766.5 [M+l , 788.5 [M+Na]+.
실시예 66
2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00099
화합물을 실시예 65에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(55 ㎎), 탄산세슘(57 ㎎), 요오드화세슘(41 ㎎) 및 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산(21 ㎎)으로부터 생성하여 35 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 760.5 [M+1]+, 782.5 [M+Na]+, 758.6 [M-1]-.
실시예 67
1-(피리딘-3-일옥시)에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00100
1-클로로에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(51 ㎎), 탄산세슘(58 ㎎) 및 3-히드록시피리딘(11 ㎎)을 무수 DMF(1 ㎖)와 혼합하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 10% 구연산 및 염수와 혼합하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 추출물의 농축후 미정제 물질을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 32 ㎎의 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 729.5 [M+1]+, 751.5 [M+Na]+, 727.5 [M-1]-.
실시예 68
{[(2-메틸피리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00101
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-메틸피리딘-3-카르복실산(20 ㎎), 요오드화세슘(24 ㎎), 탄산세슘(53 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(51 ㎎)로부터 생성하여 41 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 757.5 [M+1]+, 779.5 [M+Na]+, 755.6 [M-1]-.
실시예 69
{[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00102
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 3-메틸피콜린산(18 ㎎), 요오드화세슘(30 ㎎), 탄산세슘(54 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 생성하여 32 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 757.5 [M+1]+, 779.5 [M+Na]+, 755.6 [M-1]-.
실시예 70
({[1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00103
화합물을 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 1-히드록시메틸-1-시클로프로판카르복실산(12 ㎎), 요오드화세슘(28 ㎎), 탄산세슘(35 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(62 ㎎)로부터 생성하여 YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제한 후 51 ㎎의 목적 생성물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 736.5 [M+1]+, 758.5 [M+Na]+, 734.6 [M-1]-.
실시예 71
피리딘-3-일메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00104
수소화나트륨(5 ㎎, 광유 중의 60%)을 무수 DMF(1.5 ㎖)와 혼합하고, 10 분 동안 교반한 후, 3-피리딘메탄올(18 ㎕)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 20 분 동안 교반하였다. 그후, 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50 ㎎)를 DMF 용액(1.5 ㎖)으로서 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 구연산으로 산성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발로 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 25 ㎎의 목적 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 699.5 [M+1]+, 721.4 [M+Na]+, 697.5 [M-1]-.
실시예 72
{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-L-발리네이트
Figure pct00105
화합물을 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 (S)-2-{N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]펜탄아미도}-3-메틸부타노산(22 ㎎), 탄산세슘(15 ㎎), 요오드화세슘(12 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(30 ㎎)로부터 생성하여 10 ㎎의 목적 생성물을 YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제한 후 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 1055.7 [M+1]+, 1077.6 [M+Na]+, 1053.8 [M-1]-.
실시예 73
{[(4-메틸옥사졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00106
화합물을 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 4-메틸옥사졸-5-카르복실산(17 ㎎), 탄산세슘(66 ㎎), 요오드화세슘(30 ㎎) 및 클로로메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(71 ㎎)로부터 생성하여 YMC 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH를 포함하는 EtOAc)로 정제한 후 40 ㎎의 목적 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. LCMS: 747.5 [M+1]+, 769.5 [M+Na]+, 745.4 [M-1]-.
화학적 안정성 실험
본 발명의 화합물은 이의 화학적 안정성에 대하여 실험하였다:
pH 2.0에서의 안정성:
화학식 I의 화합물의 10 mM DMSO 용액을 생성하였다. 10 ㎕의 용액을 1 ㎖의 pH 2 수성 완충액에 37℃에서 첨가하였다. 용액을 37℃에서 유지하였다. 각각의 시점에서, 작은 분액을 취하고, 샘플을 LCMS로 분석하였다.
pH 7.4에서의 안정성:
화학식 I의 화합물의 10 mM DMSO 용액을 생성하였다. 10 ㎕의 용액을 1 ㎖의 pH 7.4 수성 완충액에 37℃에서 첨가하였다. 용액을 37℃에서 유지하였다. 각각의 시점에서, 작은 분액을 취하고, 샘플을 LCMS로 분석하였다.
사람 혈장 중에서의 안정성 실험
DMSO 중의 화학식 I의 화합물의 10 mM 용액을 사람 혈장(푸울링 처리함)에 첨가하여 최종 화합물 농도가 20 μM이 되게 하였다. 샘플을 37℃에서 배양하였다. 각각의 시점에서, 100 ㎕의 분액을 취하였다. 분액을 얼음상에서 유지하고, 이에 200 ㎕ 아세토니트릴을 즉시 첨가하였다. 수 초 동안 혼합한 후, 샘플을 30,000 rpm에서 10℃에서 7 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 취하고, LCMS로 분석하였다.
생체내 생체이용률 실험
하기의 실험을 사용하여 본 발명의 화합물의 단일 투약후 알리스키렌의 혈장 농도를 측정하여 본 발명의 대표적인 화합물의 경구 생체이용율을 조사하였다. 비교를 위하여, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 정맥내 및 경구 투약하였다. 모든 실험의 경우, 각각 체중을 측정한 스프라그-돌리 래트 수컷 3마리에게 화합물을 투여하였다. 모든 경구 투약의 경우에서, 투약량은 8 ㎖/㎏의 투약 부피로 25 μ몰/㎏이었으며, 투약 비이클은 부피비로 50% 프로필렌 글리콜/50% pH 4.75 완충액(NaOAc/HOAc의 0.1 M 수성 완충액)이다. 정맥내 투약의 경우, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 1.5 ㎖/㎏의 부피로 5 μ몰/㎏(유리 염기를 기준으로 계산함)으로 투약하고, 비이클은 염수이었다. 본 발명의 화합물의 정맥내 투약의 경우, 부피비로 45% PEG400/55% pH 4.75 완충액(NaOAc/HOAc의 0.1M 수성 완충액)의 비이클을 사용하였으며, 투약량은 1.5 ㎖/㎏의 투약 부피로 5 μ몰/㎏이었다. 스프라그-돌리 래트 수컷을 경구 투약전 약 16 내지 17 시간 동안 금식시키고, 투약후 약 2 내지 3 시간 동안 금식을 지속하였다. 물은 자유로이 주었다. 혈액 샘플은 24 시간까지 상이한 시점에서 채취하였다. 정맥내 투약군의 경우, 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간이다. 경구 투약군의 경우, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 24 시간이다. 혈액 샘플을 헤파린화 처리된 시험관에서 수집하고, 3,500 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 혈장 샘플을 분석을 위하여 약 -20℃에서 보관하였다.
혈장 샘플의 워크-업 처리후, LC-MS/MS를 알리스키렌 및 본 발명의 화합물의 정량화에 사용하였다. 표준 곡선을 알리스키렌 및 실험을 위한 물질에 대하여 작성하였다. 혈장 중의 알리스키렌에 대한 최저 LOQ(정량화의 한계치)는 0.5 ng/㎖이었다.
본 발명의 일부 화합물의 결과
표 1
Figure pct00107
표 2
Figure pct00108

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00109

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬-C1-C3 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬-C1-C3 알킬은 할로겐, CN, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴은 할로겐, CN, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C6 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 헤테로시클릴-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시-C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로시클릴-C1-C6 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴옥시는 할로겐, OH, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클릴은 할로겐, OH, CN, NO2, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    X1은 O 또는 S를 나타내며;
    X2는 O 또는 S를 나타내며;
    W는 H, R6X1-, C2-C6 알킬, 할로겐, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O 또는 [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O를 나타내며;
    Ra는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R6은 -C(=X1)TZ를 나타내며;
    T는 O, S, NH, N(C1-C3 알킬) 또는 단일 결합을 나타내며;
    Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C18 알킬-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸-아릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C18 알킬-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 테트라졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴메틸, 테트라졸릴-비페닐-메틸-아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸-아릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐NH, NH2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC1-C3 알킬, 아릴C1-C4 알킬카르보닐NH, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    M은 O, S, SO2, N(R7) 또는
    Figure pct00110
    를 나타내며;
    R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴(C1-C6)알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴(C1-C6)알킬은 할로겐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬은 할로겐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R8은 H, OH, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시를 나타내거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬을 형성하며;
    Y는 단일 결합, CH2, C2-C6 알카노일옥시메틸렌, O, S, SO, SO2, NH, N(C1-C4 알킬), C(O) 또는 CH(OH)를 나타내며;
    U는 단일 결합, CH2, C(O), C(O)NH, NHC(O), NH 또는 N(C1-C4 알킬)을 나타내며;
    V는 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환계를 나타내며, 상기 계는 C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, C4-C12 시클로알키닐, 헤테로시클릴 및 아릴로부터 선택된 탄소환 고리계 또는 복소환 고리계이며, 여기서 상기 계는 할로겐, OH, CN, 옥소, COOH, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, NH2C(O), C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알콕시-C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬-C1-C6 알콕시, 디옥살라닐, 히드록실-C2-C7 알콕시, 할로C2-C7 알콕시, 카르바모일옥시-C2-C7 알콕시, [(C5H5N)NHC(O)]C1-C7 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C2-C7 알케닐옥시, C1-C6 알카노일옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬렌디옥시, 아릴, 펜옥시, 페닐티오, 피리딜 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 알콕시, (C5H5N)C(O)NH, NH2C(O), NH(C1-C3 알킬)C(O), N(C1-C3)2C(O), NH2C(O)C1-C3 알콕시, NH(C1-C3 알킬)C(O)C1-C3 알콕시, N(C1-C3 알킬)2C(O)C1-C3 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환되며;
    A는 CH 또는 N을 나타내며;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시는 할로겐, OH, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    Q는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, NH(C1-C8 알킬)C(O)C1-C6 알킬, N(C1-C8 알킬)2C(O)C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는
    Q는 하기 E1 및 E2로 이루어진 부분 구조를 갖는 기로부터 선택되며:
    <화학식 E1>
    Figure pct00111

    <화학식 E2>
    Figure pct00112
    ;
    G는 O,
    Figure pct00113
    또는 N(R9)를 나타내며;
    R11은 H 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는
    R5, Q 및 A는, 여기서 A는 N임, 3-18원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리계를 형성하며, 여기서 상기 고리계는 할로겐, OH, 옥소, CN, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알카노일, C1-C8 알카노일, 아릴-C1-C6 알카노일, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬-SO2, 헤테로시클릴SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
    R9는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시를 나타내며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
    R10은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로시클로옥시, NH2C(O), NH(C1-C8 알킬), NH(아릴), NH(헤테로시클릴), NH(아릴)C(O), NH(헤테로시클릴)C(O), C1-C8 알킬-C(O)NH, 아릴C(O)NH, C1-C8 알카노일, C1-C6 알콕시C(O), C1-C8 알킬SO2, 아릴-SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R10은 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알케닐이며, 여기서 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알케닐은 NH2C(O), NH(C1-C8 알킬)C(O), NH(C3-C8 시클로알킬)C(O), NH(C3-C6 알케닐)C(O), N(C1-C6 알킬)2C(O), C1-C6 알콕시카르보닐NHC(O), N(C3-C8 시클로알킬)2C(O), N(C3-C6 시클로알킬)(C1-C3 알킬)C(O), N(헤테로시클릴)(C1-C6 알킬)C(O), NH2C(S) 또는 NH(C1-C8 알킬)C(S)로 임의로 치환되거나; 또는
    R10은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐은 NH2C(O)C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
    R9 및 R10은 R9 및 R10이 결합되어 있는 G의 원자와 함께 3-18-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환, 이환 또는 삼환계를 형성하며, 상기 계는 탄소환 고리계 또는 복소환 고리계이고, 여기서 상기 계는 할로겐, OH, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C1-C8 알카노일, C1-C8 알카노일옥시, 아릴-C1-C6 알카노일, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬-SO2, 헤테로시클릴-SO2, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
    단, R3 및 W가 H인 경우 R4는 아릴이 아니고;
    R4 및 W가 H인 경우 R3은 아릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1은 O이고;
    X2는 O 또는 S이고;
    W는 R6O-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    X2는 O인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 O이고;
    X2는 O이고;
    M은
    Figure pct00114
    이고;
    U는 단일 결합인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 O이고;
    X2는 O이고;
    W는 R6O-이고;
    M은
    Figure pct00115
    이고;
    U는 단일 결합이고;
    A는 CH이고;
    Q는 화학식 E1인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, V-Y-U-M은
    Figure pct00116
    이고;
    R5는 이소프로필이고;
    Q는 화학식 E1이며, 여기서 G는 N(R9)이고;
    R9는 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    V-U-Y-M은
    Figure pct00117
    이고;
    A(R5)Q는
    Figure pct00118
    이고;
    R10은 C1-C6 알킬, NH2C(O)C2-C6 알킬, NH(C1-C6 알킬)C(O)C2-C5 알킬, N(C1-C6 알킬)2C(O)C2-C5 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC(O)-C2-C6 알킬, 아릴-C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, NH2C(O)시클로프로필, C3-C6 시클로알킬 또는 아릴인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    V-U-Y-M은
    Figure pct00119
    이고;
    A(R5)Q는
    Figure pct00120
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 O이고;
    X2는 O이고;
    W는 R6O-이고;
    V-U-Y-M은
    Figure pct00121
    이고;
    A(R5)Q는
    Figure pct00122
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    V-U-Y-M은
    Figure pct00123
    이고;
    A(R5)Q는
    Figure pct00124
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴은 할로겐, CN, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 상기 C3-C8 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클릴은 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    X1은 O이고;
    X2는 O이고;
    W는 R6O-이고;
    R6은 -C(=X1)TZ이고;
    T는 단일 결합 또는 O이고;
    Z는 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, C4-C8 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, CN, 옥소, N3, NO2, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알카노일NH, C2-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알카노일, C1-C6 알카노일옥시, COOH, (OH)2P(O)O, [RaC(O)OCH2O]2P(O)O, [RaC(O)OCH(C1-C3 알킬)O]2P(O)O, [RaC(O)SCH2CH2O]2P(O)O, NH2C(O)-, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 시클로알케닐옥시, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시-, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내고;
    X1은 O를 나타내고;
    X2는 O를 나타내고;
    W는 R6X1- 또는 H를 나타내고;
    R6은 -C(=X1)TZ를 나타내고;
    T는 O 또는 단일 결합을 나타내고;
    Z는 C1-C8 알킬, C2-C18 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C2-C18 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C1-C6 알킬-아릴 또는 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬은 할로겐, OH, 옥소, NH2, N(C1-C6 알킬)2, C2-C4 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐NH, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알콕시-, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴, NH2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐NHC1-C3 알킬 및 아릴C1-C4 알킬카르보닐NH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    V-U-Y-M은
    Figure pct00125
    이고;
    A(R5)Q는
    Figure pct00126
    이고;
    R10은 C1-C4 알킬을 나타내며, 상기 C1-C4 알킬은 하나의 NH2C(O)로 임의로 치환되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내고;
    X1은 O를 나타내고;
    X2는 O를 나타내고;
    W는 R6X1-를 나타내고;
    R6은 -C(=X1)TZ를 나타내고;
    T는 O 또는 단일 결합을 나타내고;
    Z는 C1-C18 알킬-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴-메틸, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴메틸-비페닐을 나타내며, 여기서 상기 C1-C18 알킬-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-헤테로시클릴-메틸, [2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸아미노-C1-C6 알킬, 옥사디아졸릴-비페닐-메틸-헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴메틸-비페닐은 할로겐, OH, C2-C6 알카노일, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시C1-C4 알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    V-U-Y-M은
    Figure pct00127
    이고;
    A(R5)Q는
    Figure pct00128
    인 화합물.
  15. (4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-피발로일옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-이소부틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-발릴옥시메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염;
    (4S,5S)-(에톡시카르보닐옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(2S)-2-히드록시프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(2S)-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일-카르보닐옥시}메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    (4S,5S) [(피리딘-3-일)카르보닐옥시]메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S) [(피리딘-2-일)카르보닐옥시]메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [(2-메틸프로폭시카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(피리딘-3-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [(2-메틸-3-모르폴린-4-일프로파노일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (1-메틸피페리딘-4-카르보닐옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1,3-디옥산-5-일-옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1,3-디옥솔란-4-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(4-메톡시벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(벤질옥시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [(피리딘-4-일)카르보닐옥시]메틸 (4S,5S)-5-{(2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [(1,3-디옥산-5-일카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    ({[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    ({[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    ({[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1,3-디옥산-5-일메톡시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (피리딘-3-일옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1-아미노시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트;
    {[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-(1-아미노시클로프로판카르보닐옥시)에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트;
    1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)옥소-(2E)-부트-2-에노산;
    {[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실레이트;
    {1-[({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)카르보닐]시클로프로필}메탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
    1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-{[(피리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-{[(피리딘-2-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메톡시)-4-옥소부타노산;
    1-({[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에톡시)옥소-(2E)-부트-2-에노산;
    (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-L-발리네이트;
    (4S,5S)-에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-1-(이소부티릴옥시)에틸 (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    (4S,5S)-(N-CBz-발릴옥시)메틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[2-메틸-2-(에톡시메톡시)프로파노일]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)카르바모일]-3-메틸부틸}-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    [({1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}카르보닐)옥시]메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르보닐옥시)-에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트;
    {[(1-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로프로필)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 부탄디오에이트;
    1-{[((4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]옥시}에틸 tert-부틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트;
    1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]옥시}에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    1-(피리딘-3-일옥시)에틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(2-메틸피리딘-3-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    {[(4-메틸옥사졸-5-일)카르보닐]옥시}메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    ({[1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르보닐}옥시)메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트;
    피리딘-3-일메틸 (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-3-메틸부틸)-4-{(2S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트; 및
    (4S,5S)-에틸 5-[(S)-2-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-3-메틸부틸}-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. a) 염기성 조건하에 불활성 용매 또는 불활성 용매들의 혼합물에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계:
    <화학식 II>
    Figure pct00129

    상기 식에서, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음,
    <화학식 VIII>
    Figure pct00130

    상기 식에서, X1 및 X2는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, L1 및 L2는 Cl, Br, I, 설포네이트, 예컨대 메실레이트, 브로실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 및 트레실레이트로부터 독립적으로 선택된 이탈기임,
    <화학식 IX>
    Figure pct00131
    ;
    b) 그후, 염기성 조건하에 불활성 용매 또는 불활성 용매들의 혼합물에서 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, R1, R2, R3 및 R4가 H인 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    <화학식 X>
    R6-OH
    상기 식에서, R6은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 하기 화학식 IX의 화합물:
    <화학식 IX>
    Figure pct00132

    상기 식에서, X1, X2, M, Y, U, V, A, R5 및 Q는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, L2는 제16항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에서 약제로서의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 레닌 관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 고혈압, 심부전, 녹내장, 심근 경색증, 신부전 또는 재협착의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  21. 고혈압, 심부전, 녹내장, 심근 경색증, 신부전 또는 재협착의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 이러한 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 약학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 심혈관계 작용을 갖는 1종 이상의 추가 제제, 바람직하게는 발사르탄, 암로디핀 또는 히드로클로로티아지드를 포함하는 약학 조성물.
KR1020127014838A 2009-11-09 2010-10-29 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도 KR20120130078A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61/259,362 2009-11-09
SE0950845-8 2009-11-09
SE0950845 2009-11-09
PCT/SE2010/051181 WO2011056126A1 (en) 2009-11-09 2010-10-29 Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120130078A true KR20120130078A (ko) 2012-11-28

Family

ID=43970161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014838A KR20120130078A (ko) 2009-11-09 2010-10-29 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20130005730A1 (ko)
EP (1) EP2499120A4 (ko)
JP (1) JP2013510145A (ko)
KR (1) KR20120130078A (ko)
CN (1) CN102822152A (ko)
AU (1) AU2010315946A1 (ko)
CA (1) CA2777455A1 (ko)
WO (1) WO2011056126A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
US9271952B2 (en) * 2011-10-11 2016-03-01 Complexa, Inc. Compositions and methods for treating nephropathy
EP2768971A1 (en) 2011-10-20 2014-08-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the detection and the treatment of cardiac remodeling
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
JP5926763B2 (ja) * 2014-04-24 2016-05-25 日本発條株式会社 ゴムブッシュ付きスタビライザーバーの製造方法
SI3865484T1 (sl) 2015-07-07 2024-05-31 H. Lundbeck A/S Zaviralec pde9 z imidazo pirazinonsko hrbtenico za zdravljenje perifernih bolezni
BR112018006687A2 (pt) 2015-10-02 2018-10-09 Complexa Inc prevenção, tratamento e reversão de doenças utilizando montantes terapeuticamente eficazes de ácidos graxos ativos
EP3649130B1 (en) * 2017-07-06 2024-05-22 Promega Corporation Serum stable pro-coelenterazine analogues
JP2021526134A (ja) 2018-05-25 2021-09-30 イマラ インク． ６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ｌ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−Ａ］ピラジン−８−オンの一水和物および結晶形態

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0446670B1 (en) * 1990-03-08 1994-09-21 Biochimica Opos Spa Method of preparation of amikacin precursors
DE4037437A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Hoechst Ag Aminodiol-derivate
DK0617001T3 (da) * 1993-03-19 2000-04-17 Merck & Co Inc Phenoxyphenyleddikesyrederivater
JP3032442B2 (ja) * 1993-12-06 2000-04-17 日本化薬株式会社 光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
JP4066377B2 (ja) * 2003-09-03 2008-03-26 松下電器産業株式会社 レジスト材料、及びパターン形成方法
EP3269713A1 (en) * 2004-07-01 2018-01-17 OPKO Health, Inc. Piperidine derivatives as nk1 antagonists
WO2006083924A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1-acylamino-2-hydroxy-3-amino-w-arylalkanes as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20130005730A1 (en) 2013-01-03
AU2010315946A1 (en) 2012-05-31
CN102822152A (zh) 2012-12-12
JP2013510145A (ja) 2013-03-21
WO2011056126A1 (en) 2011-05-12
CA2777455A1 (en) 2011-05-12
EP2499120A4 (en) 2013-06-26
EP2499120A1 (en) 2012-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120130078A (ko) 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도
KR101373902B1 (ko) 신장 바깥 수질 포타슘 채널의 억제제
JP5820056B2 (ja) Ｃｅｔｐ阻害剤としてのシクロアルケニルアリール誘導体
TWI551593B (zh) 白三烯素生成之苯并二噁烷抑制劑
US7550481B2 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP2018203761A (ja) ネプリライシン阻害剤
KR20030026979A (ko) 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
HUE034647T2 (hu) Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk
WO2007063925A1 (ja) ２－アミノベンズアミド誘導体
JP2024500949A (ja) ５員環誘導体及びその医学的使用
NZ752095A (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
JPWO2015107724A1 (ja) 縮合５−オキサゾリジノン誘導体
EP3738955A1 (en) Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
WO2017162536A1 (en) Vortioxetine prodrugs
AU2019218256A1 (en) Heterocyclic P2Y14 receptor antagonists
JP5873877B2 (ja) セロトニン再取込みインヒビター
RU2424239C2 (ru) Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s
US11718592B2 (en) Oxadiazole derivative
JP2007106692A (ja) 環状アミン誘導体またはその薬学的に許容される塩ならびにその医薬用途
WO2016058144A1 (en) Preparation and use of cyclic sulfonamide derivatives as par-1 receptor antagonists
NZ615071B2 (en) Cycloalkenyl aryl derivatives for cetp inhibitor
KR20100131427A (ko) 레닌 억제제로서의 치환된 피페리딘

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid