JP5873877B2 - セロトニン再取込みインヒビター - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、セロトニン(5−HT)再取込みインヒビターとしての活性を有し、一実施形態では、中枢神経系から選択的に制限される特徴を有する、3−(スルホニル−1−フェノキシエチル)ピロリジン化合物および3−(スルホニル−1−フェノキシプロピル)ピロリジン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺動脈高血圧症および他の病気を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
肺血管抵抗(PVR)の漸進的な増大は血流を制限し、肺動脈高血圧症(PAH)を引き起こし、最終的には右心不全および死亡をもたらす。PAHには、原発性肺高血圧症、ならびに膠原血管病、先天性全身−肺シャント(congenital systemic−to−pulmonary shunts)、門脈圧亢進症、およびHIV感染に関連する肺高血圧症が含まれる。増大したPVRの原因には、血管収縮、および血管リモデリング(増大したVSMC増殖/移動/線維症および脈管管腔が狭くなること)が含まれる。治療の目標は、症状および運動許容力を改善させることであり、最終的には生存である。現在の薬物治療には、プロスタノイド、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、およびPDE−5インヒビターを用いた処置が含まれる。残念ながら、これらの薬物は代表的に、症状に関する利益を提供するのみである。したがって、PAH疾患の進行に影響を与え得る薬物の、まだ満たされていない必要性が存在する。
本発明は、セロトニン再取込み阻害活性を有することが見出されている新規の化合物を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、それらが中枢神経系と比較して、主として末梢に存在するように末梢選択的である。したがって、本発明の化合物は、CNS活性が存在しない状態でセロトニントランスポーターの阻害によって処置され得る疾患および障害(例えば、肺動脈高血圧症(PAH))ならびに抗血小板治療のための治療剤として、有用であり有益であることが予測される。
XおよびYは、−CH−であるか、またはXは−CH−であり、Yは−N−であるか、またはXは−N−であり、Yは−CH−であり;
R1は、ハロ、−NHC(O)CH3、および−C(O)NHCH3から選択される1個〜5個の基で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−C1〜2アルキレン−OR;−C1〜2アルキレン−COOR;−NHC(O)CH3または−C(O)NHCH3で必要に応じて置換された−C0〜3アルキレン−フェニル;ならびに−C0〜3アルキレン−ピリジルから選択され;ここでRは、水素および−C1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、−C1〜6アルキル、および−O−C1〜6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、およびシアノから選択され;
R4は、ハロ;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−フェニル;−O−C0〜3アルキレン−フェニル;−SO2−C1〜6アルキル;−C(O)NH2;および−NO2から選択され;そして
nは、1または2である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の表示のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「a」、「an」および「the」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
において、記号*および**によって示される少なくとも2つのキラル中心を含む。1つの立体異性体において、*および**の記号によって識別される両方の炭素原子は、(R)配置を有する。本発明のこの実施形態は、式a(n=1の場合)、および式a’(n=2の場合):
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそのような態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。
R 3 R 4
H −CF3
H −OCF3
H −NO2
−CN Cl
−CN −CF3
の通りであり、ここでR2は水素である。
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
化合物2は市販されているか、または当該分野において公知である手法によって調製され得る。化合物2の例には、1−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゼン、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル、および1−フルオロ−4−ニトロベンゼンが含まれる。
の化合物が含まれる。本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式II:
の化合物を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を提供することによって調製され得る。1つの特定の実施形態では、そのような保護されていない化合物は、式e、e’、f、f’、g、g’、h、またはh’を有する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有し、一実施形態では、ナノモル濃度効力でその阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、セロトニン再取込みインヒビターとしての治療的有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、主としてセロトニン再取込みインヒビターとして働き、したがって、ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよび/またはドーパミン再取込みインヒビターとして、最小限または治療レベル以下の活性のみを示す。
セロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、動物モデルにおいて、PAHを予防するか、または逆転することが示されている。例えば、Zhu et al.(2009)Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 36(8):e1−e5 and Shah et al.(2009)Chest 136(3):694−700を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、PAHを処置することにおける有用性が見出されること、ならびに疾患の進行を予防することにおける有用性が潜在的に見出されることが予測される。さらに、この結晶性化合物は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関連するPAHを処置することにおける有用性が見出されることが予測され;例えば、Chaouat et al.(2009)Chest 136:3を参照のこと。PAHの処置について、治療有効量は、代表的に、肺血管抵抗を低くするために十分である量である。治療の他の目標は、患者の運動許容力を向上させること、およびPAHに関連する死亡率を減少させることである。例えば、臨床設定において、治療有効量は、6分間の期間の間(約20メートル〜約40メートルの距離に及ぶ)、快適に歩くための患者の能力を向上させる量であり得る。この障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、例として、これらに限定されないが、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、β1−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE−5インヒビター、プロスタグランジン類似体、およびこれらの組み合わせが含まれる。
セロトニンは、血小板活性化において役割を果たすことが見出されている(例えば、Walther et al.(2003)Cell 115:851−862を参照のこと)。したがって、本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害活性を有するので、それらは、特に、アテローム性動脈硬化症;脳卒中等の脳血管疾患;うっ血性心不全;アンギナ等の冠状動脈疾患;心筋梗塞(心臓発作)、および虚血性心臓疾患の他の形態;メタボリック症候群(Syndrome X);末梢血管疾患;肺塞栓症;血栓症(末梢血管血栓症が挙げられる);ならびに手術後に起こり得る血栓再閉塞等の血栓症誘発性心臓血管疾患の処置のための抗血小板治療において、有用性が見出されることが予測される。そのような障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、1つまたはそれより多くの他の抗血栓薬と組み合わせて投与され得る。
セロトニン再取込みにおける異常は、腸のセロトニン作動性シグナリングを変更し、感覚、運動、および分泌の内臓機能障害をもたらし得ることが見出されている。例えば、Colucci et al.(2008)Trends in Molecular Medicine 14(7):295−304を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、中央またはより下の胃腸管における胃腸障害を処置することにおける有用性が見出されることが予測される。これらには、例えば、過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、消化不良、機能性腹部鼓脹(abdominal bloating)、機能性便秘、および機能性下痢が含まれる。胃腸障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、二次的薬剤には、例として、これらに限定されないが、下痢止め薬、鎮痙薬(例えば、抗コリン作動薬および平滑筋弛緩薬)、およびこれらの組み合わせが含まれる。
最近の研究は、セロトニン神経伝達物質トランスポーターが、がんにおいて役割を果たすことを示している。例えば、Gil−Ad et al(2008)International Journal of Oncology 33:277−286 and Amit et al.European Neuropsychopharmacology(2009)19:726−734を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、結腸直腸がんおよび白血病等のがんを処置することにおける抗増殖剤としての有用性が見出されることが予測され、抗新生物剤(anti−neoplastic agent)、抗増殖剤、細胞毒性薬、腫瘍成長インヒビター、およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
セロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、抗炎症特性を示すこと(Roumestan et al.Respiratory Research(2007)8:35)より具体的には、関節リウマチ動物モデルにおいて抗炎症特性を示すこと(Sacre et al.(2010)Arthritis & Rheumatism 62(3):683−693)が示されている。したがって、本発明の化合物は、関節リウマチの処置における有用性が見出されることが予測され、コルチコステロイド;疾患修飾性抗リウマチ薬(ヒドロキシクロロキンが挙げられる)、レフルノミド、メトトレキセート、スルファサラジン、筋肉内金等の金塩、アナキンラ等のインターロイキン−1受容体アンタゴニスト治療、リツキシマブ等のB細胞除去剤、アバタセプト等のT細胞共刺激遮断薬、アダリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブ等の腫瘍壊死因子インヒビター、ならびにアザチオプリン、シクロホスファミド、およびシクロスポリンA等の免疫調節薬および細胞毒性薬;非ステロイド系抗炎症剤;ならびにこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
セロトニン再取込みインヒビター、デュロキセチンは、膝の変形性関節症の痛みを有する患者における痛みの重症度を低減することにおいて有用であることが示されている。したがって、本発明の化合物はまた、変形性関節症の処置における有用性が見出されることが予測され、鎮痛薬(例えば、アセトアミノフェン)、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤;およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
内臓由来の(gut−derived)セロトニンは、骨形成を阻害することが提案されている。最近の研究は、内臓由来のセロトニンの生合成に影響を与えることは、骨形成を増大させることによって骨粗しょう症を処置し得るかどうかを探求し、そのような生合成を阻害することは、骨粗しょう症のための新たな処置になり得るという結論を出した(Yadav et al.Nature Medicine(2010)16:308−312))。したがって、本発明の化合物はまた、骨粗しょう症の処置における有用性が見出されることが予測される。
選択的セロトニン再取込みインヒビター、s−シタロプラムは、共存する(co−morbid)大うつ病および真性糖尿病を有する患者を処置することにおいて有用であることが示されており、血糖の制御を向上させる潜在的な能力を示す(Amsterdam et al.(2006)Neuropsychobiology 54:208−214)。選択的セロトニン再取込みインヒビター、フルボキサミンを用いた試験は、そのような化合物が食後の過血糖を低減することにおいて有用性を見出し得ることを示唆する(Moore et al.(2005)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.288:E556−E563)。したがって、本発明の化合物はまた、糖尿病の処置における有用性が見出されることが予測され、メトホルミン等のビグアニド;グルカゴンアンタゴニスト;アカルボースおよびミグリトール等のα−グルコシダーゼインヒビター;アログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター(DPP−IVインヒビター);レパグリニド等のメグリチニド;オキサジアゾリジンジオン;クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミド等のスルホニル尿素;ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン類;ならびにこれらの組み合わせ等の経口での有効な抗生物質の二次的薬剤とともに投与され得る。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有しているので、それらは、セロトニントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそのような試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物(マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等)等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の1つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そのような化合物を用いて生物学的アッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そのような医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で1日当たり複数回の用量(例えば、日に2回、3回または4回)の用量、1日に1回の用量、1日に2回の用量、週に1回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物(すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等)を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。
本発明の化合物は、疾患の唯一の処置として有用であり得るか、または所望の治療効果を得るために1つもしくはそれより多くの他の治療剤と組み合わせられ得る。したがって、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含む。例えば、本組成物は、1つまたはそれより多くの薬物(「二次的薬剤(複数可)」とも称される)をさらに含み得る。そのような治療剤の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、二重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、および二次的薬剤に伴う活性を実現することができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第3、第4等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用治療では、投与される本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少なくてよい。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり500mgの組成物)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり400mgの組成物)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を20番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を50〜60℃で乾燥し、16番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液(4mgを滅菌水の10%溶液として)をカルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を16番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して100mgの重量の錠剤を得る。
以下の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁液を得る:
本発明の化合物(0.2g)を0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。得られた溶液のpHを、必要に応じて0.5N塩酸または0.5N水酸化ナトリウム水溶液でpH4に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて20mLの合計体積にする。次いで混合液を滅菌フィルター(0.22ミクロン)で濾過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
AcOH 酢酸
Boc t−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CPME シクロペンメチルエーテル
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
(DHQ)2Pyr ヒドロキニン2,5−ジフェニル−4,6−ピリミジンジイルジエーテル
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hSERT ヒトセロトニントランスポーター
5−HT 5−ヒドロキシトリプタミン
IPAc 酢酸イソプロピル
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル(CH3CN)
MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
Oxone(登録商標) ペルオキソ一硫酸カリウム
PBS リン酸緩衝生理食塩水
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、遊離基
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者(例えば、Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haen等)から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
(R)−3−ビニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1H−NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 5.81 − 5.71 (m, 1H), 5.13 − 5.07 (m, 1H), 5.05 − 5.01 (m, 1H), 3.56 − 3.42 (m, 2H), 3.32 − 3.24 (m, 1H), 3.08 − 3.0 (m, 1H), 2.83 − 2.71 (m, 1H), 2.04 − 1.95 (m, 1H), 1.74 − 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
(S)−(S)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび(S)−3−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1H−NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 3.38 − 3.28 (m, 2H), 3.24 − 3.12 (m, 1H), 3.08 − 2.98 (m, 1H), 2.94 − 2.88 (m, 1H), 2.72 − 2.66 (m, 1H), 2.52 − 2.46 (m, 1H), 2.28 − 2.00 (m, 1H), 1.98 − 1.84 (m, 1H), 1.76 − 1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
(S)−3−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−(S)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.53 − 9.37 (m, 1H), 9.32 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.87 − 3.63 (m, 2H), 3.62 − 3.51 (m, 1H), 3.51 − 3.33 (m, 2H), 3.33 − 3.18 (m, 1H), 3.18 − 3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33 − 2.19 (m, 1H), 2.03 − 1.85 (m, 1H)。
無水Form Iおよび無水Form II
無水Form Iの固体粒子を75%RHに1日間曝した。得られた物質を特徴付け、それは一水和物であることを見出した。
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IIIaを有する化合物2−1〜2−28を調製した。
2. (R)−3−[(R)−2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
3. (R)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
4. (S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−メタンスルホニルエチル]ピロリジン
5. (S)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(4−ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
6. (S)−3−[(R)−2−メタンスルホニル−1−(4−ニトロ−フェノキシ)エチル]ピロリジン
7. (R)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(4−ニトロ−フェノキシ)エチル]ピロリジン
8. (R)−3−[(R)−2−メタンスルホニル−1−(4−ニトロ−フェノキシ)エチル]ピロリジン
9. (S)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン
10. (S)−3−[(R)−2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン
11. (R)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン
12. (S)−3−[(S)−2−エタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)エチル]ピロリジン
13. (S)−3−[(S)−2−(プロパン−2−スルホニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
14. N−{2−[(S)−2−(S)−ピロリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エタンスルホニル]−エチル}−アセトアミド
15. 2−[(S)−2−(S)−ピロリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エタンスルホニル]エタノール
16. [(S)−(S)−ピロリジン−3−イル−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エタンスルホニル]酢酸メチルエステル
17. (S)−3−[(S)−2−ベンゼンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
18. N−{4−[(S)−2−(S)−ピロリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エタンスルホニル]−フェニル}−アセトアミド
19. 4−[(S)−2−(S)−ピロリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エタンスルホニル]ピリジン
20. 5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
21. 5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(R)−ピロリジン−3−イルエトキシ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
22. 2−クロロ−5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ベンゾニトリル
23. 2−クロロ−5−((R)−2−メタンスルホニル−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ベンゾニトリル
24. 2−クロロ−5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(R)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ベンゾニトリル
25. (S)−3−[(R)−2−メタンスルホニル−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
26. (R)−3−[(S)−2−メタンスルホニル−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
27. (R)−3−[(R)−2−メタンスルホニル−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
28. (S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メタンスルホニルエチル]ピロリジン
調製例5
(R)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メチルスルファニルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−((S)−2−メタンスルホニル−1−(R)−ピロリジン−3−イル−エトキシ)−5−トリフルオロメチルピリジン
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IIIbを有する化合物4−1および4−3を調製した。
2. 5−クロロ−2−((S)−2−メタンスルホニル−1−(R)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ピリジン
3. 2−((S)−2−メタンスルホニル−1−(S)−ピロリジン−3−イル−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例5
5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(R)−ピロリジン−3−イル−エトキシ)−2−トリフルオロメチルピリジン
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IIIcを有する化合物6−1〜6−4を調製した。
2. 5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)−2−トリフルオロメチルピリジン
3. 2−クロロ−5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ピリジン
4. 2−クロロ−5−((S)−2−メタンスルホニル−1−(R)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ピリジン
調製例6、ならびに実施例7および8に記載された化合物において、*キラル中心は、公知であり、化合物名および/または表において示される。しかし、**キラル中心は、明白には公知ではない。
(S)−3−[(R)−1−ヒドロキシ−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)プロピル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび(S)−3−[(S)−1−ヒドロキシ−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)プロピル]ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−[3−ベンゼンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IVを有する化合物8−1〜8−5を調製した。
2. (R)−3−[3−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
3. (S)−3−[3−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
4. (S)−3−[3−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
5. (S)−3−[3−(プロパン−2−スルホニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン
アッセイ1
hSERT結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpKi値を決定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、ヒト組換えセロトニントランスポーター(hSERT)を発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド(3H−シタロプラム)結合の阻害を測定した。
hSERTで安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5%CO2、37℃で10%透析FBS、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80%コンフルエンス(confluence)に達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+なし)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、次に溶解緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.5、1mM EDTAを含む)に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、50mM Tris−HCl、pH7.5および10%スクロースに4℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をBio−Rad Bradfordタンパク質アッセイキットを用いて決定した。膜を瞬間凍結し、−80℃で保存した。
結合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全体積のアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4)中で、0.5μg〜1μgの膜タンパク質で実施した。3H−シタロプラムについての放射性リガンドKd値を決定するための飽和結合試験を0.005nM〜10nMの範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のpKi値を決定するための阻害アッセイを、10pM〜100μMの範囲の11の異なる濃度の試験化合物を用いて、3H−シタロプラムで実施した。
hSERT神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpIC50値を決定するために、Tsuruda et al.(2010)Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 61(2):192−204に記載される手順に類似する、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、hSERTを発現する細胞への3H−セロトニン(3H−5−HT)取込みの阻害を測定した。
エクスビボでのSERT放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイを使用して、試験化合物のインビボでの投与(急性または慢性)後、選ばれた脳領域におけるインビボでのSERTの占有率を決定する。適切な用量(0.0001mg/kg〜100mg/kg)での試験化合物の投与(静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で)後、ラット(1群当たりn=4以上)を、特定の時点(10分間〜48時間)で断頭により安楽死させ、氷上で脳を切開する。関係する脳の領域を切開し、凍結させ、使用時まで−80℃で保存する。
占有率%=100×(1−(試験化合物処理した組織についての会合初速度/媒体処理した組織についての会合平均速度))
を用いて決定する。ED50値を、試験化合物の用量のlog10対占有率%でプロットして決定する。ED50値を、GraphPad Prismのシグモイド型用量応答(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得る。
末梢選択性
食餌を与えられたオスのSprague−Dawleyラット(n=1/時点)に試験化合物を、経口投薬した。血液(心臓穿刺を介して)、脳脊髄液(CSF)(大槽を介して)、および脳を、投薬後、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、および24時間に動物から収集した。総血漿、CSF、および脳における濃度をLC−MS/MSによって決定した。薬物動態学のパラメーターをWinNonlin(Version 5.3、Pharsight、Mountain View、CA)を用いたノンコンパートメント法によって評価した。血漿および脳における非結合型分率(unbound fraction)を平衡透析法によって決定した。結合していない血漿および結合していない脳における濃度を、血漿または脳における総濃度に、そのそれぞれの非結合型分率をかけることによって決定した。タンパク質が存在しないことに起因して、CSFを非結合であると仮定した。末梢選択性を、結合していない血漿 対 CSFおよび/または結合していない脳において、非結合の曝露(CmaxおよびAUC)を比較することによって評価した。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式I:
(式中:
XおよびYは、−CH−であるか、またはXは−CH−であり、Yは−N−であるか、またはXは−N−であり、Yは−CH−であり;
R 1 は、ハロ、−NHC(O)CH 3 、および−C(O)NHCH 3 から選択される1個〜5個の基で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキル;−C 3〜6 シクロアルキル;−C 1〜2 アルキレン−OR;−C 1〜2 アルキレン−COOR;−NHC(O)CH 3 または−C(O)NHCH 3 で必要に応じて置換された−C 0〜3 アルキレン−フェニル;ならびに−C 0〜3 アルキレン−ピリジルから選択され;ここでRは、水素および−C 1〜3 アルキルから選択され;
R 2 は、水素、−C 1〜6 アルキル、および−O−C 1〜6 アルキルから選択され;
R 3 は、水素、ハロ、およびシアノから選択され;
R 4 は、ハロ;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキル;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C 1〜6 アルキル;−C 0〜1 アルキレン−フェニル;−O−C 0〜3 アルキレン−フェニル;−SO 2 −C 1〜6 アルキル;−C(O)NH 2 ;および−NO 2 から選択され;そして
nは、1または2である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項2)
R 1 は、メチル、エチル、イソプロピル、−(CH 2 ) 2 NHC(O)CH 3 、−(CH 2 ) 2 OH、−(CH 2 )C(O)OCH 3 、フェニル、4−フェニルアセトアミド、および4−ピリジルから選択される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 はメチルである、上記項2に記載の化合物。
(項4)
R 2 は水素である、上記項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項5)
R 3 は、水素およびシアノから選択される、上記項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項6)
R 3 は水素である、上記項5に記載の化合物。
(項7)
R 4 は、ハロ、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキル、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C 1〜6 アルキル、および−NO 2 から選択される、上記項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項8)
R 4 は−CF 3 である、上記項7に記載の化合物。
(項9)
nは1である、上記項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項10)
XおよびYは、−CH−である、上記項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
R 1 は、−NHC(O)CH 3 で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキル;−C 1〜2 アルキレン−OR;−C 1〜2 アルキレン−COOR;−NHC(O)CH 3 で必要に応じて置換されたフェニル;および−ピリジルから選択され;ここでRは、水素および−C 1〜3 アルキルから選択され;R 2 は、水素、−C 1〜6 アルキル、および−O−C 1〜6 アルキルから選択され;R 3 は、水素およびシアノから選択され;R 4 は、ハロ;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキル;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C 1〜6 アルキル;および−NO 2 から選択される、上記項10に記載の化合物。
(項12)
Xは−CH−であり、Yは−N−である、上記項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項13)
R 1 は、−C 1〜6 アルキルであり;R 2 は水素であり;R 3 は水素であり;R 4 は、ハロ、および1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキルから選択され;そしてnは1である、上記項12に記載の化合物。
(項14)
Xは−N−であり、Yは−CH−である、上記項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項15)
R 1 は、−C 1〜6 アルキルであり;R 2 は水素であり;R 3 は水素であり;R 4 は、ハロ、および1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C 1〜6 アルキルから選択され;そしてnは1である、上記項14に記載の化合物。
(項16)
から選択される配置を有するか、または該配置を有する立体異性体の形態に富化される、上記項1に記載の化合物。
(項17)
から選択される配置を有するか、または該配置を有する立体異性体の形態に富化される、上記項1に記載の化合物。
(項18)
式:
(式中、Pは、アミノ保護基を表す)
を有する、上記項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の合成において有用である中間体。
(項19)
上記項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、そのプロセスは、式:
(式中、Pは、アミノ保護基である)
の化合物を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を提供する工程を含む、方法。
(項20)
上記項1〜17のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項21)
カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE−5インヒビター、プロスタサイクリン類似体、プロスタノイド、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、上記項20に記載の医薬組成物。
(項22)
上記項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬品。
(項23)
医薬品の製造のための上記項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項24)
前記医薬品は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患の処置のためである、上記項23に記載の使用。
(項25)
前記医薬品は、抗血小板治療のためである、上記項23に記載の使用。
Claims (25)
- 式I:
XおよびYは、−CH−であるか、またはXは−CH−であり、Yは−N−であるか、またはXは−N−であり、Yは−CH−であり;
R1は、ハロ、−NHC(O)CH3、および−C(O)NHCH3から選択される1個〜5個の基で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−C1〜2アルキレン−OR;−C1〜2アルキレン−COOR;−NHC(O)CH3または−C(O)NHCH3で必要に応じて置換された−C0〜3アルキレン−フェニル;ならびに−C0〜3アルキレン−ピリジルから選択され;ここでRは、水素および−C1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、−C1〜6アルキル、および−O−C1〜6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、およびシアノから選択され;
R4は、ハロ;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−フェニル;−O−C0〜3アルキレン−フェニル;−SO2−C1〜6アルキル;−C(O)NH2;および−NO2から選択され;そして
nは、1または2である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、メチル、エチル、イソプロピル、−(CH2)2NHC(O)CH3、−(CH2)2OH、−(CH2)C(O)OCH3、フェニル、4−フェニルアセトアミド、および4−ピリジルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1はメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R2は水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、水素およびシアノから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は水素である、請求項5に記載の化合物。
- R4は、ハロ、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル、1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C1〜6アルキル、および−NO2から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は−CF3である、請求項7に記載の化合物。
- nは1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- XおよびYは、−CH−である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、−NHC(O)CH3で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル;−C1〜2アルキレン−OR;−C1〜2アルキレン−COOR;−NHC(O)CH3で必要に応じて置換されたフェニル;および−ピリジルから選択され;ここでRは、水素および−C1〜3アルキルから選択され;R2は、水素、−C1〜6アルキル、および−O−C1〜6アルキルから選択され;R3は、水素およびシアノから選択され;R4は、ハロ;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C1〜6アルキル;1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−O−C1〜6アルキル;および−NO2から選択される、請求項10に記載の化合物。
- Xは−CH−であり、Yは−N−である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、−C1〜6アルキルであり;R2は水素であり;R3は水素であり;R4は、ハロ、および1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C1〜6アルキルから選択され;そしてnは1である、請求項12に記載の化合物。
- Xは−N−であり、Yは−CH−である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、−C1〜6アルキルであり;R2は水素であり;R3は水素であり;R4は、ハロ、および1個〜5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−C1〜6アルキルから選択され;そしてnは1である、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE−5インヒビター、プロスタサイクリン類似体、プロスタノイド、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬品。
- 医薬品の製造のための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬品は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患の処置のためである、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬品は、抗血小板治療のためである、請求項23に記載の使用。
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