ES2308016T3 - Anatagonistas selectivos de los receptores d1/d5 para el tratamiento de la obesidad y trastornos del snc. - Google Patents

Anatagonistas selectivos de los receptores d1/d5 para el tratamiento de la obesidad y trastornos del snc. Download PDF

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Wen-Lian Wu
Duane A. Burnett
William J. Greenlee
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los que (V) p se muestra conectado no están unidos entre sí, sino que están unidos a hidrógeno; G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; V es -CH2-; X se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo), CCF 3 y N; Y se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo) y N; R 1 es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo); R 2 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R 2 independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO2, -NR 11 R 12 ,CN, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo, -C(O)OR 8 , -C(O)NR 3 R 4 , -S (O) 2NR 3 R 4 , -C(R 7 R 8 )NR 5 R 6 , -C(R 7 )=NOR 4 y -C(R 7 R 8 )OR 6 ; R 3 es arilo, arilo sustituido con R 10 , arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R 4 es arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R 3 , R 4 y N de -NR 3 R 4 considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R 8 , pirrolidina, pirrolidina sustituida con R 8 , piperidina, piperidina sustituida con R 8 , piperazina, piperazina sustituida con R 8 , morfolina y morfolina sustituida con R 8 ; R 5 es alquilo, arilalquilo, -C(O)NR 3 R 4 , -S(O) 2NR 3 R 4 , -S(O) 2R 8 , -C(O)R 8 , -C(O)OR 8 o -R 9 O-alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo o arilalquilo, o R 5 , R 6 y N en -NR 5 R 6 considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R 8 , pirrolidina, pirrolidina sustituida con R 8 , piperidina, piperidina sustituida con R 8 , piperazina, piperazina sustituida con R 8 , morfolina y morfolina sustituida con R 8 ; R 7 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; R 8 es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo; R 9 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo o arilalquilo; R 10 se selecciona del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)- e Y1Y2NSO2-, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; R 11 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 12 es -C(O)R 13 , -S(O)2R 13 , -C(O)NR 3 R 4 o -C(O)OR 13 ; y R 13 es alquilo, arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo o arilalquilo.

Description

Antagonistas selectivos de los receptores D_{1}/D_{5} para el tratamiento de la obesidad y trastornos del SNC.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. 60/406.856 presentada el 29 de agosto de 2002.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a heterociclos bioisósteros útiles como antagonistas de los receptores D_{1}/D_{5}, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a usos de los compuestos y composiciones para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad, trastornos metabólicos y trastornos del SNC.
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Antecedentes de la invención
Se ha dedicado mucho tiempo a la investigación de la obesidad, la adicción a la nicotina y el abuso de sustancias (fármacos o drogas). El coste para la sociedad es muy alto debido a los costes sanitarios asociados con la obesidad y las adicciones. Por consiguiente, sería deseable proporcionar una sustancia, que suprimiera el ansia por alimentos y otras sustancias en un paciente predispuesto.
Las sustancias, que se administran para reducir el ansia no deben producir efectos fisiológicos significativos, tales como estimulación del ánimo o presión sanguínea elevada o frecuencia cardiaca elevada porque podría dar como resultado la sustitución del abuso de una sustancia por otra. Los compuestos que reducen el deseo por la sustancia de abuso, tampoco deben agravar los síntomas fisiológicos producidos por la sustancia de abuso en el caso de que el individuo recaiga y consuma la sustancia de abuso. Las sustancias administradas para reducir el ansia tampoco deben producir efectos adversos significativos, tales como disforia, inquietud u agarrotamiento muscular.
Además de la obesidad y de los trastornos antes citados, existe una fuerte necesidad de terapia con fármacos para poder tratar, mejorar y prevenir eficazmente trastornos del sistema nervioso central (SNC), tales como trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos somatomorfos, trastornos disociativos, trastornos alimenticios, trastornos del control de impulsos, tricotilomanía y autismo. El trastorno obsesivo-compulsivo ("TOC"), reconocido entre los más comunes de todos los trastornos psiquiátricos, se presenta en 2 a 3% de la población de EE.UU. El TOC se caracteriza por pensamientos molestos y que provocan ansiedad (por ejemplo, miedo a la contaminación y a los gérmenes, duda e incertidumbre sobre daños futuros, necesidad de simetría, etc.), que conducen a comportamientos ritualistas y/o irracionales (por ejemplo, comprobación, lavado, tocado, recuento constantes, etc.). Véase Hollander, et al., J. Clin. Psychiatry 57 (Suppl. 8), pp. 3-6 (1996).
Los trastornos somatomorfos (por ejemplo, trastorno dismórfico corporal e hipocondriasis) se caracterizan por la preocupación anormal por el aspecto o estado físico de uno mismo. Por ejemplo, el trastorno dismórfico corporal es una preocupación por un defecto en el aspecto imaginado o leve. Muchas personas que padecen trastorno dismórfico corporal están gravemente debilitadas debido a su preocupación anormal, con un deterioro significativo en las relaciones sociales, ocupacionales u otros aspectos importantes de la vida diaria. Véase Phillips, J. Clin. Psychiatry 57 (suppl. 8), pp. 61-64 (1996). La hipocondriasis se caracteriza por una convicción persistente de que uno está enfermo o que probablemente lo estará. Muchos hipocondríacos son incapaces de trabajar o de realizar actividades normales debido a su preocupación por enfermar.
Los trastornos disociativos (por ejemplo, despersonalización) se caracterizan por alteraciones temporales repentinas de la identidad, memoria o conciencia, segregando normalmente memorias o partes integradas de la personalidad a partir de la identidad dominante del individuo. El trastorno de despersonalización, que es un trastorno disociativo, se caracteriza por uno o más episodios de despersonalización (sensaciones de irrealidad y extrañeza en la percepción de uno mismo o en la imagen corporal de uno mismo).
Los trastornos alimenticios (por ejemplo, anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón) se caracterizan por compulsiones anormales para evitar comer o impulsos incontrolables para consumir cantidades anormalmente grandes de alimentos. Estos trastornos afectan no solamente el bienestar social, sino también el bienestar físico de las personas que los padecen.
Los trastornos del control de impulsos (por ejemplo, ludopatía, oniomanía, compulsiones sexuales y cleptomanía) se caracterizan por una preocupación e incapacidad para abstenerse de realizar repetidamente diversos comportamientos socialmente inaceptables o anormalmente excesivos para las normas sociales.
La tricotilomanía es el hábito de arrancarse el cabello, que generalmente se da en los niños, Véase The Merck Index, 15ª Edición (1987); Christenson, Gary; O'Sullivan, Richard, Trichotillomania: Rational treatment options, CNS Drugs (1996), 6(1), 23-34; Tukel R; Keser V; Karali N T; Olgun T O; Calikusu C., Comparison of clinical characteristics in trichotillomania and obsessive-compulsive disorder, JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS (2001 Sep-Oct), 15(5), 433-41; du Toit P L; van Kradenburg J; Niehaus D J; Stein D J, Characteristics and phenomenology of hair-pulling: an exploration of subtypes, COMPREHENSIVE PSYCHIATRY (2001 May-Jun), 42 (3), 247-56.
El autismo es un trastorno caracterizado por una preocupación de uno mismo y un grave deterioro de la capacidad para percibir o reaccionar a estímulos externos de manera normal. Muchos autistas son incapaces incluso de comunicarse con otros.
Debido a los efectos trágicos y debilitantes de estos trastornos, existe una gran necesidad de una terapia con fármacos que pueda tratar eficazmente dichos trastornos.
Sumario de la invención
En la presente memoria se describe una nueva clase de heterociclos bioisósteros como antagonistas de los receptores D_{1}/D_{5}, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de la obesidad, trastornos metabólicos, trastornos del SNC o una o más enfermedades asociadas a la obesidad que utilizan dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la fórmula I:
1
en donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
X se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo), CCF_{3} y N;
Y se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo) y N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2} independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12},CN, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6}, -C(R^{7})=NOR^{4} y -C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de -NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}R^{8}, C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5}, R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13}, -C(O)NR^{3}R^{4} o -C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilosustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
W se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH y N(alquilo);
Z se selecciona del grupo que consiste en NH, N(alquilo), S y O;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2} independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, CN, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6}, -C(R^{7})=NOR^{4} y -C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de -NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}R^{8}, C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5}, R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13}, -C(O)NR^{3}R^{4} o -C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
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Los compuestos de fórmulas I y II pueden ser útiles como antagonistas de los receptores D_{1}/D_{5} y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, trastornos metabólicos, tal como la obesidad, y trastornos alimenticios, tal como la hiperfagia. Otra realización de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad de un compuesto para tratar la obesidad de fórmulas I ó II, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable para ellos.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados por las fórmulas estructurales I y II, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde los diversos restos son como se han descrito antes.
En realizaciones preferidas de fórmulas I y II, G es halo, R^{1} es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo y R^{2} es hidrógeno.
En otras realizaciones preferidas de fórmulas I y II, G es cloro.
En otras realizaciones preferidas de fórmulas I y II, R^{1} es hidrógeno o metilo.
Un grupo preferido de compuestos se muestra a continuación en la Tabla 1.
Los compuestos de fórmulas I y II se pueden administrar como mezclas racémicas o compuestos enantiómeramente puros.
Como se han utilizado anteriormente, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, salvo indicación contraria, se debe entender que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente memoria. Los prefijos aza, oxa o tia antes de la raíz heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión al resto principal se realiza a través del alquilo
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el que alquilo y arilo son como se han descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. El ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. La unión al resto principal se realiza a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos mono- o multi-cíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilos preferidos contienen aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilalquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilalquilo adecuados incluyen ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo. La unión al resto principal se realiza a través del alquilo
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más flúor y cloro.
"Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo y se prefieren más fluoro y cloro.
"Sustituyente en el sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes en el sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillos no aromáticos saturados monociclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monociclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidonilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. La unión al resto principal se realiza a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se han descrito anteriormente. La unión al resto principal se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. La unión al resto principal se realiza a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión al resto principal se realiza a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. La unión al resto principal se realiza a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión al resto principal se realiza a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión al resto principal se realiza a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. La unión al resto principal se realiza a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión al resto principal se realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión al resto principal se realiza a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. La unión al resto principal se realiza a través del carbonilo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados, incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. La unión al resto principal se realiza a través del azufre.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión al resto principal se realiza a través del sulfinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión al resto principal se realiza a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. La unión al resto principal se realiza a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las condiciones existentes y que las sustituciones produzcan un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y su formulación como un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
También debe mencionarse que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en la presente memoria es el átomo de hidrógeno el que satisface dichas valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", significa que el grupo se encuentra en forma modificada para prevenir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán los recomendados por los expertos en la técnica así como los encontrados en los libros de texto estándares, tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en las fórmulas I y II, su definición en cada caso es independiente a su definición en cualquier otro caso.
Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención. El término "profármaco", como se emplea en la presente memoria, indica un compuesto que es un principal del fármaco que, después de la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos produciendo un compuesto de las fórmulas I y II o una de sus sales y/o solvatos. Un estudio de los profármacos se encuentra en T. Higuchi y V. Stelia, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de las A. C. S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos incorporados aquí como referencia.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión por puentes de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención eficaz para antagonizar el receptor de dopamina y por lo tanto producir el efecto terapéutico, mejorador o preventivo deseado.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden formar sales, que están también incluidas en el alcance de esta invención. Debe entenderse que la referencia a los compuestos de fórmulas I y II en la presente memoria incluye la referencia a sus sales, salvo indicación contraria. El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, se refiere a sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/uorgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando los compuestos de fórmulas I y II contienen tanto un resto básico, tal como piridina o imidazol, aunque sin estar limitado a ellos, como un resto ácido, tal como ácido carboxílico, aunque sin estar limitado a él, se pueden formar iones híbridos ("sales internas") que están incluidos dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Se pueden formar sales de los compuestos de las fórmulas I y II, por ejemplo, por reacción de uno de los compuestos de fórmulas I y II con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Las sales de adición de ácidos ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son estudiados, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página en internet). Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil-aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil-, dietil- y dibutil-sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas esas sales de ácidos y sales de bases deben ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmulas I y II, y sus sales y solvatos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas estas formas tautómeras se consideran en esta memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diaestereoisómeras, se consideran dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como la define las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se deben aplicar igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula I y II pueden tener actividad reducida en el receptor del citocromo P450 2D6 y por lo tanto pueden tener un potencial reducido para afectar al metabolismo de otros fármacos.
Los compuestos de fórmula I y II pueden ser antagonistas de los receptores D_{1}/D_{5} muy selectivos y de alta afinidad, útiles para el tratamiento de la obesidad.
Esta invención se refiere también a la fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar un paciente (por ejemplo, un ser humano) que tenga una enfermedad o estado terapéuticamente tratado por administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de dicho compuesto.
Una dosis útil es aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I ó II. Una dosis preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos alimenticios y metabólicos, tales como bulimia o anorexia.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar la hiperlipidemia.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar la celulitis y la acumulación de grasa.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes tipo II.
Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre los receptores D_{1}/D_{5}, existen enfermedades y estados que se pueden beneficiar de la pérdida de peso, tales como resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada de la glucosa, diabetes tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares, ciertos cánceres y apnea del sueño.
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Se espera que los compuestos de fórmulas I y II sean útiles en la terapia de un paciente que padece trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno somatomorfo, trastorno disociativo, trastorno alimenticio, trastorno del control de impulsos o autismo por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I ó II o una de sus sales o solvatos.
Más específicamente los compuestos de fórmulas I y II pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos alimenticios incluyendo (aunque sin estar limitados a ellos) anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos del control de impulsos incluyendo (aunque sin estar limitados a ellos) ludopatía, tricotilomanía, oniomanía y compulsión sexual.
Los compuestos de la invención (es decir, los compuestos de fórmula I y II) también se pueden utilizar en combinaciones con otros compuestos como se describe a continuación. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención es el uso de una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato para la fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar la obesidad, comprendiendo dicho método administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano hembra o varón) el medicamento y una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico, tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un antagonista de NPY en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
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Esta invención también se refiere también a una composición de una combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico, tales como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un anoréxico o un antagonista de NPY; y/u opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.
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Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de la invención, uno de sus solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma unitaria de dosificación;
b. una cantidad de un agente anti-obesidad y/o anoréxico, tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma unitaria de dosificación; y
c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
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Los agentes anti-obesidad y/o anoréxicos preferidos (tomados individualmente o en cualquiera de sus combinaciones) en los métodos de combinación, composiciones de combinación y kits de combinación anteriores incluyen: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista a colecistoquinina-A (denominado de aquí en adelante CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoamina (tal como, sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como, dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como, bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de canabinoides, un antagonista de la hormona que concentra la melanina, la proteína OB (denominada de aquí en adelante "leptina"), un análogo de leptina, un agonista de los receptores de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de la lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes anoréxicos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o sus análogos, agonistas y antagonistas de los receptores de glucocorticoide, antagonistas de los receptores de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas de los receptores del péptido 1 similar al glucagón, tales como exendina y factores neurotróficos ciliares, tales como axoquina.
Otro aspecto de esta invención es el uso de una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus solvatos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato para la fabricación de un medicamento para utilizar en un método para tratar la diabetes, comprendiendo dicho método administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano hembra o varón) el medicamento y una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida, en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
Esta invención también se refiere a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus solvatos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.
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Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de la invención, uno de sus solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
b. una cantidad de un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma unitaria de dosificación; y
c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
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Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, en donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos se pueden administrar por separado o juntos. Además, la administración de un elemento puede realizarse antes, al mismo tiempo o posterior a la administración del otro agente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualesquiera métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticas atractivas y agradables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes incluyen sin limitación, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes para la granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos o pueden estar revestidos por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto proporcionar una acción prolongada durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material para retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden revestir por la técnica descrita en las Patentes de EE.UU. Nº 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos osmóticos terapéuticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín; o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tales como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de dichas suspensiones. Dichos excipientes son agentes de puesta en suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga. Los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tal como heptadecaetileno-oxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como poli(monooleato de oxietilensorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como poli(monooleato de etilensorbitán). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina, aspartamo o similares.
Las suspensiones oleosas se pueden formular poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los citados anteriormente, y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de puesta en suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de puesta en suspensión se ilustran con los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes más excipientes, tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones del tipo aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de ambas clases de aceites. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo poli(monooleato de oxietilensorbitán). Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de puesta en suspensión, que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o un medio para suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, se pueden usar en la preparación de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto liberando el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica debe incluir soluciones para enjuague bucal y soluciones para gargarismos).
Los compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma intranasal para uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o para vías transdérmicas, utilizando las formas de parches transdérmicos para la piel muy conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación. Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar como un supositorio empleando bases, tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol.
El régimen de dosificación que utilizan los compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas de la presente invención, se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo tipo, especies, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad del estado que ha de tratarse; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico o veterinario de experiencia normal puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, detener o invertir el progreso del estado. La precisión óptima para lograr la concentración del fármaco en el intervalo que produce eficiencia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco a los sitios diana. Esto implica tener en consideración la distribución, el equilibrio y la eliminación de un fármaco. Preferiblemente, las dosis de los compuestos de fórmulas estructurales I y II varían de 0,01 a 1000 mg por ser humano adulto al día. Más preferiblemente, el intervalo de dosificación varía de 0,1 a 500 mg/día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 0,01 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que va a tratarse. Generalmente se suministra una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal. El intervalo es más particularmente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 150 mg/kg de peso corporal al día o más particularmente de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg.
Ventajosamente, el agente activo de la presente invención se puede administrar en una única dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día.
La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de administración particular.
No obstante, se entenderá, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco y gravedad de la enfermedad particular a la que se está aplicando la terapia.
Un grupo preferido de compuestos son los recogidos a continuación en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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6 
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Los compuestos tales como 1, 2, 3, 4 y 5 se pueden preparar por los procedimientos A, B, C y D como se muestra a continuación (Esquema 1) a partir de un compuesto de fórmula III
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Esquema 1
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Los compuestos representados por las fórmulas 6, 7 y 8 se pueden preparar a partir de los procedimientos E, F y G como se muestra a continuación (Esquema 2).
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Esquema 2
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9 
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Los compuestos representados por las fórmulas 9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A y 18A se pueden preparar por los procedimientos H, I, J, K, L, M, N, O, P y Q de acuerdo con el Esquema 3, descrito a continuación.
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Esquema 3
10
Los compuestos de fórmulas 9B, 10B, 11B, 12B, 14B, 16B, 17B y 18B se pueden sintetizar por los procedimientos H, I, J, K, M, O, P y Q como se describe a continuación en el Esquema 4.
Esquema 4
11
La vía de síntesis para compuestos tales como 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A y 26A se describe en el Esquema 5 utilizando los procedimientos R, S, T, U, V, W, X e Y.
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Esquema 5
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12 
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La vía de síntesis para compuestos tales como 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B y 26B se describe en el Esquema 6 utilizando los procedimientos R, S, T, U, V, W, X e Y.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 6
13
La vía de síntesis para compuestos tales como 9C, 10C, 12C, 14C, 16C, 18C y 27 se representa en el Esquema 7 utilizando los procedimientos H, I, J, K, L, O, Q y Z.
Esquema 7
14
Los siguientes disolventes y reactivos se pueden denominar por sus abreviaturas:
Dicarbonato de di-terc-butilo: (Boc)_{2}O
Eterato dietílico de trifluoro de boro: BF_{3}.OEt_{2}
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo: BINAP
t-butiloxicarbonilo: -Boc
Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
Cromatografía en capa fina: CCF
Cromatografía en capa fina preparativa: CCFP
4-dimetilaminopiridina: DMAP
Mililitros: mL
Milimoles: mmol
Miligramos: mg
Gramos: g
Horas: h
Minutos: min
Centígrados: ºC
Temperatura ambiente aproximadamente 25ºC (ta).
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Procedimientos experimentales Procedimiento A
Una mezcla de 2,88 g (10 mmol) de un compuesto de fórmula III y 1,4 g (10 mmol) de hexametilentetramina en 60 mL de TFA se calentó a reflujo durante 42 horas. Se evaporó el disolvente; el residuo se enfrió bruscamente con 200 mL de NaHCO_{3} saturado. Se extrajo con tres porciones de 150 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (80 mL) y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0,5 a 3% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 1,02 g del compuesto 1. m/z calculado para C_{18}H_{18}ClNO_{2}\cdotH^{+} = 316,1; m/z encontrado = 316,1.
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Procedimiento B
A una solución agitada de 1,0 g (3,2 mmol) del compuesto 1, 0,63 g (6,3mmol) de trietilamina (Et_{3}N) y 0,01 g de DMAP en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,44 g (3,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0ºC. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se diluyó con 200 mL de acetato de etilo, se lavó con 80 mL de NaHCO_{3} saturado y 50 mL de salmuera. La capa orgánica se concentró obteniéndose 1,26 g del producto en bruto 2. m/z calculado para C_{19}H_{20}ClNO_{4}S\cdotH^{+} = 394,1; m/z encontrado = 394,1.
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Procedimiento C
Una mezcla de 0,8 g (2 mmol) del compuesto 2, 0,19 g (4 mmol) de metilhidrazina y 0,39 g (5 mmol) de acetato de amonio en 60 mL de m-xileno se agitó a 135ºC durante 15 min, luego se agitó a 150ºC durante 3 días con eliminación azeotrópica del agua utilizando una trampa Dean-Stark. Se evaporó el disolvente; el residuo se diluyó con 150 mL de NaHCO_{3} saturado. Se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 80 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 2% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,53 g del compuesto 3. m/z calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}\cdotH^{+} = 326,1; m/z encontrado = 326,1.
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Procedimiento D
Una mezcla de 8,5 g de piridina y 10 mL de HCl concentrado se destiló a 225ºC. A esta solución se añadieron 0,33 g (1 mmol) del compuesto 3. La mezcla se agitó a 225ºC durante 2 horas, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se disolvió en NH_{4}OH diluido. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 50 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,083 g del compuesto 4 y 0,067 g del compuesto 5. Compuesto 4: m/z calculado para C_{18}H_{18}ClN_{3}\cdotH^{+} = 312,1; m/z encontrado 312,1. Compuesto 5: m/z calculado para C_{17}H_{16}ClN_{3}OH^{+} = 298,1; m/z encontrado = 298,1.
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Procedimiento E
A una suspensión agitada de 2,2 g (7 mmol) de ecopipam en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 2,1 g (20 mmol) de Et_{3}N y 3 g (10,5 mmol) de anhídrido tríflico a -20ºC. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente con agitación durante un periodo de 3 horas. Se enfrió bruscamente con 60 mL de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con dos porciones de 60 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 2% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 1,86 g del compuesto 6. m/z calculado para C_{20}H_{19}ClF_{3}NO_{3}S\cdotH^{+} = 446,1; m/z encontrado = 446,1.
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Procedimiento F
Una mezcla de 0,89 g (2 mmol) del compuesto 6, 0,04 g (0,18 mmol) de Pd(OAc)_{2}, 0,17 g (0,27 mmol) de BINAP, 0,22 g (3,8 mmol) de alilamina y 0,91 g de Cs_{2}CO_{3} en 5 mL de tolueno se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 10 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,09 g del compuesto 7. m/z calculado para C_{22}H_{25}ClN_{2}\cdotH^{+} = 353,18; m/z encontrado = 353,1.
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Procedimiento G
Una mezcla de 0,05 g (0,14 mmol) del compuesto 7A, 0,1 mL de BF_{3}.OEt_{2} en 2 mL de sulfolano se agitó a 215ºC durante 6 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 25 mL de NaHCO_{3} saturado. La solución acuosa se extrajo con dos porciones de 20 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 10 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,01 g del compuesto 8. m/z calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}\cdotH^{+} = 351,16; m/z encontrado = 351,16.
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Procedimiento H
A una solución agitada de 3,14 g (10 mmol) de ecopipam en 25 mL de ácido fórmico se añadieron 1,3 mL (19,5 mmol) de ácido nítrico concentrado a 0ºC. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas y se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente, el residuo se añadió lentamente a 300 mL de NaHCO_{3} saturado; el precipitado amarillo se recogió por filtración obteniéndose el compuesto 9A. m/z calculado para C_{19}H_{19}ClN_{2}O_{3}\bulletH^{+} = 359,1; m/z encontrado = 359,1.
Los compuestos 9B y 9C se pueden preparar de manera análoga. 9B: m/z calculado para C_{17}H_{17}ClN_{2}O_{3}\cdotH^{+} = 333,1; m/z encontrado = 333,1. 9C: m/z calculado para C_{19}H_{18}BrClN_{2}O_{3}\cdotH^{+} = 437,03; m/z encontrado = 437,1.
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Procedimiento I
Una mezcla de 5,38 g (15 mmol) del compuesto 9A, 2,28 g (16,5 mmol) de bromoacetamida y 5 g (36 mmol) de K_{2}CO_{3} en 150 mL de acetona se calentó a reflujo durante 70 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con 150 mL de H_{2}O y se extrajo con cuatro porciones de 150 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 100 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 4% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 5,66 g del compuesto 10A. m/z calculado para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 416,1; m/z encontrado = 416,1.
Los compuestos 10B y 10C se pueden preparar de manera análoga. 10B: m/z calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 390,1; m/z encontrado = 390,1. 10C: m/z calculado para C_{21}H_{21}BrClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 494,05; m/z encontrado = 494,1.
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Procedimiento J
Una mezcla de 0,42 g (1 mmol) del compuesto 10A, 0,2 g (5 mmol) de NaOH en 5 mL de DMF se agitó a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La reacción se detuvo con 50 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron obteniéndose 0,41 g del compuesto 11A. m/z calculado para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 416,1; m/z encontrado = 416,1.
El compuesto 11B se puede preparar de manera análoga. 11B: m/z calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 390,1; m/z encontrado = 390,1.
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Procedimiento K
Una solución de 0,41 g (1 mmol) del compuesto 11A en 3 mL de HCl concentrado y 3 mL de 1,4-dioxano se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento, la reacción se detuvo con 50 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con dos porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,32 g del compuesto 12A. m/z calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{2}\cdotH^{+} = 358,1; m/z encontrado = 358,1.
Los compuestos 12B y 12C se pueden preparar de manera análoga. 12B: m/z calculado para C_{17}H_{18}ClN_{3}O_{2}\cdotH^{+} = 332,1; m/z encontrado 332,1. 12C: m/z calculado para C_{19}H_{19}BrClN_{3}O_{2}\cdotH^{+} = 436,04; m/z encontrado = 436,1.
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Procedimiento L
A una mezcla de 0,18 g (0,5 mmol) del compuesto 12A, 0,5 g de polvo de hierro en 2 mL de HCOOH y 2 mL de H_{2}O se añadieron 2 mL de HCl concentrado. La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 80 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo tres veces con 60 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,16 g del compuesto 13A. m/z calculado para C_{20}H_{20}ClN_{3}\cdotH^{+} = 338,1; m/z encontrado = 338,1.
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Procedimiento M
A una mezcla de 0,6 g (1,68 mmol) del compuesto 12A y 1 g de polvo de hierro en 10 mL de H_{2}O se añadió 10 mL de HCl concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron obteniéndose 0,56 g del compuesto 14A. m/z calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}\cdotH^{+} = 328,1; m/z encontrado = 328,1.
Los compuestos 14B y 14C se pueden preparar de manera análoga. 14B: m/z calculado para C_{17}H_{20}ClN_{3}\cdotH^{+} = 302,1; m/z encontrado 302,1. 14C: m/z calculado para C_{19}H_{21}BrClN_{3}\cdotH^{+} = 406,07; m/z encontrado = 406,1.
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Procedimiento N
A una solución agitada de 0,055 g (0,17 mmol) del compuesto 14A en 2 mL de HCl concentrado se añadió lentamente una solución de 0,014 g (0,2 mmol) de NaNO_{2} en 1,2 mL de H_{2}O a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se detuvo con 30 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con dos porciones de 40 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 20 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,048 g del compuesto 15A. m/z calculado para C_{19}H_{19}ClN_{4}\cdotH^{+} = 339,1; m/z encontrado = 339,1.
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Procedimiento O
A una solución de 0,064 g (0,2 mmol) del compuesto 14A y 0,025 g (0,2 mmol) de DMAP en 2 mL de acetonitrilo (CH_{3}CN) se añadió una solución de 0,048 g (0,22 mmol) de (Boc)_{2}O en 1 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,048 g del compuesto 16A. m/z calculado para C_{20}H_{20}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 354,1; m/z encontrado = 354,1.
Los compuestos 16B y 16C se pueden preparar de manera análoga. 16B: m/z calculado para C_{18}H_{18}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 328,1; m/z encontrado = 328,1. 16C: m/z calculado para C_{20}H_{19}BrClN_{3}O\cdotH^{+} = 432,05; m/z encontrado = 432,1.
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Procedimiento P
A una solución de 0,05 g (0,15 mmol) del compuesto 14A y 0,02 g (0,16 mmol) de DMAP en 3 mL de acetonitrilo se añadió una solución de 0,081 g (0,46 mmol) de tiocarbonildiimidazol en 2 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,04 g del compuesto 17A. m/z calculado para C_{20}H_{20}ClN_{3}S\cdotH^{+} = 370,1; m/z encontrado = 370,1.
El compuesto 17B se puede preparar de manera análoga. 17B: m/z calculado para C_{18}H_{18}ClN_{2}S\cdotH^{+} = 344,1; m/z encontrado = 344,1.
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Procedimiento Q
Una mezcla de 8,5 g de piridina y 10 mL de HCl concentrado se destiló a 225ºC. A esta solución se añadieron 0,14 g (0,39 mmol) de la sal 16A.HCl. La mezcla se agitó a 225ºC durante 6 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se disolvió en NH_{4}OH diluido. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 80 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,082 g del compuesto 18A. m/z calculado para C_{19}H_{18}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 340,1; m/z encontrado = 340,1.
Los compuestos 18B y 18C se pueden preparar de manera análoga. 18B: m/z calculado para C_{17}H_{16}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 314,1; m/z encontrado = 314,1. 18C: m/z calculado para C_{19}H_{17}BrClN_{3}O\cdotH^{+} = 418,03; m/z encontrado = 418,1.
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Procedimiento R
A una solución agitada de 3,14 g (10 mmol) de ecopipam en 50 mL de dioxano se añadieron 0,6 g (60%, 15 mmol) de hidruro de sodio. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, se introdujo lentamente 2-bromo-2-metilpropanamida (1,66 g, 10 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo durante la noche. Se enfrió, se repartió entre 50 mL de CH_{2}Cl_{2} y 50 mL de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con cuatro porciones de 25 mL de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 100 mL de salmuera y se concentraron obteniéndose una mezcla del compuesto deseado 19A y ecopipam con una relación de 60:40. m/z calculado para C_{23}H_{27}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 399,18; m/z encontrado = 399,1.
El compuesto 19B se puede preparar de manera análoga. 19B: m/z calculado para C_{21}H_{25}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 373,17; m/z encontrado = 373,1.
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Procedimiento S
A una solución agitada de 3,58 g de la mezcla anterior del compuesto 19A y ecopipam en 60 mL de DMF se añadieron 1,08 g (60%, 27 mmol) de hidruro de sodio a 0^{0}C. La mezcla se agitó a 50ºC durante una noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, se repartió entre 100 mL de agua y 100 mL de éter. La capa acuosa se extrajo con 50 mL de éter y cinco porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 2 al 3% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 1,91 g del compuesto 20A. m/z calculado para C_{23}H_{27}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 399,18; m/z encontrado = 399,1.
El compuesto 20B se puede preparar de manera análoga. 20B: m/z calculado para C_{21}H_{25}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 373,17; m/z encontrado = 373,1.
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Procedimiento T
A una solución agitada de 2,07 g (5,2 mmol) del compuesto 20A en 25 mL de dioxano se añadieron 25 mL de HCl 6N. La solución se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, se alcalinizó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con cuatro porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 50 mL de salmuera y luego se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 1,66 g del compuesto 21A. m/z calculado para C_{19}H_{21}ClN_{2}\cdotH^{+} = 313,15; m/z encontrado = 313,1.
El compuesto 21B se puede preparar de manera análoga. 21B: m/z calculado para C_{17}H_{19}ClN_{2}\cdotH^{+} = 287,1; m/z encontrado = 287,1.
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Procedimiento U
A una solución agitada del compuesto 20A en 40 mL de HCOOH se añadieron, gota a gota a 0ºC, 13 mL de Br_{2} 1M en HCOOH. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1,5 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con 100 mL de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con cuatro porciones de 120 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentró. El residuo se cromatografió eluyendo con MeOH del 1 al 2% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 3,23 g del compuesto 22A. m/z calculado para C_{19}H_{20}BrClN_{2}\cdotH^{+} = 391,1; m/z encontrado = 391,1.
El compuesto 22B se puede preparar de manera análoga. 22B: m/z calculado para C_{17}H_{18}BrClN_{2}\cdotH^{+} = 365,04; m/z encontrado = 365,1.
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Procedimiento V
Una mezcla de 0,098 g (0,25 mmol) del compuesto 22A y 0,08 g (0,5 mmol) de etilxantato de potasio en 2 mL de DMF se calentó a 160ºC durante 16 h. Se enfrió, la reacción se detuvo con 60 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentraron obteniéndose el compuesto 23A en bruto. m/z calculado para C_{20}H_{19}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 387,1; m/z encontrado = 387,1.
El compuesto 23B se puede preparar de manera análoga. 23B: m/z calculado para C_{18}H_{17}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 361,1; m/z encontrado = 361,1.
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Procedimiento W
Una mezcla de 0,079 g (0,2 mmol) del compuesto 23A, 0,05 g (0,3 mmol) de clorofosfato de dietilo y 0,07 g (0,5 mmol) de K_{2}CO_{3} en acetona se calentó a reflujo durante 15 horas. Se concentró, el residuo se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con cuatro porciones de 40 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% obteniéndose 0,074 g del compuesto 24A. m/z calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 415,1; m/z encontrado = 415,1.
El compuesto 24B se puede preparar de manera análoga. 24B: m/z calculado para C_{20}H_{21}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 389,1; m/z encontrado = 389,1.
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Procedimiento X
Una mezcla de 0,017 g (0,04 mmol) del compuesto 24A y 0,02 g (0,4 mmol) de metóxido de sodio en 1 mL de DMF se agitó a la temperatura ambiente durante 64 horas. La reacción se detuvo con 25 mL de agua, se extrajo con tres porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% obteniéndose 0,010 g del compuesto 25A. m/z calculado para C_{20}H_{18}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 371,1; m/z encontrado = 371,1.
El compuesto 25B se puede preparar de manera análoga. 25B: m/z calculado para C_{18}H_{17}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 345,1; m/z encontrado = 345,1.
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Procedimiento Y
Una mezcla de 0,037 g (0,1 mmol) del compuesto 25A y 3 g de sal piridina.HCl se calentó a 225ºC durante 16 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 30 mL de H_{2}O y se alcalinizó con NaOH. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de 30 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,017 g del compuesto 26A. m/z calculado para C_{19}H_{17}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 357,1; m/z encontrado = 357,1.
El compuesto 26B se puede preparar de manera análoga. 26B: m/z calculado para C_{17}H_{15}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 331,1; m/z encontrado = 331,1.
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Procedimiento Z
A una mezcla de 0,05 g del compuesto 16C (0,115 mmol) y 0,02 g de ácido fenilborónico (0,164 moles) en 2 mL de metanol/tolueno (1:1) se añadieron 0,5 mL de solución acuosa de carbonato de sodio y 0,001 g de tetrakistrifenilfosfeno. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 4 horas. El contenido se pasó a través de una almohadilla pequeña de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló por CCF preparativa utilizando metanol al 5% en diclorometano como eluyente obteniéndose 0,03 g del compuesto 27. m/z calculado para C_{26}H_{24}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 430,17; m/z encontrado = 430,1.
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad antagonista de los receptores D_{1}/D_{5}, que ha sido co-relacionada con actividad farmacéutica para tratar trastornos del SNC, tales como trastorno obsesivo-compulsivo, tricotilomanía, trastornos metabólicos, tal como obesidad, trastornos alimenticios, tal como hiperfagia, y diabetes. Esta utilidad se manifiesta por la actividad en el siguiente ensayo.
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Ensayo
Los valores de afinidad (Ki) de los compuestos en los receptores humanos D_{1} y D_{2} se evaluaron utilizando ensayos de competencia para unión a radioligandos. Para la preparación de la membrana se lisaron células Ltk que expresan los receptores D_{1} y D_{2} (variante larga) en tampón hipotónico. Las membranas se incubaron con diversas concentraciones del compuesto de ensayo y 1 nM [^{3}H] de un compuesto de fórmula III y 0,2 nM [^{3}H] de metilespiperona para los ensayos de D_{1} y D_{2}, respectivamente. La unión no específica se definió como la unión en presencia de un concentración 10 micromolar de un compuesto de fórmula III para los ensayos de D_{1} y butaclamol 10 micromolar para los ensayos de D_{1}. Después de la incubación hasta el equilibrio (1 hora a la temperatura ambiente), se separó el radioligando unido del radioligando libre por filtración rápida. La radiactividad unida a los filtros secos se cuantificó por recuento del centelleo líquido.
Los valores de Ki para los ensayos de D_{1} y D_{2} para los presentes compuestos se muestran en la Tabla 1. Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de actividad de unión al receptor D_{1} (valores de Ki) a partir de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 2000 nM. Se observó un intervalo de actividad de unión al receptor D_{2} (valores de Ki) a partir de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 10000 nM. Los compuestos de esta invención preferiblemente tienen una actividad de unión de D_{1} en el intervalo de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 100 nM, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nM, y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 nM.

Claims (39)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
X se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo), CCF_{3} y N;
Y se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo) y N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2} independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12},CN, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6}, -C(R^{7})=NOR^{4} y -C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de -NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}R^{8}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5}, R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13}, -C(O)NR^{3}R^{4} o -C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
G es halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo;
y
R^{2} es hidrógeno.
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3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde G es cloro.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno o metilo.
5. Un compuesto representado por la fórmula estructural
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16 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
W se selecciona del grupo que consiste en O, S, NH y N(alquilo);
Z se selecciona del grupo que consiste en NH, N(alquilo), S y O;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2} independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12},CN, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6}, -C(R^{7})=NOR^{4} y -C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de -NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo, -C(O)NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{3}R^{4}, -S(O)_{2}R^{8}, C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5}, R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina, piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13}, -S(O)_{2}R^{13}, -C(O)NR^{3}R^{4} o -C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
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6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde
G es halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es hidrógeno;
y
W es S u O.
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7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde G es cloro.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R^{1} es hidrógeno o metilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
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17
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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10. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en:
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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11. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes.
12. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes.
13. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes.
14. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes.
15. El uso de la reivindicación 11, en donde dicho trastorno alimenticio es hiperfagia.
16. El uso de la reivindicación 11, en donde dicho trastorno metabólico es obesidad.
17. El uso de la reivindicación 12, en donde dicho trastorno alimenticio es hiperfagia.
18. El uso de la reivindicación 12, en donde dicho trastorno metabólico es obesidad.
19. El uso de la reivindicación 13, en donde dicho trastorno alimenticio es hiperfagia.
20. El uso de la reivindicación 13, en donde dicho trastorno metabólico es obesidad.
21. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad.
22. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho trastorno asociado con obesidad es al menos uno de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión.
23. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar un ser humano que padece un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos somatomorfos, trastornos disociativos, trastornos alimenticios, trastornos del control de impulsos, tricotilomanía y autismo.
24. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para tratar un ser humano que padece de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos somatomorfos, trastornos disociativos, trastornos alimenticios, trastornos del control de impulsos, tricotilomanía y autismo.
25. El uso de la reivindicación 23, en donde los trastornos alimenticios se seleccionan del grupo que consiste en anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón.
26. El uso de la reivindicación 24, en donde los trastornos alimenticios se seleccionan del grupo que consiste en anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón.
27. El uso de la reivindicación 23, en donde el trastorno es un trastorno del control de impulsos del grupo que consiste en ludopatía, oniomanía y compulsión sexual.
28. El uso de la reivindicación 24, en donde el trastorno es un trastorno del control de impulsos del grupo que consiste en ludopatía, oniomanía y compulsión sexual.
29. El uso de una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar un trastorno alimenticio, en el que dicho método comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento el medicamento y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un antagonista de NPY; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, seleccionándose dicho segundo compuesto del grupo que consiste en un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
33. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 5 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 9 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 10 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
36. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 5 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estereoquímica absoluta que se muestra en la fórmula
23
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
39. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estereoquímica absoluta que se muestra en la fórmula
24
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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