ES2308016T3 - Anatagonistas selectivos de los receptores d1/d5 para el tratamiento de la obesidad y trastornos del snc. - Google Patents
Anatagonistas selectivos de los receptores d1/d5 para el tratamiento de la obesidad y trastornos del snc. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los que (V) p se muestra conectado no están unidos entre sí, sino que están unidos a hidrógeno; G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; V es -CH2-; X se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo), CCF 3 y N; Y se selecciona del grupo que consiste en CH, C(alquilo) y N; R 1 es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo); R 2 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R 2 independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO2, -NR 11 R 12 ,CN, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo, -C(O)OR 8 , -C(O)NR 3 R 4 , -S (O) 2NR 3 R 4 , -C(R 7 R 8 )NR 5 R 6 , -C(R 7 )=NOR 4 y -C(R 7 R 8 )OR 6 ; R 3 es arilo, arilo sustituido con R 10 , arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R 4 es arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R 3 , R 4 y N de -NR 3 R 4 considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R 8 , pirrolidina, pirrolidina sustituida con R 8 , piperidina, piperidina sustituida con R 8 , piperazina, piperazina sustituida con R 8 , morfolina y morfolina sustituida con R 8 ; R 5 es alquilo, arilalquilo, -C(O)NR 3 R 4 , -S(O) 2NR 3 R 4 , -S(O) 2R 8 , -C(O)R 8 , -C(O)OR 8 o -R 9 O-alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo o arilalquilo, o R 5 , R 6 y N en -NR 5 R 6 considerados juntos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con R 8 , pirrolidina, pirrolidina sustituida con R 8 , piperidina, piperidina sustituida con R 8 , piperazina, piperazina sustituida con R 8 , morfolina y morfolina sustituida con R 8 ; R 7 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; R 8 es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo; R 9 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo o arilalquilo; R 10 se selecciona del grupo que consiste en aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)- e Y1Y2NSO2-, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; R 11 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 12 es -C(O)R 13 , -S(O)2R 13 , -C(O)NR 3 R 4 o -C(O)OR 13 ; y R 13 es alquilo, arilo, arilo sustituido con R 10 , heteroarilo o arilalquilo.
Description
Antagonistas selectivos de los receptores
D_{1}/D_{5} para el tratamiento de la obesidad y trastornos del
SNC.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
solicitud provisional de EE.UU. 60/406.856 presentada el 29 de
agosto de 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a heterociclos
bioisósteros útiles como antagonistas de los receptores
D_{1}/D_{5}, a composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos, y a usos de los compuestos y composiciones para la
fabricación de un medicamento para tratar la obesidad, trastornos
metabólicos y trastornos del SNC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha dedicado mucho tiempo a la investigación
de la obesidad, la adicción a la nicotina y el abuso de sustancias
(fármacos o drogas). El coste para la sociedad es muy alto debido a
los costes sanitarios asociados con la obesidad y las adicciones.
Por consiguiente, sería deseable proporcionar una sustancia, que
suprimiera el ansia por alimentos y otras sustancias en un paciente
predispuesto.
Las sustancias, que se administran para reducir
el ansia no deben producir efectos fisiológicos significativos,
tales como estimulación del ánimo o presión sanguínea elevada o
frecuencia cardiaca elevada porque podría dar como resultado la
sustitución del abuso de una sustancia por otra. Los compuestos que
reducen el deseo por la sustancia de abuso, tampoco deben agravar
los síntomas fisiológicos producidos por la sustancia de abuso en
el caso de que el individuo recaiga y consuma la sustancia de abuso.
Las sustancias administradas para reducir el ansia tampoco deben
producir efectos adversos significativos, tales como disforia,
inquietud u agarrotamiento muscular.
Además de la obesidad y de los trastornos antes
citados, existe una fuerte necesidad de terapia con fármacos para
poder tratar, mejorar y prevenir eficazmente trastornos del sistema
nervioso central (SNC), tales como trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos somatomorfos,
trastornos disociativos, trastornos alimenticios, trastornos del
control de impulsos, tricotilomanía y autismo. El trastorno
obsesivo-compulsivo ("TOC"), reconocido entre
los más comunes de todos los trastornos psiquiátricos, se presenta
en 2 a 3% de la población de EE.UU. El TOC se caracteriza por
pensamientos molestos y que provocan ansiedad (por ejemplo, miedo a
la contaminación y a los gérmenes, duda e incertidumbre sobre daños
futuros, necesidad de simetría, etc.), que conducen a
comportamientos ritualistas y/o irracionales (por ejemplo,
comprobación, lavado, tocado, recuento constantes, etc.). Véase
Hollander, et al., J. Clin. Psychiatry 57 (Suppl. 8),
pp. 3-6 (1996).
Los trastornos somatomorfos (por ejemplo,
trastorno dismórfico corporal e hipocondriasis) se caracterizan por
la preocupación anormal por el aspecto o estado físico de uno mismo.
Por ejemplo, el trastorno dismórfico corporal es una preocupación
por un defecto en el aspecto imaginado o leve. Muchas personas que
padecen trastorno dismórfico corporal están gravemente debilitadas
debido a su preocupación anormal, con un deterioro significativo en
las relaciones sociales, ocupacionales u otros aspectos importantes
de la vida diaria. Véase Phillips, J. Clin. Psychiatry 57
(suppl. 8), pp. 61-64 (1996). La hipocondriasis se
caracteriza por una convicción persistente de que uno está enfermo
o que probablemente lo estará. Muchos hipocondríacos son incapaces
de trabajar o de realizar actividades normales debido a su
preocupación por enfermar.
Los trastornos disociativos (por ejemplo,
despersonalización) se caracterizan por alteraciones temporales
repentinas de la identidad, memoria o conciencia, segregando
normalmente memorias o partes integradas de la personalidad a
partir de la identidad dominante del individuo. El trastorno de
despersonalización, que es un trastorno disociativo, se caracteriza
por uno o más episodios de despersonalización (sensaciones de
irrealidad y extrañeza en la percepción de uno mismo o en la imagen
corporal de uno mismo).
Los trastornos alimenticios (por ejemplo,
anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón) se caracterizan
por compulsiones anormales para evitar comer o impulsos
incontrolables para consumir cantidades anormalmente grandes de
alimentos. Estos trastornos afectan no solamente el bienestar
social, sino también el bienestar físico de las personas que los
padecen.
Los trastornos del control de impulsos (por
ejemplo, ludopatía, oniomanía, compulsiones sexuales y cleptomanía)
se caracterizan por una preocupación e incapacidad para abstenerse
de realizar repetidamente diversos comportamientos socialmente
inaceptables o anormalmente excesivos para las normas sociales.
La tricotilomanía es el hábito de arrancarse el
cabello, que generalmente se da en los niños, Véase The Merck
Index, 15ª Edición (1987); Christenson, Gary; O'Sullivan,
Richard, Trichotillomania: Rational treatment options, CNS
Drugs (1996), 6(1), 23-34; Tukel R; Keser
V; Karali N T; Olgun T O; Calikusu C., Comparison of clinical
characteristics in trichotillomania and
obsessive-compulsive disorder, JOURNAL OF
ANXIETY DISORDERS (2001 Sep-Oct), 15(5),
433-41; du Toit P L; van Kradenburg J; Niehaus D J;
Stein D J, Characteristics and phenomenology of
hair-pulling: an exploration of subtypes,
COMPREHENSIVE PSYCHIATRY (2001 May-Jun), 42
(3), 247-56.
El autismo es un trastorno caracterizado por una
preocupación de uno mismo y un grave deterioro de la capacidad para
percibir o reaccionar a estímulos externos de manera normal. Muchos
autistas son incapaces incluso de comunicarse con otros.
Debido a los efectos trágicos y debilitantes de
estos trastornos, existe una gran necesidad de una terapia con
fármacos que pueda tratar eficazmente dichos trastornos.
En la presente memoria se describe una nueva
clase de heterociclos bioisósteros como antagonistas de los
receptores D_{1}/D_{5}, métodos para preparar dichos
compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de
dichos compuestos, métodos para preparar composiciones o
formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos
compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora
de la obesidad, trastornos metabólicos, trastornos del SNC o una o
más enfermedades asociadas a la obesidad que utilizan dichos
compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud proporciona
un compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de
dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que
se muestra en la fórmula I:
en
donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a
los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre
sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro,
nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
X se selecciona del grupo que consiste en CH,
C(alquilo), CCF_{3} y N;
Y se selecciona del grupo que consiste en CH,
C(alquilo) y N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo,
cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2}
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12},CN,
arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo,
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6},
-C(R^{7})=NOR^{4} y
-C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de
-NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado
del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con
R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8},
piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo,
-C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}R^{8}, C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5},
R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo
seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina
sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con
R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o
arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo,
arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o
arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13},
-S(O)_{2}R^{13},
-C(O)NR^{3}R^{4} o
-C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilosustituido con
R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente solicitud
proporciona un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la
estructura general que se muestra en la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a
los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre
sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro,
nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
W se selecciona del grupo que consiste en O, S,
NH y N(alquilo);
Z se selecciona del grupo que consiste en NH,
N(alquilo), S y O;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo,
cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2}
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, CN,
arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo,
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6},
-C(R^{7})=NOR^{4} y
-C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de
-NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado
del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con
R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8},
piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo,
-C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}R^{8}, C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5},
R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo
seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina
sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con
R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o
arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo,
arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o
arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13},
-S(O)_{2}R^{13},
-C(O)NR^{3}R^{4} o
-C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilo sustituido con
R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas I y II pueden ser
útiles como antagonistas de los receptores D_{1}/D_{5} y pueden
ser útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, trastornos
metabólicos, tal como la obesidad, y trastornos alimenticios, tal
como la hiperfagia. Otra realización de esta invención se refiere a
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que
comprenden una cantidad de un compuesto para tratar la obesidad de
fórmulas I ó II, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos
compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
ellos.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos representados por las fórmulas estructurales
I y II, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable,
en donde los diversos restos son como se han descrito antes.
En realizaciones preferidas de fórmulas I y II,
G es halo, R^{1} es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo y R^{2} es hidrógeno.
En otras realizaciones preferidas de fórmulas I
y II, G es cloro.
En otras realizaciones preferidas de fórmulas I
y II, R^{1} es hidrógeno o metilo.
Un grupo preferido de compuestos se muestra a
continuación en la Tabla 1.
Los compuestos de fórmulas I y II se pueden
administrar como mezclas racémicas o compuestos enantiómeramente
puros.
Como se han utilizado anteriormente, y a lo
largo de esta descripción, los siguientes términos, salvo indicación
contraria, se debe entender que tienen los siguientes
significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo,
etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal.
"Alquilo inferior" significa un grupo que tiene
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo
sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que
consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos
aromáticos monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente
6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes en el sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se han definido en la presente
memoria. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados
incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que comprende
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo,
preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos en el
anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un
elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos
contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el
anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" que
pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la
presente memoria. Los prefijos aza, oxa o tia antes de la raíz
heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno
y azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un
átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente
oxidado al el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos
de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquil- en el que el arilo y alquilo
son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos
de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión al resto
principal se realiza a través del alquilo
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-aril- en el que alquilo y arilo son como se
han descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden
un grupo alquilo inferior. El ejemplo no limitativo de un grupo
alquilarilo adecuado es tolilo. La unión al resto principal se
realiza a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillos no aromáticos mono- o multi-cíclico que
comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos cicloalquilos preferidos contienen
aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales
o diferentes y son como se han definido anteriormente. Ejemplos no
limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos
adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo,
adamantilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo
cicloalquilalquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos
cicloalquilalquilo adecuados incluyen ciclopropilmetilo y
ciclopropiletilo. La unión al resto principal se realiza a través
del alquilo
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más flúor y
cloro.
"Halo" significa grupos fluoro, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo y se prefieren más
fluoro y cloro.
"Sustituyente en el sistema de anillos"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos
o no aromáticos, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible
en el sistema de anillos. Los sustituyentes en el sistema de
anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente del grupo que consiste en aralquilo,
heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi,
acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio,
heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo,
heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillos no aromáticos saturados monociclico o multicíclico que
comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el
anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema
de anillos es un elemento diferente al carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen
átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes presentes en el sistema
de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente
5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o
tia antes de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo
de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un
átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han
definido en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o de azufre
del heterociclilo puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido,
S-óxido o S,S-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de
anillos de heterociclilo monociclicos adecuados incluyen piperidilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
pirrolidonilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los
heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los
ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen
piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo.
La unión al resto principal se realiza a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha
definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen
alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos
hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos
grupos son como se han descrito anteriormente. La unión al resto
principal se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos
acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)-, en el que el grupo arilo es como
se ha descrito anteriormente. La unión al resto principal se
realiza a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de
grupos adecuados incluyen benzoilo y
1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos
alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. La unión al resto principal
se realiza a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos
ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. La unión al resto
principal se realiza a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos
alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión al resto
principal se realiza a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos
ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión al resto
principal se realiza a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. La unión al resto principal se
realiza a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión al resto principal se
realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión al resto principal se
realiza a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo
no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. La unión al resto principal se realiza a través
del carbonilo.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos
alquiltio adecuados, incluyen metiltio, etiltio,
i-propiltio y heptiltio. La unión al resto
principal se realiza a través del azufre.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión
al resto principal se realiza a través del sulfinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión
al resto principal se realiza a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. La unión al resto principal
se realiza a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos del átomo designado está reemplazado con una
selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda
la valencia normal del átomo designado en las condiciones
existentes y que las sustituciones produzcan un compuesto estable.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles
solamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un
compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al
aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y
su formulación como un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
También debe mencionarse que se supone que
cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto,
esquemas, ejemplos y tablas en la presente memoria es el átomo de
hidrógeno el que satisface dichas valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", significa que el grupo se encuentra en
forma modificada para prevenir reacciones secundarias no deseadas en
el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción.
Los grupos protectores adecuados serán los recomendados por los
expertos en la técnica así como los encontrados en los libros de
texto estándares, tales como, por ejemplo, T. W. Greene et
al, Protective Groups in organic Synthesis (1991),
Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en
cualquier constituyente o en las fórmulas I y II, su definición en
cada caso es independiente a su definición en cualquier otro
caso.
Como se utiliza en la presente invención, el
término "composición" se pretende que abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que se produzca,
directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención también se contemplan en la presente invención. El
término "profármaco", como se emplea en la presente memoria,
indica un compuesto que es un principal del fármaco que, después de
la administración a un sujeto, experimenta una conversión química
por procesos metabólicos o químicos produciendo un compuesto de las
fórmulas I y II o una de sus sales y/o solvatos. Un estudio de los
profármacos se encuentra en T. Higuchi y V. Stelia,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)
14 de las A. C. S. Symposium Series y en Bioreversible
Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos incorporados
aquí como referencia.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica grados variables de
unión iónica y covalente, incluyendo unión por puentes de
hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá ser aislado, por
ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la
red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto
solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos
no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la
molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de un
compuesto o una composición de la presente invención eficaz para
antagonizar el receptor de dopamina y por lo tanto producir el
efecto terapéutico, mejorador o preventivo deseado.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden formar
sales, que están también incluidas en el alcance de esta invención.
Debe entenderse que la referencia a los compuestos de fórmulas I y
II en la presente memoria incluye la referencia a sus sales, salvo
indicación contraria. El término "sal(es)", como se
emplea en la presente memoria, se refiere a sales ácidas formadas
con ácidos inorgánicos y/uorgánicos, así como sales básicas formadas
con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando los compuestos
de fórmulas I y II contienen tanto un resto básico, tal como
piridina o imidazol, aunque sin estar limitado a ellos, como un
resto ácido, tal como ácido carboxílico, aunque sin estar limitado
a él, se pueden formar iones híbridos ("sales internas") que
están incluidos dentro del término "sal(es)" como se
utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas,
fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales.
Se pueden formar sales de los compuestos de las fórmulas I y II,
por ejemplo, por reacción de uno de los compuestos de fórmulas I y
II con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o
en un medio acuoso seguido por liofilización.
Las sales de adición de ácidos ilustrativas
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos,
alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares.
Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos básicos son estudiados, por ejemplo, por S.
Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences
(1977) 66(1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en
The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington,
D.C. en su página en internet). Estas descripciones se incorporan
en la presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio,
litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos,
tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas
(por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas,
t-butil-aminas, y sales con
aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos
básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes,
tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros,
bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquilsulfatos
(por ejemplo, dimetil-, dietil- y dibutil-sulfatos),
haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros
de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo,
bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas esas sales de ácidos y sales de bases
deben ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de
la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmulas I y II, y sus sales y
solvatos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como
una amida o iminoéter). Todas estas formas tautómeras se consideran
en esta memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los
compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas
enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas
diaestereoisómeras, se consideran dentro del alcance de esta
invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la
invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de
otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como
racematos o con todos los demás u otros estereoisómeros
seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden
tener la configuración S o R como la define las recomendaciones de
la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "profármaco" y similares, se deben aplicar
igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de
los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula I y II pueden tener
actividad reducida en el receptor del citocromo P450 2D6 y por lo
tanto pueden tener un potencial reducido para afectar al metabolismo
de otros fármacos.
Los compuestos de fórmula I y II pueden ser
antagonistas de los receptores D_{1}/D_{5} muy selectivos y de
alta afinidad, útiles para el tratamiento de la obesidad.
Esta invención se refiere también a la
fabricación de un medicamento para uso en un método para tratar un
paciente (por ejemplo, un ser humano) que tenga una enfermedad o
estado terapéuticamente tratado por administración al paciente de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de
dicho compuesto.
Una dosis útil es aproximadamente 0,001 a 100
mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I ó II. Una
dosis preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto de fórmula I ó II, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
la obesidad.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos alimenticios y metabólicos, tales como bulimia o
anorexia.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
la hiperlipidemia.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
la celulitis y la acumulación de grasa.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I ó II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
la diabetes tipo II.
Además del efecto "directo" de los
compuestos de esta invención sobre los receptores D_{1}/D_{5},
existen enfermedades y estados que se pueden beneficiar de la
pérdida de peso, tales como resistencia a la insulina, tolerancia
deteriorada de la glucosa, diabetes tipo II, hipertensión,
hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares,
ciertos cánceres y apnea del sueño.
\newpage
Se espera que los compuestos de fórmulas I y II
sean útiles en la terapia de un paciente que padece trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno somatomorfo,
trastorno disociativo, trastorno alimenticio, trastorno del control
de impulsos o autismo por administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula I ó II o una de sus sales o solvatos.
Más específicamente los compuestos de fórmulas I
y II pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de
trastornos alimenticios incluyendo (aunque sin estar limitados a
ellos) anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden ser
útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos del control
de impulsos incluyendo (aunque sin estar limitados a ellos)
ludopatía, tricotilomanía, oniomanía y compulsión sexual.
Los compuestos de la invención (es decir, los
compuestos de fórmula I y II) también se pueden utilizar en
combinaciones con otros compuestos como se describe a continuación.
Por consiguiente, otro aspecto de esta invención es el uso de una
cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un
compuesto de la invención, uno de sus solvatos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato
para la fabricación de un medicamento para uso en un método para
tratar la obesidad, comprendiendo dicho método administrar a un
paciente (por ejemplo, un ser humano hembra o varón) el medicamento
y una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico, tal
como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente
anoréxico o un antagonista de NPY en donde las cantidades del
primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere también a una
composición de una combinación farmacéutica que comprende: una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la invención, uno de sus solvatos o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
solvato; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico,
tales como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un
anoréxico o un antagonista de NPY; y/u opcionalmente un portador,
vehículo o diluyente farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende:
a. una cantidad de un compuesto de la invención,
uno de sus solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o de dicho solvato y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable, en una primera forma unitaria de
dosificación;
b. una cantidad de un agente
anti-obesidad y/o anoréxico, tal como un agonista
\beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un
antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma unitaria de
dosificación; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo
compuestos producen un efecto terapéutico.
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Los agentes anti-obesidad y/o
anoréxicos preferidos (tomados individualmente o en cualquiera de
sus combinaciones) en los métodos de combinación, composiciones de
combinación y kits de combinación anteriores incluyen:
fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un
agonista a colecistoquinina-A (denominado de aquí en
adelante CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de
monoamina (tal como, sibutramina), un agente simpatomimético, un
agente serotonérgico (tal como, dexfenfluramina o fenfluramina), un
agonista de dopamina (tal como, bromocriptina), un agonista o
mimético del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un
análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista
del receptor de canabinoides, un antagonista de la hormona que
concentra la melanina, la proteína OB (denominada de aquí en
adelante "leptina"), un análogo de leptina, un agonista de los
receptores de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o
reductor de la lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes
anoréxicos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona
o sus análogos, agonistas y antagonistas de los receptores de
glucocorticoide, antagonistas de los receptores de orexina,
antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas de los
receptores del péptido 1 similar al glucagón, tales como exendina y
factores neurotróficos ciliares, tales como axoquina.
Otro aspecto de esta invención es el uso de una
cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un
compuesto de la invención, uno de sus solvatos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato
para la fabricación de un medicamento para utilizar en un método
para tratar la diabetes, comprendiendo dicho método administrar a
un paciente (por ejemplo, un ser humano hembra o varón) el
medicamento y una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho
segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa,
un inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, un
inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor
de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor
de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo
preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de
insulina, metformina, acarbosa, un ligando
PPAR-gamma, tales como troglitazona, rosaglitazona,
pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida,
gliburida o clorpropamida, en donde las cantidades del primer y
segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
Esta invención también se refiere a una
composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer
compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la
invención, uno de sus solvatos, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato; un segundo
compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de
aldosa-reductasa, un inhibidor de
glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de
sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína
tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de
dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo
preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de
insulina, metformina, acarbosa, un ligando
PPAR-gamma, tales como troglitazona, rosaglitazona,
pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida,
gliburida o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o
diluyente farmacéutico.
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Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende:
a. una cantidad de un compuesto de la invención,
uno de sus solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o de dicho solvato y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una primera forma unitaria de
dosificación;
b. una cantidad de un inhibidor de
aldosa-reductasa, un inhibidor de
glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de
sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la
proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de
dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo
preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de
insulina, metformina, acarbosa, un ligando
PPAR-gamma, tales como troglitazona, rosaglitazona,
pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida,
gliburida o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda forma unitaria de
dosificación; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo
compuestos producen un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el tratamiento de combinación con más de un
agente activo, en donde los agentes activos están en formulaciones
de dosificación separadas, los agentes activos se pueden administrar
por separado o juntos. Además, la administración de un elemento
puede realizarse antes, al mismo tiempo o posterior a la
administración del otro agente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso oral,
por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar,
suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las
composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar de
acuerdo con cualesquiera métodos conocidos en la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que
consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y agentes conservantes con el objeto de proporcionar
preparaciones farmacéuticas atractivas y agradables. Los comprimidos
contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación
de comprimidos. Estos excipientes incluyen sin limitación,
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de
sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes para
la granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido
algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma
arábiga, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos
o pueden estar revestidos por técnicas conocidas para retrasar la
disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal, y por lo
tanto proporcionar una acción prolongada durante un periodo más
largo. Por ejemplo, se puede emplear un material para retraso del
tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. También se pueden revestir por la técnica descrita en las
Patentes de EE.UU. Nº 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar
comprimidos osmóticos terapéuticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín; o como
cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla
con agua o un medio oleoso, tales como aceite de cacahuate,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
dichas suspensiones. Dichos excipientes son agentes de puesta en
suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma arábiga. Los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser un fosfátido natural, tal como lecitina, o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno) o
productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, tal como
heptadecaetileno-oxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol, tal como poli(monooleato de
oxietilensorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno
con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol, tal como poli(monooleato de etilensorbitán). Las
suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes,
por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo; uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, sacarina, aspartamo o similares.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal,
tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes, tales como los citados anteriormente, y los
agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una
preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar
por adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, agente de puesta en suspensión y uno o
más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y
los agentes de puesta en suspensión se ilustran con los mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes más excipientes, tales
como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en la forma de emulsiones del tipo aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite
de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo
parafina líquida, o mezclas de ambas clases de aceites. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por
ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, por ejemplo poli(monooleato de
oxietilensorbitán). Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida
utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y
agentes de puesta en suspensión, que se han mencionado
anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como
una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos
y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución
de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los
aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un
disolvente o un medio para suspensión. Para este fin se puede
emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o
di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos
grasos, tales como ácido oleico, se pueden usar en la preparación de
soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmulas I y II o sus
composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en forma
de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas
composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperaturas
ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se
fundirá en el recto liberando el fármaco. Dichos materiales son
manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas,
jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto
de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas. (Para los
fines de esta solicitud, la aplicación tópica debe incluir
soluciones para enjuague bucal y soluciones para gargarismos).
Los compuestos de fórmulas I y II o sus
composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma
intranasal para uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o
para vías transdérmicas, utilizando las formas de parches
transdérmicos para la piel muy conocidos por los expertos en la
técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de liberación
transdérmica, la administración de la dosis será, por supuesto,
continua en lugar de intermitente durante el régimen de
dosificación. Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la
presente invención también se pueden administrar como un
supositorio empleando bases, tales como manteca de cacao, gelatina
glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de
polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido
graso de polietilenglicol.
El régimen de dosificación que utilizan los
compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas de
la presente invención, se selecciona de acuerdo con una variedad de
factores incluyendo tipo, especies, edad, peso, sexo y estado
médico del paciente; la gravedad del estado que ha de tratarse; la
vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y
el compuesto particular empleado. Un médico o veterinario de
experiencia normal puede determinar fácilmente y prescribir la
cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar,
detener o invertir el progreso del estado. La precisión óptima para
lograr la concentración del fármaco en el intervalo que produce
eficiencia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética
de la disponibilidad del fármaco a los sitios diana. Esto implica
tener en consideración la distribución, el equilibrio y la
eliminación de un fármaco. Preferiblemente, las dosis de los
compuestos de fórmulas estructurales I y II varían de 0,01 a 1000
mg por ser humano adulto al día. Más preferiblemente, el intervalo
de dosificación varía de 0,1 a 500 mg/día. Para administración
oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de
comprimidos que contienen de 0,01 a 1000 miligramos del ingrediente
activo, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,
15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para
el ajuste sintomático de la dosis al paciente que va a tratarse.
Generalmente se suministra una cantidad eficaz del fármaco a un
nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de
peso corporal. El intervalo es más particularmente de
aproximadamente 0,01 mg/kg a 150 mg/kg de peso corporal al día o más
particularmente de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg.
Ventajosamente, el agente activo de la presente
invención se puede administrar en una única dosis diaria o la dosis
diaria total se puede administrar en dosis divididas en dos, tres o
cuatro veces al día.
La cantidad del ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales portadores para producir una forma de
dosis única variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de
administración particular.
No obstante, se entenderá, que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores, incluyendo edad, peso corporal, salud general,
sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración,
velocidad de excreción, combinación del fármaco y gravedad de la
enfermedad particular a la que se está aplicando la terapia.
Un grupo preferido de compuestos son los
recogidos a continuación en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos tales como 1, 2, 3, 4 y 5 se
pueden preparar por los procedimientos A, B, C y D como se muestra
a continuación (Esquema 1) a partir de un compuesto de fórmula
III
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\newpage
Esquema
1
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Los compuestos representados por las fórmulas 6,
7 y 8 se pueden preparar a partir de los procedimientos E, F y G
como se muestra a continuación (Esquema 2).
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Esquema
2
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Los compuestos representados por las fórmulas
9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A y 18A se pueden preparar
por los procedimientos H, I, J, K, L, M, N, O, P y Q de acuerdo con
el Esquema 3, descrito a continuación.
\newpage
Esquema
3
Los compuestos de fórmulas 9B, 10B, 11B, 12B,
14B, 16B, 17B y 18B se pueden sintetizar por los procedimientos H,
I, J, K, M, O, P y Q como se describe a continuación en el Esquema
4.
Esquema
4
La vía de síntesis para compuestos tales como
19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A y 26A se describe en el Esquema 5
utilizando los procedimientos R, S, T, U, V, W, X e Y.
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Esquema
5
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La vía de síntesis para compuestos tales como
19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B y 26B se describe en el Esquema 6
utilizando los procedimientos R, S, T, U, V, W, X e Y.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
6
La vía de síntesis para compuestos tales como
9C, 10C, 12C, 14C, 16C, 18C y 27 se representa en el Esquema 7
utilizando los procedimientos H, I, J, K, L, O, Q y Z.
Esquema
7
Los siguientes disolventes y reactivos se pueden
denominar por sus abreviaturas:
Dicarbonato de
di-terc-butilo:
(Boc)_{2}O
Eterato dietílico de trifluoro de boro:
BF_{3}.OEt_{2}
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo:
BINAP
t-butiloxicarbonilo: -Boc
Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
Cromatografía en capa fina: CCF
Cromatografía en capa fina preparativa: CCFP
4-dimetilaminopiridina: DMAP
Mililitros: mL
Milimoles: mmol
Miligramos: mg
Gramos: g
Horas: h
Minutos: min
Centígrados: ºC
Temperatura ambiente aproximadamente 25ºC
(ta).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,88 g (10 mmol) de un compuesto
de fórmula III y 1,4 g (10 mmol) de hexametilentetramina en 60 mL
de TFA se calentó a reflujo durante 42 horas. Se evaporó el
disolvente; el residuo se enfrió bruscamente con 200 mL de
NaHCO_{3} saturado. Se extrajo con tres porciones de 150 mL de
EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (80
mL) y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con MeOH al 0,5 a 3% en CH_{2}Cl_{2}
obteniéndose 1,02 g del compuesto 1. m/z calculado para
C_{18}H_{18}ClNO_{2}\cdotH^{+} = 316,1; m/z encontrado =
316,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 1,0 g (3,2 mmol) del
compuesto 1, 0,63 g (6,3mmol) de trietilamina (Et_{3}N) y
0,01 g de DMAP en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,44 g (3,8
mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0ºC. La mezcla se calentó a
la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se diluyó con
200 mL de acetato de etilo, se lavó con 80 mL de NaHCO_{3}
saturado y 50 mL de salmuera. La capa orgánica se concentró
obteniéndose 1,26 g del producto en bruto 2. m/z calculado para
C_{19}H_{20}ClNO_{4}S\cdotH^{+} = 394,1; m/z encontrado =
394,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,8 g (2 mmol) del compuesto 2,
0,19 g (4 mmol) de metilhidrazina y 0,39 g (5 mmol) de acetato de
amonio en 60 mL de m-xileno se agitó a 135ºC durante
15 min, luego se agitó a 150ºC durante 3 días con eliminación
azeotrópica del agua utilizando una trampa
Dean-Stark. Se evaporó el disolvente; el residuo se
diluyó con 150 mL de NaHCO_{3} saturado. Se extrajo con tres
porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con 80 mL de salmuera y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del
1 al 2% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,53 g del compuesto 3.
m/z calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}\cdotH^{+} = 326,1;
m/z encontrado = 326,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 8,5 g de piridina y 10 mL de HCl
concentrado se destiló a 225ºC. A esta solución se añadieron 0,33 g
(1 mmol) del compuesto 3. La mezcla se agitó a 225ºC durante 2
horas, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido
se disolvió en NH_{4}OH diluido. La solución acuosa se extrajo con
tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con 50 mL de salmuera y se
concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo
con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,083 g del
compuesto 4 y 0,067 g del compuesto 5. Compuesto 4: m/z calculado
para C_{18}H_{18}ClN_{3}\cdotH^{+} = 312,1; m/z
encontrado 312,1. Compuesto 5: m/z calculado para
C_{17}H_{16}ClN_{3}OH^{+} = 298,1; m/z encontrado =
298,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de 2,2 g (7 mmol) de
ecopipam en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 2,1 g (20 mmol)
de Et_{3}N y 3 g (10,5 mmol) de anhídrido tríflico a -20ºC. La
mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente con agitación
durante un periodo de 3 horas. Se enfrió bruscamente con 60 mL de
NaHCO_{3} saturado, se extrajo con dos porciones de 60 mL de
acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
30 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 2% en
CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 1,86 g del compuesto 6. m/z calculado
para C_{20}H_{19}ClF_{3}NO_{3}S\cdotH^{+} = 446,1; m/z
encontrado = 446,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,89 g (2 mmol) del compuesto 6,
0,04 g (0,18 mmol) de Pd(OAc)_{2}, 0,17 g (0,27
mmol) de BINAP, 0,22 g (3,8 mmol) de alilamina y 0,91 g de
Cs_{2}CO_{3} en 5 mL de tolueno se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 100ºC
durante 10 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por CCF
preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}
obteniéndose 0,09 g del compuesto 7. m/z calculado para
C_{22}H_{25}ClN_{2}\cdotH^{+} = 353,18; m/z encontrado =
353,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,05 g (0,14 mmol) del compuesto
7A, 0,1 mL de BF_{3}.OEt_{2} en 2 mL de sulfolano se agitó a
215ºC durante 6 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, la
reacción se detuvo con 25 mL de NaHCO_{3} saturado. La solución
acuosa se extrajo con dos porciones de 20 mL de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 10 mL de salmuera y
se concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo
con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,01 g del
compuesto 8. m/z calculado para
C_{22}H_{23}ClN_{2}\cdotH^{+} = 351,16; m/z encontrado =
351,16.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 3,14 g (10 mmol) de
ecopipam en 25 mL de ácido fórmico se añadieron 1,3 mL (19,5 mmol)
de ácido nítrico concentrado a 0ºC. La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas y se agitó
durante 18 horas. Se evaporó el disolvente, el residuo se añadió
lentamente a 300 mL de NaHCO_{3} saturado; el precipitado
amarillo se recogió por filtración obteniéndose el compuesto 9A. m/z
calculado para C_{19}H_{19}ClN_{2}O_{3}\bulletH^{+} =
359,1; m/z encontrado = 359,1.
Los compuestos 9B y 9C se pueden preparar de
manera análoga. 9B: m/z calculado para
C_{17}H_{17}ClN_{2}O_{3}\cdotH^{+} = 333,1; m/z
encontrado = 333,1. 9C: m/z calculado para
C_{19}H_{18}BrClN_{2}O_{3}\cdotH^{+} = 437,03; m/z
encontrado = 437,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,38 g (15 mmol) del compuesto 9A,
2,28 g (16,5 mmol) de bromoacetamida y 5 g (36 mmol) de
K_{2}CO_{3} en 150 mL de acetona se calentó a reflujo durante
70 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con 150 mL
de H_{2}O y se extrajo con cuatro porciones de 150 mL de acetato
de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 100 mL de
salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con MeOH del 1 al 4% en CH_{2}Cl_{2}
obteniéndose 5,66 g del compuesto 10A. m/z calculado para
C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 416,1; m/z
encontrado = 416,1.
Los compuestos 10B y 10C se pueden preparar de
manera análoga. 10B: m/z calculado para
C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 390,1; m/z
encontrado = 390,1. 10C: m/z calculado para
C_{21}H_{21}BrClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 494,05; m/z
encontrado = 494,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,42 g (1 mmol) del compuesto 10A,
0,2 g (5 mmol) de NaOH en 5 mL de DMF se agitó a la temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La reacción se
detuvo con 50 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres
porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron
obteniéndose 0,41 g del compuesto 11A. m/z calculado para
C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 416,1; m/z
encontrado = 416,1.
El compuesto 11B se puede preparar de manera
análoga. 11B: m/z calculado para
C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}\cdotH^{+} = 390,1; m/z
encontrado = 390,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,41 g (1 mmol) del compuesto
11A en 3 mL de HCl concentrado y 3 mL de 1,4-dioxano
se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento, la
reacción se detuvo con 50 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo
con dos porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se
concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,32
g del compuesto 12A. m/z calculado para
C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{2}\cdotH^{+} = 358,1; m/z
encontrado = 358,1.
Los compuestos 12B y 12C se pueden preparar de
manera análoga. 12B: m/z calculado para
C_{17}H_{18}ClN_{3}O_{2}\cdotH^{+} = 332,1; m/z
encontrado 332,1. 12C: m/z calculado para
C_{19}H_{19}BrClN_{3}O_{2}\cdotH^{+} = 436,04; m/z
encontrado = 436,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,18 g (0,5 mmol) del compuesto
12A, 0,5 g de polvo de hierro en 2 mL de HCOOH y 2 mL de H_{2}O
se añadieron 2 mL de HCl concentrado. La mezcla se llevó a reflujo
durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente,
la reacción se detuvo con 80 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo
tres veces con 60 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1
al 3% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,16 g del compuesto 13A.
m/z calculado para C_{20}H_{20}ClN_{3}\cdotH^{+} = 338,1;
m/z encontrado = 338,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,6 g (1,68 mmol) del compuesto
12A y 1 g de polvo de hierro en 10 mL de H_{2}O se añadió 10 mL
de HCl concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se
detuvo con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres porciones de
100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron obteniéndose 0,56 g
del compuesto 14A. m/z calculado para
C_{19}H_{22}ClN_{3}\cdotH^{+} = 328,1; m/z encontrado =
328,1.
Los compuestos 14B y 14C se pueden preparar de
manera análoga. 14B: m/z calculado para
C_{17}H_{20}ClN_{3}\cdotH^{+} = 302,1; m/z encontrado
302,1. 14C: m/z calculado para
C_{19}H_{21}BrClN_{3}\cdotH^{+} = 406,07; m/z encontrado
= 406,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0,055 g (0,17 mmol)
del compuesto 14A en 2 mL de HCl concentrado se añadió lentamente
una solución de 0,014 g (0,2 mmol) de NaNO_{2} en 1,2 mL de
H_{2}O a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 3
horas, la reacción se detuvo con 30 mL de NaHCO_{3} saturado y se
extrajo con dos porciones de 40 mL de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con 20 mL de salmuera y se
concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo
con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,048 g del
compuesto 15A. m/z calculado para
C_{19}H_{19}ClN_{4}\cdotH^{+} = 339,1; m/z encontrado =
339,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,064 g (0,2 mmol) del
compuesto 14A y 0,025 g (0,2 mmol) de DMAP en 2 mL de acetonitrilo
(CH_{3}CN) se añadió una solución de 0,048 g (0,22 mmol) de
(Boc)_{2}O en 1 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El
residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,048 g del compuesto 16A. m/z
calculado para C_{20}H_{20}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 354,1;
m/z encontrado = 354,1.
Los compuestos 16B y 16C se pueden preparar de
manera análoga. 16B: m/z calculado para
C_{18}H_{18}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 328,1; m/z encontrado =
328,1. 16C: m/z calculado para
C_{20}H_{19}BrClN_{3}O\cdotH^{+} = 432,05; m/z encontrado
= 432,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,05 g (0,15 mmol) del
compuesto 14A y 0,02 g (0,16 mmol) de DMAP en 3 mL de acetonitrilo
se añadió una solución de 0,081 g (0,46 mmol) de
tiocarbonildiimidazol en 2 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró. El
residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,04 g del compuesto 17A. m/z
calculado para C_{20}H_{20}ClN_{3}S\cdotH^{+} = 370,1;
m/z encontrado = 370,1.
El compuesto 17B se puede preparar de manera
análoga. 17B: m/z calculado para
C_{18}H_{18}ClN_{2}S\cdotH^{+} = 344,1; m/z encontrado =
344,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 8,5 g de piridina y 10 mL de HCl
concentrado se destiló a 225ºC. A esta solución se añadieron 0,14 g
(0,39 mmol) de la sal 16A.HCl. La mezcla se agitó a 225ºC durante 6
horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se
disolvió en NH_{4}OH diluido. La solución acuosa se extrajo con
tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con 80 mL de salmuera y se
concentraron. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo
con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,082 g del
compuesto 18A. m/z calculado para
C_{19}H_{18}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 340,1; m/z encontrado =
340,1.
Los compuestos 18B y 18C se pueden preparar de
manera análoga. 18B: m/z calculado para
C_{17}H_{16}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 314,1; m/z encontrado =
314,1. 18C: m/z calculado para
C_{19}H_{17}BrClN_{3}O\cdotH^{+} = 418,03; m/z encontrado
= 418,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 3,14 g (10 mmol) de
ecopipam en 50 mL de dioxano se añadieron 0,6 g (60%, 15 mmol) de
hidruro de sodio. Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 1 hora, se introdujo lentamente
2-bromo-2-metilpropanamida
(1,66 g, 10 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó
a reflujo durante la noche. Se enfrió, se repartió entre 50 mL de
CH_{2}Cl_{2} y 50 mL de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con
cuatro porciones de 25 mL de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con 100 mL de salmuera y se
concentraron obteniéndose una mezcla del compuesto deseado 19A y
ecopipam con una relación de 60:40. m/z calculado para
C_{23}H_{27}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 399,18; m/z
encontrado = 399,1.
El compuesto 19B se puede preparar de manera
análoga. 19B: m/z calculado para
C_{21}H_{25}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 373,17; m/z
encontrado = 373,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 3,58 g de la mezcla
anterior del compuesto 19A y ecopipam en 60 mL de DMF se añadieron
1,08 g (60%, 27 mmol) de hidruro de sodio a 0^{0}C. La mezcla se
agitó a 50ºC durante una noche. Se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se repartió entre 100 mL de agua y 100 mL de éter. La capa
acuosa se extrajo con 50 mL de éter y cinco porciones de 50 mL de
acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con MeOH del 2 al 3% en CH_{2}Cl_{2}
obteniéndose 1,91 g del compuesto 20A. m/z calculado para
C_{23}H_{27}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 399,18; m/z
encontrado = 399,1.
El compuesto 20B se puede preparar de manera
análoga. 20B: m/z calculado para
C_{21}H_{25}ClN_{2}O_{2}\cdotH^{+} = 373,17; m/z
encontrado = 373,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 2,07 g (5,2 mmol) del
compuesto 20A en 25 mL de dioxano se añadieron 25 mL de HCl 6N. La
solución se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se alcalinizó con NaHCO_{3} saturado y se
extrajo con cuatro porciones de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con 50 mL de salmuera y luego se
concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 1,66 g del
compuesto 21A. m/z calculado para
C_{19}H_{21}ClN_{2}\cdotH^{+} = 313,15; m/z encontrado =
313,1.
El compuesto 21B se puede preparar de manera
análoga. 21B: m/z calculado para
C_{17}H_{19}ClN_{2}\cdotH^{+} = 287,1; m/z encontrado =
287,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 20A en 40
mL de HCOOH se añadieron, gota a gota a 0ºC, 13 mL de Br_{2} 1M
en HCOOH. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1,5 h y
luego se concentró. El residuo se diluyó con 100 mL de NaHCO_{3}
saturado, se extrajo con cuatro porciones de 120 mL de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y
se concentró. El residuo se cromatografió eluyendo con MeOH del 1 al
2% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 3,23 g del compuesto 22A. m/z
calculado para C_{19}H_{20}BrClN_{2}\cdotH^{+} = 391,1;
m/z encontrado = 391,1.
El compuesto 22B se puede preparar de manera
análoga. 22B: m/z calculado para
C_{17}H_{18}BrClN_{2}\cdotH^{+} = 365,04; m/z encontrado
= 365,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,098 g (0,25 mmol) del compuesto
22A y 0,08 g (0,5 mmol) de etilxantato de potasio en 2 mL de DMF se
calentó a 160ºC durante 16 h. Se enfrió, la reacción se detuvo con
60 mL de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres porciones de 50
mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron
con salmuera y se concentraron obteniéndose el compuesto 23A en
bruto. m/z calculado para
C_{20}H_{19}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 387,1; m/z
encontrado = 387,1.
El compuesto 23B se puede preparar de manera
análoga. 23B: m/z calculado para
C_{18}H_{17}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 361,1; m/z
encontrado = 361,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,079 g (0,2 mmol) del compuesto
23A, 0,05 g (0,3 mmol) de clorofosfato de dietilo y 0,07 g (0,5
mmol) de K_{2}CO_{3} en acetona se calentó a reflujo durante 15
horas. Se concentró, el residuo se diluyó con 30 mL de agua y se
extrajo con cuatro porciones de 40 mL de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se
concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con
MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% obteniéndose
0,074 g del compuesto 24A. m/z calculado para
C_{22}H_{23}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 415,1; m/z
encontrado = 415,1.
El compuesto 24B se puede preparar de manera
análoga. 24B: m/z calculado para
C_{20}H_{21}ClN_{2}S_{2}\cdotH^{+} = 389,1; m/z
encontrado = 389,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,017 g (0,04 mmol) del compuesto
24A y 0,02 g (0,4 mmol) de metóxido de sodio en 1 mL de DMF se
agitó a la temperatura ambiente durante 64 horas. La reacción se
detuvo con 25 mL de agua, se extrajo con tres porciones de 25 mL de
acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera y se concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa
eluyendo con MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1%
obteniéndose 0,010 g del compuesto 25A. m/z calculado para
C_{20}H_{18}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 371,1; m/z encontrado =
371,1.
El compuesto 25B se puede preparar de manera
análoga. 25B: m/z calculado para
C_{18}H_{17}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 345,1; m/z encontrado =
345,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,037 g (0,1 mmol) del compuesto
25A y 3 g de sal piridina.HCl se calentó a 225ºC durante 16 horas.
Se enfrió hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con
30 mL de H_{2}O y se alcalinizó con NaOH. La solución acuosa se
extrajo con tres porciones de 30 mL de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se
concentró. El residuo se purificó por CCF preparativa eluyendo con
MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} obteniéndose 0,017 g del compuesto
26A. m/z calculado para C_{19}H_{17}ClN_{2}OS\cdotH^{+} =
357,1; m/z encontrado = 357,1.
El compuesto 26B se puede preparar de manera
análoga. 26B: m/z calculado para
C_{17}H_{15}ClN_{2}OS\cdotH^{+} = 331,1; m/z encontrado =
331,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,05 g del compuesto 16C (0,115
mmol) y 0,02 g de ácido fenilborónico (0,164 moles) en 2 mL de
metanol/tolueno (1:1) se añadieron 0,5 mL de solución acuosa de
carbonato de sodio y 0,001 g de tetrakistrifenilfosfeno. La mezcla
de reacción se calentó a 90ºC durante 4 horas. El contenido se pasó
a través de una almohadilla pequeña de Celite y se lavó con acetato
de etilo. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló por
CCF preparativa utilizando metanol al 5% en diclorometano como
eluyente obteniéndose 0,03 g del compuesto 27. m/z calculado para
C_{26}H_{24}ClN_{3}O\cdotH^{+} = 430,17; m/z encontrado =
430,1.
Los compuestos de la presente invención exhiben
actividad antagonista de los receptores D_{1}/D_{5}, que ha
sido co-relacionada con actividad farmacéutica para
tratar trastornos del SNC, tales como trastorno
obsesivo-compulsivo, tricotilomanía, trastornos
metabólicos, tal como obesidad, trastornos alimenticios, tal como
hiperfagia, y diabetes. Esta utilidad se manifiesta por la
actividad en el siguiente ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de afinidad (Ki) de los compuestos
en los receptores humanos D_{1} y D_{2} se evaluaron utilizando
ensayos de competencia para unión a radioligandos. Para la
preparación de la membrana se lisaron células Ltk que expresan los
receptores D_{1} y D_{2} (variante larga) en tampón hipotónico.
Las membranas se incubaron con diversas concentraciones del
compuesto de ensayo y 1 nM [^{3}H] de un compuesto de fórmula III
y 0,2 nM [^{3}H] de metilespiperona para los ensayos de D_{1} y
D_{2}, respectivamente. La unión no específica se definió como la
unión en presencia de un concentración 10 micromolar de un compuesto
de fórmula III para los ensayos de D_{1} y butaclamol 10
micromolar para los ensayos de D_{1}. Después de la incubación
hasta el equilibrio (1 hora a la temperatura ambiente), se separó
el radioligando unido del radioligando libre por filtración rápida.
La radiactividad unida a los filtros secos se cuantificó por
recuento del centelleo líquido.
Los valores de Ki para los ensayos de D_{1} y
D_{2} para los presentes compuestos se muestran en la Tabla 1.
Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de
actividad de unión al receptor D_{1} (valores de Ki) a partir de
aproximadamente 5 nM a aproximadamente 2000 nM. Se observó un
intervalo de actividad de unión al receptor D_{2} (valores de Ki)
a partir de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 10000 nM. Los
compuestos de esta invención preferiblemente tienen una actividad de
unión de D_{1} en el intervalo de aproximadamente 5 nM a
aproximadamente 100 nM, más preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 50 nM, y más preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 20 nM.
Claims (39)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a
los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre
sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro,
nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
X se selecciona del grupo que consiste en CH,
C(alquilo), CCF_{3} y N;
Y se selecciona del grupo que consiste en CH,
C(alquilo) y N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo,
cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2}
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12},CN,
arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo,
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6},
-C(R^{7})=NOR^{4} y
-C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de
-NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado
del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con
R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8},
piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo,
-C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}R^{8}, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5},
R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo
seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina
sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con
R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o
arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo,
arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o
arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13},
-S(O)_{2}R^{13},
-C(O)NR^{3}R^{4} o
-C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilo sustituido con
R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde
G es halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo;
y
R^{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
G es cloro.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es hidrógeno o metilo.
5. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a
los que (V)_{p} se muestra conectado no están unidos entre
sí, sino que están unidos a hidrógeno;
G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro,
nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH_{2}-;
W se selecciona del grupo que consiste en O, S,
NH y N(alquilo);
Z se selecciona del grupo que consiste en NH,
N(alquilo), S y O;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alilo,
cicloalquilo o cicloalquil(alquilo);
R^{2} es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R^{2}
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, arilo, -CH=O, -NO_{2}, -NR^{11}R^{12},CN,
arilo sustituido con R^{10}, heteroarilo,
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-C(R^{7}R^{8})NR^{5}R^{6},
-C(R^{7})=NOR^{4} y
-C(R^{7}R^{8})OR^{6};
R^{3} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno;
R^{4} es arilo, arilo sustituido con R^{10},
heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R^{3}, R^{4} y N de
-NR^{3}R^{4} considerados juntos forman un anillo seleccionado
del grupo que consiste en azetidina, azetidina sustituida con
R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con R^{8},
piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{5} es alquilo, arilalquilo,
-C(O)NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{3}R^{4},
-S(O)_{2}R^{8}, C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8} o -R^{9}O-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo, o R^{5},
R^{6} y N en -NR^{5}R^{6} considerados juntos forman un anillo
seleccionado del grupo que consiste en azetidina, azetidina
sustituida con R^{8}, pirrolidina, pirrolidina sustituida con
R^{8}, piperidina, piperidina sustituida con R^{8}, piperazina,
piperazina sustituida con R^{8}, morfolina y morfolina sustituida
con R^{8};
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o
arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno, arilo, alquilo,
arilalquilo o heteroarilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilo
sustituido con R^{10}, heteroarilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o
arilalquilo;
R^{12} es -C(O)R^{13},
-S(O)_{2}R^{13},
-C(O)NR^{3}R^{4} o
-C(O)OR^{13};
y
R^{13} es alquilo, arilo, arilo sustituido con
R^{10}, heteroarilo o arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, en
donde
G es halo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo;
R^{2} es hidrógeno;
y
W es S u O.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde
G es cloro.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde
R^{1} es hidrógeno o metilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 5,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico,
un trastorno alimenticio o diabetes.
12. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 5, para la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico,
un trastorno alimenticio o diabetes.
13. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 9, para la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico,
un trastorno alimenticio o diabetes.
14. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 10, para la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico,
un trastorno alimenticio o diabetes.
15. El uso de la reivindicación 11, en donde
dicho trastorno alimenticio es hiperfagia.
16. El uso de la reivindicación 11, en donde
dicho trastorno metabólico es obesidad.
17. El uso de la reivindicación 12, en donde
dicho trastorno alimenticio es hiperfagia.
18. El uso de la reivindicación 12, en donde
dicho trastorno metabólico es obesidad.
19. El uso de la reivindicación 13, en donde
dicho trastorno alimenticio es hiperfagia.
20. El uso de la reivindicación 13, en donde
dicho trastorno metabólico es obesidad.
21. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la
fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con
la obesidad.
22. El uso de la reivindicación 21, en donde
dicho trastorno asociado con obesidad es al menos uno de diabetes
tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o
hipertensión.
23. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para tratar un ser humano que padece
un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos somatomorfos,
trastornos disociativos, trastornos alimenticios, trastornos del
control de impulsos, tricotilomanía y autismo.
24. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 5, para la
fabricación de un medicamento para tratar un ser humano que padece
de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos somatomorfos,
trastornos disociativos, trastornos alimenticios, trastornos del
control de impulsos, tricotilomanía y autismo.
25. El uso de la reivindicación 23, en donde los
trastornos alimenticios se seleccionan del grupo que consiste en
anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón.
26. El uso de la reivindicación 24, en donde los
trastornos alimenticios se seleccionan del grupo que consiste en
anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón.
27. El uso de la reivindicación 23, en donde el
trastorno es un trastorno del control de impulsos del grupo que
consiste en ludopatía, oniomanía y compulsión sexual.
28. El uso de la reivindicación 24, en donde el
trastorno es un trastorno del control de impulsos del grupo que
consiste en ludopatía, oniomanía y compulsión sexual.
29. El uso de una cantidad de un primer
compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para uso
en un método para tratar un trastorno alimenticio, en el que dicho
método comprende administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento el medicamento y un segundo compuesto, siendo dicho
segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o
anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agonista
\beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un
antagonista de NPY; en donde las cantidades del primer y segundo
compuestos producen un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente anti-obesidad y/o anoréxico
seleccionado del grupo que consiste en un agonista \beta_{3},
un agente tiromimético, un agente anoréxico y un antagonista de
NPY; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, seleccionándose dicho
segundo compuesto del grupo que consiste en un inhibidor de
aldosa-reductasa, un inhibidor de
glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de
sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína
tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de
dipeptidil-proteasa, insulina, un mimético de
insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona,
pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida,
gliburida y clorpropamida; y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
33. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 5 en combinación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 9 en combinación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 10 en combinación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
36. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende combinar al menos un
compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
37. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende combinar al menos un
compuesto de la reivindicación 5 y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
38. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la estereoquímica absoluta que se muestra en la fórmula
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
39. Un compuesto de la reivindicación 5, que
tiene la estereoquímica absoluta que se muestra en la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
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