BR112012000413A2 - compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS PARASITÁRIAS. A presente invenção refere-se a uma classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos referidos e métodos de usar os compostos referidos para tratar ou prevenir malária.

Description

Relatório Descrítivo da Patente de lnvenção para "COMPOS- TOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS PARASI- TÁRIAS".
REFERÊNCIA CRUZADA COM REQUERIMENTOS RELACIONADOS 5 Este requerimento reivindica o benefício de prioridade para o Re- querimento de Patente Provisória dos Estados Unidos Número 61/224.433, ar- quivado em 09 de julho de 2009. Toda a descoberta deste requerimento é in- corporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade e para todos os fins. 10 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da lnvenção A presente invenção refere-se a uma classe de cornpostos, -% composições farmacêuticas compreendendo os compostos referidos e mé- todos de usar os compostos referidos para tratar Olj prevenir malária. 15 Antecedentes A malária é uma doença infecciosa causada por quatro parasitas protozoários: Plasmodium fa/ciparum; P/asmodium vivax; P/asmodium ova/e; e P/asmodium malaria. Estes quatro parasitas são tipicamente transmitidos pe- la picada de um mosquito fêmea Anopheles infectado. A malária é um pro- 20 blema em muitas partes do mundo e durante as últimas décadas o ônus da malária tem aumentado regularmente- Estima-se que 1 a 3 milhões de pes- soas morram de malária a cada ano principalmente crianças com menos de 5 anos. Este aumento na mortalidade da malária é devido em parte ao fato de que o P/asmodium falciparum, o parasita da malária mais mortífero, ad- 25 quiriu resistência contra quase todos os fãrmacos antimalária disponíveis, com a exceção dos derivados de artemisinin. A leishmaniose é causada por um ou mais de 20 variedades de protozoários parasitários que pertencem ao gênero Leishmania, e é transmi- tida pela picada de mosquitos-pólvora fêmeas. A Ieishmaniose é endêmica 30 em cerca de 88 paises, incluindo muitas áreas tropicais e subtropicais. Há quatro formas principais de Leishmaniose. A leishmaniose visceral, também denominada kalazar, é a forma mais grave e é causada pelo parasita Leishmania donovani.
Os pacientes que desenvolvem leishma- niose viscera! podem morrer dentro de meses a menos que recebam trata- mento.
As duas terapias principais para leishmaniose visceral são os deriva- dos de antimônio estibogluconato de sódio (Pentostam3 e antimoniato de
5 meglumina (G|ucantim®). O estibogluconato de sódio tem sido usado por cerca de 70 anos e a resistência a este fármaco é um problema crescente.
Além disso, o tratamento é relativamente longo e doloroso, e pode causar efeitos colaterais indesejáveis.
A Tripanossomíase Africana Humana, também conhecida como 10 doença do sono, é uma doença parasitária transmitida por vetor.
Os parasi- tas envolvidos são protozoários pertencentes ao Gênero Trypanosoma.
Eles são transmitidos aos seres humanos por picadas da mosca tsé-tsé (Glossina . Genus) as quais adquiriram sua infecção de seres humanos ou de animais abrigando os parasitas patogênicos humanos- 15 A doença de Chagas (também denominada Tripanossomíase Americana) é outra doença parasitária humana que é endêmica entre as po- pulações pobres no continente Americano.
A doença é causada pelo parasi- ta protozoário Trypanosoma cruzi, o qual é transmitido aos humanos por in- setos que sugam sangue.
A doença humana ocorre em dois estágios: o es- 20 tágio agudo, o qual ocorre logo depois da infecção e o estágio crônico, o qual pode se desenvolver durante muitos anos.
Infecções crônicas resultam em vários distúrbios neurológicos, incluindo demência, iesão dos músculos do coração e algumas vezes dilatação do trato digestivo, bem como perda de peso.
Não tratada, a doença crônica frequentemente é fatal. 25 Os fármacos disponiveis atualmente para tratar a doença de Chagas são Nifurtimox e benznidazol.
No entanto, os problemas com estas terapias atuais incluem seus diversos efeitos colaterais, a duração do trata- mento, e a necessidade de supervisão médica durante o tratamento.
Além disso, o tratamento somente é realmente eficaz quando administrado duran- 30 te o estágio agudo da doença.
Já ocorreu resistência aos dois fármacos de primeira linha.
O agente antifúngico Anfotericina b tem sido proposto como um fármaco de segunda Iinha, mas este fármaco é caro e relativamente tóxi-
CO.
Em vista do precedente, é desejável desenvolver novos compos- tos como agentes antiparasitários.
SUMÁRIO DA INVFNÇÃO 5 Em um aspecto, a presente invenção proporciona um composto selecionado entre fórmuia la, lb e lc: R2 /R3l 0| R4 f<t /R5 "'1^¥R"jC^N, Rb"N" jN, ^^ ' "'::?LYk-/r"" "72*>j~/r" R,^À-r"' R·!i R10R9 /N"R7 89 /N"R7 R10Rg Ra
N Ia Ib Rb Ic nas quais: n é selecionado entre 0, 1, 2, 3 e 4; m é selecionado entre 0, 1, 2, 3 e 4; R, é selecionado entre hidrogênio, halo, -X,NR,R8, -X3OR8, - X3S(O)0-2R8, -X3C(O)NR7R8, -X3R8, benzila e C6-10 arila opcionalmente substituí- do com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, C1-4 alqui- Ia, ha|o-substituido-C1-4 alquila, Cj-, alcóxi e ha|o-substituÍdo-C1-4 alcóxi: em que X3 é selecionado entre uma Iigação e C1.4a|qui|eno; Rb é selecionado entre hidrogênio e C,-4aiquj|a: R1 é selecionado entre halo, -OR13, -C(O)OR13, -NR13R14, C6-10 arila e um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 4 a 9 membros contendo até três nitrogênios; em que R13 é selecionado entre hi- drogênio, C,-6 alquila, halo-substituÍdo-C,-6 alquila, hidróxj-substituido-C1-6 alqui- la, C6-,0 ari]-C0-4 alquila, C3..8 cic|oa|qui|-C0-4 alquila, -X,NHC(O)R15, - X,C(NH)NHR,,, -X,C(O)NHR,,, -X,NHR,,, -X,OR,5, -C(O)R,5 e -C(O)OR,5: em que Xj é selecionado entre uma ligação e C1-4 alquileno; R15 é selecionado entre hidrogênio, Cjg alquila, ha|o-substituÍdo-C1-6 alquila e benzila; e Rm é seleciona- do entre hidrogênio, C1-6 alquila e hidróxi-substituido-C1-6 alquila; em que qual- quer arila ou heterocíclico de R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, C1-6 aiquila, ha|o-substituído-C1- 6a|qui|a, C1-6alcóxi e halo-substituído-C,+ alcóxi; ou R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual R13 e R14 São anexados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos selecionados entre N, NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido anel heterocíclico formado pela combinação de R13 e R14 é opcional- 5 mente substituido com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, Cjg alquila, amino-substituído-C1-6 alquila e ha]o-substituÍdo-C1-6 alquila; R2 é selecionado entre hidrogênio, C,-6 alquila, amino, C3-8 cicloal- quiPCom alquila, C6-10 ari|-C04 alquila, ha|o-substituÍdo-C1-6 alquila, hidróxi- 1O substituÍdo-C1-6 alquila e heterocicli|-C0-4 alquila; em que o referido heterociclil é um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos selecionados entre N, NR30, S'(O)0-2 e O: em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido C6-10 arila ou heterocíclico de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, ciano, nitro, -NHR17, - (CH2)0-2NHC(O)R17, C1-6 alquila, ha|o-substituído-C1-6 alquila, amino-substituído- C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; em que R17 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alqui- la; R3 é selecionado entre hidrogênio, C1-ô alquila, C6-1ü ari|-C0-4 alquila, -X2C(O)OR16, -X2S(O)0-2R,6, -X,OR,6, -X2C(O)NHR,6 e -X,NHC(O)R16: em que X2 é selecionado entre uma ligação e C1-4 alquileno; e R16 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila e C 6-10ari|-C0-4 alquila; em que o referido arila de R16 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo indepen- dente entre halo, C1-6 alquila, ha|o-substituÍdo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo- substituído-C1-6 alcóxi; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são ane- xados forma C3-8 cicloalquüa; ou R2 e R13 junto com os átomos aos quais R2 e R13 são anexados formam um anel selecionado entre C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fundido heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR3d, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e Cjg alquila; em que o referido heterocíclico da combinação de R2 e Ra é opcionalmente substi- tuído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, C1+a]qui|a e ha|o-substituido-C1-6a|qui|a; R4 é selecionado entre hidrogênio e Cj€ alquila; 5 R5 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao quai R4 e R5 são anexados forma C3-8 cicloalquüa; R6 é selecionado entre C6-10 arila, C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fundido heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e Cjg alquila; em que o referido arila ou heterocíclico de R6 é opcionalmente substitui- do por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, C1g alquila e C1-6 alcóxi; R7 é selecionado entre hidrogênio e C1-3 alquila; R8 é selecionado entre C,-,0 alquila (reto ou ramificado), C6-10 ari|-Co- 4 alquila, C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fLjndido heterocíclico saturado, in- saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três hete- roátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R3íj é selecionado entre hidrogênio e C,g alquila; em que o referido arila ou heterocíclico de R8 é opcionalmente substituido por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, ciano, hidróxi, C,© alquila, halo-substituido- C1-6 alquila, hajo-substjtuÍdo-c1-6 aicóxi, C,-6 alcóxi, -C(O)OR18, -S(O)0-2R18, - C(O)NHR18, -NHS(O)02R18, fenila e um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido arila ou heterocí- clico substituinte de R8 é opcionalmente substituido por 1 a 3 radicais selecio- nados de modo independente entre halo, ciano, hidróxi, Cjg alquila, halo- substituÍdo-C1-6 alquila e hajo-substituído-C1-6 alcóxi; em que R18 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; R9 é selecionado entre hidrogênio e Cjg alquila; R10 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
R,1 é selecionado entre hidrogênio e C,+ alquila; R12 é selecionado entre hidrogênio e C,-6 alquila; ou R11 e R12 com- binam para formar C(O); e os derivados de N-óxido, derivados de profárma- cos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos 5 mesmos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) de semelhantes compostos; com a condição de que os seguintes compostos sejam excluídos da invenção: 2-amino-1-(3-(benzo[d][1,3]d ioxol- 5-iIamino)-2-feni|a-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona; 2-(2- metoxifeni|)-N-(2,4,4-trjmeti|pentan-2-i|)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-fenil-N- (2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridim3-amina; 2-(piridin-3-il)-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-ü)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; e 2-(4-fluorofenil)-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina.
Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica a qual contém um composto selecionado entre fórmula Ia, lb e lc ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratar uma doença em um anima! na qual um composto da inven- ção pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia de do- ença causada por um parasita (tal como, por exemplo, P/asmodium fa/cipa- rum, P/asmodium vivax, P/asmodium ova/e, P/asmodium ma/aria, Trypanosoma cruzi ou um parasita do gênero Leishmania tal como, por exemplo, Leishmania donovani) cujo método compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado entre fórmula la, lb e lc ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto selecionado entre fórmula la, lb e Ic na fabricação de um medicamento para tratar uma doença causada por um parasita em um ani- mal.
A doença pode ser malária, leishmaniose e/ou doença de Chagas.
Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona um processo para preparar compostos selecionados entre fórmula la, lb e lc e os derivados de N-óxido, derivados de profárrnacos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 5 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições "Alquila" como um grupamento e como um elemento estrutural de outros grupamentos, por exemplo ha|o-substituÍdo-a|qui|a e alcóxi, pode ser ou de cadeia reta ou ramificado.
C1-4-a[cóxi inclui metóxi, etóxi, e seme- lO lhantes.
Alquila halo-substituído inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e se- melhantes. "Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono do anel.
Por e- xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferencialmente fenila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupamento arila. "Heteroarila" é conforme definido para arila onde um ou mais dos membros do anel são um heteroátomo selecionado entre N, O, C(O) e S(Õ)0-2. Por exemplo heteroarila de 5 a 10 membros inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopi- ranila, benzo[1 ,3]dioxol, imidazo|j|a, benzo-imidazolila, pirimidinila, furan ila, oxazolila, isoxazo|i|a, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "Cicloalquila" significa uma montagem de anel saturado ou par- cialmente insaturado. monociclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado con- tendo o número de átomos do anel indicado.
Por exemplo, C3-10 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc. "Heterociclico" significa cicbalquila, conforme definido neste re- querimento, contanto que um ou mais dos carbonos do anel indicados, se- jam substituídos por uma porção selecionada entre -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-. -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C,-4 alquila ou um grupamen- to de proteção de nitrogênio.
Por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 mem- bros conforme usado neste requerimento para descrever compostos da in- venção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazin ila, piperidinila, piperidinilona,
1,4-dioxa-8-aza-spiro[4-5]dec-8-ila, etc. "Halogeno" (ou halo) representa cloro, flúor, bromo ou iodo. "Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método de a- liviar ou mitigando uma doença e/ou seus sintornas resultantes.
Na presente 5 descrição, o termo "tratamento" inclui tanto tratamento profilático ou preven- tivo bem como tratamento curativo ou supressivo de doença, inciuindo tra- tamento de pacientes em risco de contrair a doença ou suspeitos de terem contraído a doença bem como pacientes doentes.
Este termo inclui adicio- nalmente o tratamento para o adiamento da progressão da doença- lO Descrição das Modalidades Preferenciais A invenção proporciona uma nova classe de compostos, compo- sições farmacêuticas compreendendo os compostos referidos e métodos de usar os compostos referidos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com um parasita.
Em particular, os compostos podem ser usa- dos para tratar malária, leishmaniose e/ou doença de Chagas.
Em uma modalidade, com referência a compostos de fórmuia la, lb e lc: R, é selecionado entre -OR,3, -C(O)OR13, -NR13R14, fenila, piridiniia, in- dolila, azetidinila. 1H-indazolila, piperidinila e pirimidinila; em que R13 é selecio- nado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, ciclopropila, fenila, benzila, amino-butila, hidróxi-etila, metóxi-etila, butóxi-etila, metóxi-propila, - C(O)Ris -C(O)OR,s, -X,OR,,, -X,C(NH)NHR,,, -X,NHC(O)R,5 e X,C(O)NHR,5; em que Xj é selecionado entre uma ligação e C14 alquileno; e R15 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, t-butila. trifluorometiia e trifluorome- til-carbonila; R14 é selecionado entre hidrogênio, metila, etiia, propila, butiia, pen- tila, isobutila, hidróxi-etila, difluoroetila e isobutila; em que qualquer fenila, benzi- la ou heterocíclico de R1 é opcionalmente substituido com 1 a 3 radicais sele- cionados de modo independente entre halo, metila, etila, trifluorometóxi e trifjuo- rometila; ou Ru e R14 junto com o nitrogênio ao qual R13 e R14 são anexados formam pirrolidinila, morfolino, tiomorfolino e piperidinila; em que o referido hete- rociclico da combinação de R13 e R14 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, trifluorometila, hidróxi e amino-etila.
Em outra modalidade, R2 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, isopropila, propila, isobutila, butila, t-butila, trifluorometila, trifluoro-etila, fenila, benzila, fenetila, ciclobutil-metila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexií- metila, hidróxi-metila e l-hidróxi-etila; em que o referido fenila, benzila ou feneti- 5 la de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, metóxi, trifluorometiia, hidróxi, amino, nitro, ciano, a- mino-metila, metiPsulfonil-etila, metii-carbonil-amino, -NHR17, -CH2NHC(O)R17 e -NHC(O)R17; em que R17 é selecionado entre hidrogénio, etila, propila, butila e pentila.
Em outra modalidade, R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, metikcarbonil-amino-butila, propil-amino-carbonil-metila, carbóxi-metila, propil- amino-carbonil-metila, butil-amino-carbonil-metila, pentil-amino-carbonil-metila, propil-amino-carbonil-etila, triRuorometil-carbonil-amino-butiIa, fenila, benzil- sulfanil-metila, benzóxi-carbonil-metila, metil-su)foniknetila, 1-(benzilóxi)etila, benzóxi-carbonil-etila e benzóxi-carbonil-amino.
Em outra modalidade, R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são anexados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila.
Em outra modalidade, R2 e R-g junto com os átomos aos quais R2 e R13 são anexados formam piperidinila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolino, piperi- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-2H-piran4-ila, 4-oxoazetidin-2-ila, indolila, 2,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoqu inolin-3-ila, oxopiperidin-3-ila ou 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imjdazo{4,5-c]pjridin-6-i|a.
Em uma modalidade adicional, R4, R5, R9 e R10 são selecionados de modo independente entre hidrogênio e metila: R11 e R12 são ambos hidrogê- nio; ou R1, e R12 combinam para formar C(O). Em uma modalidade adicional, R6 é selecionado entre fenila, ciclo- hexila e pirjdjni|a; em que o referido fenila ou piridinila de R6 é opcionalmente substituido por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, pentila, hidróxi, metila e metóxi.
Em uma modalidade adicional, R7 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila e isopropila; e Rb é selecionado entre fenila, benzila, ben-
zo[d][1 ,3]dioxol-5-ila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-hexila, bici- clo[2-2.1]heptila, tetra-hidro-2H-piraniia, piridinila, piperidinila, piperazin ila, qui- nolinila, pirrolidinila e pirazolila; em que o referido fenila, benzila, ben- zo[d][1,3]dioxol-5-ila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-hexíla, bici- 5 clo[2.2.1]heptila, tetra-hidro-2H-piranila, piridinila, piperidinila, piperazinila, qui- nolinila, pirrolidinila ou pirazolila de R8 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, ciano, metila, etila, t- butila, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetil-amino, d ifluorometóxi, carbóxi, me- tóxi-carbonila, metil-sulfonil-amino, metil-sulfonila, metil-amino-carbonila, fenila, piperidinila, piperidinil-metila, piperazinil e piperazinil-metil. Em outra modalidade é um composto de fórmula ld: R, n NI"5j N, r, r, t~A~/r"R6
NH
K Id na qual: R1 é -NH2; R2 e R3 são selecionados de modo independente entre hidrogênio e metila; R4 e R5 são selecionados de modo independente entre hidrogênio e me- tila; R6 é fenila substituído com um fluoro; e R8 é um fenila substituído com 1 a 2 radicais selecionados de modo independente entre cloro e fluoro.
Em uma modalidade adicional são compostos selecionados entre: 2-amino-1-(2-(4-¶uorofenil)-3-(4-fluorofen ilamino)-8,8-dimetil-5,6-di- hjdroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-j|)etanona: 2-amino-1-(3-(3,4-diRuorofenila- mino)-2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1 ,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan- l-ona; e 2-amino-1-(3-(4-c|orofenilamino)-2-(4-fluorofeni|)-8,8-dimetj|-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona.
Em uma modalidade adicional são compostos selecionados entre: 2-amino-143-[(3,5-dimeti|fenil)amjno]-2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-Auorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pjrazin-7-i|]-2-meti|propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-
Huorofeni|)-3-[(4-Ruorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-il]etan-
l-ona; 2-amino-1-I3-(2H-1,3-benzodioxo!-5-ilamino)-2-(4-nuorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metiípropan-1-ona; 2-amino-1-[3- (ciclopenti|amino)-2-(4-¶uorofeni])-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iqetan- 5 l-ona; 2-amino-1-[3-(cicIopentiIamino)-2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-
a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-2-metj|-1-[2-feni|-3-(feni[amino)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; metila 4-{[7-(2-amino-2-metilpropanoil)- 2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-3-j|]amino}benzoato: 2-amino-1-[2-(2- Auorofeni|)-3-[(4-Ruorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-amjno-113-[(4-fluorofeni|)amino]-2-feni|-5H,6H,7H,8H-
imidazol1,2-a]pirazin-7-in-2-meti|propan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- f]uorofeni|)amino]-2-(2,4,6-trifluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}- 2-metilpropan-1-ona: 2-amino-1-[2-(3,5-diHuorofenil)-3-[(4-Huorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metHpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- f|uorofeni|)amino]-2-(4-penti|fenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-
metilpropan-l-ona: 2-amino-1-{2-cic|o-hexjl-3-[(4-nuorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofeni|)-3-(piridin-3-i|amino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2- metilpropan-l-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-Auorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 4-amino-1-[2-(4-
fluorofenil)-3-[(4Auorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]butan- 1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(Z¶uorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1-ona; (2R)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-
3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1- ona; 2-amino-143-[(4-bromofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pjrazjn-7-i|µ2-metilpropan-1-ona; 2-(dimetilamino)-1-[2-(4- ¶uorofeniI)-3-[(4-¶uorofenil)amino]-5F|,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]etan- l-ona; 2-amino-1-[3-(bewilamino)-2-(4-¶uorofenil)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-(4-c|orofeni|)-3-(4-metilfeni|)imidazo[1 ,2- a]pirazina; N12-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazot1,2-a]pjrazin-7-i|]-2-oxoeti|}acetamida: N,2-bis(4-Auorofenil)imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[3-(ciclo-hexilamino)-2-(4-Auorofenil)-
ÍEJPL97
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iI]-2-metiIpropan-1-ona; N,2-bis(4- fluorofenil)-5H,6H,7H.8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(3,4- dif|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1Á3-[(3,4-difiuorofeni|)amino]-2-(4-f]uorofeni|)- 5 5H,6H,7H,8H4midazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{2,3-bis(4- f]uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-meti|propan-1-ona; 1-[2-(4- Auorofenil)-3-[(4-Ruorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- (metilamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-Auorofenil)amino]- 5H.6H.7H.8H-imidazo[1 .2-a]pjrazin-7-ij]-2-(pirro|idin-1 -il)etan-1-ona; 3-amino-1- 1O [2-(4-f[uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; 2-am[no-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(3-¶uorofenj|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- nuorofeni|)-3-[(3-nuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan- l-ona; 2-amino-1-[2-(4-nuorofenil)-3-[(4-metj|fenjl)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-meti)propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[(4-clorofenil)am ino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}- 2-metilpropan-1-ona; 2-amino-113-[(4-cIorofenj|)amino]-2-(4-nuorofenü)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1--ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)am ino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-(morfolinA-ii)etan-1- ona; 4A2-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i|]-2-oxoeti|}-1$l^{6},4-tiornorfo|ina-1,1-diona: 2-(3,3-difluoropiperidin- 1-i|)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-Huorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 7-[(1- aminociclopropil)carbonil]-N,2-bis(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2- a]pirazin-3-amina; N41-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metik1-oxopropan-2-il}acetamida; 2-amino-1-[2-(4- clorofenü)-3-(4-meÜIfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan- l-ona; 7-benzikN,2-bis(4Auorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-& amina; benzil N42-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-fIuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}carbamato; 2-amino-3,3,3-tri¶uoro-1-[2-(4-
f|uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uoro-2-hidroxifenil)-3-[(4-Huorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- fluorofenil)amino]-2-(4-metilfenH)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1- 5 ona; 2-amino-113-[(4-Ruorofeni|)amino]-2-(4-metoxjfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-bromofenii)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H.6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1- [2-(4-c|orofenil)-3-[(4-f|uorofeni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazjn-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-Huorofenil)-3-{(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[2-(4- fluorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan- l-ona; 1-[2-(4-Auorofeni|)-3-I(4-Ruorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i|]-2-[(3R)-3-Huoropjrro[idin-1-il]etal)-1-ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4- fluorofeniÍ)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ij]-2-[(3S)-3- fluoropirrolidin-1-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pjrazjn-7-i|]-2-(4-fluoropiperid in-1-il)etan-1-ona; 1-[2- (4-Auorofeni1)-3-[(4-nuorofeninamino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]-2- [4-(trif|uorometi|)piperidjn-1-i|]etan-1-ona; 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-[2-(4- Huorofenil)-3-[(4-¶uorofenj|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|]etan- l-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-nuorofenj|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pjrazin-7-i|]-2-[3-(trif|uorometi|)piperidin-1-i|]etan-1-ona: 1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-fluorofenil)amino]-5H.6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(3- hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona; 2-[(2,2-diRuoroetil)amino]-1-[2-(4-Huorofenil)-3- [(4Auorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1d3-[(3,5-diHuorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofen|])-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-113-[(3,5-djf1uorofeni[)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2- (cic|opropi]amino)-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-Auorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ii]etan-1-ona; 1-[2-(4-nuorofenil)-3-[(4-Ruorofeni|)a|mino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i[]-2-[(2-meti1propi|)amjno]etan-1-ona: 2- amino-1-[2-(3-Buorofeni|)-3-[(4-Auorofeni])amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-143-[(4-c|oro-3-fluorofeni|)amino]-2-
(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2- (4-fluorofenil)-31[4-(trif|uorometi|)feni|]am ino}-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofenil)-3A[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ii]etan-1-ona; 2- 5 (3,3-diAuoropjperidin-1-il)-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-metj|fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-(metilamino)etan-1- ona: 1Á3-[(4-c|orofenil)amino]-2-(4-f]uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-741}-2-(3.3-difluoropiperid in-Lil)etan-1-ona; 1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2- (4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ2-(metilamino)etan-1-ona: 2-amino-113-[(3-c|oroA-Auorofenj!)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8|-l- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(2,4-difluorofenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazjn-7-in-2-metj|propan-1-ona: 2- amino-1-{3-[(2,4-diRuorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxipropan-1-ona; 1-[2-(4- fluoroferÍi])-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2- hidróxi-2-feniletan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-jl]propan-1-ona: (2R)-2- amino-1-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-aminoj-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i!]butan-1-ona; 2-(4- Auorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-7«(3R)-piperidin-3-i|]carboni|»5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-¶uorofenil)-N-(4-meti|feni|)-74[(3S)-piperidin- 3-il]carboniI}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazin-3-amina; 7-[2-(dietilamino)etil]- 2-(4-fluorofenil)-N-{4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 7- {[(2S)-azetidin-2-i|]carbonilF2-(4-quorofeni])-N-(4-meti|fenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-Ruorofeni!)-N-(4-metilfeni|)-71[(2R)-pirro|idin- 2-i|]carbonin-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina: 2-(4-fluorofeniI)-N-(4- metilferül)-74K2S)-pirro|idirÍ-2-il]carbonil}-5H,6H,7H,8F|-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; 2-(4-¶uorofeni|)-N-(4-meti|feniI)-7I[(2S)-piperjdin-2-i|]carboni|F 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-Auorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-
{[(2R)-piperidin-2-i|]carboniI}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina: 2- amino-1I3-[(4-c|oro-3-¶uorofenj|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)- 71[(3R)-pirrolidin-3-i|]carboni|}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2- 5 (4muorofeni])-N-(4-meti|fenil)-7-u(3S)-pirro|idin-3-il]carboni|}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2R)-2-amino-1-[2-(ZRuorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; (2S)- 2-amino-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; 1I[2-(4-f|uorofenii)-3-[(4-metitfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|]carboni|}cic|opropan-1-o|: 1-[2-(4- f]uorofeni|)-3-[(4-meti|fenj|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- hidróxi-3-metilbutan-1-ona; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]acetamida; N-[(5S)-5-amino€-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfen il)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-&oxohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida; 1-[2-(4- ¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feninamino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]-3- hidroxipropan-l-ona; 1-[2-(4-Ruorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metiibutan-1-ona; (1S,2S)-2-{[2-(4- Huorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]carboni|}cjc|opentan-1-o|; (2S)-1-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; 2-(4- AuQrofeni|)-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidwo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1 -ona; 1-[2-(4-Huorofeni[)-»[(4-metjlfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxibutan-1-ona; (2R)-1-[2-(4- ¶uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2- hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]-2-hidróxi-3,3-dimeti1butan-1-ona: 1-[2- (4-fluorofen j|)-3-{(4-metijfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iI]-2- hidróxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(4AuorofeniI)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-2,2-difeni|etan-1-ona: 2-(4- f1uorofeni|)-N-(4-metiIfeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina: 1-[2-(4- Huorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-
hidróxi-2-(trifluorometil)butan-l-ona; 1-[2-(4-nuorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; 1-{[2-(4- f1uorofeni])-3-[(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]carbon j[}ciclopentan-1-o|; 1-{[2-(4-fluorofen j|)-3-[(4-metj|feni[)amino]- 5 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]carbonij}cic|o-hexan-1-o|: (2R)-1-[2-(4- Ruorofenil)-3'-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2- hidróxi-4-fenilbutan-1-ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-hjdróxi-2,2-dimeti|-3-(4- metilfenil)propan-1-ona; 4,4,4-triAuoro-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ii]-3-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2- cic|o-hexj)-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-meti|feniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-iq-2-hidroxietan-1-ona: 1-l2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]-2-hidróxi-2-(4-metoxifenj|)etan-1-ona; 2- (3,5-difluorofeni|)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|fenil)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-2-[3- (trjf|uorometjl)feni[]etan-1-ona: 1-[2-(4-f|uorofenjl)-3-[(4-metilfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-il]-2-metóxi-2-feni|etan-1-ona: 2-(4- bromofenil)-1-[2-(4···P,ucrcfeniI)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6Fl,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-meti!feniI)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]-2-hidróxi-2-[4-(tri¶uorometi[)fenil]etan-1- ona; 3,3,3-triHuoro-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metóxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4-- metilfenil)am ino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-(3- hidroxifenil)etan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfeni1)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etan-1-ona; 2-(2-cIorofenil)- 1-[2-(4-auorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7- il]-2-hidroxietan-1-ona; 2-(4-bromo-2-¶uorofenil)-1-[2-(4-Huorofeni!)-3-[(4- meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 2- (4-c|orofeni|)-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-meti|feni1)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-h idroxietan-l-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-4-
metiipentan-l-ona; (3S)-1-[2-(4-fluorofen il)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|]-3-hidróxi-3-fenj[propan-1-ona; 2-(4-Huorofenil)-N-(4- metilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-j|]-2-hidróxj-2-feni|etan-1- 5 ona; (2S)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfenj[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; 7-[(1-aminociciobutil)carbonil]-2-(4- fluorofenil)-N-(4-metilfen il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1- aminocic|openti|)carboni|]-2-(4-fluorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1.2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminociclo-hexil)carbon.i!]-2-(4-¶'jorofenil)- N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-4,4,4- triRuoro-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-metjlfeni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i!]butan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-hidróxi-3-metilpentan-1-ona; 2-amino- 3,3,3-triHuoro-1-[2-(4-¶uorofenj|)-3-[(4-metj|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-3-ciclo-hexiIa-1-[2-(4muorofeni|)-3- [(4-metj|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-il]-2-hjdroxipropan-1- ona; 2-(benzjlamino)-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-Í(4-metijfeniI)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(dipropilamino)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4- metj|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona; (2S)-2- (djpropi|amino)-1-[2-(4-HuorofeniI)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!]propan-1-ona; (2S)-1-(2-(4-Ruorofenil)-3-[(4- metjlfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pjrazin-7-iI]-2-(metilamino)-3- fenilpropan-l-ona; benzil (4S)-4-u(terc-butóxi)carboni1]aminob5-[2-(4- Ruorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H.7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-5- oxopentanoato; benzil (3S)-31[(terc-butóxi)carboniÂamino}A-[2-(4-Huorofeni[)-3- [(4-meti]fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]A-oxobutanoato: terc-butil N-[(5S)-54[(benzi|óxi)carboni|]aminoF6-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4- meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-il]-6-oxohexi|]carbamato; 2-(cic|opropi|amino)-1-[2-(4-Ruorofeni[)-3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; N-[4-({2-l2-(4muorofeni|)-3-[(4- metilfeni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazol1,2-a]pirazin-7-i|]-2- oxoetj|}amino)buti|]acetamida; 2-(&Auorofeni|)-712-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-
metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo{1 ,2-a]pjrazin-7-i|]etin-N-(4-metjlfeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2,6-diamino-1-[2-(4- Auorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]hexan- 1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-aminofenil)-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5 5H,6H.7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-6- oxohexil]butanamida; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-j|]-6-oxohexi[]-1-(5-{2-oxo-hexaidro-1 H- tieno[3.4-d]imidazolidin-4-i|}pentanamido)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-1 5- amida; , Nq4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-f]uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-oxopropi|]feni|}acetamida; 2-[bis(2- hidroxieti])amino]-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H.8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; ('4S)A4[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4- meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]carbonil}azetidin-2-ona: (2S)-2-amino-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 2,2,2-kifluoro-N-[(2S)-1-[2-(4- nuorofeni|)-3-[(4-meti|feniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i]]-3- hidróxi-1-oxopropan-2-il]acetamida; 6-{[2-(4-nuorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[l ,2-a]pirazin-7-il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetra-hidropirimidina- 2,4-diona; {2-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-m idazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}uréia; 142-[2-(4-f|uorofenil)-3-I(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoeti9guanidina; 1-j2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|1-2- (fenilamino)etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2- (4-¶uorofeni])-3-[(4-meti|fenjl)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3,3- dimetilbutan-l-ona; (3S)-3-amir1oA-(4-bromofeni|)-1-[2-(4muorofeni|)-3-[(4- meti|feni])amino]-5H,6H,7H,8H-imidazoI1,2-a]pirazin-7-i|]butan-1-ona: (3S)-3- amino-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]A-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona; 2-(4-clorofenil)-1-{2-(4- fluorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; 2-(4-clorofenil)-1-[2-(4-¶uorofeniI)-3-[(4-metilfenil)amino]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4- Huorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8Fi-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- fenilpropan-l-ona; 2-(4-f|uorofeni|)-74[(6S)-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5- c]piridin-6-il]carboni|}-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3- 5 amina: (2S)-2-(dimeti|amino)-1-[2-(4-nuorofeni[)-3-[(4-meti|feniI)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1-ona; 2-[4-(2- aminoeti|)piperidin-1-il]-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; 2-(4Auorofenil)-7-[(4- metanossulfonilfenil)met¶-N-(4-meti!fenii)-5H,6H,7H,8H-imidazof1 ,2-a]pirazin-3- amina; 2-(4-¶uorofenil)-N-(4-meti|feni|)-71[4-(modo|inA-j|)fenil]meti|}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-7- {[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]meti|µ5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 7-{[4-(d jetjÍamino)fenil]metilµ2-(4-nuorofeniI)-N-(4-meti|feniI)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-arnina; 7-({4-[3-(dimetijamino)propoxj]fenil}metj|)-2-(4- f|uorofeni[)-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4- Huorofeni|)-N-(4-metilfeni|)-7-{[4-(piridin-4-i|)feniI]meti|µ5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; terc-butil N-[(2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5F|,6F[,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-(4- propanamidofenil)propan-2-il]carbamato; terc-butii Nj(2S)4-[2-(44uorofenil)-3- [(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]-1-oxo-3- (propilcarbamoil)propan-2-il]carbamato; N14-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-Huorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a)pirazin-7-il]-3- oxopropil]fenil}propanamida; (4S)-4-am jno-5-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4- metilfeniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo{1,2-a]pirazin-7-ü]-5-oxo-N- propilpentanamida; (3S)-3-aminoA-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfen il)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i[]-4-oxo-N-propi|butanamida: 3-amino- 4,4,4-triHuoro-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-meti!fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-(3Auorofenil)-N-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4- Huorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-{[(1S,2R)-2- aminocic|opentiI]carboni|}-2-(4-f|uorofenii)-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-
fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3,3,3-tri¶uoropropan-1-ona; (2R)-2-amino-3,3,3-trif|uoro-1-[2-(4-f]uorofeni|)-3-[(4-Ruorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-3,3,3- tri¶uoro-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-nuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-7-il]propan-1-ona; N44-[(2S)-2·-amjno-3-[2-(4-f|uorofeni])-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- oxopropil]fen il}butanamida; (2S)-1-[2-(4-nuorofeni[)-3-[(4-meti|feniI)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metoxipropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)- N-(4-meti|feni|)-7R{(2R)-oxo|an-2-il]c.arbon-il}-5H,6H,7H,8H-imidazD[1 ,2-a]pirazin- 1O 3-amina; 2-(4-f|uorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-7«(2S)-oxo|an-2-i|]carbonilµ 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti]fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-fenoxibutan-1 -ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- iq-2-fenoxipropan-1-ona: 2-(3-clorofenóxi)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona; (2S)-1- [2-(LRuorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i]]- 2-hidróxi-3-metiibutan-1-ona; (2R)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 1-[2-(4- nuorofeni|)-&[(4-metiffenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2- (pirimidin-4-il)etan-1-ona; N-(4-cloro-3-Auorofenil)-2-(3-Ruorofenil)imídazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-Huorofenil)-»[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!]-3-metil-2-(2-metilfenóxi)butan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)- N-(4-meti|feni|)-7-[(oxan4i[)carbonil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; (2S)-2-etóxi-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-metjlfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- jmidazo[1,2-a]pirazin-7-i]]-3-(4-hidroxifenil)propan-1-ona: 1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenü)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazof1 ,2-a]pirazin-7-i[]-2-(oxolan-2-j|)etan- l-ona; 2-(4-HuorofeniI)-N-(4-metilfeni|)-7-[(oxo|an-3-i|)carbonil]-5H,6H,7lq,8H- imidazoj1 ,2-a]p irazin-3-amina; (2S)-2-amino-3-[4-(aminometil)fenil]-1-[2-(4- Huorofeni|)-3-[(4-meti!fenil)amjno]-5H,6H,7H,8H-jmidwo[1,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; 2-(1-eti|piperidinA-i|)-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|fer)i|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]-2-(oxo|an-3-ii)etan-1-
ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-(oxan-2-il)etan-1-ona; N-(4-cloro-3-¶uorofenil)-2-(3-Huorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N-({4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4- ¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3- 5 oxopropil]fenà}metil)butanamida; N-({4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- oxopropil]fenil}metil)propanamida; 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazQ[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-(piperidjn4-i|)etan-1-ona; 2-amino-1- {3-!(4-c[oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(3-Ruorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-3,3,3-triHuoropropan-1-ona; (2R)-1-{3-[(4-cloro-3- f|uorofeni])amino]-2-(3-f1uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-jl}-2- fenilpropan-l-ona; (2S)-1Á3-[(4-c|oro-»Auorofeni|)amino]-2-(3-nuorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-fenilpropan-1-ona; (2R)-1-[2-(4- Huorofenil)-3-[(4-metilfenjl)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2- fenilbutan-l-ona; (2S)-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-fenübutan-1-ona; 2-ciclopentil-1-[2-(4Auorofenil)-3- [(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-j[]-2-feni|etan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofeni[)-3-[(4-meÜlfeni|)aminoF5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin-7- il]-2-(piridinA-il)etan-1-ona; 2-amino-1A3-[(4-cioro-3-Huorofeni|)amino]-2-(3- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- cloro-3-Ruorofenil)amino]-2-(3-8uorofeni!)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il}-2-metilpropan-1-ona; 2-(3,5-diclorofenii)-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4" metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona: 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfeniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3- metil-2-fenilbutan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-(4-metüfenil)etan-1-ona; 2-(4-Huorofenil)-1-[2-(4- f|uorofeni|)-3-{(4-meti|feni|)amino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 113-[(4-c|oro-3muorofenil)amjno]-2-(3-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i[}-3-hidróxj-3-meti|butan-1-ona; 1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- ¶uorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-3- metilbutan-l-ona; benzil (3S)-31[(terc-butóxi)carboni|]aminoµ-{3-[(4-c|oro-3- Huorofeni|)amino]-2-(3-auorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ-
oxobutanoato; benzil (3S)-3A[(terc-butõxi)cal"bonil]amino}-4-[2-(3-nuorofenil)-3- [(4-Huorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]A-oxobutanoato; terc-butila N-[(2S)-143-[(4-c|oro-3-f|uorofeniI)amil1o]-2-(3-nuorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(4-nitrofeni[)-1-oxopropan-2- 5 iljcarbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-Auorofenii)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(4-nitrofenil)-1-oxopropan-2- i1]carbamato; ácido (3S)-3-{[(terc-butóxi)carboni|]aminoµ<3-[(4-cloro-3- f[uorofeni|)amino]-2-(3-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|µ- oxobutanóico: ácido (3S)-31[(terc-bl_Itóxi)carboni|]aminoµ-[2-(3-¶uorofenil)-3- [(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ij]-4-oxobutanóico; terc-butila N-[(2S)-3-(4-aminofenj|)-113-[(4-c|oro-3-¶uorofeni|)amjno]-2-(3- f|uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i!}-1-oxopropan-2-i[]carbamato: terc-butila N-[(2S)-3-(4-aminofeni|)-1-[2-(3-nuorofeni|)-3-[(4-Ruorofeni[)amino]- 5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazjn-7-i[]-1-oxoproparl-2-iqcarbamato: 1-[2-(4- f1uorofeni|)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- hidróxi-2,2-dimetilpropan-1-ona; 1-[2-(4-HUorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-meti|propan- l-ona; terc-butila N-[(2S)-3-(3-aminofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]-1-oxopropan-2- il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-143-[(4-c|oro-3-Ruorofenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-1-oxo-3- (propilcarbamoil)propan-2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-¶uorofenil)-3- [(4-Huorofeni])amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]-1-oxo-3- (propilcarbamoi!)propan-2-il]carbamato; 4-{[2-(4Auorofenil)-5H,6H,7H,8H- im idazo[1 ,2-a]pirazin-3-i!]amino}benzonitrilo; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3- fluorofeni|)-3-[(4-f|uorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-1- oxo-3-(pentilcarbamoil)propan-2-ü]carbamato; 1-{[2-(4Auorofenil)-3-[(4- metilfenil)am ino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!]carbonil}-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina; terc-butila N-[(2S)-113-[(4-c|oro-3-fluorofeniI)amino]-2- (3-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1.2-a]pirazin-7-ilF1-oxo-3-(4- pentanamidofenil)propan-2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-cloro-3- ¶uorofenj|)aminQ]-2-(3-Ruorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidwo[1,2-a]pirazin-7-jtµ1-
oxo-3-(4-propanamidofenil)propan-2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3- fluorofenil)-3-[(4-fluorofen il)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-1- oxo-3-(4-pentanamidofenil)propan-2-il]carbamato; (3S)-3-aminoA-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il}4- 5 oxo-N-propilbutanamida; (3S)-3-amino-4-[2-(3muorofeni|)-3-l(4- Ruorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]A-oxo-N- propilbutanamida; (3S)-3-aminoA-[2-(3-nuorofenjl)-3-[(4-nuorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-iI]-4-oxo-N-pentilbutanamida; N-{4-[(2S)-2- amino-343-[(4-cIoro-3-Huorofeni|)amino]-2-(3-ALIorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ii}-3-oxopropil]fen il}pentanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3- {3-[(4-cIoro-3-fluorofeni|)amino]-2-(3-f|uorofeni])-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|}-3-oxopropj|]fenjl}propanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-[2-(3- f|uorofeni!)-3-{(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H.8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]-3- oxopropil]fenil}pentanamida; N-{4-l(2S)-2-amino-3-[2-(3-Ruorofeni|)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- oxopropi!]fenii}propanamida; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 4-{[7-(2-amino--2-metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-i|]amino}benzonitri|o; 4-{[7-(2-aminoacetil)- 2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-i!]arnir)o}benzonitriio; 4-{[2- (4-Ruorofeni[)-7-(3-hidróxj-3-meti|butanoi|)-5H,6H,7H,8H-imidazo{1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; 2-(3-meti!fenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-amina; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfeni!)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazjn-7-il]-1-oxo-3-[4-(penti]amino)feni[]propan-2- il]carbamato; 2-[2-(4-Huorofenil)-3-I(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feniletila propanoato; 2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feni|eti|a buta- noato; 2-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-74l]-2-oxo-1-feniletila pentanoato; 2-{3-[(4-clorofenil)am ino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i]µ1-(4-nuorofenj|)etan-1-ona: (2S)-2-amino-1-[2-(4-Huorofeni[)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imjdazo[1,2-a]pirazin-7-i1]-3-[4-(penti|amino)feniqpropan-1-ona: 2-(4-fluorofenil)- N-(4-meti|feni|)-74[4-(3-metiIpiperidin-1-il)piperidin-1-i[]carbonit5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-am ina: 2-(4-f|uorofeni|)-N--(4-metjlfeni|)-71[4-(piperidin-1- il)piperidin-1-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4- ¶uorofeni|)-7-u4-(4-¶uorofeni|)piperidin-1-i|]carboni|}-N-(4-meti|feni[)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; etila 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]carboni{}piperidina-3- carboxilato; N-[2-(dieti|amjno)etil]-2-(4-auorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazina-7-carboxamida; 2-(3,4-difluorofenil)-N-(4- metitfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(3-clorofenil)-N-(4- metijfeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-3-amina: 2-(2,4-dif1uorofenil)-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-1 -{3-[(4-cloro-3- f1uorofeni|)amino]-2-(4-fluorofenii)-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-[(2- hidroxipropil)amino]-3-fenilpropan-1-ona; (2S)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]- 2-(4-f|uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-[(2-metoxietjl)amjno]- 3-fenilpropan-1-ona; 3-{[(5R,8S)-2,8-dibenzila-3-metila-5-(2-feniletil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]carbonil}piridina; (2R)-2-amino-1-[2-(4- f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3- hidroxipropan-1-ona: (2R,3S)-2-amino-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iq-3-hidroxibutan-1-ona; (2S)-2-amino-1- [2-(4-nuorofeni|)'-3-[(4-meti|feni!)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i!]- 4-metanossulfonilbutan-1-ona; ácido (3R)-3-amino-4-[2-(4Auorofenil)-3-[(4- metilfeni1)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-4-oxobutanóico; (2R)- 2-am jno-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-3-metanossulfonilpropan-1-ona; (5R,8R)-2,8-dibenzila-3-metila-5- (2-feni|eti|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; N-[(1S)-2-[2-(4- ¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazjn-7-i|]-2-oxo- 1-feniletil]propanamida; N-[(1 S)-2-[2-(4-nuorofeni[)-&[(4-metilfen i1)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feniletü]butanamida; N-(4-cloro- 3-¶uorofenil)-2-(4-RuorofeniI)-N-metila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3- amina; 2-amino-1 13-[(4-c]oro-3-f]uorofeni[)(meti|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ü}etan-1-ona; 2-amino-1 -{3-[(4-cioro-3- fluorofeni|)(metil)amino]-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilF 2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-(butilamino)-1 -[2-(4-Huorofenil)-3-f(4-
meti]fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iA-2-feni|etan-1-ona; (2S)- 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- iq-2-(penti|amino)-2-feni|etan-1-ona; N-terc-butila-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-[(1S)-2-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|]-2-oxo-1-feni1eti|]-1-(5d2-oxo-hexaidro- 1H-tieno[3,4-d]imidazo|idinA-i|}pentanamido)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15- amida; 3-amino-2-(4-fluorofeni])-7-(4-metilfeni[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1-2-a]pirazin-6-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-Huorofenil)amino]-2- (4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-metoxipropan-1-ona; 1- {3-[(4-cloro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-(piridin-4-il)etan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3-¶uorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7Âl}-2-(1H-indol-1-il)etan-1-ona; 1A3-[(4-c|oro-3-Auorofeni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i[k2-(1-eti|piperidinA-i|)etan-1-ona: 113-[(4-c|oro-3-f]uorofeni|)amino]- 2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|}-2-(feni|amino)etan-1-
ona; 143-[(4-c|oro-3-¶uorofeni[)amino]-2-(4-nuorofenij)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(1H-indazok3-il)etan-1-ona; 1-[2-(4A1uorofenil)-3-[(4- meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-(propi!amino)etan-1-
ona; 1-[2-(4-nuorofeni|)-3-I(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-(pentilamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenii)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-[(2- metoxietil)am ino]etan-1 -ona; 1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amjno]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-à]-2-[(3-metoxipropil)amino]eta n-l-ona;
(2R)-2-amjno-143-[(4-cloro-3-nuorofeni[)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazjn-7-i+3-feni|propan-1-ona: (2S,3S)-2-amino-3-(benzilóxi)-1- {3-[(4-c|oro-3-¶uorofeniI)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}butan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(4-c|oro-3-f|uorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8 H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ii}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2- amino-113-[(4-c|oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni])-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-(3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-¶uorofenil)-5H,6H,7H,8H4midazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-
mp.*
(1,3-tiazol-4-il)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1<3-[(4-cloro-3-Huorofenil)amino]-2- (4-RuorofeniI)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-(44luorofenil)propan-1-
ona; (2S,3S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-ajpirazin-74l}-3-metilpentan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-
[(4-c|oro-3-Auorofeni[)amino]-2-(4-Ruorofenil)-5H,6H,7H,8Fl-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i[}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- Auorofeni|)amino]-2-(4-Ruorofenin-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ3-
(3,4-dif]uorofeni|)propan-1-ona: 1-{3-[(4-cloro-34luorofenil)amino]-2-(4- Huorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metila-2-
(metilamino)propan-1-ona; 7-{[(2S)-azetidin-2-i]]carboni[µN-(4-c|oro-3- fluorofeni|)-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amjna; (2S)-2- amino-143-[(4-c|or+3-nuorofeni[)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}A-metilpentan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofen 11)-2-(4- f|uorofeni|)-7-[(mono|in-3-i])carbonil]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-3-
amina; (2S)-2-amino-1A3-[(4-cloro-3-nuorofeni[)aminol-2-(4-¶uorofeni[)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ3-fenilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1 -{3- [(4-c|oro-3-nuorofeni|)amino]-2-(4-AuorofeniI)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-
a]pirazin-7-il}-3-ciclobutilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- t!uorofenil)amino]-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3,3-
d imetilbutan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- Huorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; 4-[(2S)-2- amino-3-{3-I(4-c|oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7Ál}-3-oxopropil]benzonitrilo; 2-(4-fluorofenil)-6-metüa-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-irnidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-(2,5-dif1uorofenil)-N-(4-
metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N-(3,4-difluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-{3-[(4-cloro-3- fluorofeni|)amino]-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ2-
feniía-2-(fenilamino)etan-1-ona; 1-{3-[(4-c|oro-3-flUorofeni|)amino]-2-(4- fluorofenü)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-[2-
(trifluorometóxi)fenil]etan-1-ona; (2S)-143-[(4-cloro-3-nuorofeni|)amino]-2-(4- Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ2-hidróxi-3-feni|propan-1-
ona; 113-[(4-cloro-3-f1uorofeni|)amino]-2-(4muorofeniI)-5H,6H,7H,8H-
imidazo{1,2-a]pirazjn-7-j[F2-[4-f|uoro-3-(WiRuorometi[)feni|}etan-1 -ona; 1-{3-[(4- c|oro-3-Auorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il}-2-fenoxietan-1-ona; 5-({3-[(4-c]oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}carbonil)piperidin-2-ona; N-(4-cloro-3- nuorofeni|)-2-(4-Ruorofenil)-71[(2S)-pirrolidin-2-i|]carboni]µ5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 3-amino-143-((4-c|oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-inA,4,4-trif]uorobutan-1-ona; N- (4-cjoro-3-¶uorofeni|)-2-(4-Huorofeni|)-7Á[(3S)-pirro|idin-3-i|]carbonin- 5H,6H.7H,8H-imidazo[1,2-a1pirazin-3-amina: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- nuorofeni|)amino]-2-(4Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-(4- metilfenil)propan-1-ona; N-(4-c|oro-3-f]uorofeni|)-7-[(2,3-di-hjdro-1 H-isoindol-l- il)carbonil]-2-(4muorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina: N-(4- cloro-3Auorofenil)-7-{[(2S)-2,3-di-hidro-1 H-indol-2-il]carbonil}-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; (3S)-3-aminoA-(4-bromofenil)-1-{3- [(4-cloro-3Auorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|}butan-1-ona: (2R)-2-amino4-(4-bromofenit)-1-{3-[(4-cloro-3- f]uorofeni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-5H.6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-143-[(4-c!oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!}--3-{f(4-metoxifeni!)metil]sulfanil}propan- l-ona; N-(4-c|oro-3-Huorofenil)-2-(4-f|uorofeni|)-71[(3R)-1 ,2,3,4-tetra- hidroisoquino|in-3-i]]carboni|}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina: 2- amino-143-[(4-c|oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i[µ,4,4-trif]uorobutan-1-ona; 2-(2-butoxietóxi)-1-[2-(4- fluorofeni[)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]etan-1- ona; 2-etóxi-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni])amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni])-3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-(2-metoxietóxi)etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofen j[)-6-meti|a-3-[(4-meti|feni|)amino]-5ld,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 51[7-(2-amino-2-meti|propanoil)-2-(3-Auorofeni[)-5H,6H,7H,8ld- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-fluorobenzonitrilo; N-(4-metilfenil)-2-(piridin-4- il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-{[2-cloro-4- (triHuorometi|)feni|]aminoµ1-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-metifeni|)amino]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ij]-3-meti|butan-1-ona; N-(4-cloro-3- f|uorofeni|)-2-(4-f|uorofeni|)-7-{[(2R)-oxo|an-2-i|]carboni|}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4- fIuorofeni[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|}-2-(1-metila-1 H-indol-3- il)etan-1-ona; (2S)-1-{3-[(4-c|oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(4-nuorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-j|F2-hidróxi-4-meti|pentan-1-ona: 1-{3-[(4- cloro-3muorofeniI)amino]-2-(4-f1uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il}-3-(2Auorofenil)propan-1-ona; (2R)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- Ruorofeni|)-5H,6H.7|q,8H-imidazo[1.2-a]pimzin-7-il)-2-hidróxi-3-meti|butan-1-ona: - 2-[(3-clorofenil)am ino]-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]eta n-l -ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-[(4-metilfenil)amino]etan-1-ona; 2-(4- c|oro-3-Huorofenii)-113-[(4-c|oro-3-¶uorofenil)amino]-2-(4-f|uorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4- metHfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(4- metoxifenil)amino]-2-metilpropan-1-ona; 2-am ino-l -{3-[(4-cloro-3- fluorofeni1)amino]-2-(4-¶uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ü}-2- (3,4-diclorofenil)etan-1-ona; 2-amino-3,3,3-trifluoro-1-[2-(4-Huorofenil)-3-{(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!]--2-metilpropan-1-ona; N-(4-c|oro-3-Huorofeni|)-2-(4-nuorofenil)-7-[(moRolin-2-il)carbonil]-5H,6H,7H,8H- im idazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1 13-[(4-cjoro-3-fluorofeni|)amjno]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|µ2-[4-(trifluorometi|)fenil]etan- l-ona; 2-amino-1A3-[(4-cloro-3-Ruorofenil)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-(4-clorofenil)etan-1 -ona: N-(4-cloro-3Auorofenil)-2- (4muorofenil)-7-[(quino|in-6-i|)carboni|]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3- amina; 1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-meti|feniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-ij]-2-[(4-metilfen j|)amjno]-2-feniletan-1-ona: N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- (4-Ruorofenil)-7-[(4-meti|moho|in-2-i|)carboni|]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- jmidazo[1,2-a]pirazin-7-i]]-2-[(2-¶uorofenj|)amino]etan-1 -ona; 1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metila-2- (fenilamino)propan-1-ona; 2-amino-1-(31[4-HuDro-2-(tri¶uorometj{)feni|]aminoµ2-
(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8 H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i[]-3-meti|a-2-(meti|amjno)butan-1-ona; (2R)-1-[2-(44luorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-4-metila-2- 5 (metilamino)pentan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|]-4-meti|a-2-(metj|amino)pentan-1-ona: 2- amino-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-ii]-2-metHpropan-1-ona; 2-[(2,6-dimeti|feni|)amino]-1-[2-(4-f|uorofeni|)- 3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)propan-1-ona: 2- amino-1-[2-(2-metoxifenil)-3-[(4-metilfen il)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona: 2-amino-1-{3-[(4-metilfeniI)amino]-2-(piridin-4-il)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i!}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-clorofenil)-3- [(4-metjifeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-[(2,4- dimeti|feni|)amino]-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-I(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; 2-amino-1-[2-(3,4-diAuDrofenij)-3-[(4" metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfeni1)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2- metila-2-[(4-metilfenil)amino]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2,4-difluorofen il)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H·-imidazo[1 ,2·-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2- [bemi|(meti|)amino]-1-[2-(4-Ruorofeni[)-3-[(4-metilfenil)am ino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-j2-(4-¶uorofen il)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-(metilamino)hexan-1-
ona; 1-[2-(3,4-dif|uorofeni|)-3-[(4-meti|feniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-(4-metilfenil)etan-1-ona; (2R)-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4- metilfenij)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-3-meti|butan- l-ona; (2S)-1-[2-(4-Huorofenj|)-3-[(4-metj|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-i|]-2-(meti|amino)pentan-1-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- f|uorofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}butan- l-ona; (2R)-2-amino-113-[(4-c|oro-3-Ruorofenj|)amino]-2-(4-Huorofeni])- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}A-metilpentan-1-ona; 2-am ino-1-[2-(2,4- di¶uorofeni|)-3-[(4-metj|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(3,4Di¶uorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metibutan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3- c|orofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-2-meti|a-1Á3-[(4-meti|fenii)amino]-2-(piridinA-il)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; 2-(terc-butilamino)-1-[2- 5 (4Auorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; (2S)-3-(4-c|orofeni|)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-(metilamino)propan-1-ona; (2S)-2- amino-3-ciclopropi|a-1-[2-(4-nuorofenij)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imjdazo!1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona: (2R)-2-(benzilamino)-1-[2-(4-¶uorofenil)- 1O 3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona; (2S)-2-(benzi|amino)-1-[2-(4-AuorofenjI)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-2-ciclopropila-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-
ona; (2S)-2-amino-3-(3,4-dif|uorofeni|)-1-[2-(3,4-diHuorofenin-3-[(4- meti|fenil)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-jl]propan-1-ona; (2S)-2- amjno-1-[2-(3,4-dif|Uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5]d,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-ii]propan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfeniI)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-[(4-metilfenil)amino]propan-1-ona; 2- amino-1-[2-(2,5AiRuorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4Auorofenil)-8,8-dirnetila-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[(3,4-dic|orofenil)amino]-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pjrazin- 7-il}-2-metilpropan-1-ona; N-(3,4-dic|orofeni|)-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-8,8-dimeti]a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|)etan-1- ona; N-(4-c|oro-3-Ruorofeni|)-N-eti|a-2-(4-¶uorofenj|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; (2R)-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metila-2-(metüamino)butan-1 -oria; 2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4- c|orofeni|)-2-(4-f1uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3- amina; 2-amino-143-[(4«|orofeni1)amino]-2-(4-¶uorofen il)-8,8-d imetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2,5-
dif1uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i]]etan- l-ona; 2-amino-143-[(4-c|oro-3-Huorofenil)amino]-2-(4-Auorofeni|)-8,8-dimetiIa- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(4-cloro-34luorofenil)-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1- {3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-Auorofeni|)-8,8-dimeti]a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(3,4Ai¶uorofenil)-2-(4-Ruorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(3-cloroA- fluorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofenj1)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2- a]pi'azin-7-i|}etan-1-ona; N-(3-c|oro-4-f[uorofeni|)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 4-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo: 4-{[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5FI,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3,4-difluoro-5- metoxifenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2- metilpropan-l-ona; 2-amino-143-[(4-f|uoro-3,5-djmetilfenil)amino]-2-(4- f1uorofeni[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|F2-meti|propan-1-ona; (2S)-2- amino-3-ciclobutila-1 -{3-[(3,4-djfluorofeni|)amino]-2-(4-nuorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2R)-1-{3-[(3,4-diHuorofenil)amino]-2-(4- f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8F|-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilµ2-hidróxi-3-meti|butan-1-ona: (2S)-2-ami!]o-1I3-[(3,4-dif|uorofenil)amino]-2-(4-f|Uorofeni[)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazirr7-il}-3-(1,3-tiazok4-iI)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3- [(3,4-diHuorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- i|F3-(4-metj|fenil)propan-1-ona: (2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofen 11)-1-{3-[(3,4- diAuorofeni|)amjno]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}propan-1-ona; (2S)-2-amjno-143-[(3,4-diRuorofeni|)amino]-2-(4-auorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3- [(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8 H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(3,4-diHuorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ2-(4-f|uorofeni|)etan-1-ona; (2S)-2- amino-2-cic|opropi|am13-[(3A-dinuorofeni|)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-ciclopropila- 1-{3-j(3,4-d iAuorofenil)amino]-2-(4-Huorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-
a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4-diHuorofenil)amino]-2-(4- f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}A-meti|pentan-1 -ona; (2S)-1- {3-[(3,4-dif|uorofer1i|)amino]-2-(4Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 7-{[(2S)-azetidin-2-i|]carboni|FN-(3,4- 5 dif1uorofeni|)-2-(4-f]uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; (2S,3S)-2-amino-113-[(3,4-diRuorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni{)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofeni[)amino]-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3- (4Aluorofenil)propan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-(propan- 2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(3Auorofenil)-2-(4- fluorofenil)-N-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N-etila- N-(3muorofenj|)-2-(4-f|uorofenj|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N- (3-cloroA-¶uorofeni|)-2-(4-¶uorofenj|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; (2S)-2-amino-143-[(4-clorofeni|)amino]-2-(4-Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-am ino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-143-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-fÍuorofeni|)-5|d,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|}-2-cic|opropi|etan-1-ona: (2S)-2-amino-1-(3-[(4- c|orofeni|)amino]-2-(4-¶'üorofeni[)-5H,6H,7H,8|d-imlidazo[1,2-a]pirazin-7-jlF3- ciclopropiípropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni[)- 5H,6H,7H,8H-irnidazo[1 ,2-a]pirazin-7-jl}-3-cic|obuti|propan-1-ona: (2S)-2-amino- 113-[(4-c]oro'feni|)amino]-2-(4-RuorQfeni[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}4-metilpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-143-[(4-c]orofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i[}-3-meti|pentan-1-ona: (2S)-1- {3-[(4-c|orofeni()amino]-2-(4-nuorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}- 2-hidróxi-3-metilbutan-1 -ona; (2R)-113-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-M idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2- amino-1A3-[(4-c]orofeni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazol1,2- a]pirazin-7-il}-2-(4Auorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]- 2-(4-f1uorofeniI)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-(4Auorofenil)propan- l-ona; (2S)-2-amino-1A3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6F|,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pjrazin-7-i|}-3-(4-metj|fenil)propan-1-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-
c]orofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-(3,4- difluorofenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilr3-(1,3-tjazo[A-ij)propan-1-
ona; 7A[(2S)-azetidin-2-i|]carboni+N-(4-c|orofeni|)-2-(4-f|uorofeni|)- 5 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-1-{3-[(4- clorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[µ3,3- dimetilbutan-l-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amjno]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-2- cic|opropj|a-1-[2-(4-¶uorofeni1µ3-[(4-Ruorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-cic|opropi|a-1-[2-(4-nuorofenil)-3-[(4- f]uorofenj|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2- amino-3-cic|obuti|a-1-[2-(4-f|uorofeni[)-3-[(4-f]uorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-ií]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]A-meti|pentan-1-ona: (2S,3S)-2-amjno-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-¶uorofeniI)amino]-5H,6H,7H,8H- im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metilpentan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-I(4- f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-3- metilbutan-l-ona; (2R)-1-[2-(4-Huorofeni1)-3-[(4-¶uorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-2-(4- ¶Uorofeni|)-1-[2-(4-nuorofenil)-3-[(4-nuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidwo[1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-»(4-Huorofeni|)-1-{2-(4-RuorofeniI)-3-[(4- fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona; (2S)-2- amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2- a]pirazin-7-i!]-3-(4-metilfenü)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-1- [2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-¶uorofenii)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-Huorofeni[)-3-[(4-nuorofeni|)ammo]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(1,3-tiazo|A-iI)propan-1-ona; 7-{[(2S)- azetidin-2-jl)carboni|}-N,2-bis(Lf|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-nuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|]-3,3-dimeti]butan-1-ona; (2S)-2-amino-3-ciclobutila-1- [2-(4Auorofeni|)-3-[(4-metj!feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-I(4-metilfeni|)amino]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-4-metilpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino- 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il]-3-metilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-2-(4-nuorofeni|)-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4- metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona; (2S)-2- 5 amino-1-[2-(4-¶uorofeniI)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazjn-7-i|]-3-(4-meti|fenj|)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-f1uorofen il)-1-[2-(4- f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(3,4-diRuorofenil)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H ,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2- amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|]-3-(1,3-tiazo|-4-i|)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2- ciclopropiletan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4- f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazin-7-i|>3-cic|opropilpropan-1-ona: (2S)-113-[(4-c|oro-3-Huorofenil)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-alpirazin-7-il}-2-hidróxi-3-meti|butan-1-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4- c|oro-3-Huorofenil)amjno]-2-(4-¶Uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- i|}-2-(4-f|uorofeni|)etan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(3,4-dif]uorofeni|)amino]-2-(4- f1uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona; 2- amino-143-[(3-c|oroA-fluorofeni[)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; N,2-bis(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-N- (4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4- ¶uoro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-if}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-metilfenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-(3- cloroAAuorofenil)-N-(4-metiifenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-c|oro-3-f|uorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; 2-amino-1-[2-(4-Ruorofenil)-8,8-dimetila-3-[(3-metilfenil)am ino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 34[3-(trif]uorometil)feni|]amjnoµ5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- f]uorofeni|)-3-[(3Auorofeni|)amino]-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-
a]pirazin-6-ona; (2S)-2-amino-3-(4-Huorofenil)-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5H,6F|,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]-2-meti!propan-1-ona: 2-amino-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-metj|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2,4-dimetilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fiuorofenil)-3-[(4- 5 meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ij]-3-hidróxi-2- metilpropan-l-ona; (2R)-2-amino-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; 3-[(3,4- diciorofeni|)amino]-2-(4-f1uorofeni|)-8,8-djmetj]a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 2-(4-¶L|orofeni|)-8,8-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3,4- dif]uorofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni])-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 41[2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a-6-oxo-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 3-[(4-cíoro-3-fluorofenil)amino]-2- (4-f1uorofeni!)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fjuorofeni|)-3-l(4Auorofenil)amino]-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4-fluorofenil)am jno]-2-(4-fíuorofeni|)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; N-(3Auorofenil)-2-(4-Morofen il)-8,8- dimetjla-5Fq,6|-1,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-3-an"Iina: 2-(4-f1uorofenil)-8,8- dimeti|a-N-[3-(trif|uorometi|)feni|]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2,2,2-triHuoro-1-[2-(4-Huorofeni[)-3-[(3-¶uorofenj1)amino]-8,8Dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluoro-3- metilfeM)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-im jdazol1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 2-amjno-1-[2-(4-Huoro-3-meti|feni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-cloro-4- Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 2-amino-1-[2-(4-c|oro-3-HUorofenil)-3-[(4-meti]fenj])amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-cloro-3-Ruorofenil)-3-[(4- metilfen j|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 5«7-(2-aminoaceti|)-2-(4muorofeni|)-8,8-d imetik-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-iqaminoF2-f|uorobenzonitrilo; ácido 2Auoro-5-a2-(4-f|uorofeni[)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]amino}benzóico; 2-fluoro-5-{[2-
(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti[a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; 5-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-i|]amino}-2-meti|benzonitrilo: ácido 5-{[2- (4-fluorofeni[)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-3-i|]amino}-2- 5 metilbenzóico; 5-{l2-(4-fluorofenil)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-metilbenzonitrilo; 2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)A,8- d jmeti|a-3-{[3-(trifluorometil)fenil]aminoF5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- ií]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Auorofen ü)-8,8-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-mRti|propan-1-ona; terc-b'jtila N-{1-[3- bromo-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-iq-2-metila-1- oxopropan-2-il}carbamato; 2-amino-1-[3-(ciclo-hexi)amino)-2-(4-f1uorofeni|)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3- cjoro4-metilfenil)amino]-2-(4-Huorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-143-[(3-¶uoroA-metilfeni|)amino]-2-(4- fluorofeni|)-8,8-dimetj|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}etan-1-ona; 4- {U-(2-aminoaceti|)-2-(4-nuorofenj|)-8,8-dimeti]a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-i|]amino}-2-c|orobenzonitrilo: 5-{[2-(4Auorofenil)-8,8-dimetila-6-oxo- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-i|]amino}-2-meti|benzonitri|o; N,2-bis(4- fluorofeni|)-5,5,7,8,8-pentametila-5H,6H,7H,8H-irrIidazo[1,2-a]pirazin-3-amina: 2- f|uoro-54[2-(4-nuorofenil)-8,8-dimeti|a-6mxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 3-il]amino}benzonitrilo; 2-(4-nuorofeni|)-5,5,7,8,8-pentametj]a-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)- 5,5,7,8,8-pentametila-N-(4-metHfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3- amina; terc-butila N42-[2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|]- 2-oxoetil}carbamato; N-(3-fluoroA-metilfen jl)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8Djmeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N-(3-c]oro-4-metj|feni|)-2-(4- fluorofeni|)-8,&dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amjna: 2-(4- Ruorofeni|)-8,8-dimeti|a-3-[(3,4,5-triRuorofenj|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 3-[(4-Ruoro-3-metilfenil)amino]-2-(4-Ruorofenil)-8,8-dimetiia- 5H,6H ,, 7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4Auorofenil)-3-[(6-metoxipiridin-3- il)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4- meti|feni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-
a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8-d imetila-3-[(4-metilpiridin-2-il)am ino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-c|oro-4I[2-(4-fluorofeni|)-8,8- dimetila-6-oxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]amino}benzon itrilo; (8R)- 3-[(4-clorofeni])amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8-(propan-2-i[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-6-ona; (8R)-3-[(4-cIoro-3-Huorofenil)amino]-2-(4-¶uorofenil)-8-(propan- 2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo{1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cbro-3-fluorofenil)amino]-2- (3,4-difluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; N-(3- {[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-i|]amino}feni|)metano.sLI|fona-mida: 3-{[7-(2-aminoac-eti|)-2-(4- nuorofenil)-8,8-djmetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-i|]aminoµN- metilbenzamida; 2-amino-1-[2-(4Auorofenil)-8,8-dimetila-3-[(3,4,5- trifluorofeni])amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona; 2-(4- f|uorofeni[)-8,8-dimeti|a-N-(3,4,5-trif|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2- a]pirazin-3-amina; N-(4-c|orofeni|)-2-(4-f1uorofeni|)-6,6,7-trjmeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(4- c|orofeni|)-2-(4-fluorofeni|)-6,6-dimeti|a-5H,6H,7H,8H4midazo[1,2-a]pirazin-3- amina; (8S)-3-[(4-cloro-3-Huorofenil)amino]-2-(4-¶uorofenil)-8-metila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(1.5-d imetila-1 H-pirazol-3- i|)amino]-2-(4-fluorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona: 3-({[(2S)-1+tj|pirro|idin-2-j|]metil}amino)-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8S)-3-[(4-c|oro-3-fluorofeni[)amino]- 2-(4-Huorofenil)-8-(propan-2-i])-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8S)- 3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-8-meti|a-5H,6H,7H,8H--im idazo[1 ,2- a]pirazin-6-ona; (8R)-3-[(4-c|oro-3-nuorofenil)amino]-2-(4-fluorofenj[)-8-metj|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8R)-3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- f1uorofenil)-8-metila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimeti|a-3-(quino|in-3-ilamino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-6-ona: 2- (4-f1uorofeni|)-3-[(4-metanossu|foni|feni|)amino]-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-f|uorofenil)-8,8-dimeti|a-3-a4-(4-meti|piperazin- 1-i|)feni|]amino}-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8- dimeti|a-3-({3-[(4-meti]piperazin-1-il)meti|]fenil}amino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-
a]pirazin-6-ona; 2-amino-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-metanossu|foni|feni|)amino]- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- HuorofeniI)-8,8-dimeti|a-3-{[4-(4-meti|pjperazin-1-i|)feni[]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-N-[4-(4- 5 meti|piperazin-1-i|)feni|]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1- [2-(4-¶uorofenil)-6,6Dimeti|a-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- diAuorofeni|)amino]-2-(4-f]uorofenil)-6,6-dimetiIa-5H,6H.7H.8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofeni|)-6,6-dimeti]a-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pjrazin-7-i|}etan-1-ona; 5- {[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-¶uorofenil)-6,6-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-fluorobenzonitrilo; 2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-N-(4- meti|fenj|)-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pjrazin-3-amina: N,2-bis(4-fluorofenil)-6,6- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; N-(3,4-d ifluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-fluoro-5- {[2-(4-nuorofenil)-6,6-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- i[]amino}benzonitri|o; 2-(3-fluorofeni|)-7-[(4-metoxifenil)meti[]-5,5-dimeti|a-N-(4- metilfen il)-5H,6H,7H,8H-imidazc[1,2-a]pirazin--3.-amina; 2-amino-1-[2-(4- Huorofenij)-3-[(ZHuorofeni|)amino]-8,8-dilneti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metiipropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofen i!)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-
ona: 2-amino-1-{3-[(3,4-d jf|uorofeni|)amino]-2-(4-fluorofeni|)-8,8-djmeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 .2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-am ino-1-{3-[(3- c|oro4-fluorofenij)amino]-2-(4muorofeni|)-8,8-dimetiIa-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-ü}-2-metilpropan--1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-diclorofenil)amino]-2-(4- ¶uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|F2-meti|propan-1-
ona; 2-amino-113-[(4-¶uoro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-Auorofeni|)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- cloro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-f|uorofeni[)-8,8-dimetiIa-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-iI}-2-metilpropan-1-ona; 5-{[7-(2-am ino-2-metilpropanoil)-2-(4- fluorofen il)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-
metilbenzonitrilo; 41[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-i[]amino}-2-clorobenzonitrilo: (2S)-1-[2-(3- fluorofenil)-5,5-dimetila-3-[(4-metilfen il)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-fluorofenil)-5,5- 5 dimeti|a-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin-7-il]-2- metiipropan-l-ona; 2-amino-1-[2-(3-¶uorofenil)-5,5-dimetila-3-[(4- metj|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona: 2-amino-1- [(8S)-3-[(4-c|oro-3-nuorofenil)amino]-2-(4-Huorofeni|)-8-(propan-2-i|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona: 2-amino-1-[(8R.)-3-[(4-cloro- 3-nuorofeni|)amjno]-2-(4-¶uorofeni|)-8-n1etila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[(8S)-3-[(4-c|oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofenij)- 8-metila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 3-[(3Auoro-4- meti|fenil)arr)ino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimetj|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; (2S)-1-[2-(3-Ruorofeni|)-5,5-dimeti|a-3-[(4-meti|feni|)am ino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-3-feni|propan-1-ona: 2-amino- 1-{3-[(1 ,5-dimetila-1 H-pirazol-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(1-etila-1 H- pirazo|-5-i|)amino]-2-(4-f[uorofeni|)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-inetan-1-ona; 2-amino-1-[(8R)-3-[(4-cíoro-3-nuorofeni])amino]-2-(4- fluorofenil)-8-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]p irazin-7-il]etan-1-ona; 3- [(3-¶uoroA-meti]feni|)amino]-2-(3-Huorofen il)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloroA-metilfenA)amino]-2-(3AuorofeniI)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3- ¶uorofeni|)amino]-2-(3-Huorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-6-ona; N,2-bis(4-fluorofenil)-7,8,8-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-amina; N-(4-c|orofenil)-2-(4-fluorofeni[)-7,8,8-trimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-am ina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-5,5,7-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-am ina; N-(4- cIoro-3-metj]fenil)-2-(4-f|uorofeni|)-5,5,7-trimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; N-(3,4-diRuorofeni|)-2-(4-f1uorofeni|)-5,5,7-trimetj|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 5-u2-(4-fluorofeni|)-5,5,7-trimetila-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazjn-3-i|)aminoF2-meti|benzonitrj|o; 3-[(4-cloro-3- ¶uorofeni|)amino]-2-(4-nuorofenjl)-7-[(4-metoxifenil)meti|]-5,5-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3-metilfeM)amino]-2-(4- fluorofeni|)-7-[(4-metoxjfeni|)meti|]-5,5-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5,5,7-trimetiia- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-!(4-c]oro-3-metilfeni|)amino]-2-(4- fIuorofenin-5,5,7-trimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-fluoro- 3-metjlfenil)amino]-2-(4-Auorofenil)-5,5,7-trimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3-fluorofeni|)amino]-2-(4mUorofen il)-5,5-dimetila- 1O 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-c|oro-3-metjlfenj|)amino]-2-(4- fluorofenil)-5,5-dimetj|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-amino-1-{3- [(4-cbrofenil)amino]-2-(3Auorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)am ino]-5,5- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- dif|uorofer1i|)amino]-2-(3-fluorofeni|)-5,5Aimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-nuorofeni|)amino]-2-(3- fjuorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2- amino-1-{3-[(3-c|oroA-f|uorofeni|)amino]-2-(3-nuorofenil)-5,&dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2--amino-1-{3-[(4fluoro-3- metilfen jl)amino]-2-(3-nuorofenj|)-5,5-dimetj|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(4-c|oro-3-metilfeni])amjno]-2-(3- fluorofeni|)-5,5-djmeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo{1,2-a]pirazin-7-inetan-1-ona; N-(3- c|orom-HUorofeniI)-2-(4-¶uorofeni|)-7,8,8-trimetija-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-amina; 2-amino-1q3-[(4-nuoro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-nuorofeni])- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-am ino-1j3-[(4- c|oro-3-metj|fenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-7- il]-2-metilpropan-1-ona; 5A[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-nuorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-i|]amino}-2-meti|benzonitri|o; 2-amino-1-{3- [(3muoroA-meti|fenil)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-c|oroA-meti|feni|)amino]-2- (4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i+2-meti|propan-1-ona; 2- amino-1-(3R[3-cloroA-(tri¶uorometi|)feni|]amino¥2-{4-Huorofenil)-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1 -(3-a4-Huoro-3- (trif|uorometi|)fenil]amino}-2-(4-Ruorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il)-2-metHpropan-1-ona; 44[7-(2-amino-2-metilpropanoi|)-2-(4-Huorofenij)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-i|]amino}-2-(trif|uorometi|)benzonitriio; 5- 5 {[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazD[1,2- a]pirazin-3-ü]amino}-24uorobenzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3,4-dimetilfenit)amino]- 2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; 2- amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(3-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-113-[(3-c|orofeni!)amin9]-2-(4- f|uorofeniI)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i[µ2-metj|propan-1-ona: 2- amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-34[3-(triAuorometóxi)feni[]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-etilfenil)amino]- 2-(4-AuorofemI)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iIµ2-metilpropan-1-ona; 2- amino-1-(3-{[4-(di¶uorometóxi)fenii]amino}-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1 -ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-{[4- (trif|uorometóxi)feni|]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-l-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(4-fluorofeniI)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 10-[(3,4- diRuÜrofeni|)amino]-11-(4-RLjorofenil)A,4-din]eti|a-3,6,9,12- tetraazatriciclo[7.3.0-0{2,6}]dodeca-1(12),2,10-trien-5-ona; 10-[(3,4- dinuorofenjl)amino]-11-(4-Huol"ofeni|)4,4-dimeti|a-3,6,9,12- tetraazatriciclo[7.3.0.0{2,6}]dodeca-1 (12),1O-dien-5-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofer1i|)-8,8-djmeti|a-3-[(4-fenj|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-113-[(4-etiÍfeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimeti|a-31[4-(trif|uorometóxj)feni|]aminoµ5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1 -[2-(4Auorofenil)-8,8-dimetila-3- {[3-(trinuorometóxi)feni|]aminoF5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 2-amino-1Á3-[(3-c|orofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-8,8-dimetj|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimeti]a-31[3-(trjHuorometil)fenil]aminoµ5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 34[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-¶uorofeniI)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazjn-3-i[]amino}benzonitrj|o: 2-amino-1-{3-[(3,4- dimetjlfeni[)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-l-ona; 4-{[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-f|uorofenjl)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-(trif|uorometil)benzonitrilo: 2- 5 amino-1Á3-[(3,5-dimeti|feni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-(34[4muoro-3- (trif]uorometil)feni|]amino}-2-(4-Huorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il)etan-1-ona; 2-amino-1-(3{[3-cloroA- (triHL'orometi!)feni!]aminoµ2-(4-f|uQrofeni|)-8,8-dimeti!a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-metilfenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H4midazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(4,4-diHuorocic]o-hexiI)amino]-2-(4-nuorofenj|)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimeti|a-3-[(4-feni|cjclo-hexi|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1 -[2-(4-f1uorofeniI)-8,8-dimeti|a-31[41trif|uorometi])ciclo- hexil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iI]etan-1-ona; 2-amino-1-{3- l(4-terc-butilciclo-hexi|)amino]-2-(4-f|uorofeni[)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofenil)-8,8-dimetila-3- [(2metilciclo-hexil)amino]-5H,6H,7H,õH-imidazo[1 ,2-a]pjrazjn-7-i|]etan-1-ona; 2- amino-1-!3-(cic|o-heptilamino)-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofenil)-8,8-dimetila-3- [(3,3,5-trimetiIcjclo-hexi|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pjrazin-7-il]etan-1- ona; 2-amino-1-{3-[(1 R,2R,4S)-bicic|o[2.2.1]heptan-2-i|amjno]-2-(4-Huorofenil)- 8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[3- (djmeti|amino)pirrolidir1-1-i|]-2-(4-fIuorofenil)-8,8-dimetiIa-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i[}etan-1-ona; 2-aminoj-[2-(4-fluorofen il)-8,8-dimetila-3- [4-(piperid in-1-il)piperidin-1-il]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 2-amino-1-[3-(cic]openti|amino)-2-(4-f]uorofeniI)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; 2-am ino-1-{3-(ciclobuti!amino)-2-(4- Huorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[2-(4-Auorofeni|)-8,8-dimetiIa-3-(oxan4-i|amjno)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-j[]etan-1-ona: 2-amino-1-[2-(4-¶uorofen il)-8,8-dimetila-3-
[4-(1-meti|piperidinA-j[)piperazin-1-i|]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-nuorofeni|)-8,8-dimeti|a-3-[(2-meti|buti|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3"[(4-cloro-3- fluorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5,5-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- 5 a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-Auorofenii)amino]-5,5- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- f]uorofeni[)-5,5-dimeti|a-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1q3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-¶uorofenil)-5,5- d imetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- c|orofeni|)(meti|)amino]-2-(4-f1uorofenil)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 7-[2-(dimeti|amino)etj|]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti]a-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-[2- (dimetiIamino)eti|]-3-[(3-f|uoroA-metilfeni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-7-[2- (dimeti|amino)etil]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-6-ona; 7-[2-(dimetilamino)eti|l-3-[(4-¶uoro-3-metj|feni|)am ino]-2-(4- f|uorofeni[)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3- metilfenil)amino]-7-[2-(d jlnetilamino)etil]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-c!oro-3-fluorofenil)amino]"-7-[2- (dimeti|amino)eti[]-2-(4-fÍuorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-6-ona; 7-(aeüdin-3-ilmetil)-3-[(4-Huoro-3-metilfenil)amino]-2-(3- ¶uorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 7-(2- aminoetjl)-2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-Huorofeni|)amino]-8,8-dimetjia-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4Aluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-7-(2- hidroxietil)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-(3- aminopropil)-&[(4-nuoro-3-meti|fenil)amino]-2-(3-nuorofeni])-8,8-djmeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4Auoro-3-metiifenil)amino]-2-(3- f1uorofeni|)-7-(3-hidroxipropi[)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-6- ona; 3-[(4-fluoro-3-metijfenil)amino]-2-(3-¶uorofeniI)-7-(3-metoxipropi|)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; ácido 4-{3-[(4Auoro-3- meti|fenj|)amino]-2-(3-f]uorofenil)-8,8-dimetila-6-oxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}butanóico; 2-amino-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-Huorofeni[)meti|]-8,8-
dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- ¶uorofeni[)-8,8-dimeti|a-3-[(4-metilfeni|)meti!]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-metoxifeni|)metil]-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- 5 dinuorofenil)meti|]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-f|uorofenn)meti|]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- Huorofeni|)-8,8-dimeti|a-3-[(4-meti|piperazin-1-i|)meti|]-5H,6H,7H,8H-imidazo{1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(ciclo-hexilmetil)-2-(4-Huorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-(4- metilfenil)propan-1-ona; 2-amino-4-(3-fluorofenil)-1 -[2-(4-¶uorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-amino-4-(4-clorofenil)-1- [2-(4-nuorofenj|)-8,8Aimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]butan-1- ona; 2-amino-3-ciclo-hexi|a-1-[2-(4-¶uorofeni[)-8,8-djmeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofenil)-8,84imetila- 3-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona: 2-amino-1- [2,3-bis(4-nuorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1- ona; 2-amino-1-[3-(3-c!oTo-4-quorofenil)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; N,2-bis(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8 H-imidazo[1 ,2-a]pirazina-3-carboxamida; 7-(2-aminoacetil)- N,2-bis(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjna-3- carboxamida; 2-amino-1 -[3-(4-Huorofenóxi)-2-(4-Huorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(4-clorofenóxi)- 2-(4-fluorofen jl)-8,8-dimeti]a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(3,4-diHuorofenóxi)-2-(4-nuorofeni|)-8,8Dimeti|a-5H,6H,7H,8H- ímidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-aminoj-[3-(4-fluoro-3-metitfenóxi)-2-(4- nuorofeni[)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- am jno-1-[2-(4-f]uorofeni|)-8,8-dimeti|a-3-[(4-metilfeni|)su|fani|]-5H,6H,7|d,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(3- f|uorofeni|)su|fani|]-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazoI1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1- ona; 2-amino-1-[2-(ZRuorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni!)sulfani[]-8,8-dimeti|a-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona: 2-amino-1-{3-[(4- c|orofeni|)suIfanil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-dimetilfenil)suIfanil]-2-(4-¶uorofenil)- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii}etan-1-ona; 2-amino-1-{3- 5 [(3,4-dmuorofeni|)su|fani|]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-Auorobenzeno)su|nni|]-2- (4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona: 2- amino-1-{3-[(4-Huorobenzeno)su|nnil]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimetija-5H,6H,7H,8H- imidazD[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1 -ona; 2-a-mino-1-[?-(4-f|Uorofpnil)-8,8-dimeti!a-3- [(4-metilbenzeno)suKinil]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-{3-[(3,5-djmeti|benzeno)su|nnil]-2-(4-Ruorofeni])-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- dif1uorobenzeno)su|nni|]-2-(4-f1uorofeni])-8,8-djmeti|a-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|orobenzeno)su|nni[]-2-(4-nuorofenil)- 8,8-d imetila-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; e 2-amino-1-[2- (4Auorofeni|)-8,8-dimeti|a-3-[(4-meti|benzeno)sulforli|]-5H,6H,7H,8F|- im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona.
Em uma modalidade da invenção são compostos selecionados en- tre: N-{2-[2-(4-f|uorofenif)-3-[(4-Ruorofeni])amino]-8,8-dilnetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-oxoeti|}-3-feniIpropanamida; N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4Auorofeni|)amino]-8,8-djmetiia-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- oxoetil}-3-{8-oxatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca-1 (9),2,4,6,10,12-hexaen-4- il}propanamida; NI2-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-¶uorofeniI)amino]-8,8-dimeti|a- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}-3-(3- fenilpropanamido)propanamida; N42-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(ZHuorofenil)amino]- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazirr7-il]-2-oxoetil}-3-(3-{8- oxatricjclo[7.4.0.0{2,n]trideca-1(9),2,4,6,10,12-hexaenA- i1}propanamido)propanamida; N-[3-({2-[2-(4muorofeni[)-3-[(4-fluorofeni|)amino]- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazjn-7-i|]-2-oxoeti[}amino)propi|]-3- fenilpropanamida; 5,5-dinuoro-3-(3-(2-(2-(4-Huorofeni|)-3-(4-¶uorofeni]amino)- 8,8-dimetila-5,6-di-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilamino)-3- oxopropi|)-7-fenila-5H-dipjrro]o[1 ,2-c:1',2'-f][1 ,3,2]diazaborinin-4-ium-5-uida; e
5,5-di¶uoro-2-(3-(6-(2-(2-(4-Ruorofeni|)-3-(4-quorofeni|am ino)-8,8-dimetila-5,6-di- hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-iI)-2-oxoetilamino)-6-oxohexilamino)-3- oxopropil)-7-(4-metoxifen il)-1,3-d jmetj|a-5H-dipirro|o[1,2-c:1',2'- f][1,3,2]diazaborininA-ium-5-uida. 5 Em uma modalidade da invenção são compostos selecionados en- tre: N-(4©etilfenil)-2-(pjridjn-3-j|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-am ina; 2- cic|o-hexi|a-N-(2,4,4-trimeti|pentan-2-il)jmidazo[1,2-a]piridin-3-amina: 2- (d jfeni|meti])-N-(2,4,4-trimetiIpentan-2-i|)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-(2- nitrofenil)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-[2-(tiofen- 1O 2-H)fenil]-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-[2- (di¶uorometóxi)fenil]-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2- (2-bromofeni|)-N-(2,4,4-trimeti|pentan-2-i|)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-{2-[2- (djeti|amino)etoxi]feni|}-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-i[)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-[2-(hi¶uorometi|)feniq-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-j[)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-(213-[(2,4,4-trimetj|pentan-2-il)amino]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}fenóxi)etan-1-ol; 2-[2-(furan-2-il)fenil]-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-am ina; 2- (4-fluorofeni|)-6-meti|a-N-(4-meti|fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina: N-(4-cloro- 3-f|uorofeni|)-2-(4-f]uorofeni])-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(4- quorofenil)-N-(4-metilfeni[)-5H,6H,7.H,8H-imidazo{1,2-a]piridin-3-amina: 2-(4- f|uorofeni|)-N-(4-meti|feni1)imidazol1 ,2-a]piridin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)- 2-(4-fluorofenil)-6metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-6-metila-N- (4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; N-(4-cloro-3- f]uorofeni|)-2-(4Auorofeni|)-6-meti|a-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]piridin-3-amina: 8-(3,4Dinuorofeni|amino)-9-(4-Huorofeni|)-2,2-dimeti|a-5,6-di-hidrodiimidazo[1 ,2- a:2',1'-c]pirazin-3(2H)-ona; e 8-(3,4-difluorofenilamino)-9-(4-fluorofenil)-2,2- dimetila-l ,2,5,6-tetra-hidrodiimidazo[1 ,2-a:2',1'-c]pirazin-3(1 0bH)-ona.
Em uma modalidade adicional da invenção é um método para tra- tar uma doença relacionada com Plasmodium em um sujeito para prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença relacionada com Plas- modium, compreendendo administrar a um sujeito, in vivo ou in vitro, uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção isolado ou em combinação com um segundo agente.
Em uma modalidade adicional é um método para tratar uma doença relacionada com Plasmodium em um sujeito para prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença relacionada com Plasmodium, com- preendendo administrar a um sujeito, ln vivo ou in vitro, uma quantidade tera- 5 peuticamente eficaz de um composto isolado ou em combinação com um se- gundo agente, em que o composto é selecionado entre: 2-amino-1-(3- (benzo[d][1 ,3]dioxol-5-iIamino)-2-fenila-5,6Di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin- 7(8H)-il)etanona; 2-(2-metoxifenil)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2- a]piridin-3-amina; 2-feni|a-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3- am ina; 2-(Piridin-3-i|)-N-(2,4,Ztrimeti|pentan-2-i|)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; e 2-(4-f|uorofeni[)-N-(2,4,4-trimeti|pentan-2-il)jmidazo[1 ,2-a]piridin-3-amina.
Em uma modalidade adicional, a doença relacionada com Plasmo- dium a malária- Em uma modalidade adicional, o segundo agente é selecionado entre um inibidor de quinase, um fármaco antimalária e um agente anti- inflamatório.
O fármaco antimalária é selecionado entre proguanila, clorpro- guan ila, trimetoprim, cloroquina, mefioquina, lumefantrina, atovaquone, pirime- tamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsone, halofantrina, quinina, quinidina, a- modiaquiria, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinin, arteflene, artemeter, arte- sunate, primaquina, e pironaridina.
Em uma modalidade adicional, os compostos da invenção podem ser administrados antes de, simultaneamente com, ou depois do segundo agente- Em uma modalidade adicional, o sujeito é um humano.
Farmacoloqia e Utilidade Os compostos da invenção são úteis no tratamento e/ou na pre- venção de infecções tais como aqueias causadas por P/asmodium fa/ciparum; P/asmodium vivax; P/asmodium ova/e; e P/asmodium ma/aria, trypanosoma cru- zi e parasitas do gênero Leishmania, tais como, por exemplo, Leishmania dono- vani.
A malária é uma doença infecciosa causada por quatro parasitas protozoários: P/asmodium fa/ciparum; P/asmodium vivax; P/asmodium ova/e; e
P/asmodium malaria- Estes quatro parasitas são tipicamente transmitidos pe- la picada de um mosquito fêmea Anopheles infectado.
A malária é um pro- blema em muitas partes do mundo e durante as últimas décadas o ônus da malária tem aumentado regularmente.
Estima-se que 1 a 3 milhões de pes- 5 soas morram de malária a cada ano - principalmente crianças com menos de 5 anos.
Este aumento na mortalidade da malária é devido em parte ao fato de que o P/asmodium fa/ciparum, o parasita da malária mais mortífero, ad- quiriu resistência contra quase todos os fármacos antimalária disponíveis, com a exceção dos derivados de artemisinin.
A Ieishmaniose é causada por um ou mais de 20 variedades de protozoários parasitários que pertencem ao gênero Leishmania, e é transmi- tida pela picada de mosquitos-pólvora fêmeas.
A leishmaniose é endêmica em cerca de 88 países, incluindo muitas áreas tropicais e subtropicais.
Há quatro formas principais de Leishmaniose.
A Ieishmaniose visceral, também denominada kalazar, é a forma mais grave e é causada pelo parasita Leishmania donovani.
Os pacientes que desenvolvem leishma- niose visceral podem morrer dentro de meses a menos que recebam trata- mento.
As duas terapias principais para leishmaniose visceral são os deriva- dos de antimônio estibogluconatô de sódio (Pentostam®) e antimoniato de meglurnina (Glucantim®j O estibogluconato de sódio tem sido usado por cerca de 70 anos e a resistência a este fármaco é um problema crescente.
Além disso, o tratamento é relativamente longo e doloroso, e pode causar efeitos colaterais indesejáveis.
A Tripanossomiase Africana Humana, também conhecida como doença do sono, é uma doença parasitária transmitida por vetor.
Os parasi- tas envolvidos são protozoários pertencentes ao Gênero Trypanosoma.
Eles são transmitidos aos seres humanos por picadas da mosca tsé-tsé (Glossina Genus) as quais adquiriram sua infecção de seres humanos ou de animais abrigando os parasitas patogênicos humanos.
A doença de Chagas (também denominada Tripanossomíase Americana) é outra doença parasitária humana que é endêmica entre as po- pulações pobres no continente Americano.
A doença é causada pelo parasi-
ta protozoário Trypanosoma cruzi, o qual é transmitido aos humanos por in- setos que sugam sangue. A doença humana ocorre em dois estágios: o es- tágio agudo, o qual ocorre logo depois da infecção e o estágio crônico, o qual pode se desenvolver durante muitos anos. lnfecções crônicas resultam 5 em vários distúrbios neurológicos, incluindo demência, lesão dos músculos do coração e algumas vezes dilatação do trato digestivo, bem como perda de peso. Não tratada, a doença crônica frequentemente é fatal.
G Os fármacos disponiveis atualmente para tratar a doença de Chagas são Nifurtimox e benznidazol- No entanto, os problemas com estas terapias atuais incluem seus diversos efeitos colaterais, a duração do trata- mento, e a necessidade de supervisâo médica durante o tratamento. Além disso, o tratamento somente é realmente eficaz quando administrado duran- te o estágio agudo da doença. Já ocorreu resistência aos dois fármacos de primeira linha. O agente antifúngico Anfotericina b tem sido proposto como um fármaco de segunda linha, mas este fármaco é caro e relativamente tóxi- co. O filo, Apicomplexa, contém muitos membrosa que são patóge- nos de humanos ou animais incluindo, mas não limitados a, P/asmodium spp. (Malaria), Tc'xop/asma gondii (defeitos neurológicos congênitos em hu- manos), Eimen'a spp. (patógenos de aves domésticas e do gado bovino), Ctyptosporid/a (patógenos oportunistas de humanos e animais), Babesia (parasitas do gado bovino) e Theilen'a (parasitas do gado bovino). A patogê- nese associada com estas doenças parasitárias é devida a ciclos repetidos de invasão das células do hospedeiro, replicação intracelular e lise das célu- las do hospedeiro. Portanto, o entendimento da proliferação de parasitas é essencial para o desenvolvimento de novos fármacos e vacinas, por exem- pIo, para tratar malária. Em hospedeiros vertebrados, o parasita passa por duas fases principais de desenvolvimento, as fases hepatocítica e eritrocítica, mas é a fase eritrocítica de seu ciclo de vida que causa patologia grave. Durante a fase eritrocítica, o parasita passa através de uma série de estágios complexa mas bem sincronizada, sugerindo a existência de caminhos de sinalização firmemente regulados.
O cálcio serve como um mensageiro intracelular para controlar a sincronização e o desenvolvimeno na fase de vida eritrocítica.
Os genomas do Plasmodium spp, revelam muitas identidades de sequência com motivos 5 de proteína de ligação/sensibilização de cálcio que incluem Pf39, calmoduli- na, e proteína quinases dependentes de cálcio (CDPKS). Foi demonstrado que as CDPKs de PIasmodium, CDPK3 e 4 de Plasmodium, estão envolvi- das na infecção por mosquito.
Foi demonstrado que CDPK4 é essencial para a reprodução sexual no intestino médio do mosquito traduzindo q sinal de cálcio em uma reação celular e regulando a progressão do ciclo celular no gametócito masculino- CDPK3 regula a motilidade de deslizamento dos oo- cinetos e a penetração da camada que cobre o epitélio do intestino médio.
CDPKI de P. fa/ciparum (PfCDPK1) é expressada durante o estágio de es- quizogonia do sangue tardia e no estágio de esporozoíto infeccioso e é se- cretada para o vacúolo parasitóforo por um mecanismo dependente de aci- lação.
Pode ser miristoilada e é encontrada abundantemente em frações de mernbrana resistente a detergente isoladas de parasitas na fase de esquizo- gonia.
Análise de identificação de padrão à base de ontologia revela que PfCOPkl é agrupada com genes associados com qualquer dos dois entre salda de parasitas ou invasão de eritrócitos.
A inibição direta de PfCDPK1 pode interromper a progressão do ciclo de vida eritrocitico do parasita na fase de esquizogonia tardia.
Portanto, a atividade de quinase é distribuida em todos os está- gios da maturação do parasita P. falciparum e inibidores de quinase da pre- sente invenção podem ser usados para tratar doenças relacionadas com Plasmodium.
Em particular, inibidores de quinase da presente invenção po- dem ser uma via para tratar malária por inibição da quinase PfCDPK1. O teste celular in vitro, abaixo, pode ser usado para avaliar a atividade dos compostos da invenção contra uma variedade de cepas de parasitas da ma- lária- Os compostos da invenção são inativos contra proteina quinase ativada por proteína quinase ativada por mitógeno 2 (Mapkap2 ou MK-2).
Por exemplo, 2-amino-1-(2-(4-Huorofeni|)-3-(4-f|uorofeni|amino)-8,8-dimeti|a- 5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona (exemplo 412) e 2-amino-1- (3-(3,4-difluorofenilamino)-2-(4-fluorofen il)-5,6-di-hidroimidazo [1 ,2-a]pirazin- 7(8H)-ii)-2-metilpropan-1-ona (exemplo 29) aporesentam somente 7% e 15% de 5 inibição, respectivamente, em uma única concentração de ponto sobre esta en- zima.
Os compostos da invenção são relativamente inativos contra o receptor canabinoide 1 (CBl). Por exemplo, 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4- fluorofe-ni|amino)-8,8-dimeti|a-5,6-di-hidroimidazof1,2-a]pirazin-7(8H)- il)etanona (exemplo 412) e 2-amino-1-(3-Q,4-difluorofenilamino)-2-(4- ¶uorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona (e- xemplo 29) têm uma lC50 de 24 QM e maior do que 30 FM, respectivamente.
De acordo com o precedente, a presente invenção proporciona adicionalmente um método para prevenir ou tratar malária em um sujeito que necessite de semelhante tratamento, cujo método compreende administrar ao referido sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado entre fórmula la, lb, lc ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo- A dosagem necessária variará dependendo do modo de adminis- tração, da condição ern particular a seí tratada e do efeito desejado.
Administração e Composições Farmacêuticas Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de quaisquer dos modos u- suais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer isoladamente ou em combi- nação com um ou mais agentes terapêuticos.
Uma quantidade terapeutica- mente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do sujeito, da potência do composto usado e de outros fatores.
Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de a partir de cerca de 0,03 até 2,5 mg/kg por peso corporal.
Uma dosagem diária indicada no maior mamí- fero, por exemplo, humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg até cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forrna de demora.
Formas de unidades de dosa-
gens adequadas para administração oral compreendem a partir de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podern ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular por 5 via enteral, por exemplo, por via oral, por exemplo, sob a forma de compri- midos ou cápsulas, ou por via parenteral, por exemplo, sob a forma de solu- ções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, sob a forma de Ioções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente in- lO venção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com no mínimo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas em uma maneira convencional por métodos de misturação, granulação ou revestimento.
Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsuias de gelatina compreendendo o ingredi- ente ativo junto com a) d iluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, man itol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno gli- coI; para comprimidos também c) Iigantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacantc, metilcelulose, sódio car- boximetijce|u|ose e ou poIivini|pirro|jdona: caso desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromas e adoçantes.
Com- posições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas- As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvan- tes, tais como agentes preservantes, estabilizante, umectantes ou emulsifi- cantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.
Além disso, também podem conter outras substâncias terapeuti- camente benéficas.
Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo.
Um veiculo pode incluir solventes farmacologicamente aceitá- veis e absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro.
Por exemplo, dispositivos transdérmicos são sob a forma de uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o com- posto opcionalmente com velculos, opcionalmente uma barreira de controle da velocidade para liberar o composto na pele do hospedeiro em uma velo- 5 cidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolonga- do, e meios para fixar o dispositivo na pele.
Também podem ser usadas for- mulações transdérmicas de matriz.
Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e nos olhos, são preferencialmente soluções aquos:as, pomadas, cremes ou géis de conhecimento gera! na técnica- As referidas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de reforço da tonicidade, tampões e preservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). exemplos não Iimitantes de com- postos os quais podem ser usados em combinação com compostos da in- venção são fármacos antimalária conhecidos, por exemplo, proguanila, clor- proguanila, trimetoprim, cloroquina, meHoquina, Iumefantrina, atovaquone, piri- metamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsone, halofantrina, quinina, quin idina, amodiaquina, aniopn"oquina, sulfonamidas, artemisinin, arteflene, artemether, artesunato, primaquina, pironaridina, etc.
Onde os compostos da invenção são administrados em combi- nação com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados logicamente variará dependendo do tipo de cofármaco empregado, no fár- maco específico empregado, da condição sendo tratada e assim por diante.
A invenção também proporciona algumas combinações farma- cêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente o qual é um composto da invenção conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) no minimo um coagente.
O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou semelhantes conforme utilizado aqui, neste requerimento de patente, pre-
tendem englobar administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os a- gentes não são necessariamente administrados pela mesma via de adminis- tração ou ao mesmo tempo. 5 O termo "combinação farmacêutica" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos.
O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de fórmula ! e um coagente, são ambos adrninistrados a um paciente simultaneamente sob a forma de uma única entidade ou dosagem- O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas quer simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que a administração referida propor- ciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do pacien- te.
O último também se aplica a terapia de coquelte, por exemplo, a adminis- tração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Produzir os Compostos da lnvenção A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção.
Nas reações descritas, pode ser necessário pro- teger grupamentos funcionais reativos, por exemplo grupamentos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejável nas reações.
Grupamentos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática de rotina, por e- xemplo, vide T.W.
Greene and P- G.
M.
Wuts in "Protective Groups in Orga- nic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Compostos de fórmula l podem ser preparados procedendo como nos Esquemas de Reação 1 a 5; R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, Rw e R,2 são conforme definido no Sumário da lnvenção.
Os seguintes esquemas de reação são dados para serem descrições ilustrativas, e não limitantes, da sÍntese de compostos da invenção:
Esquema de Reação 1: via Sintética Geral por Reação de Ugi de Três Com- ponentes Ck"' °"" "6 ,,, L m (b),"3t7& %\ " ,NH R8 R1g R;"
h2n>L_ BOCHN>/ ,9L °Ay ~ r?-© , '°"':t IÈL, °1, k?-& ,NH O CO2H ,NH R8 R8
Reagentes e condições: (a) HC|O4, MeOH, temperatura ambien- te; (b) Pd/C (ou PtO2), H2, MeOH, temperatura ambiente; (C) HATU, DIEA, 5 DMF, temperatura ambiente; (d) TFA, DCM, temperatura ambiente.
Esquema de Reação 2: via Sintética Alternativa por Aminação para Atingir Núcleo Rl$ 54
Ri"jj')°" " """'"11"í:')?"' = R4 54 N" —N, r11Z?':"' " (C) R11 ,À~ i N,rR6
"& " k, RÍ' Reagentes e condições: (a) HC|O4, MeOH, temperatura ambien- te; (b) TFA, DCM, temperatura ambiente; (c) Pd2(dba)3, XantPhos, CS2CO3, Dioxano, 140"C.
Esquema de Reação 3: via Sintética Geral por Formação de lmidazol - Modi- ficação de 8,8 Dimetila
O O R54R4 H JL B, O~OH A/O-K""NHCbz rN NPlCbz "6 "R,J,NHC,, ('). R,, ;, ('). R ,^N>t"4 oEt °1"&,, R, N R,,'k)
ÍÈL- ,, Jl ;"j,","" 19L ,,,ç"j:, m ,Á:4 £L-
R, >b, R3>R'NHBOC R9=ReNHBoc H "= ":?""°" &,::/Ay° ,9~ :,jg:'TiiR:° A!L ";; I ;>j,;o
H R9,lj: r')Z'nh,
(i) > ";; i;'>j,,° Reagentes e condições: (a) CS2CO3, DMF, temperatura ambien- te; (b) NH4OAC, Dean-Stark, Tolueno, refluxo: (C) etila 2-bromoacetato, CS2CO3, DMF, temperatura ambiente; (d) Pd/C, H2, MeOH, temperatura am- biente; (e) LAH ou BH3·Me2S, THF, refluxo; (f) N-8oc-glicina, HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (g) Br2, DCM/ACOH, temperatura ambiente; (h) p-toluidina, Pd2(dba)3, Xantphos, CS2CO3, Dioxano, 140°C; (i) TFA, DCM, temperatura ambiente.. Esquema de Reação 4: via Sintética Geral por Formação de lmidazol - Modi- ficação de 6,6 Dimetila
, £J"°""+ :"::, ,, -!9L , : ° °jj'L"""±L _ I ;'>jú"" ! / F F Y r ~7 '"' ^' "N )""""' I!!L _ ,& '"' / —-\ N
P ,,m N rA'"°' L) )\_ /) F Fr F r-NHBoc 'l ; ' yá " ,, jg:'j"c"°' = Fk
F cÁ:"_j:tX'): ,,Áj:"| :>"' , ,~4
F Reagentes e condições: (a) CS2CO3, DMF, temperatura ambien- te; (b) NH4OAc, Dean-Stark, Tolueno, refluxo; (C) 3-bromo-2-metilprop-1-eno, CS2CO3, DMF, temperatura ambiente; (d) microondas, AcOH/MsOH, 210°C; (e) N-8oc-glicina, HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (f) Br2, DCM/ACOH, temperatura ambiente; (g) 4-cIoroani!ina, Pd2(dba)3, Xantphos, CS2CO3, Dioxano, 140°C; (h) HCl a 6 N, Dioxano, refluxo. Esquema de Reação 5: via Sintética Geral por Formação de lmidazol - Modi- ficação de 5,5 Dimetila
O L, O NfiCbz ? NHCbz I ~ Br , °roH (a) _ " "C (b), _, N')"' F ^9 NHCbz ' F"' \ / \_ / oEt
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F 1!L. ^'rf'{"" f "~.- Reagentes e condições: (a) CS2CO3, DMF, temperatura ambien- te: (b) NH4OAc, Dean-Stark, Tolueno, refluxo; (C) etila 2-bromoacetato, CS2CO3, DMF, temperatura ambiente; (d) Pd/C, H2, MeOH, temperatura am- biente; (e) PMBCI, KOH, THF, temperatura ambiente; (f) Mel, NaH, DMF, temperatura ambiente; (g) BH3·Me2S, THF, refluxo; (h) Br2, DCM/ACOH, temperatura ambiente; (i) p-toluidina, Pd2(dba)3, Xantphos, Cs2CO3, Dioxa- no, 150°C; (j) TFA, 70°C; (k) N-8oc-ghcina, HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (I) TFA, DCM, temperatura ambiente. Descrições detalhadas da sÍntese de compostos da lnvenção são dadas nos exemplos, abaixo.
Processos Adicionais para Produzir Compostos da lnvenção Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente acei-
tável.
Altemativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente acei- tável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuti- camente aceitável.
Alternativamente, as formas de sais dos compostos da invenção, por exemplo, sais de fumarato. podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da in- venção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou do sal de adição de ácido correspondente, respectivamente.
Por exemplo um compos- to da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido para a base livre correspondente tratando com uma base adequada (por e- xempio, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e semelhantes). Um composto da invenção forma de sal base pode ser convertido para o ácido livre correspondente tratando com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.). Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre- parados a partir de N-óxidos de compostos da invenção tratando com um agente de redução (por exempio, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfi- na, boridreto de Iítio, boridreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, ace- tonitrilo, etanoi, dioxano aquoso, ou semelhantes) a 0 a 80°C- Derivados de profármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com conhecimento re- gular da técnica (por exemplo, para detalhes adicionais vide Saulnier et al-, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por e- xemplo, profármacos apropriadas podem ser preparadas reagindo um com- posto não derivado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aci]oxia]qui|carbanoc|oridato, para-nitrofeniia carbonato, ou semelhantes)- Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser pre- parados por meios conhecidos por aqueles com conhecimento regular da arte.
Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupamentos 5 de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T.
W.
Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3" edition, John Wiíey and Sons, lnc., 1999. Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com- postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros.
Apesar da resolução de enantiômeros po- der ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos com- postos da invenção, são preferenciais complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm propriedades físi- cas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilida- des, reatividade, etc-) e podem ser prontamente separados Ievando em con- ta estas dissimilaridades.
Os diastereômeros podem ser separados por cro- matografia, ou preferencialmente, por técnicas de separação/resolução ba- seadas em diferenças na solubilidade.
O enantiômero oticamente puro é en- tão recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer meios prati- cáveis que não resultariam em racemização.
Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a par- tir de sua mistura racêmica pode ser encontrada in Jean Jacques, Andre CoIlet, Samuel H.
Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", john Wiley And Sons, lnc., 1981. Em sumário, os compostos de fórmula I podem ser preparados por um processo, o qual envolve: (a) o do esquema de reação 1, 2, 3, 4 e/ou 5; e (b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceu- ticamente aceitável; 5 (C) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção para uma forma não salina; (d) opcionalmente converter uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente converter uma forma N-óxido de um composto da inven- lO ção para sua forma não oxidada; (f) opcionalmente resolver um isômero individual de um composto da inven- ção de uma mistura de isômeros; (g) opcionalmente converter um composto da invenção não derivado em um derivado profármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente converter um derivado profármaco de um composto da invenção para sua forma não derivada.
Apesar da produção dos materiais de partida não ser particular- mente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a métodos conhecidos na técnica ou conforme revelado nos exemplos nas partes que se seguem.
Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que as transfor- mações acima são somente representativas de métodos para preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos de conhecimen- to geral podem ser usados de modo similar.
Exemplos A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, peios seguintes exemplos (tabela 2) e intermediários (Compostos de referência - tabela 1) que ilustram a preparação de compostos da inven-
ção.
Tabela 1 Dados Físicos I Composto Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN I Comp- de {M+H] = 335,2 I ref. 1 "S:'-C) NH H RMN (CDCl,, 400 MHZ) 6 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,91-7,94 (m,
VD 3H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,59(d,j= 8,4 Hz, O IH), 6,26 (d, J= 2,0 Hz, IH), 5,99 (dd, J = 2,0. 9.2 Hz, IH), 5,83 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,38 (s, 2H). \M-'H] = 319,2 ST2'"'" 'um /==,/NH H RMN (CDCl,, 400 MHZ) 6 7,34 (s, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,79-6,81 (m, 2H), 6,70-6,74 (m, IH), 6,40 (br., IH), 5,19 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,98 (s, 6H). Comp. de HN)-N, [M"H] = 301,2 ref. 3 I~ n \ \_1' f çNH ( Comp- de I hn jN, [M"H] = 283,2 '"f' ' I L—-' çjNH [M+H] = 291,2 ="" ! "'gt;' \" /==,/NH
Composto Í Estrutura Dados Físicos MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de I HN>c'N, [M"H] = 349,2 'ef· 6 i Gn /j"(\ ,/) /,=,/nh !U MeO2C Comp. de hn^j=n, [M"H] = 327,2 ref.7 L,,n h'_(\ /) /,=(nh f f [M"H] = 309,2 ="" I "sm /,=\/nh __L_ f" Comp. de I f\ [M"H] = 363,1 '""' )"~ r; \"'. ' nh f ~~ f Comp. de I /_(f [M"H] = 345,1 '"'"° I "L R:m\j/) ,nh f ' ='" i "3::)m—/'—r 'M"']=379,2 /=u/NH
F
Composto I Estrutura Dados Físicos MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de I HN)N, [M"H] = 315,2 '"" " I L—') / m/NH f
Comp. de ) hn^j=n, [M"H] = 310,2 'e' " I Gn /j"(\ /)"'
I çí" Comp. de I hn Ú [M"H] = 315,0 'ef. 14 I Cjy ' ) / ' /-~7/nh
Comp. de I hn "N, \" [M4H] = 387,1 re'- " I Gny \-j'"' /,=,/NH
Br
=" '" i 'Lr7\ /' ' [M+H] = 323,2
,NH
^
—/
="'" I "~Ntµj"' [M"H] = 327 'H RMN: (300 MHZ, DM- SO-d6): Õ 7,81-7,72 (m, ~,NH 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (m, 2H,), 6,56-6,52 (m, 2H), 3,86 (S, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,02 (m, 2H)
mK* Composto i Estrutura Dados Físicos MS (nVz) e/ou 'H RMN Comp. de I hn""yn\ [M+H] = 311,9 ref. 18 I |~N~/^\ /)"' iu /
F Comp. de Í n " ^n, [m"h] = 229 ref. 19 l <n /j"(\ ))"' 'H rmn (300 mhz, cd- ch): çj 8,82 (s, ih), 8,28 NH, (d, j = 4,8Hz,1H) 8,05- 8,09 (m, 2h) 7,76 (d, j =
4.5Hz, ih) 7,27-7,33 (m, 2h) 5,79 (s, 2H) [m"h] = 327,2 =' '" I "c7m"' I '_<1"' [M"H] = 324,3 ='" i "jj /'-"' Comp. de I ho, [M"H} = 343,2 '"'"" I 'Cr;' \>'
NH (\3
F ="'" l 'LÀ~_ [M"H] = 323,2 /,=,/NH mpm Dados Físicos Composto I Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de l HN^YN, [M"H] = 339,1 ref. 24 I Gn)°"" /,=,/nh f = '" I 'Cr:'-(\ >B' jM+H] = 387,1 ,Nh /"í f [M"H] = 343,2 = '" i "a:m"' /=,1/nh =' '" I ,,"YN, /—\ [""H] = 345,1 I L~m /r"\\ /""' _ ,NH '-m"""
F c'omp. de [M"H] = 377,1 '"""" l "çr:' \ /)_' /,=,/NH F3C Comp. de [M+H] = 323 'H RMN (400 MHz, '"'"" 'Cr"?_c>" ,NH CD,OD) Õ 7,73 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,00-6,99 (m, 4H), 6,49 (d, J = 8,OHZ, 2H), 4,01 (S, 2H), 3,72 (S, 2H), 3,15 (S, 2H), 2,19 (S, 3H).
Dados Fisicos Composto I Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de I [M"H] = 343 'H RMN-: (300 MHZ, '"'"° I 'C:3 \ /)_' DMSO-d6): õ 7,94 (s, IH), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,18- /=m/NH 7,09 (m, 4H), 6,56 (d, J = 8,7HZ, 2H), 3,87 (s, 2H), L L) 3,55 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,4HZ, 2H). Cl
Comp. de I [M"H] = 341 'H RMN (300 MHZ, CD- '"'"" I '?JTF^\_/>f Cl,) 6 7,70-7,62 (m, IH), 7,01 (d, J = 8,1HZ, 2H), NH 6,92-6,76 (m, 2H), 6,52 /~( (d, J = 8,1Hz, 2H), 5,33 Í\ ,/-, (S, IH), 4,23 (s, 2H), 3,77 F (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). Comp. d" N^r-N\ [M"H] = 229 ref. 32 ¢ , N~/) 'H RMN (300 MHZ, DM- SO-d6)i58,83(s,1H), NH2 F 8,30--8,28 (m, IH), 7,89- 7,76 (m, 3H), 7,54-7,47 (m, 1H),7,12-7.17(m, IH), 5,94 (s, 2H). [M"H] = 243,1
= '" I AX?^' NH2
Comp. de cbzHN-.j [M"H] = 452,2
'"'"" I oAC:";-j"(' NH,
Comp. de o \ / [M"H] = 482 ref. 35 BocHNDLN^r', /"\ 'H-RMN: (400 MHz, Cn) \ //'"f l 2h), cd,od) 7,14 6 7,84-7,81 (t, j= 8,8(m, hl b, 2h), 4,09-4,01 (m, 4h), 3,81 (t, j=4,8hz, 2h),1,89 (s, 6h), 1,46 (s, 9h).
Dados Fisicos Composto Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de o \/ [M+H] = 515,0 ref. 36 cbzHN~AN^rN, l~N~/^\ /)_' Br Comp. de o [M"H] = 452,2 'e'. " "'""x7'~ ,">(\ /)"' NH2 , Comp. de n'TFn _ [M"H] = 243 ref. 38 k, , N,/ \ /)"' 'H RMN: (300 MHZ, DM- SO-d,) 6 8,79 (d, j = NH2 0,9HZ, IH), 8,26-8,24 (m, IH), 7,93-7,86 (m, IH), 7,85-7,83 (m, IH), 7,74 (d, J = 4,8Hz, IH), 7,21 (t, j = 9,3Hz, IH), 5,80 (s, 2H), 2,29 (d, j = 13,5Hz, 3H Comp. d" N^rN\ [M"H] = 263 'H RMN (300 MHZ, DM- '"' " <N)' SO-d,): çj 8,83 (d, j = NH2 Cl 1,2Hz, IH), 8,30-8,28 (m, 1H),8,18-8,15(m,1H), 8,06-8,00 (m, IH), 7,78 (d, j = 4,5Hz, IH), 7,51 (d, j = 9Hz, IH), 5,91 (s, 2H) Comp. de N[^rN, [M"H] = 263 ref. 40 < n ^ /)""' 'H RMN-: (300 MHz,DMSO-d,) õ 8,84 Nh2 F (IH, d, j = 1.2Hz), 8,30- 8,28 (IH, m), 7,99-7,88 (2H, m), 7,77 (IH, d, J = 4,8HZ), 7,66 (1H,t, J =
8.1HZ), 6,01 (2H, S) Comp. de "n^Y> lM"H] = 260 ref. 41 +~ 'L,4' ' 'H RMN: (300 MHZ, CD- Cl,) õ 7,75-7,70 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,19 (s, 6H)
Composto Estrutura Dadose/ou MS (m/z) Fisicos 'H RMN
Comp- de o [M"H] = 481,0 ref. 42 bochn ~ÀN-7=N, * i N / \ / '
Br
Comp. de [M"H] = 445,0 ref, 43 '"'"tz":' \ / Br
Comp. de o 'H RMN: (400 MHz, CD- Cl,) 6 7,88-7,92 (m, 2H), '"'"" '°'"RLLi::' \ /)_' 7,07-7,11 (m, 2H), 4,88 (s, IH), 4,87 (s, 2H), 3,84 Br (s, IH), 1,55 (s, 6H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (s, 9H) Comp. de [M"H] = 351,2 ref. 45 '"7'/ \ /) /,=m/NH
= '" | "":r:,)j7-F |[M"H]=33870
Br
Comp. de [M"H] = 458,0
'"'"" I ':'<Y; \, /)_' B.r
Comp. de "n^Y"' \ 6_' 'H RMN: (40OMHZ, CD- ref. 48 ^ n / 4 Cl,) 6 7,65-7,69 (m, 2H), O / \ 7,14(S,1H)7,03(t,j= 8,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,70 (m, 6H)
m0m:* Composto ) Estrutura Dados Físicos MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de I BocHN [M"H] = 481,1 ::: ,, i /S;, J 'H rmn: (400 mhz, cd- ck,) õ 7,87-7,90 (m, 2h), '"" '° I "L ,"A /)_' 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), Br 3,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,50 (s, 6H) Comp. de [M"H] = 232 ref. 51 'H RMN (30OMHz, DM- ,':cê' \ /)~ SO-d,-) õ 4,47 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,48 (s, IH) Comp. de [M"H] = 277,0 ref. 52 'H RMN: (40OMHZ, ,'L)r'/^\ /'-' CD,OD) çj 7,12-7,07 (m, 2H), 4,95 (t, J = 2,0 Hz, NO, 2H), 4,57 (t, J = 2,00 Hz, 2H).
Comp. de [M+H] = 306 ref. 53 "37Gn 'H RMN: (30OMHz, CD- Cl,): õ 8,44-8,46 (m, 2H), ,NH 7,79 (m, 2H), 7,06-7,09 / 7 (d, j = 8,1Hz. 2H), 6,60- 6,63 (d, J = 8,4HZ, 2H), 5,57 (s, IH), 3,90 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,43 (s, IH), 3,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) Comp. de o/ [M"H] = 335 ref. 54 'H RMN: (30OMHZ, CD- ""37) Cl,): õ 7,67 (d, J = 6HZ, IH), 7,25 (d, J = 6,6HZ, IH), 7,01 (t, j = 4,2HZ, NH 2H), 6,94 (t, J = 8,1HZ, 2H), 6,52 (d, J = 8,1Hz, \ L' 2H), 5,87 (s, IH), 4,20 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,49 (s, IH), 3,22 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)
Dados Fisicos Composto I Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de "\ / [M"H] = 338 '""" I o'A,7Q>f 'H RMN: (300 MHZ, DM- SO-d6)i58.76(s,1H), 7,94-7,89 ('m, 2H), 7,31- Br 7,25 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,56 (s, 6H). 'H RMN: (40OMHZ, = '" '°"Lb4jy' CD3OD) õ 7,61-7,57 (m, 2H),7,16(S,1H);7,00- 6,96 (m, 2H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,76 ($, 6H), 1,42 (s, 9H) Comp. de )X" [M"H] = 302,2 '""" ,"L7)'>' Comp. de [M+H] = 274 'H RMN: (30OMHZ, CD- 'e'- " o,Ar:, / \, , CI,): 6 7,73-7,78 (m, 2H), 7,06-7,13 (m, 3H), 6,73 (s, IH), 4,77 (s, 2H), 4,72 (S,1H), 2,51-2,58 (m, IH),
1.09-1,12 (d, j = 6,9Hz, 3H), 0,87-0,91 (d, J = 6,9HZ, 3H) Comp- de [M"H] = 278 'H RMN: (30OMHZ, CD- '""" ,'LN3uÀ ' Cl,): Ci 7,60-7,64 (m, IH), 7,42-7,60 (m, IH), 7,12-
F 7,22 (m, IH), 7,08 (s, 1H),6,94(S,1H),4,72(S, 2H) Comp. de 'H RMN: (300 MHZ, DM- SO-d,)68,60(s,1H), '"'"'° ,}'J(k"j \J-f 7,75-7,79 (m, 2H), 7,54 (s, IH), 7,16-7,22 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 3H), 1,51 (d, j = 6,3Hz, 3H) Comp. de [M"H] = 274 '"'"" ,'At")'>' 'H RMN (30OMHz, CD- Cl,): õ 7,76-7,71 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,61 (s, IH), 4,71 (s, 3H), 2,53- 2,48 (m, IH), 1,11-1,08 (m, 3H), 0,91-0,88 (m, 3H)-
Dados Fisicos Composto I Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de i [M"H] = 246 'H RMN (300 MHZ, DM-
'"' " ) ,'Áü"j' SO-d,): õ 8,6ÍJ (s, IH), 7,80-7,74. (m, 2H), 7,54 (s, IH), 7,23-7,15 (m, 2H), 4,73-4,61 (m, 3H), 1,51 (d, J = 6,3Hz, 3H,) Comp. de o Y [M"H] = 496 ref. 63 bo,hn~j(n -N') \)—F 'H RMN (30OMHz, CD- Cl,) 5,62-5,65 (m, IH), t~N-Q 5,39 (s, IH), 5,02-5,07 \ (m, IH), 4,62 (m, iH), Br 3,77-4,11 (m, 6H), 3,35- 3,39 (m, IH), 2,31 (s, IH), 1,47 (s, 9H), 1,26- 1,34 (m, 3H),ÕO,88-1,13 (m, 3H), Comp. de o e [M"H] = 467 'H RMN: (30OMHz, CD- '"'° " '°"""j"Nat:" / _ \)-F Cl,) õ 7,88-7,92 (t, J = 6,6Hz,2H),7,107,15(m, 2H), 5,41-5,51 (m, IH), Br 5,02-5,19 (m, 2H), 4,05- 4,11 (m, 4H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,61- 1,63 (m, IH), 1,47 (s, 9H) Comp. de I o [M"H] = 467 ref. 65 I '""^L a" m \)_' Br
Comp. de I o [M"H] = 496 'H RMN: (300 MHZ, DM- '"'"" I '°'"DL"3r":A7-' SO-d,): 6 7,93-7,86 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), Br 6,89 (s, IH), 5,30-5,16 (m, IH), 4,75-4,65 (m, IH), 4,35-4,26 (m, IH), 3,99-3,66 (m, 4H), 2,28- 2,15 (m, IH), 1,62-1,39 (m, IOH), 1,01-0,88 (m, 3H).
Composto l Estrutura Dados Fisicos MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. d" I Jc' ,t7, f [M"H] = 338 / ref. 67 i hn yn\ 'H RMN (300 MHZ, DM- I o>n-(' SO-d6)õ8,76(s,1H), 7,78 (m. IH), 7,65 (m, Br IH), 7,53-7,45 (m, IH), 7,18-7,12(m, 1H),4,58 (s, IH), 1,58 (s, 6H) Comp. de hn ~=n, [M+H] = 345 'H RMN: (300 MHZ, CD- '"' " u //"(\ /)_' Cl,) 6 7,76-7,72 (m, 2H) /==,/NH 7,08-6,99 (m, 3H) 6,50- 6,43 (m, H) 6,38-6,35 (m, i J1Í 1H)5,26(S,H)4,17(S, 2H) 3,73-3,69 (m, 2H) 3,27-3,23 (m, 2H) 2,05 (s, 2H) [M"H] = 361 =' '" "'LNp"a 'H RMN (300 MHZ, DM- SO-d,)õ8,27(s,1H), _ ,NH F 7,58 (d, j = 7,8Hz, IH), / ""\ 7,48 (d, j = 7,2Hz, IH), 7,28-7,38 (m, 2H), 6,94- C!" \F 7,00 (m, IH), 6,42-6,52 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,04 (t, J = 5,1HZ, 2H) [M"H] = 361 'ü=: (lj-' 'H RMN (400 MHZ, CD- Cl,) 6 7,75-7,70 (m, 2H) Comp. de _ ,,NH 7,25-7,19 (m, H), 7,05- ref. 70 ,("\ 7,02 (m, 2H), 6.4&6,41 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), Cl" \F 3,70 (m, 2H), 3,24 (m, 2H).
Composto de Referência 1 N-(benzo[d1I1 ,3]dioxo|-5-i|)-2-feni|a-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol1 ,2-a|pirazin-3- amina "'37) NH f,jO O Composto de Referência 1 foi preparado no modo que se se- gue:
ççr"' EL (:jCr""'°±L ççr" 1-1 12 1-3
Uma solução agitada do Composto 1-1 (685 mg, 10 mmol) em 10 mL de formato de etila foi aquecida até 120°C por 2 horas em um fomo de microondas.
O solvente foi removido e o residuo foi submetido a purifica- ção por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada por MS para 5 proporcionar 728 mg do Composto 1-2 como óIeo marrom depois de neutra- hzação.
A uma solução do Composto i-2 (728 mg, 4,4 mmoi) em 20 mL de DCM foram acrescentados DIEA (2,30 mL, 13,2 mmol) e POC|3 (0,45 mL, 4,84 mmol) a O°C- A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais.
O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de atta pressão desencadeada por MS para proporcionar 281 mg do Com- posto 1-3 como sólido amarelo depois de neutralização: 'H RMN (CDC|3, 400 MHz) õ 6,88 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 6,79 (d, J = 1,6 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,01 (s, 2H). tY"' oHca\ /) K ~n,
m" 9\\\ ~ íj 4"/ \ )" (c) ,~Í"j " Kh G1'g' 2,?" 1-3 1-4
A uma solução agitada do composto Composto 1-3 (158 mg, 1,66 mmol) em 10 mL de MeOH foram acrescentados benzaldeído (0,25 mL, 2,49 mmol), 2-aminopirazina (281 mg, 1,91 mmol), e seguida por 1,0 N de HC|O4 em MeOH (0,17 mL, 0,17 mmol)- A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura da reação foi diretamente leva- da para purificação por cromatografia líquida de aita pressão desencadeada em massa (mass-tniggerea.
A solução de MeCN/água coletada foi concen- trada e secada sobre um liofilizador para proporcionar 296 mg do Composto 1-4 como produto pulverulento: 'H RMN (CDC|3, 400 MHZ) i5 9,23 (d, J = 1,2
Hz, IH), 8,03 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,91-7,94 (m, 3H), 7,26-7,44 (m. 3H), 6,68 (d, j= 8,4 Hz, IH), 6,32 (br, IH), 6,25 (d, J= 2,4 Hz, IH), 6,00 (dd, j=2,4, 8,4 Hz, IH), 5,93 (s, 2h). n" jN, hn jN, /"\ <-N) L-n~ ,nh (d) nh >
?o"\\ / ,a t!,, \"
A uma soIução agitada do Composto 1-4 (181 mg, 0,54 mmol) 5 em 10 mL de MeOl-l foi acrescentado Pd/C (58 mg, 0,054 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de voIta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
O sóIido foi retira- do por filtração e o solvente foi removido.
Espectro de RMN de prótons a 400 MHZ do produto bruto comprovou que este era o composto do titulo: 'H RMN (CDCl,, 400 MHZ) õ 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,91-7,94 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,26 (d, J = 2,0 Hz, IH), 5,99 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, IH), 5,83 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,89 (s. 2H), 3,38 (s, 2H). Os compostos de referência que se seguem foram preparados ela mesma reacão de Ugi de três componentes usada para preparar o Com- posto de Referência 1, usando materiais de partida apropriados, seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C: o Composto de Referência 2 foi pre- parado a partir de 2-aminopiridina, benzaldeído e 1-isociano-3,5- dimetilbenzeno; o Composto de Referência 3 foi preparado a partir de 2- aminopirazina, 4Auorobenzaldeído e isocianociclopentano; o Composto de Referência 4 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e isocia- nociclopentano; o Composto de Referência 5 foi preparado a partir de 2- aminopirazina, benzaldeído e isocianobenzeno; o Composto de Referência 6 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e metila 4- isocianobenzoato; o Composto de Referência 7 foi preparado a partir de 2- aminopirazina, 2-fluorobenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Com- posto de Referência 8 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 9 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 2,4,6-trifluorobenzaldeído e 141uoro-4- isocianobenzeno; o Composto cie Referência 10 foi preparado a partir de 2- aminopirazina, 3,5-difluorobenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 11 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- 5 pentilbenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 12 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, ciclo-hexanocarbaldeido e 1- fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 13 foi preparado a par- tir de 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído e 3-isocianopiridina; o Composto de Referência 14 foi preparado a partir de 2-arr,inopirazina, 4- f1uorobenzaldeído e isocianociclo-hexano; o Composto de Referência 15 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeido e 1-bromo-4- isocianobenzeno; o Composto de Referência 16 foi preparado a partir de 2- aminopirazina, 4-fluorobenzaldeido e (isocianometil)benzeno; o Composto de Referência 17 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- fluorobenzaldeÍdo e isocianofluoro)benzeno; o Composto de Referência 22 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluoro-2-hidróxi benzaldeído e 1- fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 23 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-metilbenzaldeido e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Com- posto de Referência 24 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- metoxibenzaldeido e 1-fluoro4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 25 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-bromobenzaldeído e 1-fluoro-4- isocianobenzeno; o Composto de Referência 26 foi preparado a partir de 2- aminopirazina, 4-c!orobenzaldeÍdo e 1 fluoro-4-isocianobenzeno; e o Composto de Referência 29 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- fluorobenzaldeido e 1-metila-4-isocianobenzeno. Composto de Referência 18 2,3-bis(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazina 'Lrj-{\ /'-' \——/
F O Composto de Referência 18 foi preparado pelo modo que se segue: ~CO2H (a) Cr' F " O &
F 18-1 A uma solução de ácido 2-(4-fluorofenil)acético (1,54g, 10 mmol) em 30 mL de DCM seco foi acrescentado lentamente soch (2,18 mL, 30 mmol), 2 gotas de DMF foram acrescentados A mistura da reação foi agita- 5 da em refiuxo por 1 hora antes do solvente ser removido. O resíduo foi dis- solvido em 30 mL de DCM e AlC|3 (2,67 g, 22 mmol) foi acrescentado a O°C.
A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos.
Fluorobenzeno (0,94 mL, 10 mmol) em 2 mL de DCM foi acrescentado gota a gota a O"C. A mistura da reação foi deixada para agitar na mesma tempe- lO ratura por 2 horas- A mistura da reação foi vertida em uma mistura de 30 mL de HCl a 0,1 M e 50 g de gelo triturado. A mistura resultante foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM. A soIuçâo de DCM combinada foi se- cada e concentrada. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia pcr cintilação para proporcionar 983 mg do Composto 18-1 con]o sólido a- marelo claro: 'H RMN (CDCl,, 400 MHZ) çj 8,04-8,08 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H). 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 2h). gY b,- Cj ' (b) , ~^
O > O ^, k
F 18-1 18-2 A uma solução do Composto 18-1 (232 mg, 1,0 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (61 µL, 1,2 mmol) em 12 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi submetido direta- mente a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 181 mg de sólido amarelo. A massa do produto desejado em cromatografia líquida de alta pressão do preparativo não esta- va certa e não apresentou o padrão de pico característico de brometos. O pico foi coletado por aquela massa e foi verificado se o composto era a mas- sa correta na cromatografia liquida de alta pressão analitica, e também por 5 RMN de prótons a 400 MHz: 'H RMN (CDCl,, 400 MHz) õ 8,02-8,05 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 2H), 6,31 (S, IH).
&g 'j; ' 'íN)/>' o*Yi "). ,n,, ~" F l— /
F 18-2 18-3 Uma solução de 2-aminopirazina (57 mg, 0,60 mmol), Composto 18-2 (156 mg, 0,50 mmol) e K2CO3 (83 mg, 0,60 mmol) em 5 mL de EtOH foi agitada a 120"C for 3 horas. O soIvente foi removido e o resíduo foi submeti- lO do a purificação por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coIetada foi neutralizada. A solução orgânica foi secada e concentrada para proporcionar o Composto 18-3 como óleo amarelo: 'H RMN (CDCl,, 400 MHz) õ 9,14 (d, j = 1,2 Hz, IH), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,62-7,65 m 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (s. IH)- 'íN":u /'-' ";ií": \ /'-' "\ "L- ^ / \-/
F
F 18-3 A uma solução agitada do Composto 18-3 (10 mg, 0,033 mmol) em 6 mL de MeOl-l foi acrescentado Pd/C (4 mg, 0,0033 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de voIta com H2. A mistura da reação foi agi- tada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O produto foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o composto do título como óleo amarelo depois de neutraliza-
ção. Composto de Referência 19 2-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-ajpirazin-3-amina ":ÁÁ-/'-' NH2 O Composto de Referência 19 foi preparado pelo modo que se 5 segue: LK"' OHC-Ç) EL Z>"JA d\\\ q'm '\j'2 19-1 A uma solução agitada de 2-aminopirazina (571 mg, 6,0 mmol) em 10 mL de MeOH foram acrescentados 4-fluorobenzaldeído (0,97 mL, 9,0 mmol), 2-isociano-2-metilpropano (0,78 mL, 6,9 mmol), e seguidos por 1,0 N de HC|O4 em MeOH (0,60 mL, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e o residuo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação para proporcio- nar o Composto 19-1 como sólido branco: 'H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ 8,97 (d,j= 1,6HZ, 1H),8,1O(dd,j= 1,6,4,4Hz, 1H),7,90-7,94(m,2H),7,13(t,j= 8,8 Hz, 2H), 1,04 (s, 9H).
?37^j IÊL Z>) JjNFl Kh, 19-1 Uma solução do Composto 19-1 (284 mg, 1,0 mmol) em 10 mL a 4:1 de DCM e TFA foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O soI- vente foi removido e o produto foi usado diretamente na etapa seguinte de- pois de neutralização.
Composto de Referência 20 N-(3-nuorofeni|)-2-(4-Ruorofeni|)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1 ,2-a] pirazin-3- amina
HNjN, '\Á-/)'
NH '""ÇÍ O Composto de Referência 20 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solução do Composto de Referência 19 (69 mg, 0,30 mmol) em 6 mL de dioxano foram acrescentados 1-bromo-3-fluorobenzeno (66 µL, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol) e 5 CS2CO3 (196 mg, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi retirado por filtraçâo. O filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para propor- lO cionar um óleo amarelo depois de neutralização. A uma solução agitada do aduto obtido (64 mg, 0,20 mmol) em 5 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2- A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido- O resíduo foi submetido a purificação por cromatocirafia líquida de alta pressão ~ desencadeada em massa para proporcionar um sólido amarelo. O Composto de Referência 27 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1-bromo-3,5- difluorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 28 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 30 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1- bromo-4-(trifluorometil)benzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C: o Composto de Referência 31 foi preparado a partir do Composto de Re.- ferência 11 por uma reação de aminação com 1-bromo-2,4-difluorobenzeno se- guida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 32 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto de Referência 19 foi prepara-
do: uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 3- fluorobenzaldeído e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA: o Composto de Referência 34 foi preparado por uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 3-fluorobenzaldeído, e 2- 5 isociano-2-metilpropano seguida por uma reação de amidação mediada por HATU com 2-(benzi]oxicarboni|amjno)-2-meti|propanoico ácido e desproteção mediada por HCl. Composto de Referência 33 2-(4-fl'jorofeni!)-6-m.eti|imidazol1 ,2-a]pimzin-3-amina CNj? O ' nh, O Composto de Referência 33 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto de Referência 1 foi preparado: ,,:Cr"' ohA>f IZL- ,,A7)' j)i "r 33-1 A uma solução agitada de 5-bromopirazin-2-amina (313 mg, 1,8 mmol) em 20 mL de MeOH foram acrescentados 4-fluorobenzaldeido (191 µL, 1,8 mmol), e seguido por 1,0 N de HC|O4 em MeOH (0,15 mL, 0,15 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora a qual foi seguida por adição de 2-isociano-2-metilpropano (170 µL, 1,5 mmol). A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro- A mistura da reação foi submetida a purificação por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada em massa direta para proporcionar 299 mg do Composto 33-1 como um sólido amarelo.
,,X)">O_' ÍÊL XÁ:: \ .)"' _\(NH ZNH « 33-2 A uma solução agitada do Composto 33-1 (131 mg, 0,36 mmol) em
È;yjpl.* 10 mL de dioxano foram acrescentados 2,0 M de Me2Zn em tolueno (0,75 mL, 1,5 mmol) e Ni(DPPP)2Cl2 (98 mg, 0,18 mmol). A mistura da reação foi evacua- da e enchida de volta com N2. A mistura da reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura da reação foi extinta com metanol. O sólido foi retira- 5 do por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para pro- porcionar Composto 33-2 como óleo amarelo.
EÀ": \ /'_' ISL A7:*\ /'-' _j(nh 'Kh, 33-2 A uma soIução do Composto 33-2 (9 mg, 0,03 mmol) em 2 mL de DCM foi acrescentado 4 mL de TFA. A mistura da reação foi agitada em tempe- lO ratura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o composto do título em produção quantitativa depois de neutralização- Composto de Referência 35 2-(4-fluorofenil)-6-metiIimidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina BocHNaN" ,n, Gn)" ' Br o Composto de Referência 35 foi preparado pelo modo que se se- gue: °<b' °%>" (a) , 7) ° °j'L""" , L<¢j + +NHCbz P
F 35-1 A uma solução de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (46,5 g, 214,29 mmol) em DMF (400 mL), foram acrescentados ácido 2-(benziloxicarbonil)-2- metilpropanoico (55,8 g, 236,4 mmol) e carbonato de potássio (35,4 g, 256,5 mmol). A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A solução resultante foi dilulda com 1000 mL de água. A solução resultante foi extraida com acetato de etila (2 x 800 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (1 x 800 mL). A mistura resultante"foi 5 concentrada a vácuo. lsto resultou em 67 g (84%) de Composto 35-1 como um sólido branco.
, _ ? "°ij""" I!L AL:)7C'"" ,A/ ~
F 35-1 35-2 A uma solução do Composto 35-1 (70 g, 187,7 mmol) em tolueno (700 mL), foi acrescentado NH,OAc (144,5 g, 1,88 mol). A solução resultante foi aquecida até refluxo por 3 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi con- lO centrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 800 mL de água. A solução resul- tante foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL) e a camada orgânica combi- nada foi lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (1 x 800 mL)- A mistura re- sultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 58 g (88%) de Composto 35-2 como um sólido branco. oEt ííj ""'" °À) ~' n"1' -!'L d':«'"'"
F 35-2 35-3 A uma solução do Composto 35-2 (58 g, 164,3 mmol) em DMF (400 mL), foram acrescentados carbonato de césio (134 g, 411,0 mmol). lsto foi se- guido pela adição de 2-bromoacetato de etila (33 g, 197,6 mmol) gota a gota com agitação em temperatura ambiente em 30 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, A solução resultante foi diluída com 1000 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 700 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (1 x 800 mL). A mistura resultante foi concentrada a vácuo. lsto resul-
':Zd¶P7· À tou em 60 g (83%) de Composto 35-3 como um sóiido amarelo. oEt °1) ° /-^; ÁA'"'" '"" ':'S' y "~ "~ ,,Ll' 35-3 35-4 A uma soIução do Composto 35-3 (70 g, 159,4 mmol) em metanol (800 mL), foi acrescentado 10°/, de Pd/C (10 g). A solução resultante foi dega- seiflcada e enchida de volta com hidrogênio. A solução foi agitada por 3 dias a 5 35°C, Os sóIidos foram retirados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. lsto resultou no Composto 35-4 como um sólido branco: 1H RMN: (DMSO, 300 MHZ): õ 7,79-7,74 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 1,79 (s, 6H)
O ,j:'2' ",ís'
F 35-4 35-5 A uma solução agitada do Composto 40-4 (15 g, 57,9 mmol) em THF (300 mL) foi acrescentado complexo de BH3 Me2S (144,2 mL, 2 M) gota a gota em temperatura ambiente em 30 minutos. A soiução resultante foi refluxa- da por 4 h. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a solução resul- tante foi diluída com 100 mL de metanol. O pH foi ajustado para 1-2 com ácido clorídrico (12N). A mistura foi refluxada por 1 h. A mistura resultante foi concen- trada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de água. O pH foi ajustado para 9-10 com car'bonato de potássio aquoso (40 °/0). A solução resultante foi extralda com 3 x 200 mL de DCM e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas a vácuo. Isto resultou no Composto 35-5 como um sóIido branco.
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F F 35-5 35-6 A uma solução agitada do Composto 35-5 (7,3 g, 29,8 mmol) em DMF(150 mL) foi acrescentado N-Boc-glicina (17 g, 89,4 mmol), seguida por HATU (37,2 g, 122 mmol) e DIEA (25,3g, 178 mmol). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com 5 600 mL de acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL x 6), salmoura (30 mL x 3), secada sobre Na2SO4 ariídrico e concentrada a vácuo.
ísto resultou em produto bruto, o qual foi triturado e sonicado com éter (20 mL <3) para proporcionar o Composto 35-6: 'H RMN (300 MHZ, DMSO-d6,) õ 7,77- 7,72 (m, 2H), 7,54 (S, IH). 7,20-7,14 (m, 2H), 6.84-6,80 (m, 1 H), 4,07 (S, 2H), 3,90 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,70 (S, 2H), 1,80 (S, 6H), 1,40 (S, 9H).
_ :/'j?:^c'"° " :JY'"°' L // F//"" -/"
F 35-6 A uma solução agitada do Composto 35-6 (3,02 g, 7,51 mmol) em 30 mL de DCM foi acrescentado Br2 (0,43 mL, 8,26 mmol) em 3 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minu- tos. Teste por HPLC/MS mostrou que o produto desejado (ll) foi o único pico. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20"C. Depois de neutralização, foi obtido 3.76 g de sólido branco- O produto foi confirmado por RMN de prótons a 400 MHz como sendo o composto do titulo. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais.
O Composto de Referência 36 foi preparado por um modo similar ao que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que N-Cbz-glicina foi usada na etapa (f). O Composto de Referência 37 foi preparado por uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído, e 2-
isociano-2-metilpropano seguida por uma reação de amidação mediada por HATU com 2-(benziloxicarbon ilamino)-2-metilpropanoico ácido e uma desprote- ção mediada por HCl.
O Composto de Referência 38 foi preparado do mesmo modo que o Composto de Referência 19, por uma reação de Ugi de três com-
ponentes entre 2-aminopirazina, 4-fluoro-3-metilbenzaldeído, e 2-isociano-2- metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA.
De modo similar, o Composto de Referência 39 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 3-cloro- 4-fluorobenzaldeído, e 2-isociano-2-metilpropano seãuida por uma desproteção — mediada por TFA.
O Composto de Referência 40 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto de Referência 19 foi preparado: uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 4-cloro-341uorobenzaldeído, e 2- isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA- Composto de Referência 41
2-(4-fluorofenil)-6,6,7-trimetila-5,6.7,8-tetra-hidro imidazo[1 ,2-a] pirazina "'^J^ /)-' í/~ n / O Composto de Referência 41 foi preparado a partir do Composto 42-2 pelo modo que se segue:
-Ç)-Ç'2 — '~:CL E¥* A uma solução agitada do Composto 42-2 (500 mg, 2,04 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (10 mL) foi acrescentado formalina (5 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, os quais foram seguidos por adição de NaBH,,CN (400 mg, 6,35 mmol, 3,00 equiv) e ácido acé- tico (1 mL, 1,00 equiv). A mistura da reação foi deixada para agitar por um adi- cional de 1 h em temperatura ambiente.
Hidróxido de sódio (aquoso a 1 N) foi acresceritado para neutralizar a mistura.
A soIução foi extraída com acetato de etiia (3x1O ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3X1O mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico.
A mistura foi concentrada a vácuo.
O residuo foi aplicado sobre uma coluna de sÍlica gel com diclorometa-
no/metanol (40:1). lsto resultou no composto do título como um sólido amarelo claro.
Composto de Referência 42 terc-butila 2-(3-bromo-2-(4-fluorofenii)-6,6-dimetila-5,6-di-hidroimidazo [1.2- a1pirazin-7(8H)-i|)-2-oxoeti|carbamato BocHN~ °ÁL"r>c)j-F Br O Composto de Referència 42 foi preparado a partir do Composto 51-2 pelo modo que se segue: "'""'"Y"'" \ /)_' /\ / ZNHCb, (") µ ,N F \ J "N />'"- 51-2 42-1 A uma solução agitada do Composto 51-2 (1,1 g, 3,38 mmol, 1,00 equiv) em DMF(30 mL) foi acrescentado 3-cloro-2-metilprop-1-eno (500 mg, 5,49 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (560 mg, 4,06 mmol, 1,10 equiv) e Kl (1,12 g, 6,75 mmol, 2,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada por 48 horas a 40 "C. A mistura da reação foi dilulda com 100 ml de acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura (3x1O mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de silica gel com Éter de Petróleo/EtOAc (5:1) para proporcionar o Com- posto 42-1 como um sólido amarelo claro. cbzHN"yN, ,-^>' EL F<yc-Lt 42-1 42-2 Em um tubo selado de 30 mL, foi colocado o Composto 42-1 (2,0 g, 5,28 mmol, 1,00 equiv), AcOH (12 mL), MsOH (2 mL). A mistura da reação foi agitada por 12 horas a 260°C (a temperatura do banho de areia). A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 20 ml de água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (3X1O mL). Hidróxido de sódio aquoso (1 N) foi acrescentado para ajustar o pH para 8. A camada a- quosa foi extraída com acetato de etila (3X1O mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (3X1O ml), secadas sobre sulfato de sódio, concentradas a vácuo. O sóIido foi coletado por filtração e lavado com 5 mL de 5 n-hexano para proporcionar o Composto 42-2 como um sólido branco.
O ~n<u -EL- BocHN'A)Lr>n_' 42-2 42-3 A uma solução agitada do Composto 42-2 (280 mg, 1,14 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc- butoxicarbonil)acético (600 mg, 3,43 mrnol, 3,00 equiv), HATU (1,3 g, 3,42 mmol, 3,00 equiv) e DIEA (880 mg, 6,82 mmol, 6,00 equiv) em temperatura am- lO biente. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída corn 100 ml de acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura (3x1O mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O reslduo foi aplicado sobre uma coluna de silica gel com DCM/MeOH (10:1) para proporcionar o Composto 42-3 como um sólido marrom: 'H RMN: (30OMHz, CDCE,) i5 7,72-7,68 (m, 2H), 7,23 (s, IH), 7,13-7,07 (m, 2H), 5,46 (S, 1 H), 4,65 (S, 2H), 4,05-4,04 (m. 2H). 3,97 (S, 2H), 1,55-1 ,39 (m. i5H).
O
O ,,,,,ÈEkUF 1Ê!L- BocHNÍa": \"/ F Br 42-3 A uma solução agitada do Composto 42-3 (386 g, 0,96 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (55 µL, 1,06 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por croma- tografia por cintilação (40 g, 0 a 1OO°/o de acetato de etila em hexano, 50 minu- tos, carregamento a seco) para proporcionar o composto do título como um óleo mjq0yj incolor. Composto de Referência 43 3-bromo-2-(3-f|uorofeni[)-7-(4-metoxibenziI)-5,5-dimeti|-5.6,7,8-tetra hidroimida- zo[1,2-ajpirazina
F '"'ZF, \ /) 5 O Composto de Referência 43 foi preparado a partir do Composto 51-2 pelo modo que se segue:
F F ,'L)::'-Ci 1'l ~, C ,Ar:m\ ,/) 43-1 43-2 A uma solução do Composto 43-1 (231 mg, 1,0 mmol) em 10 mL de DMF foram acrescentados KOH (168 mg, 3,0 mmol), e PMBCI (405 µL, 3,0 mmol) a O°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 ho- lO ras e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A mistura da reação foi diretamente levada para purificação por LC/MS para proporcionar o Composto 43-2 como sólido branco depois de neutralização.
F F )N "N \"/ (b) I~ N jN, ~ ,A -CJ qÁ,j4 " ~O ~1 otKN ú"u 43-2 43-3 A uma soIução do Composto 43--2 (253 mg, 0,72 mmol) em 15 mL de DMF foram acrescentados 6Õ°/o de NaH (87 mg, 0,085 mmol), e Mel (0,45 mL, 7,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi extinta com metanol e diretamente submetida a purificação por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar mg do Composto 43-3 como um sólido branco depois de neutralização: 'H-RMN: (400 MHZ, CDC|3) çj 7,47-7,49 (m, IH), 7,41-7,45 (m, IH), 7,28-7,32 (m, IH), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88- 6,93 (m, IH), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H),
1,75 (S, 6H).
F F =7x7>cj " j3"':tÁA 43-3 43-4 A uma solução do Composto 43-3 (170 mg, 0,45 mmol) em 9 mL de THF foi acrescentado 1,0 N de BH3'THF (2,70 mL, 2,70 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em refluxo por 2 horas. Pd/C foi a- crescentado (gerado gás). A mistura da reação foi agitada por 1 hora. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O Composto 43-4 bruto foi testado diretamente com RMN de prótons a 400 MHz para comprovar que o produto era o correto. Presumiu-se que o produto teve 100% de rendimento e usado na etapa seguinte sem purificações adicionais. f f jcçU'j "-oÁy4qjn 43-4 A uma solução agitada do Composto 43-4 (164 g, 0,45 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (26 µL, 0,50 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20"C. Depois de neutralização, o residuo foi submetido a purificação lSCO (24 g, 0 a 100°/o de acetato de etila em hexano, 25 minutos, carregamento a seco) para proporcionar o composto do título como sólido branco. Composto de Referência 44 terc-butila 1-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5,6-di-hidro. imidazo[1 ,2- a]pirazin-7(8H)-i[)-2-metj]a-1-oxopropan-2-i|carbamato "pnhboc
F yv'
O Composto de Referência 44 foi preparado a partir do Composto 40-5 pelo modo que se segue:
O "'D:>'n-' 1±- "Xa'c à-o-' 35-5 4L1 A uma solução agitada do Composto 35-5 (1,48 g, 6,04 mmol) e NEt3 (6,0 g, 59,4 mmol,) em DCM (20 mL) foi acrescentado brometo de 2- 5 bromo-2-metilpropanoíla (14 g, 60,9 mmol) gota a gota em temperatura ambien- te. Depois de ser agitada por 3 h em temperatura ambiente, a reação foi em seguida extinta pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraida com 3x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas a vácuo- lsto resultou em produto bruto como um sólido escuro, o qual foi lava- ' do com EtOAc : Éter de Petróleo (1:10) para remover as impurezas para produ- zir o Composto 44-1 como um sólido cinza.
"X° 'yZ"Ü' 19L " ° 'YÁ>\>' 35-1 44-2 A uma solução do Composto 44-1 (2,0 g, 5,08 mmol, 1,00 equiv) em DMF(1O mL) foi acrescentado NaN3 (1,0 g, 15,38 mmol, 3,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 300 mL de ace- tato de etila. A mistura resultante foi lavada com 3X20 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sÍlica gel com Éter de Petróleo/EtOAc (5:1) para propor- cionar o Composto 44-2 como um sólido branco.
"^lijò-'>F ='"A!jt'jÁ": ,", F 44-2 44-3 A uma sdução agitada do Composto 44-2 (1,2 g, 3,37 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL) foi acrescentado Pd/C (80 mg, 0,75 mmol, 0,20 e- quiv) em temperatüra ambiente. A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em tempe- ratura ambiente. Os sólidos foram retirados por filtração. A mistura resultante foi 5 concentrada a vácuo. O sólido foi lavado com Éter de Petróleo. lsto resultou no Composto 44-3 como um sólido branco.
""cz)jN3-n-' ='°'"}'j'Nm' 44-3 44-4 A uma solução agitada do Composto 44-3 (910 mg, 2,76 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) foi acrescentado anidrido BOC (3,2 g, 14,68 mmol, 5,00 equiv), seguido por NaOH aquoso (1 N, 6 ml, 2,00 equiv) a rt. A solução resultante foi agitada por 24 horas a 40"C. A solução resultante foi concentrada a vácuo. A mistura foi diluida com 60 ml de EtOAC. A camada orgânica foi lava- da com 3X1O ml de salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada a vácuo. O sóiido foi coletado por filtração e iavado com n-hexano (5 ml) para proporcionar o Composto 44-4 como um sólido branco: 'H-RMN: (30OMHz, CDClj çj 7,75- 7,71 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 3H), 4,84 (S, IH), 4,09-4,0 (m, 4H), 1,98 (S, 6H), 1,55 (S, 6H), 1,45 (S, 9H).
'°'"":"'~ ,3—n-F NL '°""x°ü"A /)_' Br 44-4 A uma soIução agitada do Composto 44-4 (32 mg, 0,074 mmol) em 3 mL de DCM foi acrescentado Br2 (4,2 µL, 0,082 mmol) em 1 mL de ácido acé- tico. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (4 g, 0 - 60% de acetato de etila em hexano, 16 minutos) para proporcionar o composto do título como óleo incolor.
Composto de Referência 45 2-{3muorofenii)-5,5-dimeti|a-N-p-to|i|a-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1 ,2-a] pirazin-
3-amina
F 'i"?9 /=m O Composto de Referência 45 foi preparado a partir do Composto de Referência 43 no modo que se segue: A uma solução do Composto de Refe- rência 43 (116 mg, 0,26 mmol) em 8 mL de dioxano foram acrescentados 4- 5 metilanilina (84 mg, 0,78 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), XantPhos (30 mg, 0,052 mmol) e CS2CO3 (169 mg, 0,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 150°C sob N2 por 6 horas. O sóIido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia llquida de alta pressão desencadeada em mas- lO sa para proporcionar 116 mg de sólido amarelo como sal de TFA. Uma solução do aduto (108 mg, 0,23 mmol) em 2 mL de TFA foi agitada a 70°C por 90 minu- tos em um forno de microondas. Teste por HPLC mostrou que o material de partida tinha sumido e o produto desejado era o pico maior. TFA foi removido e o residuo foi submetido diretamente a purificação por cromatografia por cintila- ção (12 g, 0 a 1O°/j de metanol em DCM com modificação por NH3, 30 minutos) para proporcionar o composto do título como óleo transparente.
O Composto de Referência 46 foi preparado a partir do Composto 43-4 por uma desproteção mediada por TFA seguida por alquilação. O Compos- to de Referência 47 foi preparado do mesmo modo que o Composto 48-3 foi preparado seguido por brominação (exceto que o Composto de Referência 51 foi usado na etapa (a)).
Composto de Referência 48 2-(4-¶uorofenil)-5,5,7-trimetila-7,8-di-hidroimidazo[1 ,2-ajpirazina -6(5H)-ona ;Z,":>C> O Composto de Referència 48 foi preparado a partir do Composto de Referência 51 pelo modo que se segue: A uma solução do Composto de
Referência 51 (694 mg, 3,0 mmol) em 20 mL de DMF foram acrescentados 6O°/j de NaH (600 mg, 15 mmol), e Mel (1,87 mL, 30 mmol) a O°C. A mistura da rea- ção foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e 5 lavada com água. A solução orgânica foi secada e concentrada para proporcio- nar o produto sólido branco metilado depois de purificação por cromatografia por cintilação: 'H RMN: (400 MHz, CDC]3) Ci 7,65-7,69 (m, 2H), 7,14 (S, IH) 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,70 (m, 6H). A uma solução agitada de (I) (216 mg, 0,79 mmd) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (45 µL, 0,87 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mis- tura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O soIvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi usado na etapa seguinte sem purifica- ções adicionais. Composto de Referência 49 terc-butila 2-(3-bromo-243-fluorofenil)-5,5-dimetila-5.6-di-hidro imidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilcarbamato '°"/jj O Composto de Referência 49 foi preparado a partir do Composto 43-4 pelo modo que se segue:
F F '"")Xn3"C1 '"'· "gm 43-4 49-1 Uma solução de (I) (365 mg, 1,0 mmol) em 10 mL de TFA foi agita- da a 70°C por 20 minutos. Teste por HPLC mostrou que havia material de parti- da remanescente e foi detectada pequena quantidade do produto desejado. A mistura da reação foi agitada a 75°C por 30 minutos em um forno de microon- das. TFA foi removido e o resíduo foi neutralizado para proporcionar cerca de 252 mg do Composto 49-1 (100%) como óleo amarelo.
F BOCHN '4£'-cj -± oir:)-n' 49-1 49-2 A uma solução agitada do Composto 49-1 (245 mg, 1,0 mmol) e N- Boc-glicina (350 mg, 2,0 mmol) em 10 mL de DMF foram acrescentados HATU (760 mg, 2,0 mmol) e DIEA (0,52 mL, 3,0 mmol)- A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas 5 A mistura da reação diluída com acetato de etila e lavada com á- gua. A solução orgânica foi secada e concentrada. O residuo foi submetido a purificaçâo por cromatografia por cintilação (24 g, 0 a 1OO°/o de acetato de etila em hexano, 36 minutos) para proporcionar o Composto 49-2 como óleo transpa- rente.
'°":l7"-:)-c!,' -2- '°":l7N 49-2 A uma scilução agitada do Composto 49-2 (312 rng, 0,78 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (57 µL, 1,1 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O soivente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20"C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por croma- tografia por cintilação (25 g, 0 a 100% de acetato de etila em hexano, 32 minu- tos, carregamento a seco) para proporcionar o composto do título como óleo incolor. Composto de Referência 50 3-bromo-2-(4-¶uorofenil)-7,8,8-trimetila-5,6,7,8-tetra-hidro imidazo[1 ,2-a]pirazina "'~N::uj" Br Composto de Referência 50 foi preparado a partir do Composto 35-
5 pelo modo que se segue: "t,"j—o' m"'g N)' 35-5 50-1 A uma solução agitada do Composto 35-5 (2,4 g, 9,80 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (50 ml) foi acrescentado formalina (1,71 g, 21,09 mmol, 2,00 equiv, 37%). A mistura foi agitada a 30 °C por 30 minutos. A esta foi acrescen- 5 tado NaCNBH3 (1,85 g, 29,37 mmol, 3,00 equiv), ácido acético (590 mg, 9,83 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura am- biente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi diluída com 10 ml de água. O valor do pH da solução foi ajustado para 8 a 9 com carbonato de sódio (saturado). A solução resultante foi extraida com DCM (3 x 100 ml) e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de silica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:7) para proporcionar o Composto 50-1 como um sólido branco: 'H RMN: (30OMHz, CDCl,,) Ci 7,69-7,75 (m, 2H), 7,02- 7,09(t, J = 9 Hz, 2H), 6,97 (s, IH), 4,01-4,06(t, J = 5,4Hz, 2H), 3,02-3,07(t, J = 5,4hz, 2h), 2,49 (s, 3h), 1,52-1,57 (m, 6h). \ / , "'Gn)' EL" "L ,7j-' Br 50-1 A uma solução agitada do Composto 50-1 (933 mg, 3,60 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (204 µL, 3,96 mmol) em 2 mL de ácido acé- tico- A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos- O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (40 g, 0 a 10% de metanol em DCM, 50 minutos, carregamento a seco) para proporcionar 998 mg (82%) do composto do título como sóIido branco.
Composto de Referência 51 2-(4-fluorofenil)-7,8-d i-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-6(5H)-ona
,'Lt>o-' O Composto de Referência 51 foi preparado pelo modo que se se- gue:
O O I\ Br , °ÍOH (,) _ O>ÇNHCbz F ^J NHCb, " F \ / 51-1 A uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-Ruorofenil)etancna (3,0 g, 13,82 mmol) em DMF (30 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc- 5 butoxicarbonil)acético (2,5 g, 14,29 mmol) e CS,CO3 (5,0 g, 15,34 mmol). A so- lução resultante foi deixada para agitar de um dia para o outro a 30°C. A solu- ção resLj]tante foi vertida em 40 ml de água. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (3X20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura (3X20 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vá- lO cuo. O sólido foi lavado com uma mistura de n-hexano/acetato de etila (10:1). lsto resultou no Composto 51-1 como um sóIido branco. o h ÁjA"°í"""'" 19L . ,jy'"'" f
F Lã 51-1 51-2 A uma solução agitada do Composto 51-1 (25,95 g, 75,14 mmol) em tolueno (200 mL), foi acrescentado NH4OAc (110 g, 20,00 equiv). A soIução resultante foi aquecida até refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada até a tempera- tura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com 800 mL de ace- tato de etila. A mistura resultante foi lavada com salmoura (3X30 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com 10 mL de Éter de Petróleo/EtOAc (20:1) para proporcionar o Composto 51-2 como um sóIido branco.
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F 51-2 51-3 A uma solução agitada do Composto 51-2 (2,58 g. 8,87 mmol) em DMF (30 mL) foi acrescentado 2-bromoacetato de etila (4,4 g, 26,35 mmol, 3,00 equiv) e CS2CO3 (8,7 g, 26,69 mmol, 3,00 equiv). A soluçâo resultante foi agita- da de um dia para o outro a 30°C. A solução resultante foi diluida com 30 mL de 5 acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3X20 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O residuo foi aplicado sobre uma coluna de silica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). lsto resultou no Composto 51-3 como um sólido branco claro- OEt °^J ° J:"'""" 1'!L r;)>
F 51-3 "~ F \/ A uma solução agitada do Composto 51-3 (8 g, 19,46 mmol) em metanol (200 mL), foi acrescentado Pd/C (0,8 g). A solução resultante foi dega- seificada e enchida de votta com hidrogênio- A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os sólidos foram retirados por filtração. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O sólido bruto resultante foi lava- do com 100 mL de Éter de Petróleo/EtOAc (1:10). lsto resultou no composto do titulo como um sóIido branco. O Composto de Referência 52 foi preparado a partir do Composto de Referência 51 por nitração com ácido nitrico fumegante em TFA. O Compos- to de Referência 53 foi preparado do mesmo modo que o Composto de Refe- rência 19 foi preparado: uma reação de Ugi de três componentes entre 2- aminopirazina, isonicotinaldeído, e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA.
A amina livre foi submetida a reação de amina- ção mediada com Pd2(dba)3 com 1-bromo-4-metilbenzeno seguida por uma hi- drogenação mediada por PtO2. O Composto de Referência 54 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 2-metoxibenzaldeído, 1-isociano-4-metilbenzeno pela 5 mesma reação de Ugi de três componentes para preparar o Composto de Refe- rência 1, e em seguida seguida por uma hidrogenação mediada por PtO2. Composto de Referência 55 3-bromQ-2-(4-f|uorofenil)-8,8-dimeti|a-7,8-di-hidroimidazo[1 ,2-a] pirazin-6(5H)-
ona
,'An)' Br
O Composto de Referência 55 foi preparado a partir do Composto 35-4 no modo que se segue: A uma solução agitada do Composto 35-4 (390 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv) em DCM (20 mL) foi acrescentado NBS (0,28 g, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambi- ente.
O sólido foi retirado por filtração e a mistura foi lavada com uma solução saturada de Na2S2O3 e secada sobre Na2SO4. A mistura foi concentrada a vá- cuo.
Os sóiidos foram purificados por cromatografia por sÍlica gel (Éter de Petró- leo/EtOAc = 1:2) para resultar no composto do título como um sólido branco.
O Composto de Referência 56 foi preparado a partir do Composto 35-5 reagindo com Boc-OSu em THF a 50°C.
O Composto de Referência 57 foi preparado a partir do Composto 35-4 por alquilação usando NaH/Mel.
O Com- posto de Referência 58 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 exceto que (R)-2-(benzj|oxicarbonil)-3-meti[butanoico ácido foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 59 foi preparado do mesmo modo que o com- posto 35-4 exceto que 2-bromo-1--(3,4-diHuorofenil)etanona foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 60 foi preparado pelo mesmo modo que o Com- posto 35-4 foi preparado exceto que ácido (S)-2-(benziloxicarbonil)propanoico foi usado na etapa (a), O Composto de Referência 61 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 foi preparado exceto que ácido (S)-2- (benziloxicarbonil) 3-metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Re-
ferência 62 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 foi preparado exceto que ácido (R)-2-(benziloxicarbonil)propanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 63 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que ácido (S)-2- 5 (benziloxjcarboni|)-3-meti|butanojco foi usado na etapa (a). O Composto de Re- ferência 64 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Refe- rência 35 foi preparado exceto que ácido (R)-2-(benziloxicarbonil)-3- metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 65 foi prepa- rado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi prepara- lO do exceto que ácido (S)-2-(benziloxicarbonil)-3-metilbutanoico foi usado na eta- pa (a)- O Composto de Referência 66 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que ácido (R)-2- (benzi|oxicarboni|)-3-metj|butanoico foi usado na etapa (a)- O Composto de Re- ferência 67 foi preparado do mesmo modo que o Composto de Referência 55 foi preparado exceto que 2-bromo-1-(3Auorofenif)etanona foi usado na etapa (a)- O Composto de Referência 68 foi preparado a partir do Composto de Referên- cia 19 por uma reação de aminação com 1-bromo-2,4-difluorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C.
O Composto de Referência 69 foi sintetizado a partir do Cornposto de Referência 32 foi preparado a partir de uma reação de aminação com 1-bromo-3-fluoro-4-clorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por PtO2. O Composto de Referência 70 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 11 foi preparado a partir de uma reação de aminaçâo com 1-bromo-3-fluoroA-clorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por PtO,. O Composto de Referência 71 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 51 em um modo similar ao que o Composto de Re- ferência 49 foi preparado.
Composto de Referência 72 3-bromo-7-(2-(dimeti|amino)eti|)-2-{4-nuorofeni|)-8,8-dimetila-7,8-di-hidroimida- zo[1,2-ajpirazin-6(5H)-ona
"'1Á2":!f Br
O Composto de Referência 72 foi preparado a partir do Compos- to 35-4 pela seguinte reação: :Lyk:7oF+"'1,- = tS3-O-F ew%',,, "ÀíLZIy' Com posto 35-4 Composto de Referência 72
A uma soIução do Composto 35-4 (259 mg, 1,0 mmol) em 5 mL de DMF foram acrescentados 60% de NaH (60 mg, 1,5 mmol, e 2-bromo- 5 N,N-dimetiletanamina (228 mg, 1,5 mmol) em temperatura ambiente.
A mis- tura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas.
Teste por LC/MS mostrou que o Composto 35-4 tinha sumido e c) produto desejado ([M"1] = 331 era um dos picos principais.
A mistura da reação foi diluida com acetato de etila e lavada com água duas vezes.
A solução orgânica foi secada e concentrada.
O pro- duto bruto obtido foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais.
A uma solução agitada de produto bruto obtido a partir da etapa anterior (198 mg, 0,60 mmoi) em 3 mL de DCM foi acrescentado Br2 (34 µL. 0,66 mmol) em 1 mL de ácido acético.
A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
Teste por HPLC/MS mostrou que ma- terial de partida tinha sumido e o Composto de Referência 72 era o produto principal, O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C.
O residuo foi submetido a uma purificação por cro- matografia liquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcio- nar 110 mg do Composto de Referência 72- Composto de Referência 73: 3-(4-fluoro-3metilfenilamino)-2-(3- fluorofeni|)-8,8-dimeti|a-7,8-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona foi sinte- tizado a partir do Composto de Referência 67 por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 4-Auoro-3-metilanilina.
Composto de Referência 74: terc-butila 3-bromo-2-(4-Huorofenil)-8,8-dimetila-5,6-di-hidro imidazo[1,2- a]pirazina-7(8H)-carboxilato foi preparado a partir do Composto de Referên- cia 56 por uma reação de brominação com Br2. Composto de Referência 75: 2-bromo-1-(2-(4-Huorofenil)-3-(4-¶uorofenilamino)-8,8-d imetila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona foi preparado a partir do exemplo impm 493 por uma reação de amidato com brometo de 2-bromoacetila.
Composto de Referência 76 2-(4-fluorofenil)-6-meti|imidazo[1,2-a1pir'idin-3-amina- Ak": '-'"' NH2 O Composto de Referência 76 foi preparado pelas etapas que se 5 seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "rt" por "temperatura ambiente" e "Reference Compound 76-1" por "Composto de Referência 76-1".) "Y'\ r7rN'2 oHc«n~ >\i N D\\\ HClO, , ^À~/r_Ç\ /)_' MeOH ,Temperatura NH jj%, ambiente -1( Composto de Referència 76-1 A uma solução agitada de 5-metilpiridin-2-amina (260 mg, 2,4 mmol) em 20 mL de MeOH foi acrescentado 4-fluorobenzaldeído (0,26 mL, 2,40 mmol), e seguido por 1,0 N de HC|O4 em MeOH (0,20 mL, 0,20 mmol).
A mistura da reação foi aciitada em temperatura ambiente por 0,5 hora a qual — foi seguida por adição de 2-isociano-2-metilpropano (0,23 mL, 2,0 mmol)- A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Teste por HPLC/MS mostrou que o produto desejado Composto de Referên- cia 76-1 era um pico maior.
A mistura da reação foi submetida a purificação por cromatogra- fia líquida de alta pressão desencadeada em massa direta. Os 62 mg obti- dos do aduto de Ugi como sólido amarelo.
(N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 76-1" por "Composto de Referência 76-1", "Reference Compound 76-2" por "Composto de Referência 76-2", "Reference Compound 76" por "Composto de Referència 76" e "rt" por "temperatura ambiente"-)
AÁ7C;"' W, , = '"/ ' KOH ^"^' «NH DCM rt q7/nh MeOl-l, 60 °C' n4nh, CF3 Composto de Referéncia 76-1 Composto de Referência 76-2 Composto de Referência 76 A uma solução do aduto de Ugi (366 mg, 1,23 mmol) em 5 mL de DCM foi acrescentado 5 mL de TFA. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente. Teste por LC/MS apresentou um pico maior com [M+1] = 338, o qual correspondeu ao Composto de Referência 76-2- A mistu- ra da reação foi concentrada para proporcionar 431 mg de sólido amarelo. A uma solução do Composto de Referéncia 76-2 (101 mg, 0,30 mmol) em 3 mL de MeOH e 3 mL de água foi acrescentado KOH (168 mg, 3,0 mmol). A mistura da reação foi agitada a 60°C por 3 horas. Teste por LC/MS apresentou um pico maior com [M+1] = 242, o qual correspondeu ao produto desejado do Composto de Referência 76. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM. A solução orgânica é lavada com NaHCO3, secada e concentrada. O produto foi usado sem purificações adicionais. Composto de Referência 77: 2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina foi preparado pelas mesmas etapas que o Composto de Referência 76.
Dados Físicos Composto Estrutura MS (m/z) e/ou 'H RMN Comp. de bochn {M"Q= 481 ref. 71 1 ^>- ,i~L7, H RMN (400 MHZ, CDCl3): o n ,"N, \\ // f i57,77(d,j=7,2Hz,2H), lXn7' 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), b, 4,67-4,82 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,55-3,78 (m, 2h), 1,71 (s, 3h), 1,67 (s, 3h), 1,41 (s, 9h) S°"p- ef. 72 d" iNN | J'ÇjN/Ã> ' {m"1]H=RMN 409(400 MHz, CD,OD): cj~n—( ,=m f õ 7,61-7,65 (m, 2H), 7,31 (d, o j = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,26 b' (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,08 (s, 6H)
Comp. de i [M"1] = 383 ref. 73 I hn jN, I oj_n 'r"(, /)
NH F L)
F Comp. de |M+1] = 424 'e'. " '°"(,, Nt^j\)-' H RMN (400 MHZ, CDC|3): Õ 7,87-7,90 (m, 2H), 7,08 (t, Br J = 8,8 Hz, 2H), 3,88-3,94 (m, 4H), 1,85 (S, 6H), 1,53 (S, 9H) Comp. de B'u [M"1] = 475 ref. 75 °^L, Dn~ NH r=t f Lj' = '" Á^::A/~, [M"1] = 242 nh2 Comp- de ÍT"n/ / 'J~f [M"1] = 228 ref. 77 l <N-{ 'H RMN (400 MHZ, CDCl,): nh2 çj 7,94-7,80 (m, 3H), 7,52 (dt, j = 1,2, 9,2 Hz, IH), 7,10-7,15 (m, 3H), 6,81 (dt, J = 1,2, 6,8 Hz, IH), 3,33 (br, 2H) Exemplo 1 2-amino-1-(3-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenila-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a1pirazin-7(8H)-j|)etanona "4:^\ /'
NH /'=Í
U OG Ò
O exemplo 1 foi preparado no modo que se segue: a uma solu- ção agitada de N-8OC-glicina (142 mg, 0,81 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados HATU (308 mg, 0,81 mmol) e DIEA (0,28 mL, 1,62 mmoi). Depois de agitar por 10 minutos, o Composto de Referência 1 (180 mg, 0,54 5 mmol) foi acrescentado.
A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
O solvente foi removido e o produto bruto foi submetido a purifica- ção por HPLC desencadeada por MS.
A soIução de MeCN/água coletado foi concentrada até não haver mais M.eCN.
A solução aquosa remanescente fci neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM.
A solução orgânica foi secada e concentrada.
O reslduo foi dissolvido em solvente a 1:1 de MeCN/água, seca- da sobre um liofilizador para proporcionar 192 mg de produto pulverulento.
Uma solução da amida obtida acima (265 mg, 0,54 mmol) em 10 mL de DCM e TFA a 4:1 foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
O soivente foi removido e o produto bruto foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS.
A solução de MeCN/água coletada foi concentrada até não haver mais MeCN.
A solução aquosa remanescente foi neutralizada com NaHCO3 e extralda com DCM.
A solução orgânica foi secada e concentrada- Em seguida foi dissoivida em solvente a 1:1 de MeCN/água, e secada sobre liofilizador para proporcionar produto pulverulento.
Exemplo 26 N,2-bis(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina
'â7n-' NH /"X
F /
O exemplo 26 foi sintetizado pelo modo que se segue: a uma solu- ção agitada de 2-aminopirazina (683 mg, 7,18 mmol) em 50 mL de MeOH foram acrescentados 4-fluorobenzaldeído (1,16 mL, 10,8 mmol), 1-fluoro-4- isocianobenzeno (1,0 g, 8,25 mmoi), e seguidos por 1,0 N de HClO, em MeOH (0,72 mL, 0,72 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura da reação foi concentrada e o residuo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação. A solução orgânica coletada foi concentrada para proporcionar o composto do título como óleo a- marelo.
Exemplo 28 5 N,2-bis(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroim idazo[1,2-a]pirazin-3-amina.
'L7":"Cj)r-F
NH ~~- \ /)
F O exemplo 28 foi sintetizado pelo modo que se segue: a uma solu- ção agitada do exemplo 26 (761 mg, 2,36 mmol) em 10 mL de MeOH foi acres- centado Pd/C (258 mg, 0,24 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O produto foi submetido a purificação por cromatografia llquida de alta pressão desencadeada em massa. A solução de MeCN/água obtida foi combinada e concentrada para proporcionar o produto final como óleo amarelo depois de neutralização. Exemplo 29 2-amino-1-(3-(3,4-dinuorofenilamino)-2-(4-Huorofenj|)-5,6-dj-hidroimidazo f1,2- a1pirazin-7(8H)-j|)-2-meti|propan-1-ona. h,nj- °^'c-m-' NH -cíF O exemplo 29 foi sintetizado pelo modo que se segue: A uma solu- ção agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (25 mg, 0,12 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados HATU (46 mg, 0,12 mmol) e DIEA (63 µL, 0,36 mmol). Depois de agitar por 10 minutos, o exemplo 331(21 mg, 0,06 mmoi) foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada em temperatu-
ra ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi submetida diretamente a uma purificação por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada em massa. A soIução de MeCN/água coletada foi concentrada e neutralizada. O produto obtido (26 mg, 0,05 mmol) em 5 mL de DCM e TFA a 4:1 foi agitado em tempe- 5 ratura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada e o residuo foi submetido a pLlrificação por HPLC desencadeada em massa. A solução de MeCN/água coletada foi combinada e MeCN foi removido. Exemplo 32 1-(2-(4-Auorofenil)-3-(4-f|uorofenilamino)-5,&di-hidroimidazo[1 ,2-ajpirazin-7(8H)- il)-2-(metilamino)etanona.
">L Át \"/ F
NH
F O exemplo 32 foi preparado a partir do exemplo 28 pelo modo que se segue: "'3M>' ,Kh (a) "Ay:)a7- Içn-( {\ > f
P /"m nh "~. f Exemplo 28 f 32-1 Ao exemplo 28 (33 mg, 0,10 mmol) em 10 mL de DCM foram a- crescentados Et3N (84 µL, 0,60 mmol) e cloreto 2-cloroacetila (24 µL, 0,30 mmol) a O°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 ho- ras e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS para proporcionar 40 mg do Composto 32-1 como sólido amarelo (100%) depois de neutralização: 'H RMN (CDCl,, 400 MHz) õ 7,63-7,66 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60-6,63 (m, 2H), 4,97-5,14 (m, 2H), 4,13-4,21
(m, 2H), 4,03 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,91 (S, 2H).
"°^'c7|' fl ""':)í7yj-F /==(/NH NH /=M F 32-1 F" L) Ao Composto 32-1 (20 mg, 0,05 mmol) em 5 mL de DMF foram a- crescentados K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol) e 2,0 M MeNH2 (0,30 mL, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada na mesma tempera- 5 tura de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS para proporcionar o composto do titulo como sólido amarelo depois de neutralização. Exemplo 44 1-(2-(4-f|uorofeni|)-3-(4-¶uorofeni|amino)-5,6-di-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)- il)-2-hidroxietanona ':í'c:^_/>'
NH /W '\Lgi' f O exemplo 44 foi sintetizado pelo modo que se segue: a uma solu- ção do Composto 32-1 (20 mg, 0,05 mmol) em 5 mL de DMF foram acrescenta- dos Kl (8 mg, 0,05 mmol) e ACOK (15 mg, 0,15 mmol) em temperatura ambien- te. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificaçào por HPLC desencadeada por MS para proporcionar um sólido amarelo. A uma soIução do sólido (21 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de metanol e 1 mL de água foi acrescenta- do L1OH (6 mg, 0,25 mmol)- A mistura da reação foi agitada a 40 "C por 2 horas.
A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente orgâ- nico foi removido. O residuo foi levada para separação por HPLC desencadea- da em massa. A solução de MeCN/água coletada foi concentrada para propor-
cionar o composto do título como óleo amarelado. Exemplo 113 2-(4-nuorofeni|)-N-p-to|jla-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1 ,2-ajpirazin-3-amina 'Lr: \"/ '
NH ~~- O exemplo 113 foi preparado peio modo que se segue: a uma solu- 5 ção agitada do exemplo 136 (64 mg, 0,20 mmol) em 5 mL de MeOH foi acres- centado Pd/C (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar um sólido amarelo. Exemplo 136 2-(4-f|uorofeni|)-N-p-to|iIimidazoI1 ,2-a]pirazin-3-amina Cr7c)-F NH /~" O exemplo 136 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solu- ção do Composto de Referência 19 (69 mg, 0,30 mmol) em 6 mL de dioxano foram acrescentados 4-bromotolueno (74 µL, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol) e CS,CO3 (196 mg, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambien- te e o sólido foi retirado por filtração. O filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar cerca de 72 mg do composto do título como óleo amarelo (75%) depois de neutralização- Exempio 251 (3-(dimeti|amino)pirro|idin-1-i|)(2-(4-nuorofeni|)-3-(p-tojilamino)-5,6-di-hjdroimi-
dazo[1 ,2-a1pirazjn-7(8HFil)metanona. o (g'3m_/>' —n\ Kh O exemplo 251 foi preparado a partir do exemplo 113 pelo modo que se segue: (N. do T.: Fazer a seguinte substituição no esquema de fórmulas abaixo: "E- 5 xample 113'° por "exemplo 113".) "L7Ê:u' °"ao£Nc7"|' r={ (a) ¥
NH ~~- \ /) Exemplo 113 251-1 A uma solução agitada do exemplo 113 (161 mg, 0,50 mmol) e Et3N (139 µL, 1,5 mmol) em 10 mL de DCM foram acrescentados cloridato de 4- nitrofenila carbono (202 mg, 1,0 mmol). A mistura da reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi submetida a separação por HPLC desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coletada foi combi- nada e concentrada para proporcionar o Composto 251-1 como óleo amarelo: 'H rmn: (300 MHz. DMSO-d6) 68,34-8,31 (m, 3h) 7,80-7,75 (m, 2H) 7,54 (m, 2H) 7,35-7,29 (m, IH) 7,20-7,14 (m, 2h) 6,60-6,50 (m, 2H) 4,93 (s, IH) 4,74 (s, 1H)4,07(s,1H)3,92(s,1H)3,81(m,2H). o,r<Çl o o °^m-o" (b) Cj^'=c> Kh ' _n \ ,Nh /"=í L,) 251-1 Ao Composto 251-1 (20 mg, 0,041 mmol) e Et3N (17 µL, 0,123 mmol) em 2 mL de NMP foram acrescentados N,N-dimeti|pirro|jdin-3-amina (15 µL, 0,123 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi submetida a purificação por HPLC desencade- ada por MS. A solução de MeCN/água coIetada foi combinada e concentrada para proporcionar o composto do titulo como óleo amarelo. 5 Exemplo 262 N-(4-c|orofeni|)-2-(4-f|uorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-3-mina "~Nt^j>' nh .
Cl" O exemplo 262: foi preparado pelo modo que se segue: a uma so- lução do Composto de Referência 19 (69 mg, 0,30 mmol) em 6 mL de dioxano foram acrescentados 1-bromo-4-clorobenzeno (115 mg, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 nimol), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol) e Cs,CO3 (196 mg, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agita- da a 120°C sob N2 por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a te.mpera- tura ambiente e o sólido foi retirado por filtração. O filtrado resultante foi concen- trado- O residuo foi submetido a purificação por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar um óleo amarelo depois de neutralização. A uma solução agitada do aduto obtido (68 mg, 0,20 mmol) em 5 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtra- ção e o solvente foi removido. O residuo foi submetido a purificação por croma- tografia liquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 39 mg (57%) do composto do tltulo como sólido amarelo. Exemplo 266 2-m-tdila-N-p-tolila-5,6,7,8-tetra-h idro imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina
'Lr": '-' NH "~~-
O exemplo 266 foi sintetizado pelo modo que se segue: em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de pirazin-2- amina (1,2 g, 12,6 mmol), 3-metilbenzaldeido (1,44 g, 12,0 mmol) e HC|O4 (200 mg, 2,0 mmol) em metanol (10 mL). A mistura da reação foi agitada em tempe- 5 ratura ambiente por 30 minutos, em seguida à mistura foi acrescentado 1- isociano-4-metilbenzeno (1,2 g, 10,3 mmol). A solução resultante foi deixada para agitar por 12 horas em temperatura ambiente.
Depois de remoção do sol- vente, o reslduo foi aplicado sobre uma coluna de sÍlica gel com diclorometa- no/metanol (10:1) para resultar 1,1 g do aduto de Ugi.
A uma solução do aduto de Ugi obtido (1,0 g, 3,18 mmol) em metanol (50 mL) foi acrescentado PtO2 (72 mg, 0,32 mmol). Em seguida a mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com F|2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
O sólido foi retirado por filtragem e o filtrado foi concentrado a vácuo para resultar no composto do titulo como um sólido branco.
Exemplo 267 (S)-terc-butila 1-(2-(4-fluorofeniI)-3-(p-tdilamino)-5,6-di-hidroimidazo[1 ,2-a]pira- zin-7(8H)-il)-1-oxo-3-(4-(pentilamino)fenil)propan-2-ilcarbamato.
I\ "·. NHBoc
")" °^')jo-' O exemplo 267 foi sintetizado a partir do exemplo 113 por uma li- gação mediada por HATU com ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4- nitrofenii)propanoico seguida por hidrogenação mediada por Pd/C para o deri- vado de anilina.
A uma solução agitada do derivado de anilina (33 mg, 0,056 mmol) em 5 mL de THF seca foi acrescentado pentanal (18 µL, 0,168 mmol)
sob nitrogênio em temperatura ambiente.
NaBH4 (6 mg, 0,168 mmol) foi acres- centado depois de 30 minutos.
A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
O solvente foi removido.
O resíduo foi dissolvido em me- tanol e submetido a purificação por cromatografia liquida de alta pressão de- 5 sencadeada em massa.
A solução de MeCN/água obtida foi combinada e con- centrada para proporcionar óleo amarelo.
Exemplo 289 (5R,8R)-2,8-dibenzi]a-3-meti|a-5-feneti|a-7.8-di-hidroimidazo[1,2-a]pjrazin- 6(5H)-ona íl: ~^A HN "N"
O" O exemplo 289 foi preparado no modo que se segue: iPh Ph~ Ph~ Z H O (") ~n<s,jL + ,Á " CbzHN (" || , oEt CbzHN""CO2H C|H.H2N "CO2Et Ophl
289-1
A uma solução agitada de ácido (R)-2-(benzüoxicarbonilamino)-3- fenilpropanoico (5 gm, 1,0 eq.) e hidrocloreto de (R)-etila 2-amino-3- fenilpropanoato (3,83 gm, 1,0 eq.) em 30 mL de DMF foram acrescentados HA- TU (6,98 gm, 1,1eq.) e DIEA (3,44 ml, 1,1 eq.). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas.
Teste por HPLC/MS mostrou que o pro- duto desejado Composto 289-1 era o único produto, mas estava contaminado com outro pico.
A reação foi particionada entre EtOAC e água e em seguida o produto bruto foi purificado com cromatografia por cintilação para proporcionar o Composto 289-1.
,,,Á)'hÁo,, EL ,,,,,?kd?v[,, Oph1 oph-j 289-1 289-2 A uma solução agitada do Composto 289-1 (3 gm, 1,0 eq.) e 9,5 ml de 2 N de NaOH e 30 ml de THF foram misturados. A mistura da reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi acidificada e em segui- da particionada entre EtOAC e água e em seguida produto bruto foi usado no 5 estado em que se encontra na etapa sequinte. ""H jit ,) ""H O CbzHN^YN OH . cbzHN7r'^ Oph> OphI 289-2 289-3 A uma solução agitada do Composto 289-2 (1 gm, 1,0 eq.) e anidri- do acético (0,254 ml, 1,2 eq.) em diciorometano (25 m!) foram acrescentados DIEA (0,756 ml, 4,4 eq.)) e DMAP (13,4 mg, 5 m%). A mistura da reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 8 horas. LCMS indicou que o produto dese- lO jado estava formado. A camada orgânica foi extinta com MeOH e concentrada.
A camada orgânica foi Iavada com água/EtOAc e usada como produto bruto na etapa seguinte. Ph iPh O Ph lPh
J CbzHN^YN , 7 + L- (d) · CbzHN^Y"Yj'" Z H N co,Et Ph H,N"co,Et OphI 289-3 289-4 O Composto 289-3 (0,8 gm, 1,0 eq.) e (R)-etila 2-amino-4- fenilbutanoato (0,596 gm, 1,6 eq-) foram misturados junto com PTSA (10 m°6).
A reação foi aquecida até 130"C em um equipamento Dean-Stark. Ligeito vácuo foi apiicado de cima para obter vigoroso refluxo. A reação foi aquecida por 2 horas- Tolueno foi removido do braço lateral e o volume foi reposto no vaso principal 3 a 4 vezes para levar a reação até o completamento. LCMS indicou completamento da reação conforme indicado por formação de novo pico. O no-
vo pico não tinha massa. A reação foi concentrada e o produto bruto foi subme- tido à etapa seguinte. / \ \—/ Ph "J Êto,c""C _/ ,,,,áú:'°"' 1ÈL "'""çíj"/ \ Ophl ¢ / "~/ 289-4 289-5 O Composto 289-4 foi dissolvido em piridina e POC|3 foi acrescen- tado. A reação foi agitada por 48 horas. LCMS indicou que o produto desejado 5 estava formado. A reação foi concentrada. O óleo foi neutralizado com NaHCO3 saturado e extraído com diciorometano. A camada orgânica foi seca- da/concentrada e submetida a cromatografia de coIuna.
C lÇj c::::?Z"A 1!L ::::,L , "/ G-! À 'í) 289-5 A uma solução agitada do Composto 289-5 (0,7 g, 1,0 eq.) em 30 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (0,007 g,). A mistura da reação foi evacua- lO da e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Teste por HPLC mostrou que todo o material de partida tinha desaparecido e (ll) era o pico principal. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido para proporcionar o composto do titulo. LCMS indicou que a reação tinha racemizado (2 picos).
Exemplo 292 N-(4-cloro-3-Huorofenil)-2-(4Auorofen il)-N-metila-5,6,7,8-tetra-hidro imida-
zo[1,2-ajpirazin-3-amina
"S>Q-' N—
-é7, K_/ ci/
O exemplo 292 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solu- ção agitada de pirazin-2-amina (2,4 g, 25,26 mmol) em 20 ml de MeOH, foram acrescentados 4-fluorobenzaldeído (3,0 g, 24,19 mmol), e HC|O4 (7Õ°/o, 0,4g),
5 em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos os quais foram seguidos por adição de 1-cIoro-2-fluoro-4-isocianobenzeno (3,2 g, 20,58 mmol). A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Em seguida o solvente foi removido a vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia por sÍlica gel com diclorometano/metanol para pro-
lO duzir o aduto de Ugi como um sólido amarelo. ^ "a 3oIução d"\ LJill i A^ nÀvr4·^ Àm llrü 'ljyà 4à%j qljlalu eàu ^bfiÀ^ q /1 q m 02 QÈi —rvmml Lt4U \ ]y4 Zh %",·mP kijt¶lUl, q nn g +^j e_
quiv) em DMF (10 mL) foi acrescentado hidreto de sódio (1,0 g, 25,00 mmol, 1,20 equiv, 6Õ°/o) a O°C.
A mistura da reação foi agitada nesta temperatura por 30 minutos, os quais foram seguidos por adição de iodometano (1,7 g, 11,97 mmol, 3,56 equiv). A solução resultante foi deixada para reagir, com agitação, por 30 minutos a O°C.
A mistura da reação foi vertida em 20 ml de água gelada.
O sólido foi coIetado por filtração e lavado com 10 ml de água para resultar em 1,1 g (88%) do produto de N-metila.
A uma solução do produto de N-metila (1,0 g, 2,70 mmol, 1,00 e- quiv) em metanol (100 mL) foi acrescentado PtO2 (30 mg, 0,13 mmol, 0,10 e- quiv). A solução resultante foi deixada para reagir, com agitação, por 8 horas em temperatura ambiente.
Os sólidos foram retirados por filtração, e a solução resultante foi concentrada a vácuo- O resíduo foi aplicado sobre cromatografia de silica gel com diclorometano/metanol (20:1) para resultar em 500 mg (49%) do composto do titulo como um sólido branco.
Exemplo 297 N-terc-butj|a-2-(4-fluorofeni|)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-ami-
na.
"S>c>' "J< O exemplo 297 foi sintetizado a partir do precursor do Composto de Referência 19-1 pelo modo que se segue: a uma solução do Composto de Refe- rência 19-1 (1,0 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL), foi acrescentado PtO2 (80 mg, 0,35 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi evacuada e en- 5 chida de volta com hidrogênio, e a agitação foi continuada em temperatura am- biente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi aplicado a cromatografia de silica gel com diclorometano/metanol (50:1) para proporcionar 837 mg (83,'7%) do composto do título como um sólido branco.
Exemplo 412 2-amino-1-(2-(ZAuorofeni])-3-(4-¶uorofeni|amino)-8,8-dimeti]a-5,6-d i-hidroi- midazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona ":j'<, ,">\>' nh /= ,/ \/ "\ ,/
F O exemplo 412 foi preparado a partir do Composto de Referên- cia 35 por uma reação de aminaçâo mediada com Pd2(dba)3 com p-toluidina seguida por uma desproteção mediada por TFA. S/ntese do Composto de Referência 35-4: A uma solução agitada do Com- posto de Referência 35-3 (70 g, 159,45 mmol, 1,00 equiv-) em metanol (800 mL) foi acrescentado Paládio sobre carbono (lOg). A solução resultante foi degaseificada e enchida de volta com hidrogênio. A solução foi agitada por 3 dias a 25°C. Os sólidos foram retiraduso por filtragem e lavados com MeOl-l. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. lsto resultou no Composto de Referência 35-4 (38 g, 145,56 mmol, 91%) como um sólido branco. LC- MS: (ES, m/z): [M+H]" calculada para C14Hí4FN3O 260, encontrado 260. H- RMN: (DMSO, 30OHZ) 07,79-7,74 (2H, m), 7,13-7,07 (3H, m), 6,35 (H, S),
4,73 (2H, S), 1,79 (6H, S)- SÍntese do Composto de Referência 35-5: O Composto de Referência 35-4 (5 g, 19,2 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 50 mL de THF, 1 M de complexo de Borano/THF (57 ml, 57 mmol, 3 equiv.) foi acrescentado lentamente e a reação foi refluxada de um dia para o outro.
LCMS indicou que a reação es- tava completa.
THF foi removida sob pressão reduzida.
A reação foi extinta com MeOH.
O produto bruto do Composto de Referência 35-5 (4,5 g, 18,3 mmol, 95%) foi usado na etapa seguinte.
LC-MS: (ES, m/z): [M"H]" calcula- da para C,4H,7FN, 246, encontrado 246- H-RMN (DMSO, 30OHz) 67,75-
7,70 (2H, m), 7,4 (s, IH), 7,14 (2H, J = 9 Hz, t), 3,9 (2H, J = 5,4 Hz, t), 2,51 (2H, J = 5,4 Hz, t), 1,41(6H, s)- SÍntese do Composto de Referência 35-6: A uma solução agitada do Com- posto de Referência 35-5 (2,9 g, 11,82 mmol, 1,1 equiv.) e ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino)acético (2,27 g, 13 mmol, 1,1 equiv.) em 15 mL de diclo-
rometano foram acrescentados DIEA (2,47 ml, 14,18 mmol, 1,2 equiv.), HA- TU (5,39 gm, 14,18 mmo!, 1,2 equiv-). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas.
Análise por HPLC/MS mostrou que o produto desejado Composto de Referência 35-6 foi o produto principal.
A reação foi diiuída 7Ü mi de diciorornetano.
A caniada orgânica foi lavada com água (1X30 ml), seguida por NaHCO3 saturado (1X30 ml) e finalmente com salmoura (1X30 ml). A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 anídrico, e concentrada a vácuo.
O óleo resultante foi purificado u- sando cromatografia de coluna com hexanos/acetato de etila (gradiente line- ar de 0 a 100%) usados como eluente.
O produto desejado Composto de
Referência 35-6 foi obtido como um óleo (3,3 g, 8,27 mmol, 7O°/,). 1H RMN: (30OHz, DMSO-d6,) i57,77-7,72 (2H, m), 7,54 (IH, S), 7,20-7,14 (2H, m), 6,84-6,80 (IH, m), 4,07 (2H, s), 3,90 (2H, d,j = 3Hz), 3,70 (2H, s), 1,80 (6H, S), 1,40 (9H, S). LC-MS: (ES, m/z): [M"H]" calculada para C21H28FN4O3 403 encontrado 403. S/ntese do Composto de Referência 36: A uma solução do Composto de Referência 35-6 (2,0 g, 4,97 mmol, 1,00 equiv.) em MeCN (20 mL) foi acres- centado NBS (0,88 g, 1,00 equiv). A soIução resultante foi agitada por 15 íKE]pÂ* minutos em temperatura ambiente. HPLC/MS indicou que o produto deseja- do Composto de Referência 36 foi formado exclusivamente. A reação foi e- vaporada sob pressão reduzida- Os sólidos foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 5 anídrico, e concentrada a vácuo. Os sólidos resultantes foram purificados com cromatografia de coluna usando hexanos/acetato de etila (0 a 1OO°/o) como eluente. O composto desejado Composto de Referência 36 foi obtido como um sólido vítreo acinzentado (1,9 g, 3,96 mmol, 80%). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]" calculada para C21H27BrFN4O3 482 encontrado 482 H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) 67,84-7,81 (2H, m), 7,14 (2H, J = 8,8 Hz, t), 4,09-4,01 (4H, m), 3,81 (2H, J = 4,8 Hz, t),1,89 (6H, s), 1,46(9H, s)- Síntese do exemplo 412: Em um frasco de vidro, CS2CO3, 4F-anilina (0,462 g, 4,1 mmol, 2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,095 g, 0,104 mmol, 0,05 equiv.), Xant- phos (0,120 g, 0,208 mmol, 0,1 equiv.) e dioxano foram agitados por 5 minu- tos em temperatura ambiente. O Composto de Referência 36 (1 g, 2,08 mmol, 1,0 equiv.) foi acrescentado à mistura da reação depois do qual a mis- tura da reação foi degaseificada por 15 minutos e em seguida agitada a 120°C sob N2 por 8 horas. Teste por HPLC/MS mostrou que o material de partida Composto de Referência 3t3 foi consumido e o produto desejado foi formado predominantemente junto com algum Composto de Referência 35-
6. A reação foi filtrada para remover os sólidos. A mistura da reação foi con- centrada e em seguida purificada poor cromatografia de coluna de fase nor- mal (80 gm de silica gel) usando um gradiente cie 1OO°/j 0 até 0-100% de hexano : EtOAc. O produto desejado elutria em 60 40 de EtOAc : hexanos. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida para produzir o deri- vado Boc (950 mg, 89,3% de produção). LC-MS: (ES, m/z): [M"H]" calculada para C27H32F2N5O3 512 encontrado 512. O Boc-composto foi tratado com 20% de TFA em CH2C|2 (50 ml). A reação foi agitada por 4 horas.) foi acrescentado à mistura. Depois do completamento desta reação (monitorado por LCMS), a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa para produzir o produto como um sal de TFA. A camada de ACN-água foi concentrada para remQver todos os solventes. O residuo foi dissolvido em diclorometano e cuidadosamente neutralizado por NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com salmoura seguida por água. A camada orgânica 5 foi concentrada para produzir o exemplo 412 (450 mg, 52% para 2 etapas)b LC-MS: (ES, m/z): [M"H]" calculada para C22H23F2N5O 412 encontrado 412.
H-RMN: (MeOH-d4, 400 Hz) 07,61-7,57 (2H, m), 6,94 (2H, J = 8, 8 Hz, t), 6,81 (2H, j = 8,8 Hz, t), 6,47 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,42 (2H, m),1,85 (6H, S)- Análise Elemental: (exemplo 412 com 0,65 equiv. H2O): C, 62,44; N, 16,55; H, 5,79, (calculado). C =62,54/62,44; N=16,35/16,29; H=5,52/5,61 (experimental).
Exemplo 417 2-amino-1-(3-(4-dorofeniIamino)-2-(4-fluorofenin-8,8-dimeti[a-5,6-di-hidroimi- dazo[1,2-a1pirazin-7(8H)-i|)etanona "':)íi:j-n-' nh /~( /{') /" Cl O exemplo 417 foi preparado a partir do Composto de Referên- cia 36 por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 4- cloroanilina seguida por uma desproteção mediada por HCl a 6 N.
Exemplo 331 N-(3,4-dinuorofeni|)-2-(4-¶uorofeni|)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin- 3-amina 'L77C> NH fG O exemplo 331 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 19 pelo modo que se segue: em um frasco de fundo redondo de 250 mL de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi coloca- da uma solução do Composto de Referência 19 (1,5 g, 6,12 mmol) e 4-bromo- 1,2-difluorobenzeno (2,4 g, 12,44 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foram acres- centados Pd2(dba)3 (170 mg, 0,19 mmol), X-Phos (175 mg, 0,37 mmol) e CS2CO3 (4 g, 12,28 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi aquecida até 120"C e agitada de um dia para o outro. Os sólidos foram retirados por filtração e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de silica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para resultar em 1,9 g (87°/o) de diarila amina como um sólido marrom. A uma solução da diarila amina obtida (1,9 g, 5,33 mmol) em meta- nol (50 mL) foi acrescentado PtO2 (130 mg, 0,57 mmol). A mistura foi degaseifi- cada e enchida de volta com hidrogênio. A solução resultante foi deixada para reagir, com agitação, de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os sóli- dos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O residuo foi aplicado sobre uma coluna de sÍlica gel com DCM/MeOH (50:1) para resultar no composto do título como um sólido marrom. Exemplo 529 2-amino-1-(2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimetj|a-3-(p-to|i|amino)-5,6-di-hidro imida- zo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona '"xjL'jlm\ /}-F
NH O exemplo 529 foi preparado a partir do exemplo 415 pelo modo que se segue: (N- do T.: Fazer a seguinte substituição no esquema de fórmulas abaixo: "E- xample 415" por"exemplo 415".)
J 122/262 Br-jj- "L)r:A>' ,,,, °^'~N"" \"/"' /=,/NH /jIH )-L) Exemp|o 415 529-1 A uma soIução agitada do exemplo 415 (21 mg, 0,06 mmol) e Et3N (83 µL, 0,60 mmol) em 6 mL de DCM seco foi acrescentado brometo de 2- bromo-2-metilpropanoÍla (71 µL, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura da reação foi concentrada e sub- 5 metida a purificação por LC/MS desencadeada em massa diretamente. As solu- ções obtidas foram concentradas para proporcionar 22 mg (73%) do Composto 529-1 como óleo amarelo depois de neutralização- ""Ly' ""L-, °^"0)' \ / ' A9L °^'L m N":*\ /)-' /=,(/nh FJH /i'
U 529-1 529-2 A uma solução do Composto 529-1 (22 mg, 0,044 mmol) em 3 mL de DMF foi acrescentado NaN3 (8,6 mg, 0,132 mmol) em temperatura ambiente. 10 A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi diretamente submetida a purificação por LC/MS desencadeada em massa diretamente. A solução aquosa de MeCN obtida foi combinada e concen- trada para proporcionar 15 mg (75%) do Composto 529-2 como óleo amarelo depois de neutralização.
.} 123/262 '4-, , h2nnL O^N -Nj F (C) o^nj/m , N, 1~' \ — " L~Á /)\ ,/ ' /==1 ,nh / 'Rh \' ZJ 529-2 A uma solução do Composto 529-2 (15 mg, 0,033 mmol) em 3 mL de MeOH foi acrescentado 1O°/j de Pd/C (4 mg, 0,003 mmol) em temperatura ambiente. Ar foi removido e H2 foi enchido. A mistura da reação foi agitada ern temperatura ambiente por 2 horas. O sólido foi retirado por filtração e o solvente 5 foi removido. A mistura da reação foi diretamente submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcio- nar 15 mg (100%) de óleo amarelo do composto do título.
Exemplo 530 terc-butila 1-(2-(4Auorofenil)-5,6-d i-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2- 10 meti]a-1-oxoproRan-2-i|carbamato. BocHN» O^N""Y", '~N / \, ,/)—F O exemplo 530 foi preparado a partir do Composto 540-1 pelo mo- do que se segue: BocHNl "à:>c> ' °^'c7)' 540-1 A uma solução agitada do Composto 540-1 (1,0 g, 4,61 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-2- 15 metilpropanoico (1,12 g, 5,52 mmol, 1,20 equiv), EDC (1,06 g, 5,52 mmol, 1,20 equiv), HOBT (1,8 g, 13,24 mmol, 2,87 equiv), DIEA (1,78 g, 13,80 mmol, 2,99 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2X150 mL) e a camada combinada orgânica foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de silica gei com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:2-1). lsto re- sultou no composto do título como um sólido amarelo. Exemplo 540 5 terc-butila 2-(2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2- oxoetiicarbamato.
'°"':IL:">n-' O exemplo 540 foi preparado a partir do Composto de Referência 51 pelo modo que se segue: ,'Z7:'!' 19L "3:J"O-' Composto de Referência 51 540-1 A uma soluçâo agitada do Composto de Referência 51 (4,2 g, 18,18 mmol, 1,00 equiv) em THF (150 mL) foi acrescentado BH3Me2S (45 mL, 2M) gota a gota em temperatura ambiente em 10 minutos. A solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentra- da a vácuo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de metanol. O valor do pH da solução foi ajustado para 1 com HCl concentrado, e a mistura foi refluxa- da por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada a vácuo- O resíduo foi dis- solvido em 100 mL de água. Carbonato de potássio foi empregado para ajustar o pH para 10. A solução resultante foi extraida com THF (4X200 mL) e a cama- da orgânica combinada foi lavada com salmoura (2X200 mL), secada sobre sul- fato de sódio anidrico e concentrada a vácuo. Isto resultou em 3 g (76%) do Composto 540-1 como um sólido branco.
"e73!' el '°"':lNgeÁm/)-' 540-1 A uma solução agitada do Composto 540-1 (1,0 g, 4,61 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc-butoxicarbonil)acético (1,2 g, 6,86 mmol, 1,49 equiv) e HATU (5,2 g, 13,68 mmol, 2,97 equiv). A soIu-
'I ção resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente.
A mistura re- sultante foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1)- lsto resultou em 300 mg (17%) do composto do tltulo como um sólido branco. 5 Exemplo 556 N-(4-c|orofeni|)-2-{4-fluorofeni|)-6,6,7-trimeti|a-5.6,7,8-tetra-hid roimidazo [1,2- a]pirazin-3-amina
JÀYÁJ-' NH "~.-
\ L' Cl"
Exemplo 556 foi preparado a partir do Composto de Referência 41 brominação seguida por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 10 4-cloroanilina.
O procedimento de brominação é mostrado abaixo: Br
·-cyçLtj " '<n-± 41-1
A uma sdução agitada do Composto 41-1 (52 mg, 0,20 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (11,3 µL, 0,22 mmol) em 2 mL de ácido acéti- co.
A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 15 20°C.
Depois de neutralização, o residuo foi submetido a purificação por croma- tografia por cintilação (40 g, 0 a IO'/j de metanol em DCM, 50 minutos, carre- gamento a seco) para proporcionar 59 mg (87%) do composto do titulo como sóIido branco.
Exemplo 645 20 8-(3,4-djHuorofeni|amjno)-9-(4-Auorofenil)-2,2Aimetila-5,6-di- hidrodiimidazo[1,2-a:2',1'-c]pirazin-3(2H)-ona jt:Tj-o-F
NH ""~~ F" \F O exemplo 645 foi preparado a partir do exemplo 29 pelo méto- do que se segue: a uma solução agitada do exemplo 29 (12 mg, 0,03 mmol) foi acrescentado MnO2 (52 mg, 0,60 mmol). A njistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Teste por LC/MS mostrou que o e- 5 xemplo 29 estava quase sumido e o produto desejado ([M+1] = 526) foi de- tectado como um dos picos principais. O sóIido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O residuo foi submetido a uma purificação por croma- tografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o exemplo 645. Exemplo 646 8-(3,4-dif|uorofeni|amino)-9-(4-f|uorofeni])-2,2-dimetj|a-1,2,5,6-tetra-hidrodi- imidazo[1,2-a:2',1'-c]pirazin-3(1ObH)-ona ot&K>F
NH "~-~ F" \F O exemplo 646 foi preparado a partir do exemplo 29 pelo méto- do que se segue: a uma solução agitada do exemplo 29 (12 mg, 0,03 mmol) foi acrescentado MnO2 (52 mg, 0,60 mmoi). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Teste por LC/MS mostrou que o e- xemplo 29 estava quase sumido e o produto desejado ([M"1] = 528) foi de- tectado como um dos picos principais. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a uma purificação por croma- tografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o exemplo 646- Exemplo 687 7-(2-aminoetil)-2-(4-f|uorofeni|)-3-(4-f|uorofeni|amino)-8,8-dimeti|a-7,8-di-hi- droimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona.
'"ÚL)" nh /"( Ll'
F 5 O exemplo 687 foi preparado a partir do exemplo 688 pelas eta- pas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "rt" por "temperatura ambiente", "Example 688" por "exemplo 688" e "Example 687" por "exemplo 687".) "°1Lt":K>' m,,,, ,,,, "'°úà":K>' ,,, :"[t!g;">' .nh " nh nh — 0CM,rt S3 MeÒH, 1X) °C \ —, \, f f f Exemplo 688 Exemplo 687 A uma solução agitada do exemplo 688 (22 mg, 0,05 mmol) e Et3N (42 µL, 0,30 mmoi) em 3 mL de DCM foram acrescentados MsCl (12 µL, 0,15 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Teste por HPLC/MS mostrou que o exemplo 688 tinha sumido todo e o produto desejado ([M+1] = 519) foi formado como o único pico prin- cipal. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 18 mg de mesilato- A uma solução agitada do mesilato (5 mg, 0,01 mmol) em 2 mL de MeOH foi acrescentado 1 mL de 5 M em MeOH. A mistura da reação foi agitada a 120°C por 20 minutos em um forno de micro- ondas. Teste por HPLC/MS mostrou que o mesilato tinha sumido todo e o exemplo 687 ([M+1] = 440) foi formado como um dos picos principais. O sol- vente foi removido e o resíduo foi submetido a uma purificação por cromato- grafia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 3 mg do exemplo 687.
Exemplo 692 ácido 4-(3-(4-f|uoro-3-meti|feni|amino)-2-(3-f|uorofen il)-8,8-dimetüa-6-oxo-5,6- di-hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-il)butanoico '°'"rLz"m NH F r=t §_L'
F O exemplo 692 foi preparado a partir do Composto de Referência 5 73 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 73" por "Composto de Referência 73", "microwave" por "m icroondas", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 692" por "exemplo 692".) ;±;A· ,J' '°H . ,,o,cALZ?d LiOH , ,,a> Á!I}d NieOri, Temperatum NH y NH EtO2C .r micro90wave DMF, "C --< NH "\ ambiente -M~ ,)
F F Composto de Referéncia 73 Exemplo 692 A uma soÍução do Composto de Referência 73 (10 mg, 0,03 mmol) em 3 mL de DMF foram acrescentados KOH (8 mg, 0,12 mmol), e 4- bromobutanoato de etila (24 mg, 0,12 mmol) em temperatura ambiente. A mistu- ra da reação foi agitada em um forno de microondas a 90°C por 20 minutos. Teste por LC/MS mostrou que ainda havia 5Õ"/o do material de partida e o éster do produto desejado ([M"1] = 497) foi o produto principal. A mistura da reação foi filtrada e submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o éster como óIeo incolor. O éster obtido foi hidrolisado por L1OH para proporcionar o exemplo 692. Exemplo 695 2-amino-1-(2-(4-¶uorofeni|)-3-(4-metoxibenzi[)-8,8-dimeti|a-5,6-di-hidroimida- zo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona.
""j!t'j',jbÀ-F /_\ è, L MeO O exemplo 695 foi preparado a partir do Composto de Referência 74 pelas etapas que se seguem: BocNj(r'}—r> a'" n-BuLi '°"Ljn":^\ /)"' Gny \_/ f" b b, MeO" THF, -78dC doH "O" Composto de Referênc ia 74 Exempjo 695-1 A uma solução do Composto de Referência 74 (21 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de THF seca foi acrescentado 2,5 N (0,025 mL, 0,06 mmol) a -78°C. A 5 mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e (ll) (41 mg, 0,30 mmol) em 1 mL de THF seca foi acrescentado- A mistura da reação foi agitada por outras 5 horas enquanto a temperatura aumentou até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o aduto desejado exemplo 695-1 (20 mg, 84%) foi isolado como o produto principal.
'°1!j'r:"c>' ,,,,, Cj "°"~::'4>f 'í!)T~:^\ })-F =ú"°' r "\
P _) "^ y r=t IU '"'"" "°°' Ç;J """ J\ L') "o —0/ " "o Exempb 695-1 Exempb 695-2 Exempjo 695-3 A uma solução do exemplo 695-1 (10 mg, 0,021 mmol) em 3 mL de i-PrOH foram acrescentados 1O°/o de Pd/C (3 mg, 0,004 mmol) e 1,4-ciclo- hexadieno (20 µL, 0,21 mmol). A mistura da reação foi agitada a 120"C por 3 horas em um tubo-Q. Teste por LC/MS mostrou que o material de partida tinha sumido e houve um pico principal com [M+1] = 466, o qual correspondeu ao produto desejado. O sólido foi retirado por filtração e o soIvente foi removido. O residuo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 16 mg do exemplo 695-2 bruto co-
mo óIeo marrom. O exemplo 695-2 foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para obter 3 mg do exemplo 695-3 ([M"1] = 366).
(N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "rt" por "temperatura ambiente", "Example 695-3" por "exemplo 695-3", "Example 5 695" por "exemplo 695".) h2n \.,/ "jm>' , B-HNj H,,,,,, M . ,,, . lrr>F — O OH DMF. Temperatum DCM, Temperaturá \ / ambiente arnbieMe '=í —m" /) " "o Exemplo 695-3 Exempfo 695 A uma solução agitada do exemplo 695-3 (4 mg, 0,01 mmol) e áci- do 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (5,2 mg, 0,03 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados HATU (12 mg, 0,03 mmol) e DIEA (5,2 µL, 0,03 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Teste por LC/MS mostrou que o material de partida tinha quase sumido e o aduto deseja- do ([M"1] = 523) foi formado como um dos picos principais. A reação foi subme- tida a uma purificação por cromatografia !Íquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o aduto, o qual foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para obter 6 mg do exemplo 695 ([M"1] = 422)- Exemplo 700 2-am jno-1-(2-(4-f|uorofeni|)-8,8Aimeti[a-5,6Ai-hidroimidazo{1,2-alpirazin- 7(8H)-il)-3-p-tolilpropan-1-ona.
=: 'YX>\À-' O exemplo 700 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "rt" por "tempera- tura ambiente" e "Example 700" por "exemplo 700"-) '°":lNyY-'m,"l Ç:' """ "^ . rrjAY--N CN-i/ ', F + ) Í) P THF,-78 °C DCM. .u NH, L~NJ"O"F Et l Temperatura ambien(e Composto de Referémia 35 Exempio 700
A uma soIução do Composto de Referência 35 (48 mg, 0,10 mmol) em 3 mL de THF seca foi acrescentado 2,2 N de n-BuLi (0,11 mL, 0,24 mmol) a -78°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e 1-(bromometil)-4-metilbenzeno (111 mg, 0,60 mmol) em 1 mL de THF seca foi 5 acrescentado. A mistura da reação foi agitada por outras 5 horas enquanto a temperatura aumentou até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e aduto. A mistura da reação foi extinta com solução aquosa de NH,CI e diluida com acetato de etila. A solução orgânica foi separada, secada e concentrada. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia llquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 28 mg do aduto como óleo transparente. Este foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para proporcionar o exemplo 700. Exemplo 704 2-amino-1-(2-(4-fluorofeni|)-8,8-dimetila-3-p-to|i|a-5.6-d i-hidroimidazo-[1 ,2- a1pirazin-7(8H)-i|)etanona '"j!i:'ji":U>' ,;7 "1\ \-—/ O exemplo 704 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "rt" por "tempera- tura ambiente" e "Example 704" por "exemplo 704".) '""l , /— "°"'"°" '~jtN"(rN)~O_ , o nj(_-n \ ( Pd{PPh,),, Na,CO, . tfa Gn / 1~ n, //"\\\' ")"f" j! i (/
P thf, 70 'C dcm. / \ Temperatura Br I ambiente ""/ Composto de Referència 35 Exempfo 7G4 O Composto de Referência 35 (48 mg, 0,10 mmol), ácido p- tolilborônico (27 mg, 0,20 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol), e 1,0 N de Na2CO3 (0,20 mL, 0,20 mmol) foram combinados em um frasco de 40 mL. 5 mL de THF foi acrescentado. A mistura da reação foi degaseificada por evacuação repetida e reenchida com nitrogênio. E a mistura da reação foi agitada a 70"C por 2 horas. Teste por LC/MS mostrou que o Composto de Referência 35 tinha quase sumido e o aduto desejado foi detectado como um dos picos principais. O 5 sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a uma puri- ficação por cromatografia Iíquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 22 mg do aduto desejado. Este foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para proporcionar o exemplo 704. Exemplo 707 N,2-bis(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|a-5.6,7,8-tetra-h idroimidazo[1,2-a] pirazina-3- carboxamida. \ ,/ "3é" n-' >=O
HN 'Z)
F O exemplo 707 foi preparado a partir do Composto de Referência 74 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 74" por "Composto de Referência 74", "rt" por "tempera- tura ambiente" e "Example 707" por "exemplo 707".) Bom"Yr'^r>F + j;; n-Bu" TFA "l-Á": íj)_' Ln7 ' "/ ~J THF, -78 °C » ""' · HN O / Temperatum Br I ambienle / \
F \-—/ Composto de Refèrênaa 74 F Exemplo 707 A uma solução do Composto de Referência 74 (21 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de THF seca foi acrescentado 2,5 N de n-BuLi (0,04 mL, 0,10 mmol) a -78°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e 1-fluoro-4-isocianatobenzeno (33 µL, 0,30 mmol) em 1 mL de THF seca foi a-
crescentado. A mistura da reação foi agitada por outras 5 horas enquanto a temperatura aumentou até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o aduto desejado foi detectado como urn pico principal. O sólido foi filtrado e o soIvente foi removido. O resíduo 5 foi submetido a purificação por cromatografia Iíquida de alta pressão desenca- deada em massa para proporcionar 56 mg do aduto desejado como óleo mar- rom. O aduto foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para obter 22 mg do exemplo 707 ([M"1] = 393) como sólido amarelo.
Exemplo 709 2-amino-1-(3-(4-f]uorofenóxj)-2-(4-f|uorofenij)-8,8-dimeti|a-5,6-di-hidroimi- dazo[1,2-ajpirazin-7(8H)-iI)etanona o """J"' ~ N:j—n-F /,=,"O f O exemplo 709 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. cio T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "N,N- dimethylglycine" por "N,N-dimetilglicina", "Dioxane" por "Dioxano", "rt" por "tem- peratura ambiente" e "Example 709" por "exemplo 709".) """:l'CZ":){,)rF + C ""N·N-d'-etilgliana . ,,, .":INjYr:,|>F " CS2CO3,dloxano DCM. /Ò àr Temperatura Tempcmüm "=x ambierrte aTT)bÊente f CDmpQsto de Referènua 35 , f Exemplo 709 A uma solução do Composto de Referência 35 (48 mg, 0,10 mmol) em 5 mL de dioxano foram acrescentados 4-fluorofenol (34 mg, 0,30 mmol), Cul (3,8 mg, 0,02 mmol), N,N-dimetilglicina (4,1 mg, 0,04 mmol) e CS,CO3 (98 mg, 0,30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 de um dia para o outro. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o aduto desejado ([M"1] = 513) foi detectado como um pico principal. O sóiido foi filtrado e o solvente foi removido. O residuo foi submetido a uma purificação por cromatografia liquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 28 mg do aduto desejado. 5 Este foi desprotegido com TFA para proporcionar o exemplo 709. Exemplo 713 2-amino-1-(2-(4-¶uorofenil)-8,8-dimeti|a-3-(p-toliItio)-5,6Aj-hidro im idazo[1 ,2- a]pirazin-7(8H)-il)etanona "'""À'jjm\ /'-'
S ~~- ,L-K O exemplo 713 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "Dioxane" por "Dioxano", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 713" por "exemplo 713".) '"'""1 JL , m ('" ""'j"LYr'; \"/ ' O^N Yn,)-7l_ /)_F .r ! > Pd2(dbah, Xantphos, C$,CO, TFÁ S CNm\' \> Dioxano, 150 "C P
DCM P / "\ c'. Br Í Temperatura amb(er1le Composto de Referêmcia 35 Exempb 71 3 A uma solução do Composto de Referência 35 (24 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de dioxano foram acrescentados 4-metilbenzenotiol (17 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), XantPhos (12 mg, 0,02 mmol) e CS2CO3 (33 mg, 0,10 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degasei- ficada e agitada a 150°C sob N2 de um dia para o outro. Teste por LC/MS mos- trou que cerca de 50% do material de partida estava remanescendo e o aduto desejado foi um dos picos principais ([M"1] = 525). O sóiido foi filtrado e o sol- vente foi removido. O residuo foi submetido a purificação por cromatografia Ií- quida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 32 mg do aduto como óleo marrom. Este foi desprotegido com TFA para proporcionar o exemplo 713.
Exemplo 721 2-amino-1-(2-(4-Huorofeni|)-8,8-dimetiIa-3-(p-to|i|su|Hnj])-5,6Ai-hidro imida- zo[1,2-ajpirazin-7(8H)-H)etanona H2N~jtN\ ' ,N\ eN/{>' /=,Í/S"O 5 O exemplo 721 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem:\ (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "Dioxane" por "Dioxano", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 721" por "exemplo 721".) BDCHNW H2Nj:Ny:rN oAn4"'A> - S "d"ãht Xantpms Cs,CO, m,,,, ,,A <tí,U'
P l n ~l \_/ F"j gj D,c,xano. 150 "c dcm dcm P \(' "/) Í3r I Temperatum "TemperatL|ra /"" ambiente ambiente Composto de Reierênaa 35 Exemplc 721 A uma solução do Composto de Referência 35 (24 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de dioxano foram acrescentados 4-metilbenzenotiol (17 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), XantPhos (12 mg, 0,02 mmol) e Cs2CO3 (33 mg, 0,10 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degasei- ficada e agitada a 150°C sob N2 de um dia para o outro- Teste por LC/MS mos- trou que cerca de 50% do material de partida estava remanescendo e o aduto desejado foi um dos picos principais ([M+1] = 525). O sólido foi filtrado e o sol- vente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia IÍ- quida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 32 mg do aduto como óleo marrom. A uma soIução do adLlto (32 mg, 0,061 mmol) em 10 mL de DCM foi acrescentado mCPBA (63 mg, 0,37 mmol) a O°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e deixada para aque- cer até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o sulfóxido desejado ([M"1] = 557) foi o pico principal.
A mistura da reação foi extinta com solução aquosa de NH4C| e diluída com a-
cetato de etila. A solução orgânica foi separada, secada e concentrada. O resí- duo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 27 mg do sutfóxido desejado como óleo transparente. Este foi desprotegido com TFA para proporcionar o exemplo 5 721. Exemplo 730 N-(m(2-(2-(4-f|uorofenj|)-&(4-¶uorofeni|amino)-8,8-dimeti|a-5,6-di-hidroimida- zó[1',2-a]pirazin-7(8H)-i|)-2-oxoeti|amino)propj|)-3-fenilpropanamida
H fN~ ,m ,'i u',~, ,":^n-'
NH /~ È'h
F O exemplo 730 foi preparado a partir do Composto de Referência 75 pelo modo que se segue: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de fórmulas abaixo: "Reference Compound 75" por "Composto de Referência 75", "rt" por "tempera- tura ambiente" e "Example 730" por "exemplo 730".)
H B'u °^'Jr: \_/ ' H °"'1) :e:=:,,,: o,L':7gyF + _ .,NH / "7 Ph N H2 'mbierüe Èh
F f Composto de Referéncia 75 ExemRfo 730 A uma solução do Composto de Referência 75 (10 mg, 0,02 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados N-(3-aminopropil)-3-fenilpropanamida (9 mg, 0,04 mmol) e Et3N (21 µL, 0,15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Teste por H- PLC/MS mostrou que q material de partida tinha sumido e o produto desejado ([M+1] = 601) foi detectado como um pico principal. A mistura da reação foi submetida a purificação por HPLC desencadeada em massa para proporcionar
8 mg do exempío 730. Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, u- sando materiais de partida apropriados, são obtidos os compostos de fórmu- la la, lb ou Ic que se seguem, conforme identificado na tabela 2. A tabela 2 também documenta os dados físicos obtidos a partir dos exemplos associa- dos acima.
Tabela 2
Dados Flsicos EC5e) EC50 cepa Compos- Estmtura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) _L_ W2 (µM)
1 O 392,5 (M"1) 0,46 0,473 '"^Q:'/'"J> .NH ~~
\ L) ci\,.o
2 O 376,4 (M"1) 3,48 3,348 ""^Cr" 'H-RMN: (MeOH-d,, 40OHz)67,93(d,j NH = 7,6 Hz, 2H): 7,33 \\ _ / (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,19(t, J= 7,6HZ, 2H); 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,6Hz, 1H):5,08(m, IH); 4,85-4,67 (m, 2H); 3,93-3,38 (m, 6H); 2,17-2,08 (ss, 6H)
Dados Fisicos i EC5o l EC50 cepa Compos- i MS (m/z) e/ou I cepa to ) Estrutura 'H RMN j 3D7 (µM) L W2(µM) 412,2 (M"1) i 0,02 0,025 ' i '"A'lz"^'y' 'H-RMN: (MeOH-d4, 40OHZ)CS7.70-7,67 i l
NH (m, 2H); 7,2Í? (t, J = /==( 8,8Hz,2H);6,97(t,j Í = 8,8 HZ,2H), 6,8- 6,77 (m, 2H); 5,16 (Sj ) 2H); 4,24 (m, 2H), 4,07 (m, 2H): 1,76 (S,6H)- Análise Elemental: (composto + 2HCl + 0,50 H,O) Anáiise Elemental: °/0 de C, 53,56; H, 5,31; N, 14,19 (calculado). y, i de C =53,98/53,69; %deN= 14,07/13,97; %deH I - 5,16/4,98 (experi- mental)- 4 o 384,2 (M"1) 0,02 0,023 *N^N^r-" 'H-RMN (400 MHZ. L~n / /)_' MeOH-d,) õ 7,59- 'nh 7,56 (m, 2H); 7,12 (t¶ ) S3 j=8,8HZ,2H):6,86 I (t, J = 8,8 Hz, 2.H): 6,68-6,65 (m, 2H); 5,04-5,00 (m, 2H); 4,08-3,92 (m, 6H).
O 438,2 (M"1) 4,33 >8,9 ">'""3Yi7'
NH /==í
U u 6 O 358,4 (M"1) 4,38 4,643 '"d"=O_'
ÓNH 7 O 340,4 (M"1) 15,82 I 7,78 '"^tr çjNH
Dados Físicos EC5q EC50 cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 376,4 (M"1) 0,62 ) 0,501 ' l '"&:r" çjNH 434,4 (M"1) 13,84 I 3,988 ' I '"^3^
NH S3Meo2e i O I 412,4 (M"1) 1,39 i 1,284 :¥LZ"Y'7 gNH F
F " I H'N xjLLrT^ 394,4 (M+1) 0,2 i 0,168
NH
F 12 Íil ', 448,4 (m"1) 7,4 | 2,956 ) '"x"çS'R7'
NH F $3
F 13 _,F 430,4 (M"1) ""gL"=-r% 0,26 i 0,137 ,fS , 14 O 464,5 (M"1) 3,59 I 5,871 '"RlLZ""
NH .'=C
Compos- i Estrutura I Dados Fisicos MS (m/z) e/ou iI EC5o cepa i EC50 cepa to , I 'H RMN I 3D7 (µM) i W2 (µM) i q ) 400,4 (M"1) I 2,63 j2,111 I '"^kCr":~ ' gí nh f 16 o 395,4 (M"1) 14,13 i 3,325 I "'R"a?_o" _ ,nh f "\ '\) 17 I o r,, I 398,4 (M"1) I 0,09 I 0,064 I """^=(>' /=={nh f 18· o 412,2 (M"1) 12,27 8,139 ; """'L7"j{"' nh f 19 o 474,2 (M"1) 0,07 0,059 Èggg' O 474,2 (M"1) 0,11 I 0,121 :')'"^L]:',D' 21 O 474,0 (M"1) 0,1 I 0,078 '"xlLCr"' / \ F
NH r=c )-lj'
i Compos- I Dados Físicos EC50 EC50 cepa to i Estrutura MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) " ÁÂ=^~ 412,2 (M"1) 1,3 I 0,691
NH ~~
F " h!'3,',i)' ' 408,2 (M"1) "10,58 ) 10,489 24 320,3 (M"1) 8,92 I 2,862 l CQ<>a " j °T#"RN=n_' 426,2 (M"1) "10,6 I 4,347 _ ,NEI
F " l Cf)' /'-' 323,3 (M"1) "10 l 5,521 77lNH >~ /
F " I ""&rt c)_' 400,2 (M"1) 9,61 I 5,9'84
NH
Õ " I "gz"j \ r' 327,2 (M"1) 'H RMN (30OMHZ, 0,2 0,175 DMSO-d,) : Ô 7,81- çÇNH 7,72 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,56-6,52 (m, 2H), 3,86 (S, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,02 (m, 2H)
Compos- Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa t° 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 29 o 430,2 (M"1) 0,03 0,036 "' f<Á N^)f>' / \ 'H-RMN (400 MHZ, " Cn)' MeOH-d,) õ 7,64- =,~, nh 7,70 (m, IH); 6,95- 0 6,91 (m, 3H); 6,33- 6,39 (m, IH); 6,27- f ', 6,22 (m, 1H);4,97 (S, 2H); 4,17 (m,2H); 3,73 (t, j=2,8HZ, 2H); 1,36 (S, 6H). Análise Elementa!: (composto + 2HCI + 0,40 H2O) : Anáhse Elemental: °/0 de C, 51,85;%deH,4,91; °/0 de N, 13,74; (cal- culado). °/0 de C = 51,73, 51,85; °/) de N =13,5,13,51;%deH i = 4,87, 4,94 (experi I l mental).
Q "" ^n T!--' / \ , i 402,1 (m"1) i 'H-RMN: (MeOH-d4, i o;à i 0Íii23 t~' ( ~ j400HZ)Õ7,64-7,59 I ,~n' I (m, 2H); 6,96-6,89 l (m, 2H); 6,38-6,34 I (m, 1 H); 6,27-6,23 '" \, i (m, IH); 4,74-4,63 I (m, 2H); 3,94-3,41 )m, 6H). 31 397,2 (M+1) 13,08 6,893 *AT'/ ' ' ' ) /'=1 (\_ A) f 32 l O 398,2 (M"1) 0,21 0,219 "^"eZ"Y3-'
NH ,~-7
F 33 O O I 438,2 (M"1) 0,74 1,617 "'^'LT"}u'"'
NH r
Dados Fisicos EC5d Í EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa i W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) A____ 34 O 398,4 (M"1) i 0,07 i 0,075 '""A'3"Y>f 'H-RMN (400 MHz, MeOH-d,) i5 7,64- 7,60 (m, 2H); 6,93- çjNH 6,87 (m, 2H): 6,80- 6,75 (m, 2H); 6,49- 6,45 (m, 2H); 4,71- 4,70 (m, 2H): 3,85 (t> I J= 5,2HZ, IH); 3,82 I (t, J = 5,2 Hz, IH) 3,72(t, J= 5,2HZ, IH); 3,63 (t, J = 5,2 Hz, IH); 2,83(m, 2H); 2,54 (m, 2H).
O 412,2 (M"1) 0,12 0,105 '"R"eZ^'
NH C)
F 36 O 384,4 (M"1) 0,05 0,034 '"^Cr:^-' NH Çb
F 37 O 408.2(M+1) i 0,05 0,043 """!lL="O_' 'H-RMN: (úeOH-d4, l 400 Hz) çj 7,72 (m, NH 2H); 7,18 (t,j= 8,0 Hz, 2H); 7,02 (m, 2H), 6,7 (m. 2H); 5,19 (s, 2H); 4,07 (n I 2H), 2,21 (S,6H); 1,77 (S,6H) 38 O 380,4(M+1) 0,01 0-,013 '"DLLrj_n"' 'H-RMN (400 MHZ, MeOH-d4) õ 7,74- NH 7,71 (m, 2H); 7,21- 7,17 (m, 2H); 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,17-5,15 (m, 2H): 4,22-3,98 (m, 6H); 2,22 (s, 3H)-
Compos- l Dados Fisicos EC50 EC50 cepa to | Estrutura ""=°' c"pa W2 (µM) 3D7 (µM) 39 i H2NRFLr:"^-F 428,1 (M"1) 'H-RMN: (MeOH-d,, 0,02 l 0,024 400 Hz) çj 7,70 (m, NH 2H); 7,21 (m, 4H); 6,8 (m, 2H), 4,26 (m, 2H): 4,0 (m, 2H), ct 1,77 (S,6H) '° i "'J'cZ"^^' 400,1 (M"1) 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) 6 7,59-7,56 0,01 ) 0,009 (m, 2H); 7,15-7,09 íjNH (m, 4H): 6,68-6,65 (m, 2H), 5,05 (m, 2H); 4,04-3,87 (m, 6H)- 41 L?íL7"µO-· 454,2 (M"1) 2,65 ) 1,79
NH 42 °tjlLT:A> , '°"' (""') 6,1 4,611
NH «t
F 43 i 488,2 (M"1) 0,18 i 0,149 "L:lN=O" I
NH ,¢3 44 O 0,72 i 0,477 '°oLCr":AÊ)-F l '"2(M"')
NH ,,~
ÍE!.
Dados Fisicos EC5c EC50 cepa Compos" ) Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 410,2(M"1) 0,98 1,335 " I ""xiCr;^-'
NH ~
F 454,2 (M"1) 13,99 I 3,11 "' I í'"Â"eTY7-'
NH ,,/ d /) m_ /F
F 409,2 (M"1) 6,98 I 6,183 " I '"À'G"}^"' (\ Z) 417,2(M"1) 1,84 I 1,752 " CrL7:Kj- NH í3 49 a I 518,2(M+1) 2,29 I 1,9 I °yO :6^j"F
NH C(
F 50 O 452,2 (M"1) 0,18 I 0,187 i '"lNrK>
NH
F 51 i H'N jfLN3:::°"\)_ , 400,2 (M+1) 0,07 I 0,062
NH
Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Compos- i Estrutu ra MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 380,2 (M"1) 3,14 3,36 " : H~jL,a=NÜ>—
NH r- r 396,2 (M"1) 2,27 I 1,703 " ) '"'JLZ"} C)"""
NH ."==C < ,fZ>
F 445,3 (M"1) 1,29 Í 0,764 " i '"A:»-O~
NH F
400. 3(M"1) 0,66 i 0,437 " l '"3'eT:+"
NH /==7(
F 56 Í O ,F 384,2 (M"1) l 0,01 0,013 l '""j"C^ / \ 'H-RMN: (MeOH-d4. I 40OHz)Ci7,55-7,53 I (m, IH); 7,47-7,45 çjNH (m, 2H); 7,15 (m, IH); 6,96A,94 (m, 2H); 6,84-6,81 (m, 2H); 5,20 (m, 2H); 4,25-4,20 (m, 6H), 3,35 (S, N.H,)- 57 474,2 (M"1) 0,31 0,294 'F:íNa7o-
NH
F 58 456,2 (M"1) 0,47 l 0,28 'u °y'CZn '"\ _ ,?-F '<'"
S: 147/262
W Compos- Dados Físicos EC50 EC50 cepa 59 to Estrutura ""=:'°' cepa 3D7(µM) W2 (µM) 456,2 (M"1) 1,09 | 0,735 'Q °y"CZ- " /' \ F¢(SL^N J N ==/ F 60 ,, ii 470,2(M+1) 2,46 I 2,129 , 1/ jç'"fçL, 61 md' 520,2 (M"1) 9,24 'Ü ,^"'ro,,, 62 jF 488,2 (M"1) 4,.74 l 4,738 , 4:,"mrc\í' 63 çi 520,2(M+1) 1,95 I 1,606 ,i&,:Á'Ní"N7 Cf3 ) [ 64 ~F 468.2 (M"1) 9,37 i 6,465 _ / 'b3N ,C N°' I F A\. N
Q 65 ,')7 448,2 (M+1) 0,47 ! 0,509 :'lL7X> Z,Çh ~
Compos- l Dados Físicos EC5c' i EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) L W2 (µM) 430,2 (M"1) 0,22 0,244 " l miL'=n"'
NH '7Õ
F 67 I ,,NjiCr, / _\)-, 402,2 (M"1) 0,19 0,197
NH Fm/^=<
F 424,2 (M"1) I 0,15 0,264 "' i V'"Al=O"' 'H-RMN: (MeOH-d4, 40OHZ)Õ7,71-7,67 I
I NH (m, 2H); 7,22 (t, j = · 8,8 Hz, 2H): 6,97- 6,95 (m, 2H). 6,8- 6,77 (m, 2H): 5,15 (s) i 2H); 4,19-3,99 (m, 4H), 3,74-3,58 (m, 2H); 2,9-2,82 (m, 1H);0,98-0,97 (m, 4H).
69 A—ÜLNai";"Cy" 440,2 (M"1) 0,08 l 0,094 S3NH
F 70 C) 412,2 (M"1) 0,05 0,079 '"RlCS /_ 'H-RMN: (MeOH-d4, I 40OHZ)67,50-7,48 I NH F (m, 2H); 7,44-7,40 (m, 2H): 7,18 (m, 1H);6,98(t,j=8.8 Hz, 2H); 6,82-6,79 (m, 2H); 5,18 (m, 2H); 4,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 4,07 (t, J = i
4.8 Hz, 2H);1.76 (s, 6H)
Compos- I Dados Físicos EC5'j EC50 cepa to i Estrutura ""=:'°' cepa 3D7 (µM) W2 (µM) 418,1 (M"1) " ) '"'J'(JY3"' 'H-RMN: (MeOH-d,, 40OHz)õ7,7(m, 0,0 i 0,004 NH 2H); 7,28-7,22 (m, -¢1 2H); 6,71 (m, IH); 6,64(m,1H);5,16(s, Cl 2H);4,18-4,01 (m, 6H) 72 O 462 2 (M"1) 0,95 ) 0,589 '"<tr"" / \)-, ,=NH F3C 73 O 434,2 (M"1) 0,08 I 0,059 '""Cr;-o-'
NH lW F3C 74 O 484,2 (M"1) 0,07 I 0,067 'Fm"jN=O"' _ ,NH / ""\ 75 394,2 (M"1) 0,25 I 0,19 ^'&L7:+f
NH /=( 76 504,2 (M+1) 0,06 I 0,061 ',mN-Â,3N / \ , /=mNH Cl 77 414,2 (M"1) 0,06 ) 0,039 Áíit1~z]'Tn"'
NH
Compos- : Estmtura Dados Físicos MS (m/z) e/ou EC50 cepa EC50 cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 78 , )-L 418,0(M+1) 0,01 h" n^Y-: _ 'H-RMN (400 MHZ, eN4 \_/ ' MeOH-d,) 6 7,72- =~, nh 7,68 (m, 2H); 7,23 (t, O J= 8,8 Hz, 2H): 7,08 (t, J = 8,8 HZ,1H); f" 7,, 6,91 (dd, J = 3,2 Hz, j=5,8HZ, IH): 5,16 (m, 2H): 4,22-4,05 (m, 6H) 79 : o 430,2 (M"1) 0,11 0,09 ! "'R'er /\F nh g· 80 i ° I 402,2 (M"1) 0,06 l 0,063 ) "')jj' I 81 I O l 395,2 (M+1) 0,3 I 0,449 ' '°T'l7"}"' )"'
NH 82 O 457,2 (M"1) 0,0 I 0,007 ;O, ")-' 0,08 I 0,131 )J)Q 0,05 I 0,074 çjNH
) Compos- ) Estrutura I Dados MS Físicos (mh) e/ou II EC50 cepa EC50 cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 85 o 408,2 (M"1) 0,02 0,031 ) '~Jln^y-n,^_, . ) J <-m{ - j;y nh * 86 u I 434,2 (M"1) I 0,71 I 0,755 nh owss:ycy- hnj tt 434,2 'H-RMN(M"1) (400 MHZ, 0,02 0,012 87 çh I| 7,68 MeOH-d,) õ 7,71- (m, 2H): 7,21 (t7 I Í">1_7_' |j=8,8HZ,2H);7,03 I °Y'"J""' I (d, J = 8,OHZ, 2H) j6,67(d,j=8,4h/Z, Dh I 2H): 5,35-4,96 (m, I 2H); 4,37-3,88 (m, I 4H): 3,49-3,31 (m, )3H):3,25-3,13(m, I 2H); 2,23 (S, 3H): 2,11-1,8 (m, 4H) 88 > 422,6 (M"1) 0,15 0,081 "'"tz"? O-' ) nh ;LJ 89 m> i 406,2 (M+1) 0,05 i 0,073 °^'3:"} \ /)_'
NH 90 hnj 420,2 (M"1) 0,65 I 0,6 °^Cr"" \ /)_'
A NH
Dados Físicos EC50 EC5o cepa Compos- I ""='°' cepa to I Estrutura 3D7 (µM) W2 (µM) 9' ,,Fj 420,2 (M"1) 0,12 I 0,154 I °^çr": \"/ ' " ) d)) ,J^L-, (_')_' 434,2 (M"1) 1,3 1,484 I hn~j 93 434,2 (M"1) 1,67 i 1,512 =
NH I %RL-y>' I "~) 94 O 446,2 (M+1) 0,04 0,052 "'A'lT"'/ / _\ F 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) õ 7,59-7,56 (m, 2H); 7,2-7,11 (rri, ,jS
C 3H); 6,6-6,57 (m, 2H): 5,04 (s, 2H): 4,14 (m, 2H): 3,97 (m, 2H); 1,69 (s, 6H). 95 HN"_\ 420,2 (M"1) 1,54 0,707 °ÁCr:K>'
NH 96 T7 420,2 (M"1) 0,58 I 0,321 °^'=~-'
NH
; Compos- I Dados Fisicos EC50 i EC50 cepa Estrutura to MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7 (µM) L W2 (µM) " : " ' ::)"c5Yy' 456,2 (M"1) 0,04 i 0,021 .NH " l " ' i:i 'tZ;"C'_' 456,2 (M"1) 0,01 I 0,008
NH ;íj"' " Í '°xíLrjK> 407,2 (M"1) 0,81 i 0,658
NH '°° l '°/4373;' 423,2 (M"1) 0,15 0,143 'H-RMN (400 MHz, MeOH-d,) õ 7,78- NH 7,68 (m, 2H): 7,16 (t, E "\ J = 8,8 Hz, 2H); 7,02 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 6,64-6,60 (m, 2H): 5,17-5,07 (m, 2H); 4,13-3,86 (m, 4H); 2,7 (s, 2H): 2,22 (2, 3H); 1,32 (s, 6H). 101 o 493,6 (M+1) 5,09 4,373 '"'í4'L7"»L'FF Z,ynh °r' >~/ 102 o;X,' 547,6 (M"1) 0,65 i 0,426 HN > H,N,, Gr, °"^'CÁ/ \"/ "
NH
Dados Físicos EC50 Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa ) EC5d cepa to 'H RMN 3D7 (µM) J _ W2 (µM) 103 OH 395,2 (M"1) 1,02 °"'~à \ /)"'
NH çy 104 O 423,2 (M"1) : 0,01 0,007 '°^'Cr} C)"' 'H-RMN: (MeOH-d4, 40OHZ)67,76-7,73
I i /~mNH (m, 2H); 7,02- 6.95 (m, 4 H); 6,49 (m, 2H), 4,96-4,80 (m, 2H); 4,25-4,08 (m, IH); 3,83-3,73 (m, 2H); 3,76-3,73 (m, 2H); 2,20 (S, 3H); 1,98 (m, IH); 0,96 (t, I J = 6,8 Hz, 6H).
1,.0-5 435.2 (M"1) 0,85 "°7n1sl °^'=O-' _ ,NH 106 O 471,2 (M"1) I 0,0 0,004 ! yt ng ;n' /_ \ , 'H-RMN: (MeOH-d4, I q 400HZ)Õ7,64-7,59 i (m, 2H); 7,13-6,85 a jjNH (m, 9 H); 6,83 (t, J = i 8,4 Hz, 2H); 4,73- 4,35 (m, 3H); 3,94- 3,49 (m, 4H); 4,03- 3,87 (m, 2H); 2,93- 2,88 (m, 2H); 2,11 (S,3H). 107 ~' 475,2 (M"1) i 0,01 0,01 ~<J °^gr": \ / F
NH
Compos- Í Dados Fisicos EC5q i EC50 cepa to ) Estrutura MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7(µM) L W2 (µM) 108 l OH O 409,2 (M"1) 0,96 ' ^^3M>' ,.T7(" 109 i HO O 471,2 (M"1) 0,04 '""' u~ /~1/N H )U' 110 437,2 (M"1) i 0,02 ) 0,015 'H-RMN: (MeOH-d4, l '°'""' Cr";~O-' 40OHz)õ7,65-7,62 (m, 2H): 6,92-6.84 i ,~r (m, 4 H); 6,49 (m, 2H), 6,39 (t, J = 8.8 Hz, 2H),4,95-4,62 (m, 2H); 4,18 (d, J = i syd,e 8,4 Hz, 1H);4,03- 3,87 (m, 2H): 3,74- 3,64 (m, 2H); 2,1 (S, I 3H); 0.9 (d, J = 7,2 Hz, 9H).
111 471,2 (M+1) 0,02 :°1jjcµF ,NH \ :— / 112 ar 533,6 (M"1) 1,43 \ pi"°' °"Ln3 \ r'
NH ~~ g' 156/262 ¶0 Dados Físicos EC50 EC5o cepa Compos- ! MS (m/z) e/ou Estrutura cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 323,2 (M"1) 0,15 i 0,146 1" I HNLr / \)-, 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) 7,73 (d, J = ;çjNH 6,8HZ, 2H), 7,00- 6,99 (m, 4H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3.72 (S, 2H), 3,15 (S, 2À), 2,19 (S, 3H). 114 O 409,2 (M"1) 1,34 I 1,35 F:>nír>cy' '" \
NH 115 O 477,2 (M"1) 0,15 | 0,153 '°A'=Cy"
NH 116 O 435,2 (M"1) 1,64 l 1,509 '°d'o:" '}-F
NH 117 Q 449,2 (M"1) 1,26 I 1,186 "°"="O-'
NH 118 "J 485,6 (M"1) 0,15 I 0,135 '°"d °^çr:' ">F
NH "~
Dados Físicos EC50 I Compos- i Estrutura MS (m/z) e/ou cepa EC50 cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM)
I"' ^ 513,4(M"1) 4,74
'°'°ÁCrj \ /)_' Nh
477,2 (M+1) 0,11 I 0,123 "° 'M:Ajy' Nm /=M
121 463,4 (M"1) 0,02 I 0,033 I '°';<L' 4
°"^'G:' \ r' ,NH &
I 122 I O 487,2 (M"1) 0,18 I 0,154
' '°ÇJ')'NH '"' ' I 123 I O 493,2 (M"1) 0,03 i '~lLN"r"^F
I , :JLJ;"
I"' I HXiN<z"n'Y' 525,2 (M+1) 0,04 I 0,028
I F,C >~ NH . I 125 I O 471,3 (M"1) 0,05 I 0,044 I ": "37O"' J , ;'NH
)) 128 i :::1Aú y_' O 539,2 (M"1) 1,18 0,743
·129 O 473,2 (M"1) 0,01 0,006
I ,,::t'Lzí, C)-'
130 O 473,2 (M"1) 0,01 i '°:yy-' OH Y—/
131 O 492,0 (M"1) 0,04 0,03 '°jÃ"Y' / \)-,
I "' :J )\" 132 O 554,2 (M"1) 0,1 0,082 i F"°rLr / _\ , 7G I ,NH
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Dados Fisicos EC50 compos- I Estrutura MS (miZ) e/ou cepa i EC50 cepa to 'H RMN 3D7 (µM) _L_ W2 (µM) "' í '°:ci:g" 492,0 (M"1) 0,05 i 0,039 1-34 O 437,1 (M"1) 0,01 0,007 ; '°'F""'l7"^')_' 'H-RMN: (MeO/l-d,, 400 Hz) Ci 7.76 -7,73 (m, 2H): 7,02- 6,95 ,çfH (m, 4 H); 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,95- 4,72 (m, 2H); 4,59- 4,51 (m, IH): 4,08- 3,51 (m, 4H): 2,20 (S, 3H): 1,86 (m, IH): 1,59 (m, IH): 1,48 (m, IH); 0,96 (d, J= 7,2 Hz, 6H), 135 471,2 (M"1) 0.05 0,03"3
O Hok' °^Cr"f /'_' ,NH /J""/ 136 ^=' 319,1(M"1) 2,02 2,693 <N-(' \~' ' 'H RMN (400 MHz, NH CD,OD) 9,04 (S, IH): O 8,03 (dd, j= 1,2 Hz, J= 4,8 HZ,1H), 7,97 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,OHz, 2H), 6,41 (d, J =8,4Hz,2H)2,1(s, 3H).
137 O 457,2 (M"1) 0,01 0,012 'ÊJ '"yc"
EC50 | EC50 cepa Dados Fisicos Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou c'epa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) "' l '2¢'ijgyy' 457,2(M+1) 0,01 0,015 139 I ,*NX°kC: / _)( ' 420,2 (M"1) 0,16 l 0,165
NH
U "0 ) ,N,<lLc^N /_\ , 434,2 (M"1) 0,09 I 0,128
NH ,( ,L9 448,2 (M"1) 0,07 ! 0,09 '"' I '"'A3tKy'
NH >$ 462,4 (M"1) 0,08 I 0,12 "' I '"C:eT:m""'
NH / 143 I OH O 437,2 (M+1) 0,15 I 0,219 !ty'tz-Y3-F
NH 448,2 (M"1) 0.05 I 0,073 '" I "'"±zK-/'
NH Çl
Dados FjsicDs EC5o EC5o cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 477,5 (M"1) 0,09 0,068 "' '°jjj i °^'=<>' NH ~-.
"' O-aÀL7:©' 470,5 (M"1) 0,02 I 0,014 ~,NH 147 i úNeZ-'x /_\>, |464,5(m+1) 2,43 l 1,519 /==(NH 148 L] , 478,5 (M"1) 4,06 I 1,432 I ""^3"' /_\ F
NH 149 Í I O 484,5 (M"1) 0,02 I 0,011 '"'"t^ l ~ '"" Cr"' /_\ , & . ~N' 150 Cj 642,5 (M+1) 0,96 I 0,673 oj; S i"t»1j-F .,NH ,4"
Compos- I Dados Flsicos EC50 EC50 cepa to i Estrutura MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 1 51 | _ 628,5 (M"1) 0,82 I 0,386
NH l" N"' 152 685,4(M"1) 3,87 I 0,873
O
NH ;'SJ'">q" "' r I. i °Áj;_ "' i ^jLCr)Kyr 420,5 (M"1) 0,06 I 0,032
NH \ /) "' Áã—'AL7m' 493,5 M+1) 4,27 i 3,411 m 155 671,6 (M+1) ~ 2,14 l 0,491
O "dYN?'~NGN1L J-~ "\' "" íj ,
F 156 451,5 (M"1) 1,83 I 0,458 ,,;S:Cl"Fo"
FKN
Compos- ) Estrutura ) Dados Físicos MS (m/z) e/ou II EC50 cepa EC50 cepa W2 (µM) to i 'H RMN l 3D7 (µM) 157 I _ i 485,5 (M"1) ) 0,1 0,097 t,j, nh %. ,cLy>F 6,n()j nh2 158 I o ,_a l 521,5 (M"1) I 7,54 4,763 7!'cí ' ' ' I NH omNH 159 )líi, 925,1 (m+1) 5,7 2,91
NH :x$g'y>'
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O fj FN j"O |°:R:) HN-( T —.$ 160 ° 527,5 (M"1) 4,32 2,39 c) An I,l hn;,' ng,~,;n nh \ f h 161 r 468,2 (M"1) 0,54 0,51 I Ho_h"jtN=Cy"' nh r=m
Compos- i Dados Físicos EC50 EC5o cepa MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to i Estrutura 'H RMN 3D7 (µM) 162 420,5 (M"1) 1,78 1,376
O NH I o=Ky' l "ís
O 163 ')==, 410,1 (M+1) 0,02 ) 0,026 < //
NH oYNcL:ycy- H,N·'u:IoH 164 _/ i 506,2 (M"1) "9,81 i 3,757
NH ,,,k::j?y>' i 165 l "Y;;, i 461,2 (M+1) "10,23 i 4,642
NH I ,:xjj-µjy' i I OÁN^O
H 166 H O 423,2 (M"1) 2,87 I 2,229 I "U'^Cr}o_' !
NH J3 "' l "',K=3NLZ"}"lQr, I "2.2 (M+1) 0,18 ) 0,145
NH 168 456,2 (M"1) 0,01 l 0,011 djcrtKyF /==(NH
Compos- Estrutura Dados MS Físicos (m/z) e/ou :) EC50 cepa EC5o cepa to I \N2 (µM) 'H RMN , 3D7 (µM) 169 q 422,5 (M"1) i 0,04 "" 'San^y-' / \ , 'H-RMN: (MeOH-d4. I ^ <-n , — 400Hz)õ7,59-7,56l ,~r (m, 2H); 7,13-7,00 i (m, 2 H); 6,95-6,93 l (m, 2H): 6,56-6,54 ) (m, 2H); 5,17-4,8 (n l 2H); 4,37-3,7á (n i 5H); 1,23-1,19 (n l IH); 1,03 (d, J= 8,8 I Hz, 3 H); 1,03 (d, J= I 8,8Hz,3H);0,95(d,l J= 8,8 Hz, 3H). 170 o 436,2 (M"1) 0,09 0,054 '"$'3Y>' nh ~ 171 I :J 563,2 (M+1) 0,17 i 0,214
NH ,YNczycyF "'""jí6 ,,>Qf 172 I (\"/ 538,4 (M"1) 0,1 0,088
NH ,y. ,cLy7-F T'"g I ,ÁJ
F 173 l ~O 489.2 (M"1) 0,14 i 0,133 )j,"j9" 174 i \° 503,5 (M"1) 6,06 : 1,475 í :':r:,y"' Cl
Dados Fisicos EC50 EC5d cepa Compos" I Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) "' ' iS°"'cqgy' 455,2 (M"1) 0,08 0,105 176 I _ 472,2 (M"1) 2,75 I 1,791
NH o-NcÁy>' (Ííí NH I HN " ¢N 498,5 (M"1) 0,43 I 0,43 "' | tíúi, ,,, \í 178 I _ 491,5 (M"1) 3,05 l 3,321
NH Dj:::y>' I ,,, F) "' |xU?y' 491,5 (M"1) 4,79 I 1,072 498,5 (M"1) 0,73 I 0,609 180 ! O c""Cg', y"' 511,5 (M"1) 2,68 I 1,811 '8' ! , C, '- JY;, \ /'-' 182 I _ , l. : Cr}_o_' 484,5 (M"1) 1,37 I 1,076 > NH
Dados Físicos EC5d Compos- I MS (m/z) e/ou cepa EC® cepa to l Estrutura 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 183 l \r—ÁrLE ':-" ' 514,5 (M"1) 1,9 1,342 pNH 184 i _ 490,5 (M"1) 3,65 i 0,859 ' C-rÁ 9>· 185 641,3 (M"1) 0,35 l 0,136 O~nn C, " "^Y" / \)—F )X°r" t—'1 O NH 186 ) , ,JL, Í 579,3 (M+1) 5,63 I 2,56 i j7:^Lí', '-' F ,R~/ "' i « ,;"g7y' """""" 6,6'8 | 3,551 188 i , t)<t'3^^r , i 493,6 (M+1) 0,79 i 1,09.7
H J3NK 189 jt ~ ,~^_ 479,6 (M+1) 0,37 i 0,392 :2N" (S) Ng ;N ' F q l jNH ~NH
Compos- Dados Físicos EC5o EC5o cepa to Estrutura MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 190 ,f, 462,2 (M"1) 0,94 )73 HzN^j °^C":" ' /)-' Z,Í,nh 191 327,2 (M+1) i 0,17 0,151 "a?-o 'H RMN: (300 MHz, i CjMSO-d,) : çj 2,50- I ÇJ ,NH F
2.52 (2H, t, I J=1,5HZ), 3,54-3,58 i (2H, t, J=2,1HZ)t ) 3,87 (S, 2H), 6,53- I 6,58 (m, 2H), 6,91- i 7,02 (m, 3H), 7,27- Í 7,36 (m, IH). 7,50 I (IH, d, J=10,5HZ)$ I 7,62 (IH, d, i J=7,8HZ), 7,79 (". I IH) 192 361,1 (M+1) 0,11 0,095 "Cr;' \>-' 'H RMN (400 MHz, I NH CDCl,) Ô 7,75-7,70 i ·-éu (m, 2H) 7.25-7,19 ) (m, H), 7,05-7,02 (n ) 2H), 6,48-6,41 (n I 2H), 4,16 (S. 2Hj i 3,70 (m, 2H), 3,24 I (m, 2H).
193 434,2 (M+1) 0,09 0,075 \-A
NH omC::yCµ H,N lj" 194 O 486,2 (M"1) 0,05 ":í, cr ' _\ , ' Fy"/"(" ~~ Cl
Compos- l ) Dados Fisicos I EC50 , EC5q cepa to I Estrutura MS (m/z) e/ou i cepa I W2 (µM) 'H RMN | 3D7 (µM) I "' l '",'i2'í7^)>, I ""' (""') |O¶O' jo¶o' f nh f 196 o 452,1 (M"1) 0,32 0,344 l ';:"' , Cr"' / _\ , f £$NH f "' ) E , ty,)zN, t , '55,3 (M+1) ) 4'6 |1,04 h 198 o 409,2 (M"1) 1,36 l jC)"' Cr"' /_\ , nh Ç; 199 ")==, 421,2 (M+1) 024 0,157 pq;q i oYNcz-y>' )5' 200 l tí i 421,2 (M+1) I 0,91 ! nh i o=-Q~ ) oyj' '°' , a£r:Sg!y>' '""(""') °"' °""
F
Dados Flsicos EC5q EC5d cepa Compos- i Estrutura ""=°' cepa W2 (µM) to 3D7 (µM) 471,2 (M"1) 0,16 0,102 '°' k,);t'> 505,1 (M"1) 0,97 l 0,369 '°' { C1?'~s' '-' '
NH r= Cl r 204 I Á ° 423,2(M"1) 0,01 i 0,01 "Ç"=g>'
NH ~ 423,2 (M"1) 0,0 l 0,004 '°' 4':'íLLZ":<y' ;çjnh 206 I O 443,2 (M"1) 1,2 I 1,17 £C=-ty' k,j/' d' 207 357,1 (M"1) 9,31 I 2,421 ':n":' Ú
NH F Cl"
F 513,2(M"1) 5,87 i 1,057 '°' ,^, y"cr T"\)-, c4 ~'H
Dados Fisicos EC50 EC5d cepa Compos- i Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 209 )"\ 435,2 (M"1) 11,62 I 4,362 'G\-Â nh I OyCj-|' o 210 I ;o;j-íCrN /_\ , I 515,2 (M"1) 0,04 I 0,026 I hO^~ Jj" d~1NH 211 I ~ 435,2 (M"1) 0,3 I 0,283 nh çyc'"'
421.2 (M"1) 1,95 1,984 "' ú (""%-J _\)-F I oyn~A"n nh o-j
Q 213 I "'Yír' l\ , I 499,1 (M+1) 3,8 i 4.823 I ~ÁJ _ ,NH I "\ 214 _/ i 476,3 (M+1) 2,85 I 2,008
NH iotíj:! C)-' ! 215 », 435,2 (M+1) 0,83 I 0,65
NH I ="~ T ;O m ¥ \ m 172/262 Dados Físicos EC50 Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa : EC50 cepa to 'H RMN 3D7 (µM) _L_ W2(µM) 216 )"\ 449,2 (M"1) 0,3 i 0,248
NH oYíj-j' 0~/ 217 361,1 (M'l) l 0,13 ' 0,106 'CC"\ /' 'H RMN (300 MHz, l DMSO-CI,) Ô 3,04 ) ,^~" " F | (2H, L J=5,1HZ)] I ^ \ l 3,57 (S, 2H), 3,88 (". I i Cl , ) 2H), 6,42-6,52 (n I I 2H), 6,94-7,00 ('m i l IH), 7,28-7,38 (n ) i 2H), 7,48 (IH, d, I I J=7,2HZ), 7,58 (1 H, i i ;j :=7t8HZ), 8,27 (S¶ I
O "' i , y R~j{::"'"dNL7i,*, i '69,0 (M+1) 4,71 4,015 9""{ "' i jjr uii'"' '"°t)ZµyF i "5,9 (M+1) 4,97 3,414 220 448,2 (M"1) 1,13 i 0,937 n Fl ovcLy>' Ynh 221 H,N q i 486,0 (M"1) 0,09 i 0,083 F-j-F Ct' /_ , cq F ,
.
0' Àf·
W 173/262 i Compos- I Dados Físicos EC5o EC50 cepa to ) Estrutura ""='°' cep" W2 (µM) 3D7 (µM) 222 O 493,0 (M"1) 0,14 0,103 ^f>3:' /_ i ljj , _( ,~" ' Cl i 223 í O 493,0(M+1) 0,26 : 0,206 i:':j:)y Cl 224 l ° 469,1 (M"l) 0,02 l 0,018 ) lj Ci,',, ' ' ' "' i| )'°';giLr",, /\ , 469,1 (M"1) 0,55 i 0,316 "' cj:c^t:µ7-' ' 509,1 (M"1) 0,48 I 0,348 227 Q 442,2 (M"1) 0,09 ) 0,103 U"' J 228 j *,a,3N 417,9 (M"1) 0,01 i 0 008 « , 4,1'h F Ci n e »
M 174/262 I Compos- i Dados Físicos ECs" EC5o cepa to I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) i 229 l O 446,2 (M"1) 0,01 0,007 ) '"RLLr /_
NH F F-çj Cl "° c,g)::?jµ"' 510,2 (M"1) 0,32 i 0,255 /È~l I 231 l Á ° 483,3 (M"1) 0,09 I 0,07 i '3"' / \ , " íj"" 232 : O 455,2 (M"1) 0,05 I 0,044 ?'7'"' 233 i f.'ii | 459,2 (M"1) 0,01 | 0,015 ^=_C}"' Y íj"' "4 I HojÁ,3-m^ ! 461,0 (M"1) 0,13 |O,111 '-ci"' ' a '" ) ""jSNS-:j 427,2 (M"1) 0,54 I 0,496
F m ¥' NH F .
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W « 175/262 Compos- : Dados Físicos EC50 EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 236 666,2 (M+1) 5,25 i 2,063 { omo Q iX!Ê'"'"]"$',HQF Ci" 'F 632,3(M+1) "' O, 7,19 i 5.722 O>AJ O F )N'NH
F 238 i "O·NtO 653,2 (M"1) 3,56 I 1,305 t;j , i k°g:'"Lj!:, , '- , Cl" \F 239 i OtN-D" 619,3(M"1) 1,84 I 0,629 :' fi' __/f " N "rNY l:jcozNH '~:, ,, ' 240 I °W°'6 I 576,2 (M"1) 10,49 ; 6,99 ) j?Fj?)'NH':F a
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W 176/262 Compos- I Estrutura I Dados Flsicos MS (m/z) e/ou iI EC50 cepa EC5o cepa W2 (µM) to I 'H RMN : 3D7 (µM) 241 ) ogq'o I 542,2 (M"1) I 5,27 2,36 " N^YtN, °r' L—'-( \—( jjjc / \"' ' f 242 nh2 624,1 (M"1) 2,09 0,288 'jj/q 2'3 I Õ 9 _j |5'89,3(M+1) l 2,97 ! 0,697 i k°u,, f 244 I _ ; 423,2 (M"1) i 2,4 I 1,329 u nh I Q=xy' oh 245 ')==, 439,2 (M"1) 2,53 1,804 nh I :£Ly>F qh ho 4 24'6 J==, 585,3 (M+1) 3,88 1,791
N * nh I ){jS);y>' ,,:C
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- I Estrutura ""='"' cep" W2 (µM) to 3D7 (µM) 247 tj 618,1 (M+1) 1,42 i 3,937 om Mq i jf;jj,',, ' ', Cl 248 l 4 583,3 (M"1) 7,01 i 4,559 o-a-NHo l jit""]":NH ' 'F
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Compos- I Dados /Fisicos EC50 i EC5o cepa Estrutura MS (m Z) e/ou cepa I W2 (µM) to I 'H RMN 3D7 (µM) !
252 i "t 707,3 (M"1) 3,03 i 0,631 o+nh
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256 o 483,2 (M"1) 1,16 1,475 o""' (s) Cr"' /_ \
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Dados Físicos EC50 EC5Cl cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 257 I O 511,3(M"1) 6,68 7,003 :"" "" Cr" "--^
NH NH F ) JS F" >~ / "' Á':""))é:H '-, 608,1 (M"1) 4,92 ! 3,513 259 I : 579,2 (M"1) 5,32 I 3,022 O ;;': "'"'zT"' I ~jL:^u /=mN" "" Cl' \F "° i ~Ny' 573,3 (M"1) 7,64 : 5.009 261 ° F 545,1 (M"1) 7,06 i 4,126 Dt, È'j;',,, \"/' 262 àq l 343,1 (M"') I 0,24 I 0,267 'H RMN: (DMSO, i C' , PP") : i57,94 (S, 1H)¶ I HNcj-y'_'>' |!)!i:ii!:, l?:,,j,:jj i I 2H), 3,87 (S, 2H)] I I 3,55 (S, 2H), 3,02 (t3 I I J = 5,4HZ, 2H)- 263 C) 419,2 (M"1) 0,35 0,653 '"'x!"<r;"^_'
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Q | ü'"zy_' ' 513,2(M"1) 0,01 0,012 269 l owoXLCX" /")_ , 527,2 (M+1) 0,01 I 0,006 tl a ,~,1"" 0,05 "° í"d?jµy' """""" "' I sy-' ""°'""' 0,44 I 0,385
Compos- I Dados Físicos EC5o EC50 cepa to Estmtura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) 'H RMN 3D7 (µM) 272 555,7 (M"1) 3,59 3,26 jjl :""" 'a"' / )_' N j = , ,,= NH
H 531,7 (M"1) 3,33 I 3,471 "' I c,C'ACr:' '-y'
NH C( 274 '2 517,7(M"1) 5,14 | 5,673 r--, £j^'CS' /)F
NH 529,3 (M"1) 3,83 l 3,95 "' ! , jcrDE'3j:y"' 2'6 I^, -nÀn=O"' 506,1 (M"1) gÇNH CChEt 277 ' r" 465,1 (M-'l) I r'lk£'3tK> çÇNH 278 341,2 (M"1) 0,21 0,269 'H RMN (400 MHZ, i "LT:>-lK /)~ CDC[3) Ô 7,70-7,53
NH F ^ (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,58 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,12 (S, IH), 4,18 (S, 2H), 3,73 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2,98 (S, IH),
2.29 (S, 3H).
Dados Físicos EC5d EC5o cepa Compos" Estrutura MS (mh) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 279 _,Cl 339,1 (M"1) 3,52 3,828 hn^Y-'Ü/ % 'H RMN (300 MHZ, <^é \==/ CDCl,) Ô 7,70-7,62 nh (m, IH), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,59 (d, j = 8,1HZ, 2H), 5,15 (s, IH), 4,18 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2,29 (s. 3H) 280 f\ 341,2 (M"1) 4,71 4,652 'h rmn (300 MHz, 'LT' ! _\ ' cdc|3) {j7,70-7,62 ~,, NH (m, ih), 7,01 (d, j = £)\ 8,1Hz, 6,76 2h), 6,52 (m, 2h), 6.92- (d, j = 8,1hz, 2h), 5,33 (s, ih), 4,23 (s. 2h). I 3,77 (m, 2h), 3,26 (m, 2h), 2,25 (s, 3h)- 281 OH H O 566,3 (m"1) 0,82 0,596 >" "'µ" n^Y""" \)—f íi t< NH Cl" 'F 282 Ô 566,3 (M+1) 0,12 i 0,117 ,, j!Ficr:rn_'
NH ,,./"-(, 283 ; O 527,3 (M+1) 5,52 i 3,494 jjjj'jo 284 "n 410,2 (M"1) 0,05 I 0,037
NH owcLy )-' kR) /OH H2N
Compos- l r ura Dados MS Físicos (m/z) e/ou li EC50 cepa EC50 cepa W2 (µM)
to Est ut 'H RMN I 3D7 (µM)
285 I o 424,2 (M"1) i 0,18 i 0,177
' ',:)íi'37^—')_' nh
>/Zj
286 x P 486,1 (M"1) 1,38 1,502 l ,,,¢i °^'Grt^-r' k
,Nf-l
287 i tj l 438,2 (M+1) i 4,36 ) 7,262 nh oYcj-j" I ,,,xj otoH
288 j , 472,2 (M"1') 0,89 1,388 o=s=o ) '"já'
°^'3=' \ / '
nh j";J 289 Q 436,1 (M+1) 3,88 0,747
°Yi'Rí N"Gm HNjRjj"N
O" 290 h ' ^ ) 512,2 (M"1) i 0,44 0,397
°":s'jiíN, '-' · I
Compos- Dados Físicos EC50 i EC5o cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) L W2 (µM) 291 h o 526,2 (M"1) 1,2 i 0,567 °"'"¢"'lT"2 ')"' nh çí 292 375,1 (M"1) I 0,15 0,156 "=^_' 'H RMN: (300 MHz. I N_ CDC|3) : Ô 7,66-7,60 i F-Ç I (m, 2H), 7,29-7,21 I (m, IH), 7,01-6,99 i a (m, 2H), 6,55-6,50 I (m, IH), 6,43-6,40 i (m, IH), 4,28 (S, 2H)y I 3,75-3,64 (m, 2H). i 3,32-3,25 (m, 5H) 293 O 432,0 (M+1) | 0,02 "'^'eZ"j©' 'H-RMN: (MeOH-d4, l 40OHz)õ7,47-7,43j (m, 2H); 7,27-7,22 I
N (m, 1 H); 7,14-7,07 I —eí (m, 2H): 6,7 (m, IH); I Cl 6,53 (m, IH): 4,99- l 4,80 (m, 2H): 4,04 I (m, 2H): 3,85 (m, 4 I H).
294 o 460.2 (M"1) 0,11 0,113 '""xj'"'a"3 ')_' n— 'í3 Cl 295 h o 512,4(M"1) 0,21 0,283 r:4' "^Y"'"^-f ( íj '":S 296 H° 526,7 (M"1) 0,28 0',424' á':'27'"'
Compos- Dados Fisicos l EC5Cl i EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou i cepa | W2 (µM) to 'H RMN I 3D7 (µM) j___ 297 289.2 (M+1) 5,29 8,505 '"3"|| ,jjy' 'H RMN: (300 MHZ, I CDCI,) : i5 7,72-7,75 i (m, 2H), 7,03-7,10 ! (m, 2H), 4,16 (s, 2H)7 : 3,86 (t, j = 5,4HZ, I 2H), 3,23 (t, j = I 5,4HZ, 2H), 1,04 (Sg I 9H). 298 'a NH 930,5 (M"1) 0,61 0,193 ,,)'tq"H"'
Q ? SQ
O ? fO
HN |Q:àj "'"<Á "' )C!j~r:rc>, '""(""') "8,74 I 9,398 NH2 '°° i ,'L)r";-C)-F '""(M"') 1,11 i 1,169
NH 301 O 462,2 (M"1) 0,03 i 0,047 i :',';í""'<7y>'
PNH 302 i ': I O l 480,2 (M"1) 0,17 i 0,149 "Cr"' L' F l '-^" ~~ Cl m0 Dados Flsicos EC50 EC5o cepa Compos- i Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 303 I / \ " O 518,3 (M"1) 0,54 I 0,439 / 'Dln^y-')/ \ \L—/ t~'M' )_'
NH 'l3 Cl 304 I ^n^j O 516,2 (M"1) 3,21 I 2,946 ""=O" Fgnh Ç" Ct '°' FyjNLr /_\ F 494,2 (M"1) 0,09 I 0,094 ,jS Cl 519,2(M"1) 0,42 I 0,334 '°' |d!uCr"" ')-' ,çÇNH ci
0.,03 I 0,022 '°' I jLÉÚj-cµ :'"""""
NH '°' "sath:©, "°3 (""') 0,06 I 0,068
NH jy 309 , oUíI-}n~ I 438,2 (M+1) 0,08 I 0,068
NH Ç3 0,52 i 0,397 "° "°"ÜtCr:H3-, i ""' (""') 5
Dados Físicos EC50 EC p Compos- Estrutura l MS (m/z) e/ou cepa 50 ce a to | 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 311 o I 509,0 (M"1) 0,09 0,072 E:"«Lcr / _\ , , , nh Cl" 'f 312 fl ^ 553,0 (m"1) 1,64 0,897 "':(,"'LT"n"'
NH i l'W La a R) 313 íl ^ 460,2 (m"1) 0,02 0,004 """ "' Cr'r\==r'
NH F-ÇÃ a 314 O 432,2 (M"1) 0,03 0,02 'H-RMN: (MeOH-d,, '"""f'"'gZ"' / _\ F 400 Hz) õ 7,59 -7,55 ,NH (m. 2H); 7,22-7,12 (m, 3 H): 6,60-6,51 F-{ ] (m, 2H); 5.13-4,89 a (m, 2H): 4,49 (m, 2H): 4,02-3,90 (m, 3H); 1,43 (d, J= 6,8Hz, 3H).
315 515,2 (M"1) 0,02 0,008 'H-RMN: (MeOH-d4, | E'"",l;,, " ' Ci 400Hz)68,94-8,90j (m, 2H): 7,59-7,44 I (m, 2 H); 7,21-7,13 I (m, 3H); 6,59-6,51 I (m, 2H); 5,24-5,09 I (m, 2H): 4,04-3,85 I (m, 5H), 3,38-3,28 I (m, 2H).
316 O 526,2 (M"1) 0,02 0,014 m"'- ,>ÇK-" /_ \ F 'H-RMN: (MeOH-d4, I 40OHz)67,59-7,52j , lj ,^" (m, 2H): 7,27-7,22 (m, 2 H): 7,03-6,92 Cl (m, 2H): 6,53-6,44 (m, 2H); 5,17 (m, IH); 4,23 (m, IH); 3,92-3,72 (m, 3H); 3,51-3,42 (m, 2H); 3,22 (m, IH), 3,09- 3,06 (m, IH).
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) , 317 O 474,0 (M"1) 0,02 i 'H-RMN: (MeOH-d,, >",7'"' 400 Hz) õ 7,59 -7,56 (m, 2H): 7,22-7,11 (m, 3 H): 6,58-6,49 (m. 2H); 5,2- 4,88 (m, 2H); 4,5-3,62 (m, 5H); 1,91-1,88 (m, IH): 1,5-1,46 (m, 1H);1,27-0,87 (m, 7H).
318 Q 460,2 (M+1) 0,15 0,098 '")!í'={jy' ,rS Cl 319 O 544,2 (M"1) 0,04 0,027 'H-RMN: (MeOH-d,, i ':""" "=~')"' 400 Hz) 6 7,58 -7,53 ' i" 'ÇT Ci (m, 2H): 7,22-7,12 (m, 6 H): 6,59-6,49 (m, 2H); 5,3-5,25 (m, IH); 4,93-4,73 (m, 2H); 4,05-3,65 (m, 4H); 3,15-3,1 (m, IH): 3,07- 2,97 (m, IH).
320 - I 460,2 (M"1) 0,17 0,103 &gcr; ')-'
NH '13
CI 321 0,011 t ° 444,2 (M+1) 0,02 /" N^r-' 'H-RMN: (MeOH-d,, ""' Yn-(' ~ ' 400 Hz) õ 7,58 -7,55 nh (m, 2H); 7,22-7,14 '_e 3 (m, 3 H); 6,61-6,51 g== (m, 2H);5034-5,20 " (m, 2H): 4,53-4,39 (m, 2H); 4,15-4,1 (m, 2H); 4,02-3,95 (m, 3H); 1,18 (m, IH); 1,06 (d, j=7,2 Hz, 2H); 0,963 (d, j=7,2 Hz, 2H).
Dados Físicos EC50 Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa EC5o cepa tO 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 322 I O 474,2 (M"1) 0,04 I '"1i""LI"} tj)"'
NH l f-Çj ~~
Q 474,2 (M"1) 1,73 I 1,329 "' I (:jjt'=Q_'
NH '"U
Q 324 508,2 (M+1) 0,03 I 0,03 (g!":7y' Cl 486,2 (M"1) 0,03 ! 0,029 "' I """:"C5" -')"'
NH F-m'/ \
CI
474..2 (,M"1) 0,03 i 0,022 "' I '";:° '3"3 L)_' I
NH ·-¢1 C) 432,Z (M"1) 0,03 I 0,021 "' | ,,NRrN / ,-, ,
NH ·-e % Cl 328 533,2 (M"1) 0,34 I 0,229 , :'"F""'=\J ' I NC" > ,ís' Cl 329 I u~ N""' / )-F 337,2 (M"1) 0,15 I 0,116 7,(nh "~
Compos- i Estrutura Dados Físicos MS (m/z) e/ou Ii EC50 cepa lI EC50 cepa W2 (µM) to 'H RMN I 3D7 (µM) ! 330 I '\ 341,2 (M"1) l 4,47 I hn^Y'\ ^ 'H RMN: (30OHZ, | l~N-C\4 DMSO-d,) i5 7,47 (sí I nh f IH), 7,32 (IH, d, I ;ÇJ j=4,5Hz), 7,17 (IH, I d, J=3,6Hz), 7,05 ('r I IH), 3,91 (2H, d, I J=7,5Hz), 6,44 (2H, i d, j=7,8Hz), 3,87 (sf I 2H), 3,55 (s, 2H)i I 3,02 (s, 2H), 2,15 (Sj I 3H) "" I "Cr"à~(j-F ?H"dMN (,,, = i Q" 9,( nh CDCÊ,) çj 7,76-7,72 I (m, 2H) 7.08-6,99 I /— (m, 3H) 6,50-6,43 I ' , (m, H) 6,38-6.35 (m I 1H)5,26(s,H)4,17j (s, 2H) 3,73-3,69 (m I 2H) 3,27-3,23 (n I 2H) 2,05 (s, 2H).
"' I og, fO- "°'"""" Fá"7"" 333 / \ O ' 563,2 (M"1) 1,11 i "L,, "'=O"'
NH ·-é' \ r Cl 334 U>~ , I '°""""" 0,05 ci 335 '"J ° 565,2 (M"1) 2,3 F,C " "CX"' /\ , | '13"" Cl
Dados Físicos EC5d EC5o cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 336 d 495,2 (M"1) 0,04 Í"°otr^µF C,QH 0 o 337 :OA'e:r;^-, 486,2 (m+1) I >10 nh "' i C" í)j i"""""" |°"" m ·M' \ a 339 o 500,2 (M"1) 0,52 ! ,,,À,:=O"'
NH -e \ Ci 340 I &"° 'tZ"; L\ , I 458,2 (M+1) I 0,2 ,Nh ·-e Z Cl "' , :'y?m-D-F '""(""') °1°'
NH ·-e i Ci 342 506,2 (M"1) 5,24 ,m O <m'Lz"~' 'tS Cl 343 I ^ h'jb:A> , ! 506,2 (M+1) I 7,5 F4/u" ~~
Q
Compos- I Estrutura ) Dados MS Fisicos (m/z) e/ou II EC5o cepa EC50 cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 344 o 601,2 (M"1) 0,21 |H2N'g7:!g' :, Cl" \f 345 JL ,A7_ 587,2 (M+1) i ,, ;:" "' ,?)"" " ' Çl 346 ° r_, 585,1 (m+1) "8,8 ,C':"rI'}'L7">"\' )_' ~OÁ-lR ~K' C)" \F "' ) :!Í" °",'1ZY , I "°'"""" I"" 348 O Cl ~~- 499,9 (m+1) 0,05 I ::,Ja'=<))"'
NH f-ç] ~ / / Cl 349 i —o°AÜrbAD-, 481,6 (M"1) 7,48 — NH 350 O 409,2 (m"1) 0,66 I "°"JLj ~T'rO" I
NH C( 351 I ~,—°jnlZ"]"{ ° )_' j, 439,2 (m+1) 1,24
NH C(
Dados Físicos EC5o ÉCf,,, cepa Compos" I Estrutura ""=:'°' cep" W2 (µM) to 3D7 (µM) "' I '"aAz"?©"' 394,2 (M"1) 0,01
NH £/) 353 I O ,F 437,2 (M"1) 0,21 I '"RLr"^
NH n'-Ç=j f
F 354 306,2 (M"1) 6,32 0,564 HN^YN H-RMN (30OMHz, ,N i~M CDCl,) : 2,29 (S, 3H), m 3.03 (m, 2H), 3,43 (S, \ L) IH), 3,81 (m, 2H), 3,90 (S. 2H), 5,57 (S, IH), 6,60-6,63 (2H, d, J=8,4HZ), 7,06- 7,09 (2H, d, J=8,1HZ), 7,79 (m, 2H), 8,44-8,46 (m, 2H) 355 600 (M"1) 2,81 2,266 :jtíTYjy' ,'í |"""a O"' 356 O 459,2 (M"1) 1,26 I 0,872 "°'"jLCr"' \ /)_'
NH ·47 Cl 357 \ 532,3 (M"1) 7,49 I 4,712 Ó""' "Â=_D_'
NH F-(/ \
CÍ 358 O 475,2 (M+1) 0,13 I 0,049 '°" ""'lT"' / _\ F
NH -e g Cl
Dados Fisicos EC50 EC5o cepa Compos- I Estmtura "'='"' cepa W2 (µM) to 3D7 (µM) 511,2(M"1) 0,14 0,108 "' ! CH'eZ"^/k'
NH 'i3 Cl 461,2 (M"1) 0,03 ! 0,015 "° I "°]í:^CSY3-F
NH fp } ~ / Ci 490,3 (M"1) 2,35 I 1,141 "' ! çrU:'XK>F
NH " tú 470,6 (M"1) 0,81 | 0,203 "' I j3ÜtN:?::A>'
NH 1,75 I 1,133 "' I oíijN=Or , I '32,2(m+1)
NH 'íj Cl 364 I O ) 514,.6 (M"1) 4,95 I 3,742 Xl7":lwu""
NH /=( _C) 365 O 562,1 (M"1) 0,61 I 0,26 ":tíN*j" "' 2> Fm/"1" Ci
Compos" I Estrutura Dados Fisicos EC50 EC50 cepa tO ""'=:'°' cep" 3D7 (µM) W2 (µM) 462,2 (M"1) 3,47 1,824 "' '!ltZtro- nh y_/ "' i ';""zjg' 474,2 (M"1) 0,19 i 0,148 '_</ "
Q 368 I H,Ng w?-N^y-' / )—F 562,2 (M"1) 0,52 l 0,286 ,)l,F)i:s" f a" 369 i H,N)jtN^Y-'\ \)-F 529,2 (M"1) 0,11 I 0,084 ',1 ,)J" Cl 37Ü I cí9c"' ' J-f 516,1 (M"1) 4,35 i 8,345 I' , ÍS q 546,6 (M+1) 1,52 I 1,283 "' ÁJ^; Lz?g' ~ "' |çt'?i!9' 488,2 (M"1) 0,69 I 0,554 Cl
M.
Dados Fisicos EC50 EC50 cepa compos- ) Estrutura MS (m/z) e/ou cep' W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) "' i ?"ÂL7"' \"/ ' 474,3 (M"1) 0,43 0,32
NH t3 484,3 (M"1) 0,59 l 0,248 "' Cr'^!6?<y'
NH
F 375 I O ,F 480,2 (M"1) 1,13 | 0,679 ! '"R'3:'"^
NH Lúk"CF3
F 376 I l O 436,2 (M"1) 0,06 ! 0,079 I """ ,S" Cr' / _\ ,
NH \ Z) 377 I j C) 450,3 (M"1) 0,574 J)I'I) NH / ""\ 450,3 (M"1) 0,06 I 0,063 "' ! '"'Q'O"2©' 426,2 (M"1) 0,06 l 0,05
NH F \} 498,3 (M"1) 1,13 ) 1,789 "° '" 'íLT:^'
NH
Dados Físicos EC50 EC5d cepa Compos- i , Estrutura ""=:'°' cepa W2 (µM) to 3D7 (µM) 381 I O / O, 392,2 (M"1) 1,97 i 1.798 l '"^Cr'=
NH ~ 382 i ,,N~Ây^Y" / ',N 363,2 (M"1) 1,05 ) 1,039 '~N \
NH 396,2 (M+1) I 0,05 0,032 383 :,,, JC ,, )7, 'H-RMN (400 MHZ, i MeOH-d,) õ 7,62- I :d '-{ NH Ci 7,59 (m, 2H); 7,14- I 7,04 (m, 2H); 6.85 (dt I J = 2,4 Hz, IH); I 6,65-6,5 (dd, J = 2,7j Hz, j = 8,4 Hz, IH); ) 4,0-3,98 (m, 4H); I 2,16 (s, 3H): 2,00 ('? I 6H); 1,64 (s, 6H).
484,3 (M"1) 0,47 0,889 '" I Áyj4=n"'
NH ', b! "' l '"Ji'=Q"' 398,2 (M"1) 0,02 I 0,02
NH F \ L) 386 I ÁJg^" N=Cy' 498,3 (M"1) 2,62 i 3,028
NH ~ "' I "'íi'=Cy 398,2 (M"1) 0,11 I 0,08
NH F ~
Dados Fisicos EC5o Compos- ! Estrutura ""=°' cepa EC50 cepa to 3D7 (µM) W2 (µM) 388 ! ~ o 498,3 (M"1) 3,22 1,772 |e,"n^Y"' \)-, i "'> Ua' " nh
I i O
389 I ho 450,3(M"1) 0,06 l 0,051 I """" LT' / _\ f nh
/
473,3 (M"1) 0,03 ! 0,028 390 ) " i :"n=Q"'
nh F
441,2 (M"1) 0,01 ! 0,007 "' I ')jíí'33 Q"' nh f
"' I "ièc5 ' ')_' 436,3(M"1) 0,03 0,039 nh
446,2 (M"1) 0,02 393 I ,,N);CrN / \ , nh ~
Cl^ \f
474,0 (M+1) 0,05 I 0,043 '" ! '""F;= C)"' nh f-ç'\ Cl
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- I Estrutura ""=°' cepa W2 (µM) to 3D7 (µM) 426,2 (M"1) 0,44 0,246 "' I "'1'27":t'
NH F \ L) "' i "'jÈm_Q" 440,2 (M"1) 0,03 I 0,022
NH F n "' I ">3±"jÚ" 424,2 (M"1) 2,45 I 1,673
NH C( 398 391,2 (M"1) 2,73 I 2,685 | ""xsCr' / ',N
NH c$ 436,2 (M"1) 0,22 I 0,196 "' YU=-rL'
NH ~ 400 i /O 518,2(M"1) 0,18 I 0,105 àà'y" 401 tt 434,2 (M+1) 0,02 I 0,012
NH :k3y"'
Dados Físicos EC5c EC® cepa Compos- I Estrutura to ""=:'°" cepa 3D7 (µM) 0,12 W2 (µM) 0,122 484,3 (M"1) '°' I rA'":ç'7LZ"^'r' /,=={NH J,~ CÍ'> 484,3 (M"1) 0,51 i 0,543 '°' ! cci:L7}1>'
NH /=m 404 "a |420,2(M+1) 0,02 I 0,012
NH :,:é£i'"y>' 405 ! . " ,A7_ ! 524,2 (M"1) 0,02 I 0,012 ";';J'" Cr"" W ' I F ú / \ "" ' F J—d· '°' I ""K!n=Q~ "2,2(M+1) 0,06 I 0,04
NH F e1 '°' AY7jí=-O-F '""(""') 0,71 | 0,523
NR C=( 408 f A 426,2 (M+1) 0,93 l 0,908 I "*LI"' / ') .,NH F
Dados Fisicos EC50 EC,,q cepa Compos- Estrutura ""=:'°' cep" W2 (µM) to 3D7 (µM) N ° \ / 408,1 (M"1) 0,01 I 0,006 "' "J"n ^r' /\ 'H-RMN: (MeOP/-d,, L Nrj"' 400 Hz) C5 7,79-7,69 ~nh (m, 2H), 7,21 (t, j = '7) 8,4 HZ,2H), 7,04 (d, j 9-/ = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, j = 8,2 Hz, 2H), 4,11 (S, 2H), 3,88 (m, 4H), 2,22 (s. 3H), 2,12 (s, 6H).
410 "'X¶^NLT-;{r , '",3 (M+1) 0,06 0,037 ,nh Cl" 'Cl 411 378,2 (M"1) 0,14 0,106 =-C)-' NH /==( Cl" 'Cl 412 0,006 HN oDL,l<r-N 412,1 (M"1) 0,01 'h-rmn: (MeOh'-d,, L~n-( \==/ ' 400 Hz) i5 7,61-7,57 nh (m, 2H), 6,94 (2H, J Ç=I = 8,8 Hz, t) 6,81 (2H, J = 8,8 Hz, t), ' 6,47 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,85 (S, 6H). Análise Elemental: (composto + 0,65 H2O) : C, 62,44: N, 16,55; H, 5,79, (cal- culado). C = 62,54/62,44; N = 16,35/16,29; H = 5,52/5,61 (experi- mental)
Compos- Dados Físicos EC50 EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 413 HN^Y')~rj-, 389,1 (M"1) 0,18 0,131 Gn-Ç' ~ 'H RMN: (30OHz, N_/ OMSO-d,) i5 7,59 (m, '-e g 2H), 7,35 (t, J = 6,6HZ, IH), 7,12 (t, J q = 6,6, 2H), 6,68 (d, J = 8,7HZ, IH), 6,42 (d, J = 6,9HZ, IH), 3,88 (d, J = 1,5HZ, 2H), 3,68-3.61 (m. 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,02 (t, J = 4,2HZ, 2H), 1,04 (t, J = 5,4HZ, 3H) m I o 436,2 (M"1) 0,16 0,156 "A""'íT3 ' ')"' /=\lnh 415 "=_' 351,2 (M"1) 0,01 0,013
NH L=m 416 371,2 (M"1) 0,01 0,016 "'~:j O"' ,NH 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) Õ' 7,77-7,73 (m, 2H); 7,25-7,18 (m, 4H): 6,84-6,82 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 3,95 (m. 2H): 2,11 (S, 6H).
Dados Ffsicos EC50 EC5o cepa Compos- MS (m/z) e/ou Estrutura cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 417 ° \ / 428,1 (M"1) 0,01 0,006 ""~Y' 'H-RMN: (MeOH-d,, L~N-é' \—/ ' 400 Hz) çj 7,75-7,71 nh (m, 2H), 7,13-7,1 (m, c=í 2H), 6,59 (t J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = ,," 8.8 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,95 (s, 6H)- Análise Elemental: (composto + 0,33 ±0) : Análise Ele- mental: C, 60,11; N, 15,93: H, 5,57; (cal- culado). '/0 de C, 60,93/60,79; °/0 de N, 15,99/16,08; °/0 de H, 5,54/5,40 (experi- mental) 418 0,09 0,146 "'jCrYjjg ), 398,2 (M"1) nh f 419 446,2 (M"1) 0,03 0,024 ""AeF:Ajy' 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) õ 7,59-7,55 NH (m, 2H); 7.20-7,13 (m, 3H); 6,60 (dd, J = '<"\ 10,8 Hz, J = 11,2HZ, Cl IH); 6,53 (dd, J = 0,8Hz, j = 2,4 Hz, IH); 4,0 (m, 4H): 3,78 (m, 2H): 2,00 (s, 6H).
420 389,8 (M"1) 0,02 0,028 'ZA n_' NH -C=J Cl
Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Compos- MS (m/z) e/ou to mmm cep" W2 (µM) 'H RMN 3D7 (µM) 421 430,2 (M+1) 0,003 I 0,005 'H-RMN: (MeOH-d,, "'"": '5:";+' 400 Hz) çj 7,73-7,69 (m, 2H); 7,07-6,99 NH (m, 3H); 6,46-6,40 (m, IH): 6,34-6,32 j'ii (m, IH); 3,78 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,5 (m, 2H): 1,98 (S, 6H): 1,48 (S, 6H). 422 373,2 (M"1) 0,01 0,021 '5y>' NH F \F 423 446,2 (M'l) 0,01 0,009 "'&M>' NH 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) õ 7,70-7,66 (m, 2H): 7,18-7,14 (m, 3H): 7,07 (t, j = 9,2 Hz, IH); 6,8-6,78 F 'CI (m, IH); 6,64-6,60 (M, IH); 2,04 (S,6H). 424 389,1 (M"1) 0,02 0,03 "eZ/'
NH /==( F" 'Cl 425 419,1 (M"1) I 0,01 0,012 '""jíZÍQ_' 'H-RMN: (MeOH-d4, I 40OHz)i57,68-7,65j NH (m, 2H); 7,54 (d, J = I /=( 8,8Hz,2H):7,17(Lj| = 8,8 Hz, 2H): 6,83 | NC (d, J = 8,4 Hz, 2H); ! 4,07 (s,2H); 4,03 I (s,2H); 3,82 (m. 2H); I 2,06 (S,6H).
426 362,1 (M"1) i 0,18 0,271 "'gi:Y7-' 'H-RMN: (MeOH-d4, I 400 Hz) (5 7,69 ('n ! 2H): 7,51 (d, j = 8,4 I gjNH Hz, 2H);,7,07 (t, J = I
8.8 Hz, 2H); 6.73 (d? I NC j'= 8.8 Hz, 2H): 4,01 i (m, 2H): 3,78 (n I 2H); 1,86 (s, 6H).
Dados Físicos EC5c) EC50 cepa Compos- ! Estrutura cepa W2 (µM) to ""=:'°' 3D7 (µM) 0,21 0,436 460,2 (M"1) "' i "xíCr;"^-'
NH /O \ " F" \_ r 428 I ,,n:K!Lnl3:-n / \ , 440,2 (M"1) 0,17 ! 0,242 ! y
NH 429 '",==, 470,2 (M+1) 0,02 I 0,036 ,A\ jl
NH j^íLyj_' ,J: 430 I H°F°"Cr" / _\ , 445,2 (M"1) 0,01 ! 0,019
NH -S( ,Y==/
F 431 ! H2"·Í:" '=, \)-F 499,2 (M"1) 0,07 I 0.08 I s\=tv , _( ,n—(NH
F 506,2 (M"1) 0,06 ! 0,067 "' I ,':'ÁZY>'
NH " ;ÇJ 433 O 528,2 (M"1) 0,04 I 0,049 ,jg'"!Ê9'
N9
Compos- I Estrutura Dados MS Físicos (m/z) e/ou !I EC50 cepa EC5o cepa W2 (µM)
to 'H RMN I 3D7 (µM)
434 I ,0 l 444,2 (M"1) I 0,02 0,019 I ""r"cm y' nh
-eí f
435 o 416,2 (M"1) 0,05 0,098 I '""G""'<Ü"'" ' _\)_' Nh
«1 r==' f
"' I H2:;í:i'€Z"^"\F, '""(""') 0,03 0,052
I t'µ" 437 I ,0 I 442,2 (M"1) I 0,02 ) 0,028 I '"XS'=(-r' I nh f /"
f
438 o 456,3 (M"1) 0,02 0,023 ! ""µ"Cr» C)~ nh
·-e I f
439 q 458,3(M+1) 0,03 0,04 I """ /$Í ~"Nr:A7' nh f-{j f
440 íí 445,2 (M"1) 0,02 0,028 j"°x'",'cg, ' ')-'
Compos- I Estrutura Dados Flsicos MS (m/z) e/ou EC50 cepa I EC 50 cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 441 , o 428,2 (m"1) 0,06 0,081 "X""'gz""/ / _\ , nh F-j'j 442 O 458,2 (M"1) 0,02 0,033 jvg;' '"' '
F 443 jj , ^, 510,2 (m"1) 0,05 0,055 F LY^ ';y Cr' R,_,f ,NH /' F" \F 444 "3'/ / \ F 403,2 (M"1) 7,22 5,965 'H RMN: (30OMHZ, CDCl,) Ci 7,60- 7,55 ,<1'"( (m, 2H), 7,28-7,21 (m, IH), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,58-6,53 (m, IH), 6,44-6,39 (m, IH), 4,29 (S, 2H), 4,19-4,10 (m, IH), 3,79 (br, IH), 3,55 (br, IH), 3,30-3,26 (br, 2H), 1,18-1,16 (br, 3H), 1,01-0,99 (br, 3H).
445 369,2 (M+1) 2,6 3,272 'LT"Ky" F-cgT 446 355,2 (M"1) 0,31 0,243 'Cr;"'-'" H-RMN: (DMSO, 30OHZ) i5 7,67-7,63 Fd7 (m, 2H), 7,23-7,16 (m. IH), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,57-6,41 (m, 3H), 4,22 (S, IH), 3,69-3,55 (m, 4H), 3,24 (t, J=4,8HZ, 2H), 2,61 (S, 2H), 1,17 (t, J=Z2 Hz, 3H)
Dados Fisicos EC5q EC5d cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 447 HN^Y',~n~, 361,0 (M+1) 0,23 1~~¢' m 'H RMN: (300 MHz, nh CDCl,) õ 7,76-7,71 oY'"i (m, 2H), 7,25-7,19 ~ (m, IH), 7,05-6,99 f (m, 2H), 6,48-6,41 (m, 2H), 5,44 (s, H), 4,17 (s, 2H), 3,73- 3,70 (m, 2H), 3,27- 3,23 (m, 2H) 448 q 414,2 (M"1) 0,02 0,022 ¶"r=_cy' nh 449 í ,~ I 442,2 (M"1) 0,03 I 0,026 ""k CS —/ ' nh Cl 450 i , ^_ I 440,2 (M+1) 0,02 I 0,015 h2n·F n^j"-n L~n-( / f nh ^ )=j 451 "'"êNGZ-à, I ""' (""') 0,03 I 0,019
NH a 452 jj ^ 469,0 (m"1) 0','02 I 0,019 '"y' 'gr: - '
NH y /
wiwm
Compos" : Estrutura Dados Físicos EC50 EC50 cepa MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) tO 'H RMN 3D7 (µM)
"' | H2N'µíT: ')-F 456,2 (M"1) 0,02 0,021 nh
Cl
'" I ":('Áto" 456,2 (M"1) 0,02 I 0,008
)-/ Cl
443,0 (M"1) 0,01 I 0,008 "' i '°]kth-')-' S3NH
Cl
456 o 443,0 (M+1) 0,02 I 0,015 '°FG5"" ')-f nh /==(
Cl
494,2 (M"1) 0,02 I 0,011 "' I "j'; '=<>' b i NH
' J—l Cl
458 I : 508,2 (M"1) 0,02 I 0,017 H'N"|,s"N"r-'x / \)_F
| f C L"Nm nh ci
459 ! : 504,2 (M"1) 0,04 I 0,024 h'""|(jn~ ;N' _ Yf
IJ ~'"
Dados Físicos I EC50 EC5d cepa Compos" I Estrutura MS (m/z) e/ou I cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 460 h2"/F'5°$"3"; ')-F 526,2 (M"1) 0,04 0,033 , |?" Ç3 NH Cl 461 I jo I 497,2 (M"1) 0,03 i 0,022 H:'),S" Cr' ' _ ' F i Sgn ~NH Cl 462 H O 426,2 (M"1) 0,05 I 0,037 I ('Ks"'l7"'/ / _ \ ,
NH X / Cl 463 O 456,2 (M"1) 0,04 I 0,024 I '")S'=" ')-F
NH Cl 464 O 426,2 (M"1) 0,03 I 0,024 ! "'k"=Cm !
NH
F 465 I O I 424,2 (M"1) 0,0019 I 0,002 "'Nj7Ky_' NH
F 466 Ô 438,2 (M"1) 0,03 I ""' '" LZ"/ / _ \ ,
NH
Dados Físicos EC50 Compos- I Estrutura ""="' cepa EC5d cepa to 3D7 (µM) W2 (µM) 467 I O 452,2 (M"1) 0,02 0,016 I ""' ""çrm>'
NH ~~
F 468 440,2 (M"1) 0,03 I 0,02 I '"]ntLCtK>
NH m )=="
F "' ! ":, Çcj,, '-' ' 440,2 (M"1) 0,02 I 0,016
F 470 I O 427,1 (M"1) 0,01 I 0,012 |'°"(s)Cr: /_\ ,
NH
F 427,1 (M"1) 0,03 I 0,03 "' I '4!'3: '-' '
NH ¥_/
F 478,2 (M"1) 0,05 I 0,037 "' 17J, ,, , 473 ! : 492,2 (M+1), :0,03 I" 0,021 H'"" (j'3"' /_ F I 'L ¢3"
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou "P" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) "' i Ág:jy"' 488,2 (M"1) 0,13 0.088
P 475 I /O 510,O(M"1) 0,04 0,03 , I ';')J'3"n y'
F
F "' ; ?Íí&°"'eTj ' ')"' 480,9 (M"1) 0,04 l 0,027 I '\ÂI , Á!íMH 410,0 (M"1) 0,07 I 0,055 "' I (4LCr'rD-'
NH 5
F 478 O 440,0 (M"1) 0,06 I 0,039 I '"SLT?g' I 479 g
F ~~. m 448,2 (M+1) 0,02 I 0,012 I '"j""Cr: ' r'
NH C( 480 O 436,2 (M"1) 0,03 I 0,022 I ""' """YZ""/ / _\ ,
NH cú
Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 436,2 (M"1) 0,02 I 0,014 "' I Hf, U, /_\ , 474,2 (M"1) 0,02 | 0,009 "' I ")íiNLT,yy'
F 488,2(M"1) 0,05 I 0,025 48' ! Áí3Crr /_\ , l ,>m' ~NH 484,3 (M"1) 0,04 : 0,023 "' I ,:""í:"C5: ' j"F
NH 485 ° 506,2 (M"1) 0,03 | 0,023 ,, ,)"È'"")y"
F d 486 ¶ 477,0 (M"1) 0,03 I 0,016 ;g""'cr' / _\)-F I '"' d' 458 (M+1) 0,04 I 0,031 '87 ! N,.,,:<cn /_\ ,
NH | µj
Dados Flsicos EC5o EC50 cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 488 I o 472,2 (M+1) 0,02 I 0,013 I '""ps)"j =," Y-f nh Cl " \f "' I 'jèc"" U)-' 461,2 (M"1) 0.01 I 0,009 'Ygú"' ci "° I i ':7Yjy' 512,2 (M"1) 0,05 I 0,033 nh ' ,,\=( 491 | ,,,,, ,;CN/ / _\ , 458 (M"1) 0,08 l 0,055 nh q" \f 446,2 (M41) 0,05 "' ! '"ga:7 \>'
NH r==c f U 'Cl 355,1 (M"1) 0,004 0,005 "' "lZ"yj" 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) Õ 7,62-7,58 nh (m, 2H): 7,12-7,08 ""~. (m, 2H); 6,68-6,63 (m, 2H); 6,67 (m, 2H): 4,16 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 1,92 (S, 6H).
494 337,2 (M"1) 2,82 I 2,141 'gr"; ')_' Nl-l /=< p b1Pl· .
Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) "' I '"jjiaK)-' 426,0 (M"1) 0,09 i 0,039
NH r==c
F 442,2 (M"1) 0,03 I 0,008 "' '""jla:ATyF
NH r==< CI" fü 357,1 (M"1) 8,0 I 5,825 "' \"jjí '"t' 357,1 (M"1) 6,34 I 6,738 "' I 'Crj "rg_"
NH F \ L) 408,2 (M+1) 0,01 I 0,006 "' "'jLyr;^"'
NH /~ 419,0(M+1) 1,56 I 1,,1 '°° ,'Li:Io" CJ" CF3 501 369,2(M"1) 0,4 I 0,305 :LÁr\>' /,=,/NH L)
F
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) tO 'H RMN 3D7 (µM) 502,3 (M+1) 1,39 i 1,373 '°' tt NH ! DA-gy>' NM " f 503 I _ 450,3 (M+1) 0,12 I 0,095
NH |H,:rTy' 504 )=^\ 424,0 (M"1) 0,09 I 0,093
NH ! oy,:CL,)"O_' I wN"j \0 h 505 I _ 424,2 (M"1) 0,14 l 0.116
NH I ,,:Jr:?' ' ')"' 420,3 (M"1) 0,19 0,198 Ui"' '°' ! o"LyF:d>' /==(
NH 365,2(M"1) 0,14 | 0,136 508 385,0 (M"1) 0,13 0,126 ,'LN"n'y'
NH íj
Dados Flsicos EC50 EC50 cepa Compos- Estrútura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 387,2 (M"1) 0,13 0,134 509 ;íj:'" ' _ \)—'
NH A! 387,2 (M"1) 2,05 I 1,564 510 ,'Z"N"n'y'
NH NC r 403,1 (M"1) 0,04 0,065 511 'H-RMN: (MeOH-d,, ,'LN"n'>' 400 Hz) õ 7,74-7,70
NH (m, 2H): 7,21 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,08 (m, 2H); 6,49-6.40 (m, Cl' \F 2H); 4,43 (s, 2H);1,72 (s, 6H).
512 369,2 (M"1) 0,19 0,165 ,'LNtrjy'
NH
F 403,0 (M"1) 0,17 I 0,195 "' ,zZ;"o~
NH F 'Cl 514 355,1 (M"1) 0,03 I 0,024 I HNg N"' ' _\)—' /==(NH
F 515 405,1 (M"1) 0,04 i 0,034 | hnj ,%) / \\-, ,~NFI CÊ3
Dados Fisicos EC5ü EC5o cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 451,2 (M"1) , 0,03 0,026 5'6 ! ,,, jí ",t; \_)-F q
NH / "\ L2
F 394,1 (M"1) 0,05 I 0,051 "' I '"jí'3:j q"'
NH /=( L,) 422,2 (M"1) 4,98 I 2,888 "' I "'Àcr -')"'
NH 414,2 (M"1) 0,84 I 0,59 "' | "'a'=n_' ,,m ,NH Cl 520 i H"jiCr' / \ Ci 414,2 (M"1) 0,16 | 0,158
NH F /==Í "' ! H,NX|:CX'r / ')-C, 442,2 (M+1) 5,0 3,026
NH F /=m 437,0 (M"1) 0,0017 0,002 "' "'a'<i:Y>' 'H-RMN: (MeOH-d,, 400 Hz) Ci 7,61-7,57 NH (m, 2H); 7,15-7,07 (m, 4H); 7,02-7,01 \} (m, IH); 4,0 (m, 4H); F 'CN 3,81 (m, 2H); 2,01 (s, 6H).
Dados Flsicos I EC5o EC5q cepa Compos- Estrutura I MS (m/z) e/ou I cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 523 399,0 (M"1) 13,11 11,649 "JZ"f^· Nh /=( L) f 'cdzh 524 380,2 (M"1) 0,04 0,057 HLy7c> | nh ^ >L ! 525 d I 433,5 (M"1) I 0,01 ! 0,013 ""^Nac> nh \ l) cn 395,0 (M"1) 1,12 0,974 526 "Ljg":t' nh C) cckh 527 "<- )-L_ 376,1 (M+1) 0,004 0,006 hn i-' 'H-RMN: (MeOH-d4, L—n4' '\—/ ' 400 Hz) çj 7,61-7,57 /-<"' (m, 2H); 7,15-7,07 '\ 7\ (m, 4H); 7.02-7,01 (m, IH): 4,0 (m, 4H); 'n 3,81 (m, 2H): 2,01 (s, 6H).
528 ,,,:ig, , )_ , '°1,2(m+1) 0,15 0,121 nh ,,~ \ cm
Dados Fisicos EC5o EC5{j cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou c"pa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) N H2NxiNj'<r-N+ I Sh'?R'mn, (Med:::! 0,002 0.004 <J'y — ' |40OHZ)Õ7.78-7,75 NH I (m, 2H): 7,06-6,97 Ç} I (m 4H); 6,56 (d, J = I 8,4 Hz, 2H), 5,16 (s, I NH): 4,33 (t, J = 4,8 I Hz, 2H), 3,74 (t. J = i 4,8 Hz, 2H),4,16 (m, I 2H); 2,29 (s, 3H): I :À9)j ('y 6H): 1,45 (s, 530 o 482,2 (M"1) 1,23 6,422 :Ug" 531 ° jx/ /_\ 400,1 (M"1) 0,04 0,057 '"Jn Y'\_/ \_ 'H-RMN: (MeOP/-d,, Ln-C' \—/ ' 400 Hz) çj 7,67-7,63 nh (m, 2H): 7,21-7,17 (t, O J = 8,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H); 3,79 (m, 2H): 2,72 (m, IH); 1,95 (s, 6H); 1,72 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,46 (m, IH): 1,1- 1,05 (m, 5H).
532 o 442,2 (M"1) 0,02 0,009 '"^'Lt":^' nh Cl 533 O I 426,2 (M"1) 0,03 0,022 ""^zZY>'
NH ~~
F 534 ° \ / 453,2 (M"1) 0,04 0,019 '""Àçj;' \)-F
NH /"\ NC" 'Ci
Dados Físicos EC50 EC5q cepa Compos- I Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 535 390,2 (M+1) 2,72 i 2,351 ,'L:n)}_'
NH ~ \ /) / í
CN 536 397,2 (M"1) 6,4 5,93 "xá, çy" G\
F 537 394,2 (M"1) 11,91 I 8,342 ,'LNn'Y'
NH jíj)» 407,2 (M+1) 7,67 I 8,065 \ Z' / 393,2 (M+1) 3,06 i 3,123 "' g:tD_' 375,2 (M"1) 8,42 9,807 "° i J-ǵ 'H-RMN: (30OHZ, CD,OD) Õ 7,74-7,69 (m, 2H), 7,42 (S, IH), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,84 (S, 2H). 4,19- 3,97 (6H, m), 1,47 (9H, S) 541 369,2 (M"1) 0,01 0,01 'lZ2 C)-'
NH F
Dados Físicos I EC50 EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou I cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 369,2 (M+1) 0,002 0,003 542 "àY>' NH Cl 543 405,2 (m"1) 0,17 I 0,305 ,'LÁUj)-' NH ' L:" F p 544 383,2 (M"1) 0,02 0,037 'H-RMN: (MeOh'd,, ,'LN"n'>' 400 Hz) õ 7,65-7,62 NH (m, 2H): 6,95-6,91 (m, IH); 6,72 (t, J = 9,2 Hz, 1H),6,28-
F 6,25 (rn,1H); 4,30 (s, 2H) 2,04 (s, 3H);1,81 (S, 6H).
545 382,2 (M"1) 3,38 5,618 ,'LNt^>' /a=,/NH A N") l\kO 546 399,1 (M"1) 0,03 0,052 'H-RMN: (MeOH-d,, ,'ÁN|'y' 400 Hz) çj 7,60-7,56 (m, 2H); 7,09-7,05 Á NH (m, 2H): 6,99 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,67 (d, CI j = 2,4 Hz, 2H): 6,46 (dd, j = 2,4 Hz, J = 8,0 Hz, IH); 4,44 (s, 2H) 2,13 (s, 3H):1,71 (s, 6H).
547 366,2 (M"1) 1,82 4,662 ,'Ln7\>'
NH ,N=j
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 548 410,0 (M"1) 2,63 5,549 ,'à";j>' NH Ncq 399,1 (M+1) 1,7 3,261 m "~"" ,= \=)_'
NH Cl S3 550 417,1 (M+"1) 2,56 I 3,6 m .
,'L¶"n)_' NH ciq 551 421,,0 (M"1) 0,04 i 0,098 " "' \)—F oj~n
NH F Cl" \,.
552 O . , 487,2 (M"1) I 2,52 I 4,482 '"^Cr"+' 'H-RMN: (MeOH-d4, I 40OHz)i57,72-7,67j NH (m, 4H); 7,2 (t, J = I
8.8Hz,2H);6,8(d,j| C) = 8,4 HZ,2H), 4,01 I NFlSOá4e (m, 4H), 3,86 (t, J = I 4,4 HZ.2H), 2,88 I (S,3H): 2,1 (S,6H).
5.53 451,2 (M"1) 2,37 4,658 "ou:-o_' ,NFI C) CONHMe
W Dados Flsicos EC50 C p Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa E 5oce a to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 554 ° \ / 448,0 (M"1) 0,0 0,007 '"^=' ')_' nh '"O r f 'f 555 391,2 (M"1) 0,01 0,016 hn" -n\ \)—, t~W' nh Áj 556 385,2 (M"1) 0,06 0,075 "N"r'cj7~ 'H-RMN: (MeOH-d,, ~4 ~ ' 400 Hz) çj 7,72-7,69 nh (m, 2H); 7,19-7,15 ,6 (4H,m): 6,67 (2H, J = 9,2 Hz, d); 4-64 (s, ei 2H); 4,64 (s. 2H); 3,99 (s, 2H), 2.91 (S, 2H), 1,43 (s, 6H).
557 o 428,2 (M"1) 0,02 0,02 h" ~r 'H-RMN: (MeOH-d,, ~Nq GJ ' 400 Hz) çj 7,74 (m, nh 2H); 7,19-7,15 (m, CS 2H): 6,69 (d, J =8,8 Hz, 2H): 4,88 (s, 2H); "' 4,08 (s, 2H); 3 99 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), I 1,54 (s, 6H)- | 371,1 (M"1) 0,06 558 0,089 hn^T-n:A> I 'H-RMN: (CDCl,, 400 "7l~n-1 — f |Hz) 6 7,75-7,71 (m, r,,, nh I 2H); 7,18 (d. j =9,2 Cj I Hz, 2H); 6,99 (t, J I =8.8 Hz, 2H); 6,56 J" I (d, J =8,8 Hz, 2H); I 5,37 (s, NH):4,15 (S, ) 2H); 3,49 (S, NH); I à': ('t 2H); 1,22 (s, I 389,0 (M"1) 0,53 O,G42 559 ,'E::'"(-')-' '-K ~~ Cl
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos" Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 369,2 (M"1) 3,61 i 5,219 "° ,:lZ?r>'
NH -NJ m 386,2 (M"1) 7,17 I 4,403 "' ,:lF7o- HN — ' ($) rO 562 417,2 (M"1) 4,82 l 6,293 I ,'=~'
NH Cl" \F 563 371,0 (M"1) 0,31 I 0,445 I ,=~'"'
NH ~ Cl 564 389,0 (M"1) 0,25 I 0,359 I ,'£N"j«L'rF
NH Cl" 'F 565 í 371,0 (M"1) 0,07 I 0,105 l ,'En7O_'
NH Cl 566 402,2 (M"1) 5,48 ) 4,463 l ,'LnG)(Z>'
NH "==í 3' L" Li i Compos- l Dados Físicos EC5o EC50 cepa t, Estrutura i ms4"r"|:'°' cepa 3D7 (µM) W2 (µM) ) "' ,'LZµC\)-, T""' (""') 6,46 8,458
NH / ""\ =OZS 568 \ / 449,0 (M"1) "8,04 I "11,3 ) :LT^J"' )l S "' 1) ,',Lx,:;_a _ , ' 463,3 (M+1) 9,27 l 7.916
NH x==t '"'> "° l "'"ji:'~ "rtµ>, '""(""') 5,68 ! 5,562
NH £ MeO2S 571 O 492,1 (M+1) 6,2 ) 7,48 ) ""oLLir"' /_ ,
NH GNj ,N -/ 572 435,1 (M"1) 11,18 i 8,73 "cF;-O-'
NH ) ,D
Compos- l ) Dados Fisicos EC50 i EC5c, cepa to l Estrutura MS'H (m/z) RMN e/ou cepa 3D7 (µM) J _ W2 (µM) 573 : o r_, Í 408,2 (M"1) 0,04 i Ú55 I """AiCrN /_\ , /=,,nh 574 o 412,1 (M"1) 0,08 0,111 : ""^=D" nh / ""\ 575 ) D 430,2(M+1) 0,08 ) 0,081 ' '""=-O_'
NH F : r 576 O 446,2 (M"1) 0,2 I 0,234 l ""-AlLr \,-, ,NH Cl \F 5'77 O 437,1 (M+1) 0,63 I 0,611 l "'=+'
NH N,g-( 5'8 i !íjr-: / \ , ) 351,2 (M+1) 0,25 I 0,339 _ ,NH /"\ 579 j q~r; / \ , i 355.2 (M+1) 0,18 l 0,146 çjNH m:~ Compos- Dados Físicos I EC5d l EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou i cepa to 'H RMN I 3D7 (µM) J_VV2 (µM) #a0: 373,2 (M"1) I 0,15 l 0,169 g~r' \)-F
NH ~ F" \F 581 380,2 (M"1) 0,65 0,668 =<> ,NH NC" \F 582 ,, jCrçir?A i """""') |5}56 5,919 nh ~~ 583 fi J><m )7~ 440,1 (m+1) 0,01 0,009 *n7< "n ,> 'H-RMN (400 MHz, I f Ln \z' \=j MeOH-d4) çj 7,66 I nh (dd, j =5,2 Hz. j = I O 9.2Hz,2H):7,11(t,j| = 8,8 Hz, 2H): 6,81 I ' (t, J = 8,8 Hz. 2H); ) 6,72-6,68 (m, 2H); i 4,04-3,99 (m. 4H): I 2,01 (S, 6H): 1,66 (Sj i l 6H).
= ii: , ^ _ r- 0,021 ""X 'g;"' ÍI 456.2 (m"1) Ii 0,02 'H-RMN (400 MHZ. n _ ' |MeOH-d4) iS 7,6O-| NH ) 7,59 (m, 2H), 7,16- I O I 7,09 (m, 4H): 6.7 (d$ i |j=8,4/-/z,2H);4,01j " i (m, 4H): 2,01 (S, 6H); I I 1,65 (S, 6H) 585 "'X¶"n4-n,^ I §H'!d¶N (400 = | °'°' 0,007 L~ny \~ ' ) MeOH-d,) çj 7,63- I NH I 7,60 (m, 2H); 7,14 (ty I Ç} |j=8,4Hz,2H):7,01| j(dd, J =8,8 Hz, J =1 '" 'f I 18,8 Hz, IH); 6,68- I I 6,63(m,1H);6,5 (rrt I ) IH); 4,03 (m, 2H); l I 4,01 (m,2H); 2,01 ('y I I 6H); 1,66 (s, 6H).
Dados Físicos EC50 EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) . 586 fi 0,01 0,007 "'x l\yrj~( _ r, a ,) 474,2 (m"1) 'H-RMN (400 MHZ, L~n \ | MeOH-d,) õ 7,63- _ ,nh I 7,59(m,2H);7,13(t, Cj I J =8,8 Hz, 2H); 6,97 I (t, J =9,2 Hz, IH); f" \,, I 6,84 (t, J =3,6 i Hz,1H); 4,03 (m, 2H); I 4.01 (m, 2H); 2,01 (s, i 6H); 1,66 (s, 6H).
587 ° \ / 491,2 (M"1) 0,01 0,012 ""zd'L7' '_')-, nh ~~ ci" 'Cl 588 0,0.04 '"7\ Ji: nj>Ç-' , ^ 454.2 (M"1) II 0,01 'H-RMN (400 MHZ, L~j4 r'~" MeOH-d4) 6 7,73- I NH 7,70 (m, 2H); 7,21 (tY I C) J =8,8 Hz, 2H): 6.87 I L\ (t, J =8,8 Hz. IH); I ' \ 6,68 (m, IH); 4,12 I (m, 4H); 2,17 (s.3H); I 2,15 (s, 6H); 1,76 (Sj I 6H)- 589 "'"X injÇ-: , ^_ l 470,2 (M"1) Ii 0,01 'H-RMN (400 MHZ. 0,006 L~n ,m~j"' MeOH-d,) çj 7,62- I nh 7,59 (m, 2H): 7,16- I /" 7,06 (m, 3H): 6,66 (d7 I 9 / J =2,4 Hz, IH); 6,50 I c' \ (dd, J =2,8 Hz, J| =8,4 Hz, IH); 3,99 I (m, 4H); 2,17 (S,3H); i 2,01 (S, 6H); 1,65 (Sy I 6H).
m Íi "'X nj'Ç-' , 461,2 (M"1) 'H-RMN (400 MHZ, 0,03 0,018 L~m{ \—/ MeOH-d,) Ci 7,32- ^_~, nh 7,59 (m, 2H); 7.14 O (n 3H); 6,97 (m, 2H): 4,01 (m, 4H); Zn 2,29 (s,3H); 2,02 (S, 6H); 1,81 (S, 6H)-
Compos- Dados Fisicos EC50 Estrutura MS (m/z) e/ou cepa EC5o cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 591 H,n À yrN, a 481,0 (M"1) 0,06 0,046 L~ n r' nh nc 'Cl 592 Íi A I 451,2 (M"1) 6,01 i 5,256 "fk S' \"/"
NH 593 jj ,=={' 436,2 (m+1) 5,06 Í 3,937 '"7( 'çr"}u\ >
NH 594 O F 408,2 (M"1) i 0,02 0,032 'H-RMN: (MeOH-à, ) '"^|xT-' ," 40OHz)i57,58-7,40j (m, 3H); 7,13 (t, J = I ,==,,NH 8,4Hz, 1H);6,99(m7 I 2H); 6,61 (d, J = 8.0 l Hz, 2H): 5,17-5,14 I (m, 2H); 4,20-3,92 i (m, 4H); 2,20 (s, 3H)7 ) 1,70 (s, 3H), 1,65 ("! I 3H).
595 460,2 (M"1) 0,34 0,485 tLYY"^'Y' ,NH Cl" \F 596 432,2 (M+1) H,NAà^_'Y' 0,03 i 0,029
NH -é'7( Cl
231l26Z Compos- Dados Físicos EC50 Estrutura MS (m/z) e/ou cepa EC5o cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 597 O I 432,2 (M"1) 0,03 0.024 ,,,jL'ç ,t^_')-F _ ,NH '-é" \ Cl ~~ 598 383,2 (M"1) 0,04 I 0,074 ,"LNtr\>'
NH c=i ^C 599 499,3 (M"1) 0,12 i 0,134
NH ,vnCL,( Ü ,,Jfí' '
C 600 OÍ:"' -"+F 412,2 (M"1) I 0,07 'H-RMN (400 MHZ, I 0,05 (jN7'/ MeOH-d,) Ci 7,76 I
NH (dd, j = 5,2 Hz, j = j N=Í 8,8Hz,2H):7,29(t,jl "'O' = 8,4 Hz, 2H): 4,26 I (s, 2H); 4,16 (s, 2H); I 4,00 (s, 2H): 3.76 ("$ I 3H); 1,92 (s, 6H); l 2,14 (s, 6H). 6'01 412,2 (M"1) 3,96 4,117 °í;""" ""' /)"' Gn / nh /—"[ <"n· ; 6\ 602 o "Y" 460,2 (M"1) 0,17 I 0,204 t±tí" ' _\)~ nh Cl" \f
Dados Fisicos EC5ç) EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 603 383,2 (M"1) 0,05 0,073 o'j-â"\Â
NH F
JQ F 604 399,2 (M"1) o'Lí?"7'/j 0,04 0,049 íz NH F a 605 403,0 (M"1) l 0,04 0,057 'H-RMN: (MeOH-d4, I :)Lau4 NH F 400Hz)i57.43(td,ji = 8,0 Hz, j = 1..0 Hz I /==( IH); 7,38-7,34 (n i IH); 7,24-7,18 (m, I Cl" \F 1H);7,11 (t, J= 8,40j Hz, IH); 6,87-6,8 (n ) 1 H): 6,37 (dd, J = I 11,2Hz,j=2,40Hz| IH); 6.33-6,30 (n | IH); 4,33 (s, 2H)? i 1,62 ((S, 6H). I 369,1 (M+1) 0,02 0,028 606 'H-RMN: (MeOH-d4, ) "'J7O-' NH 40OHz)õ7,63-7,59j (m, 2H): 7,11 (t, J = i
8.40 Hz, 2H): 6,85 (t? I y-z' J = 8,40 Hz, 2H); l 6,7-6,68 (m, 2H): 4,3 ) (m, 2H); 3,87 (m I 2H); 3,01 (s,3H); ) 1,97 (s, 6H).
607 385,2(M+1) 0,03 0,048 "Ln? 't>' nh 608 385,1 (M"1) 6,91 5,562 "Ç5' ' _\)-F
NFI
Compos- l Dados Fisicos EC50 EC50 cepa MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to l Estrutura 'H RMN 3D7 (µM) 403,2 (M"1) '°' |"Cr:-cy' 7,02 4,929
NH /=X Cl" 'F 610 399,1 (M"1) 6,25 I 4,903 i "'<)K' \)-F
NH Cl" "' '"C{"y7-f 387,1 (M"1) 7,67 I 5,762
NH /=m F 'F 390,2 (M"1) "' |YT":-cy' 6,9 l 6,082
NH /=m L)
CN 613 "Í) 523,2 (M+1) 6,27 ) 5,711
C ojn?"o" NH r=t aj'j' 614 "? 519,2(M+1) 5,02 I 4,524
C :4z;-o-f r=m,N' Cl"
Dados Fisicos EC50 Compos- MS (/n/z) e/ou cepa EC5o cepa Estrutura to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 615 417,0 (M"1) 6,41 5,609 o"A"?<y'
NH Cl" \F 616 413,2 (M+1) 5,72 I 4,562 i :1xf:}^-'
NH C!" "' i A3":, /_\ , |'9'¶'(M"1) 6,33 ) 6,878 ,=={N' F' 618 403,8 (M"1) 2,13 I 2,887 o'q"'t (-' '
NH /=m ct ¶F 619 399,2 (M"1) 0,57 I 0,713 ,?xr ' )_' /,=lLNH Cl"
Compos- Dados Físicos EC50 EC5çj cepa Estrutura MS (nVz) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 620 o 428,0 (M+1) 0,04 0,041 "' Jn ^r-" 'H-RMN: (MeOh/-d,, L><'Y W 400 Hz) çj 7,48-7,41 " NH f (m, 3H); 7,16-7,14 ÇJ (m, 3H); 6,71 (d, J =
8.,4 Hz, 2H): 5,17- "' 5,14 (m, 2H): 4,28- 3,92 (m, 4H); 1,71 (S, 3H), 1,66 (S, 3H)- 621 o 412,2 (M"1) 0,04 0,045 '"DLCr"'/ \ 1\ 'NH 'f .'==í 622 ° ^~. )-\ H2mjLN 1-'/, , _\, : 430,2 (M"1) 0,1 0,121
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Compos- Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Estrutu ra MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 626 C) 442,0 (M"1) 0,02 0,017
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628 426,2 (M"1) 0,033 0,04 "'f'ít";t"' 'H RMN (400 MHz, CD,OD) " õ 7,69- 7,73 (m, 2H), 7,18 (t, ,ç.Nh J = 8,8 Hz, 2H). 6,87 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62-6,63 (m, IH), 6,51-13,55 (m, IH), 5,12 (s, 2H), 4,21 (L J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 4,8 Hz. 2H), 2,17 (S, 3H), 1,75 (s, 6H)
629 =kN^Y-: 442,1 'H (M"1) RMN (400 MHz, 0,017 0,023
Gn ,' Ü "' CD,,OD) : 6 7,70- r=,/NH 7,73 (m, 2H), 7,22 (t, 9_ l) J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 c, \ (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,77 (S, IH), 6,62 (d, j = 6,0 Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1,78 (s, 6H)
m 433,3 (M"1) 0,035 I 0,085 ""xjb"K>' ,,== ,,·NH
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Compos- Dados Físicos EC50 EC50 cepa to Estrutura MS'H (m/z) RMN e/ou cepa 3D7 (piM) W2 (µM)
631 d 426,3 (M+1) 0,049 0,062 ""RNm-: 'H RMN (400 MHZ, Zn,' Ü ' CD,OD) : çj 7,72- /=={'h 7,76 (m, 2H), 7.22 (t, L l) J = 8,8 Hz, 2Hj 7,06 r (t, J = 8,8 Hz, IH), ' 8,56 (s, IH), 6,53- 6,54 (m, 1H),'5.20 (s, 2H), 4,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,09 (t, j = 4,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,79 (s, 6H)
632 '"xíCrts \"/ ' 9,È:: !'°,° 'Sl °'°" i°'°" nh 7,74 (m, 2H), 7,22 (t? i í"\ J= 8,8 Hz, 2H), 7,11 I ,)' , (d, J = 8,4 Hz, 1H)¶ I a 6,85 (d, j= 2,4 Hz,| IH), 6,67 (dd, j = I 2,4, 8,4 Hz, IH), 5,20 I (s, 2H), 4,27 (t, j = I 4,2 Hz, 2H), 4,09 (t, j Í = 4,2 Hz, 2H). 2,24 I (s. 3H), 1,78 (s, 6H) |
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Dados Fisicos EC50 EC Compos- l MS (m/z) e/ou cepa 50 cepa to l Estrutura 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 437,2(M"1) 0,21 0,183 "' '"tíx7a' ,==(NH F" \CN 422,3 (M"1) "' i ""xiL7:)_O_' 0,027 | 0,026 CS" ^Í 638 iH2NxÁCk": \"/ ' 408,3 (M"1) 0,065 I 0,068
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Compos- Dados Físicos EC50 i EC50 cepa to Estrutura MS (m/z) e/ou . cepa 'H RMN 3D7 (µM) L W2 (µM) 643 FbNxj?"L::· \", _ , 478,2 (M+1) 2,798 ) 2,171 ,~nh G? F3C-O" 644 0,31 0,49 '"eLT7,{-, '""(""') ""1\r.:" ~"a \ 645 426,1 (M"1) 5,13 °6-(3-f 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : õ 7,75- 7,6 7,78 (m, 2H), 6,95- -nh /%" 7,01 (m, 3H), 6,44- r 4/' 6,50 (m, IH), 6,32- f ' f 6,36 (m. IH), 4.19 (dd, j = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 4,00 (dd, j = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H) 646 428,1 (M"1) I 5,68 °:tà?-OF 'H RMN (400 MHZ, I 6,13 |CD,OD) : õ 7,59-j 7,63 (m, 2H), 7,09 (t. I jqNH J = 6,4 Hz, 2H), i 6,95-7,02 (m, 1H)? i
F 6,46-6,52 (m, 1H): I 6,34-6,38 (m, 1H)¶ i 5,92 (s, IH), 4,33 I (dd, J = 4,4, 14 Hz, I IH), 3,96 (dd, J = I 4,8, 13,2 Hz, IH), )) 3,70-3,78 (m, 1H)7 I 3,46-3,54 (m, IH); i
1.73 (s, 3H), 1,36 (s¶ I 3H)
Compos- Dados Flsicos EC50 EC5q cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 647 H~R,:'4r-NK> $H'°k2MN (400 = 0,279 I 0.25 (~N"j ' CD,OD) : 6 7,72- nh 7,76 (m, 2H), 7,50- í; 7,54 (m, 4H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 ç;í (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07-4,10 (m, 4H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,09 (s, i 6H) 648 F' '. / "2'—Á N^"rN "/ 422,2 (M"1) 'H RMN (400 MHZ, 0,009 0,008 Cn)' CD,OD) : çj 7,76- ,==1rNH 7,71 (m, 2H), 7,21 (t, íjj"" ·"' j(d, = 8,8 Hz,Hz, j = 8,4 2H), 7,07 2H), 6,67 (d, j= 8,4 Hz, 2H), 4,05-4,08 (m, 4H), 3,83-3,85 (m. 2H), 2,55 (q, j = 7,6 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,18 (t, j = 7,6 Hz, 3H) 649 0,024 ) 0,018 ""m¶"t(IG4:>, )""4""" ,=NH F,C- o:LL 650 0,012 I 0,009 '"-Ym> , '""(""') çí" O"f3 651 0,008 i 0.005 '"J6:,~C} , '""(""') ,~NH u
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Compos- I Dados Físicos EC5c Estrutura MS (m/z) e/ou cepa EC5o cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM)
462,1 (M"1) 0,019 l 0,012 "' i "'At'),Z, C:"" cf3
653 RNÀfÇ ,:":' \ / ' 419,1 (M"1) 0,006 I 0,009 çí" cn
422,2 (M"1) "' I """Ajj'r:K>' 0,005 I 0,006
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487,1 (M"1) "' '""Yr;)-o-' 0,017 I 0,02
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N,çl:, 656 | ±NAN|jrm>n-' 422,1 (M+1) 0,006 i 0,007
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480,1 (M+1) "' "'"Ái!)£7-o"' 0,618 I 1,086 r"N' f" ^Cf,
"' "'"j:LirK)"' 496,0 (M"1) 0,005 ! 0,006
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Compos- i Dados Físicos l EC50 ÉC,jQ cepa to I Estmtura MS (m/z) e/ou I cepa W2 (µM) 'H RMN i 3D7 (µM)
659 : ±NjNLxÀ"\ _O_ , i 442,6 (M+1) i 4,39 i 5,28
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J" 662 HmÂtjgNK> , '68,1 (M+1) 0,038 0,033
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6" ,~Ea ,_0_ , 4'6,2(M+1) 1,062 1,658 nh
"' ji / """""' i"" "°'
Compos- Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Estrutura ""=°' cep" W2 (µM) to 3D7 (µM) 665 H2NjN}LYN^/,—, t:'k2MN (400 = 0,102 I 0,069 L-- n-{' /"' CD,OD) : çj 7,71-
O nh J7,74 (m,Hz, = 8,8 2H), 7,29 2H), (t, 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,02-3,09 (m, IH), 2,02 (s, 6H), 1,79- 1,86 (m, 2H), 1,57- 1,63 (m, 2H), 1,48- | 1,52 (m, 4H), 1,39- i 1,46 (m, 2H), 1.21- | 1,30 (m, 2H) ^
""3'cE^,>, '""(""') >10 4,97 nh
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667 O 412,2 (M+1) 0,104 ) 0,082 '"^tí"" (j) ,, ..NH
"5j 668 O \ ,." h2nDL N ±N. 415,7 (M"1) 3,43 >10 'H RMN (400 MHZ, ~0"' CD,OD) : õ 7,59- 7,63 (m, 2H), 7,32 (t, Q' _ N\ J = 8,8 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97- 4,04 (m, IH), 3,88 (d, ,J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, IH), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, IH), 2,92 (s, 6H), 2,45- 2,53 (m, IH), 2,23- 2,28 (m, IH), 2,01 (S, 6H)
Dados Físicos ) EC@ i EC50 cepa Compos- Estrutura MS (Wz) e/ou ) cepa to 'H RÚN I 3D7 (µM) L W2 (µM)
Xd"' 469,7 (M"1) i 3,98 >10 '""{iú/)-O-F 'H RMN (400 MHz, I CD,OD) : i5 7,47- I 7,51 (m, 2H), 7,22 (tj I
C;' J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 I (t, j = 4,4 Hz, 2H)r ) C) 4.03 (s, 2H), 3,42 (d; ) j = 11,6 Hz, 2H)s I 3,15 (d, j = 12,4 Hz, I 2H), 2,90 (dd, J = I 10,8, 22,4 Hz, 4H)} I 2,00-2,03 (m, 2H)> i 1,90 (s, 6H), 1,6&- ) 1,87 (m, 6H), 1,37- I 1,47 (m, 1H 670 386,6(M"1) 0,402 0,711 "'A'jí:}-c>' çj'Ntá
671 372,3 (M"1) 1,286 ) 1,087 "JL :r: ""/' ' ~NH
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672 402,3 (M"1) 9,84 | 7,14 '"dLZ":m"' cl" O--l
673 H2N~jLNy—N 8,87 l >8,72 L~n~/7 Ü F
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Dados Flsicos EC50 EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (piM) W2 (µM) I 675 O 446,5 (M"1) 0,014 i 0,021) '"D'7n:y-F .'==C j'-t 676 O ) 415,7 (M"1) 0,032 0,031 "^L",r:^\ >' 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : iS 7,59- ,/ " ,\NH /==Í 7,63 (m, 2H), 7,32 (L !)) J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97- 4,04 (m, IH), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H),
3.49-3,54 (m, IH), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m. IH), 2,92 (s, 6H), 2,45- 2,53 (m, IH), 2,23- 2,28 (m, IH), 2,01 (s, 6H) 677 469,7 (M"1) 0,08 0,076 "'Á'7"íy' 'H RMN (400 MHZ, I CD3OD) : çj 7,47- i 7,51 (m, 2H), 7,22 (ti Í / Õ J = 8,8 Hz, ]H), 4,13 I (t, J = 4,4 -iz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,90 (dd, j = 10,8, 22,4 Hz. 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,68- 1,87 (m, 6H), 1,37- 1,47 (m, 1H
Dados Flsicos EC5o EC5o cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM)
678 415,7 (M"1) 0,053 i 0,047 ""jçr"; \"/'-f 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : çj 7,59- / := ,Rfi 7,63 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H). 4.25 / (d, J = 4,8 Hz. 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97- 4,04 (m, IH), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, IH), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, IH), 2,92 (s, 6H), 2,45- 2,53 (m, IH), 2,23- 2,28 (m, IH), 2,01 (s, 6H)
679 '""Ji: n' >Lj>_ 469,7 (M+1) 'H RMN (400 MHZ, 0,173 0,153 eN7/' LK f CD,OD) : Ci 7,47- n— 7,51 (m, 2H), 7.22 (t, O J= 8,8 Hz, 2H), 4,13 a> ' (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,6 Hz. 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Flz, 2H), 2,90 (dd, J = 10,8, 22,4 Hz, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H). 1,90 (s, 6H\ i,68- 1,87 (m, 6Hj', 1,37- 1,47 (m, 1H
680 l \,' 415,7 (M+1) 0,085 0,173 "'""'^~'7- 'H RMN (400 MHZ, o4Á--Nq \l-/ ' CD,OD) : çj 7,59- /W"' 7,63 (m, 2H), 7,32 (t, (\ ,,' j = 8,8 Hz, 2H), 4,25 r '" (d, j = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97- | 4,04(m,1H).3,88(d, I j = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, IH), 3,41-3,47 (m. 2H), 3,25-3,30 (m, IH), 2,92 (s, 6H), 2,45- 2,53 (m, IH), 2,23 2,28 (m, IH), 2,01 ('s, 6H)
Dados Físicos EC50 EC5o cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 681 454,1 (M+1) 0,272 0,196 "'1Lt"|/>' _ /NH '"C) 682 ),Yr,N 470,1 (M"1) 0,124 jo,111 oÁ_n4 'L-/)"'
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Dados Flsicos EC50 EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM)
688 413,2 (M"1) 0,106 0,134 '":ig?A>F 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : Õ 7,67- (NF54) l
,, ,=(Nh 7,71 (m, 2H), 7,15- 7,21 (m, 2H), 6,92- 6,97 (m, 2H), 6,71- 6,76 (m, 2H). 4,57- 4,63 (dm, IH), 3,76- 3,79 (m, IH), 3,68- 3,70 (m, IH), 1,91 (S, 3H), 1,84 (S, 3H)
689 \ ,/ 440,2 (M"1) 0,512 0,295 'H RMN (400 MHZ, "'rLx?-Q 7" "\ ,NH F CD,OD) : õ 7,33- 7,42 (m, 3H), 7,06- ,.!U 7,08 (m, IH), 6.70 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,69-6,71 (m, IH), 6,58-6,62 (m, IH), 4,38 (s, 2H), 3,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 8,0 Hz. 2H), 2,25 (d, j = 1,6 Hz, 3H), 1,88-1,95 (m, 2H), 1,77 (s, 6H) 690 \ ,/ 441,2 (M+1) 0,866 0,76 '°"=O 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : i5 7.51- ,NH F r=x 7,54 n, ih), 7,44- 7,48 (m, IH), 7,37- F" \ 7,42 (m, IH), 7,05- 7,12 (m, IH), 6,86 (dt, J = 1,6, 9,2 Hz, IH), 6,57--6,61 (m, IH), 6,47-6,53 (m, IH), 4,58 (d, j = 2,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, IH), 3,64- 3,72 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (d, j = 1,2 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H)
Compos- Dados Fisicos EC50 EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 691 '\/ 455,2 (M"1) 0,068 0,06 "°rLN4m/) 'H RMN (400 MHz, CD,OD) : Ci 7,37-
NH F /=M 7,43 (m, 2H), 7,31- 7,34 (m, IH), 7,06- ,'" "1 7,11 (m, IH), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, IH), 6,71-6.73 (m, IH), 6,58-6,62 (m, IH), 4,39 (s, 2H), 3,'62- 3,65 (m, 2H), 3,36 (br, 5H), 3,34 (s. IH), 3,26 (s, 3H), 2,24 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,79 (s, 6H) 692 Ho,cNyYN, _J_ 469,2 (M"1) 6,45 5,34 ^~' 'La'
NH F ,!'?" 693 411,2 (M"1) 0,008 """j'f íY,r:;-*í"/µ" 'H RMN (400 MHz, 0,008 CD3OD) : çj 7,58- \ 7,62 (m, 2H), 7,30 (d, C' J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (dd, j = 5,6, 8,8 Hz, 2H). 7,08 (d, j = 8,8 ' Hz, 2H), 4,23 (S, 2H), 4,06-4.09 (m, 4H), 3,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H) 694 407,3 (M"1) 0,011 0,007 "'ãfq-o-' 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : Ci 7.59- 7,62 (m, 2H), 7,29 (t, J3 J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4,19 (S, 2H), 4,04-4,08 (m, 4H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (s, 6H)
Dados Flsicos EC50 EC5o cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM)
695 H,N>o-N:"LN,m—\ 423,1 (M"1) 0,017 0,019
·-. jN-i"" %_/""' \
C, , /' / Me3 m ""ALjr":· _C'r' 429,2 (M"1) 0,02 l 0,022
(\ } fU
697 '"7,Ân =O _ ,. '",1(M+1) 0,362 I 0,256
/""w ['\ l')
698 8,81 9,02 "'att2":'g , '""(""') /
.í'::' ) 699 Ç' ·,,/ l 399,3 (M"1) 0,678 I ND
'"""';;n'~n-' (NF54) i
L) 700 ° Cr"y'L"Ym>, 407,2 (M"1) 'H RMN (400 MHZ, "9,51 7,0 >|Ü NFt Ln CD3OD) : iS 7,73-
7,77 (m, 3H), 7,21- 7,30 (m, 6H), 4,82- 4,86 (m, IH), 4,13- 4,18 (m, 2H), 4,61 (S, IH), 3,71-3,77 (m, IH), 3,53-3,58 (m, IH), 3,09-3,21 (m, IH), 2,34 (S, 3H), 2,01 (S, 3H), 1,99 (S, 3H)
Compos- Dados Físicos EC5d Estrutura MS (m/z) e/ou cepa EC5q cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 701 O~~j: Yr ^ , 425,2 (M"1) 8,27 7,35 <^ i y -"\ = 'H RMN (400 MHZ, N'b ~n ' r' CD,OD) : Ci 7,76- 7,79 (m, 3H), 7,32- 7,38 (m, IH), 7,28 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 4,0 Hz, IH), 7,06 (dt, j = 10. 2,4 Hl IH), 6,99 (dt, j = ° 2,8, 8,4 Hz, IH), 4,62 (t, J = 6,4 Hz, IH), 4,35 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,84-3,98 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) 702 "I:írNr:,-o-, "'"(""') j6A3 5,85 703 çy>A r',n>, y , /_\ 'H Rmn (400 mhz,
399.3 (m"1) i 8,57 8,29 NH2 L~n4 cd,od) : Ci 7,81 (SYj ih), 7,76-7,80 (n I 2h), 7,29 (t, j = 8,8 i Hz, 2h), 4,60-4,64 ) (m, 2h), 4,40-4,43 ) (m, 2h), 3,92-3,95 I (m, 2h), 2,05 (s, 3h)¶ i 2,04 (s, 3h), 1,70- ! ' 1,83 (m, 6h), 1,49- I 1,53 (m, ih), 1,20- I 1,42 (m, 4h), 0,99- ) 1,35 (m, 2h) I 704 393,3 (M"1) 0,236 ) 0,232 '""kCK}_' 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : 6 7,42- 7,46 (m, 2H), 7,31-
7.39 (m, 4H), 7,13 ,(t, j = 8,8 Hz, 2H), 4,09-4,12 (m, 4H), 3,82 (t, j = 4,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (s, 6H)
Compos- Dados Fisicos EC50 EC50 cepa to Estrutura MS (m/z) e/ou cepa 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 705 Í Q \ / 397,3 (M"1) 1,241 i 0,76 I """^"3"'/Â>' íz,\'
F '°6 HNANet->'m F 431,2 (M"1) 0,252 l 0,237 Cl' t3 \
F 383,1 (M"1) '°' 'à"jy 6,54 I >10
HY O \
F '°' i "'O'tGj_\"/>F 440,1 (M"1) 0,809 l 1,134 ^=O H'j ? F '°' i "'"jiít:A>' 413,1 (M'l) I 0,003 'H RMN (400 MHZc I l 0,008 CD3OD) : Õ 7,67- ) 7,71 (m, 2H), 7,09- I Ç=C 7,17 (m, 6H), 4,06 (S¶ i 2H), 4,02 (t, J = 4,8 ) Hz, 2H), 3,80 (t, J = I 4,8 Hz, 2H), 2,04 (SÇ i 6H) "D |*N-Rú: \"/' 429,1 (M+1) 0,028 i (NF54)
ND ~/O Cl "' "'3'eZ"«+' 431,1 (M"1) 0,034 (NF54)
ND ,~,/O F" \F
Compos- I Dados Fisicos EC50 i EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa ) W2 (piM) to 'H RMN 3D7 (µM) "' '""ÂY~ir"u>F 427,2 (M"1) 0,019 (NF54)
ND ,0 ,/"( ,/"~( 713 425,2 (M"1) : 0,008 l ND I ""-£nX-n,A7 'H RMN (400 MHZ. I L~n-<\" \\ j"f CD,OD) : õ 7,83- ) ,==(s 7,87 (m, 2H), 7,22 (t7 I \\ /) J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 i /"—9' (d, J = 8,4 Hz, 2H)t I 7,04 (d, J = 8,8 Hz,) 2H), 4,11 (t, J = 4,4 I Hz, 2H), 3,98 (s, 2H)r i 3,83 (t, J = 4,4 Hz, I 2H), 2,29 (S, 3H)¶ I 1,98 (s, 6H) I 714 429,2 (M"1) 0,007 0,004 '"Aà"/-o-' '"\O" 715 429,1 ,(M"1) 0,006 i 0,006 "'CZtZ'(;«l>F /=mtS /)
F 716 44'5,1 (Mil) 0,002 I 0,001 '"jtg?A>' \, /) ,.m-y Cl" 717 439,2 (M"1) 0,026 I 0,016 "'JtZ"<rO' --íí
Dados Físicos EC50 EC5o cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cep" W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 718 447,1 (M"1) 0,008 0,006 '"'-'? 77\>f /==,·"S !L9J F' \
F 719 O . , HzNm--LN:'LN, 4"—\, 445,1 (M"1) 0,481 0,361 'H RMN (400 MHZ, < iN ~é \\ // F CD,OD) : õ 7,58- 7,62 (m, 2H), 7,23 (d, f7:T:"s=o j = 8,4 Hz, 2H), 7,14 '~-5" (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (s, IH), 6,67 (d, j = 7,6 Hz, IH), 5,09 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,99 (S, 2H), 1,67 (S, 6H) 720 '2mÁNX=N, —\ 445,1 (M"1) I 0,07 0,069 'H RMN (400 MHZ, l '~N-rL(/"' CD,,OD) . çj 7,60- I 7,63 (m, 2H), 7,11 (tI i S'=° J= 8,4 Hz, 2H)¶ I 6,75-6,80 (m, 1H)g I 6,59 (d, j = 4,8 H",Í IH), 6,50 (br, 1H)} I ' 5,09 (s, 2H), 4,16 ("} l 2H), 3,97 (s, 2H)y ) 2,07 (s, 3H), 1,(37 (S, 6H) 721 441,0 (M"1) 0,042 ND '"""E'aD-F 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : çj 7,78- 7,82 (m, 2H), 7,60 (d, $,~,:=O J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,61-4,65 (m, IH), 4,08 (S, 2H), 3,77-3,92 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,07 (S, 3H), 2,05 (S, 3H) 722 455,1 (M"1) 0,381 0,281 "'"Á'~Z";mF __/ — =O \
Compos- I Dados Físícos EC50 EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (M W2 (µM) 463,1 (M+1) "' '""Áti":/m-' 0,089 I 0,068 /=('S=O ·'7 461,1 (M+1) 0,509 0,287 "' j ""j:íj!7:M>' 'H RMN (400 MHZ, CD3OD) : õ 7,70- >=O 7.74 (m, 2H), 7,21 (t, / " L/' j = 8,4 Hz, 2H), 6,96 Cl (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (s, IH), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, IH), 5,19 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 1,77 (s, 6H) 457,1 5,21 ND "' ""S~Z;m' >O2 (NF54) ,iu 726 ",=, 544,3 (M"1) 1,925 l 1,48 \À I o7N?-i^'
HN ú") 727 cr ')Y\, 634,3 (M"1) 6,56 I 2,969 « ,—A' / J _ , °)"'X"""'
HN qg)
Compos- Dados Físicos I EC50 EC50 cepa to Estrutura MS (m/z) e/ou I cepa 'H RMN i 3D7 (µM) W2 (µM)
728 '..Q 615,3(M+1) i 5,4 1ÍÃ85 nh
,U>' of
729 tj , 705,3 (M+1) i >10 6,29 o~N7ij>F f ' \
Hn"
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"nh cj)) 730 ":J 601,2 (M+1) I 1,365 0,474
Nl í? YnÇ-n tj"' ) O""y"""f"
731 l b 734,2 (m+1) I 2,27 5,61 ç} " /N , I (nf54)
i cií="Kyc)"F
'32 : >:tLZZ~z:-, 905,4 (m"1) l :N?53,) 'i438 I ^[>Ót:?6/4--f.,-""' ,¢3
Dados Físicos EC5q i EC50 cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa I W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) I 737 305,2 (M+1) Í 7,85 l 4,09 ,:V=" NH 'H RMN (400 MHz, l CDClj : çj 9,27 (S8 I C( IH), 8,76 (d, J = 8,0 I Hz, IH), 8,55 (d, J = Í 3,2 Hz, IH), 7.79 (t, J ) = 3,2 Hz, IH), 7,33 I (br, IH), 6,99 (d, j = I 8,4 Hz, 2H), 6,56 (dy i J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 I (S, 2H), 3,14 (s, 2H)) I 2,22 (S, 3H), 2,02 ("g i 4H) "' I CS' 328,5 (M+1) 3,24 1,555 \ ,NH 739 412,6 (M"1) 0,768 I 0,881 i±^ 740 l O" 367,2 (M"1) 9,33 ) 8,73 O"N" ) cr:A3'
ÇNH 'í "' I <? 404,6 (M"1) 5,25 i 4,83 " X'\ <N / \ ,.NH 742 I ')-, 388,2 (M"1) 6,43 I 11,6
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Compos- I Dados Físicos ) EC50 i EC50 cepa Estrutura MS (m/z) e/ou I cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 401,2 (M"1) 2,675 3,003 "' ) =Lj/ çnh
'" ) J\jÀq\ C 437,6 (M"1) 5,24 i 2,813
"' l çjx-' 390,2 (M"1) 3,57 I 4,23
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746 l ~oh 382,2 (M"1) "10 l 6,94 0\
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"/- "' i 3 388.2 (M"1) 2,234 I 4,48
">='\ Gn / \ ,nh
332,2 (M+1) 3,44 4,15 "' tt nh 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) : 6 8,09 (s, IH), 7,75-7,79 (m, "re:y>F 4H), 7,17 (t, j = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, j = 8,0 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H)
Dados Físicos EC5q EC5o cepa Compos- Estrutura MS (m/z) e/ou cepa W2 (µM) to 'H RMN 3D7 (µM) 749 "r" \)~F 360,8 (M"1) 1,053 , 0,814 i~ N 'H RMN (400 MHZ, NH CD,OD) : i5 7,64- ·4'1 7,67 (m, 2H), 7,20- 7,29 (m, 3H), 6,64 Cl (dd, j= 2,8, 11.2 Hz, IH), 6,55-6,58 (m, IH), 3,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,05- 2,12 (m, 4H) 750 "r'" \)-f 322,2 (M"1) 4,77 4,96 Yn _ ,,nh ~-- 751 318,2 (M"1) l 1,792 4,55 = 1>· nh 'H RMN (400 MHZ, I CD,OD):õ8,39(d,j| = 6,8 Hz, IH), 7,89- I 8,02 (m, 4H), 7,47 I (dt, J = 1,2, 6.8 Hz, I IH), 7,29 (d, j = 8,8 I Hz, 2H), 7,04 (d, j = I ' 8,0 Hz, 2H), 6,61 (dp I |;,; "' '"' ")' 'Si; I l 752 /"f'r 370 8 (M+1) 1,619 2,381 \)-F ^-~(' 'NH -é7 "~- Cl 336,2 (M"1) 'H RMN (400 MHZ, I CD3OD) : õ 7,65- 7,68 (m, 2H), 7,19 (tY I J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 i (d, J = 8,4 Hz. 2H)7 I "r" \)-F 6,62(dd,j=2,0,6,4 | >~,N Hz, IH), 4,00-4,05 I 753 ,Ç3 NH (m, IH), 3,35-3,38 (m, IH), 3,17-3,24 i
I Q376 i 0,592 (m, IH), 3,05-3,14 I (m, IH), 2,24 (s, 3H), I 2,12-2,21 (m, 2H)¶ ) 1,67-1,77 (m, IH), 1,12(d,j=6,4Hz, I 3H)
Compos- Dados Fisicos EC5o EC5o cepa Estrutura MS (m/z) e/ou cepa to 'H RMN 3D7 (µM) W2 (µM) 754 374,8 (M"1) Amr^')-' 0,104 0,19
NH -¢7 a/ ~~ Testes Os compostos da invenção podem ser testados para medir sua capacidade para inibir a proliferação de parasitemia em eritrócitos infecta- dos- A proiiferação é quantiiicada pela adição de corante verde SYBR Green 5 [ (|NV|TROGEN)® o qual tem uma alta afinidade por DNA de filamento duplo. O teste que se segue ilustra a invenção sem limitar de modo al- gum o âmbito da invenção. Este teste de proliferação de parasita mede o aumento no teor de DNA do parasita usando um corante de intercalação de '· DNA, SYBR Green". 10 A cepa 3D7 de P. fa/ciparum é cultivada em meio de cultura completo até a parasitemia atingir 3% a 8°/0 com eritrõcitos humanos 0+. 20 µ1 de meio de triagem é dispensado em lâminas de teste de 384 cavidades. 50 nl dos compostos da invenção (em DMSO), incluindo controles antimalá- ria (mefloquina, pirimetamina e artemisinin), são em seguida transferidos 15 para as lâminas de teste, bem como DMSO isolado para servir como um controle negativo para inibição. Em seguida 30 µ1 de uma suspensâo de al- guns eritrócitos infectados com P. fa/ciparum 3D7 em meio de triagem é dis- pensada nas lâminas de teste de tal modo que o hematócrito final é 2,5% com uma parasitemia final de 0,3%. As lâminas são colocadas em uma in- 20 cubadora a 37°C por 72 horas em um ambiente de baixo teor de oxigênio contendo uma mistura gasosa de 93% de N2, 4°/0 de CO2, e 3°/0 de O2. 10 µ1 de tampão de lise (saponina, triton-X, EDTA) contendo uma solução a lOX de SYBR Green j® em meio RPMI é dispensado nas lâminas. As Iâminas são cobertas e mantidas em temperatura ambiente de um dia para o outro 25 para a lise dos eritrócitos infectados. A intensidade da fluorescência é medi- da (425 nm de excitação, 530 nm de emissão) usando o sistema EnvisionTM (Perkin Elmer). A percentagem de inibição de 5Ó°/o, EC50, é calcuiada para cada composto. Os compostos da invenção têm uma EC50 de 10 C'M ou menos, preferencialmente menos de 1 '"M, 750 nM, 500 nM 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM e 50 nM. Os compostos da invenção podem retardar significati- 5 vamente o aumento na parasitemia. Os cornpostos da invenção podem ser testados para medir sua capacidade para inibir a proliferação do parasita cinetoplastideo (kinetop/as- tid) Trypanoson7a brucei. A proliferação é quantificada pela adição de Cell Titer GIO (Promega®) uma prova de viabilidade celular jljminesc-ente que mede o número de células viáveis em cultura com base na quantificação da quantidade de ATP celular, o qual é um indicador de células metabolicamen- te ativas. O teste que se segue ilustra a invenção sem Iimitar de qualquer modo o âmbito da ir)venção. Este teste de proliferação de parasita mede o aumento no crescimento de parasita usando um teste que mede a atividade do ATP, Cell Titer Glo".
A cepa de Trypanosoma brucei Lister 427 é cultivada em meio HMI-9 Trypanosome para a forma de T- brucei da corrente sanguínea. 30 µ1 de meio HMI-9 é dispensado em lâminas de teste de 384 cavidades. 200 ril de compostos da invenção (em DMSO), incluindo controles anti- trypanossoma (Pentamidina e suramin), são em seguida transferidos para as lãminas de teste, bem como DMSO isolado para servir como um controle negativo para inibição. Em seguida 25 µ1 de uma suspensão de cultura de T. brucei em meio HMI-9 é dispensado nas Iâminas de teste. A concentração final de parasitas em cultura corresponde a 1,7% de atividade de 0,5 uM de ATP com Cell Titer Gio® em meio HMI-9- As lâminas são colocadas em uma incubadora a 37°C por 48 horas em um ambiente atmosfêrico contendo 5°/, de CO2. 40 µ1 de Cell Titer Gio® é dispensado nas Iâminas. As Iâminas são em seguida lidas para luminescência. A percentagem de inibição de 50%, EC50, é calculada para cada composto. Os compostos da invenção têm uma EC50 de 10 CM ou menos, preferencialmente menos de 1 tM, 750 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200
NYMwà nM, 100 nM e 50 nM.
Os compostos da invenção podem retardar significati- vamente a proliferação de T. brucei.
Por exemplo, 2-amino-1-(2-(4- fluorofenil)-3-(4-fluorofenilam ino)-8,8-dimetii-5,6-di-hid roimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)etanona (exemplo 412) e 2-amino-1-(3-(3,4- 5 difluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)- il)-2-metilpropan-1-ona (Exemplo 29) têm uma EC50 de 10 L.M e 7 CJM, res- pectivamente.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui, nes- te requerimento de patente, sâo para fins ilustrativos somente e que várias modificações ou alteraçõs à luz dos mesmos serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluidas dentro do espírito e do alcance deste requerimento e do âmbito das reivindicações anexadas.
Todas as pu- blicações, patentes, e requerimentos de patente citados aqui, neste requeri- mento de patente, são por este incorporados por meio de referência para todos os fins.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula la: R2 ,R3 O R, *^A R4,R, ",: ' '""::,/'O7' R10'R9 Ra na qual: 5 né 0; m é 0; R, é selecionado entre, -X3NR7R8, -X3OR8, -X3S(O)0-2Rb, - X3C(O)NR7R8, e benzila opcionalmente substituido por 1 a 3 radicais sele- cionados de modo independente entre halo, C1-4 alquila, ha|o-substituído-C1-4 10 alquila, CfÀ alcóxi e ha|o-substituÍdo-C1-4 alcóxi; em que X3 é selecionado Á entre uma ligação e C1-4 alquileno; R1 é selecionado entre -OR13, -C(O)OR13, -NR13R14, fenila, piridinila, indolila, azetidinila, 1H-indazolila, piperidinila e pirimidinila; em que R,3 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, 15 pentila, ciclopropila, fenila, benzila, amino-butila, hidróxi-etila, metóxi-etila, butóxi-etila, metóxi-propila, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X1OR15, -XiC(NH)NHR,,, - X,NF|C(O)R15 e X1C(O)NHR15; em que X, é selecionado entre uma ligação e C1-4 alquileno: e R15 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, bu- tila, t-butila, trifluorometila e trifluorometil-carbonila; 20 R14 é seiecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, isobutila, hidróxi-etiia, difluoroetila e isobutila; em que qualquer feni- la, benzila ou heteroclclico de R, é opcionalmente substituido por 1 a 3 radi- cais seiecionados de modo independente entre halo, metila, etila, trifluoro- metóxi e trifluorometila; 25 ou R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual R13 e R14 São anexa- dos formam pirrolidinila, morfolino, tiomorfolino e piperidinila; em que o refe- rido heterocíclico da combinação de R13 e R14 é opcionalmente substituido por 1 a 3 radicais seleclonados de modo independente entre halo, trifluoro- metila, hidróxi e amino-etila;
R2 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila, amino, C3-8 cjcloaIqui|-Co-4 alquila, C6-10 ari|-C0-4 alquila, ha|o-substituÍdo-C1-6 alquila, hi-
dróxi-substituído-C1-6 alquila e heterocic|i|-C0-4 alquila; em que a referida he-
terociclila é um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insa-
5 turado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos selecionados entre N, NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alqui-
la; em que o referido C6-10 arila ou heterocíclico de R2 é opcionalmente subs-
tituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo,
hidróxi. ciano, nitro, -NHR17, -(CH2),j-2NHC(O)R17, C1a alquila, halo-
lO substituÍdo-C1-6 alquila, amjno-substituÍdo-C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; em que R17 é selecionado entre hidrogênio e C1-6a|qui|a:
R3 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila, C6-10 aril-Co-
' 4a|qui|a, -X2C(O)OR16, -X2S(O)0-2R16, -X,OR16, -X2C(O)NHR,6 e - X2NHC(O)R16; em que X2 é selecionado entre uma ligação e C,-4 alquileno; e " 15 R16 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila e C6-10 ari|-C0-4 alquila; em que a referida arila de R16 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais se-
lecionados de modo independente entre halo, C1-6 alquila, halo-substituido-
C1-6 alquiia, C1-6 alcóxi e ha|o-substitujdo-C1-6 alcóxi;
ou R2 e Pk3 junto com c átcmo de carbonc ao qua! R2 e R3 são
20 anexados forma C3-8 cicbalquila; ou R2 e R13 junto com os átomos aos quais R2 e R13 são anexa-
dos formam um anel selecionado entre C3-8 cicjoa]qui|a e um anel mono ou fundido heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a
9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados m
25 entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O: em que R30 é seiecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido heterocíclico da combinação de R2 e R13 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo indepen-
dente entre halo, hidróxi, C1-6a|qui|a e halo-substituido-C1-6a|qui|a:
m é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
30 R5 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são anexados forma C3-8 ci-
c|oa|qui|a:
R6 é selecionado entre C6-10 arila, C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fundido heterociclico saturado, insaturado ou parcialmente insatu- rado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado 5 entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que a referida arila ou heterocíclico de R6 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo inde- pendente entre halo, hidróxi, Cjg alquila e C1-6 alcóxi; R7 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila e isopropila; e Rl3 é selecionado entre fenila, benzila, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, 10 ciclobutila, ciclopentila, ciclo·-heptila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.1]heptila, tetrai- dro-2H-piranila, piridinila, piperidinila, piperazinila, quinoliniia, pirrolidinila e pirazolila; em que o referido fenila, benzila, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ciclobu- tila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.1]heptila, tetraidro-2H- piranila, piridinila, piperidinila, piperazinila, quinolinila, pirrolidinila ou pirazoli- " 15 ia de R8 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de mo- do independente entre halo, ciano, metila, etila, t-butila, trifluorometila, trifluo- rometóxi, dimetil-amino, difluorometóxi, carbóxi, metóxi-carbonila, metil- sulfonikamino, metil-su lfonila, metil-amino-carbonila, fenila, piperidinila, pipe- ridinil-metila, piperazinila e piperazinil-metila. 20 R9 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; R10 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; ou Rw e R12 combinam para formar C(O); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos % 25 mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que: R2 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, isopropila, propila, isobutila, butila, t-butila, trifjuorometila, trifluoro-etila, fenila, benzila, 30 fenetila, ciclobutiknetila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexil-metila, hidróxi- metila e l-hidróxi-etila; em que a referida fenila, benzila ou fenetila de R2 é opcionalmente substituido por 1 a 3 radicais selecionados de modo indepen-
dente entre halo, metóxi, trifluorometila, hidróxi, amino, nitro, ciano, amino- metila, metil-sulfoniPetila, metil-carbonil-amino, -NHR17, -CH2NHC(O)R17 e - NHC(O)R17: em que R,, é selecionado entre hidrogênio, etila, propila, butila e pentila; 5 R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, metil-carbonil- amino-butila, propil-amino-carbonil-metila, carbóxi-metila, propil-amino- carbonil-metila, butil-amino-carbonikmetila, pentikamino-carbonil-metila, pro- pil-amino-carboniPetila, trifluorometikcarbonikamino-butila, fenila, benzil- sulfaniknetila, benzóxi-carboniknetila, metiPsulfonikmetila, 1-(benzilóxi)etila, 10 benzóxi-carbonil-etila e benzóxi-carbonil-amino; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são anexados formam ciciopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; " Olj R2 e R13 junto com os átomos aos quais R2 e R13 são anexa- dos formam piperidinila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, tetrai- " 15 drofuranila, tetraidro-2H-piran-4-ila, 4-oxoazetidin-2-ila, indolila, 2,6-dioxo- 1 ,2,3,6-tetraidropirimidin-4-ila, 1,2.3,4-tetraidroisoquinolin-3-ila, oxopiperidin- 3-ila ou 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-ila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fatc de que: R4, R5, Rg e Ríü são selecionadcs de modo independente en- 20 tre hidrogênio e metila; e R11 e R12 são ambos hidrogênio; ou R11 e R12 com- binam para formar C(O).
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que: R6 é selecionado entre fenila, ciclo-hexila e piridinila; em que a referida fenila ou piridinila de R6 é opcionalmente substituída por 1 a 3 ra- 25 dicais selecionados de modo independente entre halo, pentila, hidróxi, metiía e metóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a Fórmula ld:
R, f NR'L'54 N, R, R, (~À / R6
NH '< Id na qual: R, é -NH2; R2 e R3 são selecionados de modo independente en- tre hidrogênio e metila; R4 e R5 são selecionados de modo independente entre hidrogê- 5 nio e metila; R6 é fenila substitulda por um fluoro; e e R8 é uma fenila substituida por 1 a 2 radicais selecionados de modo independente entre cloro e fiuoro.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-amino-1-(2-(4- 10 f|uorofenj|)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimeti|-5,6-di-hjdroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)etanona, da fórmula: h,n jzN\,{' ,N, i .I ]—(\ /)—' ""P'"Í " "' nh
F '"u )_/ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-amino-1-(3-(3,4- di¶uorofeniIamino)-2-(4-fluorofeni!)-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)- 15 il)-2-metilpropan-1-ona, da fórmula:
O H2NÍA'3mj"'
NH r=x .') F" \F ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-amino-1-(3-(4- c|orofeni|amino)-2-(4-f|uorofeni[)-8,8-dimetil-5,6-di-hidroimidazo{1,2-a]pirazin- 7(8H)-il)etanona, da fórmula: '"'a',jg}">F
NH ci/ é1 >_/ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5
9. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 2-amino-1-(3-(benzo[d][1,3]dioxo|-5-i|amino)-2-feni|-5,6-di-hidroimidazo[1,2- ' a]pirazin-7(8H)-i!)etanona; 2-amino-113-[(3,5-dimeti|feni[)amino]-2-fenil-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- 10 a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f]uorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazol1,2-a]pirazjn-7-i|]etan-1-ôna: 15 2-amjno-1-[3-(2|-|-1,3-bemodioxo|-5-i|amino)-2-(4-f|uorofeni[)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[3-(cic|openti|amjno)-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-aminom-[3-(ciclopenti|amjno)-2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- 20 il]etan-1-ona; 2-amino-2-meti|-1-[2-feni|-3-(fenilamino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]propan-1-ona; metila 4-{[7-(2-amino-2-meti|propanoij)-2-feni|-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzoato; 25 2-amino-1-[2-(2-f[uorofenil)-3-[(4-auorofeni])amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-113-[(4-f|uorofenil)amino]-2-feni|-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-
a]pirazin-7-j|}-2-metj|propan-1-ona; 2-amino-113-[(4-f|uorofeni|)amino]-2-(2,4,6-trif|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metüpropanj-ona; 2-amino-1-[2-(3,5-difluorofeni|)-3-[(4-fiuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-113-[(4-fluorofeni|)amino]-2-(4-penti|fenil)-5H,6H,7H,8H- imidazol1,2-a]pirazin-7-i|}-2-meti|propan-1-ona; 2-amino-1-{2-cjc|o-hexi]-3-[(4-¶uorofeni])amino]-5H,6H,7H,8H-jmidao[1,2- a]pirazin-7-j+2-meti|propan-1-ona; 10 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-(piridin-3-ilamino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-nuorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 4-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- . 15 imidazo[1 ,2--a]pirazin-7-il]butan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-feni|propan-1-ona; (2R)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-f|uorofel)i|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1-ona; 20 2-amino-1-{3-[(4-bromofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-ilµ2-meti|propan-1-ona; 2-(dimeti|amil1o)-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(Zf|uorofeni|)am ino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2--a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(benzi|amino)-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 25 a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; N42-[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}acetamida; 2-amino-1-[3-(cic|o-hexi|amino)-2-(4-Ruorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 30 2-amino-113-[(3,4-dif|uorofenii)amino]-2-(4-Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1 -ona; 2-amino-113-[(3,4-difluorofeni|)amino]-2-(4-Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1 -ona; 2-amino-1-[2,3-bis(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2- metilpropan-l-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-Huorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-7-i1]-2-(metilamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazir)-7-il]-2-(pirrolidin-1-i|)etan-1-ona: 3-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f]uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 10 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)A-[(3-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(3-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-
- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- " 15 a]pirazin-7-il]-2-metiipropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|orofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i!}-2-meti!propan-1-ona; 20 2-amino-1-{3-I(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 1-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-Ruorofenil)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-(morfolinA-il)etan-1-ona; 412-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fiuorofenij)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 25 a]pirazjn-7-i]]-2-oxoeti|}-tiomorfo|ina-1,1-diona; 2-(3,3-diauoropiperidin-1-i|)-1-[2-(4-f|Uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4Auorofen jl)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 30 7-[(1-aminocic|opropi|)carboni|]-N,2-bis(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-{1 -[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni])amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1 ,2-
a]pirazin-7-i!]-2-metiF1-oxopropan-2-il}acetamida; 2-amino-1-[2-(4-c|orofeni|)-3-(4-meti|feni|)-5|q,6H,7H,8H-imidazo[1,2- . a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1--ona; N12-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}carbamato de benzila; 2-amino-3,3,3-trjf|uoro-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-f|Uorofeni|)amjno]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huoro-2-hidroxifeni|)-3-[(4-fiuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; 10 2-amino-1-{3-[(4-f|uorofeni|)amino]-2-(4-metilfeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-nuorofeni|)amino]-2-(4-metoxifeni|)-5H ,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-on a; 2-amino-1-[2-(4-bromofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- " 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-c|orofeni|)-3-[(4-nuorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni[)amino]-5H,6H,7H,8H- i,midazo[1,2-a]pi'azin-7-il]etan-1-ona; 20 2-(3,3-dif|uoropirro|idin-1-i|)-1-[2-(4-f|uorofeni])-3-[(4-f|uorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4muorofeni|)-3-[(4muorofeni|)amino]5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|]-2-[(3R)-3-auoropirro|idin-1-i|]etan-1-ona; 1-[2-(4-quorofeni|)-3-[(4-Huorofeni|)amjnQ]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2- - 25 a]pirazin-7-i|}-2-[(3S)-3-Huoropirro|idin-1-i|]etan-1-ona: 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-Huorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-(4Auoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-Auorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-[4-(tf'inuorometil)piperidin-1-i|]etan-1-ona; 30 2-(4,4-dif|uoropiperidin-1-i|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-Auorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazin-7-il]etan-'1-ona; 1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-nuorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-
a]pirazin-7-i|]-2-[3-(trif|uorometi|)piperidin-1-jl]etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)am ino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona; 2-[(2,2-dif|uoroetil)amino]-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-difluorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- im idazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-(cic]opropi|amino)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofenj|)amjno]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|]-2-I(2-meti|propj|)amino)etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-f|uorofel1il)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona: 2-amino-1-[2-(4·-¶uorofeni|)-3-{[4-(trif|uorometi|)fenii]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2--a}pirazin-7 i!]-2-metilpropan-1-ena; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni|)-31[4-(trif|uorometiI)feni|]amino}-5H,6H,7H,8H- im id azo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(3,3-diHuoropiperidin-1-i|)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(metilamino)etan-1-ona; 1A3-[(4-c|orofenil)amino]-2-(4-f|uorofenij)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il}-2-(3,3-diHuoropiperidin-1-ii)etan-1-ona; 113-[(4-clorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-(metilamino)etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3a|oroA-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(2,4-dif]uorofenil)amino]-2-(4Auorofenil)-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; .
2-amino-1-{3-[(2,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; (2S)-1--[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-7-il]-2-hidroxipropan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1 -ona; 10 (2R)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)am ino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-¶uorofenij)-3-[(4-metilfeni|)amjno]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-(4-f|uorofeni[)-N-(4-meti|feni|)-74[(2R)-pirro|idin-2-i|]carbonilF5H,6H,7H,8H- " 15 imidazo[1,2-a]pirazin-3-am ina; 2-(4-Huorofeni|)-N-(4-metj|fenil)-7A[(2S)-pirro|idin-2-i[]carbonil}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{&[(4-cIoro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-auorofenj|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-meti|prnpan-1-ona; 20 (2R)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofenij)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii]-2-feniletan-1-ona; (2S)-2-amino-1-l2-(4-f|uorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-fen iletan-l-ona; 14[2-(4-fjuorofeni|)-3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidwo[1,2- . 25 a]pirazin-7-i[]carboni|}cic|opropan-1-o|: 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- . 7-il]-3-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; N-[(5S)-5-a|mino-6-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-metj|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]acetamida; 30 N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-f|uorofeni])-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]-2,2,2-triHuoroacetamida; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-
- 7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-i|]-2-hidróxi-3-meti|butan-1-ona; (1S,2S)-2-{[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-metiIfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2- 5 a]pirazin-7-i|]carboni|}cic|opentan-1-ol: (2S)-1-[2-(4-fiuorofeniI)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 10 1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-j|]-3-hidroxibutan-1-ona: (2R)-1-[2-(4-Huorofenj|)-3-[(4-meti|fenj|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-
" 15 a]pirazin-7-i|]-2-hidróxi-3,3-dimeti|butan-1-ona: 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5ld,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(4-fIuorofeni|)-3-[(4-metiifeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7Af-2-hidróxi-2,2-difeniletan-1-ona: 20 2-(4-f|uorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-3-amina: 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidmo[1,2-a]pirwin- 7-il]-2-hidróxi-2-(trif|uorometj|)butan-1-ona; 1-[2-{4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-2-meti!propan-1-ona; 25 1{[2-(4-f]uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i]]carboni|}cic|opentan-1-ol; r
11[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|]carboni!}ciclo-hexan-1-o|: (2R)-1-[2-(4-fluorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 30 a]pirazin-7-il]-2-hid róxi-4-fenilbutan-1-ona; 1-[2-(4-fjuorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin- 7-i|]-3-hidróxi-2,2-dimeti|-3-(4-meti|feni|)propan-1-ona:
4,4,4-triHuoro-1-[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-3--metilbutan-1-ona; (2S)-2-cic|o-hexil-1-[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 5 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenü)amino]-5H,6 H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona; 2-(3,5-dif|uorofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fen il)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn- 10 7-il]-2-hidróxi-2-[3-(triHuorometiI)fenil]etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti[feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirMn- 7-il]-2-metóxi-2-feniletan-1-ona; 2-(4-bromofeni|)-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; " 15 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-l(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2-a]pirazin- 7-i|]-2-hidróxi-2-{4-(trif|uorometi|)feniIjetan-1-ona: 3,3,3-trif|uoro-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metóxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(â-f!(jQrofenil)-·3-l(4-meti|feni!)aminQ]-5H,6H,7-H,8 H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 20 7-il]-2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)etan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-i|]-2-hidróxi-2-(4-hidroxifeni|)etan-1-ona; 2-(2-c|orofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7 H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 25 2-(4-bromo-2-Huorofeni|)-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-meti|feniI)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-Lona; 2-(4-clorofeni|)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 30 a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-4-metilpentan-1-ona; (3S)-1-[2-(4Auorofen il)-3-[(4-metilfenii)amino]-5H,6H,7H,8H-im idazo[1 ,2- a]pirazin-7-i|]-3-hidróxi-3-fenilpropan-1-Qna;
(2R)-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-tnetilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-d]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; 5 7-I(1-amjnocic|obuti|)carboniI]-2-(4-f|uorofeni[)-N-(4-meti|feni[)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminocic|openti|)carbonil]-2-(4-f]uorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminocic|o-hexil)carboni|]-2-(4-f|uorofeni|)-N-(4-metitfeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-4,4,4-trif|uoro-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-3-hidróxi-3-metilpentan-Lona; 2-amino-3,3,3-triquoro-1-[2-(4-f[uorofeni|)-3-[(4-metiIfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-3-cic|o-hexi|-1-[2-(4-f]uorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxipropan-1-ona; 2 ·(benzi!aminc)-1-[2-(4-f!uorofeni!)-3-[(4-meti|feni!)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(dipropi|amino)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-{(4-metilfenil)amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-(dipropi|amino)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metjlfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7j]-2-(metilamino)-3-fenilpropan-1-ona; 4S)A-{[(terc-butóxi)carboni|]amino}-5-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)=ino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-5-oxopentanoato de benzila; (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbo[1i|]amino}A-[2-(4-f|uo["ofeni|)-3-[(4- meti|feni])amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-j|]-4-oxobutanoato de benzila; 2-(cjc]opropi|amino)-1-[2-(4-fIuorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; N-[4-({2-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- . a]pirazin-7-i|]-2-oxoeti|}amino)buti[]acetamida: (2S)-2,6-diamino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metiifeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]hexan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-aminofeni|)-1-[2-(4-f|Uorofeni|)-3-[(4-meti|fenjI)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fIuorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-j|]-6-oxohexij]butanamida: 10 N14-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-f|uorofenii)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-oxopropi|]feni|}acetamida; 2-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-[2-(4-fluorofen j|)-3-[(4-meti]feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 2,2,2-triRuoro-N-[(2S)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metj|feni|)amino]- 5Fl,6 H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-1-oxopropan-2- il]acetamida; {2-[2-(4-fluorofeni|)-3-!(4-meti!feni!)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- 20 a]pirazin-7-i|]-2-oxoeti]}ureia: 112-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazjn-7-iq-2-oxoeti|}guanidina: 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)am ino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-2-(fenilamino)etan-1-ona; 25 (2S)-2-amino-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3,3-dimetilbutan-1-ona; (3S)-3-aminoA-(4-bromofeni|)-1-[2-(4-auorofeni])-3-[(4-meti]feni|)amino]- 30 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; (3S)-3-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]A-(2,4,5-trif|uorofeni])butan-1-ona:
2-(4-c|orofeni[)-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)am ino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; - 2-(4-c|orofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7A]-2-metilpropan-1-ona; 5 (2S)-1-[2-(4-f]uorofeniI)-3-[(4-meti|fenil)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-fenilpropan-1-ona; 2-(4-Auorofeni|)-7-{[(6S)-1H,4H,5H,6H,7|q-imidazo[4,5-c]piridin-6-i|]ca±oni[}- N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-(dimeti|amino)-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 10 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1-ona; 2-[4-(2-aminoeti|)piperidin-1-i|]-1-l2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 .2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-(4-propanamidofenil)propan-2- 15 il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(4-fluorofeni[)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazjn-7-i|]-1-oxo-3-(propilcarbamoi|)propan-2-il]carbamato; N14-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-metijfenj!)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2- a]piraziR--7·-i!]-3'-oxoprcpil]fenil}propal7amida: 20 (4S)A-amino-5-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-iI]-5-oxo-N-propüpentanamida; (3S)-3 aminoA-[2-(4-Ruorofen|l)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]A-oxo-N-propilbutanamida; 3-aminoA,4,4-trif|uoro-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metiifenil)amino]- . 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-amino-143-[(4-cloro-3-Ruorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3,3,3-trifhjoropropan-1-ona: (2R)-2-amino-3,3,3-triAuoro-1-[2-(4-¶uorofenil)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 30 (2S)-2-amino-3,3,3-trif|uoro-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofen il)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona: Nq4-[(2S)-2-amjno-3-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-
" imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-oxopropi|]feni|}butanamida: (2S)-1-[2-(4-f|uorofenj|)-3-[(4-lneti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metoxipropan-1 -ona; 2-(4-f|uorofeni|)-N-(4-meti|feni|)-7-{[(2R)-oxo|an-2-i|]carboni|}-5H.6H,7H,8H- 5 imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fIuorof'enj|)-N-(4-meti|fenil)-7-{[(2S)-oxo|an-2-i|]carboni[µ5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn- 7-il]-2-fenoxibutan-1-ona; 10 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metijfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin- 7-il]-2-fenoxipropan-1-ona; 2-(3-c|orofenóxi)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-¶uorofeniI)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2- " 15 a]pirazin-7-il]-2-hidróxiA-metilbutan-1 -ona; (2R)-1-[2-(4-fIuorofenil)-3-[(4-metilfen il)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-ii]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-i|!-2-(pirimidin-4-i[)etan-1-ona: 20 1-[2-(4-Huorofenj|)-3-[(4-metj|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7A]-3-metil-2-(2-metilfenóxi)butan-1-ona; (2S)-2-etóxi-1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4 metilfenil)amino] 5H,6H,7H,8H imjdazo[1,2-a]pjrazin-7-i|]-3-(4-hidroxifeni|)propan-1-ona: 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- . 25 7-i|]-2-(oxo|an-2-i|)etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-[4-(aminometi])fenil]-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4- . meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona; 2-(1-eti]piperidinA-i|)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfenj|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 30 1-[2-(4-quorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin- 7-il]-2-(oxoIan-3-il)etan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazin-
7-il]-2-(piran-2-il)etan-1-ona; N-({4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H.6H,7H,8H- . imidazo[1 ,2-a]pirazjn-7-i|]-3-oxopropil]feni|}meti|)butanamida: N-({4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-f]uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|]-3-oxopropi|]feni|}meti|)propanamida: 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin- 7-il]-2-(piperidin-4-il)etan-1-ona; 2-amino-1 43--[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-fluorofeniI)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 10 (2R)-113-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2--(3-f|uorofeni])-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-fenj|propan-1-ona: (2S)-1-{3-[(4-cloro-3-f|uorofeni|)ami.no]-2-(3-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-fenilpropan-1-ona; (2R)-1-[2-(4-nuorofenj|)-3-[(4-meti|fenj|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- " 15 a]pirazin-7-il]-2-fenilbutan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2-fenilbutan-1-ona; 2-cic|openti|-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazojl ,2-a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; 20 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metitfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-ii]-2-(piridin-4-il)etan-1-ona; 2 amino-1-{3-[(4-cloro-3-RuorDfenií)amjno]-2-(3-Ruorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-nuorofeni|)amino}-2-(3-f[uorofenij)-5H,6H,7H,8H- '« 25 imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|}-2-metj|propan-1-ona; 2-(3,5-d jclorofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- . imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-metiifeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-3-metik2-fenilbutan-1-ona; 30 1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(4-metilfenil)etan-1-ona; 2-(4-f|uorofenil)-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3[(4-meti|fen il)am ino]-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 113-[(4-c|oro-3-f]uorofeni|)amino]-2-(3-f]uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- . a]pirazin-7-il}-3-hidróxi-3-metiibutan-1-ona; 1-[2-(3-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 5 a]pirazin-7-i|]-3j7idróxi-3-meti|butan-1-ona; (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonj|]amino}A-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofenil)amino]-2-(3- f]uorofeniI)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}A-oxobutanoato de benzi- la; (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}A-[2-(3-fluorofen il)-3-[(4- 10 fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-4-oxobutanoato de benzila; terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-c]oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-fIuorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-(4-nitrofeni])-1-oxopropan-2- iljcarbamato; " 15 terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4-Huorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-(4-nitrofeni|)-1-oxopropan-2-jl]carbamato; ácido (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-{3-[(4-cloro-3-f|uorofeni|)amino]- 2-(3-f|uorofenj])-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}A-oxobutanoico; ácido (3*S)--3-{I(terc-butóxi)carbo.nil]aminoµ-[2-(3-f|uorofeRi|)-3-[(4- 20 ¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-4-oxobutanojco: terc-butila N-[(2S)-3-(4-aminofenil)-1-{3-[(4-cloro-3-¶uorofenil)amino]-2-(3- Huorofenü)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-1-oxopropan-2- il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-3-(4-aminofeni|)-1-{2-(3-f|uorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]- . 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-iI]-1-oxopropan-2-i[]carbamato: 1-[2-(4-f!uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin- 7-i|]-3-hidróxi-2-(hidroximeb"|)-2-lmeti|propan-1-ona; 30 terc-butila N-[(2S)-3-(3-aminofeni|)-1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i]]-1-oxopropan-2-jl]carbamato; terc-butiia N-[(2S)-1q3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-f|uorofeni|)-
wm
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-1-oxo-3-(propi|carbamoi|)propan-2- iljcarbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-f|uorofeni|)-3-[(4-auorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-1·-oxo-3-(propilcarbamoi|)propan-2-i|]carbamato; 5 terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4-Auorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-1-oxo-3-(penti|carbamoi|)propan-2-i|]carbamato: terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-cjoro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-f|uorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-j|}-1-oxo-3-(4-pentanamidofenjl)propan- 2-il]carbamato; 10 terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-1-oxo-3-(4-propanamidofeni|)propan- 2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-fluorofenji)-3-[(4-RuorofeniI)a|nino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-(4-pentanamidofenil)propan-2- " 15 il]carbamato;
(3S)-3-aminoA<3-[(4<|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-Huorofeni])- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-iI}-4-oxo-N-propilbutanamida; (3S)-3-aminoA--[2-(3-f|uorofenj|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- lmidazQ[1,2-a]pirazin-7-i!]-4-Qxo-N-propi!butanamida; 20 (3S)-3-aminoA-[2-(3-¶uorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- jmidazoÍ1 ,2-a]pirazin-7-il]-4-oxo-N-pentilbutanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-343-[(4-c|oro-3-f|uorofeni])alnino]-2-(3-Ruorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|}-3-oxopropi|]feni|}pentanamjda; N14-[(2S)-2-amino-3-{3-[(4-c|oro-3-fIuorofeni|)amino]-2-(3-Huorofeni|)- . 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-oxopropi|]feni[}propanamida:
. N44-[(2S)-2-amino-3-[2-(3-fluorofeni|)-3-[(4-auoroferIi])amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-oxopropil]fenil}pentanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-[2-(3-f|uorofeniI)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo{1,2-a]pirazin-7-iI]-3-oxopropil]fenil}propanamida; 30 4-{[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 4-{[7"(2-aminoaceti|)-2-(4-fluorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-
il]amino}benzonitrilo; 4-{[2-(4-Auorofeni|)-7-(3-hidróxi-3-meti|butanoi|)-5H,6H,7H,8H-jmidazQ[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; terc-butila N-[(2S)-1-l2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H- 5 im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-[4-(pentilamino)feniI]propan-2- il]carbamato; 2-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-metijfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-oxo-1-feniletila propanoato; 2-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pjrazin- 10 7-il]-2-oxo-1-feniletila butanoato; 2-[2-(4-f|uorofeni!)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pjrazin- 7-iI]-2-oxo-1-feniletila pentanoato; (2S)-2-amino-1-l2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metiIfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7A]-3-[4-(pentilamino)fenil]propan-1 -ona; " 15 (2S)-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- im jdazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-[(2-hidroxipropi|)amjno]-3-feni|propan-1-ona; (2S)-143-[(4-c|oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-[(2-metoxieti|)amino]-3-fenilpropan-1-ona; (2R)-2-amino-1-[2-(4-f!L|orQfeni!)-3-l(4-meti!feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 20 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; (2R,3S)-2-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxibutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil) 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|]-4-metanossu|foni|butan-1-ona: %
25 ácido (3R)-3-aminoA-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-metiIfenil)amjno]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4-oxobutanoico; (2R)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-metilfenj|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-metanossu|foni|propan-1-ona; N-[(1 S)-2-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-metiIfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 30 a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feni|etj|]propanamjda: N-[(1S)-2-[2-(4-¶uorofenii)-3-[(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feniletil]butanamida;
2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-f|uorofeni|)(metil)amino]-2-(4-Auorofeni[)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofenj|)(meti|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 5 (2S)-2-(buti|amino)-1-[2-(4-Auorofenil)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; (2S)-1-[2-(CRuorofeni|)-3-[(Lmeti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i[]-2-(penti|amino)-2-feni|etan-1-ona: 3-amino-2-(4-¶uorofeni|)-7-(4-metjlfeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 1O 6-ona; 2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8ld-imidazo[1,2-a]pirazin-6- ona; (2S)-2-amino-113-[(4-c|oro-&f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|}-3-metoxipropan-1-ona: 1-{3-[(4-c]oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|}-2-(piridir1A-i|)etan-1-orla: 1-{3-[(4-c]oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i[µ2-(1H-indo|-1-i|)etan-1-ona: 1-{3-[(4'-c|oro-3-f!uercfeni!)aminc]-2-(4--f!uorofeni!)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|}-2-(1-eti|piperjdin-4-·iI)etan-1-ona: 1-{3-[(4-c|oro-3-¶uorofe|7i|)amino]-2-(4-f|uorofeniI)-5H,6H,7|d,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-(fenilamino)etan-1-ona; 113-[(Zc|oro-3-f]uorofeni|)amino]-2-(4-f]uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-(1H-indazol-3-il)etan-1-ona; 1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-metiIfeni|)amino)-5H,6H,7H,8H-imidao[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(propiiamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-¶uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(pentilamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feniI)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirmin- 7-il]-2-[(2-metoxietil)amino]etan-1 -ona; 1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-meti|feni[)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn- 7-i|]-2-[(3-metoxipropij)amino]etan-1-ona;
(2R)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-Huorofef7i|)amino]-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-fenilpropan-1-ona; (2S, 3S)-2-amino-3-(benzi|óxi)-1-{3-[(4-c|oro-3-f[uorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}butan-1-ona; 5 (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)- 5H,6H,7H,8H4midazo[1,2-a]pirazjn-7-i|}-3-meti|butan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cIoro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-auorofeniI)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 10 5H,6H,7H,8F|-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-(1,3-Üazo|-4-i])propan-1-ona: (2S)-2-amino-113-[(4-c|oro-3-fluorofeni])amino]-2-(4-fluorofeniI)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|}-3-(4-f|uorofeni|)propan-1-ona:
" (2S.3S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni])- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilpentan-1-ona; 15 (2R)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f]uorofeni|)amjno]-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1R3-[(4-cloro-3-f]uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-(3,4-difiuorofeni|)propan-1-ona; 1A3-!(4-c|oro-3-fl[jorofeni|)amino]-2-(4-f|ljorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- 20 a]plrazin-7-i|}-2-meti|-2-(meti|amino)propan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(4-c]oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-4-metilpentan-1-ona; N-(4-c]oro-3-f|uorofeniI)-2-(4-Huorofeni|)-7-[(moho|in-3-i])carboni|]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 25 (2S)-2-amino-1q3-[(4-c|oro-3-f|uorofenil)amino]-2-(4Auorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-feniIpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f]uorofeni|)amjno]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7A}-3-ciclobutilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(4-c|oro-3-auorofeniI)amino]-2-(4-f|uorofeniI)- 30 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-fluorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona;
" &[(2S)-2-amino-3A3-[(4-c|oro-3-fluorofeniI)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-H}-3-oxopropil]benzonitrilo; 1-{3-[(4-c|oro-3-fluorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-fenil-2-(fenilamino)etan-1-ona; 5 1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni1)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etan-1-ona; (2S)-113-[(4-c|oro-3-f]uorofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- 10 a]pirazin-7-i|}-2-[4-f|uoro-3-(trif|uorometil)fenil]etan-1©na; 1-{3-[(4-c|oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-fenoxietan-1-ona; N-(4-c|oro-3-fIuorofenil)-2-(4-fiuorofeni|)-7-{[(2S)-pjrro!idin-2-il]carboni]}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; '" 15 N-(4-c|oro-3-f|uorofeni|)-2-(4-f|uorofeni|)-7-{[(3S)-pirrolidin-3-i[]carbonin- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni])amjno]-2-(4-nuorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-(4-metiKenil)propan-1-ona; N-{4-c|oro-.3-f|l]orofeni|)-7-[(2,3-di-hidro-1H-isoindo[-1-i|)c.arboni|]-2-(4- 20 fluorofeniI)-5H,6H,7H,8H-imidazo{1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-c|oro-3-f|uorofeni|)-7-{[(2S)-2,3-di-hidro-1H-indo|-2-i|]carboni|}-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-im idazo[1,2-a]pirazin-3-arnina; (2R)-2-amino-3-(4-bromofenil)-1Á3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amjno]-2-(4- f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}propan-1-ona: ne
25 (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-HUorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-jiµ31[(4- metoxifeni|)meti|]su|fani|}propan-1-ona: N-(4-c|oro-3-Huorofeni|)-2-(4-Huorofeni|)-7A[(3R)-1 ,2,3,4-tetraidroisoq uinolin- 3-i|]carbonil¥5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amjna; 30 2-amino-113-[(4-cloro-3-fluorofeni|)amino]-2-(4-f]uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 2-(2-butoxietóxi)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-etóxi-1-[2-(4-f|uorofeni])-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 5 7-il]-2-(2-metoxietóxi)etan-1-ona; 2-amjno-1-[2-(4-Huorofeni|)-6-meti|-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 5-{[7-(2-amjno-2-meti|propanoi|)-2-(3-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-i|]amjno}-2-nuorobenzonitri|o: 10 2-{[2-c|oro-4-(trif|uorometi|)fen il]amino}-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- meti|feni|)amino]-5H.6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-meti|butan-1-ona; N-(4-c|oro-3-f|uorofenj|)-2-(4-nuorofeni|)-7-a(2R)-oxo|an-2-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-amina; 1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- " 15 a]pirazin-7-i|}-2-(1-meti|-1H-indo|-3-i])etan-1-ona: (2S)-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-4-metilpentan-1-ona; 1-{3-[(4-c|oro-3-nuorofeni|)aminQ]-2-(4-nL|orofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|}-3-(2-fluorofeni|)propan-1-ona: 20 (2R)-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amjno]-2-(4-f|uorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|µ2-hidróxi-3-meti|butan-1-ona; 2-[(3-c|orofeni|)amino]-1-[2-(4-fiuorofeni|)-3-[(4-metiIfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidao[1 ,2-a]pirazin- 25 7-i|]-2-[(4-meti)feniI)amino]etan-1-ona: 2-(4-c|oro-3-f|uorofeni|)-1-{3-[(4-c|oro-3-¶uorofeni|)amino]-2-(4-f]uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-ii}etan-1-ona; 1-{2-(4-f|uorofeni})-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-i]]-2-[(4-metoxifeni|)amino]-2-meti|propan-1-ona: 30 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-Huorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofenjl)-5H,6F|,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-(3,4-diclorofen il)etan-1-ona; 2-amino-3,3,3-triHuoro-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; N-(4-cloro-3-f|uorofenil)-2-(4-f|uorofeni|)-7-[(monolin-2-ii)carboni|]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofenü)-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|}-2-[4-(trif|uo|"ometi|)feniI]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- jmidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-(4-c|orofeni|)etan-1-ona: 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-il]-2-[(4-metilfenil)amino]-2-feniletan-1-ona; 10 N-(4-cIoro-3-f|uorofenil)-2-(4-f|uorofenj|)-7-[(4-meti|mono|in-2-i|)carboni|]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-i|]-2-[(2-f]uorofenj|)amino]etan-1-ona: 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metiKenil)am ino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- " 15 7-il]-2-metik2-(fenilamino)propan-1-ona; 2-amino-1-(3-{[4-f|uorD-2-(trjfluorometi|)feni[]aminoµ2-(3-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-j|)-2-metijpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-Huorofeni])-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-iI]-3-metiP2-(metilamino)butan-1-ona; 20 (2R)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidao[1,2- a]pirazin-7-il]A-meti|-2-(meti]amino)pentan-1-ona: (2S)-1-[2-(4-fluorofeni|)-3--[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-4-metil-2-(metilamino)pentan-1 -ona; 2-amino-1-[2-(3,4-dif|uorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- . 25 imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-meti]propan-1-ona; 2-[(2,6-dimetilfeni|)amino]-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2-metoxifeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 30 2-amino-1-{3-[(4-meti|feni|)amino]-2-(piridinA-i|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-am jno-1-[2-(3-c|orofeni])-3-[(4-metiIfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-
a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-[(2,4-dimeti|fel1i|)amino]-1-[2-(4-auorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-irnidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3,4-dif|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)am.ino]-5H,6H,7H,8H- 5 im jdazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]etan-1 -ona; 1-[2-(4Auorofenil)-3-[(4-metilfen j|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1 ,2-a]pirazin- 7-i|]-2-meti|-2-[(4-meti|fef]i|)amino]propan-1-ona: 2-am|no-1-[2-(2,4-dif|uorofeni|)-3-[(4-metijfeni|)amino]=5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 10 (2S)-2-[benzil(meti|)amino]-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-m.eti[feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fenii)amino]-5H,6H,7H,8H-im.idazo[1 ,2- " a]pirazin-7-i|]-2-(meti]amino)hexan-1-ona; 1-[2-(3,4-d jf|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- " 15 a]pirazin-7-il]-2-(4-metilfenil)etan-1-ona;
(2R)-1-[2-(3,4-difiuorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i1]-2-hidróxi-3-metübutan-1-ona; (2S)-1-I2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-metj|feni|)amjno]-5H,6H,7|q,8H-imidazoí1,2- a]pirazin-7-i|]-2-(meti|amino)pentan-1-ona; 20 (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofen j|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}butan-1-ona; (2R)-2-amino-113-[(4-c|oro-3-f|uorofeni[)amino]-2-(4-Auorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}A-metilpentan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2,4-dif|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 25 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{2-(3,4-dif|uoI"ofeniI)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-3-meti|hutan-1-ona: 2-amino-1-[2-(3-c|orofeni|)-3-[(4-meti|feni|)mino]-5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 30 2-almino-2-meti|-1-{3-[(4-metilfeni|)amino]-2-(piridinA-il)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; 2-(terc-buti|amino)-1-[2-(4-Ruorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ii]etan-1-ona; (2S)-3-(4-c|orofeni|)-1-[2-(4-Auorofeni|)-3-[(4-metiIfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(metilamino)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-cic|opropiI-1-[2-(Lfluorofeni])-3-[(4-meti|feni[)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2R)-2-(benzi|amino)-1-[2-(4-f!uorofenil)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-(benzi|amino)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-2-cic|opropi|-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona: (2S)-2-amino-3-(3,4-di¶uorofenil)-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4- metilfeni|)amjno]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-jl]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(3,4Aif|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-[(4-metilfenil)amino]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2,5-difjuorofeni[)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazQy,2-a]pirazin-7-il]-2-meti|propan-1-ona: 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|-3-[(4-meti|feni])amino]-5H,6H,7H,8H- imidazofl ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona: 2-amino-113-[(3,4-djc|orofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeniI)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeniI)-3-[(4-Ruorofeni|)amino]-8.8-dimetil-5H,6H,7H,8H- imidazoj1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2R)-1-[2-(4-fIuorofeni|)-3-[(4-metiifeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-7A]-3-metil-2-(metilamino)butan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|orofeni[)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2,5-diAuorofenj|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofenj|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimetj]-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1 -{3-[(3,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-d imetil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona: 2-amino-113-[(3-cloro-4-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-d imetil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 4-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetik5H,6 H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazjn-3-i|]amino}benzonitri[o; 2-amino-1 -{3-[(3,4-dif|uoro-5-metoxifeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-f|uoro-3,5-dimeti|feni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-3-cicIobuti|-1-{3-[(3,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-fluorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2R)-1-{3-[(3,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(3,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-i|}-3-(1,3-tiazo|A-i|)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4-difluorofenil)am jno]-2-(4-f|uorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2--a]pirazin-7-j|µ3-(4-meti|feni|)propan-1-ona: (2S)-2-amino-3-(3,4-di¶uorofeni|)-1-{3-[(3,4-diHuorofeni[)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1A3-[(3,4-diHuorofenil)am ino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(3,4-diHuorofenj|)amino]-2-(4-f|uorofeni[)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1A3-[(3,4-diHuorofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazojl ,2-a]pirazin-7-il}-2-(4-fluorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-2-cic|opropi|-113-[(3,4-di¶uorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni])- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-cic|opropi|-1-{3-[(3,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(3,4-dinuorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofenjj)-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}A-metilpentan-1 -ona; (2S)-1-{3-[(3,4-difluorofenj])amino]-2-(4-f|uorofeniI)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1 -ona; (2S,3S)-2-amino-1-{3-[(3,4-dif|uorofeni|)amino]-2-(4-fluorofeni|)- 5 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4-difluorofen ii)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-(4Auorofenil)propa n-l-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|orofenil)amjno]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}propan-1 -ona; 10 (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-143-[(4-c|orofenjl)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-cjclopropi|etan-1-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-cidopropilpropan-1-ona; (2S)-2-aminom13-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[}-3-cic|obuti|propan-1-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazQ!1,2-a]pirazin-7-i|µ4-meti|pentan-1-ona: 20 (2S,3S)-2-amino-1Á3-{(4-c|orofenil)amino]-2-(4-Huorofeni])-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-metilpentan-1-ona; (2S)-113-[(4-c|orofeni[)amino]-2-(4-fÍuorofeni|)-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2R)-1A3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-f]uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- . 25 a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(4-¶uorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofeni|)amino]-2-(4Auorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pjrazin-7-i|}-3-(4-f|uorofeni|)propan-1-ona; 30 (2S)-2-amino-1A3-[(4-cIorofeni|)amino]-2-(4-Huorofenií)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-3-(4-metilfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-c|orofenij)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-
imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-(3,4-dif|uorofeni|)propan-1-ona: (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenj|)amino]-2-(4-Auorofenj|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-(1,3-tiazo|-4-i|)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1--{3-[(4-c|orofenil)amino]-2-(4-Huorofenil)-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1 ,2-a]p jrazin-7-i[}-3,3-dimeti|butan-1-ona: (2S)-2-amino-1-[2-(4-f[uorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-2-cic|opropi|-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fjuorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 10 (2S)-2-amino-3-cicIopropi|-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona: (2S)-2-amino-3-cic|obutil-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fiuorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofenj|)-3-[(4-f|uorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4-metilpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-fjuorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-metilpentan-Lona; (2S)-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(4-fluorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 20 (2R)-1-[2-(4-f|uorofenii)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-7-ii]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amin+2-(4-nuorofeni|)-1-[2-(4-Huorofenil)-3-[(4-Ruorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-¶uorofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]- . 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]pfopan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-quorofeni|)-3-[(4-Quorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(4-metilfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(3,4-di¶uorofeni|)-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-Huorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 30 (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4Auorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-(1,3-tiazolA-il)propan-1 -ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-5H,6H,7H,8H-
Kym imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3,3-dimetilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-3-cicIobuti|-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|fenil)amino]-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1,2-a]pirazin-7-i1]-4-metiIpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-2-(4-f|uorofeni|)-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfenj|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 10 (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-metj|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(4-metüfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-nuorofeni|)-1-{2-(4-nuorofenil)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazoI1,2-a]pirazin-7-i]]propan-1-ona: (2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofeni|)-1-[2-(4-f|uorofenj|)-3-[(4-meti|feni|)amino]- 15 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metijfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i!]-3-(1,3-tiazol-4--il)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1q3-[(4-c|oro-3-Ruorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni[)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-cic|opropi|etan-1-ona: 20 (2S)-2-amino-1q3-[(4-c|oro-3-¶uorofeni[)amino]-2-(4-f|uorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-3-cic|opropj|propan-1-ona: (2S)-1-{3-[(4-c|oro-3-quorofeni|)amino]-2-(ZnuorofeniI)-5H,6H,7H,8H- imid azo[1,2-a]pirazjn-7-i[}-2-hidróxj-3-meti|butan-1-ona: (2S)-2-amino-143-[(4-c!oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)- . 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-(4-f|uorofeni|)etan-1-ona; (2S)-2-amino-113-[(3,4-diHuorofeni|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-c|oroA-f|uorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 30 2-amjno-113-[(4-¶uoro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimetiI- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-l(4-c|oro-3-meti|fenil)amino]-2-(4-nuorofeni|)-8,8-dimetij-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni1)-8,8-dimeti|-3-[(3-metiIfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofen il)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-7-il]-2,4-dimetilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-metiifeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; 10 (2R)-2-amino-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-meti|fel7il)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uoro-3-meti|feni|)-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uoro-3-meti|feni|)-3-[(4-metijfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-cloroA-f|uorofeni|)-3-[(4-meti|feni|)amjno]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-cloro-3-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo!1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona: 20 2-amino-1-[2-(4-c]oro-3-f|uorofeni|)-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 5-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-d imetil-5 H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazjn-3-i|]amino}-2-f|uorobenzonitri|o: 51[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-fluorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- - 25 a]pirazin-3-i|]amino}-2-metj|benzonitri|o; 2-amjno-1-[2-(4-fjuorofeni|)-8,8-dimeti|-3-[(4-meti|fenii)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[3-(cjc|o-hexi|amino)-2-(4Auorofeni|)-8,8-dimetj|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 30 2-amino-113-[(3-c|oro-4-metilfeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1 13-[(3-HuoroA-meti|feni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-8,8-dimetiI-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 4-{[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-f]uorofenij)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- . a]pirazin-3-i|]amino}-2-c]orobenzonitri|o; terc-butila N-{2-[2-(4-fiuorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazjn-7-i|]-2- 5 oxoetil}carbamato; N-(3-{[7-(2-amjnoaceti|)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8Aimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-i|]amino}feni|)metanosu|fonamida; 3-{[7-(2-aminoaceti])-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-il]amino}-N-metilbenzamida; 10 2-amino-1-[2-(4-f|Uorofeni|)-8,8-dimeti|-3-[(3,4,5-trjf|uorofeni|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-113-[(4-c|orofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-6,6-dimeti]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-metanossu|foni|feni|)amino]-8,8-dimetil- 15 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f]uorofeni|)-8,8-dimeti|-3A[4-(4-meti]piperazin-1- il)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-6,6-dimeti|-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazojl ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona: 20 2-amino-1-[2-(4-f|uorofenil)-3-[(4-f|uorofenil)amino]-6,6-dimeti[-5H,6ld,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-diRuorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeniI)-6,6-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloroA-Huorofenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-6,6-dimeti|- 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 5-{[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-Huorofeni|)-6,6-dimeti|-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-i|]amino}-2-f|uorobenzonitri|o: 2-amino-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni|)amino]-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- jmidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]-2-meti|propan-1-ona: 30 2-amino-1-{3-[(4-c|orofeni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-am jno-143-[(3,4-dinuorofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti|-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloroA-f|uorofenj|)amino]-2-(4-fIuorofeni|)-8,8-din1etii- . 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4--dic|orofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|- 5 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-f|uoro-3-meti|feni!)amino]-2-(4-f|uorofeni|)A,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-143-[(4-c|oro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2-a]pirazin-7-jl}-2-meti|propan-1-ona; 10 5-{[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-i|]amino}-2-rneti[benzonitri|o; 41[7-(2-amino-2-meti|propanoi])-2-(4-f|uorofeni|)-8.8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-i|]amino}-2-c|orobenzonitri|o: (2S)-1-[2-(3-Huorofeni|)-5,5-dimeti|-3-[(4-metilfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-i]]-2-hidróxj-3-rnetj|butan-1-ona: 2-amino-1-[2-(3-quorofeni|)-5,5-dimeti|-3-[(4-meti|feni!)amjno]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-Huorofeni|)-5,5-dimeti|-3-[(4-meti|feni|)aminoI-5H,6H,7H,8H- imidazoj1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona' 20 2-amino-1-[(8S)-3-[(4-c]oro-3-¶uorofenil)amino]-2-(4-Huorofeni|)-8-(propan-2- i[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona; 2-amino-1-[(8R)-3-[(4-c|oro-3-Huorofenj|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8-meti|- 5H,6H,7H,8H-imjdazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona: 2-amino-1-[(8S)-3-[(4-c|oro-3-auorofenil)amino]-2-(4-fIuorofeni|)-8-meti|- 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-1-[2-(3-Huorofeni|)-5,5-dimeti|-3-[(4-metiIfeni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(1,5-dimetil-1 H-pirazo]-3-il)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona: 30 2-amino-1-{3-[(1-etil-1 H-pirazo]-5-j|)amjno]-2-(4-f|uorofeniI)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[(8R)-3-{(4-c|oro-3-auorofeni])amino]-2-(4-fluorofeni|)-8-(propan-2-
il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-143-[(4-c|orofeni|)amjno]-2-(3-f|uorofeni|)-5,5-dimeb"|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-f|uorofeni])-3-[(4-¶uorofeni|)amino]-5,5-dimetil-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-dif|uorofenil)amino]-2-(3-f|uorofenil)-5,5-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1q3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(3-Huorofeni|)-5,5-dimetil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1 43-[(3-c|oroA-f|uorofeni{)amino]-2-(3-f|uorofeni|)-5,5-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-ami[7o-1-{3-{(4-f|uoro-3-meti|feni|)amino]-2-(3-¶uorofeni|)-5,5-dimetil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona: 2-amjno-1-{3-[(4-c[oro-3-metitfen j|)amino]-2-(3-f|uorofeni])-5,5-dimeti]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-143-[(4-fjuoro-3-metilfeni|)amino]-2-(4-Íluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metüpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-meti|fenil)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i|}-2-meti|propan-1-ona; 5R[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-fIuorofeni|)-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazin-3-i|]aminoµ2-meti|benzonitri|o; 2-amino-1-{3-[(3-fluoro-4-metilfen il)amino]-2-(4-HuorofenH)-5H,6H,7H,8H- jmidazo[1,2-a]pirazin-7-j|}-2-meti|propan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloroA-meti|feni|)amjno]-2-(4-Huorofenil)-5H,6H,7H,8H- imjdazo[1,2-a]pirazin-7-i[}-2-meti|propan-1-ona; 2-amino-1-(31[3-c|oro-4-(trif|uorometi|)fen iljam ino}-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-(3-{[4-f|uoro-3-(trif|uoromeb"|)feniI]amino}-2-(4-Huorofeni|)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; 44[7-(2-amino-2-meti|propanoi|)-2-(4-f|uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-i|]aminoµ2-(trif|uorometi|)benzonitrj|o: 5-{[7-(2-am jno-2-meti|propanoi|)-2-(4-f|uorofenil)-5 H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-
a]pirazin-3-il]amino}-2-Huorobenzonitrilo; 2-am jno-113-[(3,4-dimeti|feni|)amino]-2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Ruorofeni|)-3-[(3-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- . 5 a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-113-[(3-c|orofeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni|)-31[3-(triHuorometóxi)feni|]aminoF5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-i[]-2-meti|propan-1-ona; 10 2-amino-1A3-[(4-etilfeni[)amino]-2-(4-Huorofeni[)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-am jno-1-(31[4-(diHuorometóxi)feni[]aminoµ2-(4-Huorofeni|)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofenil)-31[4-(triRuorometóxi)fenil]aminoµ5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metHpropan-1-ona; 2-amino-143-[(3,5Aiclorofeni|)amino]-2-(4-nuorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofenil)-8,8-dimeti|-3-[(4-feni|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 20 2-amino-113-[(4+tilfeni|)amino]-2-(4-Huorofenil)-8,8Aimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofenil)-8,8Aimeti|-31[4-(triHuorometóxi)feni[]aminoF 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofenil)-8,8-dimeti|-31[3-(tri¶uorometóxi)feni|]aminoµ
: ·25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(3-c|orofeni|)amino]-2-(4-Auorofeni|)-8,8Aimetil-5H,6H,7H,8H- . imidazo[1,2-a]pirazin-.7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofeni[)-8,8Aimetil-31[3-(tri¶uorometi|)feni|]aminoµ 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 30 31[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-fluorofen il)-8,8-dimeti1-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 2-amino-113-[(3,4Aimeti|feni|)amino]-2-(4-Huorofeni[)-8,8Aimeti|-
5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a}pirazin-7-il}etan-1-ona; . 41[7-(2-aminoaceti|)-2-(4-f|uorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-(triHuorometiI)benzonitrilo; 2-amino-113-[(3,5-dimetilfeni|)amino]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti[- . 5 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-(31[4-¶uoro-3-(tri¶uorometi|)feni|]amino¥2-(4-nuorofeni|)-8,8- dimetiI-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)etan-1-ona; r
2-amino-1-(31[3-cloroA-(trinuorometil)feni|]am ino}-2-(4-fluorofeni1)-8,8- dimetik5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)etan-1-ona; 10 2-amino-113-[(4-c[oro-3-meti|feni|)amino]-2-(4-Ruorofeni|)-5,5Aimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(4,4Di¶uorociclo-hexi|)amino]-2-(4-nuorofeni|)-8,8Dimeti[- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-inetan-1-ona; . " 2-amino-1 -[2-(4-¶uorofenil)-8,8-dimeti|-3-[(4-feni|cic|o-hexi|)amino]- 15 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1 -[2-(4-auorofenil)-8,8Aimeti|-31[4-(triRuorometi[)ciclo-hexi|]aminoF 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-113-[(4-terc-butilcic|o-hexil)amino]-2-(4-Huorofenil)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 20 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni|)-8,8Aimetil-3-[(2-metilcic[o-hexi|)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(cic|o-heptilamino)-2-(4-Huorofenil)-8,8-dimetil-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni[)-8,8Aimeti|-3-[(3,3,5-trimeti|ciclo-hexil)amino}- ·25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1 -{3-[(1 R,2R,4S)-bicicIo[2.2.1]heptan-2-ilamino]-2-(4Aluorofenil)-8,8- " dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo{1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-(cic|opentilamino)-2-(4-f1uorofeni|)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 30 2-amino-1-[3-(ciclobutiIamino)-2-(4-Ruorofeni|)-8,8Aimetil-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni[)-8,8Dimetil-3-[4-(1-metiípipendinA-i|)piperazin-1-
il]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-c|oro-3-f|uorofeni|)amino]-2-(4-f|uorofeni|)-5,&dimetjl- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-3-[(4-f|uorofeni])amino]-5,5-dimetil-5H,6H,7H,8H- 5 imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; 2-amino-1-{2-(4-f|uorofeni|)-5,5-dimeti|-3-[(4-meti|feni|)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(Zc|orofeni|)amino]-2-(4-fluorofeni|)-5,5Aimetj|-5H,6H,7H,8H- jmidazo{1,2-a]pirazjn-7-i|}etan-1-ona; 10 2-amino-1-{3-[(4-c|orofeni|)(meti|)amino]-2-(4-f|uorofeni[)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2--amino-1-[2-(4-nuorofenj|)-3-[(4-f|uorofeni|)meti|]-8,8-dimetil-5H,6H,7H,8H- , imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-f|uorofeni|)-8,8-djmeti|-3-[(4-metj|feni|)metil]-5H,6H,7H,8H- 15 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fjuorofeni|)-3-[(4-metoxifenij)meti|]-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- im jdazo[1,2-a]pirazin-7-i|]etan-1-ona: 2-amino-1-{3-[(3,4-dif|uorofeni|)metil]-2-(4-fIuorofeni|)-8,8-djmeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a1pirazin-7-i|}etan-1-ona: 20 2-amino-1-[2-(4-fluorofeni|)-3-[(4-Huorofeni|)meti|]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-i|]-2-metj|propan-1-ona: 7-(2-aminoacetil)-N,2-bis(4Auorofeni|)-8,8-dimetj[-5H,6H,7H,8H-jmidazo[1,2- a]pirazina-3-carboxamida; 2-amino-1-[3-(4-fluorofenóxi)-2-(4-Huorofeni|)-8,8-dimetil-5H,6H,7H,8H- 25 imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(4-c|orofenóxi)-2-(4-Huorofenil)-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(3,4-dif]uorofenóxi)-2-(4-nuorofeni])-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-j[]etan-1-ona; 30 2-amino-1-[3-(4-fIuoro-3-meti|fenóxi)-2-(4-fluorofeni|)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-nuorofeni|)-8,8-dimeti|-3-[(4-meti|fen il)sulfan 11]-5H,6H,7H,8H-
> . im idazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; . , 2-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-3-[(3-¶uorofeni|)su|fani|]-8,8-dimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-nuorofeni|)-3-[(4-¶uorofeni1)su]fani|]-8,8-dimeti[-5H,6H,7H,8H- . 5 imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1 -ona; 2-amino-1R3-[(4-c|orofeni[)su|fani[]-2-(4-Huorofeni|)-8,8Aimeti|-5H,6H,7H,8H- imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1A3-[(3,5-dimeti[fenil)sulfanil]-2-(4-¶uorofenil)-8,8Dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 10 2-amino-113-[(3,4-di¶uorofeni|)sulfani|]-2-(4-nuorofenil)-8,8Aimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(3-Auorobenzeno)sulnnil]-2-(4-fluorofeni[)-8,8Aimeti|- " 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; . ' 2-amino-1-{3-[(4Auorobenzeno)sulhn il]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetil- . 15 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-Huorofeni|)-8,8Aimeti|-3-[(4-metiibenzeno)sulnnij]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-113-[(3,5-dimeti|benzeno)su|nnil]-2-(4-nuorofenil)-8,8-dimeti|- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 20 2-amino-143-[(3,4-diAuorobenzeno)sulhnil]-2-(4-¶uorofeni|)-8,8-dimeti1- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-113-[(4-c|orobenzeno)su|nni|]-2-(4-¶uorofeni[)-8,8Aimetil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; e 2-amino-1-[2-(4-¶uorofeni|)-8,8Dimeti|-3-[(4-metilbenzeno)su|foniI]- . " - 25 5H,6H,7H,8H-imidazo[1 ,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona. .
10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um 0 composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto, como definido em quaiquer uma das 30 reivindicações 1 a 9, e opcionalmente em combinação com um segundo a- gente, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada com P/asmodium em um sujeito para
+ y prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença rela- . . cionada com P/asmodium.
12. Uso de acordo com a reivindicaçâo 11, caracterizado pelo fa- to de que a doença relacionada com P/asmodium é malária. 5
13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fa- to de que o segundo agente é selecionado entre um inibidor de quinase, um fármaco antimalária e um agente anti-inflamatório.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fa- to de que o fármaco antimalária é selecionado entre proguanila, clorprogua- 1O nila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquone, pirime- tamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsone, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinin, arteflene, arteme- " ther, artesunato, primaquina, e pironaridina.
W ' 15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fa- 15 to de que o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, é administrado antes de, simultaneamente com, ou depois do segundo agente.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para llSO no tratamento de (jma doença 20 relacionada com P/asn7odjLjm em um sujeito para prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença relacionada com Plasmodium-
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso como ingrediente ativo em um
W medicamento útil no tratamento de uma doença relacionada com Plasmodi-
V - 25 um em um sujeito para prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintoma- . tologia da doença relacionada com P/asmodium.
18. lnvenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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