ES2574529T3 - Imidazo[1,2a]pirazinas y composiciones que las incluyen para el tratamiento de enfermedades parasíticas - Google Patents

Imidazo[1,2a]pirazinas y composiciones que las incluyen para el tratamiento de enfermedades parasíticas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula Ia:**Fórmula** en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; m >= 0 Ra se selecciona de -X3NR7R8, -X3OR8, -X3S(O)0-2R8, -X3C(O)NR7R8, y bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halosustituido, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 halosustituido; en donde X3 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R1 se selecciona entre -OR13, -C(O)OR13, -NR13R14, arilo C6-10 y un anillo heterociclico de 4-9 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene un maximo de tres atomos de nitrogeno; en donde R13 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, aril C6-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo-C0-4, -X1NHC(O)R15, -X1C(NH)NHR15, -XiC(O)NHR15, -X1NHR15, -X1OR15, -C(O)R15 y -C(O)OR15; en donde X1 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R15 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y bencilo; R14 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 hidroxi-sustituido; o R13 y R14 junto con el atomo de nitrogeno al que R13 y R14 estan unidos forman un anillo heterociclico de 5-9 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene un maximo de tres heteroatomos seleccionados entre N, NR30, S(O)0-2 y O; en donde R30 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; en donde dicho heterociclico forma la combinacion de R13 y R14 esta opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 aminosustituido y alquilo C1-6 halosustituido; cualquier arilo o heterociclico de R1 esta opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido; R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, amino, cicloalquil C3-8-alquilo-C0-4, aril C6-10-alquilo-C0-4, alquilo C1-6 halosustituido, alquilo C1-6 hidroxisustituido y heterociclil-alquilo C0-4; en donde dicho heterociclilo es un anillo heterociclico de 5-9 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene un maximo de tres heteroatomos seleccionados entre N, NR30, S(O)0-2 y O; en donde R30 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; dichos arilo C6-10 o heterociclico de R2 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, -NHR17, -(CH2)0-2NHC(O)R17, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 aminosustituido y alcoxi C1-6; en donde R17 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; R3 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo-C0-4, -X2C(O)OR16, -X2S(O)0-2R16, -X2OR16, -X2C(O)NHR16 y -X2NHC(O)R16; en donde X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y R16 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6 y aril C6-10 alquilo-C0-4; en donde dicho arilo de R16 esta opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido; o R2 y R3 junto con el atomo de carbono al que R2 y R3 estan unidos forman un cicloalquilo C3-8; o R2 y R13, junto con los atomos a los que R2 y R13 estan unidos, forman un anillo heterociclico de 5-9 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, individual o condensado que contiene un maximo de tres heteroatomos o grupos seleccionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 y O; en donde R30 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; en donde dicho anillo heterociclico forma la combinacion de R2 y R13 esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 halosustituido; R4 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; o R4 y R5 junto con el atomo de carbono al que R4 y R5 estan unidos forman un cicloalquilo C3-8; R6 se selecciona entre arilo C6-10; cicloalquilo C3-8 y un anillo heterociclico de 5-9 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, individual o condensado, que contiene un maximo de tres heteroatomos o grupos seleccionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 y O; en donde R30 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; en donde dichos arilo o heterociclico de R6 estan opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R7 se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo e isopropilo; R8 se selecciona entre fenilo, bencilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, quinolinilo, pirrolidinilo y pirazolilo; en donde dichos fenilo, bencilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, quinolinilo, pirrolidinilo o pirazolilo de R8 estan opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, ciano, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino, difluorometoxi, carboxi, metoxicarbonilo, metil sulfonilamino, metilsulfonilo, metilaminocarbonilo, fenilo, piperidinilo, piperidinil-metilo, piperazinilo y piperazinil-metilo; R9 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; R10 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; R11 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; y R12 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; o R11 y R12 se combinan para formar C(O); o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Description

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(2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}ciclopropan-1-ol; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxi-3-metibutan-1-ona; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]acetami
5 da; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]-2,2,2-tr ifluoroacetamida; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-3-metilbutan-1-ona; (1S,2S)-2-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}ciclopentan-1-ol; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-3-fenilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona ; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxibutan-1-ona; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-3-fenilpropan-1-ona;
15 (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-on a; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2,2-difeniletan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)butan-1-o na; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}ciclopentan-1-ol; 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}ciclohexan-1-ol; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-fenilbutan-1-ona;
25 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-metilfenil) propan-1-ona; 4,4,4-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxi-3-metilbutan -1-ona; (2S)-2-ciclohexil-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-on a; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etan-1-on a; 2-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1ona;
35 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]eta n-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metoxi-2-feniletan-1-ona; 2-(4-bromofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-on a; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]eta n-1-ona; 3,3,3-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metoxi-2-fenil-prop an-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etan-1-on
45 a; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etan-1-on a; 2-(2-clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxiet an-1-ona; 2-(4-clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona ; (3S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxi-3-fenilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina;
55 (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona; 7-[(1-aminociclobutil)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminociclopentil)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminociclohexil)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-4,4,4-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxi-3-metilpentan-1-ona; 2-amino-3,3,3-tnfluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona ; (2S)-3-ciclohexil-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxipropan-1
65 ona; 2-(bencilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(dipropilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona;
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Tabla 1
Compuesto
Estructura Datos físicos MS (m/z) y/o RMN 1H
Comp. ref. 1
[M+H] = 335,2 RMN1Н (CDCl3), 400 MHz) δ 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,91-7,94 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,38 (s, 2H).
Comp. ref. 2
imagen28 [M+H] = 319,2 RMN1Н (CDCl3), 400 MHz) δ 7,34 (s, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,79-6,81 (m, 2H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,40 (a, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,98 (s, 6H).
Comp. ref. 3
[M+H] = 301,2
Comp. ref. 4
[M+H] = 283,2
Comp. ref. 5
[M+H] = 291,2
Comp. ref. 6
[M+H] = 349,2
Comp. ref. 7
[M+H] = 327,2
Comp. ref. 8
[M+H] = 309,2
Comp. ref. 9
imagen29 [M+H] = 363,1
Comp. ref. 10
[M+H] = 345,1
Comp. ref. 11
[M+H] = 379,2
Comp. ref. 12
[M+H] = 315,2
Comp. ref. 13
[M+H] = 310,2
Comp. ref. 14
[M+H] = 315,0
Comp. ref. 15
[M+H] = 387,1
Comp. ref. 16
[M+H] = 323,2
Comp. ref. 17
[M+H] = 327 RMN1H. (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81-7,72 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,56-6,52 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,02 (m, 2H)
Comp. ref. 18
[M+H] = 311,9
Comp. ref. 19
[M+H] = 229 RMN1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05-8,09 (m, 2H), 7,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H) 5,79 (s, 2H)
Comp. ref. 20
[M+H] = 327,2
Comp. ref. 21
[M+H] = 324,3
Comp. ref. 22
[M+H] = 343,2
Comp. ref. 23
[M+H] = 323,2
Comp. ref. 24
[M+H] = 339,1
Comp. ref. 25
[M+H] = 387,1
Comp. ref. 26
[M+H] = 343,2
Comp. ref. 27
[M+H] = 345,1
Comp. ref. 28
[M+H] = 377,1
Comp. ref. 29
[M+H] = 323 RMN1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,00-6,99 (m, 4H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Comp. ref. 30
[M+H] = 343 RMN1H. (300 MHz, DMSO-d6): � 7,94 (s, 1H), 7,80-7,74(m, 2H), 7,18-7,09(m, 4H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,02(t, J = 5,4 Hz, 2H).
Comp. ref. 31
[M+H] = 341 RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,62 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92-6,76 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Comp. ref. 32
[M+H] = 229 RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 7,89-7,76 (m, 3H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 5,94 (s, 2H).
Comp. ref. 33
[M+H] = 243,1
Comp. ref. 34
[M+H] = 452,2
Comp. ref. 35
[M+H] = 482 RMN 1H: (400 MHz, CD3OD) δ 7,84-7,81 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,09-4,01 (m, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,46 (s, 9H).
Comp. ref. 36
[M+H] = 515,0
Comp. ref. 37
[M+H] = 452,2
Comp. ref. 38
[M+H] = 243 RMN1H: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,26-8,24(m, 1H), 7,93-7,86(m, 1H), 7,85-7,83(m, 1H), 7,74(d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21(t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 2,29(d, J = 13,5 Hz, 3H
Comp. ref. 39
[M+H] = 263 RMN1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,30-8,28(m, 1H), 8,18-8,15(m, 1H), 8,06-8,00(m, 1H), 7,78(d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,51(d, J = 9 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H)
Comp. ref. 40
[M+H] = 263 RMN1H. (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,30-8,28 (1H, m), 7,99-7,88 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,01 (2H, s)
Comp. ref. 41
imagen30 [M+H] = 260 RMN1H: (300 MHz, CDCl3) δ 7,75-7,70 (m, 2H), 7,10-7,03(m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,19 (s, 6H).
Comp. ref. 42
[M+H] = 481,0
Comp. ref. 43
[M+H] = 445,0
Comp. ref. 44
RMN1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,92 (m, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (s, 9H).
Comp. ref. 45
[M+H] = 351,2
Comp. ref. 46
imagen31 [M+H] = 338,0
Comp. ref. 47
[M+H] = 458,0
Comp. ref. 48
RMN1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,69 (m, 2H), 7,14 (s, 1H); 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,70 (m, 6H).
Comp. ref. 49
[M+H] = 481,1
Comp. ref. 50
imagen32 RMN1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,90 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Comp. ref. 51
imagen33 [M+H] = 232 RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,47 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,48 (s, 1H)
Comp. ref. 52
[M+H] = 277,0 RMN1H: (400 MHz, CD3OD) δ 7,12-7,07 (m, 2H), 4,95 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 2,00 Hz, 2H).
Comp. ref. 53
[M+H] = 306 RMN1H: (300 MHz, CDCl3): δ 8,44-8,46 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), δ 7,06-7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,60-6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H)
Comp. ref. 54
[M+H] = 335 RMN1H: (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,24 (s, 3H)
Comp. ref. 55
[M+H] = 338 RMN1H: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,94-7,89(m, 2H), 7,31-7,25(m, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,56 (s, 6H).
Comp. ref. 56
RMN1H: (400 MHz, CD3OD) δ 7,61-7,57 (m, 2H), 7,16 (s, 1H); 7,00-6,96 (m, 2H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,42 (s, 9H).
Comp. ref. 57
imagen34 [M+H] = 302,2
Comp. ref. 58
[M+H] = 274 RMN1H: (300 MHz, CDCl3): δ 7,73-7,78 (m, 2H), 7,06-7,13(m, 3H), 6,73 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,72 (s, 1H); 2,51-2,58(m, 1H), δ 1,09-1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87-0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Comp. ref. 59
[M+H] = 278 RMN1H: (300 MHz, CDCl3): δ 7,60-7,64 (m, 1H), 7,42-7,60(m, 1H), 7,12-7,22 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,72 (s, 2H)
Comp. ref. 60
imagen35 RMN1H: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 3H), 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
Comp. ref. 61
[M+H] = 274 RMN1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,76-7,71 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,71 (s, 3H), 2,53-2,48(m, 1H), 1,11-1,08(m, 3H), 0,91-0,88(m, 3H).
Comp. ref. 62
[M+H] = 246 RMN1H (300 MHz, DMSO-d6): � 8,60 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 4,73-4,61 (m, 3H), 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
Comp. ref. 63
[M+H] = 496 RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ -5,62-5,65 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,02-5,07(m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,77-4,11(m, 6H), 3,35-3,39(m, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,26-1,34(m, 3H); δ 0,88-1,13 (m, 3H),
Comp. ref. 64
[M+H] = 467 RMN1H: (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 5,41-5,51 (m, 1H), 5,02-5,19 (m, 2H), 4,05-4,11 (m, 4H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,61-1,63 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Comp. ref. 65
[M+H] = 467
Comp. ref. 66
[M+H] = 496 RMN1H: (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,93-7,86 (m, 2H), 7,31-7,25(m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,30-5,16 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,35-4,26(m, 1H), 3,99-3,66(m, 4H), 2,28-2,15(m, 1H), 1,62-1,39(m, 10H), 1,01-0,88 (m, 3H).
Comp. ref. 67
[M+H] = 338 RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,53-7,45(m, 1H), 7,18-7,12(m, 1H), 4,58 (s, 1H), 1,58 (s, 6H).
[M+H] = 345
RMN1H: (300 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,72 (m,
Comp. ref. 68
2H) 7,08-6,99 (m, 3H); 6,50-6,43 (m, H) 6,38-6,35 (m, 1H) 5,26 (s, H) 4,17 (s, 2H)
3,73-3,69 (m, 2H) 3,27-3,23 (m, 2H) 2,05 (s,
2H)
[M+H] = 361
RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H),
Comp. ref. 69
7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H),
6,42-6,52 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,57 (s, 2H),
3,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H)
[M+H] = 361
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75-7,70 (m,
Comp. ref. 70
2H) 7,25-7,19 (m, H), 7,05-7,02 (m, 2H),
6,48-6,41 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 13,70 (m,
2H), 3,24 (m, 2H).
Compuesto de referencia 1
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il-amino)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
imagen36
El Compuesto de referencia 1 se preparó de la siguiente forma:
imagen37
Una solución agitada del Compuesto 1-1 (685 mg, 10 mmol) en 10 ml de formiato de etilo se calentó a 120 ºC durante 2 horas en un horno microondas. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a purificación mediante HPLC desencadenada por MS para obtener 728 mg de Compuesto 1-2 como un aceite de color marrón después de la 15 neutralización. A una solución del Compuesto 1-2 (728 mg, 4,4 mmol) en 20 ml de DCM se añadieron DIEA (2,30 ml, 13,2 mmol) y POCl3 (0,45 ml, 4,84 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a purificación mediante HPLC desencadenada por MS para obtener 281 mg de Compuesto 1-3 como un sólido de color amarillo después de la neutralización. RMN1Н (CDCl3), 400 MHz) δ 6,88 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,74
20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H).
imagen38
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imagen55
Compuesto
Estructura Datos físicos MS (m/z) y/o RMN 1H
Comp. ref. 71
[M+1] = 481 RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67-4,82 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,55-3,78 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Comp. ref. 72
[M+1] = 409 RMN1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,61-7,65 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,08 (s, 6H).
Comp. ref. 73
imagen56 [M+1] = 383
Comp. ref. 74
[M+1] = 424 RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,87-7,90 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88-3,94 (m, 4H), 1,85 (s, 6H), 1,53 (s, 9H).
Comp. ref. 75
[M+1] = 475
Comp. ref. 76
[M+1] = 242
Comp. ref. 77
imagen57 [M+1] = 228 RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,80 (m, 3H), 7,52 (dt, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 3H), 6,81 (dt, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 3,33 (a, 2H)
Lo siguiente ejemplos que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
2-amino-1-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il-amino)-2-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il-)etanona
imagen58
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imagen76
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imagen78
Tabla 2
Compuesto
Estructura Datos físicos MS (m/z) y/o RMN 1H CE50 cepa 3D7 (µM) CE50 cepa W2 (µM)
1
392,5 (M+1). 0,46 0,473
2
376,4 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7-19 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,08 (m, 1H); 4,85-4,67 (m, 2H); 3,93-3,38 (1H, 6H); 2,17-2,08 (ss, 6H). 3,48 3,348
3
imagen79 412,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,70 7,67 (m, 2H); 7,22 (t, J= 8,8 Hz, 2K), 6,97(t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,8-6,77 (1H, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,24 (m, 2H), 4,07 (m, 2H); 1,76 (s, 6H). Análisis elemental: (compuesto + 2HCl + 0,50 H2O): Análisis elemental: % C, 53,56; H, 5,31; N, 14,19 (calculado). %C =53,98/53,69; %N = 14,07/13,97; %H = 5,16/4,98 (experimental). 0,02 0,025
4
384,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,59-7,56 (m, 2H); 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,86 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,68-6,65 (m, 2H); 5,04-5,00 (m, 2H); 4,08-3,92 (m, 6H). 0,02 0,023
5
438,2 (M+1). 4,33 >8,9
6
imagen80 358,4 (M+1). 4,38 4,643
7
imagen81 340,4 (M+1). 15,82 7,78
8
376,4 (M+1). 0,62 0,501
9
434,4 (M+1). 13,84 3,988
10
imagen82 412,4 (M+1) 1,39 1,284
11
394,4 (M+1). 0,2 0,168
12
448,4 (M+1). 7,4 2,956
13
430,4 (M+1). 0,26 0,137
14
464,5 (M+1). 3,59 5,871
15
400,4 (M+1). 2,63 2,111
16
395,4 (M+1). 14,13 3,325
17
398,4 (M+1). 0,09 0,064
18
412,2 (M+1). 12,27 8,139
19
474,2 (M+1). 0,07 0,059
20
474,2 (M+1). 0,11 0,121
21
imagen83 474,0 (M+1). 0,1 0,078
22
imagen84 412,2 (M+1) 1,3 0,691
23
408,2 (M+1). >10,58 10,489
24
320,3 (M+1). 8,92 2,862
25
426,2 (M+1). >10,6 4,347
26
323,3 (M+1). >10 5,521
27
imagen85 400,2 (M+1). 9,61 5,984
28
327,2 (M+1) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6: δ 7,81-7,72 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,56-6,52 (1H, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,02 (m, 2H) 0,2 0,175
29
imagen86 430,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,64-7,70 (m, 1H); 6,95-6,91 (m, 3H); 6,33-6,39 (1H, 1H); 6,27-6,22 (1H, 1H); 4,97 (s, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,73 (t, J = 2,8 Hz, 2H); 1,36 (s, 6H). Análisis elemental: (compuesto + 2HCl + 0,40 H2O): Análisis elemental: % C, 51,85; %H, 4,91; %N, 0,03 0,036
30
imagen87 13,74; (calculado). %C = 51,73, 51,85; %N = 13,5-13,51; %H =4,87, 4,94 (experimental). 402,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,64-7,59 (2H, 6,96-6,89 (m, 2H), 6,38-6,34 (m, 1H); 6,27-6,23 (m, 1H); 4,74-4,63 (m, 2H); 3,94-3,41 (m, 6H). 0,03 0,023
31
397,2 (M+1) 13,08 6,893
32
398,2 (M+1). 0,21 0,219
33
438,2 (M+1) 0,74 1,617
34
imagen88 398,4 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,64-7,60 (m, 2H); 6,93-6,87 (m, 2H); 6,80-6,75 (m, 2H), 6,49-6,45 (m, 2H), 4,71-4,70 (m, 2H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 3,72 (t, J= 5,2 Hz, 1H); 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 2,83 (m, 2H); 2,54 (m, 2H). 0,07 0,075
35
412,2 (M+1) 0,12 0,105
36
384,4 (M+1). 0,05 0,034
37
imagen89 408,2 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,72 (d, 2H); 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,02 (m, 2H), 6,7 (m, 2H); 5,19 (s, 2H); 4,07 (m, 2H), 2,21 (s, 6H); 1,77 (s, 6H) 0,05 0,043
38
380,4 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,74-7,71 (m, 2H); 7,21- 7,17(m, 2H); 7,03 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,17-5,15 (1H, 2H); 4,22-3,98 (m, 6H); 2,22 (s, 3H). 0,01 0,013
39
imagen90 428,1 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,70 (m, 2H); 7,21 (m, 4H); 6,81 (m, 2H), 4,26 (m, 2H); 4,0 (m, 2H), 1,77 (s, 6H) 0,02 0,024
40
400,1 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,59-7,56 (m, 2H); 7,15-7,09 (1H, 4H); 6,68-6,65 (m, 2H), 5,05 (m, 2H); 4,04-3,87 (2H, 0,01 0,009
41
454,2 (M+1). 2,65 1,79
42
502,3 (M+1). 6,1 4,611
43
488,2 (M+1). 0,18 0,149
44
385,2 (M+1) 0,72 0,477
45
410,2 (M+1) 0,98 1,335
46
454,2 (M+1) 13,99 3,11
47
409,2 (M+1) 6,98 6,183
48
417,2 (M+1) 1,84 1,752
49
518,2 (M+1) 2,29 1,9
50
452,2 (M+1) 0,18 0,187
51
400,2 (M+1) 0,07 0,062
52
380,2 (M+1) 3,14 3,36
53
396,2 (M+1) 2,27 1,703
54
445,3 (M+1) 1,29 0,764
55
400. 3 (M+1) 0,66 0,437
56
384,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,55-753 (m, 1H); 7,47-7,45 (m, 2H); 7,15 (m, 1H); 6,96-6,94 (m, 2H); 6,84-6,81 (1H, 2H); 5,20 (m, 2H); 4,25-4,20 (m, 6H), 3,35 (s, NH). 0,01 0,013
57
imagen91 474,2 (M+1) 0,31 0,294
58
456,2 (M+1) 0,47 0,28
59
456,2 (M+1) 1,09 0,735
60
470,2 (M+1) 2,46 2,129
61
520,2 (M+1) 9,24
62
imagen92 488,2 (M+1) 4,74 4,738
63
imagen93 520,2 (M+1) 1,95 1,606
64
468,2 (M+1) 9,37 6,465
65
448,2 (M+1) 0,47 0,509
66
430,2 (M+1) 0,22 0,244
67
402,2 (M+1) 0,19 0,197
68
imagen94 424,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-Cl4, 400 Hz) δ 7,71-7,67 (m, 2H); 7,22 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,97-6,95 (m, 2H), 6,8-6,77 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 4,19-3,99 (m, 4H, 3,74-3,58 (m, 2H); 2,9-2,82 (m, 1H); 0,98- 0,97 (m, 4H). 0,15 0,264
69
440,2 (M+1). 0,08 0,094
70
412,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,50-7,48 (m, 2H); 7,44-7,40 (m, 2H); 7,18 (m, 1H); 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,82-6,79 (1H, 2H); 5,18 (m, 2H); 4,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 4,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 1,76 (s, 6H). 0,05 0,079
71
418,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz δ 7,7 2H); 7,28-7,22 (m, 2H), 6,71 (m, 1H); 6,64 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,18-4,01 (1H, 6H). 0,0 0,004
72
imagen95 462,2 (M+1) 0,95 0,589
73
434,2 (M+1) 0,08 0,059
74
484,2 (M+1) 0,07 0,067
75
394,2 (M+1) 0,25 0,19
76
504,2 (M+1) 0,06 0,061
77
414,2 (M+1) 0,06 0,039
78
418,0 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,72-7,68 (m, 2H); 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 7,08 (t, J= 8,8 Hz. 6,91 (dd, J = 3,2 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 5,16 (m, 2H); 4,22-4,05, 6H). 0,01
79
430,2 (M+1) 0,11 0,09
80
402,2 (M+1) 0,06 0,063
81
395,2 (M+1) 0,3 0,449
82
457,2 (M+1) 0,0 0,007
83
394,2 (M+1) 0,08 0,131
84
394,2 (M+1) 0,05 0,074
85
408,2 (M+1) 0,02 0,031
86
434,2 (M+1) 0,71 0,755
87
434,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,71-7,68 (m, 2H); 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,35-4,96 (m, 2H), 4,37-3,88 (1H, 4H); 3,49-3,31 (1H, 3H); 3,25- 3,13(m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,11-1,8 (1H, 4H) 0,02 0,012
88
422,6 (M+1) 0,15 0,081
89
406,2 (M+1) 0,05 0,073
90
420,2 (M+1) 0,65 0,6
91
420,2 (M+1) 0,12 0,154
92
434,2 (M+1) 1,3 1,484
93
imagen96 434,2 (M+1) 1,67 1,512
94
446,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,59-7,56 (m, 2H); 7,2-7,11 (1H, 3H); 6,6-6,57 (1H, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,14 (m, 2H); 3,97 (m, 2H); 1,69 (s, 6H). 0,04 0,052
95
420,2 (M+1) 1,54 0,707
96
420,2 (M+1) 0,58 0,321
97
456,2 (M+1) 0,04 0,021
98
456,2 (M+1) 0,01 0,008
99
imagen97 407,2 (M+1) 0,81 0,658
100
423,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,78-7,68 (m, 2H); 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 6,64-6,60 (m, 2H) 5,17-5,07 (m, 2H); 4,13-3,86 (m, 4H); 2,7 (s, 2H); 2,22 (2, 3H); 1,32 (s, 6H). 0,15 0,143
101
493,6 (M+1) 5,09 4,373
102
547,6 (M+1) 0,65 0,426
103
395,2 (M+1) 1,02
104
423,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 8,04-7,73 (m, 2H); 7,02- 6,95(m, 4H); 6,49 (m, 2H), 4,96-4,80 (m, 2H); 4,25-4,08 (1H, 1H); 3,83-3,73 (1H, 2H); 3,76-3,73 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,98 (m, 1H); 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 6H). 0,01 0,007
105
imagen98 435,2 (M+1) 0,85
106
471,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 8,64-7,59 (m, 2H); 7,13-6,85 (m, 9H); 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 4,73-4,35 (1H, 3H); 3,94-3,49 (1H, 4H); 4,03-3,87, 2H); 2,93-2,88 (1H, 2H); 2,11 (s, 3H), 0,0 0,004
107
imagen99 475,2 (M+1) 0,01 0,01
108
imagen100 409,2 (M+1) 0,96
109
471,2 (M+1) 0,04
110
imagen101 437,2 (M+1) RMN 1H: CMeOH-Cl4, 400 Hz) δ 7,65-7,62 (m, 2H); 6,92-6,84(m, 4H); 6,49 (m, 2H), 6,39 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 4,95-4,62 (m, 2H); 4,18 (d, J=8,4 Hz, 1H); 4,03-3,87 (1H, 2H); 3,74-3,64, 2H); 2,1 (s, 3H); 0,9 (d, J=7,2 Hz, 9H). 0,02 0,015
111
471,2 (M+1) 0,02
112
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113
imagen102 323,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,00-6,99 (1H, 4H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). 0,15 0,146
114
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115
477,2 (M+1) 0,15 0,153
116
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117
449,2 (M+1) 1,26 1,186
118
485,6 (M+1) 0,15 0,135
119
513,4 (M+1) 4,74
120
477,2 (M+1) 0,11 0,123
121
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122
487,2 (M+1) 0,18 0,154
123
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124
imagen103 525,2 (M+1) 0,04 0,028
125
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129
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130
473,2 (M+1) 0,01
131
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132
554,2 (M+1) 0,1 0,082
133
492,0 (M+1) 0,05 0,039
134
imagen104 437,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 8,04-7,73 (m, 2H); 7,02- 6,95(m, 4H); 6,50 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,95-4,72 (1H, 2H); 4,59-4,51 (m, 1H); 4,08-3,51 (1H, 4H); 2,20 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,48 (m, 1H); 0,96 (d, J=7,2 Hz, 6H), 0,01 0,007
135
471,2 (M+1) 0,05 0,033
136
319,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,04 (s, 1H); 8,03 (dd, J = 1,2 Hz/4,8 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz. 2H) 2,1 (s, 3H). 2,02 2,693
137
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138
457,2 (M+1) 0,01 0,015
139
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140
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142
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143
437,2 (M+1) 0,15 0,219
144
448,2 (M+1) 0,05 0,073
145
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146
470,5 (M+1). 0,02 0,014
147
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148
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149
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150
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151
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152
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155
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156
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157
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158
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159
925,1 (M+1). 5,7 2,91
160
527,5 (M+1). 4,32 2,39
161
468,2 (M+1) 0,54 0,51
162
420,5 (M+1). 1,78 1,376
163
imagen105 410,1 (M+1) 0,02 0,026
164
506,2 (M+1) >9,81 3,757
166
imagen106 423,2 (M+1) 2,87 2,229
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imagen107 422,2 (M+1) 0,18 0,145
168
imagen108 456,2 (M+1) 0,01 0,011
169
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170
imagen110 436,2 (M+1) 0,09 0,054
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176
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177
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178
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179
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180
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181
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182
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183
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184
imagen124 490,5 (M+1). 3,65 0,859
185
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186
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187
imagen127 541,3 (M+1). 6,68 3,551
188
imagen128 493,6 (M+1) 0,79 1,097
189
imagen129 479,6 (M+1) 0,37 0,392
190
imagen130 462,2 (M+1) 0,94 1,073
191
imagen131 327,2 (M+1) RMN 1H, (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,50-2,52 (2H, t, J = 1,5 Hz), 3,54-3,58 (2H, t, J = 2,1 Hz), 3,87 (s, 2H), 6,53-6,58 (m, 2H), 6,91-7,02 (1H, 3H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,50 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (s, 1H) 0,17 0,151
192
imagen132 361,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75-7,70 (m, 2H) 7,25-7,19 (m, H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,48-6,41 (1H, 2H) 4,16 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,24 (m, 2H). 0,11 0,095
193
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199
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200
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201
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202
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203
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207
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209
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210
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212
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213
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214
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215
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216
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217
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218
imagen158 569,0 (M+1). 4,71 4,015
219
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220
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221
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223
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224
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225
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226
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227
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229
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230
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250
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260
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262
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263
imagen203 419,2 (M+1). 0,35 0,653
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imagen204 391,2 (M+1). 0,11 0,154
265
imagen205 434,2 (M+1). 1,35 1,585
266
imagen206 319,2 (M+1) RMN 1H, (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,15 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04 (3H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (1H, s), 4,18 (s, 2H), 3,73-3,68 (t 2H, J = 5,4 Hz), 3,23-3,18 (t 2H, J = 5,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) 1,17 1,313
267
imagen207 655,4 (M+1). 0,99 0,474
268
imagen208 513,2 (M+1). 0,01 0,012
269
imagen209 527,2 (M+1). 0,01 0,006
270
imagen210 541,2 (M+1). 0,05
271
imagen211 479,0 (M+1). 0,44 0,385
272
imagen212 555,7 (M+1). 3,59 3,26
273
imagen213 531,7 (M+1) 3,33 3,471
274
imagen214 517,7 (M+1) 5,14 5,673
275
imagen215 529,3 (M+1). 3,83 3,95
276
imagen216 506,1 (M+1).
277
imagen217 465,1 (M+1).
278
imagen218 341,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,53 (m, 2H), 7,12-7,04 (1H, 3H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). 0,21 0,269
279
imagen219 339,1 (M+1) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,62 (m, 1H), 7,24-7,15 (1H, 2H), 7,05 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) 3,52 3,828
280
imagen220 341,2 (M+1) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,62 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92-6,76 (1H, 2H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). 4,71 4,652
281
imagen221 566,3 (M+1). 0,82 0,596
282
imagen222 566,3 (M+1). 0,12 0,117
284
imagen223 410,2 (M+1). 0,05 0,037
285
imagen224 424,2 (M+1). 0,18 0,177
286
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288
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291
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293
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294
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297
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298
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299
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300
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301
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312
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313
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314
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315
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316
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317
imagen256 474,0 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,59-7,56 (m, 2H); 7,22-7,11 (m, 3H); 6,58-6,49 (1H, 2H); 5,24-88, 2H); 4,5-3,62 (m, 5H); 1,91-1,88 (1H, 1H); 1,5-1,46 (m, 1H); 1,27-0,87 (m, 7H). 0,02
318
imagen257 460,2 (M+1) 0,15 0,098
319
imagen258 544,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,58-7,53 (m, 2H); 7,22-7,12 (m, 6H); 6,59-6,49 (1H, 2H); 5,3-5,25 (m, 1H); 4,93-4,73 (1H, 2H); 4,05-3,65 (1H, 4H); 3,15-3,1 (m, 1H); 3,07- 2,97(m, 1H). 0,04 0,027
320
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321
imagen260 444,2 (M+1) RMN 1H: MeOH-d* 400 Hz) δ 7,58-7,55 (m, 2H); 7,22-7,14 (m, 3H); 6,61-6,51 (1H, 2H) 5,34-5,20 (m, 2H); 4,53-4,39 (1H, 2H); 4,15-4,1 (1H, 2H); 4,02-3,95 (m, 3H); 1,18 (m, 1H); 1,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 0,963 (d, J = 7,2 Hz, 2H). 0,02 0,011
322
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323
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324
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326
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327
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328
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329
imagen268 337,2 (M+1). 0,15 0,116
330
imagen269 341,2 (M+1) RMN 1H, (300 Hz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 7,32 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,05 (s, 1H), 3,91 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,44 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,87 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) 4,47
331
imagen270 345,1 (M+1) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,72 (m, 2H) 7,08-6,99 (m, 6,50-6,43 (m, H) 6,38-6,35 (m, 1H) 5,26 (s, H) 4,17 (s, 2H) 3,73-3,69 (m, 2H) 3,27-3,23 (m, 2H) 2,05 (s, 2H). 0,14
332
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354
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355
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382
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383
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384
imagen320 484,3 (M+1). 0,47 0,889
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imagen323 398,2 (M+1). 0,11 0,08
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450,3 (M+1). 0,06 0,051
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392
imagen327 436,3 (M+1). 0,03 0,039
393
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imagen329 474,0 (M+1). 0,05 0,043
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imagen338 484,3 (M+1). 0,51 0,543
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420,2 (M+1) 0,02 0,012
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imagen339 524,2 (M+1). 0,02 0,012
406
imagen340 412,2 (M+1). 0,06 0,04
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408
imagen342 426,2 (M+1) 0,93 0,908
409
imagen343 408,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-Cl4, 400 Hz) δ 7,79-7,69 (m, 2H), 7,21 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,88 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (s, 6H). 0,01 0,006
410
463,3 (M+1). 0,06 0,037
411
378,2 (M+1). 0,14 0,106
412
imagen344 412,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,61-7,57 (in, 2H), 6,94 (2H, J = 8,8 Hz, t), 6,81 (2H, J = 8,8 Hz, t), 6,47 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,85 (s, 6H). Análisis elemental: (compuesto + 0,65 H2O): C, 62,44; N, 16,55; H, 5,79, (calculado). C = 62,54/62,44; N =16,.35/16,29; H = 5,52/5,61 (experimental) 0,01 0,006
413
imagen345 389,1 (M+1) RMN 1H, (300 Hz, DMSO-d6) δ 7,59 (m, 2H), 7,35(t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J=6,6, 2H), 6,68(d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,42(d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,88(d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,68-3,61(m, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,02(t, J = 4,2 Hz, 2H), 1,04(t, J = 5,4 Hz, 3H) 0,18 0,131
414
imagen346 436,2 (M+1). 0,16 0,156
415
imagen347 351,2 (M+1). 0,01 0,013
416
imagen348 371,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,77-7,73 (m, 2H); 7,25-7,18 (m, 4H); 6,84-6,82 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 2,11 (s, 6H). 0,01 0,016
417
imagen349 428,1 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,75-7,71 (m, 2H), 7,13-7,1 (1H, 2H), 6,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,95 (s, 6H). Análisis elemental: (compuesto + 0,33 H2O): Análisis elemental: C, 60,11; N, 15,93; H, 5,57; (calculado). %C, 60,93/60,79; %N, 15,99/16,08; %H, 5,54/5,40 (experimental) 0,01 0,006
418
imagen350 398,2 (M+1). 0,09 0,146
419
imagen351 446,2 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,59-7,55 (m, 2H); 7,20-7,13 (m, 3H); 6,60 (dd, J = 10,8 Hz, J = 11,2 Hz, 1H); 6,53 (dd, J = 0,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H); 4,0 (m, 4H); 3,78 (m, 2H); 2,00 (s, 6H). 0,03 0,024
420
389,8 (M+1). 0,02 0,028
421
imagen352 430,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,73-7,69 (m, 2H); 7,07-6,99 (1H, 3H); 6,46-6,40 (1H, 1H); 6,34-6,32 (m, 1H); 3,78 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,5 (m, 2H); 1,98 (s, 6H); 1,48 (s, 6H). 0,003 0,005
422
imagen353 373,2 (M+1). 0,01 0,021
423
imagen354 446,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,70 7,66 (m, 2H); 7,18-7,14 (m, 3H); 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H); 6,8-6,78 (1H, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H); 2,04 (s, 6H). 0,01 0,009
424
389,1 (M+1). 0,02 0,03
425
419,1 (M+1) RMN 1H: (MeOHd4 400 Hz) δ 7,68-7,65 (m, 2H); 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 4,03 (s, 2H); 3,82 (m, 2H); 2,06 (s, 6H). 0,01 0,012
426
imagen355 362,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) 7,69 (m, 2H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,01 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 1,86 (s, 6H). 0,18 0,271
427
imagen356 460,2 (M+1). 0,21 0,436
428
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445
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446
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447
imagen376 361,0 (M+1) RMN 1H, (300 MHz, CDCl3) δ 7,16-7,71 (m, 2H), 7,25-7,19 (1H, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,48-6,41 (1H, 2H), 5,44 (s, H), 4,17 (s, 2H), 3,73-3,70 (1H, 2H), 3,27-3,23, 2H) 0,23
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512,2 (M+1) 0,05 0,033
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499
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500
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501
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509
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510
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511
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513
imagen437 403,0 (M+1). 0,17 0,195
514
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515
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517
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518
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519
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520
imagen444 414,2 (M+1) 0,16 0,158
521
imagen445 442,2 (M+1). 5,0 3,026
522
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523
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525
imagen449 433,5 (M+1). 0,01 0,013
526
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527
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528
imagen452 501,2 (M+1) 0,15 0,121
529
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530
imagen454 482,2 (M+1) 1,23 6,422
531
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533
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534
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535
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536
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538
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539
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540
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541
imagen465 369,2 (M+1) 0,01 0,01
542
imagen466 369,2 (M+1) 0,002 0,003
543
imagen467 405,2 (M+1) 0,17 0,305
544
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545
imagen469 382,2 (M+1) 3,38 5,618
546
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547
imagen471 366,2 (M+1) 1,82 4,662
548
imagen472 410,0 (M+1). 2,63 5,549
549
imagen473 399,1 (M+1). 1,7 3,261
550
imagen474 417,1 (M+1). 2,56 3,6
551
imagen475 421,0 (M+1). 0,04 0,098
552
imagen476 487,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,27-7,67 (m, 4H); 7,2 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,86 (t, J=4,4 Hz, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,1 (s, 6H). 2,52 4,482
553
imagen477 451,2 (M+1) 2,37 4,658
554
imagen478 448,0 (M+1). 0,0 0,007
555
imagen479 391,2 (M+1) 0,01 0,016
556
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557
imagen481 428,2 (M+1) RMN 1H: (MeOH-Cl4, 400 Hz) 87,74 (m, 2H); 7,19-7,15(m, 2H); 6,69 (d, J =8,8 Hz, 2H); 4,88 (s, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,99 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). 0,02 0,02
558
imagen482 371,1 (M+1) RMN 1H: (CDCl3), 400 Hz) δ 7,75-7,71 (m, 2H); 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 6,99 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,37 (s, NH); 4,15 (s, 2H); 3,49 (s, NH); 3,42 (s, 2H); 1,22 (s, 6H). 0,06 0,089
559
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560
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561
imagen485 386,2 (M+1) 7,17 4,403
562
imagen486 417,2 (M+1) 4,82 6,293
563
imagen487 371,0 (M+1). 0,31 0,445
564
imagen488 389,0 (M+1). 0,25 0,359
565
imagen489 371,0 (M+1). 0,07 0,105
566
imagen490 402,2 (M+1) 5,48 4,463
567
imagen491 429,2 (M+1) 6,46 8,458
568
imagen492 449,0 (M+1). >8,04 >11,3
569
imagen493 463,3 (M+1). 9,27 7,916
570
imagen494 472,2 (M+1) 5,68 5,562
571
imagen495 492,1 (M+1). 6,2 7,48
572
imagen496 435,1 (M+1). 11,18 8,73
573
imagen497 408,2 (M+1) 0,04 0,055
574
imagen498 412,1 (M+1) 0,08 0,111
575
imagen499 430,2 (M+1) 0,08 0,081
576
imagen500 446,2 (M+1) 0,2 0,234
577
imagen501 437,1 (M+1). 0,63 0,611
578
imagen502 351,2 (M+1) 0,25 0,339
579
imagen503 355,2 (M+1) 0,18 0,146
580
imagen504 373,2 (M+1) 0,15 0,169
581
imagen505 380,2 (M+1) 0,65 0,668
582
imagen506 471,1 (M+1). 5,56 5,919
583
imagen507 440,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,66- (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, 2H); 7,11(t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,81 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,72- 6,68(m, 2H); 4,04-3,99 (m, 4H); 2,01 (s, 6H); 1,66 (s, 6H). 0,01 0,009
584
imagen508 456,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,60-7,59 (m, 2H); 7,16-7,09 (m, 4H); 6,7(d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,01 (m, 4H); 2,01 (s, 6H); 1,65 (s, 6H). 0,02 0,021
585
imagen509 458,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,63-7,60 (m, 2H); 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 7,01 (dd, J = 8,8 Hz, J = 18,8 Hz, 1H); 6,68-6,63 (1H, 1H); 6,5 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,01 (m, 2H); 2,01 (s, 6H); 1,66 (s, 6H). 0,01 0,007
586
imagen510 474,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,63-7,59 (m, 2H); 7,13 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,97 (t, J = 9,2 Hz, 1H); 6,84 (t, J= 3,6 Hz, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,01 (m, 2H); 2,01 (s, 6H); 1,66 (s, 6H). 0,01 0,007
587
imagen511 491,2 (M+1) 0,01 0,012
588
imagen512 454,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,73-7,70 (m, 2H); 7,21 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,87 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 6,68 (m, 1H); 4,12 (m, 4H); 2,17 (s, 3H); 2,15 (s, 6H); 1,76 (s, 6H). 0,01 0,004
589
imagen513 470,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,62-7,59 (m, 2H); 7,16-7,06 (m, 3H); 6,66 (d, J =2,4 Hz, 1H); 6,50 (dd, J=2,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 3,99 (m, 4H), 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 6H); 1,65 (s, 6H). 0,01 0,006
590
imagen514 461,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,32-7,59 (m, 2H); 7,14 (m, 3H); 6,97 (m, 2H); 4,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H); 2,02 (s, 6H); 1,81 (s, 6H). 0,03 0,018
591
481,0 (M+1) 0,06 0,046
592
imagen515 451,2 (M+1) 6,01 5,256
593
436,2 (M+1) 5,06 3,937
594
imagen516 408,2 (M+1) RMN 1H: CMeOH-Cl4, 400 Hz) δ 7,58-7,40 (m, 3H); 7,13 (t, J= 8,4 Hz, 1H); 6,99 (m, 2H); 6,61 (d, J=8,0 Hz, 2H); 5,17-5,14 (m, 2H); 4,28-3,92 (m, 4H); 2,20 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,65 (s, 3H). 0,02 0,032
595
imagen517 460,2 (M+1) 0,34 0,485
596
432,2 (M+1) 0,03 0,029
597
imagen518 432,2 (M+1) 0,03 0,024
598
imagen519 383,2 (M+1) 0,04 0,074
599
499,3 (M+1) 0,12 0,134
600
imagen520 412,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,76- (dd, J = 5,2 Hz, J = 8,8 Hz, 2H); 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 4,26 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 1,92 (s, 6H); 2,14 (s, 6H). 0,07 0,05
601
imagen521 412,2 (M+1). 3,96 4,117
602
460,2 (M+1) 0,17 0,204
603
383,2 (M+1) 0,05 0,073
604
imagen522 399,2 (M+1) 0,04 0,049
605
imagen523 403,0 (M+1) RMN 1H: (MeOH-Cl4, 400 Hz) δ 7,43 (td, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz 1H); 7,38-7,34 (m, 1H); 7,24-7,18 (m, 1H, 7,11 (t, J = 8,40 Hz, 1H); 6,87-6,8 (m, 1H); 6,37 (dd, J = 11,2 Hz, J = 2,40 Hz 1H); 6,33-6,30 (m, 1H); 4,33 (s, 2H), 1,62 (s, 6H). 0,04 0,057
606
imagen524 369,1 (M+1) RMN 1H: (MeOH-Cl4, 400 Hz) δ 7,63-7,59 (m, 2H); 7,11 (t, J = 8,40 Hz, 211); 6,85 (t, J = 8,40 Hz, 211); 6,7-6,68 (1H, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 1,97 (s, 6H). 0,02 0,028
607
imagen525 385,2 (M+1) 0,03 0,048
608
imagen526 385,1 (M+1) 6,91 5,562
609
imagen527 403,2 (M+1) 7,02 4,929
610
imagen528 399,1 (M+1) 6,25 4,903
611
387,1 (M+1) 7,67 5,762
612
imagen529 390,2 (M+1) 6,9 6,082
613
imagen530 523,2 (M+1) 6,27 5,711
614
imagen531 519,2 (M+1) 5,02 4,524
615
imagen532 417,0 (M+1) 6,41 5,609
616
imagen533 413,2 (M+1) 5,72 4,562
617
397,2 (M+1) 6,33 6,878
618
imagen534 403,8 (M+1) 2,13 2,887
619
imagen535 399,2 (M+1) 0,57 0,713
620
imagen536 428,0 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,48-7,41 (m, 3H); 7,16-7,14 (m, 3H); 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,17-5,14 (m, 2H); 4,28-3,92 (m, 4H); 1,71 (s, 3H), 1,66 (s, 3H). 0,04 0,041
621
imagen537 412,2 (M+1) 0,04 0,045
622
imagen538 430,2 (M+1) 0,1 0,121
623
imagen539 446,2 (M+1) 0,03 0,032
624
imagen540 446,2 (M+1) 0,1 0,167
625
imagen541 426,2 (M+1) 0,17 0,194
626
imagen542 442,0 (M+1) RMN 1H: (MeOH-d4, 400 Hz) δ 7,47-7,39 (m, 2H); 7,19-7,11 (1H, 2H); 6,67 (s, 1H); 6,52 (d, J = 8,0 Hz. 1H); 5,15 (s, 2H); 4,27-3,91 (m, 2H); 2,24 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,65 (s, 3H). 0,02 0,017
627
imagen543 403,2 (M+1) 0,17 0,194
628
imagen544 426,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,69-7,73 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62-6,63 (m, 1H), 6,51-6,55 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,21 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,75 (s, 6H). 0,033 0,04
629
imagen545 442,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70-7,73 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (d, J =6,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 6H). 0,017 0,023
630
imagen546 433,3 (M+1). 0,035 0,085
631
imagen547 426,3 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72-7,76 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 6,53-6,54 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,79 (s, 6H). 0,049 0,062
632
imagen548 442,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,71-7,74 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,78 (s, 6H). 0,015 0,016
633
496,1 (M+1). 0,528 0,331
634
imagen549 480,1 (M+1). 0,467 0,447
635
imagen550 487,1 (M+1). 0,94 1,758
636
imagen551 437,2 (M+1) 0,21 0,183
637
imagen552 422,3 (M+1). 0,027 0,026
638
imagen553 408,3 (M+1) 0,065 0,068
639
imagen554 428,2 (M+1) 0,082 0,093
640
imagen555 478,2 (M+1) 3,95 4,51
641
imagen556 422,2 (M+1) 0,799 1,285
642
imagen557 460,2 (M+1) 2,01 2,497
643
imagen558 478,2 (M+1) 2,798 2,171
644
imagen559 462,1 (M+1). 0,31 0,49
645
imagen560 426,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,75-7,78 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 3H), 6,44-6,50 (m, 1H), 6,32-6,36 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 1,6/6,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H). 5,13 7,6
646
imagen561 428,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59-7,63 (m, 2H), 7,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 6,46-6,52 (m, 1H), 6,34-6,38 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,33 (dd, J = 4,4, 14 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) 5,68 6,13
647
imagen562 470,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72-7,76 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 4H), 7,39 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07-4,10 (m, 4H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 0,279 0,25
2,09 (s, 6H).
648
imagen563 422,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,76-7,71 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,05-4,08 (m, 4H), 3,83-3,85 (m, 2H), 2,55 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,18 (t, J= 7,6 Hz, 3H) 0,009 0,008
649
imagen564 478,1 (M+1). 0,024 0,018
650
imagen565 478,1 (M+1). 0,012 0,009
651
imagen566 428,1 (M+1). 0,008 0,005
652
imagen567 462,1 (M+1). 0,019 0,012
653
imagen568 419,1 (M+1). 0,006 0,009
654
imagen569 422,2 (M+1) 0,005 0,006
655
487,1 (M+1). 0,017 0,02
656
imagen570 422,1 (M+1). 0,006 0,007
657
imagen571 480,1 (M+1). 0,618 1,086
658
imagen572 496,0 (M+1) 0,005 0,006
659
imagen573 442,6 (M+1) 4,39 5,28
660
imagen574 436,1 (M+1). 0,003 0,006
661
imagen575 476,2 (M+1) 0,339 0,52
662
imagen576 468,1 (M+1). 0,038 0,033
663
imagen577 456,2 (M+1) 1,062 1,658
664
imagen578 414,2 (M+1) 3,69 4,08
665
imagen579 414,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,71-7,74 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,02-3,09 (m, 1H), 2,02 (s, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 4H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 2H) 0,102 0,069
666
imagen580 442,2 (M+1) >10 4,97
667
imagen581 412,2 (M+1) 0,104 0,082
668
imagen582 415,7 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59-7,63 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H), 2,01 (s, 6H). 3,43 >10
669
imagen583 469,7 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,47-7,51 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 10,8, 22,4 Hz, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,68-1,87 (m, 6H), 1,37 - 1,47 (m, 1H); 3,98 >10
670
imagen584 386,6 (M+1) 0,402 0,711
671
imagen585 372,3 (M+1) 1,286 1,087
672
imagen586 402,3 (M+1) 9,84 7,14
673
imagen587 8,87 >8,72
674
imagen588 6,28 6,31
675
imagen589 446,5 (M+1) 0,014 0,021
676
imagen590 415,7 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59-7,63 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H) 4,13 (s, 2H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 0,032 0,031
677
imagen591 469,7 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,47-7,51 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 10,8, 22,4 Hz, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,68-1,87 (m, 6H), 1,37 - 1,47 (m, 1H); 0,08 0,076
678
imagen592 415,7 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59-7,63 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H), 2,01 (s, 6H 0,053 0,047
679
imagen593 469,7 (M+1) RMN 1H (400, MHz, CD3OD): δ 7,47-7,51 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 10,8, 22,4 Hz, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,68-1,87 (m, 6H), 1,37 - 1,47 (m, 1H); 0,173 0,153
680
imagen594 415,7 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59-7,63 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H), 2,01 (s, 6H). 0,085 0,173
681
imagen595 454,1 (M+1). 0,272 0,196
682
imagen596 470,1 (M+1). 0,124 0,111
683
imagen597 454,1 (M+1). 0,125 0,112
684
imagen598 470,1 (M+1). 0,03 0,017
685
imagen599 474,1 (M+1). 0,173 0,131
686
imagen600 452,2 (M+1) 0,628 0,524
687
imagen601 412,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70-7,74 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 1,77 (s, 6H). 3,42 (NF54) 3,35
688
imagen602 413,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,67-7,71 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 2H), 6,71-6,76 (m, 2H), 4,57-4,63 (dm, 1H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,68-3,70 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) 0,106 (NF54) 0,134
689
imagen603 440,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,33-7,42 (m, 3H), 7,06-7,08 (m, 1H), 6,70 (t, J= 9,2 Hz, 2H), 6,69-6,71 (m, 1H), 6,58-6,62 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,66 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,88-1,95 (m, 2H), 1,77 (s, 6H). 0,512 0,295
690
imagen604 441,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,51-7,54 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 6,86 (dt, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 6,57-6,61 (m, 1H), 6,47-6,53 (m, 1H), 4,58 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,64-3,72 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) 0,866 0,76
691
imagen605 455,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,37-7,43 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71-6,73 (m, 1H), 6,58-6,62 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,36 (a, 5H), 3,34 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,24 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,79 (s, 6H). 0,068 0,06
692
imagen606 469,2 (M+1) 6,45 5,34
693
imagen607 411,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,58-7,62 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-4,09 (m, 4H), 3,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H). 0,008 0,008
694
imagen608 407,3 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,59-7,62 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,04-4,08 (m, 4H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (s, 6H). 0,011 0,007
695
imagen609 423,1 (M+1). 0,017 0,019
696
imagen610 429,2 (M+1) 0,02 0,022
697
imagen611 411,1 (M+1). 0,362 0,256
698
imagen612 415,3 (M+1) 8,81 9,02
699
imagen613 399,3 (M+1) 0,678 (NF54) ND
700
imagen614 407,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,73-7,77 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 6H), 4,82-4,86 (m, 1H), 4,13-4,18 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,09-3,21 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) >9,51 7,0
701
imagen615 425,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,76-7,79 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,28 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 10, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 4,8 Hz. 2H), 3,84-3,98 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 8,27 7,35
702
imagen616 2,14-2,20 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) 441,2 (M+1) 6,03 5,85
703
imagen617 399,3 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): � 7,81 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,60-4,64 (m, 2H), 4,40-4,43 (m, 2H), 3,92-3,95 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,70-1,83 (m, 6H), 1,49-1,53 (m, 1H), 1,20-1,42 (m, 4H), 0,99-1,35 (m, 2H) 8,57 8,29
704
imagen618 393,3 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,42-7,46 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,13 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,09-4,12 (m, 4H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (s, 6H). 0,236 0,232
705
imagen619 397,3 (M+1) 1,241 0,76
706
imagen620 431,2 (M+1) 0,252 0,237
707
imagen621 383,1 (M+1). 6,54 >10
708
imagen622 440,1 (M+1). 0,809 1,134
709
imagen623 413,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,67-7,71 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 6H), 4,06 (s, 2H), 4,02 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,80 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 2,04 (s, 6H). 0,003 0,008
710
imagen624 429,1 (M+1). 0,028 (NF54) ND
711
imagen625 431,1 (M+1). 0,034 (NF54) ND
712
imagen626 427,2 (M+1) 0,019 (NF54) ND
713
imagen627 425,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,83-7,87 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,83 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (s, 6H). 0,008 ND
714
imagen628 429,2 (M+1) 0,007 0,004
715
imagen629 429,1 (M+1). 0,006 0,006
716
imagen630 445,1 (M+1). 0,002 0,001
717
imagen631 439,2 (M+1) 0,026 0,016
718
imagen632 447,1 (M+1). 0,008 0,006
719
imagen633 445,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,58-7,62 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,67 (s, 6H). 0,481 0,361
720
imagen634 445,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,60-7,63 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 6,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,50 (a, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). 0,07 0,069
721
imagen635 441,0 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,78-7,82 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,61-4,65 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,77-3,92 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,042 ND
722
imagen636 455,1 (M+1). 0,381 0,281
723
imagen637 463,1 (M+1). 0,089 0,068
724
imagen638 461,1 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70-7,74 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 1,77 (s, 6H). 0,509 0,287
725
imagen639 457,1 5,21 (NF54) ND
726
imagen640 544,3 (M+1) 1,925 1,48
727
imagen641 634,3 (M+1) 6,56 2,969
728
imagen642 615,3 (M+1) 5,4 1,485
729
imagen643 705,3 (M+1) >10 6,29
730
imagen644 601,2 (M+1) 1,365 0,474
731
imagen645 734,2 (M+1) 2,27 (NF54) 5,61
732
imagen646 905,4 (M+1) 1,223 (NF54) 1,438
737
imagen647 305,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): � 9,27 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (a, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (s, 4H) 7,85 4,09
738
imagen648 328,5 (M+1) 3,24 1,555
739
imagen649 412,6 (M+1) 0,768 0,881
740
imagen650 367,2 (M+1) 9,33 8,73
741
imagen651 404,6 (M+1) 5,25 4,83
742
imagen652 388,2 (M+1) 6,43 11,6
743
imagen653 401,2 (M+1) 2,675 3,003
744
imagen654 437,6 (M+1) 5,24 2,813
745
imagen655 390,2 (M+1) 3,57 4,23
746
imagen656 382,2 (M+1) >10 6,94
747
imagen657 388,2 (M+1) 2,234 4,48
748
imagen658 332,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): � 8,09 (s, 1H), 7,75-7,79 (m, 4H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) 3,44 4,15
749
imagen659 360,8 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,64-7,67 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 6,64 (dd, J = 2,8, 11,2 Hz, 1H), 6,55-6,58 (m, 1H), 3,90 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,05-2,12 (m, 4H) 1,053 0,814
750
imagen660 322,2 (M+1) 477 4,96
751
imagen661 318,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,89-8,02 (m, 4H), 7,47 (dt, J = 1,2/6,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H) 1,792 4,55
752
imagen662 370,8 (M+1) 1,619 2,381
753
336,2 (M+1) RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,65-7,68 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 2,0/6,4 Hz, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 0,376 0,592
1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,12-2,21 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
754
imagen663 374,8 (M+1) 0,104 0,19
Ensayos
Los compuestos de la invención se pueden ensayar para medir su capacidad de inhibir la proliferación de la 5 parasitemia en eritrocitos infectados. La proliferación se cuantifica por adición del colorante SYBR Green I (INVITROGEN)® que tienen una elevada afinidad por el ADN bicatenario.
El siguiente ensayo ilustra la invención sin limitar de forma alguna el alcance de la invención. Este ensayo de proliferación de parásitos mide el aumento en el contenido de ADN de parásito usando un colorante de intercalación en
10 el ADN, SYBR Green®.
La cepa 3D7 de P. falciparum se hizo crecer en un medio de cultivo completo hasta que la parasitemia alcanzó de 3 % al 8 % en eritrocitos humanos O+. 20 µl del medio de cribado se dispensó en placas de ensayo de 384 pocillos. 50 nl de los compuestos de la invención (en DMSO), incluyendo los controles antipalúdicos (mefloquina, pirimetamina y 15 artemisinina), se transfirieron a continuación a las placas de ensayo, así como el DMSO solo para servir como control negativo de la inhibición. A continuación una suspensión de 30 µl de eritrocitos infectados con P. falciparum 3d7 en medio de selección se dispensaron a las placas de ensayo de forma que el hematocrito final es 2,5 % con una parasitemia final de 0,3 %. Las placas se colocaron en una incubadora a 37 ºC durante 72 horas en un entorno con bajo contenido en oxígeno que contiene una mezcla de gases de N2 al93 %,CO2 al 4 %, y O2 al 3 %. 10 µl de tampón
20 de lisis (saponina, triton-X, EDTA) que contenía una solución 10X de SYBR Green I® en medio RPMI se dispensó a las placas. Las placas se taparon y se mantuvieron a temperatura ambiente durante toda la noche para la lisis de los eritrocitos infectados. Se midió la intensidad de la fluorescencia (excitación 425 nm, emisión 530 nm) usando el sistema Envision™ (Perkin Elmer). El porcentaje de inhibición del 50 %, CE50, se calcula para cada compuesto.
25 Los compuestos de la invención tienen un valor de CE50 de 10 µM o menos, preferentemente menos de 1 µM, 750 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM y 50 nM. Los compuestos de la invención pueden retrasar significativamente el aumento de la parasitemia.
imagen664

Claims (1)

  1. imagen1
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