MX2008013599A - Antagonistas del receptor il-8. - Google Patents

Antagonistas del receptor il-8.

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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos novedosos y composiciones de los mismos, útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la quimiocina, interleucina-8 (IL-87).

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR IL-8 CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos de difenil urea sustituida con sulfonamida novedosos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2, y ENA-78.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se han aplicado diferentes nombres como atrayente de neutrófilo/proteína-1 de activación (NAP-1 ), factor quimiotáctico de neutrófilo derivado de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilo (NAF), y factor quimiotáctico de linfocito células T. lnterleucina-8 es un quimioatrayente para neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de células T. Se produce por una mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-? ß o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148. 3216 (1992). GROa, GROp, GROy y NAP-2 también pertenecen a la familia de las quimiocinas. Como IL-8 estas quimiocinas también se han referido por medio de diferentes nombres. Por ejemplo GROa, ß, ? se han referido como MGSAa, ß, ? respectivamente (Melanoma Growth Stimulating Activity), ver Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia a que posee el motivo ELR directamente precediendo el motivo CXC unido al receptor de IL-8 (CXCR2). IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, y ENA-78 estimulan un número de funciones in vitro. Todas han mostrado propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, aunque IL-8 y GROa han demostrado linfocitos T, y actividad quimiotáctico basofilica. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina de basófilos de individuos normales y atópicos. GRO-a e IL-8 pueden, además, inducir liberación de enzima lisozomal y estallido respiratorio de neutrófilos. IL-8 también ha mostrado que incrementa la expresión superficial de Mac-1 (CD1 1 b/CD18) en neutrófilos sin síntesis de proteína de novo. Esto puede contribuir a adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por infiltración de neutrófilos masiva. Ya que IL-8, GROa, GROp, GROy y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo soriasis y artritis reumatoide, Baggiolini et al. , FEBS Lett. 307, 97 ( 1992); Miller et al. , Crit. Rev.
Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9. 617 ( 1991 ); Seitz et al. , J. Clin. Invest. 87. 463 (1991 ); Miller et al. , Am. Rev. Respir. Pis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). Además las quimiocinas ELR (aquellas que contienen el motivo ELR de aminoácidos antes del motivo CXC) también se han implicado en angiostasis, Strieter et al. , Science 258, 1798 (1992). IL-8, GROa, GROp, GROy y NAP-2 inducen, in vitro, cambio de forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de granulos, y estallido respiratorio, al unir y activar receptores de la transmembrana-siete, familia unida a proteína G, en particular mediante la unión a receptores IL-8, más notablemente el receptor de IL-dß (CXCR2). Thomas et al. , J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991 ); y Holmes et al. , Science 253, 1278 (1991 ). El desarrollo de antagonistas de molécula pequeña no peptídica para miembros de esta familia de receptor, tiene precedente. Para una revisión ver R. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios. Dos receptores de IL-8 humana de alta afinidad (homología del 77%) se han caracterizado: IL-8Ra, que une únicamente IL-8 con alta afinidad, e IL-8R , que tiene alta afinidad para IL-8 así como para GROa, GRO , GROy y NAP-2. Ver Holmes et al., supra; Murphy et al. , Science 253, 1280 (1991 ); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al. , J.
Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle et al. , J. Biol. Chem. 268. 7283 (1993). Permanece la necesidad de tratamiento, en este campo, para compuestos, que sean capaces de unirse al receptor de IL-8 a o ß. Por lo tanto, las condiciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio) se pueden beneficiar por los compuestos, que son inhibidores de la unión del receptor de IL-8.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención comprende antagonistas del receptor de IL-8 novedosos representados por la fórmula (I), y composiciones que comprenden los presentes compuestos y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención comprende antagonistas del receptor de IL-8 novedosos representados por la fórmula (I), y combinaciones que comprenden los presentes compuestos y uno o más agentes terapéuticos adicionales. La presente invención comprende además un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina en donde la quimiocina es una que se une a un receptor de IL-8 a o ß, y método el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también describe un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero, particularmente en un humano, en su necesidad que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención representan por la estructura: en donde: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de Ci-3, ciano, CF3 y OCF3¡ R2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-6, fenilo y heteroarilo, en donde los radicales fenilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-3, halógeno, CF3, OCF3, feniloxi y benciloxi; o fenilo sustituido por metilenodioxi o por (dihalo-sustituido)- metilenodioxi; R 1 se selecciona del grupo que consiste de los siguientes sistemas de anillo (a-f): en donde: R3 se selecciona, independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1 -6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-3, fenilo, y fenilalquilo de d.3, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo o fenilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C -3, halógeno, OH, CF3 y OCF3; Y es un diradical alquilo de C- unido al sistema de anillo en dos posiciones; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C=O, C=NOH y CHNR8; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3-5 y cicloalquilo C3-5-alquilo Ci.5; m es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; y n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; o su sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene el número especifico de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de Ci_6 significa una cadena alquilo recta o ramificada de al menos 1 , y a lo más 6, átomos de carbono. La cadena alquilo puede ser "opcionalmente sustituida" como se define más adelante. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y lo similar. Como se usa aquí "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo monociclico saturado que contiene el número específico de átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo de C3_ significa un anillo hidrocarburo monociclico de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y lo similar. Como se usa aquí "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monociclico de 5-6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen pirrolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, y lo similar. Como se usa aquí, "halógeno" o "halo" se refiere a F, Cl, Br o I.
Como se usa aquí, "alcoxi de C 1.3" se refiere a un radical alcoxi recto o ramificado que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de alcoxi incluidos aquí son metoxi, etoxi, propoxi, y prop-2-oxi y lo similar. Como se usa aquí, "opcionalmente sustituido" a menos específicamente definido, significa sustituido, independientemente, en cada ocurrencia, uno a tres veces, por dichos grupos como halógeno, alquilo de Ci. 3, alcoxi de C-|.3, OH, heterociclilo, y heteroarilo, tal que los sustituyentes opcionales pueden ser sustituidos adicionalmente, excepto por OH y halógeno, una a tres veces, independientemente, por halógeno o alquilo de C L2. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y activas ópticamente. Todos de estos compuestos y diastereómeros se contemplan por estar dentro del alcance de la presente invención. Adecuadamente, X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -3, alcoxi de C 1.3, ciano, CF3, y OCF3. En una modalidad, X es halógeno. En otra modalidad, X se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, y Br. En otra modalidad, X es Cl. Adecuadamente, R2 se selecciona del grupo que consiste de cícloalquilo de C3_6, fenilo y heteroarilo, en donde los radicales fenilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-3, halógeno, CF3, OCF3, feniloxi y benciloxi; o fenilo sustituido por metilenodioxi o por (di-halo-sustituido)-metilenodioxi. En una modalidad, R2 representa fenilo, opcionalmente sustituido, independientemente, una vez o dos veces, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-3l halógeno, OCF3 o feniloxi. En otra modalidad, R2 representa piridilo, opcionalmente sustituido una vez por halógeno. En una modalidad, R2 representa piridilo, opcionalmente sustituido una vez por cloro. En otra modalidad, R2 representa fenilo sustituido por difluorometilenodioxi. En otra modalidad, R2 representa cicloalquilo de C3.6 En otra modalidad, R2 representa halometilfenilo, trihalometiloxifenilo, dihalofenilo, etilfenilo o feniloxifenilo. En otra modalidad, R2 representa 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-trifluorometiloxifenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-etilfenilo o 2-feniloxifenilo. En otra modalidad, R2 representa 3-fluoro-2-metilfenilo o 2-cloro-3-fluorofenilo. En otra modalidad, R2 representa halopiridilo. En otra modalidad, R2 representa 2-cloro-3-piridilo. Adecuadamente, R1 se selecciona del grupo que consiste de los siguientes sistemas de anillo (a-f): en donde: R3 se selecciona, independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-3, fenilo y fenilalquilo de C1.3, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo o fenilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-3, halógeno, OH, CF3 y OCF3; Y es un diradical alquilo de Ci_4 unido al sistema de anillo en dos posiciones; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C=O, C=NOH y CHNR8; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3.5 y cicloalquilo C3-5-alquilo C-|.5; m es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 o 3; y n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 o 3. En una modalidad, Y es un diradical alquilo de Ci-2. En otra modalidad, Y representa -CH2-. En otra modalidad, Y representa -C2H4-. En otra modalidad, R3 en los sistemas de anillo R1 a), b) y e) se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C - . En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo y butilo. En otra modalidad, R3 es ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o fenilmetilo. En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de: octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridilo; 1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-aminilo; 3.7- diazabiciclo[3.3.1]nonilo¡ 8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 Joctilo; 3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 3.8- diazabiciclo[3.2.1]octilo; 3-(alquilamino)-8-azabiciclo[3.2.1 joctilo; 5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazinilo¡ 3,8-diazabiciclo[3.2.1 Joctilo; 1 ,8-diazaespiro[4.5]decilo; y 2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptilo; opcionalmente sustituido, en el valor de R3, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo C3.7-alquilo C-1.3, y arilalquilo de Ci.3¡ y opcionalmente sustituido en el valor R8 por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1.5, cicloalquilo de C3-5 y cicloalquilo C3-5-alquilo C1.5. En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de: 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-8-ilo¡ 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo; 5.6- dihidroimidazo[l,2-a]pirazin-7(8H)-ilo, 3-amino-8-azabiciclo[3.2.1 Joctano; 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilo; 3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo; 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-aminilo; 3.7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-aminilo¡ y octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo; opcionalmente sustituido, en el valor de R3, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, C2H4OH, C3H6OH, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, y fenilmetilo; y en el valor de R8 por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo y ciclopropilmetilo. En una modalidad, R1 es octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridilo. En otra modalidad, R1 es 5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazinilo. En otra modalidad, R1 es 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo. Compuestos ilustrativos de fórmula (I) incluyen: N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro- 3-fluorofenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil- 2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2>5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-[(fenilmetil)oxi]fenil}urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro- 3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-h¡drox¡fenil]-N'-(2-cloro-3- fluorofenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidrox¡-3-{[(1 S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-¡lsulfonil]-2-hidroxifen¡l}-N'-[2-(feniloxi)fen¡l]urea¡ N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfon¡l}fenil)-N'-{2-[(fenilmet¡l)ox¡]fen¡l}urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2 .1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidrox¡fenil)-N'-(2-cloro-3-fluoroíen¡l)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(metilamino)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfen¡l)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfon¡l}-2-h¡droxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfen¡l)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(ciclopropilam¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil)-2-h¡droxifenil]- N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(h¡droxümino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfen¡l)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azab¡ciclo[3.2.1]oct-8-¡l]sulfon¡l}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofen¡l)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabic¡clo[3.2.1 ]oct-3-¡lsulfon¡l)-2-h¡droxifenil]-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}- -cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-2-h'idroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(prop'ilam'ino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-[4-cloro-3-({(1 R,5S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}sulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1)hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-[4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]p'irazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]- N'-(2-cloro-3- piridinil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidrox¡-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfon¡l}fenil)-N'-(2-cloro-3-pir¡d¡nil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5R)-3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-[4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-etilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}urea; 6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxi-N-[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]bencenosulfonamida; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)urea; N-[4-cloro-3-( ,8-d¡azaspiro[4.5]dec-8-¡lsulfon¡l)-2-h¡drox?fen?I]-N,-(2-etilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2- hidroxifenil}-N'-{2-cloro- 3-fluorofenil}urea; N-[(1 R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-N]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; N-{4-cloro-3-[(1 S,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[(1 R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-2-hidroxi-3-[({[2-(feniloxi)fenil]amino}carbonil)amino]bencenosulfonamida; N-[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5R)-8-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifen¡l}-N'-(2-cloro-3-pir¡d¡nil)urea; 6-cloro-3-({[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxi-N-[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]bencenosulfonamida; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenill-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-[4-cloro-2-hidrox¡-3-(octah¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-{2- [(fenilmet¡l)oxi]fen¡l}urea; N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; y N-[(1 R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(3-fluoro-2-met¡lfenil)am¡no]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonam¡da; o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención involucra compuestos que incluyen: N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorofenil}urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-[(fenilmetil)oxi]fenil}urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfon¡l]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2- hidrox¡fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea¡ N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfon¡l)-2-h¡drox¡fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofen¡l)urea; N-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-N'-(4-cloro-2-h¡droxi-3-{[(1 S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡lsulfon¡l]-2-hidroxifenil}-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il]sulfonil}fenil)-N 2-[(fenilmetil)oxi)fenil}urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(cicloprop¡lmetil)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifen¡l)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(4-cloro-2-hidrox¡-3-{[(1 R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}íenil)-N'-(3-fluoro-2-met¡lfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfon¡l}-2-hidrox¡fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}-2-hidrox¡fenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-h¡droxifen¡l]-N'-(3-fluoro-2-met¡lfenil)urea; N-(4-cloro-2-h¡droxi-3-{[(1 R,5S)-3-(h¡droxüm¡no)-8-azab¡ciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfen¡l)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilam¡no)-8-azab¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfon¡l}-2-hidrox¡fenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-ilsulfon¡l)-2-h¡droxifenil]-N'-[2-(fenilox¡)fenil]urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azab¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; y N-(4-cloro-2-hidrox¡-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]sulfon¡l}fen¡l)-N'-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)urea¡ o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención involucra compuestos seleccionados del grupo que consiste de: N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-ilsulfonil]-2-hidrox¡fenil}-N'-{2-cloro-3-fluorofenil}urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifen¡l]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fen¡l)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilam¡no)-8-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-d¡azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡lsulfonil)-2-h¡droxifenil]-N'-[2-(feniloxi)íenil]urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-h¡droxifen¡l)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea¡ y N-(4-cloro-2-h¡droxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-¡l]sulfon¡l}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea¡ o su sal farmacéuticamente aceptable.
Métodos de preparación La presente invención provee un método para sintetizar un compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de: a) hidrolizar un benzoxazol de acuerdo con la fórmula (II) R1 formar un aminofenol de acuerdo con la fórmula (III) R1 (III) y b) exponer el aminofenol a un isocianato o precursor de isocianato para formar un producto final de acuerdo con la fórmula (IV): La presente invención también provee intermedios novedosos de acuerdo con: la fórmula (II): (II) o (lll): (III) Los compuestos de formulas (I) se pueden obtener al aplicar procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ¡lustran en el esquema 1 posterior. La síntesis provista para estos esquemas es aplicable para los compuestos de producción de formulas (I) que tienen una variedad de grupos R1 , R2 y X diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que son adecuadamente protegidos, para lograr compatibilidad con las reacciones expuestas aquí. La desprotección consecutiva, en aquellos casos, después produce compuestos de la naturaleza descrita generalmente. Una vez que el núcleo de urea se ha establecido, compuestos adicionales de estas formulas se pueden preparar al aplicar técnicas estándar para interconversión del grupo funcional, bien conocidas en la técnica.
ESQUEMA 1 En ejemplos donde R1 no contiene funcionalidad amina o un radical o radicales amina aromática 3o, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 . El cloruro de sulfonilo 1 (preparado de acuerdo con WO 01/68033A2, incorporado aquí para referencia en el grado requerido para sintetizar el esquema 1 , compuestos 1 ) se hace reaccionar con amina apropiada (R1-H) en la presencia de una base tal como Et2N para formar sulfonamida 2. La hidrólisis del radical benzoxazol produce el aminofenol 3, el cual, a su vez, se expone a un isocianato o un precursor de isocianato adecuado que se puede transformar al isocianato in situ. Esta reacción produce la urea final 4. Los compuestos 2 y 3 representan intermedios novedosos en el esquema 1.
En casos donde R1 contiene una amina protectora Boc 1 o o 2o, los compuestos se pueden preparar como se esboza en el esquema 2. La formación de sulfonamida e hidrólisis se realizan como se describe anteriormente. Sin embargo, ya que la última resultará en la remoción del grupo Boc, este ha sido reintroducido el cual se puede realizar bajo condiciones adecuadas tales como anhídrido Boc e hidróxido de sodio produciendo compuestos 3a. Después de la formación de urea, el grupo Boc entonces se remueve al producto deseado 5 bajo condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico 4N en 1 ,4-dioxano. Finalmente, las aminas resultantes se pueden elaborar adicionalmente con una operación conocida para aquellos de experiencia en la técnica como aminación reductiva para formar la amina 2o o 3o 6. Compuestos 4a y 5 representan intermedios novedosos en el esquema 2.
ESQUEMA 2 a) R1-H , Et3N; b) i) H2S04/ac . 1 ,4-dioxano ii) NaOH, Boc20, c) R2C=N=0 o R2CON3 d) 4NHCI, 1 ,4dioxano; e) NaBH(OAc)3, aldehido o cetona Finalmente, en casos donde R1 contiene una cetona (es decir, Z1 = C=0), el compuesto también puede ser elaborado a manera de aminación reductiva al exponer a la amina en la presencia de un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio, como se representa en el esquema 3.
ESQUEMA 3 a) NaBH(OAc)3, amina EJEMPLOS SINTETICOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no tienen la intención de limitar el alcance de la presente invención, más bien proveer una guía para la persona con experiencia para preparar y usar los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención. Aunque modalidades particulares de la presente invención se describen, la persona con experiencia apreciará que varios cambios y modificaciones se pueden hacer sin desviarse de la esencia y alcance de la invención. Todas las referencias a éter son a dietil éter; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCI, DCM se refiere a diclorometano, THF se refiere a tetrahidrofurano, EtOAc se refiere a acetato de etilo, Hex y Hx se refiere a hexano, IEM se refiere a esencia metilada industrial, TBME se refiere a terc-butilmetil éter, DMF se refiere a dimetilformamida, BOC y Boc se refiere a terc-butiloxicarbonilo. A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se conducen bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se haga notar de otra manera. El espectro 1H RMN se registra en un espectrómetro Jeol Delta2 (300 MHz). Desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quíntete), m (multiplote), br (amplio). A menos que se establezca de otra manera, "instantánea" y "cromatografía de columna" se refieren a cromatografía de columna instantánea en sílice usando los sistemas de solvente establecidos. Datos LC-EM se obtienen en un LC/EM PE Sciex Quadrupole API-150 combinado con un sistema LC Shimadzu (controlador SCL-10A y detector UV doble) o en un ZQ de micromasa Waters combinado con un módulo de separación Waters 2695.
Material de inicio 1 N-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimet¡lpropanamida Se disuelve 3,4-dicloroanilina (150 g) en 1.0 I de TBME y la solución se enfría a 10°C. Se añade hidróxido de sodio (140.7 g de una solución acuosa al 30%) bajo agitación mecánica. Se añade gota a gota cloruro de pivaloílo (125.9 mi) mientras se mantiene la temperatura interna bajo 35°C. Después de la adición, la temperatura de la reacción se mantiene a 30-35°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción después se deja enfriar a temperatura ambiente y consecutivamente se mantiene a 0-5°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtra y se lava con 600 mi de agua/MeOH (90/10) y después con 900 mi de agua. El sólido resultante se seca en un horno de vacio a 55°C durante 4 días. Rendimiento: 162 g. 1H RMN (DEMO-de) d 9.46 (s, 1 H), 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J= 9.0. 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 1.22 (9H, s).
Material de inicio 2 cloruro de 6-cloro-2-(1 , 1-dimetiletil)-1 ,3-benzoxazol-7-sulfonilo Se disuelve N-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimetilpropanamida (121 g) en 720 mi de THF y la solución se enfría a -50°C. Se añade butillítio (433 mi, 2.5 N en hex) mientras se mantiene la temperatura interna entre -45°C y -35°C, (temp. final: -35°C) y se mantiene a -25°C durante 40 minutos. Una verificación de HPLC de la mezcla de reacción revela que queda 5-10 % del material de inicio. Se añaden 25 mi adicionales de butillitio a -30°C y la reacción es de -30 a -25°C durante 30 minutos adicionales (HPLC: sin cambio significante). La mezcla de reacción se enfría a -45°C y SO2 se burbujea a través de la solución hasta que se haya alcanzado la saturación. Subsecuentemente, la mezcla de reacción es de -10 a 0°C durante 45 minutos. Se burbujea argón (volúmenes de 2 balones dobles) a través de la solución después de que la mezcla de reacción se enfría a -5°C. Se añade cloruro de sulfurilo (58.8 mi) mientras se mantiene la temperatura debajo de 22°C. La mezcla de reacción se mantiene de 10-15°C durante 1 hora (HPLC: completa). Se añade EtOAc y la mezcla se concentra, se lava con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgS04 y el solvente se evapora in vacuo. El material crudo se cristaliza y se tritura con hexano caliente. Rendimiento: 87.2 g. 1H RMN (DEMO-d6) d 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 1 .43 (9H, s).
Intermedio 1 (Procedimiento general A) Se disuelve cloruro de 6-cloro-2-(1 ,1 -dimetiletil)-1 ,3-benzoxazol- 7-sulfonilo (25 g) en 100 mi de DCM y la solución se enfria a 0°C. Se añade trietilamina (23 mi) seguida por 1 ,1-dimetiletil-(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (16.8 g) disuelto en 25 mi de DCM. La mezcla de reacción se agita a 0°C a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla después se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hex 1/1 produciendo 22.1 g de producto puro + 14.0 g de material impuro. LCEM (m/z ES+, M+H): 470.2.
Intermedio 2 (Procedimiento general B) Se disuelve el intermedio 1 (1.43 g) en dioxano (5 mi) y 50% (v/v) de ácido sulfúrico acuoso (6 mi) se añade. La mezcla de reacción se calienta a reflujo toda la noche, dejando enfriar a temperatura ambiente y se concentra. El material restante se basifica con 50% (v/v) de hidróxido de sodio acuoso y después se enfría en un baño de hielo. Se añade EtOAc (100 mi) seguido por Boc20 (0.69 g) y la mezcla después se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción después se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/Hex 1/1 . Rendimiento: 1 .1 g. LCEM (m/z, ES+, M+H-tBu): 347.8.
Intermedio 3 (Procedimiento general C) Se suspende ácido 2-cloro-3-fluorobenzóico (0.79 g) en cloruro de oxalilo (10 mi) y después se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El material resultante se disuelve en acetona (10 mi) y se enfria a 0°C. Azida de sodio (0.8 g) disuelto en agua (5 mi) se añade gota a gota y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. Rendimiento. 0.6 g. El producto se usa sin caracterización o purificación adicional.
Intermedio 4 (Procedimiento general D) Se disuelve el intermedio 2 (1.1 g) en DMF y el intermedio 3 disuelto en DMF se añade (volumen de DMF total: 15 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. TLC indica que algo del intermedio 2 restante no reacciona y de esta manera 0.64 g adicionales del intermedio 3 se añaden y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/Hex 1/1. Rendimiento 1.3 g. LCEM (m/z, ES+, M+H-tBu): 519.0.
EJEMPLO 1 : (Procedimiento general E) N-^4-cloro-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2-ilsulfonin-2- hidroxifenil>-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea Se disuelve el intermedio 4 (1.3 g) en HCI 4N en 1 ,4-dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra. El material crudo se cristaliza a partir de MeOH/EtOAc, se filtra, se lava con EtOAc y después hexano. El material después se seca en un desecante al vacio. Rendimiento: 0.8 g. LCEM (m/z, ES+, M+H): 475.0.
EJEMPLO 2: (Procedimiento general F) N-(4-cloro-3- f(1S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclof2.2.nhept-2- ¡l]sulfonil>-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea) Se suspende el ejemplo 1 (200 mg) en DCM (80 mi), se añade carboxaldehido de ciclopropano (55 mg) y la mezcla se agita durante 10 minutos antes se añade NaBH(OAc)3 (0.37 g). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se templa mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido por agitación durante 30 minutos. La mezcla después se extrae con DCM y la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con MeOH 10% en DCM. Rendimiento: 160 mg. EM (m/z, ES\ M+H): 528.96.
Intermedio 5 Se disuelve cloruro de 6-cloro-2-(1 ,1 -dimetiletil)-1 ,3-benzoxazol-7-sulfonilo (457 mg) en 2.5 mi de DCM y la solución se enfria a 0°C. Se añade trietilamina (0.41 mi) seguido por 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]pirazina (201 mg) disuelta en 2.5 mi de DCM. La mezcla de reacción se agita de 0°C a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se templa con agua y se extrae con DCM (3 x 0 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2SO4, se filtran y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 0 a 20% en DCM produciendo 409 mg de producto. Rf 0.57 (MeOH 10% en DCM).
Intermedio 6 (Procedimiento general 6) Se disuelve el intermedio 5 (409 mg) en 5 mi de IEM y 5 mi de HCI concentrado se añaden y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 3 días. La reacción se basifica a pH 6 usando hidróxido de sodio acuoso saturado y después se extrae con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan Na2S04, se filtran y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 0 a 10% en DCM produciendo 308 mg de producto. Rf: 0.4 (MeOH 0% en DCM). EM (m/z, ES+, M+H): 328.98 Intermedio 7 Se añade trifosgeno (7.7 g) en DCM (40 mi) a 3-amino-2-cloropiridina (10 g) en DCM (200 mi) y NaHCO3 acuoso saturado (200 mi) a 0°C. La reacción se deja agitar durante 1 hora. El producto después se extrae con DCM (2 x 50 mi), se seca sobre Na2S04 y el solvente se remueve in vacuo para producir un sólido blancuzco. La trituración con hexano seguido por filtración de los sólidos y remoción del solvente del eluyente produce el producto como un aceite incoloro. Después del purgar del producto con argón y colocarlo en el refrigerador, un sólido cristalino blanco aparece (6g). 1H RMN (CDCI3) d 8.22 (br s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27-7.20 (m, 1 H).
EJEMPLO 3: (Procedimiento general H) N-f4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazori.2-a1piraz¡n-7(8H)-ilsulfonil)-2- hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea Se disuelve el intermedio 6 (50 mg) en 2 ml de DCM y el intermedio 7 se añade (30 mg). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción después se templa con MeOH y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 0 a 20% en DCM y después se tritura con MeOH que contiene algunas gotas de DCM que produce 30 mg del producto. R(: 0.13 (MeOH 5% en DCM). EM (m/z, ES+, M+H): 482.90 Intermedio 8 Dos lotes de 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-amina (1 g y 3.58 g) se tratan con trifosgeno (566 mg y 2.04 mg) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi y 80 mi) en DCM (20 mi y 80 mi) de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermedio 9 que produce 3.27 g del producto deseado después de que los dos lotes se han combinado. H RMN (CDCI3) d 7.05 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H).
Intermedio 9 Se disuelve 3-fluoro-2-metilanilina (7.4 g) en DCM (220 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento a 0°C, NaHCO3 acuoso saturado (220 mi) se añade seguido por trifosgeno (5.85 g). La reacción se deja agitar a 0°C durante 1 hora. Después de este tiempo, el producto se extrae con DCM (2 x 50 mi). Las fracciones orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 y el solvente se remueve in vacuo para producir un aceite amarillo. La adición de hexano permite la precipitación de una sal blanca que se filtra. La remoción del hexano in vacuo produce un aceite amarillo (7.69 g, 86%). 1H RMN (CDCI3) d 7.09 (dd, 1 H), 6.92-6.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
Intermedio 10 Se disuelve cloruro de 6-cloro-2-(1 ,1 -dimetiletil)-1 ,3-benzoxazol-7-sulfonilo (3.06 g) en 70 mi de THF y la solución se enfría a 0°C. Se añade trietilamina (2.77 mi) seguido por 3-(bencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2.41 g, preparado de acuerdo con EP266576 (A2, A3)). La mezcla de reacción se agita a 0°C a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se templa con agua y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi), se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se tritura con hexano para proporcionar un sólido blancuzco. Rendimiento: 4.17 g. Rf: 0.88 (MeOH 10% en DCM).
Intermedio 1 1 Se disuelve el intermedio 10 (4.17 g) en 42 ml de etanol y 42 ml de HCI concentrado se añade y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 3 días. La reacción se basifica a pH 7 usando hidróxido de sodio acuoso 2M y NH4HC03. Todo el solvente se remueve in vacuo y el sólido resultante se lava con EtOAc hasta que la TLC muestra que todo el producto se ha extraído. El solvente se remueve in vacuo y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 2 a 9% en DCM produciendo 3.13 g de producto. Rf: 0.75 (MeOH 10% en DCM).
Intermedio 12 Se disuelve el intermedio 11 (1 .09 g) en 5 mi de EtOAc, se añade Pd(OH)2 (250 mg) y la mezcla se agita y atmósfera de H2 (casi presión atmosférica) durante 1.5 d. La mezcla de reacción se filtra a través de celite y el solvente se remueve in vacuo. El producto se aisla mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 0 a 100% en DCM produciendo 34 mg del producto. (Material de inicio recuperado. 522 mg). Rf: 0.75 (MeOH 10% en DCM).
Intermedio 13 Se disuelve el intermedio 12 (198 mg) en THF (5 mi) y la mezcla se enfría a 0°C. Se añade trietilamina (191 uL) seguido por (Boc)2O (135 mg). La mezcla de reacción se agita de 0°C a temperatura ambiente toda la noche.
La reacción se templa con agua y el producto se extrae con EtOAc (3 1 0 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de EtOAc 9 a 100% en hexano. Rendimiento: 168 mg. Rf: 0.5 (EtOAc/Hex 1/1 ).
Intermedio 14 Se disuelve cloruro de 6-cloro-2-(1 ,1-dimetiletil)-1 ,3-benzoxazol-7-sulfonilo (1.0 g) en 10 mi de DCM y la solución se enfría a 0°C. Se añade gota a gota 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (0.90 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se templa con agua y se extrae con DCM (x2). La capa orgánica combinada se seca sobre Na2SO4, se filtra y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice eluyendo un gradiente de MeOH 0 a 100% en DCM produciendo 1.20 g. R{: 0.26 (MeOH 10% en DCM).
Intermedio 15 (Procedimiento general I) Se disuelve el intermedio 14 (0.6 g) en 3 mi de THF, 4 mi de HCI concentrado se añaden y la mezcla de reacción se calienta a 90°C toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, EtOAc se añade y la mezcla se basifica a pH 12 mediante la adición de NaOH 2N. La capa orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra y el solvente se remueve in vacuo. Se añade éter produciendo un sólido gris. El éter se decanta y el sólido se seca. Rendimiento: 0.35 g. LCE (m/z, ES\ M+H): 346.07 Se disuelve N-Boc-tropinona (4.5 g) y bencilamina (3.27 mi) en 50 mi de DCM y la mezcla se enfria a 0°C. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (6.35 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se templa con agua (50 mi) extraída con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 0 a 50% en DCM produciendo 5.08 g de producto. Rf: 0.43 (MeOH 10% en DCM).
Intermedio 17 Un autoclave se carga con el intermedio 16 (5 g) y Pd(OH)2 (500 mg) se disuelve/suspende en MeOH (60 mi) y se somete a atmósfera de hidrógeno de 4.76 atmósferas. El autoclave primero se calienta a 100°C durante 2 horas y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de celite que se lava con MeOH (2 x 100 mi). Las soluciones de metanol se combinan y el solvente se remueve in vacuo. Rendimiento: 3.7 g. Rf: 0.30 (MeOH 20% en DCM).
Intermedio 18 El intermedio 1 (4.2 g) y el intermedio 17 (3.7 g) se someten a las condiciones de procedimiento general (A) produciendo 4.76 g del producto deseado. Rf: 0.60 (EtOAc/Hex 1/1 ).
Intermedio 19 (Procedimiento general J) Se disuelve el intermedio 18 (4.76 g) en 50 mi de IEM, se añade HCI concentrado (50 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 70°C toda la noche. El solvente se remueve in vacuo y el material restante se basifica a pH 14 con hidróxido de sodio 2M. Se añade EtOAc (10 mi) seguido por (Boc)20 (2.29 g). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y el solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH 0 a 10% en DCM produciendo 3.79 g del producto. Rf: 0.63 (MeOH 5% en DCM).
Intermedio 20 Se disuelve el intermedio 19 (500 mg) y el intermedio 3 (346 mg) en DCM (6 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se remueve in vacuo y el producto crudo se tritura con éter que contiene una pequeña cantidad de MeOH produciendo 610 mg de un sólido blancuzco. Rf: 0.50 (EtOAc/Hex 1/2).
CUADRO 1 Ejemplos preparados de acuerdo con procedimientos generales descritos anteriormente Ej. Estructura Nombre IUPAC Preparación: Caracteri materiales de -zación inicio (procedimientos generales) 4 N-(2-cloro-3- Ejemplo 1 , LCEM ¾>" fluorofenil)-N'-(4- formaldehido (m/z, cloro-2-hidroxi-3- (F) ES\ {[(1 S,4S)-5-metil-2,5- M+H): diazabiciclo[2.2.1]he 488.95 H H Cl pt-2- ¡l]sulfon¡l}fen¡l)urea 5 HO N-(2-cloro-3- Ejemplo , LCEM fluorofenil)-N'-(4- glicoaldehido (m/z, cloro-2-hidroxi-3- -dimero ES+, {[(1 S,4S)-5-(2- (F) M+H): H H I , hidroxiet¡l)-2,5- 518.96 diazabiciclo[2.2.1]he pt-2- il]sulfon¡l}fen¡l)urea 6 N-{4-cloro-3- Intermedio 2, LCEM H N [(1 S,4S)-2,5- 2-(benciloxi)- (m/z, diazabiciclo[2.2.1 ]he ácido ES+, pt-¡lsulfonil]-2- benzoico M+H): hidrox¡fenil}-N'-{2- (C, D, E) 529.05 [(fen¡lmetil)oxi]fenil} urea 7 N-{4-cloro-3- Intermedio 2, LCEM [(1 S,4S)-2,5- 2-fenoxifenil (m/z, diazabiciclo[2.2.1]he isocianato ES+, pt-2-ilsulfonil]-2- (D,E) M+H): hidroxifenil}-N'-[2- 515.03 (fenilox¡)fenil]urea El ejemplo 31 se prepara al tratar el ejemplo 27 (435 mg) con clorhidrato de hidroxilamina (69 mg) en IEM (5 mi) a reflujo durante 1 hora. Después otros 69 mg de clorhidrato de hidroxilamina se añaden y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, después se enfría a temperatura ambiente y el solvente se remueve in vacuo. Se añade EtOAc, el material insoluble se filtra y el solvente se evapora in vacuo produciendo 523 mg del producto. Un alícuota se tritura con EtOAc/Hex para proporcionar -100% de material puro (33 mg). Se prepara 1 , 1 -dimetiletil 3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonato-3-carboxilato de acuerdo con WO 00/76997, incorporado aquí para referencia en el grado requerido para sintetizar 1 ,1-dimetiletil 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonato-3-carboxilato. (+/-)-cis 1 , 1-dimetiletil octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato se prepara de acuerdo a Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(4), 977, incorporado aquí para referencia al grado requerido para sintetizar (+/-)-cis-1 , 1 -dimetiletü octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato.
Método de tratamiento Compuestos de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable se pueden usar en la fabricación de una medicina para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que se exacerba o causa por producción de citocina IL-8 excesiva o no regulada por dicha célula de mamífero, tal como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos, u otras quimiocinas que se unen al receptor de IL-8 a o ß, también referido como el receptor del tipo I o tipo II. En consecuencia, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina es una que se une a un receptor de IL-8 a o ß y método el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimiocinas son IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citocina, en particular IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, de tal manera que se regulen biológicamente debajo de los niveles normales de la función fisiológica, o en algunos casos a niveles sub-normales, para mejorar el estado de la enfermedad. Niveles anormales de IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo, en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por mi; (ii) cualquier célula asociada con IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78 arriba de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78 arriba de los niveles básales en células o tejidos en donde IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, respectivamente, se produce. Existen muchos estados de enfermedad en donde la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimiocina incluyen soriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativo, síndrome de choque tóxico, lesión por repercusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, rechazo de injerto vs. hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restinosis, angiogenesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades virales tales como rinovirus o liberación de células madre hematopoyéticas indeseadas. Estas enfermedades se caracterizan primariamente por medio de infiltración de neutrófilos masiva, infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y se asocian con la producción incrementada de IL-8, GRO , GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. Contrario a otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF e IL-6), IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad única de promover la quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzimas incluyendo, pero sin limitación, liberación de elastasa asi como la producción y activación de superóxido. Las a-quimiocinas, pero particularmente, GROa, ???ß, GROy, NAP-2 o ENA-78 que trabajan a través del receptor de IL-8 tipo I o II, pueden promover la neovascularización de tumores al promover el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de quimiotaxis o activación inducida por IL-8 puede llevar a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos. Evidencia reciente también implica la función de quimiocinas en el tratamiento de infecciones de VIH, Littleman et al, Nature 381 , pp. 661 (1996) y Koup et al, Nature 381 , pp. 667 (1996). Evidencia presente también indica el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert et al., J. Clin. Invest. 1998, 101 :353-363 muestra, a través del transplante de la médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 en células madre (y, por lo tanto en monocitos/macrófagos) lleva a una reducción en el desarrollo de placas ateroscleróticas en ratones deficientes del receptor LDL. Referencias de soporte adicionales son: Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996. 16: 1007-1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997, 17:317-323; Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271 :8837-8842; Yue; et al., Eur. J. Pharmacol. 1993. 240:81-84: Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142: 1423-1431 .; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-1 13.; y Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb. , 1994, 14:47-53. La presente invención también provee un medio para el tratamiento de lesiones del CNS por medio de los compuestos de antagonista del receptor de quimiocina de fórmula (I). Dicho tratamiento se provee en un escenario agudo, asi como para la prevención de la lesión en aquellos individuos que se consideran susceptibles a una lesión. Lesiones del CNS como se definen aquí incluyen trauma abierto o penetrante de la cabeza, tal como por medio de cirugía, o una lesión cerrada de trauma de la cabeza, tal como por una lesión a la región de la cabeza.
También se incluye dentro de su definición la apoplejía isquémica, particularmente al área del cerebro. La apoplejía isquémica se puede definir como un trastorno neurológico focal que resulta de suministro sanguíneo insuficiente a un área del cerebro particular, normalmente como una consecuencia de un émbolo, trombos, o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. La función de citocinas inflamatorias en esta área ha surgido y la presente invención provee medios para el tratamiento potencial de estas lesiones. Relativamente poco tratamiento, para una lesión aguda tal como estas, ha estado disponible. TNF-a es una citocina con acciones pro-inflamatorias, incluyendo expresión de molécula de adhesión de leucocito endotelial. Leucocitos se infiltran en lesiones cerebrales isquémicas y por lo tanto los compuestos que inhiben o disminuyen niveles de TNF pueden ser útiles para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Ver Liu et al, Stroke. Vol. 25., No. 7, pp. 1481 -88 (1994) cuya descripción se incorpora aquí para referencia. Modelos de lesiones cerradas de cabeza y tratamiento con agentes 5-LO/CO mezclados se discute en Shohami et al, J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology. Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992) cuya descripción se incorpora en la presente para referencia. El tratamiento que reduce la formación de edema se encuentra que mejora la consecuencia funcional en aquellos animales tratados. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, unión a los receptores de IL-8 o ß, a partir de la unión a estos receptores, tal como se evidencia por una reducción en quimiotaxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de unión de IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de fórmula (I) en los ensayos de unión al receptor in vitro que se describen aquí. Los compuestos de fórmula (I) han mostrado ser inhibidores de receptores de IL-8 tipo II. Como se usa aquí, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediada por IL-8" se refiere a cualquiera y todos los estados de enfermedad en donde IL-8, GRO , GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78 juega una función, ya sea por la producción de IL-8, GROa, GRO , GROy, NAP-2 o ENA-78, o por IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, o ENA-78 que causa otra monocina para ser liberada, tal como, pero sin limitación, IL-1 , IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en donde, por ejemplo, IL-1 es un componente mayor, y cuya producción o acción, se exacerba o secreta en respuesta a IL-8, por tanto se puede considerar un estado de enfermedad mediada por IL-8. Como se usa aquí, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediada por quimiocina" se refiere a cualquiera y todos los estados de enfermedad en donde una quimiocina que se une a un receptor de IL-8 a o ß juega una función, tal como pero sin limitarse a IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 o ENA-78. Esto pueden incluir un estado de enfermedad en donde, IL-8 juega una función, ya sea por la producción de IL-8, o por IL-8 que causa otra monocina para ser liberada, tal como, pero sin limitación, IL- 1 , IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en donde, por ejemplo, IL-1 es un componente mayor, y cuya producción o acción, se exacerba o secreta en respuesta a IL-8, por tanto se puede considerar un estado de enfermedad mediada por IL-8. Como se usa aquí, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, pero no se limita a, monocinas u linfocinas, sin considerar cuales células las producen. Por ejemplo, una monocina generalmente es referida como producida o secretada por una células mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Muchas otras células sin embargo también producen monocinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos del cerebro, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epiderales y linfocitos B. Las linfocinas generalmente son referidas como producidas por células linfocito. Ejemplos de citocinas incluyen, pero no se limitan a, interleucina-1 (IL-1 ), interleucina-6 (IL-6), lnterleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-ß). Como se usa aquí, el término "quimiocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula que modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citocina" anterior. Una quimiocina es secretada primariamente a través de las transmembranas celulares y causa quimiotaxis y activación de glóbulos blancos específicos y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Ejemplos de quimiocinas incluyen, pero no se limitan a IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1 a, ???-ß, PF4, y MCP 1 , 2 y 3. Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica estándar farmacéutica. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que incorporan dichos compuestos se pueden administrar de manera conveniente por cualquiera de la rutas usadas convencionalmente para la administración del fármaco, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas al combinar un compuesto de fórmula (I) con portadores farmacéuticos estándar de acuerdo a los procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto activo terapéuticamente, conocido. Estos procedimientos pueden involucrar el mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes como sea apropiado a la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del carácter o diluyente farmacéuticamente aceptable se dicta por la cantidad de ingrediente activo con el cual se combinará, la ruta de administración y otras variables perfectamente conocidas. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivos para su recipiente. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o liquido. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, yeso, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y lo similar. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, agua y lo similar. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir material retardador de tiempo bien conocido en la técnica, tal como mono-estearato de glicerilo o di-estearato de glicerilo de manera individual o con una cera. Una amplia variedad de formas farmacéuticas se puede emplear. De este modo, si se usa un portador sólido, la preparación se puede hacer en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de pella o en la forma de un trocisco o pastillas. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1g. Cuando un portador líquido se usa, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, liquido inyectable estéril tal como una ampolleta o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se puede administrar tópicamente, es decir por medio de administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entre significativamente al torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. Formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquídas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tal como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuados para la administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, de 0.001 % a 10% p/p, por ejemplo de 1 % a 2% en peso de la formulación. Sin embargo puede comprender tanto como 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos de 5% p/p, más preferiblemente de 0.1 % a 1 % p/p de la formulación. Lociones de acuerdo a la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la aplicación a la piel u ojo. Una loción para el ojo puede comprender una solución acuosa estéril opcionalmente conteniendo un bactericida y se puede preparar por métodos similares a aquellos para la preparación de gotas. Lociones o linimentos para la aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o humectante tal como glicerol o un aceite tal como el aceite de ricino o aceite de cacahuate. Cremas, ungüentos o pastas de acuerdo a la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para la aplicación externa. Se pueden elaborar al mezclar el ingrediente activo en forma dividida finamente o en polvo, de manera individual o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, suave o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucilago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, cacahuate, ricino u olivo; grasa de la lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilen glicol o un macrogel. La formulación puede incorporar algún agente activo superficial adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico, o no iónico tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. Agentes de suspensión tal como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceos, y otros ingredientes tales como lanolina, se pueden incluir. De acuerdo a la presente invención las gotas pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles y se pueden preparar al disolver el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y preferiblemente incluyendo un agente activo superficialmente. La solución resultante entonces se puede clarificar mediante filtración, transferir a un contenedor adecuado que entonces se sella y esteriliza mediante un autoclave o manteniéndola a 98-100°C durante media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar mediante filtración y transferirse al contenedor a través de una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Solventes adecuados para la preparación de una solución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilen glicol. Compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, esto es mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea intranasal, intra-rectal, intra-vaginal o intraperitoneal. Las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral generalmente se prefieren. Formas de dosificación apropiadas para dicha administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar mediante inhalación, esto es por medio de administración intranasal e inhalación oral. Formas de dosificación apropiada para dicha administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis dosificada, se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso descritos aquí para los compuestos de fórmula (I) el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diario es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria preferiblemente será de 0.1 mg a 150 mg, con administración de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diaria preferiblemente será de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También se reconocerá por una persona con experiencia en la técnica que la cantidad óptima y separación de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinará por la naturaleza y grado de la condición a ser tratada, la forma, ruta y sitio de administración, y el paciente particular a ser tratado, y que dichos grados óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. También se apreciará por una persona con experiencia en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dado por día por un número definido de días, se puede averiguar por aquellos con experiencia en la técnica usando curso convencional de pruebas de determinación del tratamiento.
Combinaciones El compuesto y formulaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención se pueden usar en combinación con o incluyen uno o más otros agentes terapéuticos, por ejemplo seleccionados de agentes antiinflamatorios, agentes anti-colinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M1/M2/M3) , agonistas 2^G6??-G6?e?1?G65, agentes anti-infecciosos, tales como antibióticos, antivirales, o anti-histaminas. La invención provee de este modo, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo seleccionados de un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide o un NSAID, un agente anticolinérgico, un agonista 2-adreno-receptor, un agente anti-infeccioso, tal como un antibiótico o un antiviral, o una anti-histamina. Una modalidad de la invención incluye combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto un agonista p2-adreno-receptor, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4, y/o una anti-histamina. Una modalidad de la invención incluye combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes. Será claro para una persona con experiencia en la técnica que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en la forma de sales, por ejemplo como sales de metal alcalino o amina o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ásteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferiores, o como solvatos, por ejemplo hidratos para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. Será claro también que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura. En una modalidad, la invención incluye una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un agonista 2-adreno-receptor. Ejemplos de agonistas P2-adreno-receptores incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un enantiómero sencillo tal como el enantiómero-R), salbutamol (que puede ser un racemato o un enantiómero sencillo tal como el enantiómero-R), formoterol (que puede ser un racemato o un diastereómero sencillo tal como el diastereómero-R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sus sales, por ejemplo la sal xinafato (1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. En una modalidad los agonistas p2-adreno-receptores son agonistas p2-adreno-receptores de acción duradera, por ejemplo compuestos que proveen broncodilatación efectiva por aproximadamente 12 horas o más. Otros agonistas 2-adreno-receptores incluyen aquellos descritos en WO2002/066422, WO2002/070490, WO2002/076933, WO2003/024439, WO2003/072539, WO2003/091204, WO2004/016578, WO2004/022547, WO2004/037807, WO2004/037773, WO2004/037768, WO2004/039762, WO2004/039766, WO2001/42193 y WO2003/042160. Ejemplos adicionales de agonistas p2-adreno-receptores incluyen: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil) bencenesulfonamida; 3- (3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil] oxi} propil) bencenesulfonamida; 4- {(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1 R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] amino]fenil]etil]amino]etil]fenil] formamida; N-2{2-[4-(3-fenil-4-metox¡fen¡l)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1 H)- quinol¡non-5-il)et¡lamina; y 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-met¡l-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -hidrox¡- etil]-8-hidroxi- H-qu¡nolin-2-ona. El agonista p2-adreno-receptor puede estar en la forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado del ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1 - o 3-hidroxi-2-naftoico), cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenoacrilico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico. Agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticosteroides. Ejemplos de corticosteroides que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad anti-inflamatoria. Ejemplos incluyen prednisolona de metilo, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometilico del ácido 6a,9a-difluoro-1 i p-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico (fluticasona furoato), éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) del ácido 6a,9a-difluoro-1 i p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno- 7p-carbotioico, éster S-cianometílico del ácido 6a, 9a-difluoro- i p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3- tetrameticiclopropilcarbon¡l)oxi-androsta-1 ,4-d¡eno-17 -carbot¡oico y éster S-fluorometíl'ico del ácido 6a,9a-difluoro-1 i p-hidroxi-16a-metil-17a-(1 -meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, ésteres beclometasona (por ejemplo el éster 17-propionato o el éster 1 7,21 -dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo furoato de mometasona), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-1 i ,21 -dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR- 106541 , y ST-126. En una modalidad corticosteroides incluyen propionato de fluticasona, éster S-fluorometilico del ácido 6a,9a-difluoro-1 i -hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, éster S-cianometilico del ácido 6a, 9a-difluoro-1 i p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2, 2,3,3-telrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-1 i -hidroxi-16a-metil-17a-(1 -meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico. En una modalidad el corticosteroide es éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro- 17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 i -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno- 17 -carbotioico. Ejemplos de corticosteroides también incluyen aquellos descritos en WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451 , WO2005/005452, WO2006/072599 y WO2006/072600.
Compuestos no esferoidales que tienen agonismo glucocorticoide que pueden poseer selectividad para trans-represión sobre trans-activación y que pueden ser útiles en terapia de combinación incluyen aquellos cubiertos en las siguientes Solicitudes de Patentes Publicadas y Patentes: WO2003/082827, W01998/54159, WO2004/005229, WO2004/0090 7, WO2004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280, WO2003/059899, WO2003/101932, WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590, WO2003/086294, WO2004/026248, WO2003/061651 , WO2003/08277, WO2006/000401 , WO2006/000398 y WO2006/015870. Compuestos no esteroidales que tienen agonismo glucocorticoide y que poseen selectividad para trans-represión sobre transactivación y que pueden ser útiles en terapia de combinación incluyen aquellos cubiertos en las siguientes patentes: WO2003/082827, W01998/54159, WO2004/005229, WO2004/009017, WO2004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280, WO2003/059899, WO2003/101932, WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590, WO2003/086294, WO2004/026248, WO2003/061651 y WO2003/08277. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID). Ejemplos de NSAID incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mezclados), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de síntesis de leucotrieno (por ejemplo montelukast), inhibidores de ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor adenosina (por ejemplo, agonistas 2a de adenosina), antagonistas de citosina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina , tales como antagonistas de CCR3) o inhibidores de síntesis de citosina, o inhibidores de 5-lipoxigenasa. En una modalidad, la invención incluye inhibidores de ¡NOS (sintasa de óxido nítrico inducible) para administración oral. Ejemplos de inhibidores de ¡NOS incluyen aquellos descritos en WO 1993/13055, W01998/30537, WO2002/50021 , W01995/34534 y WO 1999/62875. Ejemplos de inhibidores de CCR3 incluyen aquellos descritos en WO2002/26722. En una modalidad de la invención se provee el uso de los compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que es conocido o el cual es descubierto para actuar como un inhibidor de PDE4, por ejemplo, como un inhibidor de PDE4B y/o PDE4D. Compuestos inhibidores de PDE4 incluyen ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol], También, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1 -carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, pro-fármacos o formas físicas, que se describen en la Patente de E.U.A. 5,552,438 emitida el 3 de septiembre, 1996; esta patente y los compuestos descritos se incorporan aquí en totalidad para referencia. Otros compuestos inhibidores de PDE4 incluyen AWD-12-281 (N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-1 -[4-fluorofenil]metil)-5-hidroxi-a-oxo-1 H-¡ndol-3-acetamida) de Elbion (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int Symp Med Chem (sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referencia No. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina nominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-1 1294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (3-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi)benzamida) (véase EP 0 706 513 Bl a Byk Gulden Lomberg, por ejemplo, véase su ejemplo 5); una ftalazinona (WO 1999/47505) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*.10bS*)-9-etoxi-1 , 2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor de PDE3/PDE4 mezclado que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1 ): 162), y T2585.
Compuestos inhibidores de PDE4 adicionales se describen en las Solicitudes de Patentes Internacionales Publicadas WO2004/024728, WO2004/056823, WO2004/103998 (por ejemplo, Ejemplo 399 o 544 descrito en este), WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353, y WO2005/090354, todos en el nombre de Glaxo Group Limited. Ejemplos de agentes anticolinérgicos son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en receptores muscarinicos, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores Mi o M3, antagonistas dobles de los receptores de M1/M3 o M2/M3, o antagonistas-pan de los receptores M-|/M2/M3. Compuestos ejemplares para la administración vía inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 22254-24-6, vendido bajo el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 1 36310-93-5, vendido bajo el nombre Spiriva). También de interés son revatropato (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 que se describe en WO2001/041 18. Compuestos ejemplares para administración oral incluyen pirenzepina (CAS 28797-61 -7), darifenacin (CAS 1 33099-04-4, o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato vendido bajo el nombre Enablex), oxibutinin (CAS 5633-20-5, vendido bajo en nombre Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51 -5, o CAS 124937-52-6 para el tartrato, vendida bajo el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 26095-59-0, vendido bajo el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacin (CAS 242478-37-1 , o CAS 242478-38-2 para el succinato también conocido como YM-905 y vendido bajo el nombre Vesicare). Compuestos adicionales se describen en WO 2005/037280, WO 2005/046586 y WO 2005/104745, incorporado aquí para referencia. Las combinaciones presentes incluyen, pero no se limitan a: yoduro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1 -{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano; y bromuro de (1 R,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano. Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos que se describen en la Solicitud de Patente de E.U.A. 60/487981 , incorporada aquí para referencia en su totalidad para referencia. Estos incluyen, por ejemplo yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-a2onia-biciclo[3.2.1]octano; bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-d¡metil-8-azon¡a-bic¡clo[3.2.1 ]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difen¡l-propan-1-ol; N-benc¡l-3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difen¡l-propionamida; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difen¡l-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-bencil-3-[3-((endo)-8-met¡l-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l)-2,2-difen¡l-propil]-urea; 1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l)-2,2-difenil-propil]-urea¡ N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azon¡a-bic¡clo[3.2.1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-prop¡!]- bencenesulfonamida; [3 -((endo)- 8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanesulfonamida; y/o bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano. Compuestos adicionales incluyen: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano; y/o bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1 -fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano. En una modalidad de la invención se provee una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un antagonista H1. Ejemplos de antagonistas H1 incluyen, sin limitación, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bronfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamine, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserin, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. En una modalidad adicional la invención provee una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un antagonista H3 (y/o agonista inverso). Ejemplos de antagonistas H3 incluyen, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en WO2004/035556 y en WO2006/045416. Otros antagonistas del receptor histamina que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos descritos en Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003). En una modalidad, la invención provee una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un antagonistas del receptor CCR5, tales como 4,4-difluoro-N-((1 S)-3-{3-[3-metil-5-(1-metiletil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1 -fenilpropil)ciclohexanocarboxamida: En una modalidad, la invención provee una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un antagonista del receptor CXCR3 tal como N-((1 R)-1 -{3-[4-(etiloxi)fenil]-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}etil)-N-(3-piridinil^ 2-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}acetamida: La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un inhibidor de PDE4. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un agonista p2-adrenoreceptor. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un corticosteroide. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un agonista GR no esferoidal. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un anticolinérgico. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con una anti-histamina. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista 2-adrenoreceptor. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado funcional fisiológicamente junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones referidas anteriormente se pueden presentar convenientemente para el uso en la forma de una formulación farmacéutica y de esta manera formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención. Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar de manera consecutiva o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una modalidad, los compuestos individuales serán administrados de manera simultánea en una formulación farmacéutica. Dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas fácilmente por aquellos de experiencia en la técnica. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente activo terapéuticamente. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista 2-adrenoreceptor. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un corticosteroide. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista GR no esteroidal. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un anticolinérgico. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con una anti-histamina. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con antagonista del receptor CXCR3. La invención de esta manera provee, en un aspecto adicional, una combinación farmacéutica de la invención junto con un antagonista del receptor CCR5. La invención ahora será descrita para referencia a los siguientes ejemplos biológicos los cuales son meramente ilustrativos y no se construyen como una limitación del alcance de la presente invención.
EJEMPLOS BIOLOGICOS Los efectos inhibidores de quimiocina IL-8 y GRO-a de los compuestos de la presente invención se determinan por medio de los siguientes ensayos: Ensayos de unión al receptor [125l] IL-8 (recombinante humano) se obtiene de GE Healthcare, con actividad específica 2000 Ci/mmol. Todos los otros químicos son de grado analítico. Niveles altos de receptores CXCR1 (IL-8 tipo a) y CXCR2 (IL-8 tipo ß) humanos recombinantes se expresan individualmente en células de ovario de hámster chino no adherentes (CHO) como se describió previamente (Holmes, et ah, Science, 1991 , 253, 1278). Las membranas se preparan de acuerdo a un protocolo descrito previamente, Haour, et ah, J. Biol. Chem.. 249 pp 2195-2205 (1974)), excepto que el regulador de pH de homogenización se modifica a Tris-HCI 40mM (pH 7.5), MgSO4 1 mM, EGTA 0.5 mM (ácido etileno-glicol-bis(2-aminoetiléter)-N,N,N',N' tetra-acético), PEMF 1 mM (fluoruro de a-toluenosulfonilo), leupeptina 2.5 mg/l y aprotinina 0.1 mg/ml. Las células se homogenizan y centrifugan a 2,000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se centrifuga a 100,000 x g durante 1 hora. El sobrenadante se desecha y las membranas se almacenan a -80°C. La concentración de proteina de membrana se determina usando reactivo BioRad de acuerdo a protocolos de fabricación usando albúmina de suero bovino (BSA) como un estándar. Toda la unión de IL-8 se conduce usando ensayos de proximidad de centelleo (SPA) usando perlas de aglutinina de germen de trigo en un formato de placa de 96 pozos. Las membranas CHO-CXCR1 o CHO-CXCR2 se pre-incuban con las perlas en el regulador de pH de unión durante 30 minutos durante 4°C. El regulador pH contiene regulador de pH Bis-Trispropano 20 mM, pH 8.0, conteniendo MgS04 1 mM, EDTA 0.1 mM y NaCI 25 mM. Los compuestos se diluyen en DEMO a 20X la dilución final (la concentración final del compuesto se encuentra entre 1 nM y 30 uM y concentración final de DEMO de 5%). El ensayo se realiza en placas de 96 pozos (optiplate 96, Packard) a temperatura ambiente, en 0.1 mi de regulador de pH de unión con membranas y CHAPS 0.04% (3-[(3-colamidopropil) dimetilammonio]-1-propanosulfonato), 0.0025% BSA y 0.23 nM [125l] IL-8. Las placas se agitan en una plataforma durante 1 hora, al final de la incubación, las placas se agitan a 2,000 rpm durante 5 minutos y se cuentan en un contador Top Count. El receptor IL-8 Ra, CXCR1 o tipo I, también es referido aquí como el receptor no permisivo y el receptor IL-8 Rp, CXCR2 o tipo II, es referido como el receptor permisivo. Compuestos ejemplificados de fórmula (I), ejemplos 1 a 53, exhiben actividad inhibidora positiva en este ensayo en niveles de IC50 < 30 uM, y se pueden considerar activos.
Ensayo de sangre entera humana CD1 1 b Los compuestos indicados se analizan para su capacidad para inhibir la expresión inducida por GROa de CD1 1 b integrina en neutrófilos en sangre entera humana. La sangre se extrae (9 mi) usando una línea de mariposa y un jeringa de 10 mi que contiene 0.2 mi de heparina de sodio de trabajo. La sangre se mantiene a 37°C hasta que se coloca en hielo en la etapa 5 posterior. Las soluciones madre de compuesto entonces se diluyen 12 veces la concentración final máxima, 120 uM. Diluciones en serie Half Log entonces se realizan en vehículo. Diez microlitros de las diluciones de compuesto o vehículo entonces se añaden a los tubos de polipropileno 12x75 apropiados. Cien microlitros de sangre entera se añaden por tubo y se incuban durante 10 minutos, en un baño de agua de 37°C con agitación inicial (suave) y nuevamente durante 5 minutos. La solución madre GROa se diluye 1 :166.66 en BSA-DPBS 0.1 % a concentración de "12x" de 120 nM y 10 ul de la dilución GROa o BSA-DPBS 0.1 % se añade a los tubos apropiados de modo que la concentración final GROa sea igual a 10 nM. Los tubos se incuban durante 10 minutos a 37°C con agitación manual suave y nuevamente 5 minutos. Las muestras entonces se colocan en hielo y 250 ul de dilución de trabajo CelIFix enfriada con hielo se añade seguido por una incubación de un minuto en hielo. Tubos Eppendorf 1.5 mi se leen durante incubación de GROa al añadir los anticuerpos apropiados. Cada tubo recibe 10 ul de CD1 1 b-FITC y 5 ul de CD16-PE, excepto para el control de isotipo que recibe 10 ul de lgG2a-FITC en lugar de CD1 1 b. La adición de 50 ul de la sangre fija de cada tubo se añade al tubo Eppendorf apropiado. Las muestras se dejan incubar después durante 20 minutos a 4°C en la oscuridad. La adición de las mezclas sangre/anticuerpo a 500 ul de DPBS frío se añaden al tubo de poliestireno de 12x75 marcado apropiadamente. La mezcla resultante se mantiene en hielo. Solución madre de LDS (10 ul) se añade y la mezcla se incuba durante 10 minutos a 4°C antes del análisis de flujo. Las muestras se mantienen en un ambiente de oscuridad. La adición de LDS se espacia en intervalos conforme las muestras se colectan en el cítometro de flujo de modo que todas las muestras se corran -10-20 minutos después de la adición de LDS. El caudal de medio se usa para la colección de flujo y el límite de FL3 se incrementa para eliminar los glóbulos rojos a partir de análisis usando la señal LDS. La compensación de color se establece apropiadamente usando muestras no marcadas y muestras de un color para restar el LDS derramado en PE y el PE derramado en FITC y FITC en PE. Para el cítometro BD LSR, LDS=FL3, PE=FL2, FITC=FL1 . Un mínimo de 2000-3000 eventos que satisfacen la compuerta de granulocito por medio de SSC vs. FSC y donde CD 6 es positivo por la señal FL2, se colectan Compuestos ejemplificados de fórmula (I), ejemplos 1 -3, 1 2, 17, 18, 23, 26 y 45 exhiben actividad inhibidora positiva en este ensayo en valores IC50 de < 5 uM, y se pueden considerar activos. Compuestos de los ejemplos 1 -3, 12, 17, 18, 23, 26 y 45, analizados mediante el ensayo anterior tienen una IC50 de aproximadamente 3 uM a aproximadamente 0.7 uM.
Movilización de calcio en células CHO-K1 que expresan establemente CXCR2 y Ga16 Células CHO-K1 que expresan establemente CXCR2 y Ga16 se desarrollan a 80% de confluencia en DMEM/F12 (HAM) 1 : 1 , p/FCS 10% (inactivado con calor), p/L-glutamina 2 mM, p/ 0.4 mg/ml de G418 mientras se mantiene a 37°C en una incubadora de C02 5%. 24 horas antes del ensayo, las células se recolectan y colocan en placas, 40,000 células por pozo, en una placa de fondo claro, de pared negra, de 96 pozos (Packard View) y se retorna a la incubadora de C02. En el día del ensayo, los compuestos se diluyen en serie en DEMO 100% a 300x la concentración de ensayo deseada. El medio de crecimiento se elimina por aspiración de las células y se reemplaza con 100 ul de medio de carga (EMEM con sales de Earl p/L-glutamina, BSA 0.1 %, (fracción V Bovuminar Cohén de Seriologicals Corp.), colorante indicador fluorescente de éster fluo-4-acetoximetílico 4 uM (fluo-4 AM, de Molecular Probes), y probenecid 2.5 mM) y se incuba durante 1 hora a 37°C en incubadora CO2. El medio de carga se aspira y se reemplaza con 100 ul de EMEM con sal de Earl p/L-glutamina, gelatina 0.1 %, y probenecid 2.5 mM y se incuba por 10 minutos adicionales. El compuesto diluido en serie (3 ul) en DEMO a 300x se transfiere a una placa de 96 pozos que contiene 297 microlitros de KRH (NaCI 120 mM, KCI 4.6 mM, KH2P04 1.03 mM, NaHC03 25 mM, CaCI2 1 .0 mM, MgCI2 1 .1 mM, glucosa 1 1 mM, HEPES 20 mM (pH 7.4)) p/probenecid 2.5 mM y gelatina 0.1 % (compuesto ahora en 3X). Medio se elimina por aspiración de las células, y las células se lavan 3 veces con KRH p/ probenecid 2.5 mM, p/ gelatina 0.1 %. KRH (100 ul) p/ probenecid 2.5 mM con gelatina 0.1 % se añade a pozos y entonces 50 ul de 3X compuesto en KRH p/probenecid 2.5 mM y gelatina 0.1 % se añade a pozos (compuesto ahora en 1 X) y se incuba a 37°C en incubadora CO2 durante 10 minutos. Las placas se colocan en FLIPR (Lector de Placa de Formación de Imagen Fluorométrico, Molecular Devices, Sunnyvale CA) para análisis como se describió anteriormente (Sarau et al. , 1999). El porcentaje de movilización de Ca2+ inducida por IL-8 humana máxima inducida por IL-8 1 .0 nM, una concentración de EC8o para CXCR2, se determina para cada concentración de compuesto y la IC5o se calcula como la concentración del compuesto de prueba que inhibe el 50% de la respuesta máxima inducida por IL-8 1 .0 nM. Los ejemplos 1 -53 exhiben actividad inhibidora positiva en este ensayo en valores IC50 de < 10 uM, y se pueden considerar activos. Los compuestos analizados por el ensayo anterior tienen una IC50 de aproximadamente 9000 nM a aproximadamente 13 nM. La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Modificaciones y mejoras de las modalidades descritas específicamente aquí se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se piensa que una persona con experiencia en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención a su grado más amplio. Por lo tanto los ejemplos aquí se deben construir como meramente ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera. Las modalidades de la invención en donde una propiedad o privilegio exclusivo se reclama, se definen como sigue.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de acuerdo a la fórmula (I): en donde: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1 3, alcoxi de C^, ciano, CF3 y OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-6, fenilo y heteroarilo, en donde los radicales fenilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C 1.3, halógeno, CF3, OCF3, feniloxi y benciloxi; o R2 representa fenilo sustituido por metilenodioxi o por (di-halo-sustituido)- metilenodioxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de los siguientes sistemas de anillo (a-f): R3 se selecciona, independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de C -6l cicloalquilo de C3. , cicloalquilo C3.7-alquilo C1-3, fenilo, y fenilalquilo de C -3, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo o fenilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-3, halógeno, OH, CF3 y OCF3; Y es un diradical alquilo de Ci-4 unido al sistema de anillo en dos posiciones; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C=0, C=NOH y CHNR8; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3-5 y cicloalquilo C3-5-alquilo C-|.5; m es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; y n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; o su sal farmacéuticamente aceptable. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es halógeno. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es cloro. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es fenilo, opcionalmente sustituido, independientemente, una vez o dos veces, por un sustituyente seleccionado del grupo que consta de alquilo de C1-3, halógeno, OCF3 y feniloxi. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consta de 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-trifluorometiloxifenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-etilfenilo o 2-fenoxifenilo. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 es 3-fluoro-2-metilfenilo, o 2-cloro-3-fluorofenilo. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es piridilo, opcionalmente sustituido una vez por halógeno. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es 2-cloro-3-piridilo. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consta de: octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-aminilo; 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonilo; 8-azabiciclo[3.2.1]octilo¡ 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]octilo; 3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo; 3-(alquilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo¡ 5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazinilo¡ 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo; 1 ,8-diazaespiro[4.5]decilo; y 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptilo; opcionalmente sustituido, en el valor de R3, por alquilo de C-|.6, alcoxi de d.6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo C3.7-alquilo C-1.3, O fenilalquilo de ^.3; y opcionalmente sustituido en el valor R8 por alquilo de C-1-5, cicloalquilo de C3.5 o cicloalquilo C3-5-alquilo Ci-5. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consta de: 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-8-ilo; 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo; 5,6-dihidroimidazo[l,2-a]pirazin-7(8H)-ilo; 3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano; 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo; 3-(hidroxiimino)-8-azab¡ciclo[3.2.1]octan-8-ilo; 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo; 8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-aminilo¡ 3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-ilo; 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-aminilo; y octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo; opcionalmente sustituido, en el valor de R3, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, C2H4OH, C3H6OH, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, y fenilmetilo; y opcionalmente sustituido en el valor de R8 por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo y ciclopropilmetilo. 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2- [(fenilmetil)oxi]fenil}urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea, N-{4-cloro-3-[(1 S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro- 3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3- fluorofenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfonil}fenil)-N'-{2-[(fenilmetil)oxi]fenil}urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hepl-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[( R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonii}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil)-
2- hidroxifenil]-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-(
3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfon¡l}-
4-cloro-2-h¡drox¡fenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea¡ N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilam¡no)-8-azab¡ciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(propilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-[4-cloro- 3- ({(1 R,5S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}sulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,
5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)u^ N-[4-cloro-3-(5,
6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-i!sulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3- piridinil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,4R)-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡lsulfon¡l]-2-hidroxifen¡l}-N'-(2-cloro-3-piridin¡l)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5R)-3-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]sulfonil}fenil)-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-[4-cloro-3-(5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-ilsulfon¡l)-2-h'idrox¡fenil)-N'-(2-etilfen¡l)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}urea; 6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxi-N-[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]bencenosulfonamida; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)- 3- oxo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N,-(2,2-difluoro-1 I3-benzodioxol- 4- il)urea; N-{4-cloro-3-[( R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-etilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-etilfenil)urea N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorofeniljurea; N-[(1 R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; N-{4-cloro-3-[(1 S,5S)-3,
7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N*-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[(1 R,5S)-
8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-2-hidroxi-3-[({[2-(feniloxi)fenil]amino}carbonil)amino]bencenosulfonamida; N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5R)-8-(fenilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-^ (3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)urea; 6-cloro-3-({[(3-fluoro-2- met¡lfen¡l)amino]carbonil}amino)-2-h¡drox¡-N-[(3-endo)-8-met¡l-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]bencenosulfonamida, N-(2-cloro-3-fluorofen¡l)-N'-[4-cloro-2-h¡droxi-3-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]pir¡din-5-¡lsulfon¡l)fen¡l]urea¡ N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilsulfonil)fenill-N'-(3-fluoro-2-metilfen¡l)urea; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]pindin-5-ilsulfon¡l)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridin¡l)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep^ [(fenilmetil)oxi]fenil}urea; N-[(3-exo)-8-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(2,2-d¡fluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; y N-[(1 R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-cloro-3-({[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxibencenosulfonamida; o su sal farmacéuticamente aceptable. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-cloro-3-fluorofenil}urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-{2-[(fenilmetil)oxi]fenil}urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea¡ N-{4-cloro-3-[(1 R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- ¡lsulfonil]-2-hidrox¡fenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofen¡l)urea; N-[4-cloro-3-(5,6-d¡hidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-ilsulfonil)-2-h¡drox¡fen¡l]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(1 ,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilsulfon¡l)-2-hidrox¡fen¡l]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea¡ N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-h'idrox'i-3-{[(1 S,4S)-5-(2-h¡droxietil)-2,5-d¡azabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]sulfon¡l}fenil)urea; N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡lsulfonil]-2-hidrox¡fenil}-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.l]hept-2-il]sulfonil}fenil)-N'-{2-[(fen¡lmetil)oxi]fenil}urea; N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(c¡clopropilmetil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]sulfonil}-2-h¡droxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofen¡l)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(met¡lamino)-8-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azab¡ciclo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea¡ N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(ciclopropilam¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-8-¡l]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-¡lsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-met¡lfenil)urea; N-(4-cloro-2-h¡droxi-3-{[(1 R,5S)-3-(hidrox¡¡mino)-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fen¡l)-N'-(3-fluoro-2-met¡lfen¡l)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(et¡lamino)-8-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfon¡l}-2-h¡droxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-d¡azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfon¡l)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(fenilox¡)fen¡l]urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidrox¡fenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; y N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfon¡l}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; o su sal farmacéuticamente aceptable. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: N-{4-cloro-S- I R.SS^S.S-diazabiciclofS^.lloct-S-ilsulfonill^-hid oxifenilJ-N'-Í -cloro-3-fluorofenil}urea¡ N-(4-cloro-3-{[(1 S,4S)-5-(ciclopropilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R>5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(ciclopropilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(1 R,5S)-3-(hidroxiimino)-8-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; N-(4-cloro-3-{[(1 R,5S)-3-(etilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; N-[4-cloro-3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-[2-(feniloxi)fenil]urea; N-(3-{[(1 R,5S)-3-(butilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}-4-cloro-2-hidroxifenil)-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea; y N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[( R,5S)-3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)urea; o su sal farmacéuticamente aceptable. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea, o su sal farmacéuticamente aceptable. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es N-{4-cloro-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil]-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro- 3-fluorofenil)urea. 16 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 17 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 18 - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 u 11 a 15 para usarse como una sustancia terapéutica activa. 1
9 - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 u 1 1 a 15 para usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se une a un receptor IL-8 a ó ß en un mamífero. 20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 u 1 1 para usarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consta de asma, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, o síndrome de insuficiencia respiratoria adulta. 21 .- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 u 1 1 a 15 en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina. 22.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 u 1 1 a 15 en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consta de asma, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, o síndrome de insuficiencia respiratoria adulta. 23 - El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 u 1 1 a 15 en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina seleccionada del grupo que consta de soriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativo, síndrome de choque tóxico, lesión por repercusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, rechazo de injerto vs. hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restinosis, angiogenesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades virales tales como rinovirus o liberación de células madre hematopoyéticas indeseadas. 24 - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 25 - Un método para sintetizar un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 u 11 a 15 que comprende las etapas de: a) hidrolizar un benzoxazol de acuerdo con la fórmula (II): (II) en donde R1 y X son como se definen de acuerdo a la reivindicación 1 , para formar un aminofenol de acuerdo con la fórmula (III). en donde R1 y X son como se definen de acuerdo con la reivindicación 1 , y b) exponer el aminofenol a un isocianato o precursor de isocianato de la fórmula R2C=N=O o R2C(O)N3; para formar un producto final de acuerdo con la fórmula (IV): (IV) en donde R1 , R2 y X son como se definen de acuerdo con la reivindicación 1 , y en donde el radical R1 es protegido y desprotegido como sea necesario por medio de un grupo protector lábil. 26.- Un intermedio de acuerdo con la fórmula (II): en donde: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci.3l alcoxi de C^, ciano, CF3 y OCF3; R1 se selecciona del grupo que consta de los siguientes sistemas de anillo (a-f): R3 se selecciona, independientemente, en cada ocurrencia, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C^, fenilo, y fenilalquilo de C -3, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo o fenilo son opcionalmente sustituidos, una vez o dos veces, independientemente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1 3, halógeno, OH, CF3 y OCF3; Y es un diradical alquilo de Ci-4 unido al sistema de anillo en dos posiciones; Z1 se selecciona del grupo que consiste de C=O, C=NOH y CHNR8; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci.5, cicloalquilo de C3.5 y cicloalquilo C3-5-alquilo Ci_5; m es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; y n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3.
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