JP2003525856A - ２−アミノ−５−シアノフェノールの製法 - Google Patents
２−アミノ−５−シアノフェノールの製法Info
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- JP2003525856A JP2003525856A JP2000567496A JP2000567496A JP2003525856A JP 2003525856 A JP2003525856 A JP 2003525856A JP 2000567496 A JP2000567496 A JP 2000567496A JP 2000567496 A JP2000567496 A JP 2000567496A JP 2003525856 A JP2003525856 A JP 2003525856A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
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- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Abstract
(57)【要約】
本発明は２−アミノ−５−シアノフェノールの製法に関するものである。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明はあるフェニル尿素化合物を製造するのに有用な中間物質の製法に関す
るものである。最終生成物であるフェニル尿素化合物はＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ
ＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２介在疾患の治療に有用である。それらは、Ｗ
Ｏ９７／２９７４３として１９９７年８月２１日に公開されている、ＰＣＴ出願
番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３６３２および係属中の米国出願０８／８９４２１に
開示されている。
るものである。最終生成物であるフェニル尿素化合物はＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ
ＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２介在疾患の治療に有用である。それらは、Ｗ
Ｏ９７／２９７４３として１９９７年８月２１日に公開されている、ＰＣＴ出願
番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３６３２および係属中の米国出願０８／８９４２１に
開示されている。
【０００２】
（背景技術）
インターロイキン−８は好中球、好塩基球およびＴ細胞小集合体についての走
化性因子である。ＴＮＦ、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂまたはＬＰＳに曝されたマク
ロファージ、線維芽細胞、内皮および上皮細胞を含む大部分の有核細胞が、およ
びＬＰＳまたは走化性因子、例えば、ＦＭＬＰに曝されると、好中球それ自体が
その物質を産生する。M.Baggioliniら、J.Clin.Invest. 84、1045（1989）；J.S
chroderら、J.Immunol. 139、3474（1987）およびJ.Immunol. 144、2223（1990
）；Strieterら、Science 243、1467（1989）およびJ.Biol.Chem、264、10621（
1989）；Cassatellaら、J.Immunol. 148、3216（1992）。 この分野においては、治療用の、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有す
る化合物に対する要求がある。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好中球および
Ｔ細胞小集合体の炎症性部位への走化性の原因である）に付随する症状では、Ｉ
Ｌ−８受容体への結合阻害剤である化合物が有用になってくる。このような化合
物は、例えば、ＷＯ９７／２９７４３として１９９７年８月２１日に公開された
ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３６３２などの公開された特許出願に開示されている。本
発明はＮ−［２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル］−Ｎ'−［２−ブロモフェ
ニル］尿素、つまり上記したＰＣＴ出願で開示された化合物を合成するのに有用
な中間物質である、２−アミノ−５−シアノフェノールの製法を提供する。
化性因子である。ＴＮＦ、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂまたはＬＰＳに曝されたマク
ロファージ、線維芽細胞、内皮および上皮細胞を含む大部分の有核細胞が、およ
びＬＰＳまたは走化性因子、例えば、ＦＭＬＰに曝されると、好中球それ自体が
その物質を産生する。M.Baggioliniら、J.Clin.Invest. 84、1045（1989）；J.S
chroderら、J.Immunol. 139、3474（1987）およびJ.Immunol. 144、2223（1990
）；Strieterら、Science 243、1467（1989）およびJ.Biol.Chem、264、10621（
1989）；Cassatellaら、J.Immunol. 148、3216（1992）。 この分野においては、治療用の、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有す
る化合物に対する要求がある。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好中球および
Ｔ細胞小集合体の炎症性部位への走化性の原因である）に付随する症状では、Ｉ
Ｌ−８受容体への結合阻害剤である化合物が有用になってくる。このような化合
物は、例えば、ＷＯ９７／２９７４３として１９９７年８月２１日に公開された
ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３６３２などの公開された特許出願に開示されている。本
発明はＮ−［２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル］−Ｎ'−［２−ブロモフェ
ニル］尿素、つまり上記したＰＣＴ出願で開示された化合物を合成するのに有用
な中間物質である、２−アミノ−５−シアノフェノールの製法を提供する。
【０００３】
（発明の開示）
本発明は２−アミノ−５−シアノフェノールの製法に関するものである。特に
、この方法は式（ＩＩ）の化合物を脱メチル化することによって、式（Ｉ）：
、この方法は式（ＩＩ）の化合物を脱メチル化することによって、式（Ｉ）：
【化１０】
のフェノールを調製することを特徴とする。
加えて、本発明はｏ−アニシジンから式（Ｉ）の化合物を調製する方法であっ
て、ｏ−アニシジンをハロゲン化剤と反応させ、式（ＩＩＩ）：
て、ｏ−アニシジンをハロゲン化剤と反応させ、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
の化合物を得、その臭化物をシアン化物アニオンで置換し、式（ＩＩ）の化合物
を得、ついで式（ＩＩ）の化合物を脱メチル化操作に付し、式（Ｉ）の化合物を
得ることを特徴とする。
を得、ついで式（ＩＩ）の化合物を脱メチル化操作に付し、式（Ｉ）の化合物を
得ることを特徴とする。
【０００４】
（発明を実施するための最良の形態）
スキーム１は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−シアノフェニル］−Ｎ'−［２−
ブロモフェニル］尿素の合成における第三段階の中間物質である、２−アミノ−
５−シアノフェノールを調製する化学的経路を概説する。
ブロモフェニル］尿素の合成における第三段階の中間物質である、２−アミノ−
５−シアノフェノールを調製する化学的経路を概説する。
【化１２】
スキームＩ
【０００５】
ｏ−アニシジンのパラ臭素化（Ａ段階）は、数種の異なる試薬を使用して文献
中に記載されている（Choudary,B.M.、Sudha,Y.およびReddy,P.N.、Synlett.、1
994、450；Reeves,W.P.およびKing,R.M.、Synth.Comm. 1993、23、855；Fox,G.J
.、Hallas,G.、Hepworth,J.D.およびPaskins,K.、N.Org.Synth.、Coll.Vol.6、1
81）。未精製の反応生成物は、典型的には、出発物質、式（ＩＩＩ）の化合物、
下記のオルト異性体である２−ブロモ−６−メトキシ−アニリン（１）および過
剰な臭素化生成物である２，４−ジブロモ−６−メトキシ−アニリン（２）の混
合物である。
中に記載されている（Choudary,B.M.、Sudha,Y.およびReddy,P.N.、Synlett.、1
994、450；Reeves,W.P.およびKing,R.M.、Synth.Comm. 1993、23、855；Fox,G.J
.、Hallas,G.、Hepworth,J.D.およびPaskins,K.、N.Org.Synth.、Coll.Vol.6、1
81）。未精製の反応生成物は、典型的には、出発物質、式（ＩＩＩ）の化合物、
下記のオルト異性体である２−ブロモ−６−メトキシ−アニリン（１）および過
剰な臭素化生成物である２，４−ジブロモ−６−メトキシ−アニリン（２）の混
合物である。
【化１３】
【０００６】
次の試薬：２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１
−オン、ヘキサメチレンテトラミンヒドロブロミドペルブロミド、三臭化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、三臭化テトラブチルアンモニウム、ピリジニウムブ
ロミドペルブロミド、モリブデン酸アンモニウム−臭化カリウム−過酸化水素水
−酢酸、タングステン酸ナトリウム−臭化カリウム−過酸化水素水−酢酸および
温かい（６０−８０℃）ジメチルスルホキシド中４８％臭化水素酸を用いて、反
応混合物中の主たる生成物として式（ＩＩＩ）の化合物を得た。好ましい結果が
、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンおよ
びジメチルスルホキシド中４８％臭化水素酸で得られた。２，４，４，６−テト
ラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンではいくらか望ましい異性体
比が得られ、ジメチルスルホキシド中臭化水素酸では特殊な試薬は全く必要なく
、通常の化学物質が必要なだけという利点がある。２，４，４，６−テトラブロ
モ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンの場合の典型的な未訂正のＧＣ生成
比率はｏ−アニシジン１５％／式１ ６％／ｏ−アニシジン６１％／式２ １７
％／であった。；ＨＢｒ−ＤＭＳＯの場合、それはｏ−アニシジン１３％／式１
１３％／式（ＩＩ）５３％／式２ ２２％／であった。
−オン、ヘキサメチレンテトラミンヒドロブロミドペルブロミド、三臭化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、三臭化テトラブチルアンモニウム、ピリジニウムブ
ロミドペルブロミド、モリブデン酸アンモニウム−臭化カリウム−過酸化水素水
−酢酸、タングステン酸ナトリウム−臭化カリウム−過酸化水素水−酢酸および
温かい（６０−８０℃）ジメチルスルホキシド中４８％臭化水素酸を用いて、反
応混合物中の主たる生成物として式（ＩＩＩ）の化合物を得た。好ましい結果が
、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンおよ
びジメチルスルホキシド中４８％臭化水素酸で得られた。２，４，４，６−テト
ラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンではいくらか望ましい異性体
比が得られ、ジメチルスルホキシド中臭化水素酸では特殊な試薬は全く必要なく
、通常の化学物質が必要なだけという利点がある。２，４，４，６−テトラブロ
モ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンの場合の典型的な未訂正のＧＣ生成
比率はｏ−アニシジン１５％／式１ ６％／ｏ−アニシジン６１％／式２ １７
％／であった。；ＨＢｒ−ＤＭＳＯの場合、それはｏ−アニシジン１３％／式１
１３％／式（ＩＩ）５３％／式２ ２２％／であった。
【０００７】
式（ＩＩＩ）をその硫酸塩を通して単離し、精製するのは可能だった。粗反応
混合物の酢酸エチル溶液を濃硫酸の酢酸エチル溶液で処理した。高純度の溶液か
ら式（ＩＩ）の硫酸塩を結晶化させた。アルコール溶媒から式（ＩＩＩ）を再結
晶させ、化学的かつ異性体の純度の高い物質が得られた。遊離した塩基を標準的
な水性抽出法で再生させた。 臭素化剤としてＨＢｒ−ＤＭＳＯを使用し、その硫酸塩を通して精製すると、
１００ｇのｏ−アニシジンは４６ｇの式（ＩＩＩ）に変わった。 シアノ基導入（Ｂ段階）は３−５時間、還流Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
または還流１−メチル−２−ピロリジノン中シアン化銅（Ｉ）で式（ＩＩＩ）を
処理することによって行われた。反応は１−メチル−２−ピロリジノンにてより
早く進行するが、後処理が困難であり、Ｃ段階を粗反応混合物のままとし、つい
でＣ段階の生成物を結晶化により精製し、７５％の粗製物を回収するのが最も容
易である。
混合物の酢酸エチル溶液を濃硫酸の酢酸エチル溶液で処理した。高純度の溶液か
ら式（ＩＩ）の硫酸塩を結晶化させた。アルコール溶媒から式（ＩＩＩ）を再結
晶させ、化学的かつ異性体の純度の高い物質が得られた。遊離した塩基を標準的
な水性抽出法で再生させた。 臭素化剤としてＨＢｒ−ＤＭＳＯを使用し、その硫酸塩を通して精製すると、
１００ｇのｏ−アニシジンは４６ｇの式（ＩＩＩ）に変わった。 シアノ基導入（Ｂ段階）は３−５時間、還流Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
または還流１−メチル−２−ピロリジノン中シアン化銅（Ｉ）で式（ＩＩＩ）を
処理することによって行われた。反応は１−メチル−２−ピロリジノンにてより
早く進行するが、後処理が困難であり、Ｃ段階を粗反応混合物のままとし、つい
でＣ段階の生成物を結晶化により精製し、７５％の粗製物を回収するのが最も容
易である。
【０００８】
精製していない式（ＩＩＩ）のメチル基除去（Ｃ段階）を、数種の試薬：三臭
化ホウ素、ナトリウムエチルチオラートまたは還流ジメチルスルホキシド中のシ
アン化ナトリウムを用いて行った。三臭化ホウ素を使用する場合、塩化メチレン
のような非プロトン性溶媒で反応を行う。好ましくは、その反応は窒素のような
不活性ガス下で行う。この反応は約１−３時間、低温、すなわち約−１０ないし
１０℃で完了に向かう。シアン化ナトリウムの反応はジメチルスルホキシド中で
最も良好に進行する。その反応は窒素のような不活性ガス下で行う。その反応を
行うのに３−７時間還流することが必要である。ナトリウムエチルチオラートを
使用する場合、ジメチルホルムアミドが選択されるべき溶媒である。その反応も
不活性ガス例えば窒素下で行う。反応を進めるには３０分ないし２時間、７５な
いし１２５℃のいくらか高い温度を必要とし、またはかかる温度が反応を終了さ
せるはずである。 スキーム１に記載された各反応段階の実験操作を以下に記載する。
化ホウ素、ナトリウムエチルチオラートまたは還流ジメチルスルホキシド中のシ
アン化ナトリウムを用いて行った。三臭化ホウ素を使用する場合、塩化メチレン
のような非プロトン性溶媒で反応を行う。好ましくは、その反応は窒素のような
不活性ガス下で行う。この反応は約１−３時間、低温、すなわち約−１０ないし
１０℃で完了に向かう。シアン化ナトリウムの反応はジメチルスルホキシド中で
最も良好に進行する。その反応は窒素のような不活性ガス下で行う。その反応を
行うのに３−７時間還流することが必要である。ナトリウムエチルチオラートを
使用する場合、ジメチルホルムアミドが選択されるべき溶媒である。その反応も
不活性ガス例えば窒素下で行う。反応を進めるには３０分ないし２時間、７５な
いし１２５℃のいくらか高い温度を必要とし、またはかかる温度が反応を終了さ
せるはずである。 スキーム１に記載された各反応段階の実験操作を以下に記載する。
【０００９】
（実施例）
実施例１
２−メトキシ−４−ブロモ−アニリン
窒素下で攪拌したｏ−アニシジン（１０４.６ｇ；０.８５モル；Aldrich）の
乾燥ＤＭＳＯ中溶液を１０−１２分間にわたって、４８％ＨＢｒと反応させた。
その反応混合物は約５０℃まで自発的に発熱した。添加終了後、反応物を８０℃
に加熱し、その温度のまま２０分間維持した。ついで、反応混合物を５℃まで冷
却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と１.５Ｎ水酸化ナトリウム（２.４Ｌ）の間に分配し
た。相を分離した後、水層を新たなＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を用いて洗浄した。合し
たＥｔＯＡｃ層を水（２×２Ｌ）と飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空下で暗色油状物質（１６３.９ｇ
）に濃縮した。
乾燥ＤＭＳＯ中溶液を１０−１２分間にわたって、４８％ＨＢｒと反応させた。
その反応混合物は約５０℃まで自発的に発熱した。添加終了後、反応物を８０℃
に加熱し、その温度のまま２０分間維持した。ついで、反応混合物を５℃まで冷
却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と１.５Ｎ水酸化ナトリウム（２.４Ｌ）の間に分配し
た。相を分離した後、水層を新たなＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を用いて洗浄した。合し
たＥｔＯＡｃ層を水（２×２Ｌ）と飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム（１００ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空下で暗色油状物質（１６３.９ｇ
）に濃縮した。
【００１０】
粗生成物の混合物を再びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かし、攪拌２Ｌ容器に移し替
えた。１８Ｎ硫酸（１００ｍＬ；１.８モル）のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中溶
液を一部に加えた。そのＥｔＯＡｃ溶液は約５０℃まで自発的に発熱した。（全
ての固体を溶かす必要があるなら、反応混合物を加熱還流した。）その混合物を
放置して外界温度までゆっくりと冷却させた。得られた白色結晶を濾過で集め、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、式（ＩＩＩ）の硫酸塩１２０
.８ｇを得た。これを２−プロパノール（９００ｍＬ）から再結晶させた。得ら
れた結晶を濾過し、冷２−プロパノールで洗浄し、強制的に風乾させた（５８.
７ｇ）。 遊離塩基を遊離させるために、硫酸塩結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）と
ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）の間に分配させた。その混合物を全ての固体がなくなるまで
攪拌し、ついで相を分離させた。水相を新たなＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用い
て洗浄した。合したＥｔＯＡｃ相を水（１Ｌ）と飽和ブライン（５００ｍＬ）で
洗浄し、ついで硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥させた。その溶液を濾過し、
真空下で濃縮して白色固体の式（ＩＩＩ）を得た（４６.２５ｇ；収率２７％）
；融点５６−５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.７５（ｓ，３Ｈ）、
４.８６（ｂ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，
Ｊ＝８.３，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）：１３Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１４７.１、１３７.２、１２３.２、１１４.７、１
１３.４、１０６.２、５５.６。
えた。１８Ｎ硫酸（１００ｍＬ；１.８モル）のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中溶
液を一部に加えた。そのＥｔＯＡｃ溶液は約５０℃まで自発的に発熱した。（全
ての固体を溶かす必要があるなら、反応混合物を加熱還流した。）その混合物を
放置して外界温度までゆっくりと冷却させた。得られた白色結晶を濾過で集め、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、式（ＩＩＩ）の硫酸塩１２０
.８ｇを得た。これを２−プロパノール（９００ｍＬ）から再結晶させた。得ら
れた結晶を濾過し、冷２−プロパノールで洗浄し、強制的に風乾させた（５８.
７ｇ）。 遊離塩基を遊離させるために、硫酸塩結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）と
ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）の間に分配させた。その混合物を全ての固体がなくなるまで
攪拌し、ついで相を分離させた。水相を新たなＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用い
て洗浄した。合したＥｔＯＡｃ相を水（１Ｌ）と飽和ブライン（５００ｍＬ）で
洗浄し、ついで硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥させた。その溶液を濾過し、
真空下で濃縮して白色固体の式（ＩＩＩ）を得た（４６.２５ｇ；収率２７％）
；融点５６−５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.７５（ｓ，３Ｈ）、
４.８６（ｂ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，
Ｊ＝８.３，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）：１３Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１４７.１、１３７.２、１２３.２、１１４.７、１
１３.４、１０６.２、５５.６。
【００１１】
実施例２
２−メトキシ−４−シアノ−アニリン
窒素下にある２−メトキシ−４−ブロモアニリン（８.６６ｇ；４２.９ミリモ
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ミリモル）中溶液をシアン化銅（
Ｉ）（５.７５ｇ；６４.３ミリモル；１.５当量）と反応させた。その反応混合
物を５−６時間還流した。冷却後、１０％塩化鉄（ＩＩＩ）水溶液（１００ｍＬ
）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。攪拌を１０分続け、続けてセライト（
Celite）を通して濾過した。その水相を新たなＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し
た。合した有機相を水（１００ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウム（２.５ｇ）で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物を粗
製油として単離し、未精製のまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３.７
６（ｓ，３Ｈ）、４.７５（ｂ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８
６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.７Ｈｚ，１Ｈ
）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４６.１、１４１.１、１２６.６、１２０
.３、１１３.５、１１２.８、９９.２、５５.６。
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ミリモル）中溶液をシアン化銅（
Ｉ）（５.７５ｇ；６４.３ミリモル；１.５当量）と反応させた。その反応混合
物を５−６時間還流した。冷却後、１０％塩化鉄（ＩＩＩ）水溶液（１００ｍＬ
）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。攪拌を１０分続け、続けてセライト（
Celite）を通して濾過した。その水相を新たなＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し
た。合した有機相を水（１００ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウム（２.５ｇ）で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物を粗
製油として単離し、未精製のまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３.７
６（ｓ，３Ｈ）、４.７５（ｂ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８
６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.７Ｈｚ，１Ｈ
）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４６.１、１４１.１、１２６.６、１２０
.３、１１３.５、１１２.８、９９.２、５５.６。
【００１２】
実施例３
２−アミノ−５−シアノ−フェノール
２−アミノ−５−シアノ−フェノールを形成するためにいくつかの試薬（ａ−
ｃ）で２−メトキシ−４−シアノアニリンを脱メチル化した。 ３ａ−三臭化ホウ素：窒素下にある未精製の２−メトキシ−４−シアノアニリ
ン（１.７８ｇ；１２ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中溶液を０℃まで
冷却した。三臭化ホウ素の塩化メチレン中１Ｍ溶液（２４ｍＬ；２４ミリモル；
２当量；Aldrich）を２０分間にわたって滴下し；温度を５℃以下に維持した。
攪拌を０℃で２時間続けた。５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加
え、続けてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）と
飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（４ｇ）で乾燥させた。
その溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）と一緒
に攪拌し、溶液から析出した固体（０.５７ｇ；収率３５％）として標記化合物
を得た。融点１２８−１３０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ５.
７４（ｓ，１Ｈ）、６.６２、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（
ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、
９.７８（ｂ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１４３.４、１４２.
５、１２５.３、１２０.７、１１６.２、１１３.３、９５.８。
ｃ）で２−メトキシ−４−シアノアニリンを脱メチル化した。 ３ａ−三臭化ホウ素：窒素下にある未精製の２−メトキシ−４−シアノアニリ
ン（１.７８ｇ；１２ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中溶液を０℃まで
冷却した。三臭化ホウ素の塩化メチレン中１Ｍ溶液（２４ｍＬ；２４ミリモル；
２当量；Aldrich）を２０分間にわたって滴下し；温度を５℃以下に維持した。
攪拌を０℃で２時間続けた。５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加
え、続けてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）と
飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（４ｇ）で乾燥させた。
その溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）と一緒
に攪拌し、溶液から析出した固体（０.５７ｇ；収率３５％）として標記化合物
を得た。融点１２８−１３０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ５.
７４（ｓ，１Ｈ）、６.６２、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（
ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、
９.７８（ｂ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１４３.４、１４２.
５、１２５.３、１２０.７、１１６.２、１１３.３、９５.８。
【００１３】
３ｂ−ＤＭＳＯ中シアン化ナトリウム：窒素下、未精製の２−メトキシ−４−シ
アノアニリン（０.４１ｇ；２.７７ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液
をシアン化ナトリウム固体（０.６８ｇ；１３.８５ミリモル；５当量）で処理し
、５時間加熱還流した。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）の間に分配した。水相のｐＨを１Ｎ塩酸で７に調節し、相を分離させた。有
機相を水（１０ｍＬ）と飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
（２ｇ）で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物を黄褐色固体（２４０ｍ
ｇ；収率６５％）として得た。
アノアニリン（０.４１ｇ；２.７７ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液
をシアン化ナトリウム固体（０.６８ｇ；１３.８５ミリモル；５当量）で処理し
、５時間加熱還流した。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）の間に分配した。水相のｐＨを１Ｎ塩酸で７に調節し、相を分離させた。有
機相を水（１０ｍＬ）と飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
（２ｇ）で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物を黄褐色固体（２４０ｍ
ｇ；収率６５％）として得た。
【００１４】
３ｃ−ＤＭＦ中ナトリウムエチルチオラート：窒素下、未精製の２−メトキシ−
４−シアノアニリン（０.３３ｇ；２.２３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液
をナトリウムエチルチオラート（０.２９ｇ；３.４５ミリモル；１.５５当量；A
ldrich）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を１時間１００℃に
加熱した。混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍＬ）の間に分配した。水相のｐＨを１Ｎ塩酸で５に調節し、相を分離
させた。有機相を水（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム（１ｇ）で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物を黄褐色固体
（２３０ｍｇ；収率７７％）として得た。
４−シアノアニリン（０.３３ｇ；２.２３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液
をナトリウムエチルチオラート（０.２９ｇ；３.４５ミリモル；１.５５当量；A
ldrich）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を１時間１００℃に
加熱した。混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍＬ）の間に分配した。水相のｐＨを１Ｎ塩酸で５に調節し、相を分離
させた。有機相を水（１０ｍＬ）、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム（１ｇ）で乾燥させた。真空下で濃縮して、標記化合物を黄褐色固体
（２３０ｍｇ；収率７７％）として得た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 255/59 Ｃ０７Ｃ 255/59
(72)発明者 スーザン・シー・シルクラット
アメリカ合衆国19004ペンシルベニア州バ
ラ・シンウィド、イースト・アムハース
ト・ロード２番
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC42 AC43 AC54
BB22 BB41 BB61 BC10 BC19
BD70 BE01 BE56 BE90 BJ50
BM30 BP30 BU46 QN14 QN16
QN30
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物の製法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物をメチル基除去することを特徴とする方法。
- 【請求項２】 メチル基除去を非プロトン性溶媒中三臭化ホウ素、ジメチル
スルホキシド中シアン化ナトリウム、またはジメチルホルムアミド中ナトリウム
エチルチオラートを使用して行う請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 メチル基除去を不活性ガス下、約１−３時間、−１０と＋１
０℃の間の温度で非プロトン性溶媒中三臭化ホウ素を使用して行う請求項２記載
の方法。 - 【請求項４】 メチル基除去を不活性ガス下、約３−７時間、還流温度でジ
メチルスルホキシド中シアン化ナトリウムを使用して行う請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 メチル基除去を、不活性ガス下、非プロトン性溶媒中ナトリ
ウムエチルチオラートを使用し、溶液を７５から１２５℃で約３０分から２時間
加熱して行う請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 式（Ｉ）： 【化３】 で示される化合物をｏ−アニシジンから製造する方法であって、ｏ−アニシジン
をハロゲン化剤と反応させて式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、ハロはいずれのハロゲンをも意味する］ で示される化合物を得、そのハロゲンをシアン化物アニオンと置換して式（ＩＩ
）： 【化５】 で示される化合物を得、式（ＩＩ）の化合物をメチル基除去して式（Ｉ）の化合
物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項７】 式（ＩＩＩ）： 【化６】 ［式中、ハロはいずれのハロゲンをも意味する］ で示される化合物の製法であって、式（Ａ）： 【化７】 で示される化合物をジメチルスルホキシド中ハロゲン化剤と反応させることを特
徴とする方法。 - 【請求項８】 式（ＩＩ）： 【化８】 の化合物の製法であって、式（ＩＩＩ）： 【化９】 の化合物を非プロトン性溶媒中シアン化銅（Ｉ）と反応させることを特徴とする
方法。
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|---|---|---|---|
| US9833598P | 1998-08-28 | 1998-08-28 | |
| US60/098,335 | 1998-08-28 | ||
| PCT/US1999/019494 WO2000012461A1 (en) | 1998-08-28 | 1999-08-26 | Process for making 2-amino-5-cyanophenol |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000567496A Withdrawn JP2003525856A (ja) | 1998-08-28 | 1999-08-26 | ２−アミノ−５−シアノフェノールの製法 |
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|---|---|
| EP (1) | EP1107943A4 (ja) |
| JP (1) | JP2003525856A (ja) |
| CA (1) | CA2341711A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000012461A1 (ja) |
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| US20090093451A1 (en) | 2006-04-21 | 2009-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 Receptor Antagonists |
| MX2008013599A (es) | 2006-04-21 | 2008-10-31 | Smithkline Beechman Corp | Antagonistas del receptor il-8. |
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| LU88769I2 (fr) * | 1982-07-23 | 1996-11-05 | Zeneca Ltd | Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R)) |
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| AU6250298A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | American Home Products Corporation | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
-
1999
- 1999-08-26 WO PCT/US1999/019494 patent/WO2000012461A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-26 EP EP99943937A patent/EP1107943A4/en not_active Withdrawn
- 1999-08-26 JP JP2000567496A patent/JP2003525856A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-26 CA CA002341711A patent/CA2341711A1/en not_active Abandoned
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|---|---|
| EP1107943A4 (en) | 2002-07-24 |
| CA2341711A1 (en) | 2000-03-09 |
| EP1107943A1 (en) | 2001-06-20 |
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