JP2018529700A - インダンアミン誘導体の製法及び新規の合成中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
実験部分
このケースでは、初めに(室温において)、モノ臭素化物誘導体が形成され、ついで、2回目のNBSを添加し、加熱して、1回目の臭素化位置に対してオルト位で生ずる2回目の臭素化を促進する。
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩500mg(2.95ミリモル、1当量)及びH2O5mlを充填した。室温において10分間撹拌した。NBS1.155g(6.49ミリモル、2.2当量)及び濃H2SO4335μl(5.9ミリモル、2当量)を添加した。室温において、1時間、撹拌下に放置し、ついで、1.5時間、60℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をH2O4mlで洗浄することによって、所望の化合物770mgを得た(収率=70%、純度98〜99%)。
このテストは、開始時に、臭素の化学量論のためのNBSを必ずしも充填する必要はなく、第2の臭素化用を残しておくことを明示している。しかし、開始時の標準テストの温度プロフィールは維持されるが、この場合、第1の臭素化は、温和な条件下、室温において生じ、第2の臭素化は、60℃に加熱することによって生ずる。
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩500mg(2.95ミリモル、1当量)及びH2O5mlを充填した。室温において10分間撹拌した。NBS1.155g(6.49ミリモル、2.2当量)及び濃H2SO4335μl(5.9ミリモル、2当量)を添加した。ついで、3.5時間、60℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をH2O4mlで洗浄した。所望の化合物775mgを得た(収率=71%、純度98〜99%)。
このテストは、2つの臭素原子が所望の位置に同時に結合するため、温度は本発明にとって必ずしも重要ではないことを明示している。
題記化合物を、例えば、接触水素化により還元することによって、4,5−ジエチルインダンアミンを調製した。
溶媒を使用しない4,5−ジブロモ−1H−インデン−2−イル−アミン(式(I)の化合物;ここで、Rは水素である)の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩500mg(2.95ミリモル、1当量)を充填した。NBS1.155g(6.49ミリモル、2.2当量)及び濃H2SO4335μl(5.9ミリモル、2当量)を添加した。ついで、5時間、60℃まで加熱したところ、撹拌不能の相が得られたため、溶解性についての問題が生じた。
1時間後のUPLC/MSコントロールは、モノブロモ生成物18%、ジブロモ生成物69%、臭素3つを有する生成物9.5%及び臭素4つを有する生成物3%が生成したことを示した。
アセトニトリル中における4,5−ジブロモ−1H−インデン−2−イル−アミン(式(I)の化合物;ここで、Rは水素である)の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩500mg(2.95ミリモル、1当量)及びCH3CN5mlを充填した。室温において10分間撹拌した。NBS1.155g(6.49ミリモル、2.2当量)及び濃H2SO4335μl(5.9ミリモル、2当量)を添加した。ついで、UPLC/MSにて反応をチェックしながら、4.5時間、60℃まで加熱した。4.5時間後、モノブロモ生成物36%、ジブロモ化合物(所望のもの66%)及び他の不要な臭素含有化合物の混合物50%でなる混合物が生成した。
酸を使用しないアセトニトリル中における4,5−ジブロモ−1H−インデン−2−イル−アミン(式(I)の化合物;ここで、Rは水素である)の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩500mg(2.95ミリモル、1当量)及びCH3CN5mlを充填した。室温において10分間撹拌した。NBS1.155g(6.49ミリモル、2.2当量)を添加した。ついで、UPLC/MSにて反応をチェックしながら、4.5時間、60℃まで加熱した。1時間後、UPLC/MSによりチェックしたところ、原料化合物51%、モノブロモ混合物10%、及び同じ質量を有するが、臭素を含有しない3つの生成物の混合物40%が認めらえた。
エタノール中における4,5−ジブロモ−1H−インデン−2−イル−アミン(式(I)の化合物;ここで、Rは水素である)の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩500mg(2.95ミリモル、1当量)及びEtOH5mlを充填した。室温において10分間撹拌した。NBS1.155g(6.49ミリモル、2.2当量)及び濃H2SO4335μl(5.9ミリモル、2当量)を添加した。ついで、UPLC/MSにて反応をチェックしながら、4.5時間、60℃まで加熱した。1時間後の反応混合物は、原料化合物70%、モノ臭素化混合物21%、及び他の不純物を含有しており、時間内は、実質的に不変のままであった。
Adv.Synth.Catal.2001,343、461−472に報告された反応の再現
記載された手続を使用して、モノブロモインダンアミンを調製することができ、ジブロモ誘導体の調製については、2倍の量の臭素のみが必要であることが明記されている。
Br 2 の量のみを2倍にして実施したテスト
還流装置及び温度計を具備する3頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩1g(5.89ミリモル、1当量)及びH2O5mlを充填した。溶解するまで60℃に加熱した。Br2760μl(14.72ミリモル、2.5当量)を添加し、60℃において1時間加熱した。ついで、HBr916μl(8.25ミリモル、1.4当量)を添加し、さらに15分間、60℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をイソプロパノール10mlで洗浄した。モノブロモ誘導体の混合物51%及びジブロモ誘導体の混合物(所望の異性体57%を有する)49%を含有する生成物1.5gが得られた。
Br 2 及びHBrの量を2倍にして実施したテスト
還流装置及び温度計を具備する3頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩1g(5.89ミリモル、1当量)及びH2O5mlを充填した。溶解するまで60℃に加熱し、Br2760μl(14.72ミリモル、2.5当量)を添加した。60℃において1時間加熱し、ついで、HBr1.82ml(16.5ミリモル、2.8当量)を添加し、さらに15分間、60℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をイソプロパノール10mlで洗浄した。モノブロモ誘導体の混合物54%及びジブロモ誘導体の混合物(所望の異性体74%を有する)46%を含有する生成物1.5gが得られた。
Claims (11)
- 式(II)の化合物が、その臭化水素酸塩又は塩酸塩の形であることを特徴とする請求項1に記載の製法。
- 式(II)の化合物が、その塩酸塩の形であることを特徴とする請求項2に記載の製法。
- 式(II)の化合物とNBSとの間のモル比が、1:1.8〜2.5であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の製法。
- 反応を酸の存在下で行うことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の製法。
- 酸が硫酸であることを特徴とする請求項5に記載の製法。
- 式(I)に化合物を、カップリング反応によって、同時二重アルキル化に供することを特徴とする請求項7に記載の製法。
- R’が水素である請求項9に記載の式(IV)の化合物又はその塩。
- インダカテロールの調製における、式(I)の化合物又はその塩及び/又は式(IV)の化合物又はその塩の使用。
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