JP2014514292A - アミン中間体化合物を使用してドロネダロンを製造するための還元アミノ化方法 - Google Patents

アミン中間体化合物を使用してドロネダロンを製造するための還元アミノ化方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規な方法に関し、式（ＩＩ）の化合物を還元剤の存在下でブチルアルデヒド及び／またはブタン酸と反応させ、得られた生成物を単離し、所望ならばその医薬として許容され得る塩に変換させることを特徴とする。本発明は幾つかの新規な中間体化合物及びその製造にも関する。

Description

本発明は、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法、この方法において使用される新規な中間体化合物、及びその製造に関する。
ドロネダロンは不整脈の治療のための公知薬物であり、Ｎ−［２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドの化学名を有している［以下の式（Ｉ）も参照されたい］。以下のように、ドロネダロンを製造するために幾つかの公知方法がある：
ＥＰ ０４７１６０９には、ドロネダロンを製造するための次のスキームが開示されている。
Figure 2014514292
Figure 2014514292
上記した特許明細書は幾つかの新規な中間体化合物も開示している。
ＷＯ ０２／４８０７８には、ドロネダロンを製造するための次のスキームが開示されている。
Figure 2014514292
 この方法の新規性は、フリーデルクラフツ反応を第１ステップに採用したことに基づいている。第１ステップのベンゾイルクロリド化合物の製造のために使用される方法及び中間体化合物もこの文献に開示されている。上記方法の更なるステップはＥＰ ０４７１６０９［方法Ａ］に開示されている合成ルートの最終ステップと同一であるが、特許請求の範囲にはドロネダロンまでの全合成ルートが特許請求されている。
ＷＯ ０２／４８１３２（Ｓａｎｏｆｉ）には、次の反応ルート［方法Ｃ］が開示されている。この方法は所謂超集中的ルートである。その第１ステップでは、５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラン
Figure 2014514292
 をメシル化し、得られた（ＨＣ１塩形態の）２−ブチル−５−メタンスルヘンアミド−ベンゾフランを次ステップにおいて次のように更に反応させる。
Figure 2014514292
 この方法では、反応ステップの順序が変更されており、還元及びメタンスルホニル化ステップを手順の始めに実施する。ドロネダロンを製造するための反応ルート以外に、出発物質の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフラン及びその製造も特許請求されている。
上述した手順の中で、第１の手順［方法Ａ］が所謂線形合成である。この手順では、ドロネダロンの各種部分が出発化合物上で段階的に構築される。製造コストを上昇させるより複雑で高価な分子が適用される化学基の段階的構築を実施しているので、この方法の経済性は最少である。更に、この方法はメトキシ基の開裂反応において塩化アルミニウムを使用しているために複雑で危険な反応ステップを含んでおり、よって工業的実行可能性がより複雑となる。
ＷＯ ０２／４８０７８（方法Ｂ）には、より簡潔な合成ルートが開示されており、この方法はより経済的となるが、その最後の反応ステップはアミノ基のメタンスルホニル化反応をまだ含んでいた。この反応ステップ（ＷＯ ０２／４８０７８の実施例６に記載されている方法を参照されたい）は複雑であり、たった６１．６％の低収率しか与えない。クロマトグラフカラム精製を用いて精製した後に純粋な生成物を得ることができる。ビス−メタンスルホニル化生成物の分離が難しいので、この方法は必要である。
ＷＯ ０２／４８１３２に開示されている方法（方法Ｃ）は、反応ステップの数を考慮するとより簡潔であり、より経済的である。残念ながら、最終反応ステップでは、かなり不純なドロネダロンＨＣｌ（塩酸塩）が形成される。これは、フリーデルクラフツ反応においてジブチルアミノ基が存在している明白な結果である。実施例３及び４によれば、粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で製造され、更に精製すると最終的に粗なドロネダロン塩基が８６％の収率で製造された。この塩基をイソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、純粋な塩酸塩が生ずる。この反応ステップの収率は記載されていない。実施例５によれば、粗なドロネダロン塩酸塩が９０％の収率で製造され、これを水で洗浄し、イソプロパノール中に溶解した塩化水素ガスと反応させると、ドロネダロン塩酸塩が生じた。この生成物の品質は不明である。しかしながら、フリーデルクラフツ反応で使用される成分も、生じた生成物及び副生成物も水溶性であり、水での洗浄ステップにより無機塩は除去されるものの精製はできない。
欧州特許第０４７１６０９号明細書 国際公開第２００２／４８０７８号 国際公開第２００２／４８１３２号
本発明の主たる態様は、式（Ｉ）
Figure 2014514292
 のドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩の製造方法であり、式（ＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を還元剤の存在下で
ａ）式（ＩＩＩ）
Figure 2014514292
 のブチルアルデヒド、及び／または
ｂ）ブタン酸
と反応させる。
本発明の推敲中の目的は、公知の市販されている物質から出発して、単純で環境適合性のある試薬及び溶媒を使用して、生成物の高い全収量及び良好な純度を与える式（Ｉ）のドロネダロンを製造するための新規方法を提供することであった。本発明は、最終ステップにおけるドロネダロンの形成が還元条件でブチルアルデヒド及び／またはブタン酸を使用して、例えば還元剤としてそれぞれトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムを適用して完了するので、上に挙げた欠点を解消する。
我々は、驚くことに、形成されたエナミンを還元した後第２アルデヒドが結合されると同時に第３級アミンに還元され得るように式（ＩＩＩ）の化合物をアミノ基に結合し得ることを知見した。
或いは、ブチル化手順は還元条件下で、典型的には水素化ホウ素ナトリウムの存在下でブタン酸を使用するだけで実施され得る。この反応は、式（ＩＩＩ）の化合物及びブタン酸を試薬として一緒に適用されるように実施され得る。
上記反応においてアミノ基（分子の「右」側を見られたい）のジ−ｎ−ブチル化は分子中でスルホンアミド基（分子の「左」側を見られたい）の誘導体化を起こすことなく実施され得ることも驚くことである。
出発物質は市販されている。式（ＩＩＩ）の化合物及び公知の還元剤（例えば、トリアセトキシボロヒドリド及び水素化ホウ素ナトリウム）は購入可能である。
本発明の更なる態様は、新規な中間体化合物及びその製造方法（以下の「発明を実施するための形態」の欄を参照されたい）である。
従って、本発明は、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩の製造方法に関する。市販の出発化合物から出発する全プロセスは次の通りである。
Ａ）式（ＸＩＶ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｒはアルキルである）
の化合物を製造するために、式（ＸＶ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｒはアルキルである）
の化合物を水素化する。
反応は通常の水素化条件で実施される。例えば、水素化プロセスは溶媒中、触媒、例えばニッケル触媒、典型的にはラネーニッケルの存在下で実施される。典型的には、溶媒はＣ１−４アルコール、酢酸エチル及びシクロヘキサンの群から選択され、典型的には溶媒はメタノールまたはエタノールである。
Ｂ）式（ＸＩＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を製造するために、上の式（ＸＩＶ）の化合物を加水分解する。
この加水分解は公知の条件で、すなわち公知の反応条件下で酸または塩基を用いて水性溶媒中で実施される。典型的には、溶媒はＣ１−４アルコール及びケトンの群から選択され、典型的には溶媒はメタノールまたはエタノールである。
典型的には、塩基はアルカリ水酸化物の群から選択され、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
典型的には、酸は無機強酸の群から選択され、例えば塩酸である。
Ｃ）式（ＸＩＩ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物を製造するために、上の式（ＸＩＩＩ）の化合物をアルカリ条件で、すなわち１つ以上の塩基の存在下でカルボン酸アシルハロゲン化物と反応させる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記保護は、公知の反応条件下で溶媒中、カルボン酸アシルハロゲン化物を使用して実施され得る。典型的には、溶媒は水、酢酸エチル及びケトンの群から選択され、典型的には溶媒は水である。
典型的には、塩基はアルカリ水酸化物の群から選択され、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
Ｄ）式（ＸＩ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物を製造するために、上の式（ＸＩＩ）の化合物を不活性溶媒中で、典型的には１５〜４０℃で塩化チオニルと反応させる。
典型的には、不活性溶媒はハロゲン化炭化水素の群から選択され、例えばＣＨ２Ｃｌ２である。
Ｅ）式（Ｖ）
Figure 2014514292
 の化合物を製造するために、式（Ｘ）
Figure 2014514292
 の化合物をフリーデルクラフツ反応条件下で上の式（ＸＩ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物と反応させる。
反応はハロゲン化またはニトロ基含有溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ニトロメタン、ニトロベンゼン中で実施される。触媒、例えばＡ１Ｃ１３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４も適用される。
化合物（ＩＩ）は、この化合物（Ｖ）からＰｇを脱離することにより製造され得る（以下を参照されたい）。
化合物（ＩＩ）を製造するための別の方法は次の通りである：
Ｆ）式（ＶＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を製造するために、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ（ＩＸ）のアクリロニトリルと反応させる。
化合物（ＶＩＩＩ）はＥＰ ０ ４７１ ６０９（サノフィ社）から公知である。
典型的には、反応は溶媒（例えば、Ｃ１−４アルコール、典型的にはメタノールまたはエタノールであり得る）中で実施され、典型的には強塩基触媒が適用される。この触媒は、典型的にはアルカリアルコキシド及び水酸化第４級アンモニウムの群から選択され、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムであり得る。
典型的には、反応は溶媒としての過剰のアクリロニトリル中、溶媒の沸点（例えば、約７０〜９０℃）で実施される。典型的には、強い水非含有第４級水酸化物またはアルカリアルコキシドが触媒として適用され得る。
Ｇ）式（ＶＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を製造するために、上の式（ＶＩＩ）の化合物を水素化する。
反応は通常の水素化条件で実施される。例えば、水素化プロセスは溶媒中、触媒、例えばＰｄまたはＰｔ触媒、典型的にはＰｄ／Ｃの存在下で実施される。典型的には、溶媒はＣ１−４アルコール、酢酸エチル及びシクロヘキサンの群から選択され、典型的には溶媒はメタノールまたはエタノールである。
Ｈ）式（ＩＶ）
Figure 2014514292
 の化合物を製造するために、上の式（ＶＩ）の化合物をメシル化する。
典型的には、反応は不活性溶媒中、典型的には酸結合剤の存在下で実施される。具体的実施形態では、溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼンの群から選択される。典型的には、酸結合剤は第３級窒素塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンである。
このプロセスでは、メシル化試薬を適用しなければならない。メシル化試薬はＣＨ３ＳＯ２−基を式（ＶＩ）の化合物の遊離アミノ基に挿入するために使用され得る試薬であり得る。無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルハロゲン化物、例えばメタンスルホニルクロリドを使用することが実際的である。
Ｉ）式（ＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を製造するために、上の式（ＩＶ）の化合物を水素化する。
反応は通常の水素化条件で実施される。例えば、水素化プロセスは溶媒中、触媒、例えばニッケル触媒、典型的はラネーニッケルの存在下で実施される。典型的には、溶媒はＣ１−４アルコール、酢酸エチル及びシクロヘキサンの群から選択され、例えば溶媒はメタノールまたはエタノールである。
Ｉ’）しかしながら、式（ＩＩ）の化合物は別の出発物質から製造され得る。例えば、式（Ｖ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
の化合物［上のポイントＥ）を参照されたい］を公知方法により脱保護する。
式（Ｖ）中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである。
Ｐｇ保護基は公知方法に従って、例えば酸性またはアルカリ性加水分解に従って脱離される（例えば、以下の文献：Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，２００５を参照されたい）。
Ｊ）最後に、ドロネダロン（Ｉ）
Figure 2014514292
 及びその医薬として許容され得る塩を製造するために、式（ＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を還元剤の存在下で
ａ）式（ＩＩＩ）
Figure 2014514292
 のブチルアルデヒド、及び／または
ｂ）ブタン酸
と反応させる。
典型的には、上記プロセスは溶媒中、例えばハロゲン化アルカン、エーテル及びニトリルの群から選択される溶媒中で実施される。ハロゲン化アルカンは例えばジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンであり、エーテルは例えばテトラヒドロフランであり、ニトリルは例えばアセトニトリルである。
この反応は５℃〜８０℃の温度で実施され得る。トリアセトキシボロヒドリドを適用する場合には、温度は典型的には１０〜３０℃である。水素化ホウ素ナトリウム及びブタン酸を適用する場合には、温度は典型的には３０〜６０℃である。
ブチルアルデヒドをブチル化剤として使用する場合には、典型的にはトリアセトキシボロヒドリドが還元剤として適用される。ブタン酸をブチル化剤として使用する場合には、典型的には水素化ホウ素ナトリウムが還元剤として適用される。この反応において、式（ＩＩＩ）のブチルアルデヒドを反応媒体中に存在させてもよい（驚くことに、この場合より高い収量が達成され得る）。
トリアセトキシボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムの量は典型的には１〜５当量である。ブチルアルデヒドの量は、当量を式（ＩＩ）の化合物に対して計算するとして、トリアセトキシボロヒドリドを使用するときには２〜４当量、水素化ホウ素ナトリウムを使用するときに０〜２当量である。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐状脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。
反応において適用される温度は、典型的には０℃〜溶媒（挙げた溶媒の混合物でもあり得る）の沸点、例えば６０〜１２０℃である。典型的には、反応中大気圧が適用される。
医薬として許容され得る塩を製造するために適用可能な酸は、一般式（Ｉ）の化合物と酸付加塩を形成する無機酸または有機酸であり得る。酸付加塩を形成し得る酸の例は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ホウ酸、酪酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、硝酸、サリチル酸、酒石酸、硫酸（硫酸または亜硫酸水素塩アニオンを形成する）、スルホン酸（例えば、明細書中に記載されているもの）、コハク酸、トルエンスルホン酸等である。ハロゲン化水素塩が典型的であり、特に塩酸塩である。
ここで、一般式（Ｉ）の化合物のメシレート基（分子の「左側」を見られたい）上で塩形成が強塩基、例えばアルカリ水酸化物により、典型的には水酸化ナトリウムにより実施され得ることを述べる。しかしながら、これらの塩は実際上それほど重要でないが、これらも特許請求されている方法により製造され得る塩の範囲内である。用語「塩」は一般式（Ｉ）の化合物の場合、酸付加塩及び塩基により形成される塩（塩基性塩）の両方を包含することを意味する。
本発明の他の主題は、上記方法において適用される新規な中間体化合物、すなわち以下の化合物：
−式（ＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩；
−式（ＩＶ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩；
−式（Ｖ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物及びその塩；
−式（ＶＩ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩；
−式（ＶＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩；
である。
本発明の他の主題は、これらの新規な中間体化合物を製造するための方法、すなわち
−式（ＩＩ）の化合物及びその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
Figure 2014514292
 の化合物を水素化するか、または
ｂ）式（Ｖ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
の化合物を脱保護する。
水素化及び脱保護はそれぞれポイントＩ）及びポイントＩ’）において上に開示されているように実施され得る；
−式（ＩＶ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩の製造方法であって、式（ＶＩ）
Figure 2014514292
 の化合物をメシル化する。
メシル化はポイントＨ）において上に開示されているように実施され得る；
−式（Ｖ）
Figure 2014514292
 （式中、ＰｇはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルから誘導されるアシルである）
の化合物及びその塩の製造方法であって、式（Ｘ）
Figure 2014514292
 の化合物をフリーデルクラフツ反応条件下で式（ＸＩ）
Figure 2014514292
 （式中、Ｐｇはアミノ保護基、典型的にはＡ−ＣＯ−基（ここで、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基）であり、例えばエトキシカルボニルである）
の化合物と反応させる。
反応はポイントＥ）において上に開示されているように実施され得る；
−式（ＶＩ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩の製造方法であって、式（ＶＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を水素化する。
水素化はポイントＧ）において上に開示されているように実施され得る；
−式（ＶＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物及びその塩の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2014514292
 の化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ（ＩＸ）のアクリロニトリルと反応させる。
反応はポイントＦ）において上に開示されているように実施され得る；
である。
中間体化合物の製造方法において、生成物は典型的には（化合物が遊離アミノ基またはアルキル化アミノ基を有しているならば）塩基として単離される。所望ならば、単離された塩基をその塩（酸付加塩）、典型的には医薬として許容され得る塩に変換してもよい［可能な酸はポイントＦ）に挙げられている］。理論的には、関連する酸がそこから固体生成物が作られる最終反応混合物中に存在しているならば、酸付加塩は直接製造され得る（しかしながら、塩基型形態が実際重要な化合物の場合には、この方法は適用されない）。
ここで、上記中間体化合物の幾つかはメシレート基（分子の「左側」を参照されたい）を有しており、塩形成は（そのアミド部分上で）強塩基、例えばアルカリ水酸化物により、典型的には水酸化ナトリウムにより実施され得ることを述べる。しかしながら、これらの塩は実際上それほど重要でないが、これらも特許請求されている方法により製造され得る塩の範囲内である。すなわち、このような場合（分子がメシレート基を有している場合）、用語「塩」は塩基により形成される塩（塩基性塩）を包含する。
上記した反応において、温度は有機化学の当業者の一般的プラクティスに従って選択される。典型的には、温度は１０℃〜適用した溶媒（具体的実施態様では、挙げた溶媒の混合物でもあり得る）の沸点の範囲である。適用され得る温度は実施例中に見つけることができる。
上記した反応はすべて、より高い圧力、典型的には最高２０バール、例えば５〜１０バールも適用され得る水素化ステップを除いて、大気圧下で実施される。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐状脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。
本明細書中で使用されている用語「アルコキシ」には、アルキル−Ｏ−基が含まれる。適当なアルコキシ基の非限定例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが含まれる。
本明細書中で使用されている用語「アリール」には、６〜約１４個の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系が含まれる。適当なアリール基の非限定例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
本明細書中で使用されている用語「アリールオキシ」には、アリール−Ｏ−基が含まれる。
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。
［実施例１］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解する。ブチルアルデヒド（０．５ｇ）及びトリアセトキシボロヒドリド（１．８ｇ）を添加し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸イソプロピル中に溶解する。溶液を水（２０ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させる。
収量：１．２１ｇ（９４．５％）。
この生成物を、そのシュウ酸塩を次のように形成することにより精製する：残渣にメチルエチルケトン（６ｍｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱する。この溶液にメチルエチルケトン（２．５ｍｌ）中に溶解したシュウ酸（０．２６ｇ）を７０℃で添加する。６時間で２０℃まで冷却した後、混合物を１０℃で１時間撹拌し、濾過する。得られたシュウ酸塩に水（４ｍｌ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．７０ｇ）を添加する。３０分間撹拌した後、分離したシュウ酸カリウムを濾過し、ジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させる。
精製した生成物の質量：１．０８ｇ（８９％）。
生成物の純度：９９．７％（ＨＰＬＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例２］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（１ｇ）をブタン酸（１２ｍｌ）中に溶解する。ブチルアルデヒド（０．２ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を添加する。混合物を５５℃で８時間撹拌する。０℃まで冷却し、水（２０ｍｌ）を添加する。混合物を固体水酸化カリウムで強塩基性とし、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出する。溶液を水（２５ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。
収量：１．１０ｇ（８５．９％）。
生成物を実施例１に従って、そのシュウ酸塩を介して精製する（８７％）。
生成物の純度：９９．６％（ＨＰＬＣ）。この生成物は実施例１において製造した化合物と同一である。
［実施例３］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（１ｇ）をブタン酸（１２ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ）を添加する。混合物を５５℃で８時間撹拌する。０℃まで冷却し、水（２０ｍｌ）を添加する。混合物を固体水酸化カリウムで強塩基性とし、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出する。溶液を水（２５ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させる。
収量：０．８８ｇ（６９％）。
生成物を実施例１に従って、そのシュウ酸塩を介して精製する（８１％）。
生成物の純度：９９．４％（ＨＰＬＣ）。この生成物は実施例１において製造した化合物と同一である。
［実施例４］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
実施例１に従う方法を実施するが、ただしジクロロメタンの代わりに１，２−ジクロロエタンを使用する。
生成物を実施例１に従って、そのシュウ酸塩を介して精製する。精製した生成物の収量：１．１ｇ（８６％）。純度：９９．７％（ＨＰＬＣ）。
［実施例５］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｉ）
実施例２に従う方法を実施するが、ただし反応物にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を添加する。
生成物を実施例１に従って、そのシュウ酸塩を介して精製する。精製した生成物の収量：１．０５ｇ（８５％）。純度：９７．６％（ＨＰＬＣ）。
［実施例６］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［２−シアノエトキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（３．０ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル触媒（５ｇ）を添加する。混合物を１０バールのＨ２圧下２５℃で２４時間撹拌する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。
収量：２．９４ｇ（９８％）。純度：７５％（ＨＰＬＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）；２．８５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（５ｘｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）。
分子量：［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値＝４４５．１７８Ｄａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝４４５．１７９７Ｄａ。
［実施例７］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［２−シアノエトキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＶ）
（５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（４．０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解する。混合物を３０〜３５℃に加温し、この温度でピリジン（１．０５ｇ）を５分間で添加する。この温度でメタンスルホン酸クロリド（１．５ｇ）を５分間で添加し、混合物を３０〜３５℃で３時間撹拌する。混合物を２０℃まで冷却し、水（２×１５ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍｌ）及び水（１×１５ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、ジクロロメタンを蒸発させる。
収量：４．８１ｇ（１００％）。
純度：９４．８％（ＨＰＬＣ）。Ｍｐ．：１２０．９−１２１．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，７．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例８］
（５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（ＶＩ）
（５−ニトロ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、１０％湿潤したＰｄ／Ｃ触媒（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を８００回／分（ｒｐｍ）の撹拌速度で５０℃に加熱する。反応器に５バールの水素圧を設定し、混合物をこの温度で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
収量：０．９２ｇ（１００％）。純度（ＨＰＬＣ）：９７．３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；６．５７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；３．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；２．７３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；１．２３ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，４Ｈ）。
分子量：［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値＝３６３．１７１１Ｄａ；［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値＝３６３．１７０９Ｄａ。
［実施例９］
（５−ニトロ−２−ブチル−ベンゾフラ−３−イル）−［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］メタノン（ＶＩＩ）
（２−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラ−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２７．８ｇ）、アクリロニトリル（４３．５ｇ）及びトリトンＢ（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）（３．８ｇ）を添加し、撹拌しながら８０〜８５℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を蒸発させ、アクリロニトリルを次のトライアルのために回収する。残渣にジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加し、５％ 水酸化ナトリウム（３×８０ｍｌ）で洗浄する。水酸化ナトリウム溶液から１６．２ｇの出発（２−ブチル−５−ニトロ−１−ベンゾフラ−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを回収する。ジクロロメタン溶液を蒸発させる。
収量：１２．０７ｇ（消費した出発物質に対して９４．２％）。
純度：９７．６％（ＨＰＬＣ）。Ｍｐ．：１０８．６−１０８．９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４ｐｐｍ（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６８ｐｐｍ（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２ｐｐｍ（ｄ，９．８４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２−８．２８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１０］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−アミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−エトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（４．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に添加し、水酸化ナトリウム（０．６２ｇ）を添加する。反応混合物を３時間沸騰させ、溶媒を蒸発させる。固体物質に対して水（２０ｍｌ）を添加し、溶液のｐＨをｐＨ＝６に設定する。分離した油状物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを蒸発させる。残留物質は実施例５において製造した化合物と同一である。
収量：２．８ｇ（８２％）。純度：７９％（ＨＰＬＣ）。
［実施例１１］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−エトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（Ｖ）
Ｎ−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（１．６ｇ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）を室温で５分間撹拌する。この懸濁液に４−［（３−カルボエトキシアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド（２．４ｇ）をゆっくり添加する。混合物を５℃まで冷却し、５〜１０℃の温度で塩化第二鉄（１．２１ｇ）を４回に分けて２０分間で添加する。混合物を２０℃で更に３時間撹拌する。混合物を４０〜４５℃に加熱し、水（２７ｍｌ）を２０分間で添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌する。相を分離し、有機相を水（１×８ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３（２×８ｍｌ）及び水（２×８ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させる。残留物質を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：３）を用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
精製した生成物の収量：１．４５ｇ（７２．１％）。
純度（ＨＰＬＣ）：９１．２％。Ｍｐ．：１５５．７−１５６．９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．７７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７ｐｐｍ（ｔ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．０９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；２．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．８８ｐｐｍ（５’，J＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５ｐｐｍ（５’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．２３ｐｐｍ（６’，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１２］
４−［（３−カルボエトキシアミノ）プロポキシ］安息香酸（ＸＩＩ）
水酸化ナトリウム（０．４ｇ）及び炭酸ナトリウム（１．０６ｇ）を水（８ｍｌ）中に溶解する。この溶液に４−［３−アミノプロポキシ］安息香酸（１．１５ｇ）を撹拌しながら添加する。混合物を１０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌する。エトキシカルボニルクロリド（１．０９ｇ）を２０分間で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、相を分離する。水溶液のｐＨを希塩酸でｐＨ＝１に設定し、分離した白色物質を１０℃で１時間撹拌し、濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下７０℃で乾燥する。
収量：１．０７ｇ（８１％）。純度（ＨＰＬＣ）：９２．８％。Ｍｐ．：１４７．９−１４９．１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．８７ｐｐｍ（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．０５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９６ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．８６ｐｐｍ（５’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．１４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１３］
４−（３−アミノプロポキシ）安息香酸ＨＣ１塩（ＸＩＩＩ）
水酸化ナトリウム（８．４ｇ）及び水（３３．６ｍｌ）から調製した水溶液に［４−３（アミノプロポキシ）安息香酸］メチル（２４．５ｇ）を添加する。メタノール（５６ｍｌ）を撹拌しながら添加し、混合物を６時間沸騰させる。溶媒を蒸発させる。固体残渣に水（１５０ｍｌ）を添加し、溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出する。水溶液のｐＨを希塩酸でｐＨ＝１に設定する。分離した物質を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下７０℃で乾燥する。
収量：２３ｇ（８５．８％）。純度：８７％（ＨＰＬＣ）。Ｍｐ．：２７０．０−２７９．８℃。
［実施例１４］
［４−（３−アミノプロポキシ）安息香酸］メチル（ＸＩＶ）
（日本出願Ｎｏ．１９６６０８０３の方法に従って製造した）（２−シアノエトキシ）安息香酸メチル（２．１ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解する。ラネーニッケル（０．５ｇ）を添加し、混合物を１０バールの水素圧下５０℃で４時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を油状物として得る［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．６６．Ｆａｓｃ．２（１９８３）Ｎｏ．４２］。
収量：２．１ｇ（１００％）。純度：８４％（ＨＰＬＣ）。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014514292
     のドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩の製造方法であって、式（ＩＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物を還元剤の存在下で
    ａ）式（ＩＩＩ）
    Figure 2014514292
     のブチルアルデヒド及び／または
    ｂ）ブタン酸、
    と反応させ、得られた生成物を単離し、所望ならばその医薬として許容され得る塩に変換させることを特徴とする、前記方法。
  2. ブチルアルデヒドをブチル化剤として使用するときにはトリアセトキシボロヒドリドを還元剤として適用し、およびブタン酸をブチル化剤として使用するときには水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として適用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 当量を式（ＩＩ）の化合物に対して計算するとして、トリアセトキシボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムの量は１〜５当量であり、ブチルアルデヒドの量はトリアセトキシボロヒドリドを使用するときには２〜４当量、水素化ホウ素ナトリウムを使用するときには０〜２当量であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 式（ＩＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物及びその塩。
  5. 式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＶ）
    Figure 2014514292
     の化合物を水素化するか、または
    ｂ）式（Ｖ）
    Figure 2014514292
     （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物を脱保護し、
    得られた生成物を単離し、所望ならばその塩に変換させることを特徴とする、前記方法。
  6. 式（ＩＶ）
    Figure 2014514292
     の化合物及びその塩。
  7. 式（ＩＶ）
    Figure 2014514292
     の化合物及びその塩の製造方法であって、式（ＶＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物をメシル化し、得られた生成物を単離し、所望ならばその塩に変換させることを特徴とする、前記方法。
  8. 式（Ｖ）
    Figure 2014514292
     （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物及びその塩。
  9. Ｐｇアミノ保護基はＡ−ＣＯ−基（式中、Ａはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ基である）である、請求項８に記載の化合物。
  10. 式（Ｖ）
    Figure 2014514292
     の化合物及びその塩の製造方法であって、式（Ｘ）
    Figure 2014514292
     の化合物をフリーデルクラフツ反応条件下で式（ＸＩ）
    Figure 2014514292
     （式中、Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、所望ならばその塩に変換させることを特徴とする、前記方法。
  11. 式（ＶＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物及びその塩。
  12. 式（ＶＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物及びその塩の製造方法であって、式（ＶＩＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物を水素化し、得られた生成物を単離し、所望ならばその塩に変換させることを特徴とする、前記方法。
  13. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物。
  14. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2014514292
     の化合物を式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ（ＩＸ）のアクリロニトリルと反応させ、得られた生成物を単離することを特徴とする、前記方法。
JP2014501731A 2011-03-29 2012-03-27 アミン中間体化合物を使用してドロネダロンを製造するための還元アミノ化方法 Pending JP2014514292A (ja)

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