CN103562196A - 使用胺中间体化合物制备决奈达隆的还原胺化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的决奈达隆及其药学上可接受的盐的新方法，其特征在于，使式(II)化合物在还原剂的存在下与丁醛和/或丁酸反应，并分离所得产物，并且任选地将它转化成其药学上可接受的盐。本发明还涉及一些新中间体化合物及其制备。

Description

使用胺中间体化合物制备决奈达隆的还原胺化方法
技术领域
本发明涉及制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的新方法，在该方法中使用的新中间体化合物和它们的制备。
背景技术
决奈达隆是用于治疗心律失常的已知药物，并具有化学名称N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二-正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺[也参见下式(I)]。一些制备决奈达隆的方法是已知的，如下所示：
在EP0471609中，披露了用于制备决奈达隆的以下方案[方法A]
Figure BDA0000424662330000011
上述专利说明书也披露了一些新的中间体化合物。
在WO02/48078中，披露了用于制备决奈达隆的以下方案[方法B]:
所述方法的新性基于在第一步采用弗-克(Friedel-Crafts)反应的修改。在此文献中也披露了用于制备第一步的苯甲酰氯化合物的方法和中间体化合物。所述方法的其它步骤与EP0471609中披露的合成路线[方法A]的最后步骤相同，但是在权利要求中，要求保护直至决奈达隆的整个合成路线。
在WO02/48132(Sanofi)中，披露了以下反应路线[方法C]。该方法是所谓的超收敛路线。在此路线的第一步中，将5-氨基-2-丁基-苯并呋喃
Figure BDA0000424662330000022
甲磺酰化，并使所得的2-丁基-5-甲磺酰氨基-苯并呋喃(呈HCl盐形式)在后续步骤中进一步反应，如下所示：
Figure BDA0000424662330000023
在该方法中，反应步骤的顺序被改变，还原和甲磺酰化步骤在操作开始时进行。除了用于制备决奈达隆的反应路线之外，也要求保护起始物质2-丁基-5-甲磺酰氨基-苯并呋喃及其制备。
在所述操作中，第一个[方法A]是所谓的线性合成。以此操作方式，决奈达隆的不同部分在起始化合物上逐步构建。该方法是最不经济的，因为进行化学基团的逐步构建，使用越来越复杂和昂贵的分子，这提高了制备成本。而且，它包含复杂和危险的反应步骤，因为在甲氧基的断裂反应中使用氯化铝，使得工业可行性更加复杂。
在WO02/48078(方法B)中，披露了较短的合成路线，使得该方法更经济，但是它的最后反应步骤保留了氨基的甲磺酰化反应。这种反应步骤(参见在WO02/48078的实施例6中描述的方法)是复杂的且收率低，仅61.6%。纯产物可在使用色谱柱纯化的纯化后得到，该方法是必需的，因为二甲磺酰化产物的分离困难。
考虑到反应步骤的数目，在WO02/48132(方法C)中披露的方法较简单和更经济。不幸的是，在最后的反应步骤中，形成相当不纯的决奈达隆.HCl(盐酸盐)，这明显是在弗-克反应中存在二丁基氨基的结果。根据实施例3和4，以90%的收率制备粗决奈达隆盐酸盐，将其进一步纯化并最终以86%收率得到粗决奈达隆碱。使这种碱与溶解在异丙醇中的氯化氢气体反应，得到纯决奈达隆盐酸盐。未给出该反应步骤的收率。根据实施例5，粗决奈达隆盐酸盐以90%的收率制备，将其用水洗涤并与溶解在异丙醇中的氯化氢气体反应，再次得到决奈达隆盐酸盐。该产物的质量未知。然而，在弗-克反应中使用的组分和所得产物和副产物均不溶于水，除了移除无机盐之外，用水洗涤的步骤不能得到任何纯化。
发明内容
本发明的主要方面是制备式(I)的决奈达隆及其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0000424662330000031
其中在还原剂的存在下使式(II)化合物与以下物质反应：
a)式(III)的丁醛
Figure BDA0000424662330000041
和/或
b)丁酸，
所述式(II)为：
在本发明的精细加工期间，一个目的是提供用于制备式(I)的决奈达隆的新方法，所述方法起始于已知和可商购物质，使用简单和环境可相容试剂和溶剂，并得到高的总收率和良好的产物纯度。本发明避免了上述操作的缺点，因为在最后步骤中决奈达隆的形成用丁醛和/或丁酸在还原条件中完成，例如分别使用三乙酰氧基硼氢化物或者硼氢化钠作为还原剂。
发明人已经意料不到地发现，式(III)化合物可与氨基连接，以此方式，在形成的烯胺还原后，可同时将第二醛连接并还原成叔胺。
可选择地，丁基化操作可仅使用丁酸，在还原条件中，通常在硼氢化钠的存在下进行。反应可按以下方式进行：将式(III)化合物和丁酸作为试剂一起施用。
还意料不到的是，在上面的反应中，可进行氨基(见分子的“右”侧)的二正丁基化，同时在分子中不发生磺酰氨基的衍生化(见分子的“左侧”)。
起始物质可商购；式(III)化合物和已知还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化物和硼氢化钠)是可购买的。
本发明的其它方面是新中间体化合物及其制备方法(参见下面的“具体实施方式”部分)。
具体实施方式
因此，本发明涉及制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的方法。整个方法–起始于可商购来源的化合物–内容如下：
A)为了制备式(XIV)化合物，
Figure BDA0000424662330000051
其中R为烷基，
对式(XV)化合物氢化
Figure BDA0000424662330000052
其中R为烷基。
该反应在常用氢化条件中进行。例如，氢化方法在溶剂中在催化剂的存在下进行，所述催化剂例如Ni催化剂，通常为兰尼镍。通常，溶剂选自C1-4醇、乙酸乙酯和环己烷，通常，溶剂为甲醇或者乙醇。
B)为了制备式(XIII)化合物
对上面的式(XIV)化合物水解。
水解在已知条件中进行，即，在含水溶剂中，用酸或者碱在已知反应条件下进行。通常，溶剂选自C1-4醇和酮，通常，溶剂为甲醇或者乙醇。
通常，碱选自碱金属氢氧化物(alkali hydroxide)，例如它是氢氧化钠或者氢氧化钾。
通常，酸选自无机强酸，例如它是氢氯酸。
C)为了制备式(XII)化合物
Figure BDA0000424662330000054
Figure BDA0000424662330000061
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如它是乙氧基羰基，
在碱性条件中，即，在一种或者多种碱的存在下，使上面的式(XIII)化合物与羧酸酰卤化物反应。
式(XIII)化合物的上面的保护可在溶剂中，用羧酸酰卤化物(通常用乙氧甲酰氯)，在已知反应条件下进行。通常，溶剂选自水、乙酸乙酯和酮，通常，溶剂为水。
通常，碱选自碱金属氢氧化物，例如它是氢氧化钠或者氢氧化钾。
D)为了制备式(XI)化合物
Figure BDA0000424662330000062
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如它是乙氧基羰基，
使上面的式(XII)化合物与亚硫酰氯在惰性溶剂中，通常在15-40℃反应。
通常，惰性溶剂选自卤代烃，例如CH2Cl2。
E)为了制备式(V)化合物
Figure BDA0000424662330000063
使式(X)化合物与上面的式(XI)化合物在弗-克反应条件下反应，
所述式(X)为：
Figure BDA0000424662330000064
所述式(XI)为：
Figure BDA0000424662330000071
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如它是乙氧基羰基。
该反应在卤化或者含硝基的溶剂中进行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、硝基甲烷、硝基苯。也可使用催化剂，例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4。
化合物(II)可由此化合物(V)通过除去Pg(见下面)制备。
制备化合物(II)的另一种方式内容如下：
F)为了制备式(VII)化合物
使式(VIII)化合物与式CH2=CH-CN(IX)的丙烯腈反应，
Figure BDA0000424662330000073
根据EP0471609(Sanofi)，化合物(VIII)是已知的。
通常，该反应在溶剂(其可为例如C1-4醇，通常为甲醇或者乙醇)中进行，并且通常使用强碱性催化剂。这种催化剂通常选自碱金属烷氧化物和季铵氢氧化物，并且它可为例如苄基三甲基氢氧化铵。
通常，该反应在作为溶剂的过量丙烯腈中，在溶剂的沸点，例如约70-90℃进行。通常，作为催化剂，可使用强不含水的季铵氢氧化物或者碱金属烷氧化物。
G)为了制备式(VI)化合物
Figure BDA0000424662330000081
对上面的式(VII)化合物氢化。
该反应在常用氢化条件中进行。例如，氢化方法在溶剂中，在催化剂的存在下进行，所述催化剂例如Pd或者Pt催化剂，通常为Pd/C。通常，溶剂选自C1-4醇、乙酸乙酯和环己烷，通常，溶剂为甲醇或者乙醇。
H)为了制备式(IV)化合物
Figure BDA0000424662330000082
甲磺酰化上面的式(VI)化合物。
通常，该反应在惰性溶剂中，通常在酸结合剂的存在下进行。在一个具体实施方案中，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯。通常，酸结合剂为叔氮碱(tertiary nitrogen base)，例如，吡啶或者三乙胺。
在方法中，应使用甲磺酰化试剂。它可为可用于将CH3SO2–基团插入式(VI)化合物的游离氨基的任何试剂。实际使用甲磺酸酐或者甲磺酰基卤化物，例如甲磺酰氯。
I)为了制备式(II)化合物
Figure BDA0000424662330000083
对上面的式(IV)化合物氢化。
该反应在常用氢化条件中进行。例如，氢化方法在溶剂中，在催化剂的存在下进行，所述催化剂例如Ni催化剂，其通常为兰尼镍。通常，溶剂选自C1-4醇、乙酸乙酯和环己烷，例如溶剂为甲醇或者乙醇。
I’)然而，式(II)化合物可由另一起始物质制备，即，通过任何已知方法对式(V)化合物脱保护[见上面的点E)]
Figure BDA0000424662330000091
其中Pg为氨基保护基团。
在式(V)中，Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如它是乙氧基羰基。
Pg保护基团根据已知方法，例如通过酸或者碱水解来移除(见例如下述书：Philip J.Kocienski,Protecting Groups,2005)。
J)最后，为了制备决奈达隆(I)及其药学上可接受的盐，
在还原剂的存在下使式(II)化合物与以下物质反应：
a)式(III)的丁醛
Figure BDA0000424662330000093
和/或
b)丁酸，
所述式(II)为：
Figure BDA0000424662330000094
通常，上面的方法在溶剂中，例如在选自以下的溶剂中进行：卤代烷烃、醚和腈。卤代烷烃为例如二氯甲烷或者1-2-二氯乙烷，醚为例如四氢呋喃，以及腈为例如乙腈。
该反应可在5℃-80℃的温度进行。当使用三乙酰氧基硼氢化物时，那么温度通常为10-30℃。当使用硼氢化钠和丁酸时，那么温度通常为30-60℃。
通常，当使用丁醛作为丁基化试剂时，使用三乙酰氧基硼氢化物作为还原剂。通常，当使用丁酸作为丁基化试剂时，使用硼氢化钠作为还原剂。在此反应中，式(III)的丁醛也可存在于反应介质中(意料不到地，在这种情况中，可得到较好的收率)。
三乙酰氧基硼氢化物或者硼氢化钠的量通常为1-5当量。丁醛的量当使用三乙酰氧基硼氢化物时为2-4当量，以及当使用硼氢化钠时为0-2当量，其中当量针对式(II)化合物计算。
本申请使用的术语烷基包括具有1–6个碳原子的直链或者支链的脂族烃链，例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
在反应中使用的温度通常在0℃和溶剂(其也可为所述溶剂的混合物)的沸点之间，例如60-120℃。通常，在反应期间施加大气压力。
为了制备药学上可接受的盐，可使用的酸可为与通式(I)的化合物形成酸加成盐的任何无机或者有机酸。可形成酸加合盐的示例性酸如下：乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、硼酸、丁酸、柠檬酸、、富马酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙烷磺酸、马来酸、草酸、、硝酸、水杨酸、酒石酸、硫酸(形成硫酸根或者硫酸氢根阴离子)、磺酸(例如本申请所述的那些)、琥珀酸、甲苯磺酸等。卤化氢盐是常用的，尤其是氢氯酸盐。
这里提及，在通式(I)化合物的甲磺酰基(参见分子的“左侧”)上，可通过强碱，例如碱金属氢氧化物，通常通过氢氧化钠形成盐(在它的酰胺部分上)。然而，这些盐具有不太实用的重要性，但是它们在可通过权利要求保护的方法制备的盐的范围内。这意味着，术语“盐”在通式(I)化合物的情况中包括酸加成盐和通过碱形成的盐(碱性盐)。
本发明的其它目的是在所述方法中使用的新中间体化合物，即，以下化合物：
–式(II)化合物及其盐
Figure BDA0000424662330000111
–式(IV)化合物及其盐
Figure BDA0000424662330000112
–式(V)化合物及其盐
Figure BDA0000424662330000113
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如它是乙氧基羰基。
–式(VI)化合物或者其盐
Figure BDA0000424662330000114
–式(VII)化合物
Figure BDA0000424662330000115
本发明的其它目的是制备新中间体化合物的方法，即以下方法：
–制备式(II)化合物及其盐的方法，其中
a)对式(IV)化合物氢化
或者
b)对式(V)化合物脱保护
Figure BDA0000424662330000122
其中Pg为氨基保护基团。
氢化和脱保护可分别如上面在点I)中和在点I’)中所披露进行。
–制备式(IV)化合物及其盐的方法，
Figure BDA0000424662330000123
其中对式(VI)化合物甲磺酰化
Figure BDA0000424662330000124
甲磺酰化可如上面在点H)中所披露进行。
制备式(V)化合物及其盐的方法，
Figure BDA0000424662330000125
Figure BDA0000424662330000131
其中Pg为由A-CO-基团衍生的酰基，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如他是乙氧基羰基，
其中使式(X)化合物与式(XI)化合物在弗-克反应条件下反应，
所述式(X)为：
Figure BDA0000424662330000132
所述式(XI)为：
Figure BDA0000424662330000133
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如它是乙氧基羰基。
该反应可如上面在点E)中所披露进行。
–制备式(VI)化合物及其盐的方法，
其中对式(VII)化合物氢化
Figure BDA0000424662330000135
氢化可如上面在点G)中所披露进行。
–制备式(VII)化合物的方法，
其中使式(VIII)化合物与式(CH2=CH-CN(IX)的丙烯腈反应
Figure BDA0000424662330000142
该反应可如上面在点F)中所披露进行。
在制备中间体化合物的方法中，通常将产物作为碱分离(如果化合物具有游离氨基或者烷基化氨基)。任选地可将分离的碱转化成其盐(酸加成盐)，其通常为药学上可接受的盐[可能的酸在点F中提及)]。理论上，酸加成盐可直接制备，如果相关的酸在最终反应混合物中，并且从所述最终反应混合物制备固体产物(然而，在这些形成碱类型的化合物具有实际重要性的情况中，不使用该方法)。
这里提及，上面的中间体化合物中的一些具有甲磺酰基(参见分子的“左侧”)，其中可通过强碱，例如碱金属氢氧化物，通常通过氢氧化钠形成盐(在它的酰胺部分上)。然而，这些盐具有不太实用的重要性，但是它们在可通过权利要求保护的方法制备的盐的范围内，即，在这种情况中(其中分子具有甲磺酰基)术语“盐”包括由碱形成的盐(碱式盐)。
在上面的反应中，温度根据有机化学领域技术人员的一般实践选择。通常，温度在10℃和所用溶剂(在一个具体实施方案中，其可为所述溶剂的混合物)的沸点之间。可使用的温度值可在实施例中找到。
所有上面的反应在大气压下进行，除了氢化步骤，在氢化步骤中也可使用较高压力，通常为至多20巴，例如5-10巴。
本申请使用的术语烷基包括具有1–6个碳原子的直链或者支链的脂族烃链，例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
本申请使用的术语"烷氧基"包括烷基-O–基团。适合的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
本申请使用的术语"芳基"包括芳族的单环的或者多环的环系，其包含6至约14个碳原子，优选为6至约10个碳原子。适合的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
本申请使用的术语“芳基氧基”包括芳基-O–基团。
本申请使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
实施例
实施例1
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
将1g N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺溶解在30ml二氯甲烷中。添加0.5g丁醛和1.8g三乙酰氧基硼氢化物，并将反应混合物在20℃搅拌12小时。蒸发反应混合物，并将残留物溶解在乙酸异丙酯中。将溶液用20ml水、10ml5%NaHCO3溶液和10ml水洗涤。蒸发溶剂。
收率：1.21g(94.5%).
将该产物通过形成它的草酸盐来纯化，如下所述：向残留物添加6ml甲基乙基酮，并将混合物加热至70℃。在70℃向此溶液添加溶解在2.5ml甲基乙基酮中的0.26g草酸。在6小时内冷却至20℃，然后将混合物在10℃搅拌1小时并过滤。向所得的草酸盐添加4ml水和6ml二氯甲烷和0.70g碳酸钾。在搅拌30分钟后，将分离的草酸钾过滤并用3ml二氯甲烷洗涤，并蒸发溶剂。
纯化的产物的质量为1.08g(89%)。
产物纯度：99.7%(HPLC).
1H NMR(DMSO)：0.8-0.9ppm(m,9H)；1.2-1.5ppm(m,10H)；1.67ppm(5’,2H)；1.87ppm(5’,2H)；2.38ppm(t,J=7.2Hz,4H)；2.57ppm(m,2H)；2.88ppm(t,J=7.5Hz,2H)；2.91ppm(s,3H)；9.51ppm(t,J=6.2Hz,2H)；7.09ppm(d,J=8.8Hz,2H)；7.24ppm(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)；7.38ppm(d,J=2.1Hz,1H)；7.65ppm(d,J=8.8Hz,1H)；7.81ppm(d,J=8.8Hz,2H)
实施例2
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
将1g N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺溶解在12ml丁酸中。添加0.2g丁醛和0.26g硼氢化钠。将混合物在55℃搅拌8小时。冷却至0℃并添加20ml水。将混合物用固体氢氧化钾调成强碱性并用2x20ml二氯甲烷萃取。将溶液用25ml水、15ml5%NaHCO3和10ml水洗涤，并蒸发。
收率：1.10g(85.9%)
产物根据实施例1通过它的草酸盐纯化(87%)。
产物纯度：99.6%(HPLC)。产物与实施例1中制备的化合物相同。
实施例3
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
将1g N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺溶解在12ml丁酸中并添加0.39g硼氢化钠。将混合物在55℃搅拌8小时。冷却至0℃并添加20ml水。将混合物用固体氢氧化钾调成强碱性并用2x20ml二氯甲烷萃取。将溶液用25ml水、15ml5%NaHCO3和10ml水洗涤，并蒸发。
收率：0.88g(69%)
产物根据实施例1通过它的草酸盐纯化(81%)。
产物纯度：99.4%(HPLC)。产物与实施例1中制备的化合物相同。
实施例4
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
该方法根据实施例1进行，不同的是，使用1,2-二氯乙烷替代二氯甲烷。
产物根据实施例1通过它的草酸盐纯化。纯化的产物的收率：1.1g(86%)。纯度：99.7%(HPLC)。
实施例5
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
该方法根据实施例2进行，不同的是，向反应混合物中添加15ml四氢呋喃。
产物根据实施例1通过它的草酸盐纯化。纯化的产物的收率：1.05g(85%)。纯度：97.6%(HPLC)。
实施例6
N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(II)
将3.0g N-[2-丁基-3-{4-[2-氰基乙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺溶解在300ml甲醇中，并添加5g兰尼镍催化剂。将混合物在25℃在10巴H2压力搅拌24小时。过滤催化剂并蒸发溶剂。
收率：2.94g(98%)。纯度：75%(HPLC)。
1H NMR(DMSO)：7.77ppm(d,J=8,7Hz,2H)；7.59ppm(d,J=8.70Hz,1H)；7.23ppm(d,J=2.06Hz,1H)；7.18ppm(dd,J=8.81,2.17Hz,1H)；7.07ppm(d,J=8.7Hz,2H)；4.14ppm(t,J=6.41Hz,2H)；2.85ppm(s,3H)；2,80ppm(t,J=7.10Hz,2H)；2.71ppm(t,J=6.75Hz,2H)；1.82ppm(quin,J=6.52Hz,2H)；1.65ppm(quin,J=7.30Hz,2H)；1.24ppm(5xt,J=7.32Hz,2H)；0.80ppm(t,J=7.32Hz,3H)
分子量：[M+H]+ 实测值=445.1781Da；[M+H]+ 计算值=445.1797Da
实施例7
N-[2-丁基-3-{4-[2-氰基乙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(IV)
将4.0g(5-氨基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮溶解在40ml二氯甲烷中。将混合物温热至30-35℃并在此温度在5分钟内添加1.05g吡啶。在此温度在5分钟内添加1.5g甲磺酰氯，并将混合物在30-35℃搅拌3小时。将混合物冷却至20℃并用2x15ml水、2x15ml5%NaHCO3和1x15ml水洗涤。分离各相并蒸发二氯甲烷。
收率：4.81g(100%).
纯度：94.8%(HPLC)。Mp.：120.9-121.7℃.
1H NMR(DMSO)：9.6ppm(s,1H);7.79ppm(d,J=8.93Hz,2H);7.62ppm(d,J=8.93Hz,1H);7.27ppm(d,J=2.06Hz,1H);7.21ppm(dd,J=8.70,2.06Hz,1H);7.13ppm(d,J=8.93Hz,2H);4.31ppm(t,J=5.84Hz,2H);3.07ppm(t,J=5.84Hz,2H);2.88ppm(s,3H);2.80ppm(t,J=7.44Hz,2H);1.65ppm(quin,J=7.44Hz,2H);1.24ppm(sxt,J=7.37Hz,2H);0.80ppm(t,J=7.44Hz3H)
实施例8
(5-氨基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮(VI)
将1g(5-硝基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮溶解在15ml甲醇中，并添加0.1g10%湿Pd/C催化剂，并将反应混合物以800转/分钟(rpm)的搅拌速度加热至50℃。向反应器施加5巴的氢气压力，并将混合物在此温度搅拌2小时。在冷却至室温后，过滤催化剂并蒸发溶剂。
收率：0.92g(100%)。纯度(HPLC)：97.3%.
1H NMR(DMSO)：7.76ppm(d,J=8,93Hz,2H)；7.26ppm(d,J=8.70Hz,1H)；7.12ppm(d,J=8.70Hz,2H)；6.57ppm(dd,J=8.70,2.29Hz,1H)；6.49ppm(d,J=2.29Hz,1H)；4.30ppm(t,J=5.84Hz,2H)；3.06ppm(t,J=5.84Hz,2H)；2.73ppm(t,J=7.55Hz,2H)；1.62ppm(quin,J=7.50Hz,2H)；1.23ppm(sxt,J=7.28Hz,3H)；0.80ppm(t,J=7.32Hz,4H)
分子量：[M+H]+ 实测值=363.1711Da；[M+H]+ 计算值=363.1709Da
实施例9
(5-硝基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮(VII)
添加27.8g(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-(4-羟基苯基)甲酮、43.5g丙烯腈和3.8g Triton B(苄基三甲基氢氧化铵)，并在搅拌下加热至80-85℃，并在此温度搅拌48小时。在冷却至室温后，蒸发反应混合物，并回收丙烯腈用于下次试验。向残留物添加150ml二氯甲烷，并用3x80ml5%氢氧化钠洗涤。从氢氧化钠溶液回收16.2g起始的(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-(4-羟基苯基)甲酮。蒸发二氯甲烷溶液。
收率：12.07g(对于消耗的起始物质，94.2%)。
纯度：97.6%(HPLC)。Mp.：108.6-108.9℃.
1H NMR(DMSO)：0.80ppm(t,J=7.44Hz,3H)；1.24ppm(sxt,J=7.37Hz,2H)；1.68ppm(quin,J=7.50Hz,2H)；2.84ppm(t,J=7.55Hz,2H)；3.07ppm(t,J=5.95Hz,2H)；4.33ppm(t,J=5.95Hz,2H)；7.15ppm(d,J=8,70Hz,2H)；7.84ppm(d,J=8.70Hz,2H)；7.92ppm(d,9.84Hz,1H)；8.22-8.28ppm(m,2H)
实施例10
N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(II)
将4.0g N-[2-丁基-3-{4-[(3-乙氧基羰基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺添加至30ml甲醇中，并添加0.62g氢氧化钠。将反应混合物沸腾3小时并蒸发溶剂。向固体物质添加20ml水并将溶液的pH设置为pH=6。将分离的油状物用20ml二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷。残留物质与实施例5中制备的化合物相同。
收率：2.8g(82%.)纯度：79%(HPLC).
实施例11
N-[2-丁基-3-{4-[(3-乙氧基羰基氨基)丙氧基]苯甲酰基}1-苯并呋喃-5-基]甲烷-磺酰胺(V)
将1.6g N-(2-丁基-1-苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺和15ml二氯甲烷在室温搅拌5分钟。向此悬浮液缓慢添加2.4g4-[(3-乙氧羰基氨基)-丙氧基]苯甲酰氯。将混合物冷却至5℃并在20分钟内在5-10℃的温度分4份添加1.21g氯化铁(III)。将混合物在20℃再搅拌3小时。将混合物加热至40-45℃并在20分钟内添加27ml水。将反应混合物在此温度搅拌30分钟。分离各相并将有机相用1x8ml水、2x8ml5%NaHCO3和2x8ml水洗涤。蒸发溶剂。将残留物质用色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷混合物(1:3)作为洗脱剂纯化。
纯化的产物的收率：1.45g(72.1%).
纯度(HPLC)：91.2%.Mp.：155.7-156.9℃.
1H NMR(DMSO)：9.57ppm(s,1H)；7,77ppm(d,J=8.7Hz,2H)；7.61ppm(d,J=8,8Hz,1H)；7.27ppm(d,J=1,6Hz,1H)；7.20ppm(dd,J=8,8,2.1Hz,1H)；7.17ppm(t,5.0Hz,1H)；7.06ppm(d,J=8.6Hz,2H)；4.09ppm(t,J=6.2Hz,2H)；3.97ppm(q,J=7.1Hz,2H)；3.15ppm(q,J=6.2Hz,2H)；2.88ppm(s,3H)；2.80ppm(t,J=7.4Hz,2H)；1.88ppm(5’,H=6.4Hz,2H)；1.65ppm(5’,J=7.4Hz,2H)；1.23ppm(6’,J=7.4Hz,2H)；1.14ppm(t,J=7.0Hz,3H)；0.80ppm(t,J=7.3Hz,3H)
实施例12
4-[(3-乙氧羰基氨基)丙氧基]苯甲酸(XII)
将0.4g氢氧化钠和1.06g碳酸钠溶解在8ml水中。在搅拌下向此溶液添加1.15g4-[3-氨基丙氧基]苯甲酸。将混合物冷却至10℃并在此温度搅拌1小时。在20分钟内添加1.09g乙氧甲酰氯并将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物用25ml二氯甲烷萃取并分离各相。将水溶液的pH用稀盐酸设置为pH=1，并将分离的白色物质在10℃搅拌1小时并过滤，用3x10ml水洗涤并在减压下在70℃干燥。
收率：1.07g(81%.)纯度(HPLC)：92.8%.Mp.：147.9-149.1℃.
1H NMR(DMSO)：12.6ppm(w,1H)；7.87ppm(d,8.8Hz,2H)；7.16ppm(t,J=5.6Hz,1H)；6.99ppm(d,J=8.8Hz,2H)；4.05ppm(t,J=6.2Hz,2H)；3.96ppm(q,J=7.1Hz,2H)；3.13ppm(q,J=6.1Hz,2H)；1.86ppm(5’,J=6.5Hz,2H)；1.14ppm(t,J=7.0Hz,3H)
实施例13
4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸盐酸盐(XIII)
将24.5g4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸甲酯添加至由8.4g氢氧化钠和33.6ml水制备的水溶液。在搅拌下添加56ml甲醇，并将混合物沸腾6小时。蒸发溶剂。向固体残留物添加150ml水，并用20ml二氯甲烷萃取溶液。用稀盐酸将水溶液的pH设置为pH=1。将分离的物质用3x100ml水洗涤并在减压下在70℃干燥。
收率：23g(85.8%.)纯度：87%(HPLC)。Mp.：270.0-279.8℃.
实施例14
4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸甲酯(XIV)
将2.1g(2-氰基乙氧基)苯甲酸甲酯(根据日本申请19660803中的方法制备)溶解在30ml甲醇中。添加0.5g兰尼镍，并将混合物在50℃在10巴氢气压力下氢化4小时。过滤催化剂，并蒸发溶剂，得到产物，为油状物[Helv.Chim.Acta Vol.66.Fasc.2(1983)No.42]。
收率：2.1g(100%.)纯度：84%(HPLC)。

Claims (14)

1.制备式(I)的决奈达隆及其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0000424662320000011
其特征在于，使式(II)化合物在还原剂的存在下与以下物质反应：
a)式(III)的丁醛
Figure FDA0000424662320000012
和/或
b)丁酸，
并分离所得产物，并且任选地将它转化成其药学上可接受的盐，
所述式(II)为：
2.权利要求1的方法，其特征在于，当使用丁醛作为丁基化试剂时，使用三乙酰氧基硼氢化物作为还原剂，以及当使用丁酸作为丁基化试剂时，使用硼氢化钠作为还原剂。
3.权利要求2的方法，其特征在于，三乙酰氧基硼氢化物或者硼氢化钠的量为1-5当量，丁醛的量当使用三乙酰氧基硼氢化物时为2-4当量，以及当使用硼氢化钠时为0-2当量，其中所述当量是针对式(II)化合物计算。
4.式(II)化合物及其盐，
Figure FDA0000424662320000021
5.制备式(II)化合物的方法，其特征在于
a)对式(IV)化合物氢化
Figure FDA0000424662320000022
或者
b)对式(V)化合物脱保护
其中Pg为氨基保护基团，
并分离所得产物并且任选地将它转化成其盐。
6.式(IV)化合物及其盐，
7.制备式(IV)化合物及其盐的方法，
其特征在于对式(VI)化合物甲磺酰化
并分离所得产物并且任选地将它转化成其盐。
8.式(V)化合物及其盐，
Figure FDA0000424662320000032
其中Pg为氨基保护基团。
9.权利要求8的化合物，其中Pg氨基保护基团为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基。
10.制备式(V)化合物及其盐的方法，
Figure FDA0000424662320000033
其特征在于，使式(X)化合物与式(XI)化合物在弗-克反应条件下反应，并分离所得产物并且任选地将它转化成其盐，
所述式(X)为：
Figure FDA0000424662320000034
所述式(XI)为：
Figure FDA0000424662320000035
其中Pg为氨基保护基团。
11.式(VI)化合物及其盐，
Figure FDA0000424662320000041
12.制备式(VI)化合物及其盐的方法，
Figure FDA0000424662320000042
其特征在于，对式(VII)化合物氢化
Figure FDA0000424662320000043
并分离所得产物并且任选地将它转化成其盐。
13.式(VII)化合物
14.制备式(VII)化合物的方法，
Figure FDA0000424662320000045
其特征在于，使式(VIII)化合物与式CH2=CH-CN(IX)的丙烯腈反应，
Figure FDA0000424662320000051
并分离所得产物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN103716116B (zh) * 2012-09-28 2019-04-16 中兴通讯股份有限公司 信道状态信息反馈信令的配置方法、基站和终端
EP3057248B1 (en) * 2013-10-10 2018-07-25 Lg Electronics Inc. Interference cancellation method and apparatus between terminals in wireless access system supporting full-duplex radio scheme
MX2019004973A (es) * 2016-10-27 2019-09-19 Escalier Biosciences Bv Moduladores de ror gamma.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
WO2002048078A1 (fr) * 2000-12-11 2002-06-20 Sanofi-Synthelabo Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation
CN101153012A (zh) * 2006-09-29 2008-04-02 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
CN101838252A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06104663B2 (ja) 1986-07-02 1994-12-21 旭化成工業株式会社 芳香族環状酸無水物の製造法
FR2817864B1 (fr) 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
IL146389A0 (en) 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
BRPI1010300B8 (pt) 2009-04-08 2021-05-25 Cambrex Karlskoga Ab processos para a preparação de um composto, de dronedarone, ou um sal do mesmo, de uma formulação farmacêutica, e de um intermediário de dronedarone, ou um sal do mesmo

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
WO2002048078A1 (fr) * 2000-12-11 2002-06-20 Sanofi-Synthelabo Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation
CN101153012A (zh) * 2006-09-29 2008-04-02 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
CN101838252A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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宋时雨: "RN：1026754-33-5", 《STN-REGISTRY数据库》 *

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