ES2562004T3

ES2562004T3 - Nuevo procedimiento de preparación de hidroxilaminas y medicamentos

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Publication number: ES2562004T3
Application number: ES10714460.2T
Authority: ES
Inventors: Lars O. Hansson; Anders Bergh; Lars Eklund
Original assignee: Cambrex Karlskoga AB
Current assignee: Cambrex Karlskoga AB
Priority date: 2009-04-08
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2016-03-02
Anticipated expiration: 2030-04-06
Also published as: EP2417099B1; EP2417099A1; WO2010116140A8; PL2417099T3; WO2010116140A1; CN102459154B; BRPI1010300B8; BRPI1010300A2; JP2012523401A; US20140206761A1; BRPI1010300B1; CN102459154A; US20120122971A1; HK1167134A1; JP5788381B2

Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en la que R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, - S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, -N(Rx6)R 5 x7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12; X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Y representa -C(O)-Z; Z representa arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5, -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9, - N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12; Ra representa un grupo protector de oxi, hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3; Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,**Fórmula** en la que: R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12; Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9 y Rx10 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rx4, Rx5, Rx11 y Rx12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; con un compuesto de fórmula III,**Fórmula** en la que Y y X son como se han definido anteriormente, y en la que el procedimiento comprende además la preparación del compuesto de fórmula II mediante un procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula IIA,**Fórmula** en la que: PG1 representa un grupo protector de imino; y R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, caracterizado porque la desprotección de un compuesto de fórmula IIA se lleva a cabo en presencia de un haluro de hidrógeno, ácido fosfórico o ácido sulfúrico y un sistema disolvente que comprende al menos un 25 % en peso de agua.

Description

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El compuesto de fórmula IIA se puede añadir al ácido (por ejemplo, haluro de ácido) en forma de una mezcla en el sistema disolvente utilizado en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II. Por ejemplo, se puede emplear como una mezcla del compuesto de fórmula IIA en agua (por ejemplo, como se ha descrito anteriormente en el presente documento). La adición en porciones del compuesto de fórmula IIA al ácido, por ejemplo, haluro de hidrógeno, (o solución acuosa del mismo) en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II se lleva a cabo de la forma más preferida añadiendo 1 mol del compuesto de fórmula IIA durante un periodo de 1 hora (por ejemplo, 0,8 moles durante un periodo de 50 minutos). Sin embargo, no es obligatorio que la adición sea en porciones, es decir, la adición puede ser sustancialmente como "cantidad total". Cuando la adición es en porciones, entonces 1 mol de compuesto de fórmula IIA se puede añadir al ácido (por ejemplo, haluro de hidrógeno) durante un periodo de tiempo entre diez minutos y dos horas (y es lo más preferible durante un periodo preferido de 1 hora, como se ha indicado anteriormente). La adición en porciones se puede llevar a cabo como un procedimiento de adición continua durante el periodo de tiempo necesario, por ejemplo, la adición puede ser mediante la adición continua de un compuesto de fórmula IIA (en, por ejemplo, un disolvente acuoso), mediante una bomba de jeringa, que se puede configurar para realizar la adición a la tasa relevante necesaria. La adición en porciones también se puede realizar en intervalos predeterminados (es decir, una adición no continua).

Si el número de moles del compuesto de fórmula IIA en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II aumenta o disminuye, entonces el periodo de tiempo durante el que se produce la adición se puede aumentar o disminuir de acuerdo con ello (por ejemplo, si se utilizan dos moles, entonces el tiempo de adición se puede doblar). Sin embargo, el experto en la técnica apreciará que otros factores pueden afectar el periodo de adición necesario (por ejemplo, concentración de los reactivos en el disolvente y/o la temperatura; concentraciones más elevadas y temperaturas más bajas pueden reducir el periodo de adición).

Una vez que se ha realizado la etapa de desprotección del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, entonces el medio ácido de la mezcla de reacción se debe neutralizar. A medida que el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II se lleva a cabo en presencia de un ácido (por ejemplo, un haluro de hidrógeno, preferentemente, HCl), entonces el producto de fórmula ll así formado puede existir en forma de una sal de ácido (por ejemplo, un haluro de ácido) de un compuesto de fórmula II.

En el contexto de la presente invención, una sal de ácido (por ejemplo, un haluro de hidrógeno) de un compuesto de fórmula II se refiere a un compuesto formado mediante asociación entre un compuesto de fórmula II y el ácido, tal como haluro de hidrógeno (por ejemplo, HCl). La asociación entre estos dos restos puede ser cualquier tipo de asociación fisicoquímica (es decir, interacción o unión) entre los restos respectivos, por ejemplo una asociación iónica (en todo o en parte), para formar de esta manera una sal, o uno o más tipos de asociación adicionales (en todo o en parte), tal como una asociación covalente (incluyendo covalente polar y covalente coordinado), una asociación metálica, u otro tipo de asociación electrostática, tal como un dipolo permanente a una interacción de dipolo permanente, puentes de hidrógeno, enlaces de van der Waals, y/o una interacción catión-pi. Sin embargo, preferentemente, la asociación es al menos parcialmente iónica, formando de esta manera una sal.

Cualquier sal de ácido (por ejemplo, haluro de hidrógeno) del compuesto de fórmula II formada mediante el procedimiento de un compuesto de fórmula ll se debe neutralizar en condiciones normalizadas. Por ejemplo, en presencia de una base adecuada, para una base de tipo metal alcalino, tal como un hidróxido de metal alcalino (preferentemente hidróxido de sodio). Por ejemplo, la base (por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio), puede estar entre 10 y 50 % p/p, por ejemplo entre 15 y 40 % p/p, por ejemplo 33 % p/p). Preferentemente, la base se añade a la mezcla de los productos del procedimiento de la invención a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de la mezcla en un determinado nivel (tal como por debajo de 50 ºC), por ejemplo, se mantiene al mismo nivel de forma que la temperatura se mantenga durante el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, es decir, la temperatura se mantiene de forma más preferible entre temperatura ambiente (25 ºC) y 32 ºC.

Dicha etapa de neutralización, que está abarcada por el alcance del procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, produce ventajosamente la base libre del compuesto de fórmula II, que puede separarse por precipitación del sistema disolvente (que puede comprender el sistema disolvente utilizado en el procedimiento de la invención, por ejemplo, agua, y/o cualquier disolvente adicional utilizado en la etapa de neutralización descrita en el presente documento, por ejemplo, agua). De este modo, la base libre del compuesto de fórmula II formada de esta manera se puede aislar por técnicas convencionales, por ejemplo, filtración.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,

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en la que R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12; X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

5 Y representa -C(O)-Z; Z representa arilo o heteroarilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre -ORa, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, -SRa3, -S(O)Ra4, -S(O)2Ra5 -N(Ra6)Ra7, -N(Ra8)C(O)Ra9, N(Ra10)S(O)2Ra11 y Ra12; Ra representa un grupo protector de oxi, hidrógeno, o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más

10 sustituyentes seleccionados entre halo, -C(O)2Rb1 y -N(Rb2)Rb3; Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9, Rx10, Ra1, Ra3, Ra6, Ra7, Ra8, Ra9, Ra10, Rb1, Rb2 y Rb3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

15 en el que el procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula II, preparado mediante el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II definido anteriormente en el presente documento,

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en el que:

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1 -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, 20 S(O)2Rx5, -N(Rx6)Rx7, -N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 o Rx12;

Rx1, Rx2, Rx3, Rx6, Rx7, Rx8, Rx9 y Rx10 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

Rx4, Rx5, Rx11 y Rx12 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

25 con un compuesto de fórmula III,

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en la que Y y X son como se han definido anteriormente, y en la que el procedimiento comprende además la preparación del compuesto de fórmula II mediante un procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula IIA,

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Z-C(O)-L1 X

en la que Z y L1 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo, en condiciones de reacción típicas como las que se han descrito anteriormente en el presente documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula III (etapa de procedimiento (i) anterior);

(iii) para obtener compuestos de fórmula III, en la que Y representa -C(O)-Z y Z representa arilo o heteroarilo sustituido con -OH, reacción de un correspondiente compuesto de fórmula XI,

H3C-C(O)-Za XI

en la que Za representa arilo o heteroarilo sustituido con -O-C(O)-X (en la que X es como se ha definido anteriormente en el presente documento), con base, por ejemplo, una base y condiciones de reacción típicas como las que se han definido anteriormente en el presente documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula III (etapa de procedimiento (i) anterior). Para evitar dudas, el sustituyente -O-C(O)-X del compuesto de fórmula XI se convierte en el sustituyente -OH del compuesto de fórmula III;

(iv): descarboxilación de un compuesto de fórmula XII,

: o un derivado protegido (por ejemplo, un -C(O)OH protegido) del mismo (tal como un éster de un -C(O)OH), en la que X y Z son como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reacción de descarbonilación normalizadas conocidos por los expertos en la materia;

(v): hidrólisis de un compuesto de fórmula XIII,

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en la que Rs1 y Rs2 representan independientemente hidrógeno, alquil C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o Rs1 y Rs2 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos necesariamente, un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 o 6 miembros) (que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, tal como un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y cuyo grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo o alquilo C1-6 ), tal como un anillo de piperidinilo o pirrolidinilo, y X y Z son como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones normalizadas, por ejemplo, en la presencia de una solución acuosa de ácido (por ejemplo, una solución acuosa de un haluro de hidrógeno);

(vi) para los compuestos de fórmula III en los que Z representa preferentemente arilo (por ejemplo, fenilo) sustituido (preferentemente en la posición orto-o, más preferentemente en la posición para) con -SRa3 , N(Ras)Ra7 o, preferentemente, -ORa, reacción de un compuesto de fórmula XIV,

Z-H XIV

en la que Z es como se ha definido anteriormente en el presente documento, y que preferente representa arilo (por ejemplo, fenilo) sustituido (preferentemente en la posición orto-o, más preferentemente en la posición para) con -SRa3, -N(Ra6)Ra7 o, preferentemente, -ORa y Ra, Ra3, Ras y Ra7 son como se han definido anteriormente en el presente documento, con uno cualquiera de:

(A) un compuesto de fórmula XV,

X-C(O)-CH2-C(O)-L1 XV

o un derivado protegido (por ejemplo, acetal) del mismo, en la que X es como se ha definido anteriormente en el presente documento, y L1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento y preferentemente representa halo (por ejemplo, bromo o, preferentemente, cloro); o

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(B): un compuesto de fórmula XVI,

X-C(O)-CH2-CN XVI

: o un derivado protegido (por ejemplo, acetal) del mismo, en la que X es como se ha definido anteriormente en el presente documento,

en condiciones de reacción normalizadas conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, en condiciones de reacción de acilación de Friedel-Crafts, por ejemplo, en presencia de un ácido adecuado tal como un ácido prótico (por ejemplo, ácido sulfúrico) o, preferentemente, un ácido de Lewis tal como AlCl3. El experto en la técnica apreciará que, cuando se utiliza un derivado protegido (por ejemplo, un derivado protegido con acetal) de un compuesto de fórmula XV o XVI, el compuesto de fórmula III resultante puede necesitar desprotección en condiciones normalizadas. Los grupos protectores que se pueden utilizar incluyen acetales, que pueden proteger cualquier grupo carbonilo que esté presente. Los derivados de acetal de los compuestos de fórmula XV o XVI que se pueden mencionar incluye los compuestos de fórmula X-C(ORv1)2-CH2-C(O)-L1 y X-C(ORv1)2-CH2-CN, en los que cada Rv1 representa independientemente alquilo C1-6, o, los dos grupos Rv1 pueden estar unidos entre sí para formar, junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos necesariamente, un anillo de 4 o 7 miembros (por ejemplo, de 5 o 6 miembros) (es decir, un acetal cíclico). Dichos grupos protectores de acetal se pueden introducir mediante la reacción de un compuesto de fórmula XV o XVI en presencia de un alcohol adecuado (por ejemplo, de fórmula HO-Rv1) o un diol (por ejemplo, de fórmula HO-Rv1-Rv1-OH, en el que los grupos Rv1 relevantes están unidos entre sí) en el caso de la formación de acetales cíclicos, en las condiciones adecuadas de catálisis ácida o básica. Dichos grupos protectores de acetal se pueden eliminar en condiciones normalizadas, por ejemplo mediante hidrólisis, por ejemplo, en presencia de un ácido;

(vii) reducción de un compuesto de fórmula XVIA,

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o un compuesto de fórmula XVIB,

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en la que (en ambos casos) X y Z son como se han definido anteriormente en el presente documento, en la presencia de una solución acuosa de ácido, en condiciones normalizadas, por ejemplo, reducción mediante hidrogenolisis, que se puede llevar a cabo en presencia de un sistema catalizador adecuado. El catalizador puede ser un metal de transición precioso, por ejemplo, platino, rutenio, níquel (por ejemplo, níquel Raney) o, especialmente, paladio. El metal se puede utilizar como tal en forma de polvo, como su óxido o hidróxido o, preferentemente, en un soporte adecuado, tal como carbón activo en polvo. Normalmente, se utiliza paladio sobre carbón activo (por ejemplo, Pd al 5 % en C). De manera ventajosa, cuando existe otro grupo que requiere reducción para formar el compuesto de fórmula III, entonces, las dos etapas se pueden llevar a cabo en "el mismo recipiente". Por ejemplo, cuando Z representa arilo o heteroarilo sustituido mediante -ORa en el que Ra representa un grupo protector susceptible de escisión mediante una reacción de hidrólisis, por ejemplo, un grupo protector de bencilo, entonces dicho grupo también se puede escindir mediante dicha reacción de hidrogenolisis para formar un correspondiente grupo -OH al mismo tiempo que el resto isoxazol experimenta hidrogenolisis a la dicetona adecuada (de fórmula III).

De manera ventajosa, los compuestos de fórmula III en el que Y representa -C(O)Z (y Z representa arilo o heteroarilo sustituido con al menos uno (por ejemplo, un) grupo -OH) y X representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo (por ejemplo, flúor) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIIA,

Z-C(O)-CH3 VIIA

en la que Z representa arilo o heteroarilo sustituido con al menos un (por ejemplo, uno) grupo -OH, caracterizado porque el sustituyente -OH del mismo no está protegido, con un compuesto de fórmula VIII,

X-B1 VIIIA

en el que:

X es como se ha definido anteriormente;

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Como se ha definido anteriormente en el presente documento, se utiliza un determinado alcóxido de metal alcalino para preparar compuestos de fórmula III u otra base adecuada (por ejemplo, base equivalente).

Otras bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen cualquiera de las siguientes: otra base que incluya un metal alcalino (por ejemplo, una base de carbonato, tal como Na2CO3 o K2CO3 y/o una base de fosfato, tal como K3PO4), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, KH, CaH2 o, preferentemente, NaH), una base de organolitio (por ejemplo, n-, s-o t-butil litio o, preferentemente, diisopropilamida de litio), o mezclas de bases.

Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula VIIA contiene un grupo -OH libre, se prefiere que se utilice al menos, o, un equivalente de base (por ejemplo, el alcóxido de metal alcalino necesario) (equivalente a la cantidad molar del compuesto de fórmula VIIA). Sin embargo, como el primer equivalente de base puede desprotonar el grupo -OH libre del compuesto de fórmula VIIA (formando de esta manera el correspondiente compuesto de fórmula VIIA en el que existe un resto -O-A+), entonces se prefiere utilizar como mínimo 1,5 y preferentemente como mínimo, 2 equivalentes de base, si se tiene que maximizar el rendimiento. De manera más preferida, sin embargo, se utilizan como mínimo 2,5, por ejemplo, al menos, o 3 equivalentes de base (por ejemplo, el alcóxido de metal alcalino necesario), para maximizar el rendimiento, ya que el compuesto de fórmula III a formar puede enolizar y, por tanto, puede requerir un equivalente de base adicional. Preferentemente, toda la base utilizada en el procedimiento de la reacción es el alcóxido de metal alcalino necesario, o equivalente del mismo, tal como se ha definido en el presente documento. Sin embargo, se pueden emplear mezclas de bases diferentes, siempre que se utilice al menos un equivalente, por ejemplo, al menos 2 (y preferentemente al menos 3) equivalentes del alcóxido de metal alcalino necesario.

Cuando compuesto de fórmula VIIA contiene un resto -O-A+ (en lugar del grupo -OH libre, donde A+ es un anión metálico del grupo I, preferentemente, Na+) entonces se puede necesitar menos de un equivalente de base (ya que el resto -OH ya está desprotonado) y, por tanto, la cantidad de base (por ejemplo, el alcóxido de metal alcalino necesario) es preferentemente al menos, o, un equivalente, y preferentemente, al menos 2 equivalentes. Como se ha definido anteriormente en el presente documento, el compuesto de fórmula VIIA en el que hay un resto -O-A+ se puede preparar situ mediante la reacción con la base de alcóxido de metal alcalino necesaria presente en el procedimiento de la reacción. Sin embargo, dicho compuesto puede formarse con anterioridad, o se puede formar in situ mediante reacción con otra base de metal alcalino adecuada primero (seguido de la reacción con el compuesto de fórmula VIIIA y la base de alcóxido de metal alcalino necesaria, o equivalente), en cuyo caso, las bases adecuadas incluyen metales alcalinos (tal como sodio, por ejemplo, espirales de sodio) o bases de metal alcalino fuertes tales como hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de potasio o, preferentemente, hidróxido de sodio; en este último caso, se forma un resto -O-Na+ ).

El procedimiento para preparar compuestos de fórmula III se puede llevar a cabo en presencia de (a) disolvente(s) adecuado(s) (tales como tetrahidrofurano (THF), tolueno y/o dimetilformamida; un disolvente aprótico tal como THF es especialmente preferido). Sin embargo, en el caso en el que uno de los reactivos (por ejemplo, compuesto de fórmula VIIIA) es un líquido a la temperatura de reacción, entonces la reacción también se puede realizar en ausencia de disolvente (ya que el reactivo, por ejemplo, el compuesto de fórmula VIIIA, puede servir como disolvente). Como se ha definido anteriormente en el presente documento, el producto (del compuesto III) formado mediante el procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III) puede estar en forma de enolato. De este modo, la reacción de este procedimiento se inactiva preferentemente mediante la adición de una cantidad adecuada (por ejemplo, al menos un equivalente) de una fuente de protones, por ejemplo, un ácido prótico, tal como un haluro de hidrógeno (por ejemplo, HCI) o un ácido orgánico débil (por ejemplo, un ácido carboxílico, como ácido acético). De manera ventajosa, cuando se utiliza un ácido orgánico débil, la inactivación también puede dar como resultado la cristalización/precipitación del producto, por ejemplo, tal como se define a partir de ahora en el presente documento.

El procedimiento para preparar compuestos de fórmula III se puede llevar a cabo en presencia de cualquier cantidad de cada uno de los compuestos de las fórmulas VIIA y VIIIA. Sin embargo, preferentemente se lleva a cabo en presencia de compuestos de las fórmulas VIIA y VIIIA que están en una relación molar de 3:2 a 2:3, y lo más preferible, en una relación molar de 1,1:1 a 1:1,1 (por ejemplo, 1:1). El procedimiento (es decir, para preparar compuestos de fórmula III) se puede llevar a cabo en condiciones de reacción normalizadas, tales como temperatura ambiente o temperatura elevada (por ejemplo, 40 ºC), tal como 65 ºC, o superior (por ejemplo, entre 40 ºC y 85 ºC). Preferentemente, dicha reacción se lleva a cabo en ausencia de un aditivo adicional tal como un reactivo de boro (tal como BF3 o BF2, o uno de sus complejos). Además, el compuesto de fórmula III producido no se aísla en forma de complejo, por ejemplo, un quelato de cobre.

También se describe en el presente documento se proporciona un procedimiento (no incluido en el ámbito de la invención) para el aislamiento/purificación de un compuesto de fórmula III, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, pero en el que Y representa -C(O)Z (y preferentemente, X y Z son como se han definido anteriormente en el presente documento), donde el procedimiento comprende la cristalización o la precipitación del compuesto, en un sistema disolvente. La cristalización (o precipitación) de los compuestos preparados se puede llevar en cualquier disolvente adecuado (o mezclas de disolventes). Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que determinados sistemas disolventes son especialmente preferidos. Los sistemas disolventes especialmente preferidos para la cristalización o precipitación del compuesto de fórmula III incluyen un disolvente acuoso y ácidos orgánicos débiles (tal como un ácido carboxílico como se define en el presente documento, por ejemplo, ácido fórmico, propiónico, o preferentemente, ácido acético). El procedimiento de cristalización/precipitación

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halogenaciones, nitraciones, diazotaciones o combinaciones de estos procedimientos. De esta forma, determinados compuestos de fórmula I, II o III se pueden convertir en otros compuestos de fórmula I, II o III respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula IV en donde R2 representa -NO2 se puede emplear (dicho compuesto puede ser más adecuado para una reacción de sustitución aromática nucleófila de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V) para sintetizar un compuesto de fórmula IIA en donde R2 es también -NO2. Sin embargo, dicho grupo -NO2 se puede reducir a un grupo amino antes o después del procedimiento de la invención para formar el correspondiente compuesto de fórmula I en donde R2 representa amino. Es posible que dicho grupo amino no sea adecuado para la reacción de sustitución aromática nucleófila anteriormente mencionada, si se utilizó inicialmente un compuesto de fórmula IV aminosustituido. Del mismo modo, un compuesto de fórmula III en donde Z representa arilo

o heteroarilo sustituido con -NH2 se puede utilizar en el procedimiento de la reacción, pero dicho grupo amino se puede convertir en una sal de diazonio, y después posteriormente en, por ejemplo, un grupo -OH, antes o después del procedimiento de la reacción.

Se ha indicado en el presente documento que los grupos funcionales específicos pueden estar protegidos. Los expertos en la materia también apreciarán que, en los procedimientos anteriormente descritos, es posible que otros grupos funcionales de compuesto intermedio puedan, o deban, protegerse mediante grupos protectores.

En cualquier caso, los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi (por ejemplo, Ra puede representar un grupo protector de oxi). Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metilcarbonilo y etilcarbonilo). Sin embargo, los grupos protectores de hidroxi más preferido incluyen grupos alquilarilo, tal como bencilo opcionalmente sustituido.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente en el presente documento.

Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas de los expertos en la materia, y como se describe a partir de ahora en el presente documento.

El uso de grupos protectores se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

El experto en la técnica apreciará que el procedimiento de la invención (para obtener un compuesto de fórmula I) puede transcurrir mediante un compuesto intermedio de O-fenil oxima, es decir, un compuesto de fórmula XXIV,

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en la que de R1 a R4, X e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento, dicho compuesto intermedio experimenta después una reordenación pericíclica, que finalmente forma un anillo de benzofurano. Se ha indicado anteriormente en el presente documento que, en una realización de la invención, el procedimiento de la invención se lleva a cabo en ausencia de un agente acilante. En este caso, cuando el procedimiento de la invención transcurre mediante un compuesto intermedio de fórmula XXIV, entonces el compuesto intermedio de fenil oxima de fórmula XXIV no reacciona en primer lugar con un agente acilante para formar un grupo N-acilo en el nitrógeno imino (convirtiéndose el grupo iminofuncional relevante en un grupo funcional enamino), como se representa, por ejemplo, mediante el siguiente compuesto de fórmula XXIVA,

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u otro enamino equivalente del mismo (por ejemplo, cuando X representa un grupo alquilo, el doble enlace del resto enamino puede estar adyacente al grupo X), en la que Q1 representa, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (formando de esta manera, por ejemplo, un grupo -CF3) y de R1 a R4, X e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento.

En su lugar, la reordenación pericíclica del compuesto de fórmula XXIV se produce en ausencia de un reactivo acilante y por tanto no transcurre mediante un compuesto intermedio de fórmula XXIVA. En su lugar, la reordenación pericíclica se lleva a cabo en condiciones de reacción tales como las que se han descrito en el presente documento, por ejemplo, en presencia de ácido, tal como un ácido orgánico débil tal como se describe en el presente documento.

Dicho compuesto intermedio se puede separar (por ejemplo aislar) en el procedimiento de la invención y/o las condiciones de reacción se pueden modificar posteriormente. Es decir, en una primera etapa de reacción, un compuesto de fórmula II se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula III, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para formar un compuesto intermedio de fórmula XXIV y, en una etapa de reacción posterior, el compuesto intermedio de fórmula XXIV puede experimentar reacción (es decir, una reacción de reordenamiento pericíclico) para firmar el compuesto de fórmula I. De este modo, dicha realización consiste de dos etapas de reacción (por ejemplo, distintas/separadas). En dicha realización, el compuesto intermedio de fórmula XXIV se puede separar (por ejemplo, extraerse, opcionalmente aislado de las posibles impurezas, y eliminados los posibles disolventes) de la mezcla de reacción y/o la etapa de reacción posterior se puede llevar a cabo en condiciones de reacción modificadas (por ejemplo, en presencia de un disolvente diferente, o 'recientemente preparado' y/o en presencia de reactivos adicionales).

Sin embargo, de manera ventajosa, cualquier compuesto intermedio formado en el procedimiento de la presente invención (tal como un compuesto intermedio de fórmula XXIV) no tiene necesariamente que separarse y/o las condiciones de reacción no necesitan modificarse para promover la reacción de formación de benzofurano. Esencialmente, por tanto, la reacción se puede llevar a cabo como procedimiento en "un único recipiente". Dicho procedimiento en "un único recipiente" es especialmente preferido en el caso en que los compuestos de fórmula I en donde Y representa H (y/o los compuestos de fórmula I en donde R2 representa -NO2) son necesarios y/o deseados.

De esta manera, en realizaciones particulares de la invención, la reacción se lleva a cabo sin separación (por ejemplo, aislamiento) de cualquier compuesto intermedio. En realizaciones alternativas de la invención, la reacción se lleva a cabo sin modificar las condiciones de reacción.

Donde se indica que la reacción se realiza sin separación de compuestos intermedios, los inventores indican que cualquier compuesto intermedio que se pueda formar por reacción de los reactivos de partida no se aísla, por ejemplo, en estado purificado (independientemente si el compuesto intermedio sigue estando en presencia de disolvente y/o de materiales residuales de partida u otras impurezas). En este contexto, los inventores han incluido por tanto que cualquier compuesto intermedio no se extraiga de la reacción de los materiales de partida. Donde se indica que no es necesario modificar las condiciones de reacción, los inventores abarcan las reacciones en las que el disolvente no debe cambiarse y/o no deben añadirse más reactivos.

En otro aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en el presente documento, pero en la que Y representa -C(O)Z, que comprende la reacción, por ejemplo una reacción intramolecular (es decir, un reordenamiento pericíclico), de un compuesto de fórmula XXIV donde Y representa -C(O)-Z. Dicha reacción se puede realizar en ausencia de un agente acilante y, por ejemplo, se puede llevar a cabo en las condiciones de reacción descritas en el presente documento.

La reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención es una en la que un compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III y se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico débil (por ejemplo, ácido fórmico o, preferentemente, ácido acético) y/o un ácido inorgánico, tal como cualquier ácido mineral adecuado, o sales adecuadas del mismo (por ejemplo, ácido nítrico, ácido sulfúrico, o sales de los mismos, tales como hidrogenosulfato de sodio, o, más preferentemente, un haluro de hidrógeno ácido, por ejemplo HBr). También se pueden utilizar mezclas de ácidos, por ejemplo, una mezcla de un ácido orgánico débil y un ácido inorgánico (por ejemplo, HBr y ácido acético). Además, cuando se emplea un ácido, entonces dicho ácido puede ser un componente de una solución acuosa. Por "ácido orgánico débil, los inventores indican que el ácido orgánico tiene un pKa (a 25 ºC) de 2 a 6 (por ejemplo, de 3 a 5).

La reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo agua o un disolvente orgánico tal como tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o, preferentemente un alcohol (tales como metanol o etanol), o mezclas de los mismos (incluyendo sistemas disolventes bifásicos, tal como una mezcla de agua y un disolvente orgánico). Sin embargo, cuando se utiliza un ácido orgánico débil (ya sea como el único componente ácido como un componente de una mezcla de ácidos) en la mezcla de reacción, entonces dicho ácido puede servir a la vez como reactivo y como disolvente. En tal caso, de manera ventajosa, se evita el uso independiente de un disolvente en la mezcla de reacción (aunque, como se ha indicado anteriormente, una mezcla de dicho ácido orgánico y otro disolvente adecuado, como se ha definido anteriormente, se puede utilizar). En particular, los ácidos orgánicos

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débiles que tienen un punto de ebullición relativamente bajo pueden servir como el reactivo y el disolvente, por ejemplo, dichos ácidos orgánicos con un punto de ebullición de menos de 150 ºC (por ejemplo, ácido fórmico o, más preferentemente, ácido acético). Cuando, por ejemplo, se utiliza un ácido orgánico débil (por ejemplo, que sirve como reactivo y como disolvente), entonces se puede utilizar en solución (por ejemplo, en agua o un disolvente orgánico) o, por ejemplo más preferentemente, se emplea "puro". Por ejemplo, cuando se emplea ácido acético, entonces puede ser ácido acético glacial.

Cuando se utiliza un disolvente, o un ácido orgánico débil que sirve como disolvente, entonces puede estar presente en cualquier volumen adecuado. Sin embargo, se prefiere que la concentración del compuesto de fórmula II en el disolvente/ácido orgánico débil disolvente esté comprendida entre 0,1 M y 5 M, preferentemente entre 0,5 M y 2 M (por ejemplo, entre 0,6 M y 1,5 M).

En el caso en que los compuestos de fórmula II y III se añadan a la mezcla de reacción al mismo tiempo, entonces, la concentración de los reactivos en los disolventes será mayor (de acuerdo con las relaciones molares de los compuestos de las fórmulas II y III en la mezcla de reacción; véase más adelante). Sin embargo, se prefiere que el compuesto de fórmula III se añada al compuesto de fórmula II (es preferible que esto último ya esté en presencia de un disolvente o un ácido orgánico débil que sirve como disolvente), especialmente cuando Y representa H en el compuesto de fórmula III. Sin embargo, especialmente cuando Y representa -C(O)-Z en el compuesto de fórmula III, entonces se prefiere especialmente que el compuesto de fórmula II se añada al compuesto de fórmula III (es preferible que esto último ya esté en presencia de un disolvente o un ácido orgánico débil que sirve como disolvente). Dicho orden de adición puede ayudar en la regioselectividad de la reacción intermolecular inicial (por ejemplo, cuando se utiliza un compuesto de fórmula III en donde Y representa -C(O)Z) y/o, en el caso en que la reacción transcurre mediante un compuesto intermedio de fórmula XXIV, este orden de adición también puede ayudar en la eficacia de la posterior reacción intramolecular que forma el anillo de benzofurano.

La reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención se puede llevar a cabo a cualquier temperatura de reacción adecuada, por ejemplo temperatura ambiente o temperatura elevada. En determinadas realizaciones preferidas de la invención, (por ejemplo, cuando la reacción se produce en presencia de una mezcla de ácido orgánico débil y ácido inorgánico fuerte) la reacción puede realizarse a temperatura ambiente (por ejemplo, durante un periodo de tiempo, tal como 6 horas), o, (por ejemplo, cuando la reacción se produce en presencia de una disolvente ácido orgánico débil) la reacción puede realizarse a temperatura elevada (por ejemplo, superior a 50 ºC, tal como entre 60 ºC y 80 ºC) durante un periodo de tiempo (tal como 3 horas, o, cualquier periodo de tiempo adecuado hasta 25 horas) seguido de, si es necesario, un aumento en la temperatura de reacción (por ejemplo, hasta al menos 80 ºC, por ejemplo de 90 ºC a 118 ºC (por ejemplo, tal como 110 ºC, por ejemplo 100 ºC)), durante un periodo de tiempo (tal como cualquier periodo de tiempo adecuado de hasta 25 horas, por ejemplo, 22 horas).

La persona experta apreciará que la temperatura solamente puede aumentarse hasta el punto de ebullición del sistema disolvente (que puede incluir un disolvente ácido orgánico débil), por ejemplo, cuando se emplea ácido acético, la temperatura de reacción solamente puede aumentarse hasta 118 ºC. De este modo, las condiciones de temperatura preferidas del procedimiento de la invención son especialmente aplicables cuando el procedimiento de la reacción se lleva a cabo en la presencia de ácido acético. Sin embargo, cuando la reacción del procedimiento de formación del benzofurano se lleva a cabo en presencia de otros ácidos orgánicos débiles (o bien de otro disolvente adecuado), tal como ácido fórmico, el experto en la técnica apreciará que las condiciones de temperatura de la reacción preferidas citadas en el presente documento pueden variar, por ejemplo, de acuerdo con los diferentes puntos de ebullición.

La reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención también se puede realizar en condiciones que proporcionan una alternativa a las condiciones de reacción típicas en las que se necesitan y/o desean temperaturas elevadas. Por ejemplo, se pueden emplear condiciones de irradiación de microondas. Por 'condiciones de irradiación de microondas', los inventores incluyen reacciones cuyas condiciones promueven una reacción térmicamente inducida (por ejemplo, a elevada temperatura como se ha descrito anteriormente en el presente documento) y/o en donde dichas condiciones promueven una reacción no inducida térmicamente (es decir, la reacción se induce mediante las microondas). De este modo, dichas condiciones de reacción no van necesariamente acompañadas de un aumento en la temperatura. La persona experta apreciará (y podrá determinar de forma no inventiva) que la longitud del tiempo de reacción se puede alterar (por ejemplo, reducir) cuando se emplean dichas condiciones de reacción.

La reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención se puede llevar a cabo bajo presión, por ejemplo, bajo una presión superior a la de la presión atmosférica normal, por ejemplo, a una presión de hasta 5 o 6 bares (0,5 a 0,6 MPa). De nuevo, la persona experta apreciará (y podrá determinar de forma no inventiva) que la longitud del tiempo de reacción se puede alterar (por ejemplo, reducir adecuadamente) cuando se emplean dichas condiciones de reacción.

La reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención se puede llevar a cabo en presencia de cualquier cantidad de cada uno de los compuestos de las fórmulas VIIA y VIIIA. Sin embargo, preferentemente se lleva a cabo en presencia de compuestos de las fórmulas II y III que están en una relación molar de 3:2 a 2:3, y lo más preferible, en una relación molar de 1,1:1 a 1:1,1 (por ejemplo, 1:1).

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Los compuestos preferidos de fórmula I que se pueden preparar mediante el procedimiento de la invención incluyen aquellos en los que:

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R1, R2, y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -N(Rx6)Rx7 o -N(Rx10)S(O)2R; X representa alquilo C1-6; Z representa heteroarilo o, preferentemente arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -ORa, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1 y -N(Ra6)Ra7; Ra representa un grupo protector de oxi, hidrógeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, C1-3) opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -N(Rb2)Rb3;

Rx1 Rx2 Rx3 Rx6 Rx7 Rx8 Rx9 Rx10 Ra1 Ra3 Ra6 Ra7 Ra8 Ra9 Ra10 Rb1 Rb2 Rb3

, , , , , , , , , , , , , , , , y representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rx4, Rx5, Rx11, Rx12, Ra4, Ra5, Ra11 y Ra12 representan independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno

Otros compuestos preferidos de fórmula I que se pueden preparar mediante el procedimiento de la invención incluyen aquellos en los que:

cualesquiera tres de R1, R2, R3 y R4 (preferentemente R1, R3 y R4) representa hidrógeno; uno de R1, R2, R3 y R4 (preferentemente R2) representa un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, -C(O)2Rx1, preferentemente, N(Rx10)S(O)2Rx11 o, más preferentemente, -NO2 o -N(Rx6)Rx7; Rx1 representa H o alquilo C1-3 (por ejemplo, propilo, tal como isopropilo); Rx6, Rx7 y Rx10 representan independientemente hidrógeno; Rx11 representa alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo); cuando Z representa fenilo, dicho grupo puede estar no sustituido o preferentemente está sustituido, por ejemplo, mediante uno o dos (por ejemplo, un) sustituyente(s) en la posición orto o, preferentemente, en la posición para; los sustituyentes de los grupos Z (por ejemplo, cuando Z representa fenilo) se seleccionan preferentemente entre -CN, -C(O)2Ra1, preferentemente, -NO2, -N(Ra6)Ra7, halo (por ejemplo, yodo) y, más preferentemente, -ORa; Ra representa un grupo protector de oxi, hidrógeno o alquilo C1-3 (por ejemplo, etilo o, preferentemente, propilo o metilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -N(Rb2)Rb3 (formando de esta manera, por ejemplo un grupo -(CH2)2-N(Rb2)Rb3 o, preferentemente, un grupo -(CH2)3-N(Rb2)Rb3 ); Ra1 representa H o alquilo C1-3 (por ejemplo, C1-2) (por ejemplo, propilo, tal como isopropilo); Ra6 y Ra7 representan independientemente hidrógeno; Rb2 y Rb3 representan independientemente H o, preferentemente, alquilo C1-4 (tal como etilo o preferentemente butilo, por ejemplo n-butilo).

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o -NO2; X representa alquilo C1-4 (por ejemplo, butilo); Z representa arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo (por ejemplo, yodo) y, preferentemente, -ORa; Ra representa hidrógeno, alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo) o un grupo protector de oxi (por ejemplo, bencilo).

Los compuestos de fórmula I especialmente preferidos que se pueden preparar mediante el procedimiento de la invención incluyen aquellos en los que:

R1, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno; R2 representa -NO2; X representa n-butilo; Y representa -C(O)-Z; Z representa fenilo sustituido (por ejemplo, en la posición orto-o, preferentemente, en la posición para-) mediante uno o más (por ejemplo, un) sustituyente(s) seleccionado(s) de -O-bencilo, -OCH3 o, más preferentemente, -OH.

Como se ha indicado anteriormente, se prefiere que los compuestos de fórmula I obtenidos mediante la reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención sean aquellos en los que Y representa -C(O)-Z. Las reacciones para producir dichos compuestos de fórmula I (que implican reacciones de los compuestos de fórmula III en donde Y representa -C(O)-Z) tienen la ventaja adicional de que, cuando se necesitan benzofuranos 3-aroil sustituidos, se evita una etapa de acilación de Friedel-Crafts (desventajosa) en un benzofurano no sustituido en la posición 3. Otras ventajas asociadas con esta realización preferida del procedimiento de la invención son que los compuestos de fórmula I en donde Y representa -C(O)-Z se pueden producir con rendimientos elevados ya que la reacción puede transcurrir de una forma más regioselectiva que las correspondientes reacciones para producir compuestos de fórmula I en donde Y representa H. En esta realización de la invención, a pesar del hecho que el compuesto de fórmula III en donde Y representa -C(O)-Z contiene dos restos carbonilo, la reacción con el compuesto de fórmula II transcurre de una forma muy regioselectiva, lo que favorece al carbonilo adyacente (o α-a) al grupo

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definido por X (en la etapa inicial, la reacción de condensación entre el resto hidroxilamino del compuesto de fórmula II y el grupo carbonilo relevante). Sorprendentemente, esta regioselectividad es mayor que 90:10 (por ejemplo, 95:5), y se han obtenido selectividades de 99:1.

Como se ha definido anteriormente en el presente documento, se prefiere que los compuestos de fórmula I obtenidos mediante el procedimiento de la invención sean aquellos en los que R2 representa -NO2. La formación de los compuestos de fórmula I en los que R2 es -NO2 transcurre normalmente mediante una reacción de un grupo clorofenilo con una hidroxi-imina (por ejemplo 2-hexanona oxima), que es la forma convencional de llevar a cabo esta reacción.

Además, también se ha indicado anteriormente que los compuestos especialmente preferidos de fórmula I obtenidos mediante la reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención son aquellos en los que Z representa fenilo sustituido (por ejemplo, en la posición para) con -OH. Cuando dichos compuestos de la invención se desean y/o son necesarios (por ejemplo, como un compuesto intermedio para la síntesis de Dronedarona), es especialmente ventajoso que el procedimiento de la invención transcurra mientras el grupo -OH relevante está desprotegido. Por ejemplo, los procedimientos descritos en la técnica anterior (por ejemplo, en los documentos US 5.223.510, US 5.854.282 y WO 2007/140989), que se refiere a la acilación de Friedel-Crafts de benzofuranos no sustituidos en posición 3, todo resultado de la formación de 3-(4-metoxibenzoil)benzofuranos. Dichos compuestos intermedios se pueden emplear en la síntesis de dronedarona, pero el grupo metoxi debe 'desprotegerse', es decir, el grupo metilo se ha de escindir del metil aril éter. Dichas condiciones de escisión también pueden implicar catalizadores de haluro metálico, tal como un catalizador de haluro de un metal del grupo III, tal como BBr3 y AlCl3 (que no son ventajosos en la química de procedimientos por los motivos mencionados en el presente documento; por ejemplo, porque se pueden formar subproductos tóxicos, por ejemplo, clorometano, cuando se utiliza AlCl3). De este modo, dado que cuando se preparan compuesto de fórmula I en donde Z representa fenilo sustituido (por ejemplo, en la posición para) con -OH, se evita dicha escisión del metil aril éter, esta realización de la invención es especialmente preferida. De este modo, existen varios beneficios ambientales asociados con el procedimiento de la invención, y especialmente con respecto a determinadas realizaciones del procedimiento de la invención.

En una realización adicionalmente preferida de la invención, en la reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención, un compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III en donde Y representa -C(O)Z, y Z representa un grupo arilo o heteroarilo (preferentemente fenilo) sustituido (por ejemplo, en la posición para) mediante un grupo -ORa, en donde Ra representa un grupo protector de oxi (por ejemplo, bencilo). En esta realización de la invención, el compuesto de fórmula I así formado puede ser un compuesto correspondiente en el que Ra también representa el grupo protector de oxi (por ejemplo, bencilo) o, preferentemente, uno en el que Ra representa hidrógeno (es decir, la desprotección se produce durante el procedimiento de la invención). De este modo, esta realización de la invención puede ser especialmente preferida ya que puede reducir el número de etapas de procedimiento (independientes) en su conjunto que deben llevarse a cabo. En una realización de este tipo, un ácido inorgánico, como se ha definido anteriormente en el presente documento, se puede utilizar además de un ácido orgánico débil como se ha definido anteriormente en el presente documento.

Los compuestos de fórmula I obtenidos mediante el procedimiento de la invención se pueden separar y/o aislar por técnicas normalizadas, por ejemplo, mediante cromatografía, cristalización, evaporación de disolventes y/o mediante filtración.

De manera ventajosa, la reacción del procedimiento de formación de benzofurano de la invención comprende además la etapa adicional de cristalización del compuesto de formula I de una solución, en el que el disolvente es preferentemente, un disolvente no halogenado. Dicha cristalización se puede llevar a cabo mediante la adición de un disolvente a la mezcla de reacción del procedimiento de la invención que proporciona un compuesto de fórmula I (por ejemplo, sin separación previa, por ejemplo, aislamiento, (por ejemplo, mediante extracción) del compuesto de fórmula I) o, dicha cristalización se puede realizar una vez que el compuesto de fórmula I se ha separado (por ejemplo, mediante extracción, seguida opcionalmente por la eliminación de disolvente) o se ha aislado.

Preferentemente, la mezcla/solución de cristalización (que, en este contexto, incluye un compuesto de fórmula I en la mezcla de reacción después del procedimiento de la invención, pero antes de la separación, así como un compuesto de fórmula I que está separado y al que se ha añadido un disolvente) se enfría después de la adición del disolvente. De manera conveniente, la mezcla se enfría a entre -5 y 15 ºC (por ejemplo, las temperaturas óptimas empleadas están comprendidas entre +5 y 15 ºC). Una temperatura de 'cristalización' preferida es -5 ºC (menos cinco grados Celsius). La mezcla se puede enfriar usando cualquier medio adecuado, por ejemplo, baños de hielo o sistemas de enfriamiento bien conocidos de los expertos en la técnica que incluyen, por ejemplo, intercambiadores de calor.

El disolvente de 'cristalización' también se puede utilizar para lavar el producto cristalizado, dicho disolvente previamente se ha enfriado. Las posibles temperaturas a las que el disolvente se puede enfriar previamente están comprendidas entre -5 ºC y 5 ºC (o, como alternativa, la temperatura puede estar comprendida entre +5 y 15 ºC). Si no se produce enfriamiento previo del disolvente de lavado, el rendimiento puede disminuir. La temperatura más preferida es -5 ºC.

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El disolvente de 'cristalización' es, preferentemente, uno que no sea halogenado, por ejemplo, agua, o puede ser un alcohol, tal como metanol, etanol, iso-propanol y 1-propanol. El disolvente de 'cristalización' más preferido puede ser metanol. Otros disolventes de cristalización preferidos que se pueden citar incluyen ácidos orgánicos débiles, por ejemplo, ácidos carboxílicos (tales como ácido butanoico, ácido propanoico, preferentemente, ácido fórmico o, más preferentemente, ácido acético). Dichos ácidos orgánicos débiles se pueden mezclar con agua para formar codisolventes de cristalización. Cuando la cristalización consiste en la adición de n disolvente a una mezcla de reacción, entonces dicho disolvente puede ser agua.

Deberá apreciarse que el compuesto de fórmula I purificado así formado mediante el procedimiento de la invención también puede incluir materiales diferentes a los anteriormente especificados.

Este producto se puede purificar adicionalmente usando cualquier técnica de separación/purificación o combinación de técnicas adecuada incluyendo cristalización adicional, destilación, separación de fase, adsorción, por ejemplo, usando tamices moleculares y/o carbón activo, y uso de un lavador.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para preparar dronedarona:

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(o una sal, por ejemplo, una sal de clorhidrato, de la misma), procedimiento que se caracteriza porque incluye como etapa de procedimiento un procedimiento tal como se describe en el presente documento (por ejemplo, un procedimiento de preparación del 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano o 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5nitrobenzofurano).

De este modo, se proporciona un procedimiento para preparación de la dronedarona, o una de sus sales, que comprende un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I (por ejemplo, un procedimiento para preparación del 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano o 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano) tal como se describe en el presente documento, seguido por, si es necesario/obligatorio:

1) si es necesario (es decir, en el caso del 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano), conversión del resto "4-metoxi" en un resto "4-hidroxi" (por ejemplo, mediante escisión del resto metil fenil éter en condiciones normalizadas, tal como mediante el uso de BBr o AlCl3); y, 2) conversión del grupo nitro (-NO2) en un grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por ejemplo mediante la conversión del grupo nitro en un grupo amino (-NH2), seguido por reacción con CH3-S(O)2-La, en donde La representa halo, y preferentemente cloro); 3) conversión del grupo -OH en el oxi-alquilaminoalquilo relevante (por ejemplo, el grupo -O-(CH2)3-N(C4H9)2); 4) si es necesario/obligatorio, conversión de cualquier base libre de dronedarona así formada en una sal (tal como una sal de clorhidrato).

Dichas etapas son etapas convencionales conocidas del experto en la técnica, y las etapas se pueden llevar a cabo de acuerdo con las técnicas descritas en la técnica anterior, tales como las referencias descritas en el presente documento. Por ejemplo, la dronedarona (o sus sales) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I relevantes utilizando cualquier ruta convencional para sintetizar derivados de benzofurano, tales como las descritas en el documento US 5.223.510. La persona experta apreciará que las etapas individuales de las conversiones (por ejemplo, aquellas detalladas en las etapas (2) y (3) anteriores) se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado.

Etapa (3)

Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula I es 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano, entonces dicho compuesto se puede hacer reaccionar como se ha detallado en la etapa (3) anterior, reacción que se puede llevar a cabo en presencia de un compuesto de fórmula XXV,

L1a1-(CH2)3-N(n-butilo)2 XXV

en la que L1a1 es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo sulfonato (por ejemplo, un triflato o sulfonato), yodo, bromo o, preferentemente, cloro, en condiciones de reacción de alquilación convencionales, por ejemplo, como las descritas en el documento US 5.223.510 (véase el Ejemplo 1 (e)), para formar un compuesto intermedio de dronedarona de fórmula XXVI.

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Como se indicado anteriormente, las etapas anteriores se pueden llevar a cabo en cualquier orden factible. De este modo, el 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)5-nitrobenzofurano se puede hacer reaccionar en primer lugar como se ha detallado en la etapa (2), seguido por la(s) reacción(ones) como se han definido en la etapa (3). La preparación de la dronedarona puede transcurrir, por tanto mediante los siguientes compuestos intermedios de fórmulas XXIX y XXX (etapa 2),

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y, también puede transcurrir mediante el compuesto intermedio de fórmula XXXI (etapa (3), cuando se lleva a cabo como un procedimiento en dos etapas),

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en la que L1a1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento.

El técnico experto apreciará que los compuestos intermedios de fórmulas XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX y XXXI también son compuesto de fórmula I. De este modo, la conversión de dichos compuestos de fórmula I (que se pueden preparar directamente según el procedimiento de la invención) puede no requerir todas las etapas de procedimiento (o etapas de subprocedimiento) anteriormente detalladas (es decir, las etapas (1), (2), (3) y (4)) para proporcionar la dronedarona, o una de sus sales (por ejemplo, una sal de HCl). En tal caso, es claramente evidente para el experto en la técnica cuáles de las etapas anteriormente mencionadas son necesarias para las conversiones adecuadas.

Se proporciona adicionalmente un procedimiento de preparación de un compuesto intermedio de dronedarona (o una de sus sales, por ejemplo, una sal de clorhidrato), procedimiento que comprende una etapa de procedimiento tal como se ha descrito anteriormente seguido de una o más etapas de procedimiento que conducen la formación de dronedarona, o una de sus sales. Por ejemplo, estas etapas de procedimiento adicionales pueden incluir la etapa (1) anteriormente detallada (si es necesaria/obligatoria) y/o cualquiera una o más de las etapas de procedimiento descritas en las etapas (2), (3) y (4) anterior, en cualquier orden factible (formando así un compuesto intermedio de fórmula XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX o XXXI). El técnico experto apreciará que las etapas (2), (3) y (4) anteriores pueden requerir, cada una de ellas, múltiples etapas de reacción independientes para que se pueda llevar a cabo la conversión relevante.

Los procedimientos descritos en el presente documento se pueden realizar como un procedimiento discontinuo o realizarse en forma de procedimiento continuo y aplicarse a cualquier escala.

Por lo general, los procedimientos descritos en el presente documento pueden tener la ventaja de que los compuestos de fórmula I se pueden producir de una forma que utilice menos reactivos y/o disolventes, y/o requiera menos etapas de reacción (por ejemplo, etapas de reacción diferentes/independientes) en comparación con los procedimientos descritos en la técnica anterior. Los procedimientos descritos en el presente documento también pueden tener la ventaja de producir menos subproductos no deseables (resultado de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, subproductos que pueden ser tóxicos o peligrosos por otro motivo para trabajar con ellos, por ejemplo, explosivos.

Los procedimientos de la invención también pueden tener la ventaja de que el compuesto de fórmula I se produce con un rendimiento más alto, mayor pureza, mayor selectividad (por ejemplo, mayor regioselectividad), en menos tiempo, de una forma más cómoda (es decir, fácil de manipular), a partir de precursores más cómodos (es decir, fáciles de manipular), a un coste interior y/o con menos uso de materiales y/o producción de residuos (incluyendo

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reactivos y disolventes) en comparación con los procedimientos descritos en la técnica anterior. Adicionalmente, existen varias ventajas ambientales del procedimiento de la invención, tal como evitar el uso de disolventes halogenados (por ejemplo, cuando se evita la necesidad de realizar una reacción de Friedel-Crafts o una desprotección de, por ejemplo, un grupo -OCH3, que puede ser necesario en determinadas etapas realizadas mediante los procedimientos de la técnica anterior, para obtener un grupo -OH).

Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia son meros ejemplos ilustrativos de los procedimientos de la invención y de otros procedimientos descritos en el presente documento.

Todo el equipo, reactivos y disolventes utilizados fueron equipo de laboratorio convencional, por ejemplo, material de vidrio, equipos calefactores e instrumentos HPLC.

Ejemplo 1

O-4-Nitrofenil hidroxilamina,

240 g de acetimidato de etil-N-(4-nitrofenoxi) humedecido en agua, que contiene 181 g, 0,807 moles de producto (estando seco) se añadieron a 397 g de ácido clorhídrico al 37 % (5 eq.) en porciones durante 50 minutos, manteniendo la temperatura a 25-32 ºC. El análisis (HPLC) realizado 60 minutos después mostró una conversión del 99,9 %. La suspensión se diluyó con 37 ml de agua y después se neutralizó con 580 g de NaOH al 33 % manteniendo la temperatura por debajo de 33 ºC. A continuación, la suspensión se enfrió a 24 ºC, se filtró, y la torta del filtro se lavó con 210 ml de agua. El secado da como resultado 124,5 g de O-4-nitrofenil hidroxilamina. Ensayo (RMN) 99,8 %, pureza cromatográfica (HPLC) 994 en % de área. Rendimiento 99,9 %

Ejemplo 2

Procedimiento A

2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

(a): 4-Benciloxiadetofenona (10 g) y pentanoato de etilo (1,2 equiv.) se disolvieron en tolueno (30 g) que contenía DMF (6,5 g). La mezcla se calentó a 65 ºC y se añadió NaOMe (3 eq.) en porciones durante 3,5 h. El análisis de una muestra extraída 4 h después mostró una conversión del 97 %. La mezcla de reacción se inactivó por adición de agua (30 ml). Esto fue seguido de acidificación con ácido clorhídrico y extracción con tolueno (40 ml), seguido por cambio del disolvente a MeOH (100 ml). El producto, que cristaliza tras enfriamiento, se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó al vacío. Rendimiento, 8,04 g de 1-(4-benciloxifenil)-heptano-1,3diona.

(b): La 1(4-benciloxifenil)-heptano-1,3-diona (4 g; véase la etapa (a) anterior) se disolvió en tolueno (20 ml) y se añadió Pd/C (3 %; 80 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la captación de hidrógeno. Tras la filtración del catalizador, se evaporó el disolvente, dejando 2,84 g, 100 %, 1-(4-hidroxifenil)-heptano-1,3diona.

(c): La O-4-nitrofenilhidroxilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (1,0 g), se suspendió en ácido acético (10 ml) y se añadió 1-(4-hidroxifenil)-heptano-1,3-diona (1,36 g; véase la etapa (b) anterior). La mezcla se agitó durante 3 h a 70 ºC y a continuación a 100 ºC durante 22 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. Rendimiento, 80 % de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano.

Procedimiento B

2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

La 1(4-benciloxifenil)-heptano-1,3-diona (191 mg; véase el Ejemplo 1(a)), se suspendió en 1 ml de HBr/ácido acético y se añadió O-4-nitrofenilhidroxilamina (preparada de acuerdo con el Ejemplo 1), 100 mg. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Tras inactivar con agua y extracción con EtOAc seguido por evaporación del disolvente, se obtuvo un material bruto que contenía aproximadamente 125 mg del compuesto del título. Rendimiento ca. 59 %.

Procedimiento C

2-Butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

O-4-nitrofenilhidroxilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (100 mg), se suspendió en 0,5 ml de ácido acético y se añadió 1-(4-metoxifenil)-heptano-1,3-diona. La mezcla se agitó a 70 ºC durante 3 h, y después a 100 ºC durante 14 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. Rendimiento, 70 % de 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano.

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Procedimiento D

(a) 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona

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Terc-butóxido de sodio, 1270 g, se suspendió en 1390 g de THF y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo. Una solución de 580 g de 4-hidroxiacetofenona y 555 g de valerato de etilo en 1390 g de THF se añadió durante 30 minutos. La solución se agitó a temperatura de reflujo hasta que la reacción se completó, aproximadamente 4,5 h, y después se inactivó mediante adición de la mezcla de reacción a 1270 g de HCl al 37 %. La mezcla se concentró mediante destilación del THF a presión reducida y se añadieron al residuo 900 g de tolueno. La fase acuosa se separó, y la fase de tolueno se lavó con 900 g de una solución acuosa de NaCl al 10 %. El tolueno se arrastró a presión reducida y el aceite residual se diluyó con 850 g de ácido acético. La solución se enfrió a 8 ºC y se añadieron lentamente 850 ml de agua. La suspensión formad se agitó a 5-8 ºC durante 90 minutos y después se filtró y se lavó con 608 g de una solución acuosa de ácido acuoso al 20 %. El secado al vacío a 40 ºC proporcionó 608 g de 1-(4hidroxifenil)-1,3-heptandiona. Rendimiento 65 %

(b) 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona

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T-butóxido de sodio, 180,5 g, 1.878 moles, se mezcló y se agitó con 378 ml de THF. Una mezcla de 4hidroxiacetofenona, 85,3 g, 0,626 mol y valerato de etilo, 81,5 g, 0,626 mol en 56 ml de THF se calentó a aproximadamente 45 ºC y la solución transparente se añadió a la mezcla de t-butóxido de sodio/THF. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 68 ºC) y se agitó durante 6 h. La temperatura se ajustó a 60 ºC y la mezcla viscosa se inactivó mediante la adición de una solución de 120 g de ácido acético en 294 ml de agua. El THF y el resto de las sustancias volátiles se eliminaron por arrastre y la emulsión residual se extrajo con 146 ml de tolueno. Tras la separación de la fase acuosa, el residuo se concentró al vacío y el producto cristalizó en una mezcla de 130 ml de ácido acético y 138 ml de agua. El producto se aisló mediante filtración y la torta de filtro se lavó con ácido acético al 20 % seguido de agua. El producto húmero se secó al vacío para proporcionar 93,1 g, 0,423 moles de 1-(4-hidroxifenil) heptano-1,3-diona. Rendimiento 67,5 %.

(c) 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona

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A una solución de 4-hidroxiacetofenona, 13,6 g, 0,10 mol, en 74 ml de valerato de etilo, se añadió terc-butóxido de sodio, 29,7 g, 0,31 mol, en porciones. La suspensión formada se calentó a 82 ºC y se agitó durante 4 horas tras lo cual la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución de 2 ml de ácido acético en 47 ml de agua. La fase acuosa inferior que contiene agua se separó y se trató con ácido acético, 16 ml, para conseguir pH 4. La fase oleosa superior se separó y se diluyó con 20 ml de ácido acético y 2,3 g de agua. La mezcla se enfrió, y los cristales empezaron a separarse a 20 ºC. El enfriamiento continuó hasta 5 ºC. Se añadieron 19 ml de agua durante 25 minutos seguido de agitación durante 20 minutos y después el producto se aisló mediante filtración, se lavó con 23,5 g de ácido acético al 20 % seguido por 23,5 g de agua. El secado a temperatura ambiente en una corriente de aire dio como resultado 14,6 g de 1-(4-hidroxifenil)heptano-1,3-diona. Pureza (HPLC) < 99,8 %, rendimiento 65 %. La fase superior de la inactivación se diluyó con 30 ml de tolueno y se separó una pequeña fase acuosa. La concentración de la fase acuosa, seguido por destilación, proporcionó el valerato de etilo bruto, 48 % de recuperación teórica.

Procedimiento E 2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

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1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona (véase el Procedimiento D, reacciones (a), (b) y/o (c)), 697 g, se disolvió en 2532

5 g de ácido acético. O-(4-Nitrofenil)hidroxilamina (preparada de acuerdo con el Ejemplo 1), 488 g, se añadió en porciones a aproximadamente 20 ºC. La suspensión formada se diluyó con 739 g de ácido acético y la mezcla se calentó a 115 ºC y se agitó durante 3 h. Se añadieron la solución de color oscuro y 1635 g de agua manteniendo la temperatura a 70-80 ºC. La temperatura se ajustó a 60 ºC y se añadieron cristales de siembra. Cuando se inició la cristalización, la suspensión se enfrió a 4 ºC, se filtró y se lavó con 870 g de una solución acuosa de ácido acético al

10 67 % seguido por 580 g de agua. El secado a presión reducida a 70 ºC proporciona 736 g de 2-butil-3-(4hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Rendimiento 69 %.

Procedimiento F

1-(4-Hidroxifenil)heptano-1,3-diona-3-[O-(4-nitrofenil)oxima]

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15 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona (véase el Procedimiento D, reacciones (a), (b) y/o (c)), 1121 g, se disolvió en 4070 g de ácido acético. O-(4-Nitrofenil)hidroxilamina, 784 g, se añadió en porciones manteniendo la temperatura a aproximadamente 20 ºC. La suspensión formada se agitó durante 3 h, se enfrió a 15 ºC, se filtró y se lavó con 1590 g de ácido acético. Se obtuvieron 1944 g de torta húmeda que correspondían a 1596 g de 1-(4-hidroxifenil)heptano1,3-diona-3-[O-(4-nitrofenil)oxima] seca. Rendimiento 88 %.

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presente documento), con un tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable seleccionado entre poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 407; Synperonic® PE/F127), opcionalmente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos, por ejemplo como se describe en el documento US 7.323.493. Por ejemplo, el clorhidrato de dronedarona se puede asociar con: metilhidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, almidón de maíz modificado, 5 polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127 y, opcionalmente, uno cualquiera o más de sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio y agua (véase por ejemplo el Comprimido A y los Ejemplos 1 a 3 del documento US 7.323.493); almidón de maíz modificado, lactosa monohidrato, talco, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio (véase por ejemplo, la cápsula de gelatina del documento US 7.323.493); celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, lactosa anhidra, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127 y, opcionalmente, uno o más de macrogol 6000 y 10 estearato de magnesio (véanse los Ejemplos 4 a 6 del documento US 7.323.493); celulosa microcristalina, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio y lactosa monohidrato (véanse los Ejemplos 7 y 8 del documento US 7.323.493). La persona experta apreciará que, por ejemplo en la lista de ingredientes anteriormente mencionados, cada ingrediente individual no tiene que estar presente en la formulación (y, por tanto, el procedimiento de preparar la formulación puede comprender asociar la

15 dronedarona con solamente una parte de los ingredientes anteriormente mencionados). Además, cuando se menciona un ingrediente, la persona experta apreciará que se puede sustituir por otro ingrediente equivalente o similar que sirva para la misma función (por ejemplo, el Synperonic® PE/F127 se puede sustituir por otro tensioactivo adecuado y la metilhidroxipropilcelulosa y el almidón de maíz se pueden sustituir por otro ingrediente, tal como un agente disgregante adecuado o un agente que promueva la bioadhesión).

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Claims

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