BRPI1010300B1 - processos para a preparação de um composto, de dronedarone, ou um sal do mesmo, de uma formulação farmacêutica, e de um intermediário de dronedarone, ou um sal do mesmo - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, PARA PREPARAR DRONEDARONE, OU UM SAL DO MESMO, E PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E fornecido um processo para a preparação de um composto da formula (II) em que R1, R2, R3 e R4 só como descritos na descrição. Tais compostos podem, por exemplo, ser intermediários úteis na síntese de medicamentos tais como Dronedarone.

Description

[1] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma hidroxilamina aromática, que pode ser um intermediário útil na síntese de compostos, por exemplo, medicamentos, por exemplo medicamentos antiarrítmicos tais como Dronedarone (N-{2-(n-butil)-3- [4-(3- dibutilamino-propóxi)-benzoil]-benzofuran-5-il}metano-sulfonamida).

[2] Dronedarone é um medicamento antiarrítmico de Classe III para a prevenção de arritmias cardíacas tais como fibrilação atrial (AF). AF é uma condição caracterizada por um batimento cardíaco irregular e ocorre quando os átrios (as câmaras superiores do coração) contraem muito rapidamente. Isto faz com que as câmaras inferiores do coração, os ventrículos, contraiam-se caoticamente de modo que o sangue é ineficientemente bombeado ao corpo que pode levar a dano tecidual e ainda morte.

[3] Dronedarone é preparado por intermédio de um procedimento escalonado que envolve a síntese de vários intermediários, incluindo 2-butil- 3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano e 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5- nitrobenzofurano.

[4] 2-Butil-3-aroil-5-nitrobenzofuranos são tipicamente sintetizados por intermédio de acilação de Friedel-Craft de 2-butil-5-nitrobenzofuranos 3-não substituído. Tais reações são descritas em por exemplo, documento de patente japonês JP 2002-371076 e pedido de patente internacional WO 2007/140989. As reações de formação de benzofurano descritas nestes pedidos normalmente procedem por intermédio de uma hidroxiimina aromática (que é por si só preparada por reação de uma hidroxiimina com um fluoreto aromático por uma reação de substituição nucleofílica aromática).

[5] Além disso, o pedido de patente internacional WO 2009/044143 também descreve uma reação de formação de benzofurano, que procede por intermédio de uma hidroxiimina aromática. Neste caso, a hidroxiimina aromática é preparada por reação de uma hidroxilamina aromática com uma cetona. Esta hidroxilamina aromática é preparada por desproteção de um derivado protegido correspondente na presença de um ácido em um solvente orgânico (acetonitrila).

[6] O pedido de patente US 3.686.237 descreve a síntese de uma hidroxilamina aromática por reação de um fluoreto aromático com hidroxilamina por uma reação de substituição aromática nucleofílica. Não existe nenhuma descrição de uma hidroxilamina aromática protegida (por exemplo, um derivado imino-protegido).

[7] O artigo de jornal de Castellino et al, J. Org. Chem. 1984, 49, 1348-1352 descreve a síntese de várias hidroxilaminas aromáticas (fenoxiaminas) por uma reação de troca de amina, envolvendo um álcool aromático (por exemplo, fenol) e uma amina apropriada (por exemplo, 2,4- dinitrofenoxiamina). Ele também descreve a reação de uma fenoxiamina por uma reação de substituição aromática nucleofílica de N-hidroxiacetimidato com um haleto aromático, seguido por desproteção da fenoxiamina protegida assim formada, por reação na presença de ácido perclórico (HClO4).

[8] O artigo de jornal de Sheradsky et al, Tetrahedron, Vol. 28, pp 3833-3843 descreve a síntese de várias hidroxilaminas aromáticas, que podem ser preparadas por reação da hidroxilamina aromática protegida por t-Boc correspondente, que é desprotegida por reação na presença de trifluoroacético.

[9] O artigo de jornal de Endo et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6393-6397, descreve a preparação de hidroxilaminas aromáticas, que procede por intermédio de desproteção de uma hidroxilamina aromática protegida (por exemplo, um derivado protegido por acetila), por reação na presença de ácido trifluorometanossulfônico em dioxano.

[10] Existe uma necessidade para reações alternativas e/ou melhoradas para a formação de hidroxilaminas aromáticas, que podem ser intermediários úteis na síntese ou moléculas maiores. Particularmente úteis são processos que são viáveis em uma escala comercial, e são adequados a partir de um ponto de vista ambiental, ambos dos quais são importantes.

[11] A listagem ou discussão de um documento aparentemente publicado anteriormente neste relatório descritivo não deveria ser necessariamente tomada como um reconhecimento de que o documento é parte do estado da técnica ou conhecimento geral comum.

[12] É fornecido agora um processo para a preparação de um composto da fórmula II,

e R4 independentemente representam hidrogênio, x1 x2 x3 x4 x5 x6 x7 halo, -NO2, -CN, -C(O)2R , -OR , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -N(R )R , - N(Rx8)C(O)Rx9, -N(Rx10)S(O)2Rx11 ou Rx12; R x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 , R , R , R , R , R , R e R independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; Rx4, Rx5, Rx11 e Rx12 independentemente representam alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; processo este que compreende a desproteção de um composto da fórmula IIA,

em que: PG1 representa um grupo imino-protetor; e R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, caracterizado em que a reação é realizada na presença de um haleto de hidrogênio, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico e um sistema de solvente que compreende pelo menos 15 % em peso de água, processo este que é em seguida referido como “o processo da invenção”.

[13] A menos que de outro modo especificado, o processo da invenção pode ser realizado empregando sais, solvatos ou derivados protegidos, produzindo deste modo compostos que podem ser ou não produzidos na forma de um sal ou solvato (por exemplo, correspondentes), ou um derivado protegido destes. Entretanto, o composto da fórmula II que é produzido pelo processo da invenção necessariamente contém um grupo - ONH2 desprotegido, dado que o processo da invenção envolve uma desproteção.

[14] Compostos empregados em ou produzidos pelos processos descritos aqui (isto é, aqueles envolvendo o processo da invenção) podem exibir tautomerismo. O processo da invenção portanto inclui o uso ou a produção de tais compostos em qualquer uma de suas formas tautoméricas, ou em misturas de qualquer uma de tais formas.

[15] Similarmente, os compostos empregados em ou produzidos pelos processos descritos aqui (isto é, aqueles envolvendo o processo da invenção) também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e portanto podem existir como enantiômeros ou diastereoisômeros, e podem exibir atividade óptica. O processo da invenção assim inclui o uso ou produção de tais compostos em qualquer uma de suas formas ópticas ou diastereoisoméricas, ou em misturas de qualquer uma de tais formas.

[16] Além disso, os compostos empregados em ou produzidos pelos processos descritos aqui (por exemplo, compostos da fórmula IIA como mais acima definido, que podem existir como isômeros cis e trans em torno da ligação dupla de imino) podem conter ligações duplas e assim podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) em torno de cada ligação dupla individual. Todos tais isômeros e misturas destes são incluídos dentro do escopo da invenção.

[17] A menos que de outro modo especificado, grupos alquila como definido aqui podem ser de cadeia reta ou, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de três) de átomos de carbono ser de cadeia ramificada, e/ou cíclicos. Além disso, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, tais grupos alquila também podem ser parcialmente cíclicos/acíclicos. Tais grupos alquila também podem ser saturados ou, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, ser insaturados.

[18] O termo “arila”, quando usado aqui, inclui grupos C5-10. Tais grupos podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos e, quando policíclicos, ser completa ou parcialmente aromáticos. Grupos arila C6-10 que podem ser mencionados incluem fenila, naftila, e semelhantes. Para se evitar dúvida, o ponto de ligação dos substituintes nos grupos arila pode ser por intermédio de qualquer átomo de carbono do sistema de anel.

[19] O termo “heteroarila”, quando usado aqui, inclui grupos heteroarila de 5 a 14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre. Tal grupo heteroarila pode compreender um, dois ou três anéis, dos quais pelo menos um é aromático. Substituintes nos grupos heteroarila podem, onde apropriado, ser localizados em qualquer átomo no sistema de anel incluindo um heteroátomo. O ponto de ligação dos grupos heteroarila pode ser por intermédio de qualquer átomo no sistema de anel incluindo (onde apropriado) um heteroátomo. Exemplos de grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem piridila, pirrolila, quinolinila, furanila, tienila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirimidinila, indolila, pirazinila, indazolila, pirimidinila, quinolinila, benzoimidazolila e benztiazolila.

[20] O termo “halo”, quando usado aqui, inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.

[21] No processo da invenção, é preferido que em compostos da fórmula IIA, PG1 represente um grupo imino-protetor (isto é, um grupo de proteção para a porção amino que resulta em um grupo funcional imino), tal como =C(Rq1)ORq2 (formando assim um grupo hidroxilamina protegido que é -O-N=C(Rq1)ORq2), em que Rq1 e Rq2 independentemente representam alquila C1-6, e mais de modo preferível representam alquila C1-3. O mais de modo preferível Rq1 representa metila e/ou Rq2 representa etila (formando assim, por exemplo, um composto da fórmula IIA em que o grupo hidroxilamina protegido é -O-N=C(CH3)OCH2CH3).

[22] Quando usado aqui (por exemplo, no contexto de grupos de proteção), o termo “arila opcionalmente substituído” de modo preferível refere-se a “fenila opcionalmente substituído”, em que os substituintes opcionais são de modo preferível selecionados de halo, -NO2, -OH e/ou - Oalquila C1-6.

[23] De modo preferível, no processo da invenção, um composto da fórmula IIA em que PG1 é como descrito aqui e é o mais de modo preferível =C(CH3)(OCH2CH3), é desprotegido para formar um composto da fórmula II.

[24] Compostos preferidos da fórmula II que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que: R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -N(Rx6)Rx7 ou -N(Rx10)S(O)2Rx11; R x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 , R , R , R , R , R , R e R independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; Rx4, Rx5, Rx11 e Rx12 independentemente representam alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo (por exemplo, fluoro).

[25] Outros compostos preferidos da fórmula II que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que: quaisquer três de R1, R2, R3 e R4 (de modo preferível R1, R3 e R4) representam hidrogênio; qualquer um de R1, R2, R3 e R4 (de modo preferível R2) representa um substituinte selecionado de halo, -CN, -C(O)2Rx1, de modo preferível, -N(Rx10)S(O)2Rx11 ou, mais de modo preferível, -NO2 ou - N(Rx6)Rx7; Rx1 representa H ou alquila C1-3 (por exemplo, propila, tal como isopropila); Rx6, Rx7 e Rx10 independentemente representam hidrogênio; Rx11 representa alquila C1-2 (por exemplo, metila).

[26] Outros compostos preferidos da fórmula II que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou -NO2. Por exemplo, quaisquer três de R1, R2, R3 e R4 (de modo preferível R1, R3 e R4) representam hidrogênio e/ou qualquer um de R1, R2, R3 e R4 (de modo preferível R2) representa -NO2. O mais de modo preferível, R1, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio; e/ou R2 representa -NO2.

[27] Como estabelecido acima, o ácido empregado no processo da invenção pode ser um haleto de hidrogênio, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico. A forma de realização mais preferida da invenção é uma em que o processo é realizado na presença de um haleto de hidrogênio (por exemplo, HCl) e um sistema de solvente (tal como um descrito aqui).

[28] Em uma forma de realização da invenção (e como descrito em mais detalhe em seguida), é preferido que no processo da invenção, o composto da fórmula IIA seja adicionado à mistura de haleto de hidrogênio, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico (de modo preferível haleto de hidrogênio, por exemplo, HCl) e o sistema de solvente empregado no processo da invenção. Entretanto, em uma tal forma de realização da invenção a totalidade do sistema de solvente empregado no processo da reação não precisa ser misturada com o ácido. Por exemplo, um pouco do sistema de solvente pode ser misturado com o composto da fórmula IIA (que pode ajudar sua adição à reação, por exemplo). Além disso, quando o solvente orgânico está presente na mistura de reação, então tal solvente pode ser misturado com o ácido, mas é de modo preferível misturado com o composto da fórmula IIA (de modo a ajudar a dissolução). Entretanto, pelo menos 20 % (por exemplo, pelo menos 30 %) da água presente no sistema de solvente são de modo preferível primeiro misturados com o ácido que é empregado (por exemplo, o haleto de hidrogênio; que pode existir como haleto de hidrogênio em água como descrito em seguida). De modo preferível, pelo menos 50 % (por exemplo, pelo menos 60 %, tal como pelo menos 75 %) da água que está presente no sistema de solvente estão primeiro em mistura com o ácido (ao qual o composto da fórmula IIA, que por si só pode estar presente no solvente, é adicionado).

[29] Inesperadamente, o processo da invenção procede na presença de um sistema de solvente em que existe uma quantidade reduzida de solvente orgânico presente (até uma quantidade desprezível de solvente orgânico) como descrito aqui, ao passo que seria esperado que o processo requeresse a presença de um solvente orgânico de modo a ajudar a dissolução do composto da fórmula IIA que deve ser desprotegido. Surpreendentemente, entretanto, a reação procede na presença de uma quantidade reduzida de solvente orgânico.

[30] Vantajosamente, a ordem de adição dos reagentes (isto é, a adição do composto da fórmula IIA à mistura de sistema de solvente e ácido) mencionada acima tem a vantagem adicional de que a mistura de reagentes envolvidos no processo de reação é uma que é mais facilmente manejada, por exemplo, a mistura pode ser uma solução (ou pelo menos substancialmente em solução) ou uma mistura substancialmente homogênea que pode ser facilmente agitada. Isto é claramente vantajoso a partir de um ponto de vista prático, visto que a reação é deixada proceder mais facilmente (como pode haver mais interação entre as moléculas de reagentes, em oposição a quando a mistura de reação é por exemplo, mais espessa ou uma pasta fluida). Consequentemente, esta ordem de adição pode permitir que a reação procedesse em um rendimento substancialmente mais alto.

[31] A quantidade total de solvente empregado no processo da invenção deve ser suficiente para que a reação proceda (por exemplo, em uma taxa predeterminada, de modo a maximizar o rendimento, minimizar o tempo de reação, etc). Consequentemente, qualquer quantidade adequada de solvente pode ser empregada. De modo preferível, entretanto, a quantidade de solvente empregada no processo da invenção é pelo menos 1 %, por exemplo, pelo menos 10 % em peso do composto da fórmula IIA (por exemplo, pelo menos 25 %, de modo preferível, pelo menos 50 % em peso e especialmente pelo menos 100 % em peso) e/ou pelo menos 5 % em peso do ácido (por exemplo, pelo menos 25 %, de modo preferível, pelo menos 50 % em peso e especialmente pelo menos 100 % em peso) empregada no processo da invenção. Alternativamente (e particularmente quando o sistema de solvente compreende predominantemente água, por exemplo, exclusivamente água), a quantidade total de solvente presente é em uma quantidade que é pelo menos um equivalente molar, comparado ao composto da fórmula IIA. De modo preferível, existe pelo menos três equivalentes molares de solvente presente no sistema de solvente do processo da invenção, por exemplo, pelo menos cinco equivalentes molares. A quantidade/volume real do solvente empregado no processo da invenção pode ser variada, dependendo de requerimentos de taxa de reação, rendimento, etc. Pode haver qualquer limite superior da quantidade de solvente necessária no processo. Entretanto, isto pode ser determinado praticamente de modo que a mistura de reação não seja muito diluída (por exemplo, tal que a taxa de reação é muito lenta) ou a quantidade é tanta que existe desperdício em excesso.

[32] Como estabelecido acima, o processo da invenção é realizado na presença de um sistema de solvente que compreende pelo menos 15 % de água (em peso). De modo preferível, o sistema de solvente compreende pelo menos 25 % em peso de água, por exemplo pelo menos 50 % em peso de água. Mais de modo preferível, o sistema de solvente compreende pelo menos 70 % (por exemplo, pelo menos 80 %) e, o mais de modo preferível, pelo menos 90 % em peso de água. O mais de modo preferível, o sistema de solvente compreende pelo menos 95 % de água (em peso) e consiste essencialmente em água (por exemplo, o sistema de solvente consiste predominantemente em água (de modo preferível, ele consiste exclusivamente em água), por exemplo, em ou próximo a 100 % em peso do sistema de solvente compreendem água). Consequentemente, o mais de modo preferível, o sistema de solvente do processo da invenção consiste essencialmente em água.

[33] Contanto que ele compreenda pelo menos 15 % de água (em peso), o sistema de solvente também pode compreender um solvente orgânico, por exemplo um solvente polar, tal como um solvente prótico polar, por exemplo um álcool (por exemplo, um álcool C1-6, tal como etanol ou, de modo preferível, metanol), ou, mais de modo preferível, um solvente aprótico polar tal como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano ou, o mais de modo preferível, acetonitrila. Misturas dos solventes anteriormente mencionados também podem ser empregadas.

[34] No processo da invenção, o sistema de solvente compreende menos do que 85 % em peso de um solvente orgânico, e de modo preferível, menos do que 50 % em peso de um solvente orgânico. Mais de modo preferível, o processo da invenção é realizado na presença de menos do que 30 % (por exemplo, menos do que 20 %, tal como menos do que 10 %) em peso de um solvente orgânico. O mais de modo preferível, menos do que 5 % em peso de um solvente orgânico pode ser empregado no processo da invenção, por exemplo, o processo da invenção é realizado substancialmente na ausência de um solvente orgânico (isto é, em uma quantidade em peso de menos do que 1 % de um solvente orgânico, isto é, uma quantidade insignificante).

[35] O processo da invenção é particularmente vantajoso, visto que ele pode reduzir (ou eliminar) o uso de um solvente orgânico no processo. Isto tem várias vantagens incluindo os benefícios ambientais associados, assim como benefícios práticos, tais como a facilidade de separação do produto e a redução (ou evasão completa) da remoção de solvente orgânico empregado no processo da invenção. Além disso, a redução (ou eliminação) do solvente orgânico também pode ser de benefício economicamente (dado que, por exemplo, acetonitrila pode ser cara, etc). Benefícios ambientais incluem a redução de quaisquer subprodutos tóxicos (por exemplo, nitrofenol) que podem ser formados como uma consequência de empregar um solvente orgânico. Reduzindo-se (ou eliminando-se) o uso de um solvente orgânico, surpreendentemente, o processo da invenção ainda procede eficientemente, o que é ligado com as vantagens associadas com a redução (ou eliminação) do solvente orgânico. Além disso, o processo da invenção pode ser acompanhado por uma redução correspondente na quantidade de subprodutos (particularmente subprodutos tóxicos), que podem ser ligados à redução correspondente da quantidade de solvente orgânico empregado no processo da invenção.

[36] Em um outro aspecto, o processo da invenção é realizado como descrito aqui, mas em que o sistema de solvente é um em que água está presente em uma razão molar (comparado a outros solventes no sistema de solvente) de mais que 1:3, por exemplo, a razão molar de água:outro solvente (em que o outro solvente pode ser um solvente orgânico, tal como um álcool ou, de modo preferível, acetonitrila) é pelo menos 1:2, por exemplo pelo menos 1:1, de modo preferível 2:1. Mais de modo preferível, a razão molar de água:outro solvente é pelo menos 5:1, por exemplo, pelo menos 10:1, e o mais de modo preferível, a razão molar é maior que 50:1 (por exemplo, o sistema de solvente compreende predominantemente, ou exclusivamente, água, como definido aqui).

[37] O haleto de hidrogênio empregado no processo da invenção pode ser HBr, HI, mas é de modo preferível HCl.

[38] De modo preferível, no processo da invenção, o ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio), que pode estar na presença de solvente (por exemplo, água) é misturado/reagido com o composto da fórmula IIA (que pode, opcionalmente ser uma mistura de composto da fórmula IIA e do sistema de solvente, como definido aqui, por exemplo, água). Como estabelecido aqui, é preferido que o composto da fórmula IIA fosse adicionado ao ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio), opcionalmente na presença de solvente (por exemplo, água). De modo preferível, pelo menos um equivalente molar de haleto de hidrogênio (por exemplo, HCl) é empregado, por exemplo, pelo menos, ou cerca de, 2 equivalentes (de modo preferível pelo menos, ou cerca de, 3 equivalentes, por exemplo, pelo menos, ou cerca de, 4 equivalentes tal como cerca de 5 equivalentes).

[39] De modo preferível, o ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio, tal como HCl) empregado no processo da invenção é empregado (por exemplo, como um haleto de hidrogênio) em um solvente (tal como o sistema de solvente empregado no processo da invenção). De modo preferível, portanto, o ácido (por exemplo, o haleto de hidrogênio) é empregado como um reagente em solução aquosa. Ele pode ser empregado em qualquer concentração em peso adequada (contanto que uma quantidade molar suficiente seja empregada). Entretanto, de modo preferível, ele é empregado como uma solução (por exemplo, uma solução aquosa) contendo pelo menos 10 % (por exemplo, pelo menos 20 %, por exemplo, pelo menos 30 %, tal como cerca de 37 %) de ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio) em peso. Vantajosamente, concentrações preferidas de ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio) podem levar inter alia ao processo da reação tendo uma melhor taxa de reação, sendo mais eficiente e/ou levando a um rendimento mais alto.

[40] É estabelecido aqui que o ácido, por exemplo, haleto de hidrogênio (que pode ser empregado como haleto de hidrogênio em uma solução aquosa), é reagido/misturado com o composto da fórmula IIA. Como estabelecido aqui, de modo preferível, o composto da fórmula IIA é adicionado ao ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio), ambos dos quais podem estar presentes no solvente como descrito aqui (por exemplo, o haleto de hidrogênio está de modo preferível presente em uma solução aquosa). Esta adição é de modo preferível realizada em porções durante um período de tempo. Por exemplo, o composto da fórmula IIA pode ser adicionado em uma tal taxa como para manter a temperatura da reação (o processo da invenção) em um certo nível, por exemplo próximo à temperatura ambiente (por exemplo, ou tão perto quanto possível da temperatura ambiente). De modo preferível, a temperatura do processo da invenção é mantida abaixo de cerca de 50°C (por exemplo, entre cerca da temperatura ambiente e 50°C), tal como abaixo de cerca de 40°C, por exemplo, abaixo de 35°C. O mais de modo preferível, a temperatura é mantida entre cerca da temperatura ambiente (cerca de 25°C) e cerca de 32°C. O processo da invenção também pode ser realizado abaixo da temperatura ambiente, mas é de modo preferível realizado acima de 0°C, e é o mais convenientemente realizado em torno da temperatura ambiente.

[41] O composto da fórmula IIA pode ser adicionado ao ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio) como uma mistura no sistema de solvente empregado no processo da invenção. Por exemplo, ele pode ser empregado como uma mistura de composto da fórmula IIA em água (por exemplo, como descrito mais acima). A adição às porções do composto da fórmula IIA ao ácido, por exemplo, haleto de hidrogênio, (ou solução aquosa deste) no processo da invenção é o mais de modo preferível efetuada adicionando-se cerca de 1 mol de composto da fórmula IIA durante um período de cerca de 1 hora (por exemplo, cerca de 0,8 mol durante um período de cerca de 50 minutos). Entretanto, a adição não precisa ser às porções, isto é, a adição pode ser substancialmente como um “montante fixo” único. Quando a adição é às porções, então 1 mol de composto da fórmula IIA pode ser adicionado ao ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio) durante um período de tempo entre dez minutos e duas horas (e é o mais de modo preferível durante um período preferido de cerca de 1 hora, como indicado acima). A adição às porções pode ser efetuada por um processo de adição contínua durante o período de tempo necessário, por exemplo, a adição pode ser por intermédio da adição contínua de um composto da fórmula IIA (em por exemplo, solvente aquoso) por meio de uma bomba de seringa, que pode ser ajustada para realizar a adição na taxa relevante necessária. A adição às porções também pode ser efetuada em intervalos predeterminados (isto é, adição não contínua).

[42] Se o número de mol de composto da fórmula IIA no processo da invenção for aumentado ou diminuído, então o período de tempo durante o qual a adição ocorre pode ser aumentado ou diminuído consequentemente (por exemplo, se dois mol são empregados, então o tempo de adição pode ser duplicado). Entretanto, a pessoa habilitada avaliará que outros fatores podem influenciar o período de adição necessário (por exemplo, concentração dos reagentes no solvente e/ou temperatura; concentrações mais altas e temperaturas mais baixas podem reduzir o período de adição).

[43] Depois que a etapa de desproteção do processo da invenção foi efetuada, então o meio ácido da mistura de reação pode precisar ser neutralizado. Visto que o processo da invenção é realizado na presença de ácido (por exemplo, um haleto de hidrogênio, de modo preferível, HCl), então o produto da fórmula II assim formado pode existir como um sal de ácido (por exemplo, um haleto de hidrogênio) do composto da fórmula II.

[44] No contexto desta invenção um sal de ácido (por exemplo, um haleto de hidrogênio) de um composto da fórmula II refere-se a um composto formado por uma associação entre um composto da fórmula II e o ácido, tal como haleto de hidrogênio (por exemplo, HCl). A associação entre estas duas porções pode ser qualquer tipo de associação físico-química (isto é, interação ou ligação) entre as porções respectivas, por exemplo uma associação iônica (inteiramente ou em parte), formando assim um sal, ou um ou mais outros tipos de associação (inteiramente ou em parte), tal como uma associação covalente (incluindo covalente polar e covalente coordenada), uma associação metálica, ou uma outra associação eletrostática, tal como uma interação de dipolo permanente a dipolo permanente, ligação de hidrogênio, forças de van der Waals e/ou uma interação de cátion-pi. Entretanto, de modo preferível, a associação é pelo menos parcialmente iônica, formando assim um sal.

[45] Qualquer sal de ácido (por exemplo, haleto de hidrogênio) do composto da fórmula II formado pelo processo da invenção pode ser neutralizado sob condições padrão. Por exemplo na presença de uma base adequada, para uma base com base em metal alcalino, tal como um hidróxido de metal alcalino (de modo preferível hidróxido de sódio). Por exemplo, a base (por exemplo, solução de hidróxido de sódio aquosa), pode estar entre 10 e 50 % p/p, por exemplo, entre 15 e 40 % p/p, por exemplo, cerca de 33 % p/p). De modo preferível, a base é adicionada à mistura dos produtos do processo da invenção em uma tal taxa para manter a temperatura da mistura em um certo nível (tal como abaixo de 50°C), por exemplo, ela é mantida no mesmo nível conforme a temperatura é mantida durante o processo da invenção, isto é, a temperatura é o mais de modo preferível mantida entre cerca da temperatura ambiente (cerca de 25°C) e cerca de 32°C.

[46] Uma tal etapa de neutralização, que é incluída pelo escopo do processo da invenção, vantajosamente produz a base livre do composto da fórmula II, que pode precipitar fora do sistema de solvente (o qual pode compreender o sistema de solvente empregado no processo da invenção, por exemplo, água, e/ou qualquer solvente adicional empregado na etapa de neutralização descrita aqui, por exemplo, água). Consequentemente, a base livre do composto da fórmula II assim formado pode ser isolada por técnicas padrão, por exemplo, filtração.

[47] Vantajosamente, o composto da fórmula II, preparado pelo processo da invenção pode ser empregado para preparar um composto da fórmula I,

em que R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halo, -NO2, -CN, C(O)2Rx1, -ORx2, -SRx3, -S(O)Rx4, -S(O)2Rx5, - x6 x7 x8 x9 x10 x11 x12 N(R )R , -N(R )C(O)R , N(R )S(O)2R ou R ; X representa hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; Y representa H ou -C(O)-Z; Z representa arila ou heteroarila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de -ORa, halo, -NO2, -CN, - a1 a3 a4 a5 a6 a7 a8 a9 C(O)2R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -N(R )R , -N(R )C(O)R , N(Ra10)S(O)2Ra11 e Ra12; Ra representa um grupo oxi-protetor, hidrogênio ou alquila C16 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, -C(O)2Rb1 e -N(Rb2)Rb3; R x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 a1 a3 a6 a7 a8 a9 , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , Ra10, Rb1, Rb2 e Rb3 independentemente representam hidrogênio ou alquila C16 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; R x4 x5 x11 x12 a4 a5 a11 a12 , R , R , R , R , R , R e R independentemente representam alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; em que o processo compreende a reação de um composto da fórmula II, como preparado pelo processo da invenção mais acima definido, com um composto da fórmula III

em que Y e X são como definidos acima, processo este que é em seguida também referido como “o processo da invenção”. Em uma outra forma de realização da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula I como mais acima definido, mas caracterizado em que: Y representa -C(O)Z, processo este que compreende a reação de um composto da fórmula II preparado pelo processo da invenção como mais acima definido, com um composto da fórmula III como mais acima definido, mas em que Y representa -C(O)Z; a reação é realizada como um procedimento “de uma etapa”; R2 representa -NO2, processo este que compreende a reação de um composto da fórmula II preparado pelo processo da invenção como mais acima definido, mas em que R2 representa -NO2, com um composto da fórmula III como mais acima definido; ou o processo é realizado na ausência de um reagente acilante (por exemplo, quando o processo da invenção procede por intermédio de um intermediário da fórmula XXIV (como definido em seguida), depois disto o intermediário não é primeiro reagido na presença de um reagente acilante (tal como anidrido trifluoroacético ou triflato de trifluoroacetila) para formar um intermediário N-acilado de modo a promover a ciclização pericíclica para formar o composto da fórmula I).

[48] As formas de realização mencionadas acima da invenção também são referidas aqui como o “processo da invenção”.

[49] É estabelecido aqui que Ra pode representar um grupo oxi- protetor. Grupos oxi-protetores que podem ser mencionados incluem grupos trialquilsilila e diarilalquilsilila (por exemplo, terc-butildimetilsilila, terc- butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropiranila, -C(O)Rt1, alquila C1-6 (grupo alquila este que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de arila opcionalmente substituído, formando assim um grupo alquilarila), -S(O)2Rt2, -C(O)ORt3 e -C(O)N(Rt4)Rt5, em que Rt1, Rt2, Rt3, Rt4 e Rt5, assim como substituintes opcionais preferidos em quaisquer grupos arila relevantes, são como mais acima definidos. A pessoa habilitada avaliará que em compostos da fórmula I, quando Ra representa alquila C1-6, alguns destes grupos podem ser considerados ser grupos de proteção (por exemplo, grupos alílicos). Outros grupos oxi-protetores incluem sais, por exemplo um sal metálico inorgânico, tal como um sal metálico do grupo II ou, de modo preferível um do grupo I (por exemplo, um sal de sódio ou potássio, formando assim por exemplo uma porção -O-Na+ ou -O-K+).

[50] Os grupos oxi-protetores mais preferidos incluem grupos - C(O)Rt1, de modo preferível em que Rt1 representa um grupo alquila C1-6, formando assim um grupo alquilcarbonila (por exemplo, grupos metil- e etilcarbonila), e grupos alquilarila (por exemplo, benzila opcionalmente substituído como mais acima definido). É o mais preferido que, quando Ra representa um grupo oxi-protetor, então ele representa um grupo alquilarila, especialmente um grupo benzila, que é opcionalmente substituído como definido aqui, mas de modo preferível não substituído.

[51] Compostos da fórmula IIA (empregada no processo da invenção) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula IV,

em que La representa um grupo de partida adequado, tal como um grupo sulfonato (por exemplo, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 ou - OS(O)2PhMe) ou, mais de modo preferível halo (por exemplo, bromo, fluoro ou, de modo preferível, cloro), e R1, R2, R3 e R4 são como mais acima definidos, com um composto da fórmula V, HO-N=PG1 V em que PG1 é como mais acima definido, por exemplo sob condições de reação de substituição aromática padrão. Por exemplo, a reação de substituição aromática pode ser realizada na presença de um solvente aprótico polar (tal como dimetilformamida). Neste contexto, outros solventes apróticos polares que podem ser mencionados incluem tetraidrofurano, sulfóxido de dimetila, éter dietílico e dioxano. Entretanto, foi descoberto agora que esta etapa do processo também pode ser realizada em uma mistura de solventes, apenas um dos quais é um solvente aprótico polar (e o outro é um solvente não polar). Consequentemente, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um tal processo na presença de um solvente não polar, tal como um solvente aprótico não polar, solvente este que é empregado além do solvente aprótico polar como definido acima (e que é de modo preferível dimetilformamida). Solventes apróticos não polares preferidos incluem tolueno, mas pode ser qualquer solvente que pode ser empregado para extrair compostos da fórmula V (por exemplo, de uma mistura de reação como definido em seguida).

[52] É preferido que o composto da fórmula V seja protegido. Isto é porque de outro modo, isto pode levar a substituição aromática nucleofílica não regioseletiva no anel aromático do composto da fórmula IV, isto é, um composto em que o átomo de nitrogênio de hidroxilamina é ligado ao anel aromático (ao invés do átomo de oxigênio).

[53] Vantajosamente, neste aspecto da invenção (isto é, o processo para a preparação de compostos da fórmula IIA), uma solução contendo o composto da fórmula V (qualquer que seja empregada), por exemplo uma solução obtida pela extração de uma mistura de reação (a seguir da preparação daqueles compostos da fórmula V), não precisa ser concentrada pela evaporação parcial ou completa do solvente (isto é, vantajosamente, o solvente não precisa ser removido). De modo preferível, um solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) de modo preferível pode ser adicionado diretamente a uma solução do composto da fórmula V sem remoção completa (e o mais de modo preferível, sem nenhuma remoção) de qualquer solvente não polar, por exemplo que é empregado em uma extração.

[54] Os compostos da fórmula III em que Y representa -C(O)-Z podem ser preparados por: (i) reação de um composto da fórmula VII, Z-C(O)-CH3 VII em que Z é como mais acima definido, com um composto da fórmula VIII, X-C(O)-L1 VIII em que L1 representa um grupo de partida adequado, tal como halo (por exemplo, bromo, cloro ou iodo) ou, mais de modo preferível, - Oalquila C1-4 (por exemplo, -OCH3 ou, de modo preferível, -OCH2CH3), e X é como mais acima definido, de modo preferível na presença de uma base adequada, tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo, KH, CaH2 ou, de modo preferível, NaH), uma base de organolítio (por exemplo, n-, s- ou t- butillítio ou, de modo preferível, diisopropilamida de lítio), uma outra base com base em metal alcalino (por exemplo, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, t-BuONa, t-BuOK ou, de modo preferível, CH3ONa), ou misturas de bases, e (a) solvente(s) adequado(s) (tais como tetraidrofurano (THF), tolueno e/ou dimetilformamida; um solvente aprótico polar tal como THF é particularmente preferido) sob condições padrão, tal como na temperatura ambiente ou temperatura elevada, tal como cerca de 65°C; (ii) reação de um composto da fórmula IX, X-C(O)-CH3 IX em que X é como mais acima definido, com um composto da fórmula X, Z-C(O)-L1 X em que Z e L1 são como mais acima definidos, por exemplo sob condições de reação tais como aquelas mais acima descrito em relação à preparação de compostos da fórmula III (etapa do processo (i) acima); (iii) para compostos da fórmula III, em que Y representa - C(O)-Z e Z representa arila ou heteroarila substituído por -OH, reação de um composto correspondente da fórmula XI, H3C-C(O)-Za XI em que Za representa arila ou heteroarila substituído com -O- C(O)-X (em que X é como mais acima definido), com base, por exemplo em uma base e condições de reação tais como aquelas mais acima definido em relação à preparação dos compostos da fórmula III (etapa do processo (i) acima). Para se evitar dúvida, o substituinte de -O-C(O)-X do composto da fórmula XI é convertido ao substituinte de -OH do composto da fórmula III; (iv) descarboxilação de um composto da fórmula XII,

ou um derivado protegido (por exemplo, um -C(O)OH protegido) deste (tal como um éster de um -C(O)OH), em que X e Z são como mais acima definidos, sob condições de reação de descarboxilação padrão conhecidas àqueles habilitados na técnica; (v) hidrólise de um composto da fórmula XIII,

em que Rs1 e Rs2 independentemente representam hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo, ou Rs1 e Rs2 são ligados juntos para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são necessariamente ligados, um grupo heterocicloalquila de 4 a 8 membros (por exemplo, 5 ou 6 membros) (opcionalmente contendo um outro heteroátomo, tal como um outro heteroátomos de nitrogênio ou oxigênio, e que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo ou alquila C1-6), tal como um anel de piperidinila ou pirrolidinila, e X e Z são como mais acima definidos, sob condições padrão, por exemplo na presença de um ácido aquoso (por exemplo, uma solução aquosa de um haleto de hidrogênio); (vi) para compostos da fórmula III em que Z de modo preferível representa arila (por exemplo, fenila) substituído (de modo preferível na posição orto ou, mais de modo preferível na posição para) com - SRa3, -N(Ra6)Ra7 ou, de modo preferível, -ORa, reação de um composto da fórmula XIV, Z-H XIV em que Z é como mais acima definido, e de modo preferível representa arila (por exemplo, fenila) substituído (de modo preferível na posição orto ou, mais de modo preferível na posição para) com -SRa3, - N(Ra6)Ra7 ou, de modo preferível, -ORa e Ra, Ra3, Ra6 e Ra7 são como mais acima definidos, com: (A) um composto da fórmula XV, X-C(O)-CH2-C(O)-L1 XV ou um derivado protegido (por exemplo, acetal) deste, em que X é como mais acima definido, e L1 é como mais acima definido e de modo preferível representa halo (por exemplo, bromo ou, de modo preferível, cloro); ou (B) um composto da fórmula XVI, X-C(O)-CH2-CN XVI ou um derivado protegido (por exemplo, acetal) deste, em que X é como mais acima definido, sob condições de reação padrão conhecidas àqueles habilitados na técnica, por exemplo sob condições de reação de acilação de Friedel- Crafts, por exemplo, na presença de um ácido adequado tal como um ácido prótico (por exemplo, ácido sulfúrico) ou, de modo preferível, um ácido de Lewis tal como AlCl3. A pessoa habilitada avaliará que quando um derivado protegido (por exemplo, um derivado protegido de acetal) de um composto da fórmula XV ou XVI é empregado, o composto resultante da fórmula III pode precisar ser desprotegido sob condições padrão. Grupos de proteção que podem ser empregados incluem acetais, que podem proteger qualquer grupo carbonila presente. Derivados de acetal de compostos da fórmula XV ou XVI que podem ser mencionados incluem compostos da fórmula X-C(ORv1)2-CH2- C(O)-L1 e X-C(ORv1)2-CH2-CN, em que cada Rv1 independentemente representa alquila C1-6, ou, os dois grupos Rv1 podem ser ligados juntos para formar, junto com os átomos de oxigênio aos quais eles são necessariamente ligados, um anel de 4 a 7 membros (por exemplo, 5 ou 6 membros) (isto é, um acetal cíclico). Tais grupos de proteção de acetal podem ser introduzidos pela reação de um composto da fórmula XV ou XVI na presença de um álcool apropriado (por exemplo, da fórmula HO-Rv1) ou um diol (por exemplo, da fórmula HO-Rv1-Rv1-OH, em que os grupos Rv1 relevantes são ligados juntos) no caso da formação de acetais cíclicos, sob condições de catálise de ácido ou base apropriadas. Tais grupos de proteção de acetal podem ser removidos sob condições padrão, por exemplo por hidrólise por exemplo, na presença de ácido; (vii) redução de um composto da fórmula XVIA,

ou um composto da fórmula XVIB,

em que (em ambos os casos) X e Z são como mais acima definidos, na presença de ácido aquoso, sob condições padrão, por exemplo redução por hidrogenólise, que pode ser realizada na presença de um sistema de catalisador adequado. O catalisador pode ser um metal de transição precioso, por exemplo platina, rutênio, níquel (por exemplo, níquel de Raney) ou, especialmente, paládio. O metal pode ser usado como tal na forma de pó, como seu óxido ou hidróxido ou, de modo preferível, em um suporte adequado, tal como carvão vegetal em pó. Tipicamente, paládio em carvão vegetal é usado (por exemplo, 5 % de Pd/C). Vantajosamente, quando existe um outro grupo presente que requer redução para formar o composto da fórmula III, então essencialmente duas etapas podem ser realizadas em “uma etapa”. Por exemplo, quando Z representa arila ou heteroarila substituído por -ORa em que Ra representa um grupo de proteção suscetível à clivagem por intermédio de uma reação de hidrogenólise, por exemplo, um grupo de proteção de benzila, depois um tal grupo também pode ser clivado por uma tal reação de hidrogenólise para formar um grupo -OH correspondente, ao mesmo tempo visto que a porção isoxazol sofre hidrogenólise à dicetona apropriada (da fórmula III).

[55] Vantajosamente, compostos da fórmula III em que Y representa -C(O)Z (e Z representa arila ou heteroarila substituído por pelo menos um (por exemplo, um) grupo -OH) e X representa hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo (por exemplo, fluoro) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula VIIA, Z-C(O)-CH3 VIIA ou um derivado deste, em que Z representa arila ou heteroarila substituído por pelo menos um (por exemplo, um) grupo -OH, caracterizado em que o substituinte de -OH necessário neste não é protegido, com um composto da fórmula VIII, X-B1 VIIIA ou um derivado deste, em que: X é como definido acima; B1 representa -C=N ou, de modo preferível, -C(O)L1; L1 é um grupo de partida adequado, tal como halo (por exemplo, bromo, cloro ou iodo) ou, mais de modo preferível, -Oalquila C1-6 (por exemplo, -OCH3 ou, de modo preferível, -OCH2CH3), na presença de base, em que a base compreende um alcóxido de metal alcalino, em que a porção alquila do alcóxido é um grupo alquila C3-6 ramificado, ou semelhantes (isto é, equivalentes de uma tal base), que é também referido em seguida como um processo da invenção.

[56] Uma tal reação é caracterizada em que no composto da fórmula VIIA, o substituinte de -OH necessário no grupo arila ou heteroarila definido pelo número inteiro Z não é protegido. Por meio disto nós significamos que este grupo existe como um grupo -OH livre ou, em uma outra forma de realização, como um sal do mesmo, tal como uma porção da fórmula -O-A+ em que A representa um metal alcalino do Grupo I, por exemplo, potássio ou, de modo preferível sódio, formando assim por exemplo, uma porção -O-Na+ (entretanto, o grupo -OH não é covalentemente ligado a um outro átomo, tal como um átomo de carbono). De modo preferível portanto, no composto da fórmula III que é produzido pelo processo da invenção, o -OH correspondente também não é protegido (mas pode existir como -O-A+ ou na forma de -OH livre; em prática, a reação do processo da invenção será extinta com um próton e consequentemente qualquer composto da fórmula III formado in situ em que existe um -O-A+ presente que pode ser convertido a, e isolado como, um composto correspondente da fórmula III em que existe um grupo -OH livre presente). Um tal processo pode ser realizado empregando sais, solvatos ou derivados protegidos (por exemplo, em que o grupo carbonila é protegido, como uma imina) dos compostos das fórmulas VIIA e VIIIA. Compostos da fórmula III que podem deste modo ser produzidos podem ser ou não produzidos na forma de um sal ou solvato (por exemplo, correspondente), ou um derivado protegido deste (por exemplo um grupo carbonila protegido, tal como uma imina pode ser produzido). Entretanto, como estabelecido mais acima, o substituinte de -OH necessário ligado ao grupo arila ou heteroarila no grupo Z do composto da fórmula VIIA pode não ser derivado, isto é, ele pode não ser protegido (por exemplo, por ser covalentemente ligado por intermédio de um átomo de carbono), mas existe como o grupo -OH livre (ou sal deste). A pessoa habilitada avaliará que quando um composto da fórmula VIIIA em que B1 representa -C=N é empregado, então o produto resultante da fórmula III assim formado pelo processo da invenção pode ser necessariamente um em que um grupo carbonila é protegido como uma imina (por exemplo, um composto da fórmula III que é X-C(=NH)-CH2-C(=O)-Z, ou um derivado, ou semelhantes pode ser formado), em que a porção imino (=NH) pode ser hidrolisada para fornecer um composto da fórmula III que é X-C(=O)-CH2-C(=O)-Z. O mais de modo preferível, um composto da fórmula VIIIA em que B1 representa - C(O)L1 é empregado no processo da invenção.

[57] No processo deste aspecto da invenção (isto é, para preparar compostos da fórmula III), compostos preferidos da fórmula III que podem ser produzidos incluem aqueles em que:

[58] X representa alquila C1-6 (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de fluoro; mas de modo preferível, não substituído), por exemplo alquila C4, tal como 1-metilpropila, ou, o mais de modo preferível, butila (especialmente n-butila);

[59] Z representa fenila substituído por um grupo -OH (ou um sal do mesmo, por exemplo, um grupo -O-Na+) na posição 2, 3 ou, de modo preferível, na posição 4;

[60] L1 de modo preferível representa um grupo de partida adequado tal como halo (por exemplo, bromo, cloro ou iodo) ou, mais de modo preferível, -Oalquila C1-6 (por exemplo, -OCH3 ou, de modo preferível, -OCH2CH3); entretanto, grupos de partida equivalentes podem ser empregados.

[61] No processo deste aspecto da invenção (isto é, para preparar compostos da fórmula III por reação de um composto da fórmula VIIA e VIIIA), a reação é realizada na presença de um certo alcóxido de metal alcalino. De modo preferível, o metal alcalino é um metal do Grupo I, tal como potássio ou, de modo preferível sódio. É estabelecido que a porção alcóxi da base fosse ramificada. De modo preferível, a ramificação ocorre na posição α ao átomo de carbono que é ligado ao átomo de oxigênio necessário do grupo alcóxi (e consequentemente, o grupo alquila C3-6 é secundário ou, de modo preferível, terciário, em relação ao ponto de ligação ao átomo de oxigênio). O mais de modo preferível, a porção alcóxi é alquila C4-6 ramificado (por exemplo, terc-butila). A base mais preferida é terc-butóxido de sódio. Tais bases em que a porção alquila do alcóxido de metal alcalino é ramificada possuem um pKa mais alto (isto é, são bases mais fortes) do que bases correspondentes em que a porção alquila não é ramificada, mas linear (bases correspondentes contendo um grupo alquila primário, em relação ao ponto de ligação ao átomo de oxigênio).

[62] A base empregada no processo deste aspecto da invenção (isto é, para preparar compostos da fórmula III) é uma que possui um certo pKa. Similarmente, outras bases adequadas que possuem um pKa similar, ou mais alto também podem ser empregadas no processo da invenção (bases estas que são referidas aqui como bases equivalentes à base de alcóxido de metal alcalino necessária empregada no processo da invenção). Tais bases são vantajosas no processo da invenção, visto que elas podem melhorar o rendimento e eficiência do processo, por exemplo reduzindo-se reações laterais e portanto subprodutos indesejados (por exemplo, reduzindo reações de condensação conflitantes, por exemplo, auto-condensações). Quando o composto da fórmula VIIA contém um grupo -OH livre, isto (isto é, a redução de reações laterais) pode ser devido à desprotonação concomitante deste grupo hidróxi, que forma um sal de metal alcalino (isto é, -O-A+), que pode torná-lo menos reativo a grupos carbonila, deste modo diminuindo a probabilidade de auto-condensação.

[63] Como estabelecido mais acima, um certo alcóxido de metal alcalino é empregado neste processo (isto é, para preparar compostos da fórmula III) ou uma outra base adequada (por exemplo, base equivalente). Por uma outra base adequada, nós significamos que esta base possui um pKa similar, ou mais alto, ao alcóxido de metal alcalino empregado no processo da invenção, ou, exerce um efeito similar a ele, por exemplo promovendo-se a reação por um mecanismo similar. Outras bases adequadas que podem ser empregadas incluem qualquer uma das seguintes: uma outra base com base em metal alcalino (por exemplo, uma base de carbonato, tal como Na2CO3 ou K2CO3 e/ou uma base de fosfato, tal como K3PO4), um hidreto de metal alcalino (por exemplo, KH, CaH2 ou, de modo preferível, NaH), uma base de organolítio (por exemplo, n-, s- ou t-butillítio ou, de modo preferível, lítio diisopropilamida), ou misturas de bases.

[64] Por exemplo quando o composto da fórmula VIIA contém um grupo -OH livre, é preferido que pelo menos, ou cerca de, um equivalente de base (por exemplo, o alcóxido de metal alcalino necessário, ou semelhantes) seja empregado (equivalente à quantidade molar do composto da fórmula VIIA). Entretanto, visto que o primeiro equivalente de base pode desprotonar o grupo -OH livre do composto da fórmula VIIA (deste modo formando um composto correspondente da fórmula VIIA em que existe uma porção -O-A+ presente), depois é preferido que pelo menos 1,5 e de modo preferível pelo menos, ou cerca de, 2 equivalentes de base são empregados, se o rendimento tiver que ser maximizado. O mais de modo preferível, entretanto, pelo menos 2,5, por exemplo, pelo menos, ou cerca de, 3 equivalentes de base (por exemplo, o alcóxido de metal alcalino necessário, ou semelhantes) são empregados, de modo a maximizar o rendimento, visto que o composto da fórmula III a ser formado pode enolizar, e portanto pode requerer um adicional de um equivalente de base. De modo preferível, toda a base empregada no processo da reação é o alcóxido de metal alcalino necessário, ou equivalente deste, como definido aqui. Entretanto, misturas de diferentes bases podem ser empregadas, contanto que pelo menos, ou cerca de, um equivalente, por exemplo, pelo menos, ou cerca de, 2 (e de modo preferível pelo menos, ou cerca de, 3) equivalentes do alcóxido de metal alcalino necessário (ou equivalente) seja empregado.

[65] Quando o composto da fórmula VIIA contém uma porção -O- A+ (ao invés do grupo -OH livre, em que A+ é um ânion metálico do grupo I, de modo preferível, Na+) então um equivalente menor de base pode ser necessário (visto que a porção -OH livre já foi desprotonada), e consequentemente, a quantidade de base (por exemplo, o alcóxido de metal alcalino necessário, ou equivalente) é de modo preferível, pelo menos, ou cerca de, um equivalente, e de modo preferível, pelo menos, ou cerca de, 2 equivalentes. Como estabelecido mais acima, o composto da fórmula VIIA em que existe uma porção -O-A+ presente pode ser preparado in situ por reação com a base de alcóxido de metal alcalino necessário presente no processo da reação. Entretanto, um tal composto pode ser pré-formado, ou pode ser formado in situ por reação com uma outra base de metal alcalino adequada primeiro (seguido pela reação com o composto da fórmula VIIIA e base de alcóxido de metal alcalino necessário, ou equivalente), caso este em que bases adequadas incluem metais alcalinos (tais como sódio, por exemplo, fio de sódio) ou bases de metal alcalino fortes tais como hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, potássio ou, de modo preferível, hidróxido de sódio; em que em último caso uma porção -O-Na+ é formada).

[66] O processo deste aspecto da invenção (isto é, para preparar compostos da fórmula III) pode ser realizado na presença de (a) solvente(s) adequado(s) (tais como tetraidrofurano (THF), tolueno e/ou dimetilformamida; um solvente aprótico polar tal como THF é particularmente preferido). Entretanto, no caso onde um dos reagentes (por exemplo, composto da fórmula VIIIA) é um líquido na temperatura de reação, então a reação também pode ser realizada na ausência de solvente (visto que o reagente, por exemplo, composto da fórmula VIIIA, pode servir como solvente). Como estabelecido mais acima, o produto (do composto III) formado pelo processo deste aspecto da invenção pode estar na forma de um enolato. Consequentemente, a reação do processo da invenção é de modo preferível extinta pela adição de uma quantidade apropriada (por exemplo, pelo menos um equivalente) de uma fonte de próton, por exemplo, um ácido prótico, tal como um haleto de hidrogênio (por exemplo, HCl) ou um ácido orgânico fraco (por exemplo, um ácido carboxílico, tal como ácido acético). Vantajosamente, quando um ácido orgânico fraco é empregado, a extinção também pode também resultar em cristalização/precipitação do produto, por exemplo, como definido em seguida.

[67] O processo deste aspecto da invenção (isto é, para preparar compostos da fórmula III) pode ser realizado na presença de qualquer quantidade de cada um dos compostos das fórmulas VIIA e VIIIA. Entretanto, ele é de modo preferível realizado na presença de compostos das fórmulas VIIA e VIIIA que estão em uma razão molar de cerca de 3:2 a cerca de 2:3, e o mais de modo preferível em uma razão molar de cerca de 1,1:1 a cerca de 1:1,1 (por exemplo, cerca de 1:1). O processo deste aspecto da invenção (isto é, para preparar compostos da fórmula III) pode ser realizado sob condições de reação padrão, tal como na temperatura ambiente ou temperatura elevada (por exemplo, cerca de 40°C), tal como cerca de 65°C, ou acima (por exemplo, entre cerca de 40°C e 85°C). De modo preferível, uma tal reação é realizada na ausência de um outro aditivo tal como um reagente de boro (tal como BF3 ou BF2, ou um complexo deste). Além disso, o composto da fórmula III produzido pelo processo da invenção não é isolado como um complexo, por exemplo um quelato de cobre.

[68] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para o isolamento/purificação de um composto da fórmula III, como mais acima definido mas em que Y representa -C(O)Z (e de modo preferível, X e Z são como mais acima definidos), processo este que compreende cristalização ou precipitação do composto, em um sistema de solvente, que é em seguida também referido como um processo da invenção. Cristalização (ou precipitação) dos compostos preparados pelo processo da invenção pode ser realizada em qualquer solvente adequado (ou misturas de solventes). Entretanto, de modo preferível foi surpreendentemente descoberto que certos sistemas de solvente são particularmente preferidos. Sistemas de solvente particularmente preferidos para a cristalização ou precipitação do composto da fórmula III incluem um solvente aquoso e ácidos orgânicos fracos (tais como um ácido carboxílico como definido aqui, por exemplo, ácido fórmico, propiônico, ou de modo preferível, acético). O processo de cristalização/precipitação da invenção descrita aqui tem a vantagem adicional de que o composto da fórmula III pode estar presente na mistura de reação com outros produtos (por exemplo, material de partida não reagido ou outros produtos laterais indesejados), mas este processo de purificação/isolamento ainda pode proceder. Por exemplo, o composto da fórmula III pode estar presente em menos do que 95 % (por exemplo, menos do que 90 %, tal como menos do que, ou cerca de, 80 %) da mistura a ser cristalizada/precipitada, mas o produto isolado/purificado assim formado pode não conter aqueles produtos indesejados (e pode estar presente em uma porcentagem mais alta, tal como acima de 95 %, por exemplo, acima de 99 %, tal como perto de, ou em, 100 %, no produto formado). O mais de modo preferível, o sistema de solvente empregado no processo de cristalização ou precipitação compreende uma mistura de água e um ácido orgânico fraco (por exemplo, ácido acético). Quando uma tal mistura de solventes é empregada no sistema de solvente, então quaisquer razões podem ser empregadas, por exemplo, entre 1:10 e 10:1 de água:ácido orgânico fraco. Entretanto, de modo preferível, a razão está entre 1:5 e 5:1, por exemplo entre 1:3 e 3:1 e, especialmente, cerca de 1:1. De modo preferível, o solvente de cristalização é homogêneo, por exemplo os solventes podem formar uma mistura azeotrópica. Entretanto, um solvente adequado também pode ser empregado como um “anti-solvente” (isto é, um solvente em que sais de compostos da fórmula I são deficientemente solúveis) de modo a ajudar o processo de cristalização. Temperaturas de cristalização e tempos de cristalização dependem da concentração do composto em solução, e do sistema de solvente que é usado. Surpreendentemente, tem sido descoberto que a cristalização ou precipitação do processo deste aspecto da invenção produz uma nova forma física de um composto da fórmula III. Consequentemente, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula III obtenível pelo processo de cristalização da invenção descrita aqui. Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula III como mais acima definido (por exemplo, um que não é um derivado da fórmula III), em que o tamanho de partícula médio é pelo menos 250 x 150 μM (também referido aqui como um aspecto da invenção, e um processo para preparar um tal produto também é referido aqui como um outro processo da invenção). De modo preferível, o tamanho de partícula médio é pelo menos 300 x 200 μM (por exemplo, pelo menos 400 x 300 μM, por exemplo cerca de 500 x 380 μM). Tais compostos podem ser inerentemente maiores do que aqueles descritos na técnica anterior. “Média” quando referido aqui refere-se à mediana.

[69] A nova forma física (com tamanho de partícula médio aumentado) pode levar a vantagens em termos de manejo do composto da fórmula III e/ou melhoras nas características do composto.

[70] Em uma outra forma de realização da invenção, é fornecida uma combinação dos processos da invenção descrita aqui. Por exemplo, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula III (que compreende reação de um composto da fórmula VIIA e VIIIA, como mais acima definido; referido em seguida como processo (i)) seguido por cristalização (ou precipitação) como mais acima descrito (referido em seguida como processo (ii)). De modo preferível, o processo (ii) é realizado diretamente depois do processo (i), por exemplo, por separação do composto da fórmula III (por exemplo, por extração e remoção/evaporação de solvente), seguindo por mistura/contato do composto da fórmula III com o sistema de solvente do processo de cristalização. Alternativamente, em uma outra forma de realização da invenção, o processo (ii) pode ser realizado diretamente depois do processo (i) e no mesmo vaso de reação, por exemplo, extinguindo- se o processo (i) no sistema de solvente necessário para o processo (ii).

[71] Os compostos da fórmula V em que PG1 representa =C(Rq1)ORq2, podem ser preparados por reação de hidroxilamina, ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal de haleto de hidrogênio, tal como HCl) com um composto da fórmula XVII, HN=C(Rq1)ORq2 XVII em que Rq1 e Rq2 são como mais acima definidos, sob condições de reação padrão. A mistura de reação para obter um tal produto pode ser extraída com um solvente adequado, tal como um solvente não polar (por exemplo, tolueno).

[72] Os compostos da fórmula XI podem ser preparados por reação de um composto da fórmula XVIII, H3C-C(O)-Zb XVIII em que Zb representa arila ou heteroarila substituído com - OH, com um composto da fórmula VIII como definido acima, sob condições padrão, por exemplo, tais como aquelas descritas mais acima em relação à preparação dos compostos da fórmula III (etapa do processo (i) acima).

[73] Os compostos da fórmula XII podem ser preparados por reação de um composto da fórmula X como definido acima, com um composto da fórmula XIX, X-C(O)-CH2-C(O)OH XIX ou um derivado protegido (por exemplo, um -C(O)OH protegido) deste (tal como um éster de um -C(O)OH), em que X é como mais acima definido, sob condições de reação padrão, por exemplo tais como aquelas mais acima descritas em relação à preparação dos compostos da fórmula III (etapa do processo (i) acima).

[74] Os compostos da fórmula XIII podem ser preparados por reação de um composto da fórmula XX,

em que Z, Rs1 e Rs2 são como mais acima definidos, com um composto da fórmula VIII como mais acima definido, sob condições de reação tais como aquelas mais acima descritas em relação à preparação de compostos da fórmula III (etapa do processo (i)), e de modo preferível em que, quando uma base é empregada, ela é uma base fraca, tal como Na2CO3, K2CO3, K3PO4, t-BuONa, t-BuOK, de modo preferível, CH3ONa, ou misturas destes.

[75] Os compostos da fórmula XVIA e XVIB podem ser preparados por reação de compostos correspondentes da fórmula III em que Y representa -C(O)-Z com hidroxilamina (ou um sal do mesmo, por exemplo, HCl), sob condições de reação de condensação padrão. Uma tal etapa do processo começa com compostos da fórmula III, e consequentemente quando uma tal etapa do processo é tomada em combinação com a etapa do processo (vii) acima (em relação à preparação dos compostos da fórmula III), então os produtos resultantes também são compostos da fórmula III. Uma tal sequência de etapas, entretanto, é útil por exemplo, em obter compostos da fórmula III em uma forma mais pura. Essencialmente, portanto, estas duas etapas tomadas em combinação podem fornecer um processo para a purificação (pela qual nós significamos a remoção de qualquer impureza, tal como a maioria das impurezas, incluindo reagentes residuais) dos compostos da fórmula III.

[76] Os compostos da fórmula XVII podem ser preparados por reação de um composto da fórmula XXI, Rq1-CN XXI em que Rq1 é como mais acima definido, com um composto da fórmula XXII, Rq2-OH XXII em que Rq2 é como mais acima definido, sob condições de reação padrão, por exemplo, na presença de um ácido, tal como um haleto de hidrogênio (por exemplo, HCl).

[77] Os compostos da fórmula XX podem ser preparados por reação de um composto da fórmula VII como definido acima, com um composto da fórmula XXIII, HN(Rs1)Rs2 XXIII em que Rs1 e Rs2 são como mais acima definidos, sob condições de reação de desidratação padrão, por exemplo, na presença de um catalisador ácido apropriado (por exemplo, um ácido não aquoso, tal como ácido para-toluenossulfônico, ou semelhantes).

[78] Os compostos das fórmulas IV, VII, VIII, IX, X, XIV, XV, XVI, XVIII, XIX, XXI, XXII e XXIII (e alguns outros compostos, por exemplo, alguns compostos das fórmulas II, III e V), e derivados destes (por exemplo, derivados protegidos), podem estar comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos por procedimentos sintéticos convencionais de acordo com técnicas conhecidas, a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando reagentes e condições de reação apropriados.

[79] Qualquer um dos processos descritos aqui pode ser vantajosamente empregado em combinação (isto é, em sequência). Por exemplo, processos para a preparação de compostos da fórmula IIA podem consistir em, primeiro, um processo para a preparação de um composto da fórmula V como descrito aqui (isto é, que compreende a reação de um composto da fórmula XVII com hidroxilamina, ou um sal do mesmo), seguido por um processo para a preparação do composto da fórmula IIA (isto é, que compreende a reação de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V assim preparada), e depois o composto da fórmula IIA pode ser empregado no processo da invenção para obter o composto da fórmula II como mais acima definido (isto é, por desproteção de acordo com os procedimentos descritos aqui).

[80] Substituintes nos compostos da fórmula I, II, III, ou quaisquer compostos intermediários relevantes para tais compostos (ou sais, solvatos ou derivados destes), por exemplo substituintes definidos por R1, R2, R3, R4, ou substituintes em Z, podem ser modificados uma ou mais vezes, antes, depois ou durante os processos descritos acima por via dos métodos que são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações, nitrações, diazotizações ou combinações de tais métodos. Desta maneira certos compostos da fórmula I, II ou III (ou derivado destes) podem ser convertidos a outros compostos da fórmula I, II ou III (ou derivado), respectivamente. Por exemplo, um composto da fórmula IV em que R2 representa -NO2 pode ser empregado (composto este que pode ser melhor adequado a uma reação de substituição aromática nucleofílica de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V) para sintetizar um composto da fórmula IIA em que R2 também é -NO2. Entretanto, um tal grupo -NO2 pode ser reduzido a um grupo amino antes ou depois do processo da invenção para formar um composto correspondente da fórmula I em que R2 representa amino. Um tal grupo amino pode não ter sido adequado à reação de substituição aromática nucleofílica mencionada acima, se inicialmente um composto substituído por amino da fórmula IV foi posicionado. Do mesmo modo um composto da fórmula III em que Z representa arila ou heteroarila substituído por -NH2 pode ser empregado no processo da reação, mas que o grupo amino pode ser convertido a um sal de diazônio, e depois subsequentemente a, por exemplo, um grupo -OH, antes ou depois do processo da reação.

[81] É estabelecido aqui que grupos funcionais específicos podem ser protegidos. Também será avaliado por aqueles habilitados na técnica que, nos processos descritos acima, outros grupos funcionais de compostos intermediários podem ser, ou podem precisar ser, protegidos por grupos de proteção.

[82] Em qualquer evento, grupos funcionais que são desejáveis proteger incluem hidróxi (por exemplo, Ra pode representar um grupo oxi- protetor). Grupos de proteção adequados para hidróxi incluem grupos trialquilsilila e diarilalquilsilila (por exemplo, terc-butildimetilsilila, terc- butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropiranila e grupos alquilcarbonila (por exemplo, grupos metil- e etilcarbonila). Entretanto, os grupos de proteção mais preferidos para hidróxi incluem grupos alquilarila, tais como benzila opcionalmente substituído. A proteção e desproteção de grupos funcionais pode ocorrer antes ou depois de qualquer uma das etapas de reação descritas mais acima.

[83] Grupos de proteção podem ser removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas àqueles habilitados no ramo e como descrito em seguida.

[84] O uso de grupos de proteção é descrito em “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), e “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

[85] A pessoa habilitada avaliará que o processo da invenção (para obter um composto da fórmula I) pode proceder por intermédio de um intermediário de O-fenil oxima, isto é, um composto da fórmula XXIV,

em que R1 a R4, X e Y são como mais acima definidos, intermediário este que depois sofre um rearranjo pericíclico, em última análise formando um anel de benzofurano. É mais acima estabelecido que em uma forma de realização da invenção, o processo da invenção é realizado na ausência de um agente acilante. Neste exemplo, quando o processo da invenção procede por intermédio de um intermediário da fórmula XXIV, então o intermediário de fenil oxima da fórmula XXIV não reage primeiro com um reagente acilante para formar um grupo N-acila no nitrogênio de imino (o grupo funcional imino relevante sendo convertido a grupo funcional enamino), por exemplo como descrito pelo seguinte composto da fórmula XXIVA,

ou um outro equivalente de enamino deste (por exemplo, quando X representa um grupo alquila, a ligação dupla da porção enamino pode ser adjacente ao grupo X), em que CV representa, por exemplo, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de fluoro (formando assim, por exemplo um grupo -CF3) e R1 a R4, X e Y são como mais acima definidos.

[86] De modo preferível, o rearranjo pericíclico do composto da fórmula XXIV ocorre na ausência de um reagente acilante e consequentemente não procede por intermédio de um intermediário da fórmula XXIVA. De modo preferível, o rearranjo pericíclico é realizado sob condições de reação tais como aquelas descritas aqui, por exemplo na presença de ácido, tal como um ácido orgânico fraco como descrito aqui.

[87] Um tal intermediário pode ser separado (por exemplo, isolado) no processo da invenção e/ou condições de reação podem ser subsequentemente modificadas. Isto é, em uma primeira etapa de reação, um composto da fórmula II, como preparado pelo processo da invenção mais acima definido, pode ser reagido com um composto da fórmula III, como mais acima definido, para formar um composto intermediário da fórmula XXIV e, em uma etapa de reação subsequente, o intermediário da fórmula XXIV pode passar por reação (isto é, uma reação de rearranjo pericíclico) para formar o composto da fórmula I. Consequentemente, uma tal forma de realização essencialmente consiste em duas etapas de reação (por exemplo, distintas/separadas). Em uma tal forma de realização, o composto intermediário da fórmula XXIV pode ser separado (por exemplo, extraído, opcionalmente isolado de quaisquer impurezas, e qualquer solvente opcionalmente removido) da mistura de reação e/ou a etapa de reação subsequente pode ser realizada sob condições de reação modificadas (por exemplo, na presença de um solvente diferente, ou 'fresco' e/ou na presença de reagentes adicionais).

[88] Entretanto, vantajosamente, qualquer intermediário formado no processo da presente invenção (tal como um intermediário da fórmula XXIV) não precisa ser separado e/ou condições de reação não precisam ser modificadas de modo a promover a reação de formação de benzofurano. Em essência, portanto, a reação pode ser realizada como um procedimento “de uma etapa”. Um tal procedimento “de uma etapa” é particularmente preferido no caso onde compostos da fórmula I em que Y representa H (e/ou compostos da fórmula I em que R2 representa -NO2) são necessários e/ou desejados.

[89] Assim, em formas de realização particulares da invenção, a reação é realizada sem separação (por exemplo, isolamento) de nenhum intermediário. Em formas de realização alternativas da invenção, a reação é conduzida sem modificação das condições de reação.

[90] Onde é estabelecido que a reação fosse realizada sem separação dos intermediários, nós significamos que qualquer intermediário que pode ser formado por reação dos reagentes de partida, não é isolado, por exemplo, em um estado purificado (se ou não o intermediário ainda estiver na presença de solvente e/ou materiais de partida residuais ou outras impurezas). Neste contexto, nós portanto incluímos que o intermediário qualquer não é extraído da reação dos materiais de partida. Onde é estabelecido que as condições de reação não precisam ser modificadas, nós incluímos reações em que o solvente não precisa ser mudado e/ou que outros reagentes não precisam ser adicionados.

[91] Ainda em um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula I como mais acima definido, mas em que Y representa -C(O)-Z, que compreende a reação, por exemplo uma reação intramolecular (isto é, rearranjo pericíclico), de um composto da fórmula XXIV em que Y representa -C(O)-Z. Uma tal reação pode ser realizada na ausência de um reagente acilante, e por exemplo pode ser realizada sob as condições de reação descritas aqui.

[92] A reação de processo de formação de benzofurano da invenção é uma em que um composto da fórmula II é reagido com um composto da fórmula III e é de modo preferível realizada na presença de um ácido, tal como um ácido orgânico fraco (por exemplo, ácido fórmico ou, de modo preferível, ácido acético) e/ou um ácido inorgânico, tal como qualquer ácido mineral adequado, ou sais adequados deste (por exemplo, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ou sais destes, tais como hidrogeno sulfato de sódio, ou, mais de modo preferível, um ácido de haleto de hidrogênio, por exemplo, HBr). Misturas de ácidos também podem ser empregadas, por exemplo, uma mistura de um ácido orgânico fraco e um ácido inorgânico (por exemplo, HBr e ácido acético). Além disso, quando um ácido é empregado, então este ácido pode ser um componente de uma solução aquosa. Por “ácido orgânico fraco”, nós significamos que o ácido orgânico tem um pKa (em torno de 25°C) de cerca de 2 a cerca de 6 (por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 5).

[93] A reação do processo de formação de benzofurano da invenção pode ser realizada na presença de um solvente adequado, por exemplo água ou um solvente orgânico tal como tolueno, tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, ou, de modo preferível um álcool (tal como metanol ou etanol), ou misturas destes (incluindo sistemas de solvente bifásicos, tais como uma mistura de água e um solvente orgânico). Entretanto, quando um ácido orgânico fraco é empregado (se ele é como o único componente ácido ou como um componente de uma mistura de ácidos) na mistura de reação, então este ácido pode servir tanto como o reagente quanto como o solvente. Em um tal exemplo, vantajosamente, o uso separado de um solvente na mistura de reação é evitado (embora, como estabelecido acima, uma mistura de um tal ácido orgânico e um outro solvente adequado, como definido acima, possa ser empregada). Em particular, ácidos orgânicos fracos que têm um ponto de ebulição relativamente baixo podem servir como o reagente e solvente, por exemplo aqueles ácidos orgânicos com um ponto de ebulição de menos do que 150°C (por exemplo, ácido fórmico ou, mais de modo preferível, ácido acético). Quando, por exemplo, um ácido orgânico fraco (por exemplo, que serve como reagente e solvente) é empregado, então ele pode ser empregado como uma solução (por exemplo, em água ou um solvente orgânico) ou, por exemplo, mais de modo preferível, ele é empregado “puro”. Por exemplo, quando ácido acético é empregado, então ele pode ser ácido acético glacial.

[94] Quando um solvente, ou um ácido orgânico fraco que serve como um solvente, é empregado, então ele pode estar presente em qualquer volume adequado. Entretanto, é preferido que a concentração do composto da fórmula II no solvente/solvente de ácido orgânico fraco seja de cerca de 0,1 M a cerca de 5 M, de modo preferível de cerca de 0,5 M a cerca de 2 M (por exemplo, entre cerca de 0,6 M e 1,5 M).

[95] No evento de que os compostos da fórmula II e III são adicionados à mistura de reação ao mesmo tempo, então a concentração dos reagentes nos solventes será mais alta (de acordo com as razões molares dos compostos das fórmulas II e III na mistura de reação; ver abaixo). Entretanto, é preferido que o composto da fórmula III seja adicionado ao composto da fórmula II (que este já está de modo preferível na presença de um solvente ou ácido orgânico fraco que serve como um solvente), especialmente quando Y representa H no composto da fórmula III. Entretanto, particularmente quando Y representa -C(O)-Z no composto da fórmula III, então é particularmente preferido que um composto da fórmula II seja adicionado a um composto da fórmula III (este de modo preferível já na presença de um solvente ou ácido orgânico fraco que serve como um solvente). Uma tal ordem de adição pode ajudar a regioseletividade da reação intermolecular inicial (por exemplo, quando um composto da fórmula III em que Y representa -C(O)Z é empregado) e/ou, no caso onde a reação procede por intermédio de um composto intermediário da fórmula XXIV, esta ordem de adição também pode ajudar na eficiência da reação intramolecular subsequente formando o anel de benzofurano.

[96] A reação do processo de formação de benzofurano da invenção pode ser realizada em qualquer temperatura de reação adequada, por exemplo na temperatura ambiente ou elevada. Em certas formas de realização preferidas da invenção, (por exemplo, quando a reação ocorre na presença de uma mistura de um ácido orgânico fraco e ácido inorgânico forte) a reação pode ser realizada na temperatura ambiente (por exemplo, durante um período de tempo, tal como cerca de 6 horas), ou, (por exemplo, quando a reação ocorre na presença de um solvente de ácido orgânico fraco) a reação pode ser realizada em temperatura elevada (por exemplo, acima de 50°C, tal como entre cerca de 60°C a cerca de 80°C) durante um período de tempo (tal como cerca de 3 horas, ou, qualquer período de tempo adequado até cerca de 25 horas) seguido por, se necessário, um aumento na temperatura de reação (por exemplo, para pelo menos 80°C, por exemplo de cerca de 90°C a cerca de 118°C (por exemplo, tal como cerca de 110°C, por exemplo, cerca de 100°C)), durante um período de tempo (tal como qualquer período de tempo adequado até cerca de 25 horas, por exemplo, 22 horas).

[97] A pessoa habilitada avaliará que a temperatura pode ser apenas aumentada até o ponto de ebulição do sistema de solvente (que pode compreender um solvente de ácido orgânico fraco), por exemplo, quando ácido acético é empregado, a temperatura de reação pode ser apenas aumentada até cerca de 118°C. Consequentemente, as condições de temperatura preferidas do processo da invenção são particularmente aplicáveis quando o processo da reação é realizado na presença de ácido acético. Entretanto, quando a reação do processo de formação de benzofurano é realizada na presença de outros ácidos orgânicos fracos (ou de outro modo um outro solvente adequado), tal como ácido fórmico, a pessoa habilitada avaliará que as condições de temperatura de reação preferidas referidas aqui podem ser variadas, por exemplo de acordo com pontos de ebulição diferentes.

[98] A reação do processo de formação de benzofurano da invenção também pode ser conduzida sob condições que fornecem uma alternativa para condições de reação típicas onde temperaturas elevadas são necessárias e/ou desejadas. Por exemplo, condições de irradiação de microondas podem ser empregadas. Por 'condições de irradiação de microondas', nós incluímos reações em que tais condições promovem uma reação termicamente induzida (por exemplo em temperatura elevada como mais acima descrito) e/ou em que tais condições promovem uma reação não termicamente induzida (isto é, a reação é essencialmente induzida pelas microondas). Consequentemente, tais condições de reação são não necessariamente acompanhadas por um aumento na temperatura. A pessoa habilitada avaliará (e será capaz de determinar não inventivamente) que a extensão do tempo de reação pode ser alterada (por exemplo, reduzida) quando empregando tais condições de reação.

[99] A reação do processo de formação de benzofurano da invenção também pode ser conduzida sob pressão, por exemplo, sob uma pressão maior que aquela da pressão atmosférica normal, por exemplo, em uma pressão de até cerca de 5 ou 6 bar. Novamente, a pessoa habilitada avaliará (e será capa de determinar não inventivamente) que a extensão do tempo de reação pode ser alterada (por exemplo, apropriadamente reduzida) quando empregando tais condições de reação.

[100] A reação do processo de formação de benzofurano da invenção pode ser realizada na presença de qualquer quantidade de cada um dos compostos das fórmulas II e III. Entretanto, ela é de modo preferível realizada na presença de compostos das fórmulas II e III que estão em uma razão molar de cerca de 3:2 a cerca de 2:3, e o mais de modo preferível em uma razão molar de cerca de 1,1:1 a cerca de 1:1,1 (por exemplo, cerca de 1:1).

[101] Os compostos preferidos da fórmula I que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que: R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -N(Rx6)Rx7 ou -N(Rx10)S(O)2Rx11; X representa alquila C1-6; Z representa heteroarila ou, de modo preferível arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados de -ORa, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1 e -N(Ra6)Ra7; Ra representa um grupo oxi-protetor, hidrogênio ou alquila C14 (por exemplo, C1-3) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de -N(Rb2)Rb3; R x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10 a1 a3 a6 a7 a8 a9 , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , Ra10, Rb1, Rb2 e Rb3 independentemente representam hidrogênio ou alquila C14 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; R x4 x5 x11 x12 a4 a5 a11 a12 , R , R , R , R , R , R e R independentemente representam alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo.

[102] Outros compostos preferidos da fórmula I que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que: quaisquer três de R1, R2, R3 e R4 (de modo preferível R1, R3 e R4) representam hidrogênio; um de R1, R2, R3 e R4 (de modo preferível R2) representa um substituinte selecionado de halo, -CN, -C(O)2Rx1, de modo preferível, - N(Rx10)S(O)2Rx11 ou, mais de modo preferível, -NO2 ou -N(Rx6)Rx7; Rx1 representa H ou alquila C1-3 (por exemplo, propila, tal como isopropila); Rx6, Rx7 e Rx10 independentemente representam hidrogênio; Rx11 representa alquila C1-2 (por exemplo, metila); quando Z representa fenila, um tal grupo pode ser não substituído ou é de modo preferível substituído, por exemplo por um ou dois (por exemplo, um) substituintes na posição orto ou, de modo preferível na posição para; substituintes em grupos Z (por exemplo, quando Z representa fenila) são de modo preferível selecionados de -CN, -C(O)2Ra1, de modo preferível, -NO2, -N(Ra6)Ra7, halo (por exemplo, iodo) e, mais de modo preferível, -ORa; Ra representa um grupo oxi-protetor, hidrogênio ou alquila C13 (por exemplo, etila ou, de modo preferível, propila ou metila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de - N(Rb2)Rb3 (formando assim, por exemplo um -(CH2)2-N(Rb2)Rb3 ou, de modo preferível, um grupo -(CH2)3-N(Rb2)Rb3); Ra1 representa H ou alquila C1-3 (por exemplo, C1-2) (por exemplo, propila, tal como isopropila); Ra6 e Ra7 independentemente representam hidrogênio; Rb2 e Rb3 independentemente representam H ou, de modo preferível, alquila C1-4 (tal como etila ou de modo preferível butila, por exemplo, n-butila).

[103] Outros compostos preferidos da fórmula I que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que: R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou -NO2; X representa alquila C1-4 (por exemplo, butila); Z representa arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo (por exemplo, iodo) e, de modo preferível, -ORa; Ra representa hidrogênio, alquila C1-3 (por exemplo, metila) ou um grupo oxi-protetor (por exemplo, benzila). Os compostos particularmente preferidos da fórmula I que podem ser preparados pelo processo da invenção incluem aqueles em que: R1, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio; R2 representa -NO2; X representa n-butila; Y representa -C(O)-Z; Z representa fenila substituído (por exemplo, na posição orto ou, de modo preferível, na posição para) por um ou mais (por exemplo, um) substituinte selecionado de -O-benzila, -OCH3 ou, mais de modo preferível, - OH.

[104] Como estabelecido acima, é preferido que os compostos da fórmula I obtida por intermédio da reação do processo de formação de benzofurano da invenção sejam únicos em que Y representa -C(O)-Z. As reações para produzir tais compostos da fórmula I (envolvendo reações de compostos da fórmula III em que Y representa -C(O)-Z) têm a vantagem adicional de que, quando benzofuranos substituídos por 3-aroíla são necessários, uma etapa de acilação de Friedel-Crafts (desvantajosa) em um benzofurano 3-não substituído é evitada. Outras vantagens associadas com esta forma de realização preferida do processo da invenção são que os compostos da fórmula I em que Y representa -C(O)-Z podem ser produzidos em rendimentos mais altos visto que a reação pode proceder em uma maneira mais regioseletiva do que as reações correspondentes para produzir os compostos da fórmula I em que Y representa H. Nesta forma de realização da invenção, apesar do fato de que o composto da fórmula III em que Y representa -C(O)-Z contém duas porções carbonila, a reação com o composto da fórmula II procede em uma maneira altamente regioseletiva, favorecendo o carbonila adjacente (ou α-) ao grupo definido por X (na reação de condensação de etapa inicial entre a porção hidroxilamino do composto da fórmula II e o grupo carbonila relevante). Surpreendentemente, esta regioseletividade é maior que 90:10 (por exemplo, 95:5), e seletividades de 99:1 foram obtidas.

[105] Como estabelecido mais acima, é preferido que os compostos da fórmula I obtida por intermédio do processo da invenção sejam únicos em que R2 representa -NO2. A formação dos compostos da fórmula I em que R2 é -NO2 normalmente procede por intermédio de uma reação de um grupo clorofenila com uma hidróxi-imina (por exemplo, 2-hexanona oxima), que é a maneira convencional de realizar esta reação.

[106] Além disso, também é estabelecido acima que os compostos particularmente preferidos da fórmula I obtida por intermédio da reação do processo de formação de benzofurano da invenção sejam únicos em que Z representa fenila substituído (por exemplo, na posição para) com -OH. Quando tais compostos da invenção são desejados e/ou necessários (por exemplo como um intermediário na síntese de Dronedarone), é particularmente vantajoso que o processo da invenção proceda quando o grupo -OH relevante é desprotegido. Por exemplo, os processos descritos na técnica anterior (por exemplo, em US 5.223.510, US 5.854.282 e WO 2007/140989), que referem-se à acilação de Friedel-Crafts de benzofuranos 3- não substituídos, todos resultam na formação de 3-(4-metoxibenzoil) benzofuranos. Tais intermediários podem ser empregados na síntese de Dronedarone, mas o grupo metóxi tem que ser desprotegido, isto é, o grupo metila tem que ser clivado a partir do éter metil arílico. Tais condições de clivagem também podem envolver catalisadores de haleto metálico, tais como catalisador de haleto metálico do grupo III, tal como BBr3 e AlCl3 (que são desvantajosos na química do processo por razões mencionadas aqui; por exemplo como subprodutos tóxicos podem ser formados, por exemplo, clorometano, quando AlCl3 é empregado). Consequentemente, dado que quando os compostos da fórmula I em que Z representa fenila substituído (por exemplo, na posição para) com -OH são preparados, tal clivagem de éter metil arílico é evitada, esta forma de realização da invenção é particularmente preferida. Consequentemente, existem vários benefícios ambientais associados com o processo da invenção, e particularmente com certas formas de realização do processo da invenção.

[107] Em uma outra forma de realização preferida da invenção, na reação do processo de formação de benzofurano da invenção, um composto da fórmula II como preparado pelo processo da invenção mais acima definido, é reagido com um composto da fórmula III em que Y representa -C(O)Z, e Z representa um grupo arila ou heteroarila (de modo preferível fenila) substituído (por exemplo, na posição para) por um grupo -ORa, em que Ra representa um grupo oxi-protetor (por exemplo, benzila). Nesta forma de realização da invenção, o composto da fórmula I assim formado pode ser uma unidade correspondente em que Ra também representa o grupo oxi-protetor (por exemplo, benzila) ou, de modo preferível, um em que Ra representa hidrogênio (isto é, a desproteção ocorre durante o processo da invenção). Consequentemente, esta forma de realização da invenção pode ser particularmente preferida visto que ela pode reduzir o número de etapas do processo globais (separadas) que precisam ser realizadas. Em uma tal forma de realização um ácido inorgânico, como mais acima definido, pode ser empregado além de um ácido orgânico fraco como mais acima definido.

[108] Os compostos da fórmula II (e I) obtidos pelo processo da invenção podem ser separados e/ou isolados por técnicas padrão, por exemplo por cromatografia, cristalização, evaporação de solventes e/ou por filtração.

[109] Vantajosamente, a reação do processo de formação de benzofurano da invenção compreende adicionalmente a etapa adicional de cristalização do composto da fórmula I a partir de uma solução, em que o solvente é de modo preferível, um solvente não halogenado. Um tal cristalização pode ser realizada pela adição de um solvente à mistura de reação do processo da invenção que leva em consideração um composto da fórmula I (por exemplo, sem separação prévia, por exemplo, isolamento, (por exemplo, por extração) do composto da fórmula I) ou, uma tal cristalização pode ser realizada depois que o composto da fórmula I é separado (por exemplo, por extração, opcionalmente seguido por remoção do solvente) ou isolado.

[110] De modo preferível, a mistura/solução de cristalização (que, neste contexto, inclui um composto da fórmula I na mistura de reação depois do processo da invenção mas antes da separação, assim como um composto da fórmula I que é separado e ao qual um solvente depois é adicionado) é resfriada depois da adição do solvente. Convenientemente, a mistura é resfriada até entre cerca de -5 e cerca de 15°C (por exemplo as temperaturas ideais empregadas estão entre cerca de +5 e cerca de 15°C). Uma temperatura de 'cristalização' preferida é cerca de -5°C (menos cinco graus Celsius). A mistura pode ser resfriada usando qualquer meio adequado, por exemplo banhos de gelo ou sistemas de resfriamento bem conhecidos àqueles habilitados na técnica e incluem, por exemplo, trocadores de calor.

[111] O solvente de 'cristalização' também pode ser usado para lavar o produto cristalizado, solvente este que é de modo preferível pré-resfriado. Temperaturas possíveis às quais o solvente pode ser pré-resfriado estão entre cerca de -5°C a cerca de 5°C (ou, alternativamente, a temperatura pode estar entre cerca de +5 e cerca de 15°C). Se não existe nenhum pré-resfriamento do solvente de lavagem, o rendimento pode cair. A temperatura mais preferida é cerca de -5°C.

[112] O solvente de 'cristalização' é de modo preferível uma unidade não halogenada, por exemplo, água ou ele pode ser um álcool, tal como metanol etanol, iso-propanol e 1-propanol. O solvente de 'cristalização' mais preferido pode ser metanol. Outros solventes de cristalização preferidos que podem ser mencionados incluem ácidos orgânicos fracos, por exemplo, ácidos carboxílicos (tais como ácido butanóico, ácido propanóico, de modo preferível, ácido fórmico ou, mais de modo preferível, ácido acético). Tais ácidos orgânicos fracos podem ser misturados com água para formar co- solventes de cristalização. Quando a cristalização consiste na adição de solvente a uma mistura de reação, então este solvente pode ser água.

[113] Deve ser avaliado que o composto purificado da fórmula I assim formada pelo processo da invenção também pode conter materiais exceto aqueles especificados acima.

[114] Este produto pode ser purificado ainda usando qualquer técnica de separação/purificação adequada ou combinação de técnicas incluindo cristalização, destilação, separação de fase, adsorção adicionais, por exemplo, usando peneiras moleculares e/ou carbono ativado, e depuração.

[115] Em um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para preparar Dronedarone:

(ou um sal, por exemplo, um sal de cloridreto do mesmo), processo este que é caracterizado em que ele inclui como uma etapa do processo um processo como descrito aqui (por exemplo, um processo para a preparação de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano ou 2-butil-3- (4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano).

[116] Consequentemente, é fornecido um processo para a preparação de Dronedarone, ou um sal do mesmo, que compreende um processo para a preparação de um composto da fórmula I (por exemplo, um processo para a preparação de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano ou 2-butil-3- (4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano) como descrito aqui, seguido por, se necessário/requerido: 1) se necessário (isto é, no caso de 2-butil-3-(4- metoxibenzoil)-5- nitrobenzofurano), a conversão da porção “4-metóxi” a uma porção “4-hidróxi” (por exemplo, por clivagem da porção éter metil fenílico sob condições padrão, tais como empregando-se BBr3 ou AlCl3); e, 2) conversão do grupo nitro (-NO2) a um grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por exemplo por intermédio da conversão do grupo nitro a um grupo amino (-NH2), seguido por reação com CH3-S(O)2-La, em que La representa halo, e de modo preferível cloro); 3) conversão do grupo -OH ao grupo oxi-alquilaminoalquila relevante (por exemplo, -O-(CH2)3-N(C4H9)2); 4) se necessário/requerido, a conversão de qualquer base livre de Dronedarone assim formado a um sal (tal como um sal de cloridreto).

[117] Tais etapas são etapas padrão conhecidas à pessoa habilitada, e as etapas podem ser realizadas de acordo com técnicas descritas na técnica anterior, tais como aquelas referências descritas aqui. Por exemplo, Dronedarone (ou sais deste) pode ser preparado a partir dos compostos relevantes da fórmula I usando qualquer via padrão de sintetizar derivados de benzofurano, tais como aqueles descritos em US 5.223.510. A pessoa habilitada avaliará que as etapas individuais das conversões (por exemplo, aquelas descritas pelas etapas (2) e (3) acima) podem ser realizadas em qualquer ordem adequada. Etapa (3)

[118] Por exemplo, quando o composto da fórmula I é 2-butil-3-(4- hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano, então um tal composto pode ser reagido como apresentado pela etapa (3) acima, reação esta que pode ser realizada na presença de um composto da fórmula XXV, L1a1(CH2)3-N(n-butil)2 XXV em que L1a1 é um grupo de partida adequado, tal como um grupo sulfonato (por exemplo, um triflato ou sulfonato), iodo, bromo ou, de modo preferível, cloro, sob condições de reação de alquilação padrão, por exemplo tais como aquelas descritas em US 5.223.510 (ver Exemplo 1(e)), para formar um composto intermediário de Dronedarone da fórmula XXVI,

[119] Alternativamente, a etapa (3) pode ser realizada em duas etapas distintas, por exemplo, por reação de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5- nitrobenzofurano com um composto da fórmula XXVIA, L1a1(CH2)3-L1a1 XXVIA em que cada L1a1 independentemente representa um grupo de partida adequado, tal como iodo, cloro ou, de modo preferível, bromo, formando assim um intermediário de Dronedarone da fórmula XXVIB,

preferível bromo), intermediário este que depois pode ser reagido com HN(n-butil)2 (di-n-butilamina) para formar um intermediário de Dronedarone da fórmula XXVI, por exemplo sob condições de reação tais como aquelas descritas na publicação de patente chinesa número CN 101153012). Etapa (2)

[120] O composto intermediário da fórmula XXVI depois pode ser reagido como apresentado pela etapa (2) acima, que pode consistir em subetapas distintas: (i) redução do grupo -NO2 a um grupo -NH2, sob condições de reação padrão, por exemplo tais como aquelas descrito em US 5.223.510 (ver Exemplo 1(f)) ou em WO 02/48132, por exemplo hidrogenação na presença de H2 (por exemplo, uma atmosfera de hidrogênio ou hidrogênio nascente, por exemplo, formiato de amônio) e um catalisador de metal precioso (por exemplo, PtO2 ou Pd/C), na presença de um solvente apropriado (por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol), deste modo formando um composto intermediário da fórmula XXVII,

(ii) o composto intermediário de Dronedarone da fórmula XXVII depois pode ser mesilado por reação com um composto da fórmula XXVIII, H3C-S(O)2-L1a2 XXVIII em que L1a2 representa um grupo de partida adequado, tal como bromo, iodo ou, de modo preferível, cloro, sob condições de reação tais como aqueles descritos em US 5.223.510 (Exemplo 3(a)). Etapa (4) Como estabelecido acima (etapa (4)), Dronedarone pode ser convertido em um sal, tal como um sal de cloridreto, por exemplo como descrito na US 5.223.510 (ver Exemplo 3(b)), por exemplo levando-se em associação Dronedarone e HCl em éter, ou como descrito em US 6.828.448 (ver Exemplos, tais como Exemplo 4), por exemplo levando-se em associação Dronedarone, ácido clorídrico (por exemplo, cerca de 30 a 40 %) e um solvente alcoólico, tal como isopropanol.

[121] Como estabelecido acima realizadas em qualquer ordem possível. hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano pode apresentado na etapa (2), seguido pela(s) reação(ões) como apresentado na etapa (3). A preparação de Dronedarone portanto pode proceder por intermédio dos seguintes compostos intermediários das fórmulas XXIX e XXX (etapa 2),

e, também podem proceder por intermédio do composto intermediário da fórmula XXXI (etapa (3), quando realizada como um processo de etapa dupla),

em que L1a1 é como mais acima definido.

[122] A pessoa habilitada avaliará que os compostos intermediários das fórmulas XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX e XXXI também podem ser compostos da fórmula I. Consequentemente, a conversão de tais compostos da fórmula I (que pode ser preparada diretamente a partir do processo da invenção) pode não requerer todas as etapas do processo (ou subetapas do processo) descritas acima (isto é, etapas (1), (2), (3) e (4)) de modo a fornecer Dronedarone, ou um sal (por exemplo, um sal de HCl) deste. Em tal exemplo, está imediatamente claro à pessoa habilitada quais das etapas mencionadas acima são necessárias para as conversões apropriadas.

[123] É fornecido ainda um processo para a preparação de um intermediário de Dronedarone (ou um sal do mesmo, por exemplo, um sal de cloridreto), processo este que compreende uma etapa do processo como mais acima descrito seguido por uma ou mais etapas do processo que levam à formação de Dronedarone, ou um sal do mesmo. Por exemplo, tais etapas do processo adicionais podem incluir a etapa (1) descrita acima (se necessário/requerido) e/ou qualquer uma ou mais das etapas do processo descritas nas etapas (2), (3) e (4) acima, em qualquer ordem possível (deste modo formando um intermediário da fórmula XXVI, XXVIB, XXVII, XXIX, XXX ou XXXI). A pessoa habilitada avaliará que as etapas (2), (3) e (4) acima podem todas requerer etapas de reação separadas múltiplas para que a conversão relevante seja efetuada.

[124] Os processos descritos aqui podem ser operados como um processo em batelada ou operados como um processo contínuo e podem ser conduzidos em qualquer escala.

[125] Em geral, os processos descritos aqui, podem ter a vantagem de que os compostos da fórmula I podem ser produzidos em uma maneira que utiliza menos reagentes e/ou solventes, e/ou requer menos etapas de reação (por exemplo, etapas de reação distintas/separadas) comparado aos processos descritos na técnica anterior. Processos descritos aqui também podem ter a vantagem de que menos subprodutos indesejados (resultantes de reações laterais indesejadas) podem ser produzidos, por exemplo, subprodutos que podem ser tóxicos ou de outro modo perigosos para trabalhar com, por exemplo, explosivo.

[126] Os processos da invenção também podem ter a vantagem de que o composto da fórmula I é produzido em rendimento mais alto, em pureza mais alta, em seletividade mais alta (por exemplo, regioseletividade mais alta), em menos tempo, em uma forma mais conveniente (isto é, fácil para manejar), a partir de precursores mais convenientes (isto é, fáceis para manejar), em um custo mais baixo e/ou com menos uso e/ou desperdício de materiais (incluindo reagentes e solventes) comparado aos procedimentos descritos na técnica anterior. Além disso, pode haver vários benefícios ambientais do processo da invenção, tais como a evasão do uso de solventes halogenados (por exemplo, quando evitando a necessidade para realizar uma reação de Friedel-Crafts ou uma desproteção de por exemplo, um grupo - OCH3, que pode ser necessário para certas etapas realizadas pelos processos na técnica anterior, a um grupo -OH).

[127] Os exemplos seguintes são exemplos meramente ilustrativos dos processos da invenção descrita aqui.

[128] Todo equipamento, reagentes e solventes usados foram equipamento laboratorial padrão, por exemplo, artigos de vidro, aparelho de aquecimento e aparelho de HPLC. EXEMPLO 1 0-4-Nitrofenil hidroxilamina

[129] 240 g de Etil-N-(4-nitrofenóxi) acetimidato umedecido em água, contendo 181 g, 0,807 mol de produto (quando seco) foram adicionados a 397 g 37 % de ácido clorídrico (5 eq) em porções durante 50 minutos, mantendo a temperatura em 25 a 32°C. A análise (HPLC) depois de 60 minutos mostrou uma conversão de 99,9 %. A pasta fluida foi diluída com 37 ml de água e depois neutralizada com 580 g 33 % de NaOH mantendo a temperatura abaixo de 33°C. A pasta fluida depois foi resfriada a 24°C, filtrada, e a torta do filtro lavada com 210 ml de água. A secagem forneceu 124,5 g de 0-4-nitrofenil hidroxilamina. Ensaio (RMN) 99,8 %, pureza cromatográfica (HPLC) 99,4 % em área. Rendimento de 99,9 % EXEMPLO 2 Método A 2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

[130] (a) 4-Benzilóxi acetofenona (10 g) e pentanoato de etila (1,2 equiv.) foram dissolvidos em tolueno (30 g) contendo DMF (6,5 g). A mistura foi aquecida até 65°C e NaOMe (3 eq) foi adicionado em porções durante 3,5 h. Análise de uma amostra retirada depois de 4 h mostrou uma conversão de 97 %. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (30 ml). Isto foi procedido pela acidificação com ácido clorídrico e extração com tolueno (40 ml), seguido pela troca de solvente para MeOH (100 ml). O produto, que cristalizou no resfriamento, foi coletado por filtração, lavado com metanol e seco sob vácuo. Rendimento de 8,04 g de 1-(4-benziloxifenil)-heptano-1,3- diona.

[131] (b) 1-(4-Benziloxifenil)-heptano-1,3-diona (4 g; ver etapa (a) acima) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e Pd/C (3 %; 80 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente até que a absorção de hidrogênio cessa-se. Depois da filtração do catalisador, o solvente foi evaporado deixando 2,84 g, 100 %, 1-(4-hidroxifenil)- heptano-1,3-diona.

[132] (c) 0-4-nitrofenilidroxilamina preparado de acordo com o Exemplo 1 (1,0 g), foi colocado em suspensão em ácido acético (10 ml) e 1- (4-hidroxifenil)-heptano-1,3-diona (1,36 g; ver etapa (b) acima) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 h a 70°C e depois a 100°C durante um adicional de 22 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente evaporado sob vácuo. Rendimento de 80 % de 2-Butil- 3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Método B 2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

[133] 1-(4-Benziloxifenil)-heptano-1,3-diona (191 mg; ver Exemplo 1 (a)), foi colocado em suspensão em 1 ml de ácido HBr/acético e 0-4- nitrofenilidroxilamina (preparado de acordo com o Exemplo 1), 100 m g, foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 6 h. Depois da extinção com água e extração a EtOAc seguido pela evaporação do solvente, um material bruto contendo aproximadamente 125 mg do composto do título foi obtido. Rendimento de cerca de 59 %. Método C 2-Butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

[134] 0-4-Nitrofenilidroxilamina preparado de acordo com o Exemplo 1 (100 mg) foi colocado em suspensão em 0,5 ml de ácido acético e 1-(4-metoxifenil)-heptano-1,3-diona foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C durante 3 h e depois a 100°C durante um adicional de 14 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e o solvente evaporado sob vácuo. Rendimento de 70 % de 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Método D Síntese de Dronedarona

[135] Dronedarona é sintetizado usando processos sintéticos padrão descritos na técnica anterior (e referenciados aqui) incorporando qualquer um dos processos descritos aqui, por exemplo os processos aos intermediários 2- butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano e 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)- 5-nitrobenzofurano descrito no Exemplo 2 (Métodos A, B e C acima). Dronedarona pode ser fabricada a partir destes intermediários usando quaisquer rotas padrão para converter um grupo nitro (-NO2) a um grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por exemplo por intermédio de um grupo amino (-NH2)) e convertendo um grupo -OH (ou -OCH3) a qualquer grupo óxi-alquilaminoalquila (por exemplo -O-(CH2)3-N(C4H9)2) relevante. Além disso, sais (tais como sais de cloridreto) dos compostos relevantes também podem ser preparados. Tais etapas são etapas padrão conhecidas à pessoa habilitada, e as etapas podem ser realizadas de acordo com técnicas descritas na técnica anterior, tais como aquelas referências descritas aqui. EXEMPLO 3 Método A N-(4-nitrofenóxi)acetimidato de etila

[136] 4-Cloronitrobenzeno, 136,2 g, e 111,4 g N-hidroxiacetimidato de etila são dissolvidos em 216 ml de DMF. A temperatura é ajustada para 30°C e 41,6 g de NaOH sólido são adicionados em 8 porções mantendo a temperatura em 30 a 35°C. Depois de uma hora a temperatura é ajustada pata 40 a 45°C e a mistura agitada durante 1,5 hora. Resfriamento é aplicado e 520 ml de água é alimentada em uma tal taxa como para manter a temperatura a cerca de 40°C. A pasta fluida formada é esfriada até 17°C e filtrada. A torta do filtro é lavada com 175 ml de etanol/água 90/10 (V/V) seguido por 175 ml de água. Produto úmido, 214,5 g, correspondendo a 192 g de N-(4- nitrofenóxi)acetimidato de etila secos é isolado. Rendimento de 98,5 %. Método B N-(4-nitrofenóxi)acetimidato de etila

[137] A uma solução de 549 g N-hidróxi acetimidato de etila em 976 g de tolueno são adicionados 1267 g de DMF, 39,9 g de Aliquat 336 e 799 g de 4-cloronitrobenzeno. A temperatura é ajustada para 30°C e 223 g de NaOH sólido são adicionados em porções de 25 a 30 g a cada 10 a 15 minutos. Quando a adição é concluída, a temperatura da camisa é ajustada parar 40°C e a mistura agitada até que a reação seja concluída, 3 a 4 h. A temperatura da camisa é ajustada para 50°C e cerca de 80 % do tolueno extraído na pressão reduzida. 3040 g de água foram adicionados mantendo a temperatura 45°C no máximo. A pasta fluida formada é eficientemente agitada e o tolueno residual extraído na pressão reduzida. Depois do resfriamento para 15°C o produto foi filtrado e lavado com 1080 g de EtOH/água 90/10 (V/V) seguido por 1080 g de água. Produto úmido, 1188 g, correspondendo a 1080 g de N-(4- nitrofenóxi)acetimidato de etila seco foi obtido. Rendimento de 95 %. Método C O-(4-Nitrofenil)hidroxilamina

[138] Este composto foi preparado de acordo com Exemplo 1 descrito acima. Método D (a) 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona

Terc-butóxido de sódio, 1270 g, é empastado em 1390 g de THF e a mistura aquecida na temperatura de refluxo. Uma solução de 580 g de 4-hidroxiacetofenona e 555 g valerato de etila em 1390 g de THF é adicionada durante 30 minutos. a solução é agitada na temperatura de refluxo até que a reação seja concluída, cerca de 4,5 h, e depois extinta pela adição da mistura de reação para 1270 g 37 % de HCl. A mistura é concentrada por destilação de THF na pressão reduzida e ao resíduo é adicionado 900 g de tolueno. A fase aquosa é separada e a fase de tolueno lavada com 900 g 10 % de NaCl aquoso. O tolueno é extraído na pressão reduzida e o óleo residual diluído com 850 g de ácido acético. A solução é resfriada para 8°C e 850 ml de água adicionada lentamente. A pasta fluida formada é agitada em 5 a 8°C durante 90 minutos e depois filtrada e lavada com 608 g 20 % de ácido acético aquoso. Secagem sob vácuo a 40°C forneceu 608 g de 1-(4- hidroxifenil)-1,3-heptandiona. Rendimento de 65 % (b) 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona

[139] t-Butóxido de sódio, 180,5 g, 1,878 mol, é misturado e agitado com 378 ml de THF. Uma mistura de 4-hidróxi acetofenona, 85,3 g, 0,626 mol e valerato de etila, 81,5 g, 0,626 mol em 56 ml de THF é aquecida até cerca de 45°C e a solução clara é adicionada à mistura de t-butóxido de sódio/THF. A mistura é aquecida até a temperatura de refluxo (cerca de 68°C) e agitada durante 6 h. A temperatura é ajustada para cerca de 60°C e a mistura viscosa é extinta pela adição a uma solução de 120 g de ácido acético em 294 ml de água. THF e outros voláteis são extraídos e a emulsão residual é extraída com 146 ml de tolueno. Depois da separação desta fase aquosa, o resíduo é concentrado sob vácuo e o produto cristalizado a partir de uma mistura de 130 ml de ácido acético e 138 ml de água. O produto é isolado por filtração e a torta do filtro lavada com 20 % de ácido acético seguido por água. O produto úmido é seco sob vácuo para fornecer 93,1 g, 0,423 mol de 1-(4-hidroxifenil) heptano-1,3-diona. Rendimento de 67,5 %. (c) 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona

[140] A uma solução de 4-hidróxi acetofenona, 13,6 g, 0,10 mol, em 74 ml de valerato de etila é adicionado terc-butóxido de sódio, 29,7 g, 0,31 mol, em porções. A pasta fluida formada é aquecida até 82°C e agitada durante 4 hora depois que a mistura foi extinta pela adição a uma solução de 2 ml de ácido acético em 47 ml de água. O produto contendo fase aquosa inferior é separado e tratado com ácido acético, 16 ml, para atingir o pH 4. A fase oleosa superior é separada e diluída com 20 ml de ácido acético e 2,3 g de água. A mistura é resfriada e cristais começam a separar a 20°C. Resfriamento continuou até 5°C. 19 ml de água são adicionados durante 25 minutos seguido pela agitação durante 20 minutos e depois o produto é isolado por filtração, lavado com 23,5 g 20 % de ácido acético seguido por 23,5 g de água. Secagem na temperatura ambiente em um corrente de ar forneceu 14,6 g de 1-(4-hidroxifenil)heptano-1,3-diona. Pureza de (HPLC) < 99,8 %, rendimento 65 %. A fase superior da extinção foi diluída com 30 ml de tolueno e uma fase aquosa pequena foi separada. Concentração da fase orgânica seguida por destilação forneceu valerato de etila bruto, 48 % de recuperação teórica. Método E 2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano

[141] 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona (ver Método D, reações (a), (b) e/ou (c)), 697 g, são dissolvidos em 2532 g de ácido acético. O-(4- Nitrofenil)hidroxilamina (preparado de acordo com Exemplo 1), 488 g, sã adicionados em porções a cerca de 20°C. A pasta fluida formada é diluída com 739 g de ácido acético e a mistura aquecida até 115°C e agitada durante 3 h. A solução escura é resfriada e 1635 g de água são adicionados mantendo a temperatura em 70 a 80°C. A temperatura é ajustada para 60°C e cristais sementes são adicionados. Quando a cristalização iniciou, a pasta fluida foi resfriada até 4°C, filtrada e lavada com 870 g de ácido acético aquoso a 67 % seguido por 580 g de água. Secagem em pressão reduzida a 70°C forneceu 736 g de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Rendimento de 69 %. Método F 1-(4-Hidroxifenil)heptano-1,3-diona-3- [O-(4-nitrofenil)oxima]

[142] 1-(4-Hidroxifenil)-1,3-heptandiona (ver Método D, reações (a), (b) e/ou (c)), 1121 g, são dissolvidos em 4070 g de ácido acético. O-(4- Nitrofenil)hidroxilamina, 784 g, são adicionados em porções mantendo a temperatura em cerca de 20°C. A pasta fluida formada é agitada durante 3 h, resfriada até 15°C, filtrada e lavada com 1590 g de ácido acético. 1944 g de torta úmida correspondendo a 1596 g de 1-(4-hidroxifenil)heptano-1,3- diona- 3- [O-(4-nitrofenil)oxima] seco são obtidos. Rendimento de 88 %. Método G 2-Butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano.

[143] O 1-(4-hidroxifenil)heptano-1,3-diona-340-(4-nitrofenil)- oxima] úmido, 1944 g, obtidos no Método F são empastados em 4900 g de ácido acético. A pasta fluida é aquecida até 115°C e agitada durante 3 h. The solução escura formada é resfriada e 2630 g de água são adicionados mantendo a temperatura em 70 a 80°C. A temperatura é ajustada para 60°C e cristais sementes são adicionados. Quando a cristalização iniciou, a pasta fluida foi resfriada até 4°C, filtrada e lavada com 1400 g de ácido acético aquoso a 67 % seguido por 930 g de água. Secagem na pressão reduzida em 70°C forneceu 1182 g de 2-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano. Rendimento de 78 %. Método H - Síntese de Dronedarona

[144] Dronedarona é sintetizada usando processos sintéticos padrão descritos na técnica anterior (e referenciados aqui) incorporando qualquer um dos processos descritos aqui, por exemplo os processos aos intermediários 2- butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano e 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)- 5-nitro-benzofurano descritos no Exemplo 3 acima (Métodos A ao H). Dronedarona pode ser fabricada destes intermediários usando quaisquer rotas padrão para converter um grupo nitro (-NO2) a um grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3) (por exemplo por intermédio de um grupo amino (-NH2)) e convertendo um grupo -OH (ou -OCH3) para qualquer grupo óxi- alquilaminoalquila (por exemplo -O-(CH2)3-N(C4H9)2) relevante. Além disso, sais (tais como sais de cloridreto) dos compostos relevantes também podem ser preparados. Tais etapas são etapas padrão conhecidas à pessoa habilitada, e as etapas podem ser realizadas de acordo com técnicas descritas na técnica anterior, tais como aquelas referências descritas aqui. EXEMPLO 4

[145] Dronedarona pode ser formulada em uma formulação farmaceuticamente aceitável usando procedimentos padrão, por exemplo para formar o produto comercializado sob o nome comercial, Multaq®.

[146] Por exemplo, é fornecido um processo para preparar uma formulação farmacêutica que compreende Dronedarona, ou um sal do mesmo (por exemplo um sal de cloridreto), processo este que é caracterizado em que ele inclui como uma etapa de processo um processo como definido mais acima. A pessoa habilitada saberá que tais formulações farmacêuticas compreenderão/consistirão de (por exemplo uma mistura de ingrediente ativo (isto é, Dronedarona ou um sal do mesmo) e excipiente, adjuvante, diluente e/ou transportador farmaceuticamente aceitáveis).

[147] É fornecido ainda um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica que compreende Dronedarona (ou um sal do mesmo, por exemplo um sal de cloridreto; formulação esta que pode ser Multaq®), processo este que compreende levar em associação Dronedarona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (que pode ser formado por um processo como descrito mais acima), com (a) excipiente(s), adjuvante(s), diluente(s) e/ou transportador(es) farmaceuticamente aceitável(is).

[148] É fornecido ainda um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica que compreende Dronedarona (ou um sal do mesmo, por exemplo um sal de cloridreto) como descrito na técnica (por exemplo em US 5.985.915 (ver Exemplo 3), US 2004/0044070 (ver Exemplos 1 a 5), US 7.323.439, US 2008/0139645 e/ou CN 101152154), processo este que compreende levar em associação Dronedarona (ou um sal do mesmo, por exemplo um sal de cloridreto), com os outros ingredientes das formulações relevantes. Por exemplo, cloridreto de Dronedarona pode ser introduzido em associação com: amido de milho, talco, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio e lactose (ver Exemplo 3 de US 5.985.915); manitol, di-hidrogeno fosfato de sódio anidro e, opcionalmente, água (ver Exemplo 5 de US 5.985.915); hidroxipropil-13-ciclodextrina, fosfato de monossódio desidratado e manitol (ver Exemplo 1 de US 2004/0044070); hidroxipropil- 13-ciclodextrina, di-hidrogeno fosfato de sódio anidro, manitol e, opcionalmente, água (ver Exemplos 2 e 3 de US 2004/0044070); mistura de derivados metilados de p-ciclodextrina, manitol e, opcionalmente, água (ver Exemplo 4 de US 2004/0044070). As formulações descritas podem ser formas de tablete orais ou formas injetáveis (por exemplo US 2004/0044070 podem descrever formas injetáveis).

[149] Em particular, pode ser fornecido ainda um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, que compreende levar em associação Dronedarona (ou um sal do mesmo; preparada de acordo com os processos descritos aqui), com um tensoativo hidrófilo não iônico farmaceuticamente aceitável selecionado de poloxâmeros (por exemplo poloxâmero 407; Synperonic® PE/F127), opcionalmente em combinação com um ou mais excipientes farmacêuticos, por exemplo como descrito na US 7.323.493. Por exemplo, cloridreto de Dronedarona pode ser introduzido em associação com: metilidroxipropilcelulose, lactose monoidratada, amido de milho modificado, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127 e, opcionalmente, qualquer um ou mais de sílica coloidal anidra, estearato de magnésio e água (ver por exemplo Tabela A e Exemplos 1 a 3 da US 7.323.493); amido de milho modificado, lactose monoidratada, talco, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio (ver por exemplo cápsula de gelatina da US 7.323.493); celulose microcristalina, sílica coloidal anidra, lactose anidra, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127 e, opcionalmente, um ou mais de macrogol 6000 e estearato de magnésio (ver Exemplos 4 a 6 de US 7.323.493); celulose microcristalina, amido de milho, polivinilpirrolidona, Synperonic® PE/F127, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio e lactose monoidratada (ver Exemplos 7 e 8 da US 7.323.493). A pessoa habilitada apreciará que por exemplo na lista mencionada acima de ingredientes, cada ingrediente sozinho não necessita estar presente na formulação (e consequentemente, o processo para preparar a formulação pode compreender levar Dronedarona em associação com apenas alguns dos ingredientes mencionados acima). Além disso, onde um ingrediente é mencionado, a pessoa habilitada apreciará que ele pode ser substituído por um outro ingrediente equivalente ou similar que serve a mesma função (por exemplo Synperonic® PE/F127 pode ser substituído por um outro tensoativo adequado e metilidroxipropilcelulose e amido de milho pode ser substituído por um outro ingrediente, tal como um agente desintegrante ou agente de promoção de bioadesão adequados etc).

[150] Quando uma formulação farmacêutica é aqui referida, ela inclui uma formulação em uma forma de dosagem apropriada para consumo (por exemplo em um forma de tablete ou um forma injetável). Consequentemente, qualquer processo mencionado aqui que refere-se a um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica que compreende Dronedarona, ou um sal do mesmo, pode compreender ainda uma conversão apropriada à forma de dosagem apropriada (e/ou apropriada empacotamento da forma de dosagem). Por exemplo US 7.323.493 pode descrever processado a uma forma de tablete apropriada (ver Exemplos 1 a 8), que pode ser uma cápsula de gelatina.

Claims (18)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I,

em que R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -N(Rx6)Rx7, ou -N(Rx10)S(O)2Rx11; X representa alquila C1-6; Y representa -C(O)-Z; Z representa arila C6-10 ou heteroarila de 5 a 14 membros, ambos dos quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de -ORa, -NO2, -CN, -C(O)2Ra1, e -N(Ra6)Ra7; Ra representa um grupo oxi-protetor, hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de N(Rb2)Rb3; R x1 x6 x7 x10 a1 a6 a7 b2 b3 , R , R , R , R , R , R , R e R independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; Rx11, representa alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; o processo compreendendo a reação de um composto de fórmula II

em que: R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -C(O)2Rx1, -N(Rx6)Rx7, ou -N(Rx10)S(O)2Rx11; Rx1, Rx6, Rx7, e Rx10 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; Rx11 representa alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo; com um composto de fórmula III,

em que Y e X são como definidos acima, e em que o processo compreende adicionalmente a preparação do composto de fórmula II por meio de um processo que compreende a desproteção de um composto de fórmula IIA,

em que: PG1 representa um grupo imino-protetor; e R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, caracterizado pelo fato de que a reação de desproteção de um composto de fórmula IIA é realizada na presença de um haleto de hidrogênio, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico e de um sistema de solvente que compreende 25% a 100% em peso de água.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema de solvente é um em que água está presente em uma razão molar de 5:1 a 50:1 de água:solvente orgânico.

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) a reação é realizada como um procedimento “de uma etapa”; (b) R2 representa -NO2; e/ou (c) o processo é realizado na ausência de um reagente acilante.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: X representa n-butila; e/ou Z representa fenila substituído na posição PARA por -OH, -OCH3 ou -O-benzila.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação usada na preparação de um composto de fórmula I é realizada na presença de um ácido.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ácido é um ácido orgânico fraco.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto de fórmula II no solvente de ácido orgânico fraco é de 0,1 M a 5 M.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de: (I) o composto de fórmula II é adicionado ao composto de fórmula III; (II) a reação usada na preparação de um composto de fórmula I é realizada em temperatura elevada; e/ou (III) a presença de compostos de fórmulas II e III está em uma razão molar de 3:2 a 2:3.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, em relação ao processo de preparação de um composto de fórmula II: (1) a reação é realizada na presença de um haleto de hidrogênio; (ii) o sistema de solvente compreende 50% a 100% em peso de água; (iii) quaisquer três de R1, R2, R3 e R4 representam hidrogênio; ou (iv) qualquer um de R1, R2, R3 e R4 representa -NO2.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, em relação à preparação do composto de fórmula II: (A) o haleto de hidrogênio é HCl; ou (B) o sistema de solvente consiste em água.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: (a) o composto de fórmula IIA é adicionado ao ácido; (b) PG1 representa =C(Rq1)ORq2, em que Rq1 e Rq2 independentemente representam alquila C1-6; e/ou (c) a etapa do processo compreende adicionalmente neutralização para obter uma base livre de um composto de fórmula II.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que procede por meio de um intermediário de fórmula XXIV,

que Y, R1, R2, R3, R4, X e Z são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 4.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa adicional de cristalização do composto de fórmula I a partir de uma solução.

14. Processo para a preparação de: (i) Dronedarone, ou um sal do mesmo; ou (ii) uma formulação farmacêutica que compreende Dronedarone, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que inclui, como etapa do processo, um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Processo para a preparação de Dronedarone, ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende: 1) um processo para a preparação de 2-butil-3-(4- hidroxibenzoil)-5- nitrobenzofurano ou 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5- nitrobenzofurano como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; 2) no caso de 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitrobenzofurano), a conversão da porção 4-metóxi a uma porção 4-hidróxi; seguido por, em qualquer ordem possível, 3) conversão do grupo nitro (-NO2) a um grupo metilsulfonilamino (-NHS(O)2CH3); 4) conversão do grupo -OH ao grupo -O-(CH2)3-N(C4H9)2; e 5) se necessário/requerido, conversão de qualquer base livre de Dronedarone assim formado a um sal.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a etapa (1) compreende a preparação de 2-butil-3-(4- hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofurano, que é seguido pela etapa (4), depois etapa (3), depois etapa (5).

17. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica que compreende Dronedarone, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende um processo para a preparação de Dronedarone, ou, um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 16, seguido por levar em associação Dronedarone ou um sal do mesmo assim formado, com (i) excipiente(s), adjuvante(s), diluente(s) ou carreador(es) farmaceuticamente aceitáveis; ou (ii) um tensoativo hidrofílico não iônico farmaceuticamente aceitável selecionado de poloxâmeros, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos.

18. Processo para a preparação de um intermediário de Dronedarone, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa do processo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, seguido por qualquer uma ou mais etapas de processo descritas em (1), (2), (3) e (4) como definidas na reivindicação 15.