JP5654994B2 - ジケトン及び薬剤を製造するための新しいプロセス - Google Patents
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Description
[式中、
Xは、水素、又は場合により1若しくはそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、少なくとも1個(例えば1個)の−OH基によって置換されたアリール又はヘテロアリールを表す]
の化合物、又はその誘導体の製造のためのプロセスであって、その必須の−OH置換基が保護されていないことを特徴とする、式VII:
[式中、Yは上記で定義したとおりである]
の化合物又はその誘導体と、式VIII:
[式中、Xは上記で定義したとおりであり;
B1は−C≡N又は、好ましくは−C(O)L1を表し;
L1は、ハロ(例えばブロモ、クロロ若しくはヨード)又は、より好ましくは−OC1〜6アルキル(例えば−OCH3若しくは、好ましくは−OCH2CH3)などの適切な脱離基である]
の化合物又はその誘導体との、塩基の存在下での反応を含み、前記塩基が、アルコキシドのアルキル部分が分枝鎖C3〜6アルキル基であるアルカリ金属アルコキシド、又は同様のもの(すなわちそのような塩基の等価物)を含むプロセスが提供され、前記プロセスを、本明細書中以下では「本発明のプロセス」と称する。
Xは、C1〜4アルキル(場合により1又はそれ以上のフルオロ原子によって置換されているが、好ましくは置換されていない)、例えば1−メチルプロピルなどのC4アルキル、又は、最も好ましくはブチル(特にn−ブチル)を表し;
Yは、2位、3位又は、好ましくは4位で1個の−OH基(又はその塩、例えば−O−Na+基)によって置換されたフェニルを表し;
L1は、好ましくはハロ(例えばブロモ、クロロ又はヨード)などの適切な脱離基又は、より好ましくは−OC1〜6アルキル(例えば−OCH3若しくは、好ましくは−OCH2CH3)を表すが、等価脱離基を使用してもよい
ものを含む。
Yは、4−(OH)−フェニルを表し(Yはまた、必須の−OH基に加えて他の置換基、例えばハロ、−OH、−O−C1〜3アルキル(このアルキル基は場合により1若しくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている)及び/又は−CNなどの他の小さな置換基によって置換されていてもよいが、Yは、好ましくは他の置換基によって置換されていない);
Xはn−ブチルを表し;
B1は−C(O)OCH2CH3を表す
ものを含む。
[式中、R1、R2、R3及びR4は、独立して水素、ハロ、−NO2、−CN、−C(O)2Rx1、−ORx2、−SRx3、−S(O)Rx4、−S(O)2Rx5 、−N(Rx6)Rx7、−N(Rx8)C(O)Rx9、−N(Rx10)S(O)2Rx11又はRx12を表し;
Xは、水素又は場合により1若しくはそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜6アルキルを表し(すなわち前記で定義したとおりであり);
Yは、少なくとも1個(例えば1個)の−OH基によって置換されたアリール又はヘテロアリールを表し(すなわち前記で定義したとおりであり);
Rx1、Rx2、Rx3、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9及びRx10は、独立して水素又は場合により1若しくはそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜6アルキルを表し;
Rx4、Rx5、Rx11及びRx12は、独立して、場合により1又はそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜6アルキルを表す]
の化合物を製造するために使用してもよく、前記プロセスは、式II:
[式中、R1、R2、R3及びR4は上記で定義したとおりである]
の化合物又はその保護された誘導体若しくは塩と、前述した本発明のプロセスによって製造される式IIIの化合物との反応を含み、このプロセスも、以下では「本発明のプロセス」と称する。
反応が「ワンポット」法として実施され;
R2が−NO2を表し、プロセスが、前記で定義した本発明のプロセスによって製造されるが、R2が−NO2を表す式IIの化合物と前記で定義した式IIIの化合物との反応を含む、又はプロセスがアシル化試薬の不在下で実施される(例えば、本発明のプロセスが式XXIVの中間体(以下で定義する)を介して進行する場合、その中間体は、式Iの化合物を形成するペリ環状反応を促進するために、最初はアシル化試薬(トリフルオロ無水酢酸又はトリフルオロアセチルトリフレート)の存在下で反応せず、N−アシル化中間体を形成する)
ことを特徴とする、式Iの化合物の製造のためのプロセスが提供される。
[それぞれ、式中、
PG1は、イミノ保護基(すなわちイミノ官能基を生じさせるアミノ部分のための保護基)、例えば=C(Rq1)ORq2を表し(それ故−O−N=C(Rq1)ORq2である保護されたヒドロキシルアミン基を形成する)[前記式中、Rq1及びRq2は、独立してC1〜6アルキルを表し、より好ましくはC1〜3アルキルを表す。最も好ましくは、Rq1はメチルを表し、及び/又はRq2はエチルを表す(それ故、例えば保護されたヒドロキシルアミン基が−O−N=C(CH3)OCH2CH3である式IIAの化合物を形成する)]。以下で述べるように、式IIAの化合物は、幾何異性体、すなわちイミノ二重結合についてシス及びトランス異性体として存在してもよい;
PG2は、アミノ保護基(すなわち第二級アミノ基であるアミノ部分を生じさせる保護基)、例えばアミド(例えばN−アセチル)、N−アルキル(例えばN−アリル又は場合により置換されたN−ベンジル)、N−スルホニル(例えば場合により置換されたN−ベンゼンスルホニル)を提供する保護基、又は、より好ましくはカルバメート又は尿素を表す]
の化合物によって定義される、イミノ保護基又はアミノ保護基などの、ヒドロキシルアミン部分のための適切な保護基を含む。
−C(O)Rt1(Rt1は、好ましくはC1〜6アルキル又は場合により置換されたアリールを表す);
C1〜6アルキル、前記アルキル基は、場合により置換されたアリールから選択される1又はそれ以上の置換基によって場合により置換されている;
−S(O)2Rt2(Rt2は、好ましくは場合により置換されたアリールを表す);又は、好ましくは−C(O)ORt3(Rt3は、好ましくは場合により置換されたアリール又は、より好ましくはC1〜6(例えばC1〜4)アルキル、例えばtert−ブチルを表す(それ故、例えばtert−ブトキシカルボニル保護基、すなわちアミノ部分と一緒になった場合、tert−ブチルカルバメート基を形成する);
−C(O)N(Rt4)Rt5(好ましくは、Rt4及びRt5は、独立して水素、C1〜6アルキル、場合により置換されたアリール又は−C(O)Rt6を表し、Rt6はC1〜6アルキル又は場合により置換されたアリールを表す)
を表し得る。
[式中、Laは、スルホン酸基(例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3若しくは−OS(O)2PhMe)又は、より好ましくはハロ(例えばブロモ、フルオロ若しくは、好ましくはクロロ)などの適切な脱離基を表し、そしてR1、R2、R3及びR4は前記で定義したとおりである]
の化合物と、式V(式IIAの化合物の製造の場合):
[式中、PG1は前記で定義したとおりである]
の化合物、又は式VI(式IIBの化合物の製造の場合):
[式中、PG2は前記で定義したとおりである]
の化合物との、例えば標準的な芳香族置換反応条件下での反応によって製造し得る。例えば、芳香族置換反応は、極性非プロトン性溶媒(ジメチルホルムアミドなど)の存在下で実施してもよい。これに関連して、挙げられる他の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル及びジオキサンを含む。しかし、今や、このプロセスステップはまた、そのうち1つだけが極性非プロトン性溶媒である(そしてその他は非極性溶媒である)、溶媒の混合物中でも実施し得ることが認められた。従って、本発明のもう1つの態様では、上記で定義した(そして好ましくはジメチルホルムアミドである)極性非プロトン性溶媒に加えて使用される、非極性非プロトン性溶媒などの非極性溶媒の存在下でのそのようなプロセスが提供される。好ましい非極性非プロトン性溶媒は、トルエンを含むが、式V又は式VIの化合物を抽出する(例えば以下で定義する反応混合物から)ために使用し得る任意の溶媒でよい。
[式中、Rq1及びRq2 は前記で定義したとおりである]
の化合物との、標準的な反応条件下での反応によって製造し得る。そのような生成物を得るための反応混合物は、非極性溶媒(例えばトルエン)などの適切な溶媒で抽出し得る。
[式中、Rq1は前記で定義したとおりである]
の化合物と、式XXII:
[式中、Rq2は前記で定義したとおりである]
の化合物との、標準的な反応条件下での、例えばハロゲン化水素(例えばHCl)などの酸の存在下での反応によって製造し得る。
[式中、R1〜R4、X及びYは前記で定義したとおりである]
の化合物を介して進行してもよく、前記中間体が次にペリ環状転位を受けて、最終的にベンゾフラン環を形成することを認識する。本発明の1つの実施形態では、本発明のプロセスをアシル化試薬の不在下で実施することが前記に明言されている。この場合、本発明のプロセスが式XXIVの中間体を介して進行するときには、式XXIVのフェニルオキシム中間体は最初アシル化試薬と反応せず、例えば以下の式XXIVA:
[式中、Q1は、例えば、場合により1又はそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1〜6アルキルを表し(それ故、例えば−CF3基を形成する)、そしてR1〜R4、X及びYは前記で定義したとおりである]
の化合物又はそのもう1つ別のエナミノ等価物(例えば、Xがアルキル基を表す場合、エナミノ部分の二重結合はX基に隣接してもよい)によって示される、イミノ窒素でN−アシル基を形成する(関連するイミノ官能基はエナミノ官能基に変換される)。
R1、R2、R3及びR4は、独立して水素、ハロ、−NO2、−CN、−C(O)2Rx1、−N(Rx6)Rx7又は−N(Rx10)S(O)2Rx11を表し;
Xは、C1〜4アルキル(場合により1又はそれ以上のフルオロ原子によって置換された;しかし好ましくは置換されていない)、例えばC4アルキル、例えば1−メチルプロピル又は、最も好ましくはブチル(特にn−ブチル)を表し;
Yは、2位、3位又は、好ましくは4位で1個の−OH基によって置換されたフェニルを表し;
Rx1、Rx2、Rx3、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9及びRx10は、独立して水素又は場合により1若しくはそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rx4、Rx5、Rx11及びRx12は、独立して、場合により1又はそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜4アルキルを表す
ものを含む。
R1、R2、R3及びR4の任意の3つ(好ましくはR1、R3及びR4)は水素を表し;
R1、R2、R3及びR4の任意の1つ(好ましくはR2)は、ハロ、−CN、−C(O)2Rx1、好ましくは−N(Rx10)S(O)2Rx11又は、より好ましくは−NO2又は−N(Rx6)Rx7(例えば−NO2)を表し;
Rx1は、H又はC1〜3アルキル(例えばイソプロピルなどのプロピル)を表し;
Rx6、Rx7及びRx10は、独立して水素を表し;
Rx11はC1〜2アルキル(例えばメチル)を表す
ものを含む。
(又はその塩、例えば塩酸塩)を製造するためのプロセスであって、本明細書で述べるプロセス(例えば2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフランの製造のためのプロセス)をプロセスステップとして含むことを特徴とするプロセスが提供される。
1)ニトロ(−NO2)基のメチルスルホニルアミノ(−NHS(O)2CH3)基への変換(例えばニトロ基のアミノ(−NH2)基への変換と、それに続くCH3−S(O)2−La[Laはハロ、好ましくはクロロを表す]との反応を介して);
2)−OH基の関連するオキシアルキルアミノアルキル(例えば−O−(CH2)3−N(C4H9)2)基への変換;
3)必要な場合/要求される場合は、そのようにして形成されたドロネダロンの任意の遊離塩基の塩(例えば塩酸塩)への変換
を含むプロセスが提供される。
例えば、式Iの化合物が2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフランである場合、そのような化合物を上記段階(2)に述べられているように反応させてよく、その反応は、式XXV:
[式中、L1a1は、スルホン酸基(例えばトリフレート又はスルホネート)、ヨード、ブロモ又は、好ましくはクロロなどの適切な脱離基である]
の化合物の存在下に、例えば米国特許第5,223,510号(実施例1(e)参照)に記載されているような標準的なアルキル化反応条件下で実施され、式XXVI:
のドロネダロン中間体化合物を形成し得る。
[式中、各々のL1a1は、独立して、ヨード、クロロ又は、好ましくはブロモなどの適切な脱離基を表す]
の化合物を反応させ、そのようにして式XXVIB:
[式中、L1a1は前記で定義したとおりである(そして好ましくはブロモである)]
のドロネダロン中間体を形成し、その中間体を、次に、例えば中国特許公開番号第CN101153012号に記載されているような反応条件下で、HN(n−ブチル)2(ジ−n−ブチルアミン)と反応させて、式XXVIのドロネダロン中間体を形成してもよい。
式XXVIの中間体化合物を、次に、上記段階(1)に述べられているように反応させてよく、その反応は、異なるサブ段階:
(i)例えば米国特許第5,223,510号(実施例1(f)参照)又は国際公開第02/48132号に記載されているような標準的な反応条件下での、−NO2基の−NH2基への還元、例えばH2(例えば水素雰囲気又は発生期水素、例えばギ酸アンモニウム)及び貴金属触媒(例えばPtO2又はPd/C)の存在下に、適切な溶媒(例えばアルコール、例えばエタノール)の存在下での水素化、それにより式XXVI:
の中間体化合物を形成する;
(ii)式XXVIIのドロネダロン中間体化合物を、次に、米国特許第5,223,510号(実施例3(a))に記載されているような反応条件下で、式XXVIII:
[式中、L1a2は、ブロモ、ヨード又は、好ましくはクロロなどの適切な脱離基を表す]
の化合物との反応によってメシル化し得る;
から構成され得る。
上述したように、ドロネダロンを、例えば米国特許第5,223,510号(実施例3(b)参照)に記載されているように、例えばドロネダロンとHClをエーテル中で接触させることによって、又は米国特許第6,828,448号(実施例4などの実施例参照)に記載されているように、例えばドロネダロン、塩酸(例えば約30〜40%)及びイソプロパノールなどのアルコール系溶媒を接触させることによって、塩酸塩などの塩に変換してもよい。
の中間体化合物を介して進行してもよく(段階(1))、また式XXXI:
[式中、L1a1は前記で定義したとおりである]
の中間体化合物を介して進行してもよい(2段階プロセスとして実施する場合は、段階(2))。
(a)1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン
ナトリウムt−ブトキシド、180.5g、1.878molをTHF 378mlと混合し、撹拌する。THF 56ml中の4−ヒドロキシアセトフェノン、85.3g、0.626molと吉草酸エチル、81.5g、0.626molの混合物を約45℃に加熱し、その透明な溶液をナトリウムt−ブトキシド/THF混合物に添加する。混合物を還流温度(約68℃)に加熱し、6時間撹拌する。温度を約60℃に調整し、水294ml中の酢酸120gの溶液に添加することによって粘性混合物を反応停止する。THF及び他の揮発性物質を除去し、残留乳濁液をトルエン146mlで抽出する。水相の分離後、残留物を減圧下で濃縮し、生成物を酢酸130mlと水138mlの混合物から結晶化させる。生成物をろ過によって単離し、ろ過ケークを20%酢酸、次に水で洗浄する。湿潤生成物を減圧下で乾燥し、1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン、93.1g、0.423molを得る。収率67.5%。
4−ヒドロキシアセトフェノン、29.0g、0.213mol及び2−メチル酪酸エチル、27.7g、0.213molをTHF 80mlに溶解する。溶液を、THF 80ml中のナトリウムtert−ブトキシド、63.3g、0.659molのスラリーに添加する。生じた混合物を加熱還流し(70℃)、70時間撹拌する。暗溶液を37%HCl 55mlと水100mlの混合物に添加することによって反応停止する。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物にトルエン50ml及び水40mlを添加する。水相を分離し、トルエン相を10%NaCl 50gで洗浄する。水相を分離し、トルエンを減圧下に75℃で除去して、赤色油43.5gが残る。酢酸/水からの結晶化を試みたが成功しなかった。純度(HPLC)90%。収率:0.9×43.5=39.2g、0.178mol、83.5%。
吉草酸エチル74ml中の4−ヒドロキシアセトフェノン、13.6g、0.10molの溶液にナトリウムtert−ブトキシド、29.7g、0.31molを小分けして添加する。形成されたスラリーを82℃に加熱し、4時間撹拌した後、その混合物を、水47ml中の酢酸2mlの溶液に添加することによって反応停止する。生成物を含有する下部水相を分離し、酢酸16mlで処理してpH4に到達させる。上部油相を分離し、酢酸20ml及び水2.3gで希釈する。混合物を冷却し、20℃で結晶が分離し始める。5℃まで冷却を続ける。水19mlを25分間かけて添加し、続いて20分間撹拌して、その後生成物をろ過によって単離し、20%酢酸23.5g、次に水23.5gで洗浄する。気流中、室温で乾燥して、1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン、14.6gを得た。純度(HPLC)<99.8%、収率65%。クエンチからの上部相をトルエン30mlで希釈し、少量の水相を分離する。有機相を濃縮し、次に蒸留して、理論上の回収率の48%の粗吉草酸エチルを得た。
ナトリウムtert−ブトキシド(190g、1.98mol)にTHF 459mlを添加する。希薄なスラリーだけが残るまで混合物を撹拌する。混合物を吉草酸エチル(85.6g、0.657mol)中の4−ヒドロキシアセトフェノン(89.5g、0.657mol)の懸濁液に添加する。混合物を70〜73℃に加熱し、4−ヒドロキシアセトフェノンの変換が>90%になるまで(約15時間)この温度で撹拌する。混合物を約60℃に冷却し、水308gと酢酸126g(2.1mol)の混合物に添加する。内容物を加熱し、反応器内の温度が102℃に達するまでTHFと他の揮発性物質を大気圧で除去する。バッチを約75℃に冷却し、下部水相を分離して、廃棄する。残留吉草酸エチルを除去するために反応器の内容物を減圧下で加熱する。液体温度が≦50mbarの圧で≧110℃である場合は操作を中断する。残存する生成物油を酢酸142g、次に水61gで希釈し、混合物を25〜28℃に冷却して、濃厚なスラリーが形成されるまで撹拌する。スラリーを約−12℃に冷却し、水43mlを45分間かけて添加し、次に約−12℃で60分間撹拌する。生成物をろ過によって単離し、ろ過ケークを20%酢酸150g、次に水150gで洗浄する。減圧下に50℃で乾燥して、1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン、104g、0.472molを得る。HPLC純度:99.9%。収率:72%。
2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン
O−4−ニトロフェニルヒドロキシルアミン(1.0g)を酢酸(10ml)に懸濁し、1−(4−ヒドロキシフェニル)−ヘプタン−1,3−ジオン(1.36g;上記実施例1(a)又は実施例1(c)に従って製造した)を添加した。混合物を70℃で3時間撹拌し、その後100℃でさらに22時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフランの収率80%。
ドロネダロンを、本明細書で述べるプロセスのいずれか、例えば実施例2で述べる中間体2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフランへのプロセス又は実施例1で述べる中間体へのプロセス(例えば実施例1(a)又は実施例1(c))を組み込んで、先行技術において記述されている(及び本明細書で言及する)標準的な合成プロセスを使用して合成する。ドロネダロンは、ニトロ(−NO2)基をメチルスルホニルアミノ(−NHS(O)2CH3)基に変換し(例えばアミノ(−NH2)基を介して)、−OH(又は−OCH3)基を任意の関連するオキシ−アルキルアミノアルキル(例えば−O−(CH2)3−N(C4H9)2)基に変換するための任意の標準的な経路を使用してこれらの中間体から作製できる。さらに、関連化合物の塩(塩酸塩など)も製造し得る。そのような段階は当業者に公知の標準的な段階であり、前記段階は、本明細書で開示する参考文献などの先行技術において記述されている技術に従って実施し得る。
方法A
エチルN−(4−ニトロフェノキシ)アセトイミデート
4−クロロニトロベンゼン、136.2g及びエチルN−ヒドロキシアセトイミデート、111.4gをDMF 216mlに溶解する。温度を30℃に調整し、固体NaOH 41.6gを、温度を30〜35℃に保持しながら8回に分けて添加する。1時間後、温度を40〜45℃に調整し、混合物を1.5時間撹拌する。冷却し、水520mlを、温度を約40℃に保持する速度で添加する。形成されたスラリーを17℃に冷却し、ろ過する。ろ過ケークをエタノール/水 90/10(V/V)175ml、次に水175mlで洗浄する。乾燥エチルN−(4−ニトロフェノキシ)アセトイミデート192gに対応する、湿潤生成物214.5gを単離する。収率98.5%。
エチルN−(4−ニトロフェノキシ)アセトイミデート
トルエン976g中のエチルN−ヒドロキシアセトイミデート549gの溶液にDMF 1267g、Aliquat 336 39.9g及び4−クロロニトロベンゼン799gを添加する。温度を30℃に調整し、固体NaOH 223gを10〜15分ごとに25〜30gずつに分けて添加する。添加が完了したとき、ジャケット温度を40℃に設定し、反応が完了するまで、3〜4時間、混合物を撹拌する。ジャケット温度を50℃に調整し、トルエンの約80%を減圧下で除去する。温度を最大で45℃に保持しながら水3040gを添加する。形成されたスラリーを効率的に撹拌し、残留トルエンを減圧下で除去する。15℃に冷却した後、生成物をろ過し、EtOH/水 90/10(V/V)1080g、次に水1080gで洗浄する。乾燥エチルN−(4−ニトロフェノキシ)アセトイミデート1080gに対応する、湿潤生成物1188gを得る。収率95%。
(a)O−(4−ニトロフェニル)ヒドロキシルアミン
湿潤エチルN−(4−ニトロフェノキシ)アセトイミデート、781g(乾燥重量)をアセトニトリル2100gに溶解し、温度を約25℃に調整する。37%塩酸515gを、温度を30℃以下に保持する速度で添加する。反応が完了するまで、約2時間、混合物を25〜30℃で撹拌する。次に12%NaOH(水溶液)2090gを25〜30℃で添加し、混合物を約30分間撹拌する。減圧を適用し、アセトニトリルの約85%を100mbar及びジャケット温度50℃(内部温度25〜30℃)で除去する。水2090g添加し、スラリーを60分間撹拌する。生成物をろ過し、水505gで洗浄して、その後減圧下に40℃で乾燥する。O−(4−ニトロフェニル)ヒドロキシルアミン、560gを得る。収率94%。
生成物181g、0.807mol(乾燥時)を含有する、水で湿らせたエチルN−(4−ニトロフェノキシ)アセトイミデート、240gを、温度を25〜32℃に保持しながら、小分けして50分間以上かけて37%塩酸397g(5当量)に添加した。60分後の分析(HPLC)は99.9%の変換を示した。スラリーを水37mlで希釈し、次に、温度を33℃以下に保持しながら33%NaOH 580gで中和した。その後スラリーを24℃に冷却し、ろ過して、ろ過ケークを水210mlで洗浄した。乾燥して、O−4−ニトロフェニルヒドロキシルアミン、124.5gを得た。アッセイ(NMR)99.8%、クロマトグラフィ純度(HPLC)99.4面積%。収率99.9%。
1−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ヘプタンジオン
表題化合物を実施例1(例えば実施例(1)(a)及び実施例1(c))で述べた手順に従って製造した。
2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン
1−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ヘプタンジオン(本発明のプロセスに従って製造した;実施例1(a)及び実施例1(c)参照)、697gを酢酸2532gに溶解する。O−(4−ニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(方法C、反応(a)及び/又は(b)参照)、488gを約20℃で小分けして添加する。形成されたスラリーを酢酸739gで希釈し、混合物を115℃に加熱して、3時間撹拌する。暗溶液を冷却し、温度を70〜80℃に保持しながら水1635gを添加する。温度を60℃に調整し、種結晶を添加する。結晶化が始まったとき、スラリーを4℃に冷却し、ろ過して、67%酢酸水溶液870g、次に水580gで洗浄する。減圧下に70℃で乾燥して、2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン、736gを得る。収率69%。
1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン−3−[O−(4−ニトロフェニル)オキシム]
1−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ヘプタンジオン(本発明のプロセスに従って製造した;実施例1(a)及び実施例1(c)参照)、1121gを酢酸4070gに溶解する。O−(4−ニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(方法C、反応(a)及び/又は(b)参照)、784gを、温度を約20℃に保持しながら小分けして添加する。形成されたスラリーを3時間撹拌し、15℃に冷却して、ろ過し、酢酸1590gで洗浄する。乾燥1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン−3−[O−(4−ニトロフェニル)オキシム]、1596gに対応する湿潤ケーク1944gを得る。収率88%。
2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン
方法Fで得た湿潤1−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン−1,3−ジオン−3−[O−(4−ニトロフェニル)オキシム]、1944gを酢酸4900g中でスラリー化する。スラリーを115℃に加熱し、3時間撹拌する。形成された暗溶液を冷却し、温度を70〜80℃に保持しながら水2630gを添加する。温度を60℃に調整し、種結晶を添加する。結晶化が始まったとき、スラリーを4℃に冷却し、ろ過して、67%酢酸水溶液1400g、次に水930gで洗浄する。減圧下に70℃で乾燥して、2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン、1182gを得る。収率78%。
ドロネダロンは、本明細書で述べるプロセスのいずれか、例えば上記実施例で述べた中間体2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン及び1−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ヘプタンジオンへのプロセスを組み込んだ、先行技術で記述されている(及び本明細書で言及される)標準的な合成プロセスを使用して合成される。ドロネダロンは、ニトロ(−NO2)基をメチルスルホニルアミノ(−NHS(O)2CH3)基に変換し(例えばアミノ(−NH2)基を介して)、−OH(又は−OCH3)基を任意の関連するオキシアルキルアミノアルキル(例えば−O−(CH2)3−N(C4H9)2)基に変換するための任意の標準的な経路を使用してこれらの中間体から作製できる。さらに、関連化合物の塩(塩酸塩など)も製造し得る。そのような段階は当業者に公知の標準的な段階であり、前記段階は、本明細書で開示する参考文献などの先行技術において記述されている技術に従って実施し得る。
ドロネダロンは、例えばMultaq(登録商標)の商標名で市販されている製品を形成するための、標準的な手順を使用して医薬的に許容される製剤に製剤し得る。
Claims (16)
- 式III:
[式中、
Xは、C 4 アルキルを表し;
Yは、−OH基によってパラ位で置換されたフェニルを表す]
の化合物又はその誘導体の製造のためのプロセスであって、前記誘導体は、塩、溶媒和物又はイミン誘導体であり、前記プロセスは、その必須の−OH置換基が保護されていないことを特徴とする、式VII:
[式中、Yは上記で定義したとおりである]
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、式VIII:
[式中、Xは上記で定義したとおりであり;
B1は−C≡N又は−C(O)L1を表し;
L1は、適切な脱離基である]
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物との、塩基の存在下での反応を含み、前記塩基が、アルコキシドのアルキル部分が分枝鎖C3〜6アルキル基であるアルカリ金属アルコキシドを含むプロセス。 - 請求項1に記載のプロセス及びそれに続く溶媒系中での前記化合物の結晶化又は沈殿を含む、請求項1で定義した式IIIの化合物の製造のためのプロセス。
- 請求項2で定義した結晶化又は沈殿を含む、請求項1で定義した式IIIの化合物の単離のためのプロセス。
- 前記溶媒系が水と弱有機酸との混合物を含む、請求項2又は3に記載のプロセス。
- 弱有機酸が酢酸である、請求項4に記載のプロセス。
- 請求項2〜5のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる生成物。
- 平均粒径が少なくとも250×150μMである、請求項1で定義した式IIIの化合物。
- 平均粒径が少なくとも400×300μMである、請求項7に記載の化合物。
- 式I:
[式中、R1、R2、R3及びR4は、独立して水素、ハロ、−NO2、−CN、−C(O)2Rx1、−ORx2、−SRx3、−S(O)Rx4、−S(O)2Rx5 、−N(Rx6)Rx7、−N(Rx8)C(O)Rx9、−N(Rx10)S(O)2Rx11又はRx12を表し;
Xは、C 4 アルキルを表し;
Yは、−OH基によってパラ位で置換されたフェニルを表し;
Rx1、Rx2、Rx3、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9及びRx10は、独立して水素又は場合により1若しくはそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜6アルキルを表し;
Rx4、Rx5、Rx11及びRx12は、独立して、場合により1又はそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1〜6アルキルを表す]
の化合物の製造のためのプロセスであって、前記プロセスは、式II:
[式中、R1、R2、R3及びR4は上記で定義したとおりである]
の化合物又はそのイミノ保護された誘導体、アミノ保護された誘導体若しくは塩と、請求項6〜8のいずれか一項に記載の、又は請求項1〜5のいずれか一項に記載のプロセスによって製造される、式IIIの化合物との反応を含むプロセス。 - 請求項9で定義した式Iの化合物(但し、以下の(ii)ではR2は−NO2を表す)の製造のためのプロセスであって:
(i)前記反応が「ワンポット」法として実施されることを特徴とする;
(ii)前記プロセスは、請求項9で定義した式IIの化合物の反応であるがR2が−NO2を表す、式IIの化合物又はそのイミノ保護された誘導体、アミノ保護された誘導体若しくは塩の反応を含み;及び/又は、
(iii)前記プロセスがアシル化試薬の不在下で実施されることを特徴とする;
プロセス。 - プロセスステップとして請求項1〜5、9及び10のいずれか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とする、ドロネダロン又はその塩を製造するためのプロセス。
- プロセスステップとして請求項1〜5、9及び10のいずれか一項に記載のプロセスを含むことを特徴とする、ドロネダロン又はその塩を含む医薬製剤を製造するためのプロセス。
- 請求項11に記載のドロネダロン又はその塩の製造のためのプロセスであって:
(1)請求項9又は10に記載の2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフランの製造のためのプロセス;
(2)ニトロ(−NO2)基のメチルスルホニルアミノ(−NHS(O)2CH3)基への変換;
(3)−OH基の−O−(CH2)3−N(C4H9)2基への変換;及び
(4)必要な場合/要求される場合は、そのようにして形成されたドロネダロンの任意の遊離塩基の塩への変換;
を任意の順序で含むプロセス。 - 段階(1)が2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−5−ニトロベンゾフランの製造を含み、その後に段階(3)、次に段階(2)、次に段階(4)が続く、請求項13に記載のプロセス。
- ドロネダロン又はその塩を含有する医薬製剤の製造のためのプロセスであって、請求項11、13又は14記載のドロネダロン又はその塩の製造のためのプロセスを含み、それに続いて、
(i)そのようにして形成されたドロネダロン(又はその塩)を医薬的に許容される1以上の賦形剤、アジュバント、希釈剤又は担体と混合すること;及び/又は、
(ii)ドロネダロン(又はその塩)をポロキサマー類から選択される医薬的に許容される非イオン性親水性界面活性剤及び、場合により1又はそれ以上の医薬賦形剤と混合すること;
を含むプロセス。 - ドロネダロンの中間体又はその塩の製造のためのプロセスであって、請求項9〜11のいずれか一項に記載のプロセスステップ、それに続いて請求項13に記載の(1)、(2)及び(3)で開示される任意の1又はそれ以上のプロセスステップを含むプロセス。
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