KR20030088044A - 페놀-함유 화합물의 합성 방법 - Google Patents

페놀-함유 화합물의 합성 방법 Download PDF

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KR20030088044A
KR20030088044A KR10-2003-7012698A KR20037012698A KR20030088044A KR 20030088044 A KR20030088044 A KR 20030088044A KR 20037012698 A KR20037012698 A KR 20037012698A KR 20030088044 A KR20030088044 A KR 20030088044A
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마이클 알. 팔로비치
캐서린 엘. 위도우슨
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 술폰 또는 술폰아미드 치환기를 약물 물질내의 페놀에 대해 오르토 (ortho) 위치에 위치시킴으로써 페놀의 산성을 유지하면서 화합물의 대사 안정성 및 반감기를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 페놀 함유 화합물의 합성 방법을 개시한다.

Description

페놀-함유 화합물의 합성 방법 {Methods of Synthesizing Phenol-Containing Compounds}
페놀은 흔히 다수의 표적 수용체, 예를 들어 인터루킨-8, 오피오이드, 도파민, 세리토닌, COX1, COX2, 안드레날린 (andrenergic) 및 에스트로겐 수용체에 대한 중요한 약물작용발생단 (pharmacophore)인 것으로 알려져 있다. 이는 또한 베타락타마제 및 토포이소머라제와 같은 다수의 효소에 대한 저해제인 것으로 알려져 있다. 그러나, 페놀을 포함하는 약물의 유용성은 흔히, 페놀의 글루쿠로니드화 및(또는) 황산화를 통한 긴밀한 대사과정으로 인한 이 화합물의 짧은 반감기에 의해 제한받는다 (문헌 (Mulder,G.J. and Meerman, J.H. Conjugative Reactions in drug Transformation edited by A. Aito (Amsterdam: Elseveir-North Holland), pp 389-397, 1978) 및 문헌 (Silverman,R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, p 327-333, 1992) 참조). 예를 들어, 페놀을 포함하는 모르폴린은 짧은 반감기 및 높은 제1 패스 클리어런스 (pass clearance)를 가지며, 이는 모르폴린을 정맥내 투여로 제한한다. 페놀 함유 약물, 예를 들어 모르핀, 아세트아미노펜 및 알부테롤의 주요 대사산물은 페놀의 글루쿠로니드화 또는 황산화 (PDR)이다.
생체내 및 시험관내에서 다양한 치환된 페놀의 글루쿠로니드화 및 황산화 속도를 비교하는 여러 연구가 있어왔다 (E. Holmes Xenobiotica, 1995, 25(12), 1269-1281 and A. Timellini Xenobiotica, 1991, 21(2), 171-177). 그러나, 이들 연구는 술폰아미드 또는 술폰을 구체적으로 언급하고 있지 않으며, 이러한 관능기가 글루쿠로니드화를 차단하는데 있어서 그와 같이 효과적인지에 대한 이유를 설명하지도 못하였다. 테멜리니 (A. Temellini)에 의해 저술된 논문에 제시된, 인간 간의 술포트랜스퍼라제 및 글루쿠로니다제의 구조 활성 관계에 대한 데이타는 t-부틸과 같이 페놀에 대해 오르토 위치의 매우 큰 치환기가 글루쿠로니드화를 억제하는 것으로 보이지만 니트로와 같이 전자를 끌어당기는 기는 글루쿠로니드화 속도를 증가시키는 것으로 보인다고 제안하고 있다. 이는 t-부틸과 같은 큰 알킬 치환기가 글루쿠로니드화 속도를 감소시키는데 있어서 효과적이지만, 술폰아미드 또는 술폰의 경우 이들 기가 전자를 끌어당기는 성질을 더 많이 나타내기 때문에 효과적이지 않음을 시사한다.
<발명의 개요>
본 발명은 술폰 또는 술폰아미드기를 약물 물질내의 페놀에 대해 오르토 위치에 위치시킴으로써 페놀의 산성을 유지하면서 화합물의 대사 안정성 및 반감기를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 유용한 하기 화학식 I의 화합물의 구조는 다음과 같다:
상기 식에서,
Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기 모두는 할로겐, 니트로, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 2개의 Rb치환기가 연결되어 탄소 이외에 NRa, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의로 불포화될 수 있는 1개 내지 3개의 치환기를 독립적으로 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로 치환된 C1-10알콕시, 아지드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭C2-10알케닐, NR4C(O)NR4R5, NR4C(S)NR4R5, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬아릴, 및 알킬C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa, 및 헤테로시클릭C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬C(O)2R8이고;
R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
m'은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
q는 0이거나, 1 내지 10의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이며;
t는 0이거나, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
상기 식에서,
Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기 모두는 할로겐, 니트로, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra,NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 2개의 Rb치환기가 연결되어 탄소 이외에 NRa, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의로 불포화될 수 있는 1개 내지 3개의 치환기를 독립적으로 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며;
Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa, 및 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
m'은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
q는 0이거나, 1 내지 10의 정수이고;
t는 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로 치환된 C1-10알콕시, 아지드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, 및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬아릴, 및 알킬 C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로 치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로 치환된 C1-10알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, 및 (CR8R8)qNR4C(NR5)R11로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬기는 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬C(O)2R8이고;
R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 C=O이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 예는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
N-(2-히드록실-3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-[2-히드록시-3-(N",N"-디메틸)-아미노술포닐-4-클로로페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-N",N"-디메틸아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-N"-메틸아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-(2-히드록시-3-N"-메틸아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-[N"-(2-메톡시에틸)아미노술포닐]페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아;
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-우레아;
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-프로필-페닐)-우레아;
1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-부틸)-페닐]-우레아;
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-이소부틸-페닐)-우레아;
1-(3-브로모-4-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(2-브로모-페닐)-우레아;
1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술피닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아;
{6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드;
3-[3-(2-브로모-페닐)-우레이도]-6-클로로-2-히드록시-벤즈아미드;
6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-N-페닐-벤즈아미드;
1-[4-클로로-2-히드록시-3-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아;
6-클로로-3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤젠술폰아미드;
3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조니트릴;
3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온;
4-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-3-히드록시-벤조니트릴; 및
3-(2-히드록시-4-니트로-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온.
본 발명에 바람직한 화합물은 2시간 이상, 보다 바람직하게는 5시간 이상, 훨씬 더 바람직하게는 10시간 이상의 반감기를 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1 이하, 보다 바람직하게는 0.8 이하, 훨씬 더 바람직하게는 0.6 이하의 클리어런스 값 Clint를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물은 페놀 잔기의 산성을 유지하며, 8.5 이하, 보다 바람직하게는 8.0 이하, 훨씬 더 바람직하게는 7.0 이하의 pKa를 나타낸다.
<실험 결과>
테멜리니의 연구 결과와 대조적으로, 본 발명은 술폰아미드 또는 술폭시드기를 페놀의 오르토 위치에 도입하는 것이 페놀의 컨쥬게이션 속도를 감소시키며, 따라서 생체내 화합물의 반감기를 증가시켰음을 개시한다. 다른 관능기는 페놀의 글루쿠로니드화를 차단하는데 있어서 덜 효과적이다. 예를 들어, 페놀에 대해 오르토 위치의 술폰아미드 또는 술폰을 포함하는 일련의 IL-8 저해제는 간 미세소체에서 UDPGA (우리디늄 디포스페이트 글루쿠론산)와 인큐베이션하는 경우, 상응하는 아미드, 술폭시드, 및 알킬 치환된 화합물에 비해 감소된 클리어런스를 나타내는 것으로 밝혀졌다 (표 1 및 2 참조).
이러한 실험의 표준 방법은 다음과 같다: 인큐베이션을 약 37 ℃의 가열된 블록에서 1.0 mL의 최종 부피로 수행하였다. 각 인큐베이션은 약 0.5 mg/mL의 미세소체 단백질 및 0.5 μM의 상기 화합물을 포함하였다. 50 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 인큐베이션을 수행하였으며, 37 ℃에서 5분간의 예비인큐베이션 후, 보조인자 (UDPGA, 4 mM)를 첨가하여 개시하였다. 분획을 3분 마다 제거하고, 적절한 내부 표준물을 포함하는 2배 부피의 ACN/EtOH/아세트산 (80:20:1)으로 켄칭하였다. LC/MS 방법에 의해 모 화합물의 정량화에 대하여 분석할 때까지 샘플을 동결시켰다 (약 -70 ℃). 각 화합물의 제거 속도를 적절한 지수적 붕괴 방정식에 맞추어진 상대 농도 대 시간 프로필로부터 결정하였다. 표준 스케일링 인자를 사용하여 CLint(mL/min/g 간)를 계산하였다.
표 1의 데이타는 페놀에 대해 오르토 위치의 술폰아미드 또는 술폰을 포함하는 디페닐우레아 (번호 1 내지 9)가 페놀에 대해 오르토 위치의 알킬기 (번호 10내지 13, 및 16), 할라이드 (번호 14), 술폭시드 (번호 15), 또는 아미드 (번호 17 내지 19)를 포함하는 화합물보다 현저하게 낮은 클리어런스 (< 0.6 mL/min/g)를 가짐을 보여준다. 표 2는 일련의 스쿠아아미드 화합물에 대한 유사한 데이타를 보여준다.
페놀에 대해 오르토 위치의 술폰아미드를 갖는 화합물은 또한 생체내에서 페놀에 대해 오르토 위치의 다른 관능기를 갖는 화합물에 비해 증가된 반감기 및 감소된 클리어런스를 나타내었다 (표 3).
표 3의 화합물의 생체내 반감기 (T1/2)를 결정하는 방법
본 연구는 비연속 2일간의 연구로 크로스오버 디자인을 이용하여 수행하였다. 본 연구에 앞서 적어도 3일 이전에 3마리의 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트에게 대정맥 (대퇴정맥) 및 대퇴동맥에서 외과적으로 이식되는 카테터를 삽입하였다. 연구 1일째, 동물에게 화합물을 정맥내 주입 (4.0 mL/kg)을 통해 60분간 투여 (공급)하였다. 투여 용액은 10％ PEG 400 및 등장 염수 (pH = 3.0 - 3.5)에서 제조하였으며, 1.4％ DMSO를 포함하였다. 연구 2일째, 동물 (금식 상태의 동물)에게 경구영양법으로 화합물을 투여하였다 (16.0 mL/kg). 투여 용액을10.0％ PEG 400 및 물 (pH = 3.5 - 4.0)에서 제조하였으며, 1.6％ DMSO를 포함하였다. 화합물의 투여 이전과 투여 후 다양한 시점에서 혈액 샘플을 채혈하였다. 화합물의 혈장 농도를 HPLC/MS/MS 방법 (LLQ = 10 ng/mL)에 의해 정량하였다. 혈장 농도 대 시간 데이타의 약동학적 분석을 위해 비구획 분석을 이용하였다.
화합물의 pKa의 결정 방법
하기 방법을 이용하여 화합물의 pKa를 측정하였다. 화합물 (10％ DMSO 용액 중 20 μM)을 인산염 완충액에 가하였다. 이후, UV (280 nm) 플레이트 판독기를 사용하여 화합물의 농도를 측정하였다. 이어서, 선형 회귀 분석을 이용하여 하기 방정식에 의해 측정된 바와 같이 pKa값을 결정하였다:
pH = pKa+ log((Amax-A)/(A-Amin))
상기 식에서,
A는 UV 흡광도이고,
Amax는 abs의 최대값이며,
Amin는 abs의 최소값이다.
<제조 방법>
화학식 I의 화합물은 하기 반응식들에 일부가 예시된 합성 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 이러한 반응식에 대하여 제공된 합성법은 적합하게 보호되는 임의의 치환기를 이용하여 본원에 개요된 반응과의 적합성을 달성하기 위해 반응되는 다양한 다른 R 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합할 수 있다. 이러한 경우, 이후에 탈보호시켜 일반적으로 개시된 특성의 화합물을 얻는다. 우레아 핵이 확립된 경우, 당업계에 잘 알려진 관능기 상호전환을 위한 표준 기술을 적용하여 상기 화학식의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I의 목적 화합물은 반응식 1에 개요된 시판되는 술폰산 1로부터 얻을 수 있다. 환류 톨루엔 중 인 옥시클로라이드와 같이 당업계에 잘 알려진 방법을이용하여 술폰산 1을 술푸릴 클로라이드 2로 전환시킬 수 있다. 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 바람직한 아민과 같이 당업계에 잘 알려진 표준 기술을 이용하여 술푸릴 클로라이드 2를 바람직한 아민 (HN(Rb)2)과 커플링시켜 술폰아미드 (I)을 얻을 수 있다.
바람직한 술폰산 1이 시판되지 않는 경우, 이는 반응식 2에 개요된 시판되는 티올로부터 제조할 수 있다. 술폰산 2는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 메타-클로로벤조산 (mCPBA) 또는 나트륨 퍼요오데이트 (NaIO4)와 같이 당업계에 잘 알려진 산화 조건을 이용하여 티올 1으로부터 제조할 수 있다.
바람직한 술폰산 또는 티올이 시판되는 경우, 목적하는 치환된 페놀 술폰아미드 (I)은 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. 페놀 술폰아미드 (I)에 대한 티올 전구체는 반응식 3에 개요된 친핵성 치환반응에 의해 얻을 수 있다 (Zh. Organ. XIMII 1978, 14, 120(1), 187-192 and J. Med. Chem. 1989, 32, 2396).
반응식 3의 목적하는 티올 2는 반응식 3에 개요된 바와 같이 시판되는 오르토 클로로 페놀 1 또는 오르토 아미노 페놀 3으로부터 얻을 수 있다. 아연 및 염산의 존재하에 오르토 클로로 페놀을 수소 술피드 또는 디클로로술피드와 반응시켜 목적하는 티올 2를 얻을 수 있다. 오르토 아미노 페놀 3은 중간체 아지드 (나타내지 않음)를 통해 티올 2로 전환시킬 수 있다. 아지드는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 질산나트륨 (NaNO3)과 같이 당업계에 잘 알려진 조건을 이용하여 아닐린 3으로부터 얻을 수 있다. 아지드는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중에서 칼륨 크산테이트를 사용하여 티올 2로 전환시킬 수 있다.
반응식 4는 친핵성 방향족 치환 화학 (J. Heterocyclic Chem. 1981, 18(6), 1161-1164)을 이용하여 시판되는 치환된 페놀 1로부터 출발하여 목적하는 티올 2를 제조하는 다른 방법을 개략적으로 나타낸다. 따라서, 티올기는 페놀 1을 바람직한 티올 (RSH)과, 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 산화은 (Ag2O)의 존재하에 반응시켜 도입할 수 있다.
목적하는 술폰 2는 또한 반응식 5에 개요된 바와 같은 친핵성 방향족 치환 화학 (Acta. Chem. Scand. 1979, B33(4), 261-264 and J. Med. Chem. 1981, 24(9), 1063-1067)을 통해 시판되는 페놀 1로부터 얻을 수도 있다. 페놀 1을 클로로 술폰산, 황산 또는 황 트리옥시드와 당업계에 잘 알려진 표준 반응 조건하에 반응시켜술폰산 페놀 2를 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 개요된 바와 같이 제조할 수 있다.
목적하는 페놀아닐린 5가 시판되지 않는 경우, 이는 반응식 2에 개요된 바와 같이 제조할 수 있다. 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 피바폴릴 클로라이드 및 트리에틸아민과 같이 당업계에 잘 알려진 표준 조건을 이용하여 시판되는 3-클로로아닐린 1을 아미드 2로 전환시킬 수 있다. -20 내지 -40 ℃의 감소된 반응 온도하에 THF와 같은 적합한 유기 용매 중 부틸리튬과 같은 강염기를 과량 사용하고, 이어서 반응물을 황 트리옥시드 기체로 켄칭하여 아미드 2를 벤족사졸 3으로 전환시킬 수 있다. 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 옥살릴클로라이드와 같이 당업계에 잘 알려진 표준 조건을 이용하여 술폰산 3을 술폰아미드 4로 전환시켜 중간체 술포닐 클로라이드를 얻을 수 있다. 술포닐 클로라이드중간체는 당업계에 잘 알려진 표준 조건을 이용하여 그를 아민 HN(Rb)2와, 메틸렌클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 트리에틸아민과 같은 적합한 아민 염기의 존재하에 반응시켜 술폰아미드 4로 변형시킬 수 있다. 목적하는 페놀아닐린 5는 물 중 황산과 같이 당업계에 잘 알려진 표준 가수분해 조건을 이용하고 90 ℃에서 가열하여 벤족사졸 4로부터 얻을 수 있다.
반응식 7에 개요된 바와 같이 아닐린 1을 바람직한 이소시아네이트와 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 적합한 유기 용매 중에서 축합시켜 목적하는 디페닐우레아 2를 얻을 수 있다. 바람직한 이소시아네이트가 시판되지 않는 경우, 이소시아네이트는 아닐린으로부터 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매 중 트리포스겐 및 트리에틸아민과 같이 당업계에 잘 알려진 조건을 이용하여 동일반응계에서 제조할 수 있다.
구조식 6의 목적하는 화합물은 반응식 8에 개요된 바와 같이 제조할 수 있다. 디클로로 스쿠아레이트 2는 옥살릴 클로라이드, 및 메틸렌 클로라이드 중 촉매량의 DMF와 같이 당업계에 잘 알려진 표준 염소화 방법을 이용하고 45 ℃에서 가열하여 스쿠아르산 1로부터 제조할 수 있다. 디클로로스쿠아레이트 2를 바람직한 페놀아닐린 3과 THF와 같은 유기 용매 중에서 반응시켜 모노클로로스쿠아레이트 4를 얻는다. 실온에서 모노클로로스쿠아레이트 4를 바람직한 아닐린 5와 DMSO와 같은 유기 융매 중에서 반응시키거나, 45 ℃에서 가열하여 화학식 6의 대상 화합물을 얻는다.
본 발명은 술폰 또는 술폰아미드기를 약물 물질내의 페놀에 대해 오르토 (ortho) 위치에 위치시킴으로써 페놀의 산성을 유지하면서 화합물의 대사 안정성 및 반감기를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 설명할 것이지만, 이는 단지 설명을 위한 것일 뿐이지 본 발명의 범위를 한정하고자함은 아니다. 달리 지시하지 않는다면, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되어 있고, 모든 용매는 가장 높은 이용가능한 순도를 가지며, 모든 반응은 아르곤 분위기에서 무수 조건하에 수행하였다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 (℃) 온도이다. 달리 지시하지 않는다면, 질량 스펙트럼은 급속원자충격법을 이용하여 VG Zab 질량 분광계 상에서 수행하였다. 브루커 (Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여1H-NMR (이하, "NMR") 스펙트럼을 250 MHz에서 기록하였다. 나타낸 다중선은 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선. br은 넓은 신호를 나타낸다. Sat.는 포화 용액을 나타내고, eq는 주요 반응물에 상대적인 시약의 몰 당량 비율을 나타낸다.
<실시예 1>
N-(4-클로로-2-히드록시-3-아미노술포닐페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 나트륨염 및 N-(2-브로모페닐)-N'-(4-클로로-2-히드록시-3-아미노술포닐페닐)우레아의 제조
2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드
아세트산, 물 및 디클로로메탄 (3/1/4, v/v/v)의 혼합물 200 밀리리터 (이하, "mL") 중에 2,6-디클로로벤젠티올 10.0 그램 (이하, "g"), 55.8 밀리몰 (이하, "mmol"), N-클로로숙신이미드 (37.28 g, 279 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.29 g, 27.9 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온시켰다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄 200 mL로 희석시키고, 물 (100 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜 목적 생성물 (11 g, 80％)을 얻었다.
2,6-디클로로벤젠술폰아미드
피리딘 100 mL 중 2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (10.50 g, 42.77 mmol)의 용액을 피리딘 100 mL에 적가하고, 무수 암모니아를 이 용액을 통해 버블링하였다. 0 ℃에서 4시간 후, 6 N 수성 HCl로 혼합물을 1 초과의 pH로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 모아진 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜 목적 생성물 (8.69 g, 90％)을 얻었다.
2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰아미드
0 ℃에서 농축 황산 30 mL 중 2,6-디클로로벤젠술폰아미드 (7.8 g, 34.5 mmol)의 용액에 질산 (1.74 mL, 41.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 200 mL를 가하여 침천물을 생성시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 백색 고체를 수획하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물 (7.17 g, 76％)을 얻었다.
2-아세틸-6-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드
디메틸 술폭시드 50 mL 중 2,6-디클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.04 g, 7.5 mmol), 아세트산칼륨 (2.21 g, 22.5 mmol) 및 18-크라운-6 (5.95 g, 22.5 mmol)의 용액을 45 ℃로 7일 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 조 물질을 얻었다. 에틸아세테이트/헥산/아세트산 (50/49/1, v/v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 생성물 (1.67 g, 76％)을 얻었다.
6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드
메탄올 중 2-아세틸-6-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.72 g, 5.83 mmol), 클로로트리메틸실란 (2 mL) 및 발연 (fuming) 황산 (0.5 mL)의 용액을 20시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜 목적 생성물 (1.0 g, 68％)을 얻었다.
3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드
에틸 아세테이트 중 6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.1 g, 4.36 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (500 mg)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 다음, 실온에서 4시간 동안 기구 (balloon) 압력에서 수소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 셀리트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 (0.9 g, 93％)을 얻었다.
N-(4-클로로-2-히드록시-3-아미노술포닐페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N,N-디메틸-포름아미드 5 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (0.88 g, 3.9 mmol) 및 2,3-디클로로페닐이소시아네이트 (0.62 mL, 4.6 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (30/70 내지 50/50,v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물 (1.18 g, 74％)을 얻었다. 융점: 241-242 ℃.
N-(2-브로모페닐)-N'-(4-클로로-2-히드록시-3-아미노술포닐페닐)우레아
N,N-디메틸-포름아미드 2 mL 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (65 mg, 0.29 mmol) 및 2,3-디클로로페닐이소시아네이트 (45 ㎕, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (30/70 내지 40/60, v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (50 mg, 41％)을 얻었다.
N-(4-클로로-2-히드록시-3-아미노술포닐페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 나트륨염
아세톤 150 mL 중 N-(4-클로로-2-히드록시-3-아미노술포닐페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 (1.47 g, 59 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (1.45 M) 2.46 mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 및 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 목적 생성물 (1.41 g, 91％)을 얻었다.
<실시예 3 및 4>
N-[4-클로로-3-(N",N"-디메틸아미노술포닐)-2-히드록시페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 및 N-(2-브로모페닐)-N'-[4-클로로-3-(N",N"-디메틸아미노술포닐)-2-히드록시페닐]우레아의 제조
N,N-디메틸-6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 2-아세틸-6-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.02 mmol) 및 수소화나트륨 (122 mg, 3.06 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 (0.64 mL, 10.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1N 수성 HCl로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 농축시켜 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산/아세트산 (50/49/1, v/v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 생성물 (140 mg, 49％)을 얻었다.
N,N-디메틸-3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드
에틸 아세테이트 중 N,N-디메틸-6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드 (140 mg, 0.50 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (50 mg)를 가하였다. 혼합물을 수소로 플러싱한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 기구 압력에서 수소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 셀리트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 (100 mg, 80％)을 얻었다.
N-[4-클로로-3-(N",N"-디메틸아미노술포닐)-2-히드록시페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N,N-디메틸포름아미드 2 mL 중 N,N-디메틸-3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.32 mmol) 및 2,3-디클로로페닐이소시아네이트 (50 ㎕, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (20/80, v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 이어서 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 재결정화에 의해 목적 생성물 (63 mg, 45％)을 얻었다.
N-(2-브로모페닐)-N'-[4-클로로-3-(N",N"-디메틸아미노술포닐)-2-히드록시페닐]우레아
N,N-디메틸포름아미드 2 mL 중 N,N-디메틸-3-아미노-6-클로로-2-히드록시 벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.32 mmol) 및 2-브로모페닐이소시아네이트 (47 ㎕, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (20/80, v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 이어서 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 재결정화에 의해 목적 생성물 (88 mg, 62％)을 얻었다.
<실시예 5 및 6>
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(N"-메틸아미노술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아 및 N-(2-브로모페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(N"-메틸아미노술포닐)페닐]우레아의 제조
N-메틸-2-아세틸-6-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중 2-아세틸-6-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.02 mmol) 및 수소화나트륨 (53 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 (70 ㎕, 1.12 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 농축시켜 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산/아세트산 (50/49/1, v/v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 생성물 (185 mg, 59％)을 얻었다.
N-메틸-6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드
에탄올 중 N-메틸-2-아세틸-6-클로로-3-니트로벤젠술폰아미드 (170 mg, 0.55 mmol), 클로로트리메틸실란 0.5 mL 및 발연 황산 3 방울의 용액을 20시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 이후, 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜 목적 생성물 (160 mg, >100％)을 얻었다.
N-메틸-3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드
에틸 아세테이트 중 N-메틸-6-클로로-2-히드록시-3-니트로벤젠술폰아미드 (140 mg, 0.53 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (60 mg)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 기구 압력에서 수소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 셀리트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 (160 mg, >100％)을 얻었다.
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(N"-메틸아미노술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N,N-디메틸포름아미드 2 mL 중 N-메틸-3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (70 mg, 0.29 mmol) 및 2,3-디클로로페닐이소시아네이트 (57 ㎕, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하여 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (30/70, v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (60 mg, 49％, 3 단계)을 얻었다.
N'-(2-브로모페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(N"-메틸아미노술포닐)페닐]우레아
N,N-디메틸포름아미드 2 mL 중 N-메틸-3-아미노-6-클로로-2-히드록시벤젠술폰아미드 (70 mg, 0.29 mmol) 및 2-브로모페닐이소시아네이트 (55 ㎕, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하여 조 물질을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (30/70, v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (85 mg, 67％, 3 단계)을 얻었다.
실시예 5 및 6에 지시된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 추가의 화합물을제조하였다:
<실시예 7>
N-[4-클로로-2-히드록시-3-[N"-(2-메톡시에틸)술포닐]페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
실시예 5 및 6에 개요된 방법을 수행하여 N-[4-클로로-2-히드록시-3-[N"-(2-메톡시에틸)술포닐]페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아를 얻었다.
<실시예 8>
1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아
실시예 5 및 6에 개요된 방법을 이용하여 1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아를 제조하였다.
<실시예 9>
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-우레아
실시예 5 및 6에 개요된 방법을 이용하여 1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-우레아를 제조하였다.
<실시예 10>
알킬-치환된 페놀 우레아의 합성을 위한 표준 방법
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-프로필-페닐)-우레아의 합성
2-알릴옥시-4-시아노니트로벤젠
건조 DMF (10 mL) 중 2-니트로-5-시아노페놀 (1.03 g, 6.29 mmol)의 용액에탄산세슘 (2.19 g, 6.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤하에 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.21 g, 95％)을 얻었다.
2-알릴옥시-4-시아노아닐린
에탄올 (100 mL) 중 아닐린 (9.60 mmol)의 용액에 SnCl2(28.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 중탄산나트륨으로 pH를 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (2％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 2-알릴옥시-4-시아노니트로벤젠 (96％)을 얻었다.
4-시아노-2-히드록시-3-(2-프로펜)아닐린
2-알릴옥시-4-시아노아닐린 (1.49 g, 8.55 mmol)을 디메틸아닐린 (15 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 아르곤하에 175 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 다음, 실리카 겔 (70％ 헥산/30％ EtOAc) 상에서 직접 정제하여 표제 화합물 (1.33 g, 89％)을 얻었다.
4-시아노-2-히드록시-3-프로필아닐린
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 4-시아노-2-히드록시-3-(2-프로펜)아닐린 (0.60 g, 3.44 mmol)의 용액을 Ar로 플러싱하였다. 10％ Pd/C (0.25 g)를 첨가하고, 혼합물을 H2로 플러싱한 다음, 수소 (기구 압력)하에 25 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀리트를 통해 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 (0.579 g, 95％)을 얻었다.
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-프로필-페닐)-우레아
DMF (0.40 mL) 중 4-시아노-2-히드록시-3-프로필아닐린 (52.4 mg, 0.297 mmol)의 용액을 25 ℃에서 14시간 동안 2-브로모페닐 이소시아네이트 (0.297 mmol)로 처리하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 헥산으로 침전시켜 정제하였다. 여과에 의해 표제 화합물 (72 mg, 65％)을 얻었다. 융점: 174-175 ℃.
<실시예 11>
1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-프로필)-페닐]-우레아
실시예 10에 개요된 표준 방법을 수행하여 1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-부틸)-페닐]-우레아를 얻었다.
<실시예 12>
1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-부틸)-페닐]-우레아
실시예 10에 개요된 표준 방법을 수행하여 1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-부틸)-페닐]-우레아를 얻었다.
<실시예 13>
1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-이소부틸-페닐)-우레아
실시예 10에 개요된 표준 방법을 수행하여 1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-부틸)-페닐]-우레아를 얻었다.
<실시예 14>
1-(3-브로모-4-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(2-브로모-페닐)-우레아
실시예 5 및 6에 개요된 표준 방법을 이용하여 1-(3-브로모-4-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(2-브로모-페닐)-우레아를 제조하였다.
<실시예 15>
1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술피닐-페닐)-3-(2,3-di클로로-페닐)-우레아
실시예 5 및 6에 개요된 방법을 이용하여 1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술피닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아를 제조하였다.
<실시예 16>
{6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드
실시예 5 및 6에 개요된 방법을 이용하여 {6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-페닐}-메탄 술폰아미드를 제조하였다.
<실시예 17>
3-[3-(2-브로모-페닐)-우레이도]-6-클로로-2-히드록시-벤즈아미드
실시예 18에 개요된 표준 방법을 수행하여 3-[3-(2-브로모-페닐)-우레이도]-6-클로로-2-히드록시-벤즈아미드를 얻었다.
<실시예 18>
3-아미도 페놀의 합성을 위한 표준 방법. 6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-N-페닐-벤즈아미드의 합성
2,6-디클로로-3-니트로-N-페닐-벤즈아미드
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (8 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로벤조산 (499 mg, 2.11 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.32 ml, 3.67 mmol) 및 DMF 한 방울을 가하였다. 버블링이 없어질 때까지 반응물을 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 DMF (5 ml)에 용해시킨 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.32 ml, 2.30 mmol)에 이어서 아닐린 (0.21 ml, 2.30 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조 및 농축시켰다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (70％ 헥산/30％ EtOAc)에 의해 표제 화합물 (406mg, 62％)을 얻었다.
6-클로로-2-히드록시-3-니트로-N-페닐벤즈아미드
DMSO (20 ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로-N-페닐-벤즈아미드 (950 mg, 3.05 mmol)의 용액에 KOAc (892 mg, 9.09 mmol) 및 18-크라운-6 (2.42 g, 9.15 mmol)를 가하였다. 반응물을 101 ℃에서 23시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 10％ NaOH를 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 6 N HCl을 사용하여 pH를 1로 산성화하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (70％ 헥산/30％ EtOAc/0.1％ HOAc)에 의해 표제 화합물 (392 mg, 44％)을 얻었다.
3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-페닐벤즈아미드
6-클로로-2-히드록시-3-니트로-N-페닐벤즈아미드를 사용하여 실시예 10에 개요된 방법을 수행하여 표제 화합물 (94 mg, 86％)을 얻었다.
6-클로로-3-[3-(2,3-di클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-N-페닐-벤즈아미드
DMF (1.5 ml) 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-페닐벤즈아미드 (91.0 mg,0.346 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트 (0.046 ml, 0.348 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산을 사용하는 재결정화에 의해 정제하였다. 여과에 의해 표제 화합물 (63.2 mg, 42％)을 얻었다. 융점: 244-245 ℃.
<실시예 19>
1-[4-클로로-2-히드록시-3-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아
실시예 18에 개요된 표준 방법을 수행하여 1-[4-클로로-2-히드록시-3-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아를 얻었다.
<실시예 20>
6-클로로-3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤젠술폰아미드
다음은 디아닐리노 스쿠아레이트 (squarate)의 합성을 위한 표준 방법이다. 톨루엔 (1 mL) 중 3-아닐리노-4-에톡시-1,2-시클로부트-3-엔디온 (0.11 g, 0.5 mmol)의 용액에 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.5 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응물을 농축시키고, 조 잔류물을 아세톤/헥산으로부터의 적정에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 6-클로로-3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤젠술폰아미드 40 mg (20％)을 얻었다.
<실시예 21>
3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조니트릴
실시예 20에 개요된 표준 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조니트릴을 얻었다.
<실시예 22>
3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온
실시예 20에 개요된 표준 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온을 얻었다.
<실시예 23>
4-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-3-히드록시-벤조니트릴
실시예 20에 개요된 표준 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 4-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-3-히드록시-벤조니트릴을 얻었다.
<실시예 24>
3-(2-히드록시-4-니트로-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온
실시예 20에 개요된 표준 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 3-(2-히드록시-4-니트로-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온을 얻었다.
본원에 인용된 모든 특허 및 특허 간행물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 간행물은 각 개별 간행물이 전체가 기재된 것처럼 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 지시된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 술폰 또는 술폰아미드 치환기를 페놀 함유 화합물의 페놀에 대해 오르토 (ortho) 위치에 위치시킴으로써 페놀 함유 화합물의 대사 안정성 및(또는) 반감기를 증가시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 술폰 또는 술폰아미드 잔기가 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    (Rb)2NS(O)2
    상기 식에서,
    Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기 모두는 할로겐, 니트로, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 2개의 Rb치환기가 연결되어 탄소 이외에 NRa, O,S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의로 불포화될 수 있는 1개 내지 3개의 치환기를 독립적으로 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa, 및 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;
    m'은 0이거나, 1 또는 2의 정수이며;
    R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬아릴, 및 알킬 C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
  3. 제1항에 있어서, 페놀 함유 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기 모두는 할로겐, 니트로, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 2개의 Rb치환기가 연결되어 탄소 이외에 NRa, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의로 불포화될 수 있는 1개 내지 3개의 치환기를 독립적으로 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로 치환된 C1-10알콕시, 아지드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭C2-10알케닐, NR4C(O)NR4R5, NR4C(S)NR4R5, (CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
    R4및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬아릴, 및 알킬C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa, 및 헤테로시클릭C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬C(O)2R8이고;
    R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    m'은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
    q는 0이거나, 1 내지 10의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이며;
    t는 0이거나, 1 또는 2의 정수이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 페놀 함유 화합물의 반감기가 2시간 이상인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 페놀 함유 화합물의 클리어런스 (clearance) 값인 Clint가 1 이하인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 페놀 함유 화합물의 pKa가 8.5 이하인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 페놀 함유 화합물이 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    Rb는 수소, NR6R7, OH, ORa, C1-5알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬C1-5알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로아릴C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및 헤테로시클릭C2-4알케닐 잔기로 이루어진군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 잔기 모두는 할로겐, 니트로, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, 히드록시, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7및 NHS(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 독립적으로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 2개의 Rb치환기가 연결되어 탄소 이외에 NRa, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의로 불포화될 수 있는 1개 내지 3개의 치환기를 독립적으로 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, COORa, 및 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    m'은 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    q는 0이거나, 1 내지 10의 정수이고;
    t는 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로 치환된 C1-10알콕시, 아지드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, 및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
    R4및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 수소, C1-4알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알킬아릴, 및 알킬 C1-4헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로 치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로 치환된 C1-10알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, C2-10알케닐C(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, 및 (CR8R8)qNR4C(NR5)R11로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬기는 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬C(O)2R8이고;
    R11은 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 C=O이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 페놀 함유 화합물이
    N-(2-히드록실-3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
    N-(2-히드록시-3-아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
    N-[2-히드록시-3-(N",N"-디메틸)-아미노술포닐-4-클로로페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
    N-(2-히드록시-3-N",N"-디메틸아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
    N-(2-히드록시-3-N"-메틸아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아;
    N-(2-히드록시-3-N"-메틸아미노술포닐-4-클로로페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-[N"-(2-메톡시에틸)아미노술포닐]페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
    1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아;
    1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐)-우레아;
    1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-프로필-페닐)-우레아;
    1-(2-브로모-페닐)-3-[4-시아노-2-히드록시-3-(1-메틸-부틸)-페닐]-우레아;
    1-(2-브로모-페닐)-3-(4-시아노-2-히드록시-3-이소부틸-페닐)-우레아;
    1-(3-브로모-4-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(2-브로모-페닐)-우레아;
    1-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술피닐-페닐)-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아;
    {6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드;
    3-[3-(2-브로모-페닐)-우레이도]-6-클로로-2-히드록시-벤즈아미드;
    6-클로로-3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-2-히드록시-N-페닐-벤즈아미드;
    1-[4-클로로-2-히드록시-3-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레아;
    6-클로로-3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤젠술폰아미드;
    3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤조니트릴;
    3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온;
    4-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-3-히드록시-벤조니트릴; 및
    3-(2-히드록시-4-니트로-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 하기 화학식 IV의 아릴 클로라이드를 하기 화학식 V의 티올로 전환시키는 단계를 포함하는, 제3항에 따른 페놀 함유 화합물의 합성 방법.
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, C(O)NR4R5, C(O)OH, C(O)ORa, NR4C(O)NR4R5, NR4C(S)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5, 및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  10. 하기 화학식 VI의 아닐린을 하기 화학식 VII의 티올로 전환시키는 단계를 포함하는, 제3항에 따른 페놀 함유 화합물의 합성 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C2-10알케닐, C(O)NR4R5, C(O)OH, C(O)ORa, NR4C(O)NR4R5, NR4C(S)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5, 및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
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