JPH03133975A - 新規なフェノキシチオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗炎症・鎮痛作用を有する医薬品として及び除
草剤等の農薬として有用な新規なフェノキシチオフェン
誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

スルホンアミド基を有する消炎活性化合物として特開昭
４９−４２６４０、特開昭５５−２０７７７、特開昭５
７−２０３０７９　、特開昭５８−１７０７４８　、特
開昭６１−１０５４８、特開昭６１−１０５４９、特開
昭６３−１９０８６９、ＥｕｒｏｐｉａｎＪｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
Ｃｈｉｓ、　Ｔｈｅｒ、＋１７（１）　３５〜４２（１
９８２）、及び同１７（２）　１７３〜１８０（１９８
２）に記載の化合物等があるが、本発明の如（チオフェ
ン環上でフェノキシ基、スルホンアミド基又はトリフル
オロアセチル基が特定の位置に置換された消炎活性化合
物は未だ知られていない、類似の構造を有するものとし
ては２−アセチル−４−１、ニトロ−５−フェノキシチ
オフェンがＪｏｕｒｎａｌｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　７４．２９６５（１
９５２）に記載されている。又、フェノキシチオフェン
酢酸誘導体が特開昭５９−２０２８０に記載されている
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在多くの非ステロイド系抗炎症薬が１市されているが
、これらは効果が比較的強い反面副作用も顕著であった
り、副作用が比較的弱い反面効果が充分とは言い難く、
より優れた消炎剤の供給が望まれている。

〔問題を解決するための手段〕

本発明は一般式（１） フェノキシチオフェン誘導体又は２−アシル−４−トリ
フルオロアセチルアミノ−５−フェノキシチオフェン誘
導体を意味し、ベンゼン環は無置換か同種又は異種のハ
ロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、沃素原子）が１〜２
個置換されているものである。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

製造法 ２ ［Ｉ］ （式中、Ｒ，及びＲ２は同−又は異なってもよく水素原
子又はハロゲン原子を、Ａはメタンスルホニル基又はト
リフルオロアセチル基を、Ｂは低級アルキル基を意味す
る）で表わされる新規なフェノキシチオフェン誘導体に
関するものである。つまり、２−アシル−４−メタンス
ルホニルアミノ−５−２ （１） ２ （２） とフェノール類との０１１ｍａｎｎ反応によって得るこ
とができる。化合物（１）のニトロ基を水素添加あるい
は塩化第一スズ等による還元反応によりアミノ基に変換
後〔化合物（２））、メタンスルホニルクロリドをトリ
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下−３０〜３０
℃にて反応させることによりスルホンアミド体（１）を
、トリフルオロアセチルクロリドや無水トリフルオロ酢
酸をトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下−３
０〜３０℃にて反応させることによりトリフルオロアセ
トアミド体（Ｉ）へ導く。

２ ［Ｉ］ （但し、Ｒ，、Ｒ１、Ａ及びＢは前記と同じ意味を有す
る） 化合物（１）はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎ＋ｅｒｉｃ
ａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　７４．２９６
５（１９５２）に記載の方法に準じて２−アセチル−５
−クロロ−４−ニトロチオフェン〔実施例〕 以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。但
し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ２−アセチル−４−ニトロ−５−フェノキシチオフェン
２．７ｇを含む濃塩酸２０ｍ１．エタノール１０１の混
液に塩化第一スズニ水和物９．３ｇを加え６０℃で２時
間反応させた。冷後、氷水を加え水酸化ナトリウム水溶
液で冷却下弱アルカリ性（ｐＨ８）にして塩化メチレン
で抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮して得られた残
渣をヘキサンから結晶化させて融点１１５〜１１８℃を
示すアミノ体２．１ｇを得た。次いで、アミノ体２．０
ｇをピリジン１０ｍ１にとかし一１０〜０℃にてメタン
スルホニルクロリド１．０　ｇを滴下した。滴下後、同
温で約２０分反応させた後氷水で希釈して１０％塩酸で
弱酸性として塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗、
乾燥、濃縮して得られた結晶はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した後メタノール／イソプロピルエー
テルから再結晶して１．９ｇの２−アセチル４−メタン
スルホニルアミノ−５−フェノキシチオフェンを得た。

融点　　　１３５〜１３７℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３１ＨＭ”） 元素分析　Ｃ＋Ｊ＋ＪＯａＳｚ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：５０．０８　　Ｈ：４．１０　　Ｎ
：４．３９ｃａｌｃ　　　　Ｃ：５０．１５　　Ｈ：４
．２１　　Ｎ：４．５０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２
．４８（ｓ、　３Ｆ１．　ＣＩＧＯ）、　　３．０２（
ｓ、　３Ｈ，ＣＨ：＋５Ｏｚ）、　６．６３（ｓ、　　
ＩＨ，ＮＨ）、　　７．１１〜７．４４（ｍ、　　５Ｈ
，ｐｈｅｎｙｌ　ｒｉｎｇ）、　　７．６５（５１ｉｎ
、　　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ　ｒｉｎｇ）。

実施例２ 実施例１と同様に２−アセチル−４−ニトロ−５−（４
’−フルオロフェノキシ）チオフェン３．４ｇを濃塩酸
／エタノール溶液中で塩化第一スズニ永和物と８０〜１
００℃で３０分反応させることによりアミノ体２．９ｇ
を得た。次いで、アミノ体２．８５ｇを同様にピリジン
溶液中で一１０℃にて１．３ｇのメタンスルホニルクロ
リドと反応させることにより２．７ｇの２−アセチル−
４−メタンスルホニルアミノ−５−（４’−フルオロフ
ェノキシ）チオフェンを得た。

融点　　　９３〜９６℃ Ｍａｓｓ（ｎ＋／ｅ）　３２９（Ｍ’）元素分析　Ｃ＋
３ＬｔＮＯ４ｈＦ ｆｏｕｎｄ　　　Ｃ：４７．５２　　Ｈ：３．７８　　
Ｎ：４．１？ｃａｌｃ　　　　Ｃ：４７．４１　　Ｈ：
３．６７　　Ｎ：４．２５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　２
．４９（３Ｈ，！、　　ＣｊｊｌＣＯ）１３．０５（３
Ｈ。

ｓ、　　ＣＨ３５Ｏり、　　６．５５（ＩＩＩ、　　ｓ
、　　ＮＨ）、７．０６〜７．２７（４Ｈ，ｔａ、　　
ｐｈｅｎｙｌ　　ｒｉｎｇ）、　　７．６４（ＩＨ，ｓ
、　　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ　ｒｉｎｇ）。

実施例３ 実施例１と同様に２−アセチル−４−ニトロ−５−（２
’、　　４’−ジクロロフェノキシ）チオフェン６．１
４ｇを濃塩酸３０ｍ１．エタノール３０ｎ＋１の混液中
で１６．７ｇの塩化第一スズニ水和物と８０〜１００℃
にて３０分反応させた後、塩酸塩をはずしフリーのアミ
ノ体４．３ｇを得た。２−アセチル−４−アミノ５−　
（２’、　　４’−ジクロロフェノキシ）チオフェン１
．５　ｇを含む１０ｍ１のピリジン溶液中に一１０℃に
てメタンスルホニルクロリド０．６ｇを滴下した。滴下
後−１０〜０℃でさらに３０分反応させ実施例１と同様
の処理をしメタノール４０ｍ１より再結晶することによ
り１．３ｇの２−アセチル−４−メタンスルホニルアミ
ノ−５−（２’、　　４’−ジクロロフェノキシ）チオ
フェンを得た。

融点　　　１６４〜１６７℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３７９（Ｍ”） 元素分析　Ｃ＋ＪｚＮＯａＳ２ＣＩｚ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：４１．０８　１１：３．０１　　Ｎ
：３．６４ｃａｌｃ　　　Ｃ：４１．０６　　Ｈ：２．
９２　　Ｎ：３．６８）ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　２．
４９（３）１．　ｓ、　ＣＨ＊ＣＯ）、　３．０９（３
Ｈ。

ｓ、　Ｃ！ｊ３Ｓ（ｈ）、　６．３９（１Ｂ、　ｓ、　
Ｎ１１）、　７．１７＝７．３３（２）１．　ｍ、　ｐ
ｈｅｎｙｌ　ｒｉｎｇ）、　７．５２（ＩＩＩ　ｃＬ　
Ｊ＝２．６Ｈｚ、　ｐｈｅｎｙｌ　ｒｉｎｇ）。

７．６６（ＬＨ，ＩＩＩ　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ　ｒｉｎ
ｇ）。

実施例４ 実施例３で得た２−アセチル−４−アミノ−５（２’、
　　４’−ジクロロフェノキシ）チオフェン１．２ｇ、
ピリジン０．４ｇを含む２０ｍ！の無水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液に１゜Ｏｇの無水トリフルオロ酢酸
を一１０℃にて滴下した後さらに一１θ〜０℃にて３０
分攪拌した。ＴＨＦを３０°Ｃ以下で３７去し氷水約８
０ｍ　ｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マ
グネシウムで乾燥後留去し、イソプロピルエーテルを用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しヘキ
サンから結晶化させた。さらにイソプロピルエーテル／
ヘキサン混合溶媒で再結晶し０．９ｇの２−アセチル−
４−トリフルオロアセチルアミノ−５−（２’、　　４
’−ジクロロフェノキシ）チオフェンを得た。

融点　　　１００〜１０ｆ　ｔ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３９７（Ｍ”） 元素分析　Ｃ＋　４１１１１ＮＯ！５Ｃ１１Ｆ３ｆｏｕ
ｎｄ　　Ｃ：４２．０１　１１：２．０６　　Ｎ：３．
４３ｃａｌｃ　　　Ｃ：４２．２３　　Ｈ：２．０３　
　Ｎ：３．５２’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　２．５２（３
１Ｌ　ｓ、　ＣＨｊＣＯ）　、　７．２１＝７．５３（
３Ｈ＋　Ｉｌ、　ｐｈｅｎｙｌ　ｒｉｎｇ）、　８．１
２（ＩＨ＋ｂｓ、　ＮＨ）＋　８．２３（１）ｆ、　３
１　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｒｉｎｇ）。

実施例５ 実施例１と同様に２−アセチル−４−ニトロ−５−（２
’、　　４’−ジフルオロフェノキシ）チオフェン１３
．５ｇを濃塩酸６０ｍ　ｌ、エタノール６０ｍ　ｌの混
液中で４０．８　ｇの塩化第一スズニ水和物と８０〜１
００℃にて３０分反応させた後、塩酸塩をはずしフリー
のアミノ体５．３ｇを得た。２−アセチル−４−アミノ
−５−（２’、　　４’−ジフルオロフェノキシ）チオ
フェン１．７ｇを含む１０ｍ１のピリジン溶液中に一１
０℃にてメタンスルホニルクロリド０．７５ｇを滴下し
た。

滴下後−１０〜θ℃で更に３０分反応させ、実施例１と
同様の処理をしメタノール２０ｍ　ｌより再結晶するこ
とにより１．６５ｇの２−アセチル−４−メタンスルホ
ニルアミノ−５−（２’、　　４’−ジフルオロフェノ
キシ）チオフェンを得た。

融点　　　１５８〜１５９℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３４７（Ｍ”） 元素分析　ＣｔＪ＋＋Ｎ０４ＳｚＦｚ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：４４．９１　　Ｈ：３．２３　　Ｎ
：４．０２ｃａｌｃ　　　Ｃ：４４．９５　　）１：３
．１９　　Ｎ：４．０３’ＨＮｌ’１Ｒ（ＣＤＣｌ２）
　２．４８（３Ｈ，ｓ、　ＣＬＩＣＯ）、　３．０８（
３ＪＩ。

ｓ、　ＣｈＳＯｌ）、　６．４８（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）
、　６．９０〜７．０５（２Ｈ，ｒｅ、ｐｈｅｎｙｌ　
　ｒｉｎｇ）、１．２４〜７．３２（ＩＨ，ｍ、　　ｐ
ｈｅｎｙｌ　　ｒｉｎｇ）、　　７．６４（ＩＨ＋　　
ｓ、ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ　ｒｉｎｇ）。

ｒｉｎｇ）、　７．２５〜７．３９（２Ｈ，ｍ、　ｐｈ
ｅｎｙｌｒｉｎｇ）＋　７．７９（ＩＨ＋　　ｓ、　　
ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｒｉｎｇ）　。

実施例６ 実施例５で得た２−アセチル−４−アミノ−５−（２’
、　　４’−ジフルオロフェノキシ）チオフェン１．５
ｇ、ピリジン０．６ｇを含む２０ｍ　ｌの無水ＴＨＦ溶
液に１．３　ｇの無水トリフルオロ酢酸を一１０℃にて
滴下した後さらに一１０〜０℃にて３０分攪拌した。

実施例４と同様の処理をし１．３　ｇの２−アセチル−
４−トリフルオロアセチルアミノ−５−（２’。

４′−ジフルオロフェノキシ）チオフェンを得た。

融点　　　５４〜５６℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３６５（Ｍ”） 元素分析　Ｃ＋Ｊ＋ａＮＯｓＳＦｓ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：４６．２９　　Ｈ：２．２６　　Ｎ
：３．７５ｃａｌｃ　　　Ｃ：４６．０３　　Ｈ：２．
２１　　Ｎ：３．８３’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
２．３８（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｚＣＯ）、　６．５５（Ｉ
Ｈ。

ｓ、　ＮＨ）、　７．０１〜７．０７（ＬＨ，ｍ、　ｐ
ｈｅｎｙｌ〔発明の効果〕 種々の薬理実験により、本発明化合物は優れた抗炎症・
鎮痛作用を有し、副作用が少なく安全であることが判明
した。従って、本発明化合物は優れた抗炎症・鎮痛作用
を有する医薬品として有用な化合物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なってもよく水
   素原子又はハロゲン原子を、Ａはメタンスルホニル基又
   はトリフルオロアセチル基を、Ｂは低級アルキル基を意
   味する）で表わされるフェノキシチオフェン誘導体。