JPS58208264A - 化学的中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ある種の／−スルホニルベンゾイミダゾール化合物カウ
ィルス増殖阻害物質であることが見出されている（”Ｕ
、　Ｓ’、”Ｐ、　ｌＡ／ｌと７１１２．ｌＡ／７久グ
ｊグ）。この系統の中で１．２−アミノ−、！；（６）
−ベンゾイル−／−スルホニルベンゾイミダゾールが強
力な抗ウィルス剤であり、また同様の活性を有する誘導
体の合成中間体として有用であることが見出された。

上記の名称かられかるように、ベンゾイミダゾール与変
異性体−すなわち、いずれの窒素原子でも置換され得る
−をスルホニルクロライドと反応させるとＳ−・および
６−ベンゾイミダゾールの異性体混合物が得られる。こ
のような異性体混合物は、ふたつの位置番号を３（６）
のように書いて３− 表示する。スルホン化後に、この異性体混合物は。

分別再結晶および／またはカラムクロマトグラフィ〜に
よりふたつの個々の化合物に分離され得る。

いずれの置換基の場合も両方の異性体が共にポリオウィ
ルスの増殖を阻害することが見出されたが、６−異性体
の万が対応するｊ−異性体より一般に強力であることが
認められた。６−異性体の方が好ましいが、上記の分離
操作は、取扱上また混合物の半分に当るｊ−異性体が失
オ）れるために高価であり１時間がかかり、そして低収
率であるため、効率がよく、特異的な６−異性体の合成
法がまたれている。

このような位置選択的合成法を提供するのに伴って、　
本製造方法は、６−ペンゾイルーユーアミノーｌ−スル
ホニルベンゾイメミダゾールを製造するための中間体と
して有用な新規化合物を提供する。また上記の中間体を
製造する方法も新規である。ここに記載されている新規
中間体のいくつかは、同日付の別途出願（特願昭ｊｆ−
号；発明の名称「選択的スルホン化方法」　）に記−グ
ー 記載した方法によっても製造される。

本発明は１式■で表わされる新規化合物を提供する。

［式中、Ｒ，はＣ７〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ７シクロ
アルキル、フェニル、フリル、チェニル、チアゾール−
ニーイル、１３，４ｔ−チアジアゾール−２−イル。

２−メチル−に３グーチアジアゾール−ｊ−イルまたは
Ｒ，ＲよＮ−（Ｒ，およびＲよは独立して０７〜Ｃ３ア
ルキルを表わすか、互いに結合してそれらが結合してい
る窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジノまたはモル
ホリノを形成する）、Ｒユはフェニルｔｒ、：ハｃ−ｃ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、塩素。

ｌ　　　グ 臭素、ヨウ素もしくはトリフルオロメチル、で置換され
ているフェニル、Ｒはニトロまたはアミノを表わす。］ これらの化合物は、乙−ペンゾイルーユーアミノー／−
スルホニルベンゾイミタゾール抗ウィルス剤の製造にお
いて有用な中間体である。

式 ［式中、Ｒ７およびＲ，２は上記と同意義とし、Ｒ３は
ニトロを表オつす。］ で表わされる化合物は。

式 ［式中、Ｒ２は前記と同意義を有する。］で表わされる
３−フルオロ−グーニトロベンゼン化合物を。

式 ％式％ ［式中、Ｒ７は前記と同意義を有する。］で表わされる
スルホンアミドのアニオンと反応させることによって製
造される。得られたニトロベンゾフェノン（Ｉ）は、そ
れぞれ対応するアニリン誘導体（ＩＩ　、　Ｒ３−ＮＨ
，）に変換され９次いで所望のベンツイミタゾール類に
導かれる。

本製造法によって製造される好ましい化合物群は、Ｒ２
が非置換フェニルである化合物である。

本製造法にまって製造される好ましいもうひとつの化合
物群は、Ｒ７が０７〜Ｃ，アルキル、特にイソプロピル
である化合物である。

本発明の特に好ましいふたつの化合物は、３−（イソプ
ロピルスルホニル）アミノ−グーニトロベンゾフェノン
および３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−グーア
ミノベンゾフェノンである。

この明細書を通じて使用されている種々の用語は次のよ
うに定義される。「フリル」は、２才たは３位で結合し
ているフラン核である。「チェニル」は、−２または３
位で結合しているチオフェン核である。「チアゾール−
２−イル」または「ニーチアゾール」は、２位で結合し
ているチアゾール核である。ｒ１３．ＩＩ−チアジアゾ
ール−２−イ７一 ル」または「チアジアゾール−ニーイル」は、２位で結
合している１３．’Ａ−チアジアゾール核である。「２
−メチル−４３，ｌ−チアジアゾール−５−イル」は１
．５位で結合しているニーメチル−４ニゲ−チアジアゾ
ール核である。

「Ｃ７〜Ｃ，アルキル」は、炭素数ｌ〜ｊの直鎮または
分枝の脂肪族基であって２例えば、メチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、　５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル
、　８Ｑｅ−アミル、ＢｅＱ−イソアミル（ｌニージメ
チルプロピル）およびも−アミル（１／−ジメチルプロ
ピル）が挙げられる。「０７〜Ｃ，アルキル」は、「０
７〜Ｃ３アルキル」やｒｃ、〜Ｃ７アルキル」を含む。

「０３〜Ｃ７シクロアルキル」は、炭素数３〜７の飽和
脂環基であって１例えば、シクロプロピル。

メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、　／　−、２−、３−”１りはグー
メチルシクロヘキシルおよびシクロへブチルが挙げられ
る。

−ざ− 「０７〜Ｃ７アルフキシ」は、炭素数／〜グの直鎖また
は分枝の脂肪族エーテル基であって１例えば。

メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、　５ｅｅ−ブトキシおよびも一
ブトキシが挙げられる。

本反応は、一般に、予め調製したスルホンアミド（ＩＶ
）のアニオンの溶液に３−フルオロ−ｑ−ニトロベンゾ
フェノン（ＩＩ［）を加えることによって実施される。

このアニオンは、適当な溶媒中でスルホンアミドに強塩
基を作用させることにより、同一反応器中で（ｉｎ　５
ｉｔｕ　）調製される。当然、使用される塩基は、特定
のスルホンアミドのアニオンを生成させるに足る強塩基
でなければならない。

一般に水素化ナトリウムが好ましいが、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、水素化カリウム、リチウムアミド
のようなアルカリ金属のアミドおよび水素化物およびカ
リウム・ｔ−ブトキシドを含む塩基が用いられる。適当
な非反応性溶媒には。

ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、エーテル類（ジヱチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素（ベンゼン
、トルエン、キシレンなど）が含まれる。スルホンアミ
ド・アニオンの形成は。

一般に、溶媒中に塩基を溶解または懸濁し、θ〜ｌθθ
℃、好ましくはθ〜３θ０Ｃにおいて湿気を排除しなが
ら、これにスルホンアミドを加えることによって実施さ
れる。

このアニオンの溶液に３−フルオロ−を−ニトロベンゾ
フェノン（Ｉ［ｌ）を加えた後、θ〜／θｏ′ｃ。

好ましくは常温で１反応完了まで（通常ｌ〜６時間）反
応を進行させる。反応の好ましい後処理は。

反応液の冷却、酸性氷水による中和、酢酸エチル。

エーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒による抽出、
溶媒の蒸発による粗生成物（１）の取得が含まれる。こ
の粗生成物は、精製することなく２次の式■においてＲ
がＮＨ２である化合物への還元および所望のベンゾイミ
ダゾールへの閉環に使用してもよいし、前原って再結晶
および／またはクロマトグラフィーなどの常法により精
製してもよい。

上記の工程で必要とする３−フルオロ−４−二トロベン
ゾフエノン化合物（’Ｍ’）は、適当に置換すれたベン
ゼン誘導体（Ｒ，Ｈ）に対する３−フルオロ−ｑ−二ト
ロペンゾイルハライド、好ましくは酸クロリドによるフ
リーデル・クラフト・アシル化によって容易に製造され
る。この種の反応についての古典的な諸条件が利用され
得る。や＼過剰モル量のルイス酸９例えば、塩化アルミ
ニウム。

フッ化水素、硫酸、臭化アルミニウム、塩化第二鉄など
が使用されるが、好ましいのは塩化アルミニウムである
。使用される溶媒は、好ましくは対応する安息香酸から
酸クロライドを製造するものと同一の溶媒である。反応
材Ｒ，２Ｈの過剰量を用いて、アシル化および酸クロラ
イド形成の両方の溶媒としてもよいが、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような共溶媒を用いてもよい。

置換ベンゼン（Ｒ，Ｈ）にフリーデル・クラフト・アシ
ル化を行うと、当然１以上の位置異性体が得られること
がある。当業者には明らかなようにこの異性体混合物は
、ニトロベンゾフェノンとして、あるいは最終的に目的
とするベンゾイミダゾｆ　ｌ− 一ルに至るその後の１以上の工程によってニトロベンゾ
フェノン混合物を変換した後に９個々の化合物に分離し
てもよい。異性体は２分別再結晶および／またはクロマ
トグラフィーによって最も好都合に分離される。ちが非
置換フエニＪしである好ましい場合には、異性体の問題
はない。Ｒ２の環を不活性化し、アシル化反応の適当な
基質でなくするような置換基の導入は、アシル化工程の
夜番こ。

例えば、６−ベンゾイルベンゾイミダゾールやベンゾフ
ェノン中間体に対して分別化により行ってもよい。ニト
ロ化、還元、酸化、スルホン化、７１０ゲン化あるいは
これと同様の各種変換などの反応が、非置換のあるいは
予め置換されても）るＲ２環に所望の置換基を導入する
ために実施されてもよ１、Ｎ。

３−フルオロ−グーニトロベンゾイルノーライド中間体
は、３−フルオロ−ｔ−ニトロ安息香酸番こ適当な無機
酸ハライドを作用させることによって製造される。好ま
しい酸ノ＼ライド中間体の場合１こは、副生成物が気体
であり、過剰の試薬は蒸留に−７，２，− よって除去され得るので、塩化チオニルの使用がこの変
換に特に好都合である。他の好ましい試薬には、五塩化
リン、三塩化リンおよびオキシ塩化リンが含まれる。こ
の変換は、非反応性溶媒中で実施してアシルクロライド
を単離してもよいし。

好ましくは、Ｒ声を溶媒とし、これを次の工程の反応材
と溶媒をも兼ねさせて連続的に（ｉｎ　５ｉｔｕ）実施
する。

中間体である３−フルオローグー二トロ安息香酸は、　
５ｃｌｎｎｅｌｅｓ　ａｎｄ　Ｒｕｂｉｎ　（Ｊ、　肱
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、３乙。

７１．３２（／９１１１／−））の方法によって市販さ
れている３−フルオロ−ｌ−ニトロトルエンを過マンガ
ン酸々化することによって製造される。

上記反応において原料化合物として必要なスルホンアミ
ド（ＩＶ）は、各種スルホニルクロライドをアンモニヤ
で処理することによって容易に製造され得る。この変換
はＪ、　Ｍａｒｃｈによって集約されている（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅ
ａｃｔａｎｔｓ　、　Ｍｅｃｈａ−ｎｉｓｍａ　、　ａ
ｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　、　ＭｃＧｒａｗ−ｎｉｌ
　ｌ　、　ＩｎｃＩｌ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

／９６ざ、ｐ、３７Ｆ）。

反応材として必要とされるスルホニルクロライド化合物
のうち、メタンスルホニルクロライド（メシルクロライ
ド）、イソプロピルスルホニルクロライド、ジメチルス
ルファモイルクロライド。

ベンゼンスルホニルクロライドおよびニーチオフェンス
ルホニルクロライドは市販されている０３−チオフェン
スルホニルクロライドおよび２（または３）−フランス
ルホニルクロライドの製造については、　Ａｒｃｏｒｉ
ａ　ａｔ　ａｌの記載がある（Ｊ、ＯｒｇＣｈｅｍ、、
　３９　、　／乙ｆ９　ａｎｄ　３！；９Ｋ（／９７’
ｌ）。ニーチアゾールスルホニルクロライド、２−チア
ジアゾールスルホニルクロライドおよびニーメチル−ｊ
−チアジアゾールスルホニルクロライドは、２＝チアゾ
ールチオール、２−チアジアゾールチオールおよび２−
メチル−ｊ−チアジアゾールチオールから、それぞれ、
水溶液中で、チオール基を塩素で酸化することにより製
造される。他のＣ７〜Ｃよ７３１／　キ３１／　ｉｄ　
ヨびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルスルホニルクロライドは
、適当なアルキルチオールの塩素化によって、あるいは
対応するカルビノールと硫酸から得られるアルキル硫酸
ナトリウムを塩化スルフリルと反応させることによって
製造される。Ｎ。

Ｎ−ジアルキルスルファモイルクロライドは、第二アミ
ン塩を塩化スルフリルと反応させることによって製造さ
れる（Ｂｉｎｄｅｌｙ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、Ａｍ、
　ＣｈｅｍＳｏｃ、。

６／、３２！；θ（／９３９））。また、これらは、ク
ロルア芝ン Ｒ，Ｒ，Ｎ−Ｃｊｔ を、−５〜３０℃で二酸化イオウと反応させることによ
っても得られる。このクロルアミン化合物は対応する第
二アミンを五塩化アンチモン、次亜塩素酸ナトリウムま
たは塩化スルフリルと反応させることにより製造される
。

ベンゾフェノン化合物と反応させ得るスルホニルクロ、
ライドの例をさらに示せば、エチル−、プロピル−、イ
ソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、５ｅｅ−ブチ
ル−１ｔ−ブチル−、アミル−１イソアミル−，８ｅｃ
−イソアミル−およびも一アミルスルホニルクロライド
、さらにシクロブチル−、シクロペンチル−、シクロへ
キシル−および１５− シクロへブチルスルホニルクロライドがある。

使用され得る他のスルファモイルクロライトドしては、
ジエチル−、ジプロピル−９Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−
５Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｎ−エチル−Ｎ−プロ
ピル−９Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−９Ｎ−エチル
−Ｎ−イソプロピル−、Ｎ−プロピル−Ｎ−イソプロピ
ル−、ジイソプロピル−、ピロリジノ−、ピペリジノ−
およびモルホリノスルフアモイルクロライドカアル。

式■の３−スルホニルアミノ−グーニトロベンゾフェノ
ン化合物は、下記の方法により、前記の抗ウイルス性ベ
ンゾイミダゾールに変換される。

式Ｉ（７）３−スルホニルアミノ−ｌ−二トロペンゾフ
エノン中間体は、化学的還元もしくは接触還元によって
９式■においてＲがＮＨ，である対応する３−スルホニ
ルアミノ−ｔ−アミノベンゾフェノン化合物に変換され
る。化学的還元の適当な手法には、水性条件下における
亜硫酸水素ナトリウムニよる処理、鉱酸の存在下におけ
る亜鉛、スズまたは鉄による処理などが含まれる。接触
還元は１６− 適当な触媒９例えば、ラネーニッケル、酸化白金。

パラジウム−炭素などを用い、エタノールやテトラヒド
ロフランのような非反応溶媒中で実施される。

こうして得た３−スルホニルアミノーグーアミノベンゾ
フエノン（ｎ）は、スルホンアミドアニオンを生成させ
るのに充分な塩基性を有する塩基。

例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在
下に、アルコールなどの適当な溶媒中で。

臭化シアンまたはシアナミドとの反応により閉環させ、
それぞれのニーアミノベンゾチアゾールを得る。この方
法で得られた６−ペンゾイルー２−アミノ−７−スルホ
ニルベンゾイミダゾールは。

米国特許第１Ｉ、／／１，７グユ号に抗ウィルス剤とし
て記載されている６−ベンゾイル異性体と同一である。

本製造法によって製造され得る化合物（１）の例とし、
では１次のようなものがある。

３−（メチルスルホニル）アミノ−グーニトロベンゾフ
ェノン。

３−（ジプロピルアミノスルホニル）アミノーグーニト
ローグ′−クロロベン゛ブフエノン。

３−（２−フリルスルホニル）アミノーグーニトローグ
′−メトキシベンゾフェノン。

３−　（／：　３．グーチアジアゾール−２−イルスル
ホニル）アミノ−グーニトロ−Ｉニトロベンゾフェノン
。

３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）アミ
ノ−グーニトロベンゾフェノン。

３−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−グーニトロ
−４ｚ’−ｎ−ブチルベンゾフェノン。

３−（ベンゼンスルホニル）アミノ−グーニトロ−ｇ’
−）リフルオロメチルベンゾフェノン。

３−Ｃモルホリノスルホニル）アミノ−ｌ−ニドロース
′−クロロベンゾフェノン。

３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−グーニトロ
−３７−フロポキシベンゾフエノン。

３−（ピロリジノスルホニル）アミノーグーニ１−ロー
グ′−ブロモベンゾフェノン。

３−（３−チェニルスルホニル）アミノ−ｌ−ニトロ−
２′−エチルベンゾフェノン。

３−（シクロへキシルスルホニル）アミノーグーニトロ
ーグ′−エトキシベンツフェノン。

３−（，２−メチル−Ｘ３．グーチアジアゾール−ｊ−
イルスルホニル）アミノ−グーニドロース−メチルベン
ゾフェノン。

３−（シクロペンチルスルホニル）アミノ−を−ニトロ
−３’−プロピルベン゛ブフェノン。

３−（，２−チェニルスルホニル）アミノ−を−二トロ
ーグ′−プロポキシベンゾフェノン。

３−（ジプロピルアミノスルホニル）アミノ−グーニト
ロ−３−トリフルオロメチルベンゾフェノン。

３−（ｔ−ブチルスルホニル）アミノ−グーニトロ−２
−ブロモベンゾフェノン。

３−（シクロへブチルスルホニル）アミノ−グーニトロ
−３，ゲージクロロベンゾフェノン。

３−（ピペリジノスルホニル）アミノ−グーニトロ−ｌ
−メトキシベンゾフェノン。

３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−ｇ　−ニトロ
−３，′り′−ジメトキシベンゾフェノン。

７９− ３−（ジエチルアミノスルホニル）アミノ−グーニトロ
−ｌ−メトキシ−３′−ブロモベンゾフェノン。

３−（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノーグーニトロー
グ′−ブトキシベンゾフェノン。

３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノーグーニトロ
ーグ′−クロロベンゾフェノン。

３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル）ア
ミノ−グーニトロ−３−ブロモーｔ−りロロペンゾフエ
ノン。

３−（エチルスルホニル）アミノ−グーニトロ−４’−
）リフルオロメチルベンゾフェノン。

３−（ジエチルアミノスルホニル）アミノ−を−ニトロ
ベンゾフェノン。

３−（３−フリルスルホニル）アミノ−ｌ−ニトロ−３
，’　ｇ’−ジブロモベンゾフェノン。

３−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−ｌ−ニトロ
−３−エトキシ−グーメトキシベンゾフェノン。

３−（ｉ３．？−チアジアゾールーユーイルスルーユθ
− ホニル）アミノ−グーニトロ−２’−）　ＩＪフルオロ
メチルベンゾフェノン。

３−Ｃモルホリノスルホニル）アミノ−グーニトロ−ニ
ーメチル−グーメトキシベンゾフェノン。

３−（Ｌ−プチルス１ルホニル）アミノ−グーニド。−
３′−フロピルーグ′−メチルベンゾフェノン。

３−（フェニルスルホニル）アミノ−ｌ−ニトロベンゾ
フェノン。

３−（メチルスルホニル）アミノ−ｌ−ニトロ−３，／
　、／−ジメチルベンゾフェノン。

３−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−グーニトロ
−３−メトキシ−グーりロロペンゾフエノン。

３−（−２−フリルスルホニル）アミノ−ｌ−ニトロ−
２−メチルベンゾフェノン。

３−（２−メチル−１３，ＩＩ−チアジアゾール−ｊ−
イルスルホニル）アミノ−グーニトロ−３，′ｑ′−ジ
クロロベンゾフェノン。

３−（ピペリジノスルホニル）アばノーをｍ＝トローｌ
−イソプロポキシベンゾフェノン。

３−（シクロブチルスルホニル）アミノ−ｇ　−二トロ
ー３−ｓｅｃ−ブチルベンゾフェノン。

３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニ）Ｉ／）
アミノ−グーニトロ−３′−メチルベンゾフェノン。

３−（ｌｌ−メチルシクロヘキシルスルホニル）アミノ
−グーニトロ−クートリフルオロメチルベンゾフェノン
。

３−（ピロリジノスルホニル）アミノ−グーニトロ−２
−ブロモベンゾフェノン。

３−（１２−ジメチルプロピルスルホニル）アミノ−グ
ーニトロ−３′り′−ジメトキシベンゾフェノン。

３−（２−メチルシクロへキシルスルホニル）アミノ−
ｑ−ニトロニブ−ヨードベンゾフェノン。

３−（メチルシクロプロピルスルホニル）アミノ−グー
ニトロ−クーモーブトキシベンゾフェノン。

３−（シクロへキシルスルホニル）アミノ−グーニトロ
ベンゾフェノンおよび ３−（チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ−ｔ−
ニトロ−２−メトキシベンゾフェノン。

次に、実例を似って、原料物質９式■の中間体および式
Ｉの化合物の製造法ならびにこれらの化合物の抗ウィル
ス性化合物乙−ペンゾイルー２−アミノ−／−スルホニ
ルベンゾイミダゾールへの変換をさらに詳しく説明する
。

参考例１ ３−フルオロ−を−二トロ安息香酸 Ｓｃｈｍｅｌｅｓ：　ａｎｄ　Ｒｕｂｉｎ、　Ｊ、Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、　、６乙、／６３２（／　９＆
ｇ　）　の記載に従って３−フルオロ−を−二トロトル
エンを過マンガン酸々化し、３９％の収率で標記化合物
を得た。

参考例ユ ３−フルオロ−ｔ−二トロペンゾフエノン３−フルオロ
−グーニトロ安息香酸ｔ　ｌＡｔ　ｔ　ｙ（００７９ｍ
　）　、ベンゼン２θθｍｌ　、塩化チオニル１０ｖＩ
ｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／ｓｌの溶液を
、塩化カルシウム乾燥管を付して、室温でｌ夜攪拌した
。得られた澄明な溶液を１時間遠２３− 流下に加熱し、その後蒸留により初容積の約７ｊ％まで
に濃縮した。この混液を、フラスコを水浴に入れること
によって冷却した。さらに冷却しながら塩化アルミニウ
ム２θｇを約ｔｔＳ分間で少しずつグーチ管を通して加
えた。得られた黒色の反応液を攪拌しながら一夜で室温
にまで暖めた。再び、水浴で冷却し、／Ｎ塩酸３θ０ｔ
ｓｌを滴加した。

この混液を数回酢酸エチルで抽出し、抽出液を合併して
水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

濾過し、減圧下に溶媒を留去し、所望の化合物を油状物
として得る。水晶は。

こすってやると固化した。得量／６１９（収率♂７％）
。９５％エタノールから再結晶すると。

９約７７〜７９°Ｃの黄色針晶が得られた。

元素分析　Ｃ２３Ｈ，ＦＮＯ３ 計算値　Ｃ，６３，６Ｉ；Ｈ，３，２９；Ｎ、ｉ７／；
Ｆ、　　７７に 実験値　Ｃ，６３，！；７．Ｈ，３，θユｉＮ、、５：
乙乙；Ｆ、７７０ −　．２ｇ− 実施例１ ３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−グー二トロペ
ンゾフエノン ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、！；θｍｌに５θ
％油性水素化ナトリウム／θ／　Ｉ　（０θ、２Ｉｍ）
を加え、初期のガス発生が止った後にイソプロピルスル
ホンアミド［３）ｕｇｕｅｔ、　＆ｅ、　Ｔｒａｖ、　
Ｃｈｉｍ、、　２！；　、　２／３（／９θ６）の方法
により製造］２３３ｆ（０θユ０６ｍ）を加えた。この
混液を、塩化カルシウム乾燥管を用いてｌ０分間攪拌し
１次いで３−フルオロ−ｑ−ニトロベンゾフェノン１Ａ
９０ｆ（０θ２０ｍ）を加え、さらにＤＭＳＯ２θｙｎ
ｌを加えた。室温で５時間攪拌した後、／Ｎ塩酸と氷の
混合物に江別し。

酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合併し、水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後。

残留する油状物をイソプロパツールと共に磨砕し。

３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−グーニトロベ
ンゾフェノン１．６３ｆ（収率９！；％）ヲ黄色粉状物
として得た。イソプロパツールから再結晶すると、を約
ｉｉｓ〜／／乙°Ｃの淡黄色針晶を得た。

元素分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ、２０．Ｓ 計算値：　Ｃ、，５Ｊ：／６ｉＨ，４４乙３；Ｎ、ざ０
グ；８．５！ユθ 実験値：Ｃ，Ｓ３．θ６；　Ｈ、ｌＡ乙！；；Ｎ、７９
３゜Ｓ、９／６ 実施例λ ３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−ｇ　−アミノ
ベンゾフェノン ３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−ｇ　−ニトロ
ベンゾフェノン３．９／、１（θ０／／２ｍ）をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ　）　６θ献に溶かした溶液を。

を加えると２層に分離した。水層をＴＨＦで抽出し。

合併したＴＨＦ抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
した。封正を留去すると粗製の３−（イソプロピルスル
ホニル）アミノ−ｌ−アミノベンゾフェノンが得られ、
これは精製することなく次の閉環工程に供した。少量の
サンプルをイソプロパツールから数回再結晶して、無色
塊状晶として純品を得た。９約１１３〜／グ５’Ｃ０ 元素分析　”ＩｔＨ／ｌＩＮ２Ｏ３””計算値：Ｃ，Ａ
Ｏ３乙、Ｈ、３，７０ｉＮ　、とざθ；Ｓ、／θ０７ 実験値：Ｃ２乙θグ６；Ｈ９よ７オ；Ｎ、とｊ９；Ｓ、
／θ３θ 実施例３ 乙−ペンゾイル−２−アミノ−／−イソプロピルスルホ
ニルベンシイミダゾール ３−４イソプロピルスルホニル）アミノ−ｇ　−アミノ
ベンゾフェノン（実施例２より）をイソプロパツール約
ｊθｖｒｌに溶かし、臭化シアン／２ｆ／および２Ｎ水
酸化ナトリウムｊｍｌを加えた。室温で２時間攪拌した
後、臭化シアンｌ乙ｆを追加した。さらにｌ夜攪拌した
後、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。この溶液を数
回酢酸エチルで抽出した。抽出液を合併し、水１次いで
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し。

−ノ　Ｖ　− 蒸発させた。新鮮な酢酸エチルで磨砕すると、褐色粉末
として６−ペンゾイルーコーアミノーｌ−イソブロビル
スルホニルベンゾイミダゾール１７／ｇを得た［実施例
ユの３−（イソプロピルスルホニル）アミノ−グーニト
ロベンゾイミダゾールからの収率ｊθ％］。活性炭で処
理し、　ＴＨＦ−酢酸エチルから再−晶して、白色粒状
品を得た。９約／９／−／９３°Ｃ６ 元素分析　Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３０３Ｓ 計算値：Ｃ，３９グ６ｉＨ，１Ａ９９ｉＮ、／２．ニゲ
；Ｓ、　９３グ 実験値二〇、！９２θ、Ｈ，１１，７２：Ｎ、／２．／
ＩＩ：Ｓ、９３９゜ 特許出ａ人　　　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー１カ、）　□Ｊ −２１ｒ＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式■で表わされる３−フルオロ−ｌ−二トロペン
   ゾフエノンを式■で表わされるスルホンアミドのアニオ
   ンと反応させて式■で表わされる化合物を得ることを特
   徴とする製造方法。 ［式中、Ｒ，はＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
   アルキル、フェニル、フリル、チェニル、チアゾール−
   ２−イル、ｚ３．グーチアジアゾール−ニーイル。 ２−メチル−４３弘−チデジアゾールーｊ−イルまたは
   Ｒ，Ｒ，Ｎ−（Ｒ，およびＲよは独立してＣ７〜Ｃヨア
   ルキルを表わすか、互いに結合してそれらが結合してい
   る窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノマタはモルホ
   リノを形成する）、Ｒ２はフェニルまたは０７〜Ｃ７ア
   ルキル、０７〜Ｃ４ｔアルコキシ、ｍ素。 臭素、ヨウ素もしくはトリフルオロメチルで置換されて
   いるフェニル、ＲＪはニトロ纂表わす。コ（２）非反応
   性溶媒中、θ〜ｌθ゛θ°Ｃにおいて強塩基の作用によ
   りアニオンを生成させる特許請求の範囲（１）記載の方
   法。 （３）式■のスルホンアミドに水素化ナトリウムを作用
   させてアニオンを生成させる特許請求の範囲（１）また
   は（２）記載の方法。 （４）Ｒ２がフェニルである特許請求の範囲（１）記載
   の方法。 （５）Ｒ，がイソプロピルである特許請求の範囲（１）
   または（３）記載の方法。 （６）式■ ■ ［式中、　Ｒ，ハｃ、〜Ｃ，７ＪＬ／　キＪＬ／　、　
   ＣＪ〜ｃ７Ｊ　りｏ　７　ＪＬ／キル、フェニル、フリ
   ル、チェニル、チアゾール−２−イル、Ｂｇ−チアジア
   ゾール−２−イル。 ニーメチル−１３，’／−−チアジアゾールー５−イル
   またはＲ，Ｒ，Ｎ−（〜およびＲ５は独立して０７〜Ｃ
   ヨアルキルを表わすか、互いに結合してそれらが結合し
   ている窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノまたはモ
   ルホリノを形成する）、Ｒ２はフェニルまたは０７〜Ｃ
   ７アルキル、０７〜Ｃ７アルコキシ、塩素。 臭素、ヨウ素もしくはトリフルオロメチルで置換されて
   いるフェニル、Ｒ３はニトロまたはアミノを表わす。］ で表わされる化合物。 （７）Ｒがニトロであ−る特許請求の範囲（６）記載の
   化合物。 （８）Ｒがアミノである特許請求の範囲（６）記載の化
   合物。 （９）Ｒ２がフェニルである特許請求の範囲（６）　、
   　（７）または（８）記載の化合物。 αＯＲ，がイソプロピルである特許請求の範囲（６）。 （７）または（８）記載の化合物。 ０→３−（イソプロピルスルホニル）アミノーグ一二ト
   ロペンゾフェノンである特許請求の範１１ｆｆｉ　（６
   ）または（７）記載の化合物。 Ｑ２３−ｒイソプロピルスルホニル）アミノ−グーアミ
   ノベンゾフェノンである特許請求の範囲（６）または（
   ８）記載の化合物。