PT2266961E - Processo para a síntese de compostos orgânicos - Google Patents
Processo para a síntese de compostos orgânicos Download PDFInfo
- Publication number
- PT2266961E PT2266961E PT101719417T PT10171941T PT2266961E PT 2266961 E PT2266961 E PT 2266961E PT 101719417 T PT101719417 T PT 101719417T PT 10171941 T PT10171941 T PT 10171941T PT 2266961 E PT2266961 E PT 2266961E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- nitro
- stirred
- compound
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS ORGÂNICOS
A presente divulgação proporciona uma forma eficiente, segura e barata de preparar 5- (4-metil-lH -imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina da seguinte fórmula (I):
que é um intermediário chave para a preparação de pirimidinilaminobenzamidas da fórmula (II):
Compostos de fórmula (II) foram divulgados em W. Breitenstein et al, documento WO 04/005281 AI. Estes compostos têm mostrado que inibem uma ou mais tirosina quinases, tais como c-Abl, Bcr-Abl, as tirosina quinases recetoras PDGF- R, Flt3, VEGF-R, EGF-R r c-Kit. Como tal, os compostos da fórmula (II) podem ser usados para o tratamento de certas doenças neoplásicas, tal como leucemia. A bromação de alguns dos compostos aromáticos desativados é descrita em Duan et al, Synlett 1999, N° 8, pp 1245-1246; Eguchi et al, Buli. Chem. Soc. Jpn, 67, 1994, pp 1918-1921 e
Porwisiak et al, Chem. Ber. 1996, 129, pp 233-235. A síntese prévia do composto (I) envolve uma rota sintética de 4 etapas partindo de uma reação de substituição aromática do composto (III) com o composto (IV), o que requer usar alta energia (150 °C) (Esquema 1).
Além disso, a transformação do composto (VI) a composto (VII) via rearranjo de Curtius utiliza um reagente não seguro, a difenilfosforilazida. Esta reação produz rendimento do produto e qualidade inconsistentes, e a remoção do subproduto ácido difenilfosfórico é difícil. O produto de carbamato (VII) necessita ser purificado por meio de cromatografia, o que é caro e demorado para operações comerciais. É um objeto desta divulgação fornecer processos alternativos para produzir o composto de fórmula (I) eficientemente e em altos rendimentos. É um objeto adicional desta divulgação produzir o composto (I) a partir de materiais de partida e reagentes caros.
Ainda é um objeto desta divulgação fornecer um processo para produzir o composto de fórmula (I) usando reagentes mais seguros . É um objetivo adicional usar um ciclo de aquecimento e arrefecimento mais rápido ou intervalos de tempo de reação mais curtos, por exemplo, usando campos de micro-ondas ou por capacidade de permutador de calor adicional em vasos de batelada ou usando equipamento de reação continua levarão a menos decomposição e reação mais limpa. A presente invenção supera os problemas da reação mostradoa no Esquema 1 acima. A presente divulgação também inclui um novo composto intermediário (XVIII), e sua preparação.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona um novo processo sintético para o fabrico de l-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno. Este composto é um intermediário na preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina tendo a fórmula (I):
0 composto de fórmula (I) é um intermediário para a preparação de pirimidinilaminobenzamidas da fórmula (II):
Os compostos de fórmula (II) foram revelados em W. Breitenstein et al. , documento WO 04/005281, que foi publicado em 15 de janeiro de 2004. Um composto preferido de fórmula (II) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida. Os compostos da fórmula (II) podem ser usados para o tratamento de certas doenças neoplásicas, tal como leucemia. A presente invenção proporciona um processo para preparar l-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno que compreende tratar l-nitro-3-trifluoro-metil-benzeno com o agente de bromação 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, na presença de um ácido forte, para dar 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno. A presente invenção também proporciona um processo que compreende tratar l-nitro-3-trifluoro-metil-benzeno com o agente de bromação 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, na presença de um ácido forte, num solvente inerte, a uma temperatura de 25-40 °C, para dar 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno. O ácido forte pode ser ácido sulfúrico. O solvente inerte pode ser diclorometano.
Mais especificamente, a presente divulgação proporciona o processo geral de produzir o composto (I) como segue:
em que X é halogéneo, sulfonato ou N02; e Y é NH2, N02, halogéneo ou CN. 0 esquema de reação geral é fazer reagir (A) e (III) sob condições de reação adequadas para preparar (B) . Quando Y é NH2, então (B) é o composto da fórmula (I). Quando Y é N02 ou CN, ou X e Y são ambos halogéneos, são necessárias etapas adicionais de processo, conforme indicado abaixo.
Descrição Detalhada da Invenção 0 esquema de reação geral da divulgação pode ser ilustrado nas seguintes formas de realização: A primeira forma de realização de referência é representada pelo esquema de reação 3:
onde Y no composto A é N02:
Aqui, X pode ser halogéneo, sulfonato ou N02.
Quando X é Br, a etapa A compreende a utilização de um catalisador de metal de transição e uma base de suave a forte, e a etapa B compreende uma etapas de redução usando um catalisador de metal de transição num solvente polar adequado.
Quando X é hidrogénio, a reação é modificada pelo Esquema 4. A presente invenção é representada na primeira etapa de reação do Esquema 4, em que o reagente de bromação é 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.
Este processo compreende: (i) tratar l-nitro-3-trifluoro-metil-benzeno (X) com um agente de bromação, preferentemente com 1.3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína (isto é, 1.3- dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona) , na presença de um ácido forte, preferentemente ácido sulfúrico concentrado, num solvente inerte, preferentemente diclorometano, a uma temperatura de 25-40 °C, preferentemente a 35°C, para dar l-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno (XI) como produto principal, (ii) fazer reagir uma mistura de l-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno (XI) e 4-metil-lH-imidazol na presença de um catalisador de metal de transição, tal como um composto de cobre, paládio ou níquel, preferentemente um sal de cobre (I), e uma base de moderadamente forte a suave, preferentemente um sal de carbonato, alcanoato ou hidrogenocarbonato, e opcionalmente um aditivo de coordenação, tal como 1,2-diamina, preferentemente etilenodiamina, num solvente aprótico dipolar, preferentemente N,N-dimetilformamida ou 1-metil-2-pirrolidinona, a temperatura elevada, preferentemente a 100-120°C, para dar 4-metil-1- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (IX) como o produto principal, (iii) reduzir 4- metil-l- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (IX), preferentemente usando hidrogénio na presença de um catalisador de metal de transição, num solvente polar, preferentemente metanol ou etanol, e, preferentemente a temperatura elevada para dar 5- (4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenami na (I) . Os materiais de partida l-Nitro-3-trifluorometil-benzeno (X) e 4-metil-lH-imidazol estão comercialmente disponíveis.
Quando X é iodo, o Esquema 3 acima, a etapa A compreende a utilização de um catalisador de metal de transição e uma base de suave a forte, e a etapa B compreende uma etapas de redução usando um catalisador de metal de transição num solvente polar adequado conforme mostrado a seguir no Esquema 5:
0 composto (I) pode ser preparado partindo de l-iodo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno (XII) usando a metodologia das etapas (ii) e (iii) descritas acima. A preparação de l-iodo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno (XII) é descrita em J Med Chem, Vol. 44, p. 4641 (2001) .
Quando X é F, no Esquema 3 acima, A etapa compreende a utilização de uma base de forte a suave num solvente a uma temperatura elevada (70-130 °C) e a etapa B compreende a etapa de redução usando um catalisador de metal de transição num solvente polar adequado como mostrado abaixo:
Este processo compreende: (i) fazer reagir uma mistura de 1-fluoro-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno (XI) e 4-metil-lH-imidazol na presença de uma base de moderadamente forte a suave, preferentemente um sal de carbonato ou hidrogenocarbonato, num solvente adequado, preferentemente N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou 1-metil-2-pirrolidinona, a 70-130 °C, preferentemente a 75-100 °C, para dar 4- metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (IX) como o produto principal, e (ii) reduzir 4- metil-l- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (IX), preferentemente usando hidrogénio na presença de um catalisador de metal de transição, num solvente polar adequado, preferentemente metanol ou etanol, e, preferentemente a uma temperatura elevada para dar 5- (4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenami na (I) . Esta forma de realização de referência pode ser também uma reação de acoplamento.
Além disso, cada um dos processos descritos acima pode, opcionalmente, envolver a transformação do composto (IX) num sal da fórmula (XV), por exemplo, por motivos de purificação, conforme é ilustrado pelo seguinte esquema.
Aqui, uma solução do composto (IX) é tratada com um ácido, ou uma solução do mesmo em água ou um solvente orgânico, seguido pelo isolamento do sal (XV) , por exemplo, por meio de filtração. O composto (IX) pode, então, ser obtido tratando o sal (XV) com uma base, preferentemente com solução de hidróxido de sódio aquosa, e isolamento da base livre (IX) por meio de extração ou cristalização.
Para a primeira forma de realização de referência, a base de forte a suave é preferentemente um carbonato, alconato, ou hidrogenocarbonato, mais preferentemente alcóxido de potássio, alcóxido de sódio, alcóxido de litio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, ou um carbonato de litio, sódio, potássio ou césio.
Uma segunda forma de realização de referência do Esquema 2 é quando Y é NH2. Aqui uma primeira sub-forma de realização de referência é quando X é halogéneo. Quando X é Br, a reação é representada pelo Esquema 8:
Esta reação envolve fazer reagir uma mistura de 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (XVI) e 4-metil-l H-imidazol na presença de um catalisador de metal de transição, tal como um composto de cobre, paládio ou níquel, preferentemente um sal de cobre (I) , e uma base de forte a suave, preferentemente um sal de carbonato, alcanoato ou hidrogenocarbonato, e opcionalmente um aditivo de coordenação, tal como 1,2-diamina, preferentemente ciclohexanodiamina, num solvente aprótico dipolar, preferentemente diglimina, N,N-dimetilformamida ou 1-metil-2-pirrolidinona, a temperatura elevada, preferentemente a 100-150°C, para dar 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina (I) como o produto principal.
Quando X é F, uma síntese alternativa de (XIX) e (I) é fornecida utilizando material de partida barato 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XVII). Portanto, um composto da fórmula (I) pode ser sintetizado pelo seguinte esquema:
A nitração do 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XVII) prontamente comercialmente disponível com nitrato de potássio e ácido sulfúrico dá o novo composto 2- bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluoro-metil-benzeno (XVIII). A redução do composto (XVIII) por meio de hidrogenação catalítica em paládio/carbono proporciona 3- fluoro-5-trifluorometil-fenilamina [composto (XIX)], que é feito reagir com o sal de sódio de 4-met il-imidazol para produzir o composto (I). 0 composto (I) bruto compreende o produto desejado como o produto principal e pelo menos um regioisómero como o subproduto. 0 composto (I) bruto pode ser recristalizado a partir de tolueno e rende o composto (I) puro com >99,8 % de área de pureza usando HPLC. É importante mencionar que 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) também está comercialmente disponível em pequenas quantidades, por exemplo, de ABCR. A rota de síntese descrita no presente documento fornece uma nova rota sintética para produzir o composto (XIX) a partir do novo composto versátil (XVIII) . A 3-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) preparada por esta rota mostrou que é idêntica a amostra adquirida comercialmente de ABCR (ABCR F01075). 0 composto (XVIII) novo revelado no presente documento é um composto versátil e pode ser usado como um material de partida para a síntese de uma variedade de derivados de trifluorometil-benzeno de interesse, que são intermediários para a preparação de pirimidinilaminobenzamidas substituídas da fórmula (II) que têm mostrado ter atividades antileucémicas. Veja-se o documento WO 04/005281.
Uma terceira forma de realização de referência do Esquema 2 é quando XéFeYéCN. A reação, por meio de degradação de Hofmann, é representada pelo Esquema 10 abaixo:
Uma quarta forma de realização de referência do Esquema 2 tanto X como Y são ambos halogéneos. Esta reação é representada pelo seguinte esquema:
De acordo com este processo, 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XXV) comercialmente disponível é feito reagir com 4- metilimidazol (III) a 25 °C na presença de uma base forte, tal como NaH, gerando assim o composto bruto (XXVI) [contendo 16 % de regioisómero] . 0 composto bruto (XXVI) pode ser recristalizado a partir de heptano e rende bromoareno puro (XXVI) sem quantidade detectável de regioisómero. A arilaminação do composto (XXVI) e difenilimina (XXVII) na presença de um catalisador de paládio, um ligando de fosfina, e uma base, tal como a combinação de Pd (OAc) 2/Xantfos/Na01Bu ou
Pd (OAc) 2/BINAP/Na01Bu, rende imina (XXVIII) . 0 teor residual de paládio no composto (XXVIII) pode ser reduzido a 3,4 ppm após tratamentos de carvão PICA. A hidrólise do composto (XXVIII) com solução clorídrica aquosa produz o composto (I) na forma de um sal de HC1. 0 sal pode ser convertido a sua base livre [composto (I)] com bicarbonato de potássio e assim render o composto (I) puro de alta qualidade: pureza por HPLC >99 %; teor de paládio 0,5 ppm. O processo da presente revelação é mais seguro, mais prático, e comercialmente aceitável que a via sintética utilizada anteriormente (Esquema 1) . Outro catalisador de paládio útil na reação acima inclui tetrakis(trifenil)fosfina páladio (0); tris (dibenzilidenoacetona dipaládio (0) ou cloreto de paládio, ou outros catalisadores conhecidos ao perito na especialidade. Outros ligandos úteis na reação acima incluem trifenilfosfina ou trialquil fosfinas.
Exemplo_de_Referência_1 Síntese de 1-[3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil]-4-metil-lH-imidazol (XXVI)
Um balão de 2 1, 4 tubuladuras, fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um termómetro digital, capacidade de aquecimento/arrefecimento, um funil de adição, e uma entrada/saída de azoto é carregado com 1-metil-2-pirrolidinona (113 g) e hidreto de sódio (8,0 g, 60 % em óleo) sob purga de azoto. A mistura é agitada a 20-25 °C durante 15 minutos. Uma solução de 4-metilimidazol (17,6 g) e 1-metil-2-pirrolidinona (181 g) é lentamente adicionada à mistura ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura da batelada entre 20-25 °C. Após a adição, a mistura é agitada a 20-25°C durante 2 horas. Uma solução de 3-bromo- 5-fluorobenzotrifluoreto (XXV) (40 g) e l-metil-2-pirrolidinona (76 g) é lentamente adicionada à mistura ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura da batelada entre 20-25 °C. Após a adição, a mistura é agitada a 20-25°C durante 16 horas. Água (720 g) é lentamente adicionada à mistura ao longo de 3 horas, mantendo a temperatura da batelada entre 20-25 °C. Após a adição, a mistura é agitada a 20-25°C durante 1 hora. Qualquer sólido é isolado por meio de filtração, enxaguado com uma solução de l-metil-2-pirrolidinona (41 g) e água (100 g) , e então enxaguado com água (100 g). O sólido é seco ao ar no funil durante 1 hora.
Um balão de 2 1, 4 tubuladuras, fundo redondo sob purga de azoto é carregado com o sóligo (-50 g) e acetato de etilo (361 g). A mistura é agitada durante 5 minutos a 20-25 °C até uma soluções ser obtida. A solução é lavada com água (2 x 100 g). A camada orgânica é destilada a 100 mm Hg a 40 °C até um volume residual de 100 ml ser alcançado. Heptano (342 g) é adicionado, e a mistura é destilada a 100 mm Hg a 40 °C até um volume residual de 300 ml ser alcançado. Esta operação é repetida mais uma vez. O resíduo é arrefecido desde 55 °C até 20 °C ao longo de 5 horas, e agitado durante mais uma hora a 20 °C. A mistura é arrefecida até 5 °C ao longo de 1 hora e agitada durante mais 1 hora a 5 °C. Qualquer sólido é isolado por meio de filtração e enxaguado com heptano (68 g) frio (5 °C). Este bolo é seco a 5 mm Hg/20-25°C durante 4 horas para dar (XXVI) (24,3 g, rendimento de 48%) como um sólido branco: ΤΗ RMN 30 0 MHz, DMSO-d6) , 5 8,45 (s, 1 H) , 8,30 (s, 1 H) , 8,10 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,70 (s, 1H), 2,10 (s, 3H). Exemplo de Referência 2 5-(4-Metil-lH-imidazolil)-3-(trifluorometil)-benzenamina (I)
Um balão de 1 1, 4 tubuladuras, fundo redondo, equipado com um agitador mecânico, um termómetro digital, capacidade de aquecimento/arrefecimento, um condensador, um funil de adição e uma entrada/saída de azoto, é carregado com tolueno (400 ml) sob purga de azoto. O tolueno é aquecido até 113 °C, agitado a esta temperatura durante mais uma hora, e arrefecido até 20-25 °C. Em um balão de 1 1 separado equipado com um agitador mecânico, um termómetro digital, capacidade de aquecimento/arrefecimento, um condensador, um funil de adição e uma entrada/saída de azoto é carregado com (XXVI) (40 g) e o tolueno desgaseifiçado acima 240 ml) . A suspensão é agitada a 20-25 °C durante 5 minutos até obter uma solução transparente. T-butóxido de sódio (17,6 g) é adicionado à mistura, seguido por uma mistura de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,5 g) acetato de paládio (II) (0,3 g), e tolueno desgaseificado (120 ml) . Uma solução de benzofenona imino (XXVII) (26,4 g) e tolueno desgaseificado (40 ml) é adicionada. A mistura é aquecida até 97-103 °Ceé agitada a esta temperatura durante mais três horas. A mistura é arrefecida até 60 °C. Água (200 ml) é adicionada, enquanto mantém a temperatura a 20-40 °C. A camada orgânica é separada.
Uma suspensão de carbono ativado PICA P1400 (8 g) em tolueno (80 ml) é adicionado à camada orgânica. A suspensão resultante é aquecida até 80-85 °C e é agitada durante mais cinco horas. A mistura é arrefecida até 20-25 °C e agitada a 20-25 °C durante mais uma hora. A mistura é filtrada através de uma almofada de Hyflo Super Celite (4 g) e enxaguada com tolueno (160 ml). As mesmas operações no parágrafo acima são repetidas mais uma vez. A solução orgânica é concentrada sob vácuo até um volume de 200 ml ser alcançado. Acetona (600 ml) é adicionada e a mistura é aquecida até 35 ± 3°C. Ácido clorídrico (14,2 g) concentrado (37 %) é adicionado, enquanto mantém a temperatura abaixo de 40 °C. A mistura é agitada a 35-40 °C durante 2 horas, arrefecida até 20-25 °C, e agitada durante mais 1 hora. Qualquer sólido é colhido por meio de filtração, enxaguado com acetona (40 ml), e seco a 60°C/5 mm Hg durante 8 horas para render sal de HC1 (I) (31,2 g) como um sólido branco. O sólido é dissolvido em metanol (312 mL) a 40 °C. Uma solução de hidrogénio carbonato de potássio (15,7 g) e água (936 ml) é adicionada ao longo de 2 horas, enquanto mantém a temperatura da batelada a 30 °C. A mistura é arrefecida até 20 °C e agitada a 20 °C durante mais 1 hora. Qualquer sólido é colhido por meio de filtração, enxaguado com água (80 g) , e seco a 60-75°C/5 mm Hg durante 16 horas para render (I) (23,5 g, rendimento de 74%) como um sólido branco: RMN ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6, δ 8,05 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) .
Exemplo_de_Referência_3 - Preparação de 2-Bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluorometil-benzeno, composto de fórmula (XVIIT'
2-Bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XVII) (50 g, adquirido de ABCR, F01421) é dissolvido em 750 ml de diclorometano, Nitrato de potássio (60,54 g) é adicionado sob agitação, seguido pela adição lenta de ácido sulfúrico (587,3 g, 20 % de S03, Riedel de Haen 30736) . A temperatura da mistura de reação é mantida a 25-30 °C por meio de arrefecimento suave durante a adição do ácido sulfúrico. A mistura da reação é agitada durante mais 25 horas a temperatura ambiente, após cujo tempo um IPC indicou >97 % de conversão. Para o tratamento final, as camadas são separadas e a camada de ácido é extraída por meio de agitação com diclorometano (2 x 300 mL). As fases de diclorometano são combinadas e lavadas sequencialmente com 1.000 ml de solução aquosa saturada de NaHC03, 1.000 ml de solução aquosa de ácido sulfámico (5 % m/m), 1.000 ml de solução aquosa saturada de NaHC03 e 1.000 ml de água. A solução de diclorometano é seca em MgS04 anidro e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter 2-bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluorometil-benzeno (XVIII) como um líquido amarelo. GC-MS: m/z: 287, 268, 257, 241, 229. Os picos de massa são acompanhados pelos picos de isótopos correspondentes característicos para compostos contendo bromo. IR (filme): 3101, 1618, 1591, 1554, 1454, 1423, 1365, 1319, 1232, 1186, 1153, 1113, 883 cm-1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,13 (dd, J = 8,5 e J = 2,5 Hz), 8,42 (dd, J = 7,6 e J = 3,0 Hz) .
Exemplo de Referência 4 3-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamina, composto de fórmula (XIX)
2-Bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluorometil-benzeno (XVIII) (55,5 g) é dissolvido em 500 ml de etanol. Trietilamina (19, 63 g) e paládio sobre carvão (6 g, Pd/C 10%, Engelhard 4505) são adicionados e a mistura é submetida a hidrogenação a 20-25°C. Após 20 horas de tempo de reação, o consumo de hidrogénio cessou. A pressão de hidrogénio é libertada e a solução é separada do catalisador por meio de filtração em Cellflock. O resíduo do filtro compreendendo o catalisador é lavado com etanol (2 x 100 mL). O filtrado e as frações de lavagem são combinadas e a solução assim obtida é concentrada a 45 °C sob pressão reduzida até um volume final de cerca de 400 mL. Tolueno (400 ml) é adicionado e a solução resultante é concentrada até um volume final de cerca de 250 ml para obter uma suspensão. O precipitado é removido por meio de filtração e o bolo de filtro é lavado com tolueno (2 x 100 mL) . A solução é concentrada de novo até um volume final de 200 ml e o precipitado formado é removido de novo por meio de filtração. O bolo de filtro é lavado com tolueno (3 x 50 mL). O processo de diluição com tolueno, concentração e filtração é repetido até gue não ocorre nenhuma precipitação substancial na solução de tolueno. Finalmente, o solvente é evaporado a 45-50 °C sob pressão reduzida e o resíduo é seco a vácuo a 45 °C para obter 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina como um óleo amarelo. GC-MS: m/z: 179, 160, 151, 140, 132. O produto é idêntico em GC e HPLC para uma amostra de 3-amino-5-fluoro-benzotrifluoreto, adguirida de ABCR (ABCR F01075). Também os espectros de RMN são idêntico à amostra adguirida de ABCR.
Exemplo de Referência 5 3-(4-Metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina (I)
Hidreto de sódio (12,18 g, 55-65 % m/m, Fluka 71620) é suspenso em tetrahidrofurano (60 ml) e a solução de 4-metilimidazol (24,5 g) em tetrahidrofurano (65 ml) é lentamente adicionada à suspensão agitada a 20-25 °C. O arrefecimento suave é necessário para manter a temperatura a 20-25 °C durante a adição. Após a conclusão da adição, a mistura de reação é agitada durante mais 15 minutos a 20-25 °C, até a evolução de gás ter cessado. Uma solução de 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) (25 g) em 1-metil-2-pirrolidona (125 mL) é adicionada lentamente à mistura de reação e a mistura é agitada durante mais 15 minutos a 20-25 °C. Então, a mistura de reação é aquecida numa temperatura de banho de óleo de 100 °C para retirar por destilação o solvente volátil (tetrahidrofurano). Finalmente, a temperatura é elevada até 165 °C (banho de óleo) e a mistura de reação é agitada durante 22 horas nestas temperatura. Para o tratamento final, a mistura de reação é deitada sobre água ( 500 ml) e a fase aquosa é extraída com t-butil metil éter (2 x 500 mL) . As fases de t-butil metil éter são combinadas e são extraídas com água (2 x 500 mL) . A camada orgânica é seca com sulfato de magnésio anidro (19 g) e o solvente é evaporado a 45 °C sob pressão reduzida para obter 3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina bruto como um sólido amarelado. O produto bruto é contaminado com pelo menos 1 regioisómero. O produto bruto é dissolvido em tolueno (93,4 g) a 80-90 °C e a solução é permitida arrefecer até a temperatura ambiente. A cristalização ocorreu a cerca de 35-40 °C. A suspensão é agitada durante mais 2 horas à temperatura ambiente e o produto é isolado por meio de filtração. 0 bolo de filtro é lavado com tolueno arrefecido com gelo (25 ml) e seco em vácuo a 50 °C para obter 5-(4-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamine pura (I). GC-MS: m/z 241, 222, 213, 200, 186, 172, 160. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,15 (1H, 5,85 (2H) , 6,79 (1 H, 6,91 (1 H, 6,95 (1H, 7,34 (1H, 8,04 (1H).
Particularmente, conforme descrito anteriormente, o substituinte de bromo pode ser removido seletivamente por meio de redução para obter 3-fluoro-5-nitro-benzotrifluoreto (XIII). A síntese de composto (I) a partir do composto (XIII) é descrita no Esquema 6 acima.
Exemplo de Referência 6 5-(4-Metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzonitrilo (XXII)
Uma solução de 4-metil-lH-imidazol (1,98 g, 24,11 mmol) em N-metil pirrolidinona (NMP) (18 ml) foi adicionada a uma solução de hidreto de sódio (0,82 g, 60 %, 20,5 mmol) em NMP (Ο, 5 ml) a -25°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura é agitada durante 1 hora, antes da solução de 3-fluoro-5-trifluorometil benzonitrilo (XXI) (3,2 g, 16,4 mmol) em NMP (8 ml) ser adicionada. A mistura de reação é agitada durante 2 horas a 20-25 °C e então água (120 ml) é adicionada em 20 minutos e a suspensão resultante é agitada durante 16 horas. O precipitado é filtrado, lavado com água (20 ml) , dissolvido em acetato de etilo (70 ml) e a camada orgânica é lavada com água (50 ml) . A fase aquosa é extraída com com acetato de etilo (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas são reduzidas a um volume de 50 ml a vácuo. Seguindo uma adição de heptano (68 ml) ocorre a recristalização do produto. A suspensão é arrefecida até 0 °C e agitada durante 2 horas antes de ser filtrada. O bolo de filtro é lavado com heptano frio (2 x 15 mL) e seco em vácuo para dar 3,1 g do composto do título (75,3 %) como cristais brancos (73,7 % de área por HPLC). Exemplo de Referência 7 3-(4-Metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (XXIII)
Uma solução de 5-(4-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzonitrilo (3,5 g, 13,93 mmol) em NMP (28 mL) é tratada com amónia aquosa (9,8 ml, 25 %) e peróxido de hidrogénio aquoso (3,5 ml, 30 %) . A mistura resultante é agitada durante 1 hora a 20-25 °C e então vertida em água arrefecida (420 mL) . A suspensão resultante é filtrada e o bolo de filtro lavada com água (50 ml), e seca em vácuo a 50 °C para dar 3,2 g do composto do titulo (XXIII) (85,4 %) como cristais brancos (98 % de área por HPLC).
Exemplo de Referência 8 5-(4-Metil-!N-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (I)
Uma solução de 3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (XXIII) (1 g, 3,71 mmol) em t-butanol (10 ml) e água (3,8 ml) é tratada com soluções aquosas de hipoclorito de sódio (3,7 ml, 9 %) e hidróxido de sódio (1,5 ml, 30 %). A mistura de reação é agitada durante 16 horas a 60 °C e seguida pela adição de uma de hidrogenossulfito de sódio (2 ml, 10 %) . As fases orgânicas são separadas e tratadas com tolueno (5 ml) e água (2,5 ml) e então HC1 aquoso (2 M, 5 mL) é adicionado. A suspensão resultante é agitada durante 1,5 horas, arrefecida até 0 °C e filtrada. O bolo de filtro é lavado com tolueno (3 ml) e seco em vácuo para dar 0,39 g do cloridrato do composto do título (43,2 %) como cristais laranja, (99,7 % de área por HPLC) . Para a libertação da anilina, o produto é tratado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio (2,2 ml, 5 %) em etanol (1 ml) a 45 °C durante 0,5 hora. A mistura de reação então é arrefecida até 0 °C dentro de 1 hora e agitada durante 2 horas. O produto é isolado por meio de filtração, lavado com etanol (2 x 0,75 mL) e seco em vácuo a 50 °C para dar 0,27 g do composto do título (I) (32,8%) como cristais branco-pérola (>99,9% de área por HPLC).
Exemplo de Referência 9 5-(4-Metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (I)
A um balão de uma tubuladura ajustado com um condensador são adicionados Cul (89,5 mg, 0,47 mmol), ciclohexanediamina (107,3 mg, 0,94 mmol) e diglima (10 mL). A mistura é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. À mistura heterogénea púrpura, 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (XVI) (1,13 g, 4,7 mmol), 4-metil-l H-imidazol (0,77 g, 9,4 mmol) e CS2C03 (1,53 g, 4,7 mmol) são adicionados. A mistura é aquecida a 150 °C e agitada durante mais 24 horas. A mistura é arrefecida até 25 °C é purificada por meio de cromatografia em coluna (sílica gel; EtOAc/MeOH 95:5) para dar (I) como o produto principal (840 mg).
Exemplo de Referência 10 4-Metil-l-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (IX) (por meio de acoplamento catalisado) [0064]
A uma suspensão agitada de l-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno (4,05 g, 15 mmol), 4-metil-l H-imidazol (2,01 g, 24 mmol, 98 %) e carbonato de potássio (3,73 g, 27 mmol) em H,H-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado etilenodiamina (0,141 ml, 2,1 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,204 g, 1,05 mmol). A mistura vigorosamente agitada é aquecida até 110 °C durante 23 horas. Posteriormente, a maior parte do l-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno é convertido, e a suspensão é deixada a arrefecer até temperatura ambiente. A mistura é diluída com terc-butil metil éter (30 ml) e solução aquosa de NaCl a 5 % (30 ml) e acetato de isopropilo (15 ml) são adicionados. A camada aquosa é separada e extraída com uma mistura de terc-butil metil éter (10 ml) e acetato de isopropilo (5 ml) As camadas orgânicas são combinadas e filtradas. 0 filtrado é lavado com água (10 ml) , tratado durante 5 minutos com etilenodiamina (0,303 ml), lavado com água (10 ml) , solução aquosa metabissulfito de sódio a 5 % (10 ml) e água (10 ml) antes de ser tratado com carvão ativado a temperatura ambiente durante 1 hora. A suspensão é filtrada usando auxiliar de filtro, e o filtrado é evaporado até a secura sob pressão reduzida para dar um óleo, claro, castanho avermelhado que solidifica mantendo a temperatura ambiente. O sólido obtido é purificado por meio de cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 4:5 de acetato de etilo e hexano (na presença de 0,5 % em volume de trietilamina) para render principalmente 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 21,1 % (Pureza por HPLC: 96,7 % de área) Ponto de fusão: 118-119 °C.
Exemplo de Referência 11 3- (4-Metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina (I)
Numa autoclave uma suspensão de 5 % de paládio em carbono ativado (0,6 g) em etanol aquoso a 94 % (200 ml) é pré-hidrogenado. Posteriormente, 4- metil-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (6,0 g, 22,1 mmol) é adicionado, e a mistura é hidrogenada a 70 °C e 4 bar de pressão durante 3 horas. Posteriormente, a maior parte do materiais de partida é convertido, A suspensão é filtrada sobre auxiliar de filtro. O filtrado obtido é lentamente adicionado a água (250 ml) de 0-5°C. A mistura resultante é concentrada até um peso de 270 g, agitada, arrefecida até 0 °C e agitada adicionalmente durante quase 3 horas. O sólido formado é filtrado, lavado com água (20 ml) e seco a 50 °C sob pressão reduzida para dar 3-(4-metil- imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina como um sólido branco-pérola. Rendimento: 85,8% (Pureza por HPLC: 94 % de área), Intervalo de fusão: 123-124 °C.
Exemplo de Referência 12 4-Metil-l-Sal de ácido metanossulfónico de (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (XXIX)
4-metil-l-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol bruto (IX) (1,85 g, 6 mmol, 88 % em área de pureza por HPLC) é dissolvido em acetato de etilo (6 ml) a cerca de 50 °C. À solução negra resultante agitada é lentamente adicionado ácido metanossulfónico (0,397 ml, 6 mmol) a cerca de 50 °C. No final da adição um sólido brilhante começa a precipitar. A mistura é deixada a arrefecer lentamente até temperatura ambiente e é agitada adicionalmente a cerca de 5 °C durante 75 minutos. O sólido formado é filtrado, lavado com acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente e pressão reduzida. Uma suspensão do material obtido em 2-propanol (5 ml) é agitada a 50 °C durante 90 minutos, é deixada a arrefecer até a temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e a 0-5 °C durante outra hora. O sólido formado é filtrado, lavado com 2-propanol frio (5 ml) e seco a temperatura ambiente e pressão reduzida para dar sal do ácido 4-metil-l-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol metanossulfónico como um sólido bege. Rendimento: 54,1%
(Pureza por HPLC: 99,5 % de área), Ponto de fusão: 208-213 °C
Exemplo de Referência 13 4-Metil-l-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol (IX) (substituição aromática)
4-Metilimidazol (10,5 g, 125,5 mmol) e carbonato de potássio (12,0 g, 119,6 mmol) são suspensos em N,N-dimetilformamida (80 ml) e agitado a 100°C durante 1 hora. Uma solução de 1-fluoro-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno (12,5 g, 59,8 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (20 ml) é adicionada ao longo de 10 minutos. A mistura é agitada a 108 °C de temperatura interna durante 3 horas. A análise por HPLC mostra o consumo completo do material de partida de fluoreto. A mistura é arrefecida até cerca de 20 °C e água (200 ml) é adicionada ao longo de 1 hora. A suspensão resultante é filtrada para dar 17,5 g de sólido húmido (HPLC: 88, 8 % de área do isómero desejado, 8,9 % de área do isómero não desejado/subproduto) . Uma suspensão deste material em água (100 ml) é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. O sólido é filtrado, lavado com água (100 ml) e seco a 50 °C sob pressão reduzida para dar o produto bruto. A análise por HPLC mostra mais de 90 % em área do produto desejado. Recristalização: Uma solução do produto bruto acima (9,5 g) em acetato de etilo (50 ml) é tratada durante 2 horas a 70 °C com carbono ativado (1 g) e auxiliar de filtro (1 g) e depois disso, é filtrada, e o filtrado é evaporado até a secura para dar 11,1 g de um resíduo. Este material é dissolvido em acetato de etilo (3,25 g) e heptano (50 ml) sob refluxo. A solução é semeada a 65 °C com 4-metil-l-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol e
deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite e depois disso agitada a 0 °C durante 3 horas. 0 sólido formado é filtrado, lavado com heptano (20 ml) e seco a 50 °C sob pressão reduzida para dar 4-metil-l-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazol como um sólido. Rendimento global: 53,3% (Pureza por HPLC: 98,2 % de área), Ponto de fusão: 117-118 °C
Exemplo 1 l-Bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno (XI)
A uma solução de l-nitro-3-trifluorometil-benzeno (41,1 ml, 300 mmol, 97 %, adquirido de Aldrich) em diclorometano ( 240 ml) é adicionado ácido sulfúrico a 98 % (45,7 ml, 840 mmol) ao longo de 10 minutos. A mistura bifásica resultante agitada vigorosamente é aquecida até 35 °C e 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (53,1 g em total, 180 mmol) é adicionado em seis porções iguais ao longo de cinco horas. A mistura é agitada a 35 °C durante mais 19 horas. Posteriormente, mais de 97 % do material de partida é convertido de acordo com a análise por HPLC. A mistura de reação é deixada a arrefecer até a temperatura ambiente e adicionada ao longo de 20 minutos a uma solução aquosa de NaOH a 2 M agitada (210 ml) de 0-5 °C enquanto arrefece com banho de água e gelo. A temperatura interna eleva temporariamente até cerca de 35 °C. As duas camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com hexano (3 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (200 ml), solução aquosa de metabissulfito de sódio a 5 % (2 x 200 mL) , solução aquosa de NaHCCt a 8 % (200 ml) e solução aquosa de NaCl a 10 % (200 ml) e depois disso, os solventes são evaporados a pressão reduzida e 45 °C. O líquido obtido é destilado a 0,71 mbar e uma temperatura de banho de 70-80 °C para dar l-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno como um líquido amarelo pálido. Rendimento: 89,6 % (pureza por 1H-RMN: cerca de 95 %) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,11 ppm (m, 1 H) , 8,45 ppm (m, 1 H), 8,58-8,59 ppm (m, 1 H) . Ponto de ebulição: aproximadamente 68 °C a 0,71 mbar.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 04005281 Ai, W. Breitenstein [0002] • WO 04005281 A, W. Breitenstein [0014] [0038]
Documentos de não patente citados na descrição • DUAN et al. Synlett, 1999, 1245-1246 [0003] • EGUCHI et al. Buli. Chem. Soc. Jpn, 1994, vol. 67, 1918-1921 [0003] • PORWISIAK et al. Chem. Ber., 1996, vol. 129, 233-235 [0003] • J Med Chem, 2001, vol. 44, 4641 [0027]
Lisboa, 7 de Janeiro de 2016
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar l-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno que compreende tratar l-nitro-3-trifluoro-metil-benzeno com o agente de bromação 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, na presença de um ácido forte, para dar l-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benzeno.
- 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende tratar l-nitro-3-trifluoro-metil-benzeno com o agente de bromação 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, na presença de um ácido forte, num solvente inerte, a uma temperatura de 25-40 °C, para dar l-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benzeno.
- 3. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido forte é ácido sulfúrico.
- 4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente inerte é diclorometano. Lisboa, 7 de Janeiro de 2016
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68897605P | 2005-06-09 | 2005-06-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2266961E true PT2266961E (pt) | 2016-02-05 |
Family
ID=37149980
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT101719417T PT2266961E (pt) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | Processo para a síntese de compostos orgânicos |
| PT101719425T PT2292607E (pt) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | Processo para a síntese de compostos orgânicos |
| PT06772447T PT1896426E (pt) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | Processo para a síntese de compostos orgânicos |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT101719425T PT2292607E (pt) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | Processo para a síntese de compostos orgânicos |
| PT06772447T PT1896426E (pt) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | Processo para a síntese de compostos orgânicos |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7781597B2 (pt) |
| EP (3) | EP1896426B1 (pt) |
| JP (2) | JP5225078B2 (pt) |
| KR (2) | KR101283109B1 (pt) |
| CN (6) | CN102180796A (pt) |
| AR (1) | AR057056A1 (pt) |
| AT (1) | ATE540931T1 (pt) |
| AU (3) | AU2006258050B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0611683A2 (pt) |
| CA (4) | CA2833394C (pt) |
| DK (2) | DK2292607T3 (pt) |
| ES (3) | ES2380489T3 (pt) |
| GT (1) | GT200600202AA (pt) |
| HU (1) | HUE028024T2 (pt) |
| IN (2) | IN2014DN08588A (pt) |
| JO (1) | JO2758B1 (pt) |
| MX (1) | MX2007015609A (pt) |
| MY (1) | MY146795A (pt) |
| PE (3) | PE20100715A1 (pt) |
| PL (3) | PL2292607T3 (pt) |
| PT (3) | PT2266961E (pt) |
| RU (1) | RU2446162C2 (pt) |
| SI (2) | SI2266961T1 (pt) |
| TW (1) | TWI380981B (pt) |
| WO (1) | WO2006135640A2 (pt) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2558848C (en) | 2004-03-05 | 2013-11-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide |
| MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
| TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
| TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
| MX2009013469A (es) | 2007-06-13 | 2010-01-20 | Du Pont | Insecticidas de isoxazolina. |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| EP2957284B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-17 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
| TWI600639B (zh) | 2007-08-17 | 2017-10-01 | 杜邦股份有限公司 | 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物 |
| WO2009045999A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests |
| TWI518076B (zh) | 2008-04-09 | 2016-01-21 | 杜邦股份有限公司 | 製備雜環化合物之方法 |
| WO2010009402A2 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
| PL2262793T3 (pl) | 2008-11-05 | 2013-01-31 | Teva Pharma | Formy krystaliczne nilotynibu HCL |
| WO2010060074A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of nilotinib and intermediates thereof |
| US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
| MD4363C1 (ro) | 2010-05-27 | 2016-03-31 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale |
| EP3617213A1 (en) | 2011-12-30 | 2020-03-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases |
| CN102592837B (zh) * | 2012-03-12 | 2014-01-15 | 河北师范大学 | 制备超级电容器用四氯合金属季铵盐掺杂聚苯胺电极的方法 |
| CN103694176B (zh) * | 2014-01-07 | 2015-02-18 | 苏州立新制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
| CN104592122B (zh) * | 2014-12-09 | 2018-01-23 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 3‑(4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的制备方法 |
| CN105985293B (zh) * | 2015-03-04 | 2018-04-03 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
| EP3095782A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-23 | Esteve Química, S.A. | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine |
| CN107201532B (zh) * | 2017-05-09 | 2019-08-27 | 吉林凯莱英医药化学有限公司 | 芳香化合物的硝化方法 |
| WO2019130254A1 (en) * | 2018-01-01 | 2019-07-04 | Laurus Labs Ltd | An improved process for 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl) aniline |
| CN108530364B (zh) | 2018-04-10 | 2020-01-21 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 |
| CN113292537B (zh) | 2018-06-15 | 2024-04-05 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| EP3953336A4 (en) * | 2019-04-06 | 2023-05-03 | Trinapco, Inc | SULFONYLDIAZOLES AND N-(FLUOROSULFONYL)AZOLES, AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| EP3904342A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-03 | Grindeks, A Joint Stock Company | Process for the preparation of 3-(trifluoromethyl)-5-(4-methyl-1h-imidazole-1-yl)-benzeneamine hydrochloride |
| CN114853734A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-08-05 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种尼洛替尼游离碱的制备方法 |
| CN115626880B (zh) * | 2022-11-15 | 2023-11-14 | 常州大学 | 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1051076A1 (ru) * | 1982-04-09 | 1983-10-30 | Алтайский политехнический институт | Способ получени производных имидазола |
| GB8413685D0 (en) * | 1984-05-29 | 1984-07-04 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| CA1292234C (en) * | 1984-05-29 | 1991-11-19 | Simon Fraser Campbell | Heterocyclic-substituted quinolone inotropic agents |
| GB8502267D0 (en) * | 1985-01-30 | 1985-02-27 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| HN2001000008A (es) * | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
| GB0023383D0 (en) * | 2000-09-23 | 2000-11-08 | Synprotec Ltd | 3,5-Bis (Trifluormethyl)Benzene derivatives |
| TW200406374A (en) * | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
| GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0222514D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
| GT200600207A (es) * | 2005-06-09 | 2007-01-15 | Novartis Ag | Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos |
| MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
-
2006
- 2006-05-31 MY MYPI20062506A patent/MY146795A/en unknown
- 2006-06-06 JO JO2006161A patent/JO2758B1/en active
- 2006-06-07 AU AU2006258050A patent/AU2006258050B2/en not_active Ceased
- 2006-06-07 CN CN2011100581769A patent/CN102180796A/zh active Pending
- 2006-06-07 CA CA2833394A patent/CA2833394C/en active Active
- 2006-06-07 EP EP06772447A patent/EP1896426B1/en active Active
- 2006-06-07 CN CN2011100572469A patent/CN102174019B/zh active Active
- 2006-06-07 EP EP10171942.5A patent/EP2292607B1/en active Active
- 2006-06-07 EP EP10171941.7A patent/EP2266961B1/en active Active
- 2006-06-07 AR ARP060102367A patent/AR057056A1/es unknown
- 2006-06-07 HU HUE10171941A patent/HUE028024T2/en unknown
- 2006-06-07 CN CN2011100574125A patent/CN102180836B/zh active Active
- 2006-06-07 SI SI200632010T patent/SI2266961T1/sl unknown
- 2006-06-07 CA CA2611280A patent/CA2611280C/en active Active
- 2006-06-07 PT PT101719417T patent/PT2266961E/pt unknown
- 2006-06-07 ES ES06772447T patent/ES2380489T3/es active Active
- 2006-06-07 IN IN8588DEN2014 patent/IN2014DN08588A/en unknown
- 2006-06-07 PL PL10171942T patent/PL2292607T3/pl unknown
- 2006-06-07 PE PE2010000467A patent/PE20100715A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-07 PL PL06772447T patent/PL1896426T3/pl unknown
- 2006-06-07 RU RU2007148238/04A patent/RU2446162C2/ru active
- 2006-06-07 JP JP2008515880A patent/JP5225078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-07 KR KR1020127011979A patent/KR101283109B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-07 SI SI200631789T patent/SI2292607T1/sl unknown
- 2006-06-07 AT AT06772447T patent/ATE540931T1/de active
- 2006-06-07 BR BRPI0611683-3A patent/BRPI0611683A2/pt active Search and Examination
- 2006-06-07 CA CA2942046A patent/CA2942046A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-07 ES ES10171942.5T patent/ES2465522T3/es active Active
- 2006-06-07 PT PT101719425T patent/PT2292607E/pt unknown
- 2006-06-07 ES ES10171941.7T patent/ES2558696T3/es active Active
- 2006-06-07 PT PT06772447T patent/PT1896426E/pt unknown
- 2006-06-07 PE PE2010000468A patent/PE20100716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-07 DK DK10171942.5T patent/DK2292607T3/da active
- 2006-06-07 PL PL10171941T patent/PL2266961T3/pl unknown
- 2006-06-07 KR KR1020077028642A patent/KR101249199B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-07 WO PCT/US2006/022154 patent/WO2006135640A2/en active Application Filing
- 2006-06-07 CN CN2011100581773A patent/CN102174020B/zh active Active
- 2006-06-07 DK DK10171941.7T patent/DK2266961T3/en active
- 2006-06-07 MX MX2007015609A patent/MX2007015609A/es active IP Right Grant
- 2006-06-07 PE PE2006000628A patent/PE20070109A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-07 CN CN2011100581788A patent/CN102174021B/zh active Active
- 2006-06-07 US US11/915,691 patent/US7781597B2/en active Active
- 2006-06-07 CN CN200680019924XA patent/CN101189212B/zh active Active
- 2006-06-07 IN IN8578DEN2014 patent/IN2014DN08578A/en unknown
- 2006-06-07 CA CA2886482A patent/CA2886482C/en active Active
- 2006-06-08 TW TW095120304A patent/TWI380981B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-12 US US12/834,295 patent/US8008504B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-11 AU AU2010241374A patent/AU2010241374B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-09 AU AU2011201044A patent/AU2011201044A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-17 GT GT200600202AK patent/GT200600202AA/es unknown
- 2012-09-21 JP JP2012208775A patent/JP2013035855A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2266961E (pt) | Processo para a síntese de compostos orgânicos | |
| EP1828164B1 (en) | Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides | |
| MX2012005676A (es) | Procedimiento para la preparacion de cloruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1h-pirazol-4-carboxilico. | |
| JPS58208264A (ja) | 化学的中間体の製造方法 | |
| AU2013205820B2 (en) | Process for the synthesis of organic compounds | |
| CN108997177A (zh) | 一种微波促进n-苯磺酰基硝基苯胺类化合物合成的方法 | |
| JPH08198842A (ja) | ジフェニルジスルフィド誘導体 | |
| JPH1077270A (ja) | ２−（１−クロロビニル）ピリジン誘導体およびその製造方法 |