CN101189212A - 合成有机化合物的方法 - Google Patents
合成有机化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101189212A CN101189212A CNA200680019924XA CN200680019924A CN101189212A CN 101189212 A CN101189212 A CN 101189212A CN A200680019924X A CNA200680019924X A CN A200680019924XA CN 200680019924 A CN200680019924 A CN 200680019924A CN 101189212 A CN101189212 A CN 101189212A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- imidazoles
- methyl isophthalic
- isophthalic acid
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供了有效、安全和成本有效的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方式,其是用于制备式(II)的取代嘧啶基氨基苯甲酰胺的关键中间体。
Description
发明背景
本发明提供了制备下式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的有效率的、安全和成本有效的方式:
该化合物是用于制备式(II)的被取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体:
在W.Breitenstein等人,WO 04/005281 A1中已经公开了式(II)的化合物,其公开的内容经此引用并入本文。已显示出这些化合物抑制了一种或多种酪氨酸激酶,例如c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶PDGF-R、Flt3、VEGF-R、EGF-R和c-Kit。因此,式(II)的化合物可用于治疗某些肿瘤性疾病,例如白血病。
之前,化合物(I)的合成包括4步合成途径,由化合物(III)与化合物(IV)的芳族取代反应开始,这要求使用高的能量(150℃)(方案1)。
方案1
此外,化合物(VI)经由库尔提斯重组向化合物(VII)的转化采用了不安全的试剂,二苯基磷酰叠氮。这种反应产生不一致的产品收率和质量,且所得二苯基磷酸副产物的去除是困难的。氨基甲酸乙酯产物(VII)需要通过色谱法提纯,这对于商业操作而言是昂贵耗时的。
本发明的目的是提供有效和高收率地制造式(I)化合物的替代方法。
本发明的另一目的是由较低成本的原材料和试剂制造化合物(I)。
本发明的再一目的是提供使用较安全的试剂制造式(I)化合物的方法。
另一目的是使用较快的加热和冷却循环或较短的反应时间间隔,例如,使用微波场或通过在分批容器中的附加热交换器装置或使用连续反应设备,从而产生较少分解和较清洁的反应。
本发明克服了上述方案1中所示的反应的问题。
本发明还包括新型的中间体化合物(XVIII)及其制备。
发明概要
本发明提供了制造式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的新型合成方法:
式(I)的化合物是用于制备式(II)的被取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体:
在2004年1月15日公布的W.Breitenstein等人,WO 04/005281中公开了式(II)的化合物,其公开的内容经此引用并入本文。优选的式(II)的化合物是4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。式(II)的化合物可用于治疗某些肿瘤性疾病,例如白血病。
更具体地,本发明提供了制造如下化合物(I)的总体方法:
方案2
其中
X是卤素、磺酸根或磺酸酯基团、或NO2;且
Y是NH2、NO2、卤素或CN。
总体反应方案是使(A)和(III)在合适的反应条件下反应以制备(B)。当Y是NH2时,(B)是式(I)的化合物。当Y是NO2或CN,或X者和Y都是卤素时,需要如下所述的附加工艺步骤。
发明详述
本发明的总体反应方案可以在下列实施方式中阐明:
第一实施方式以反应方案3表示:
方案3
其中化合物A中的Y是NO2。
在此,X可以是卤素、磺酸根或磺酸酯基团、或NO2。
当X是Br时,步骤A包括使用过渡金属催化剂和弱碱至强碱,步骤B包括在合适的极性溶剂中使用过渡金属催化剂的还原步骤。
当X是氢时,反应通过方案4改变:
方案4
该方法包括:
(i)在强酸、优选浓硫酸存在下,在惰性溶剂、优选二氯甲烷中,在25-40℃、优选35℃下,用溴化剂、优选用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(即1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮)处理1-硝基-3-三氟甲基苯(X),以产生1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(XI)作为主产物,
(ii)在过渡金属催化剂(例如铜、钯或镍化合物,优选铜(I)盐)、和中等强碱至弱碱(优选碳酸盐、链烷酸盐或碳酸氢盐)和,任选地,配位添加剂(例如1,2-二胺,优选乙二胺)存在下,在偶极非质子溶剂(优选N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中,在升高的温度(优选在100-120℃)下,使1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(XI)和4-甲基-1H-咪唑的混合物反应,以产生4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)作为主产物,
(iii)优选使用氢,在过渡金属催化剂存在下,在极性溶剂(优选甲醇或乙醇)中,优选在升高的温度下,将4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)还原,以产生5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)。原材料1-硝基-3-三氟甲基苯(X)和4-甲基-1H-咪唑可购得。
当X是碘时,上述方案3,步骤A包括使用过渡金属催化剂和弱碱至强碱,步骤B包括如下方案5中所示在合适的极性溶剂中使用过渡金属催化剂的还原步骤:
方案5
化合物(I)可以以1-碘-3-硝基-5-三氟甲基苯(XII)为原料使用上述步骤(ii)和(iii)的方法制备。在J Med Chem,第44卷,第4641页(2001)中描述了1-碘-3-硝基-5-三氟甲基-苯(XII)的制备。
当X是F时,在上述方案3中,步骤A包括在溶剂中在升高的温度(70-130℃)下使用强碱至弱碱,步骤B包括如下所示在合适的极性溶剂中使用过渡金属催化剂的还原步骤。
方案6
该方法包括:
(i)在中等强碱至弱碱(优选碳酸盐或碳酸氢盐)存在下,在合适的溶剂(优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中,在70-130℃、优选75-100℃下,使1-氟-3-硝基-5-三氟甲基苯(XIII)和4-甲基-1H-咪唑的混合物反应,以产生4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)作为主产物;和
(ii)优选使用氢,在过渡金属催化剂存在下,在合适的极性溶剂(优选甲醇或乙醇)中,优选在升高的温度下,将4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)还原,以产生5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)。该实施方式也可以是偶联反应。
此外,上述每一方法任选包括将化合物(IX)转化成式(XV)的盐,例如出于提纯原因,如下列方案所示:
方案7
在此,用酸或其在水或有机溶剂中的溶液处理化合物(IX)的溶液,然后例如通过过滤分离盐(XV)。然后通过用碱、优选用氢氧化钠水溶液处理盐(XV),并通过萃取或结晶来分离游离碱(IX),可获得化合物(IX)。
对于第一实施方式,所述强碱至弱碱优选为碳酸盐、链烷酸盐或碳酸氢盐;更优选为醇钾、醇钠、醇锂、氢化钾、氢化钠或者锂、钠、钾或铈的碳酸盐。
方案2的第二实施方式是在Y为NH2时。在此,第一亚实施方式是当X为卤素时。当X为Br时,反应以方案8表示:
方案8
该反应包括在过渡金属催化剂(例如铜、钯或镍化合物,优选铜(I)盐)、和强碱至弱碱(优选碳酸盐、链烷酸盐或碳酸氢盐)、和,任选地,配位添加剂(例如1,2-二胺,优选环己烷二胺)存在下,在偶极非质子溶剂(优选二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中,于升高的温度,优选于100-150℃,使3-溴-5-三氟甲基-苯基胺(XVI)和4-甲基-1H-咪唑的混合物反应,以产生5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)作为主产物。
当X是F时,提供(XIX)和(I)的另一种合成,其采用廉价的原材料2-溴-5-氟-三氟甲苯(XVII)。因此,式(I)的化合物可以通过下列方案合成:
方案9
用硝酸钾和硫酸将商业上容易获得的2-溴-5-氟-三氟甲苯(XVII)硝化,产生新型化合物2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基苯(XVIII)。化合物(XVIII)通过在钯/木炭上的催化氢化而还原,产生3-氟-5-三氟甲基-苯基胺[化合物(XIX)],其与4-甲基-咪唑的钠盐反应以产生化合物(I)。粗制化合物(I)包含所需产物作为主产物,并包含至少一种结构异构体(regioisomer)作为副产物。粗制化合物(I)可以从甲苯中重结晶,并产生使用HPLC具有>99.8面积%纯度的纯净化合物(I)。
值得提到的是,3-氟-5-三氟甲基-苯基胺(XIX)也可少量购得,例如,购自ABCR。本文所述的合成途径提供了由新型多用化合物(XVIII)制造化合物(XIX)的新型合成途径。通过该途径制成的3-氟-5-三氟甲基-苯基胺(XIX)经证实与来自ABCR的商业购得样品(ABCR F01075)相同。
本文所公开的新型化合物(XVIII)是多用化合物,并可以作为原材料用于多种有用的三氟甲基苯衍生物的合成,这些衍生物是用于制备已经表明具有抗肿瘤活性的式(II)的取代嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体。参见WO 04/005281。
方案2的第三实施方式是当X为F且Y为CN时。该反应,通过霍夫曼降解,表示为下列方案10:
方案10
方案2的第四实施方式是X和Y均为卤素。该反应表示为下列方案:
方案11
根据该方法,使市售3-溴-5-氟-三氟甲苯(XXV)与4-甲基咪唑(III)于25℃在强碱(例如NaH)存在下反应,由此产生粗制化合物(XXVI)[含有16%结构异构体]。可以使粗制化合物(XXVI)从庚烷中重结晶,并产生没有可检出量的结构异构体的纯溴代芳烃(XXVI)。化合物(XXVI)和二苯基亚胺(XXVII)在钯催化剂、膦配体和碱(例如Pd(OAc)2/Xantphos/NaOtBu或Pd(OAc)2/BINAP/NaOtBu组合)存在下的芳基胺化产生亚胺(XXVIII)。在PICA木炭处理后,化合物(XXVIII)中的残留钯含量可以减少至3.4ppm。用盐酸水溶液将化合物(XXVIII)水解产生HCl盐形式的化合物(I)。用碳酸氢钾可以将该盐转化成其游离碱[化合物(I)],并由此提供高质量的纯净化合物(I):HPLC纯度>99%;钯含量0.5ppm。本发明的方法比之前所用的合成途径(方案1)更安全,更实际,且商业上可接受。上述反应中可用的其它钯催化剂包括四(三苯基)膦合钯(0);三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或氯化钯,和本领域技术人员已知的其它催化剂。上述反应中可用的其它配体包括三苯膦或三烷基膦。
下列实施例更特别例证了本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1 1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(XXVI)的合成
方案12
在氮气吹扫下,在配有机械搅拌器、数字式温度计、加热/冷却装置、加料漏斗和氮入口/出口的2升4颈圆底烧瓶中装入1-甲基-2-吡咯烷酮(113克)和氢化钠(8.0克,60%在油中)。将该混合物在20-25℃下搅拌15分钟。经过30分钟向该混合物中缓慢添加4-甲基咪唑(17.6克)和1-甲基-2-吡咯烷酮(181克)的溶液,将批料温度保持在20-25℃。在添加之后,将混合物在20-25℃下搅拌2小时。经过10分钟向混合物中缓慢添加3-溴-5-氟三氟甲苯(XXV)(40克)和1-甲基-2-吡咯烷酮(76克)的溶液,将批料温度保持在20-25℃。在添加之后,将混合物在20-25℃下搅拌16小时。
经过3小时向混合物中缓慢添加水(720克),将批料温度保持在20-25℃。在添加之后,将混合物在20-25℃下搅拌1小时。通过过滤分离任何固体,用1-甲基-2-吡咯烷酮(41克)和水(100克)的溶液漂洗,然后用水(100克)漂洗。将固体在漏斗中风干1小时。
在氮气吹扫下,在2升4颈圆底烧瓶中装入该固体(~50克)和乙酸乙酯(361克)。将该混合物在20-25℃下搅拌5分钟直至获得溶液。将溶液用水(2×100克)洗涤。将有机层在100mm Hg下在40℃蒸馏,直至达到100毫升的残留体积。添加庚烷(342克),并将混合物在400mm Hg下在60℃蒸馏直至达到300毫升的残留体积。将这种操作再重复一次。将残留物经过5小时从55℃冷却至20℃,并在20℃下再搅拌1小时。将该混合物经过1小时冷却至5℃,并在5℃下再搅拌1小时。通过过滤分离任何固体,并用冷(5℃)庚烷(68克)漂洗。将滤饼在5mm Hg/20-25℃下干燥4小时,以产生白色固体状的(XXVI)(24.3克,48%收率)。
1H NMR 300MHz,DMSO-d6),δ8.45(s,1H)、8.30(s,1H)、8.10(s,1H)、7.90(s,1H)、7.70(s,1H)、2.10(s,3H)
实施例2 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)
方案13
在氮气吹扫下,在配有机械搅拌器、数字式温度计、加热/冷却装置、冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口的1升4颈圆底烧瓶中装入甲苯(400毫升)。将甲苯加热至113℃,在该温度下再搅拌1小时,并冷却至20-25℃。在另一配有机械搅拌器、数字式温度计、加热/冷却装置、冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口的1升烧瓶中装入(XXVI)(40克)和如上脱气的甲苯(240毫升)。将悬浮液在20-25℃下搅拌5分钟以获得清澈溶液。在该混合物中加入叔丁醇钠(17.6克),然后加入4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.5克)、乙酸钯(II)(0.3克)和脱气甲苯(120毫升)的混合物。添加二苯甲酮亚胺(XXVII)(26.4克)和脱气甲苯(40毫升)的溶液。将该混合物加热至97-103℃,并在此温度下再搅拌3小时。将混合物冷却至60℃。添加水(200毫升),同时将温度保持在20-40℃。分离有机层。
在有机层中添加PICA P1400活性炭(8克)在甲苯(80毫升)中的浆液。将所得浆液加热至80-85℃并再搅拌5小时。将该混合物冷却至20-25℃,并在20-25℃下再搅拌1小时。将混合物通过Hyflo Super Celite垫(4克)过滤并用甲苯(160毫升)漂洗。将上一段中相同的操作再重复1次。将有机溶液在真空下浓缩直至达到200毫升体积。添加丙酮(600毫升)并将混合物加热至35±3℃。添加浓(37%)盐酸(14.2克),同时保持温度低于40℃。将混合物在35-40℃下搅拌2小时,冷却至20-25℃,并再搅拌1小时。过滤收集任何固体,用丙酮(40毫升)漂洗,在60℃/5mm Hg下干燥8小时,以产生白色固体状的(I)HCl盐(31.2克)。将固体在40℃下溶于甲醇(312毫升)。经过2小时添加碳酸氢钾(15.7克)和水(936毫升)的溶液,同时将批料温度保持在30℃。将该混合物冷却至20℃,并在20℃下再搅拌1小时。过滤收集任何固体,用水(80克)漂洗,并在60-75℃/5mm Hg下干燥16小时以产生白色固体状的(I)(23.5克,74%收率):
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ8.05(s,1H)、7.40(s,1H)、7.00(s,1H)、6.95(s,1H)、6.85(s,1H)、5.90(s,2H)、2.15(s,3H)。
实施例3 2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基-苯,式(XVIII)的化合物的制备
将2-溴-5-氟-三氟甲苯(XVII)(50克,购自ABCR,F01421)溶于750毫升二氯甲烷。在搅拌下添加硝酸钾(60.54克),然后缓慢添加硫酸(587.3克,20%SO3,Riedel de Haen 30736)。通过在硫酸添加过程中温和冷却,将反应混合物的温度保持在25-30℃。将反应混合物在室温下再搅拌25小时,此后IPC确认>97%转化率。为了加工,分离层,并通过用二氯甲烷(2×300毫升)搅拌来萃取酸层。合并二氯甲烷相,并相继用1,000毫升饱和NaHCO3水溶液、1,000毫升氨基磺酸水溶液(5%m/m)、1,000毫升饱和NaHCO3水溶液和1,000毫升水洗涤。用无水MgSO4将二氯甲烷溶液干燥并减压蒸发溶剂以获得黄色液体状的2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基苯(XVIII)。GC-MS:m/z:287,268,257,241,229。这些质量峰伴随着含溴化合物特有的相应同位素峰。IR(膜):3101,1618,1591,1554,1454,1423,1365,1319,1232,1186,1153,1113,883cm-1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(dd,J=8.5和J=2.5Hz),8.42(dd,J=7.6和J=3.0Hz)。
实施例4:3-氟-5-三氟甲基-苯基胺,式(XIX)的化合物
将2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基-苯(XVIII)(55.5克)溶解在500毫升乙醇中。添加三乙胺(19.63克)和炭载钯(6克,Pd/C 10%,Engelhard4505)并将该混合物在20-25℃下氢化。在20小时反应时间后,氢的消耗停止。释放氢压力,并通过在Cellflock上过滤来将溶液与催化剂分离。将包含催化剂的过滤残留物用乙醇(2×100毫升)洗涤。合并滤液和洗涤馏分,将由此获得的溶液在45℃下减压浓缩至大约400毫升的最终体积。添加甲苯(400毫升),并将所得溶液浓缩至大约250毫升的最终体积以获得悬浮液。过滤去除沉淀物,并将滤饼用甲苯(2×100毫升)洗涤。将溶液再浓缩至200毫升的最终体积,并将形成的沉淀物再通过过滤去除。将滤饼用甲苯(3×50毫升)洗涤。将用甲苯稀释、浓缩和过滤的方法重复直至在甲苯溶液中基本不发生沉淀。最后,在45-50℃下减压蒸发溶剂,并将残留物在真空中在45℃下干燥以获得黄色油状的3-氟-5-三氟甲基-苯基胺。GC-MS:m/z:179,160,151,140,132。产品在GC和HPLC中与购自ABCR的3-氨基-5-氟-三氟甲苯样品(ABCR F01075)相同。NMR谱也与购自ABCR的样品相同。
实施例5 3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺(I)
将氢化钠(12.18克,55-65%m/m,Fluka 71620)悬浮在四氢呋喃(60毫升)中,并在20-25℃下在该搅拌的悬浮液中缓慢加入4-甲基咪唑(24.5克)在四氢呋喃(65毫升)中的溶液。必须温和冷却以在添加过程中保持20-25℃的温度。在添加完成后,将反应混合物在20-25℃下再搅拌15分钟,直至气体释放停止。将3-氟-5-三氟甲基-苯基胺(XIX)(25克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(125毫升)中的溶液缓慢添加到该反应混合物中,并将混合物在20-25℃下再搅拌15分钟。然后,将反应混合物在100℃的油浴温度下加热以蒸馏出挥发性溶剂(四氢呋喃)。最后,将温度升至165℃(油浴)并将反应混合物在此温度下搅拌22小时。为了加工,将反应混合物倒入水(500毫升)中,并将水相用叔丁基甲基醚(2×500毫升)萃取。合并叔丁基甲基醚相,并用水(2×500毫升)萃取。用无水硫酸镁(19克)将有机层干燥,并在45℃下减压蒸发溶剂以获得黄色固体状的粗制3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺。粗制产物被至少1种结构异构体污染。在80-90℃将粗制产物溶解甲苯(93.4克)中,并使溶液冷却至室温。在大约35-40℃发生结晶。将悬浮液在室温下再搅拌2小时,过滤分离产物。将滤饼用冰冷的甲苯(25毫升)洗涤,在真空中在50℃下干燥以获得纯净5-(4-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(I)。GC-MS:m/z 241,222,213,200,186,172,160。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.15(3H),5.85(2H),6.79(1H),6.91(1H),6.95(1H),7.34(1H),8.04(1H)。
特别地,如上所述,可以通过还原选择性去除溴取代基以获得3-氟-5-硝基-三氟甲苯(XIII)。在上述方案6中描述了由化合物(XIII)合成化合物(I)。
方案15
实施例6 5-(4-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苄腈(XXII)
在20-25℃,在氮气氛下,将4-甲基-1H-咪唑(1.98克,24.11毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(18毫升)中的溶液添加到氢化钠(0.82克,60%,20.5毫摩尔)在NMP(18毫升)中的溶液中。将混合物搅拌1小时,然后添加3-氟-5-三氟甲基苄腈(XXI)(3.2克,16.4毫摩尔)在NMP(8毫升)中的溶液。将该反应混合物在20-25℃下搅拌2小时,然后在20分钟内添加水(120毫升),并将所得悬浮液搅拌16小时。
过滤沉淀物,用水(20毫升)洗涤,溶解在乙酸乙酯(70毫升)中,并用水(50毫升)洗涤有机层。将水相用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取,并将合并的有机层在真空中减少至50毫升体积。在添加庚烷(68毫升)之后,发生产物的结晶。将悬浮液冷却至0℃并搅拌2小时,然后过滤。将滤饼用冷庚烷(2×15毫升)洗涤,在真空中干燥产生3.1克作为白色晶体的标题化合物(75.3%)(通过HPLC,73.7面积%)。
实施例7 3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(XXIII)
将5-(4-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苄腈(3.5克,13.93毫摩尔)在NMP(28毫升)中的溶液用氨水(9.8毫升,25%)和过氧化氢水溶液(3.5毫升,30%)处理。将所得混合物在20-25℃下搅拌1小时,然后倒入冷水(420毫升)中。将所得悬浮液过滤并将滤饼用水(50毫升)洗涤,在真空中在50℃干燥,产生3.2克白色晶体状的标题化合物(XXIII)(85.4%)(通过HPLC,98面积%)。
实施例8 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(I)
将3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(XXIII)(1克,3.71毫摩尔)在叔丁醇(10毫升)和水(3.8毫升)中的溶液用次氯酸钠(3.7毫升,9%)和氢氧化钠(1.5毫升,30%)的水溶液处理。将反应混合物在60℃下搅拌16小时,然后添加亚硫酸氢钠溶液(2毫升,10%)。分离有机相,并用甲苯(5毫升)和水(2.5毫升)处理,然后添加HCl水溶液(2M,5毫升)。将所得悬浮液搅拌1.5小时,冷却至0℃并过滤。将滤饼用甲苯(3毫升)洗涤,在真空中干燥以产生0.39克橙色晶体状的标题化合物的盐酸盐(43.2%)(通过HPLC,99.7面积)。为了释放苯胺,将产物在45℃下用在乙醇(1毫升)中的碳酸氢钾水溶液(2.2毫升,5%)处理0.5小时。然后将反应混合物在1小时内冷却至0℃,并搅拌2小时。过滤分离产物,用乙醇(2×0.75毫升)洗涤,并在真空中在50℃下干燥以产生0.27克灰白色晶体状的标题化合物(I)(32.8%)(通过HPLC>99.9面积%)。
实施例9 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(I)
在配有冷凝器的单颈烧瓶中加入CuI(89.5毫克,0.47毫摩尔)、环己烷二胺(107.3毫克,0.94毫摩尔)和二甘醇二甲醚(10毫升)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟。在紫色多相混合物中,加入3-溴-5-三氟甲基-苯基胺(XVI)(1.13克,4.7毫摩尔)、4-甲基-1H-咪唑(0.77克,9.4毫摩尔)和Cs2CO3(1.53克,4.7毫摩尔)。将混合物在150℃下加热并再搅拌24小时。将混合物冷却至25℃,并通过柱色谱法提纯(硅胶;EtOAc/MeOH 95∶5)以提供作为主产物的(I)(840毫克)。
实施例10 4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)(通过催化偶联)
在被搅拌的1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(4.05克,15毫摩尔)、4-甲基-1H-咪唑(2.01克,24毫摩尔,98%)和碳酸钾(3.73克,27毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的悬浮液中添加乙二胺(0.141毫升,2.1毫摩尔)和碘化亚铜(I)(0.204克,1.05毫摩尔)。将剧烈搅拌的混合物加热至110℃达23小时。此后,大部分1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯转化。使悬浮液冷却至室温。将混合物用叔丁基甲基醚(30毫升)稀释,并添加5%NaCl水溶液(30毫升)和乙酸异丙酯(15毫升)。分离水层,并用叔丁基甲基醚(10毫升)和乙酸异丙酯(5毫升)的混合物萃取。合并有机层并过滤。将滤液用水(10毫升)洗涤,用乙二胺(0.303毫升)处理5分钟,用水(10毫升)、5%焦亚硫酸钠水溶液(10毫升)和水(10毫升)洗涤,然后在室温下用活性炭(1.2克)处理1小时。使用助滤剂过滤悬浮液,并将滤液减压蒸发至干,以产生清澈的红棕色油,当在室温下静置时该油凝固。将所得固体通过柱色谱法在硅胶上提纯,用乙酸乙酯和己烷的4∶5混合物洗脱(在0.5体积%三乙胺存在下),从而主要产生浅黄色固体状4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑。收率:21.1%(HPLC纯度:96.7面积%)。熔点:118-119℃。
实施例11 3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺(I)
在高压釜中,将5%的活性炭负载的钯(0.6克)在94%乙醇水溶液(200毫升)中的悬浮液预氢化。此后,加入4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(6.0克,22.1毫摩尔),并将混合物在70℃和4巴压力下氢化3小时。此后,大部分原材料转化。将悬浮液经助滤剂过滤。将所得滤液缓慢添加到0-5℃的水(250毫升)中。将所得混合物浓缩至270克重量,搅拌,冷却至0℃,并进一步搅拌大约3小时。将形成的固体过滤,用水(20毫升)洗涤,并在50℃下减压干燥,以产生灰白色固体状的3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺。收率:85.8%(HPLC纯度:94面积%),熔程:123-124℃。
实施例12 4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑甲磺酸盐(XXIX)
在大约50℃,将粗制4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)(1.85克,6毫摩尔,在HPLC中88面积%纯度)溶解在乙酸乙酯(6毫升)中。在大约50℃下,在被搅拌的所得黑色溶液中缓慢添加甲磺酸(0.397毫升,6毫摩尔)。在添加的末尾,鲜亮固体开始沉淀。使该混合物缓慢冷却至室温,并在大约5℃下进一步搅拌75分钟。将形成的固体过滤,用乙酸乙酯(4毫升)洗涤,并在室温和减压下干燥。将所得材料在2-丙醇(5毫升)中的悬浮液在50℃下搅拌90分钟,冷却至室温,搅拌1小时,并在0-5℃下再搅拌1小时。将形成的固体过滤,用冷2-丙醇(5毫升)洗涤,在室温和减压下干燥,产生米色固体状4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑甲磺酸盐。收率:54.1%(HPLC纯度:99.5面积%),熔点:208-213℃。
实施例13 4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(IX)(通过芳族取代)
将4-甲基咪唑(10.5克,125.5毫摩尔)和碳酸钾(12.0克,119.6毫摩尔)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(80毫升)中,并在100℃下搅拌1小时。经过10分钟添加1-氟-3-硝基-5-三氟甲基苯(12.5克,59.8毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液。将混合物在108℃内部温度下搅拌3小时。HPLC分析表明氟化物原材料完全消耗。将混合物冷却至大约20℃并经1小时添加水(200毫升)。将所得悬浮液过滤,产生17.5克湿固体(HPLC:88.8面积%所需异构体,8.9面积%不需要的异构体/副产物)。将这种材料在水(100毫升)中的悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤固体,用水(100毫升)洗涤,并在50℃下减压干燥以产生粗制产物。HPLC分析表明超过90面积%的所需产物。
重结晶:将上述粗制产物(9.5克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液在70℃下用活性炭(1克)和助滤剂(1克)处理2小时,此后过滤,并将滤液蒸发至干以产生11.1克残留物。将该材料在回流下溶于乙酸乙酯(3.25克)和庚烷(50毫升)。将该溶液在65℃下用4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑种晶,并冷却至室温过夜,此后在0℃搅拌3小时。将形成的固体过滤,用庚烷(20毫升)洗涤,并在50℃下减压干燥,产生固体4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑。总收率:53.3%(HPLC纯度:98.2面积%),熔点:117-118℃。
实施例14 1-溴-3-硝基-5-三氟甲基-苯(XI)
向1-硝基-3-三氟甲基苯(41.1毫升,300毫摩尔,97%,购自Aldrich)在二氯甲烷(240毫升)中的溶液中经过10分钟添加98%硫酸(45.7毫升,840毫摩尔)。将剧烈搅拌的所得二元混合物升温至35℃,并经过5小时分六等份添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(总共53.1克,180毫升)。将混合物在35℃下再搅拌19小时。此后,根据HPLC分析,超过97%的原材料转化。使反应混合物冷却至室温,并在用冰水浴冷却的同时经过20分钟添加到0-5℃的被搅拌的2M NaOH水溶液(210毫升)中。内部温度暂时升至大约35℃。分离两层。将水层用己烷(3×200毫升)萃取。将合并的有机层用水(200毫升)、5%焦亚硫酸钠水溶液(2×200毫升)、8%NaHCO3水溶液(200毫升)和10%NaCl水溶液(200毫升)洗涤,此后在减压和45℃下蒸发溶剂。将所得液体在0.71毫巴和70-80℃浴温下蒸馏,产生浅黄色液体状的1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯。收率:89.6%(1H-NMR纯度:大约95%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.11ppm(m,1H),8.45ppm(m,1H),8.58-8.59ppm(m,1H)。沸点:在0.71毫巴下大约68℃。
Claims (23)
3.权利要求2的方法,其中
Y是NO2;且
X是Br或I,其中
步骤a)包括在适当的溶剂中使用过渡金属催化剂和合适的碱;和
步骤b)包括在合适的极性溶剂中使用过渡金属催化剂的还原步骤。
4.权利要求2的方法,其中
Y是NO2;且
X是F,其中
步骤a)包括在升高的温度下在适当的溶剂中使用合适的碱;和
步骤b)包括在合适的极性溶剂中使用过渡金属催化剂的还原步骤。
5.权利要求2-4任一项的方法,其中步骤a)在大约70℃至大约130℃进行。
6.权利要求2-4任一项的方法,其中所述碱是醇钾、醇钠、醇锂、氢化钾、氢化钠、或者锂、钠、钾或铈的碳酸盐。
7.权利要求2-4任一项的方法,其中步骤a)中所用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
8.权利要求2-4任一项的方法,其中步骤b)中所用的极性溶剂是乙醇。
9.制造5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法,包括下列步骤:
a)用硝酸钾和硫酸将2-溴-5-氟-三氟甲苯硝化,以制备2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基苯(XVIII);
b)通过在钯/木炭上催化氢化,将2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基苯还原,以制备3-氟-5-三氟甲基-苯基胺;和
c)使3-氟-5-三氟甲基-苯基胺与4-甲基咪唑的钠盐反应以制造化合物(I)。
11.制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法,包括使4-甲基-1H-咪唑与3-溴-5-三氟甲基-苯基胺在合适的碱和适当的溶剂中反应。
13.制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法,包括下列步骤:
a)使3-溴-5-氟-三氟甲苯与4-甲基咪唑在强碱存在下反应;
b)使获自a)的粗制化合物从庚烷中重结晶;
c)将获自步骤b)的化合物和二苯基亚胺在钯催化剂、膦配体和碱存在下芳基胺化;
d)用盐酸水溶液将c)的产物水解,产生HCl盐形式的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I);和
e)任选将5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的盐转化成其游离碱。
14.根据权利要求13的方法,其中在步骤(c)中,所述催化剂选自Pd(OAc)2、四(三苯基)膦合钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或氯化钯;且其中所述配体选自Xantphos、BINAP、三苯膦或三烷基膦。
15.制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法,包括使甲基-1H-咪唑与3-氟-5-三氟甲基-苯基胺在合适的碱和适当的溶剂中反应。
16.制备1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯的方法,包括在强酸存在下用溴化剂处理1-硝基-3-三氟甲基苯,以产生1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯。
17.根据权利要求16的方法,包括用选自1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮的溴化剂,在强酸存在下,在惰性溶剂中,于25-40℃的温度处理1-硝基-3-三氟甲基苯,以产生1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯。
19.将4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑转化成盐的方法,包括:
a)用酸或者其在水或有机溶剂中的溶液处理4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑;和
b)分离所得盐。
20.化合物4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑及其盐。
21.根据权利要求19的方法,其中所述酸是甲磺酸。
22.根据权利要求1的方法,其中使用微波场。
23.根据权利要求1的方法,其中通过分批容器中的附加热交换器装置或通过使用连续反应设备实现较快的加热和冷却循环,以获得较高的选择性。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68897605P | 2005-06-09 | 2005-06-09 | |
US60/688,976 | 2005-06-09 | ||
PCT/US2006/022154 WO2006135640A2 (en) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | Process for the synthesis of organic compounds |
Related Child Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011100572469A Division CN102174019B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581773A Division CN102174020B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581788A Division CN102174021B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581769A Division CN102180796A (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100574125A Division CN102180836B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101189212A true CN101189212A (zh) | 2008-05-28 |
CN101189212B CN101189212B (zh) | 2011-05-18 |
Family
ID=37149980
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011100581769A Pending CN102180796A (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100572469A Active CN102174019B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100574125A Active CN102180836B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581773A Active CN102174020B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581788A Active CN102174021B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN200680019924XA Active CN101189212B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011100581769A Pending CN102180796A (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100572469A Active CN102174019B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100574125A Active CN102180836B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581773A Active CN102174020B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
CN2011100581788A Active CN102174021B (zh) | 2005-06-09 | 2006-06-07 | 合成有机化合物的方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7781597B2 (zh) |
EP (3) | EP1896426B1 (zh) |
JP (2) | JP5225078B2 (zh) |
KR (2) | KR101283109B1 (zh) |
CN (6) | CN102180796A (zh) |
AR (1) | AR057056A1 (zh) |
AT (1) | ATE540931T1 (zh) |
AU (3) | AU2006258050B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0611683A2 (zh) |
CA (4) | CA2833394C (zh) |
DK (2) | DK2292607T3 (zh) |
ES (3) | ES2380489T3 (zh) |
GT (1) | GT200600202AA (zh) |
HU (1) | HUE028024T2 (zh) |
IN (2) | IN2014DN08588A (zh) |
JO (1) | JO2758B1 (zh) |
MX (1) | MX2007015609A (zh) |
MY (1) | MY146795A (zh) |
PE (3) | PE20100715A1 (zh) |
PL (3) | PL2292607T3 (zh) |
PT (3) | PT2266961E (zh) |
RU (1) | RU2446162C2 (zh) |
SI (2) | SI2266961T1 (zh) |
TW (1) | TWI380981B (zh) |
WO (1) | WO2006135640A2 (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103694176A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-02 | 苏州立新制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
CN104592122A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-05-06 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法 |
CN105985293A (zh) * | 2015-03-04 | 2016-10-05 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
CN107201532A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-09-26 | 吉林凯莱英医药化学有限公司 | 芳香化合物的硝化方法 |
CN108530364A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-09-14 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 |
CN114751836A (zh) * | 2021-02-23 | 2022-07-15 | 成都硕德药业有限公司 | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 |
CN114853734A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-08-05 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种尼洛替尼游离碱的制备方法 |
CN114751836B (zh) * | 2021-02-23 | 2024-05-31 | 四川青木制药有限公司 | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2558848C (en) | 2004-03-05 | 2013-11-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide |
MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
MX2009013469A (es) | 2007-06-13 | 2010-01-20 | Du Pont | Insecticidas de isoxazolina. |
TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
EP2957284B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-17 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
TWI600639B (zh) | 2007-08-17 | 2017-10-01 | 杜邦股份有限公司 | 製備5-鹵烷基-4,5-二氫異唑衍生物之化合物 |
WO2009045999A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests |
TWI518076B (zh) | 2008-04-09 | 2016-01-21 | 杜邦股份有限公司 | 製備雜環化合物之方法 |
WO2010009402A2 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
PL2262793T3 (pl) | 2008-11-05 | 2013-01-31 | Teva Pharma | Formy krystaliczne nilotynibu HCL |
WO2010060074A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of nilotinib and intermediates thereof |
US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
MD4363C1 (ro) | 2010-05-27 | 2016-03-31 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale |
EP3617213A1 (en) | 2011-12-30 | 2020-03-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases |
CN102592837B (zh) * | 2012-03-12 | 2014-01-15 | 河北师范大学 | 制备超级电容器用四氯合金属季铵盐掺杂聚苯胺电极的方法 |
EP3095782A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-23 | Esteve Química, S.A. | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine |
WO2019130254A1 (en) * | 2018-01-01 | 2019-07-04 | Laurus Labs Ltd | An improved process for 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl) aniline |
CN113292537B (zh) | 2018-06-15 | 2024-04-05 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
EP3953336A4 (en) * | 2019-04-06 | 2023-05-03 | Trinapco, Inc | SULFONYLDIAZOLES AND N-(FLUOROSULFONYL)AZOLES, AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF |
EP3904342A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-03 | Grindeks, A Joint Stock Company | Process for the preparation of 3-(trifluoromethyl)-5-(4-methyl-1h-imidazole-1-yl)-benzeneamine hydrochloride |
CN115626880B (zh) * | 2022-11-15 | 2023-11-14 | 常州大学 | 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1051076A1 (ru) * | 1982-04-09 | 1983-10-30 | Алтайский политехнический институт | Способ получени производных имидазола |
GB8413685D0 (en) * | 1984-05-29 | 1984-07-04 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
CA1292234C (en) * | 1984-05-29 | 1991-11-19 | Simon Fraser Campbell | Heterocyclic-substituted quinolone inotropic agents |
GB8502267D0 (en) * | 1985-01-30 | 1985-02-27 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
HN2001000008A (es) * | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
GB0023383D0 (en) * | 2000-09-23 | 2000-11-08 | Synprotec Ltd | 3,5-Bis (Trifluormethyl)Benzene derivatives |
TW200406374A (en) * | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0222514D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
GT200600207A (es) * | 2005-06-09 | 2007-01-15 | Novartis Ag | Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos |
MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
-
2006
- 2006-05-31 MY MYPI20062506A patent/MY146795A/en unknown
- 2006-06-06 JO JO2006161A patent/JO2758B1/en active
- 2006-06-07 AU AU2006258050A patent/AU2006258050B2/en not_active Ceased
- 2006-06-07 CN CN2011100581769A patent/CN102180796A/zh active Pending
- 2006-06-07 CA CA2833394A patent/CA2833394C/en active Active
- 2006-06-07 EP EP06772447A patent/EP1896426B1/en active Active
- 2006-06-07 CN CN2011100572469A patent/CN102174019B/zh active Active
- 2006-06-07 EP EP10171942.5A patent/EP2292607B1/en active Active
- 2006-06-07 EP EP10171941.7A patent/EP2266961B1/en active Active
- 2006-06-07 AR ARP060102367A patent/AR057056A1/es unknown
- 2006-06-07 HU HUE10171941A patent/HUE028024T2/en unknown
- 2006-06-07 CN CN2011100574125A patent/CN102180836B/zh active Active
- 2006-06-07 SI SI200632010T patent/SI2266961T1/sl unknown
- 2006-06-07 CA CA2611280A patent/CA2611280C/en active Active
- 2006-06-07 PT PT101719417T patent/PT2266961E/pt unknown
- 2006-06-07 ES ES06772447T patent/ES2380489T3/es active Active
- 2006-06-07 IN IN8588DEN2014 patent/IN2014DN08588A/en unknown
- 2006-06-07 PL PL10171942T patent/PL2292607T3/pl unknown
- 2006-06-07 PE PE2010000467A patent/PE20100715A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-07 PL PL06772447T patent/PL1896426T3/pl unknown
- 2006-06-07 RU RU2007148238/04A patent/RU2446162C2/ru active
- 2006-06-07 JP JP2008515880A patent/JP5225078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-07 KR KR1020127011979A patent/KR101283109B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-07 SI SI200631789T patent/SI2292607T1/sl unknown
- 2006-06-07 AT AT06772447T patent/ATE540931T1/de active
- 2006-06-07 BR BRPI0611683-3A patent/BRPI0611683A2/pt active Search and Examination
- 2006-06-07 CA CA2942046A patent/CA2942046A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-07 ES ES10171942.5T patent/ES2465522T3/es active Active
- 2006-06-07 PT PT101719425T patent/PT2292607E/pt unknown
- 2006-06-07 ES ES10171941.7T patent/ES2558696T3/es active Active
- 2006-06-07 PT PT06772447T patent/PT1896426E/pt unknown
- 2006-06-07 PE PE2010000468A patent/PE20100716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-07 DK DK10171942.5T patent/DK2292607T3/da active
- 2006-06-07 PL PL10171941T patent/PL2266961T3/pl unknown
- 2006-06-07 KR KR1020077028642A patent/KR101249199B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-07 WO PCT/US2006/022154 patent/WO2006135640A2/en active Application Filing
- 2006-06-07 CN CN2011100581773A patent/CN102174020B/zh active Active
- 2006-06-07 DK DK10171941.7T patent/DK2266961T3/en active
- 2006-06-07 MX MX2007015609A patent/MX2007015609A/es active IP Right Grant
- 2006-06-07 PE PE2006000628A patent/PE20070109A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-07 CN CN2011100581788A patent/CN102174021B/zh active Active
- 2006-06-07 US US11/915,691 patent/US7781597B2/en active Active
- 2006-06-07 CN CN200680019924XA patent/CN101189212B/zh active Active
- 2006-06-07 IN IN8578DEN2014 patent/IN2014DN08578A/en unknown
- 2006-06-07 CA CA2886482A patent/CA2886482C/en active Active
- 2006-06-08 TW TW095120304A patent/TWI380981B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-12 US US12/834,295 patent/US8008504B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-11 AU AU2010241374A patent/AU2010241374B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-09 AU AU2011201044A patent/AU2011201044A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-17 GT GT200600202AK patent/GT200600202AA/es unknown
- 2012-09-21 JP JP2012208775A patent/JP2013035855A/ja active Pending
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103694176B (zh) * | 2014-01-07 | 2015-02-18 | 苏州立新制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
WO2015103927A1 (zh) * | 2014-01-07 | 2015-07-16 | 苏州立新制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
CN103694176A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-02 | 苏州立新制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
US10392351B2 (en) | 2014-01-07 | 2019-08-27 | Suzhou Lixin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing nilotinib intermediate |
CN104592122A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-05-06 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法 |
CN104592122B (zh) * | 2014-12-09 | 2018-01-23 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 3‑(4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的制备方法 |
CN105985293A (zh) * | 2015-03-04 | 2016-10-05 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
CN105985293B (zh) * | 2015-03-04 | 2018-04-03 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
CN107201532B (zh) * | 2017-05-09 | 2019-08-27 | 吉林凯莱英医药化学有限公司 | 芳香化合物的硝化方法 |
CN107201532A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-09-26 | 吉林凯莱英医药化学有限公司 | 芳香化合物的硝化方法 |
CN108530364A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-09-14 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 |
WO2019196802A1 (zh) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 |
US11414388B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-08-16 | Arizest (Shanghai) Pharmatech Co., Ltd. | Crystal form of 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethylaniline monohydrochloride and use thereof |
CN114751836A (zh) * | 2021-02-23 | 2022-07-15 | 成都硕德药业有限公司 | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 |
CN114751836B (zh) * | 2021-02-23 | 2024-05-31 | 四川青木制药有限公司 | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 |
CN114853734A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-08-05 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种尼洛替尼游离碱的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101189212B (zh) | 合成有机化合物的方法 | |
CN101193866B (zh) | 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方法 | |
Tang et al. | Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation | |
WO2014056421A1 (zh) | 1-氰基-1-(7-甲氧基-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用 | |
CN105237414B (zh) | ivacaftor中间体及其制备方法和用途 | |
WO2013027835A1 (ja) | 光学活性ナフタレン化合物の製法 | |
CA2723411A1 (en) | Process | |
WO2014037307A1 (en) | Process for preparing 6-iodo-2-oxindole | |
CN113620789A (zh) | 一种手性α-氟代烷氧基醇及其制备方法 | |
JPH02264748A (ja) | 2―アミノベンジルアルコール誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: NOVARTIS CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG |
|
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Basel Patentee after: Novartis Ag Address before: Basel Patentee before: Novartis AG |