CN103694176A - 尼洛替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种尼洛替尼甲间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，其包括如下步骤：以三氟甲苯为起始原料，依次通过硝化、溴代、缩合和还原制得尼洛替尼中间体(I)。与现有技术相比，该制备方法收率较高、原料易得、工艺简洁和副反应少，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

Description

尼洛替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种尼洛替尼中间体的制备方法。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib，化学名为4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。
尼洛替尼的制备方法已有较多的报道，其中大多涉及两个重要的中间体，即3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)。
Figure BDA0000453838540000011
制备中间体(I)主要有如下几条合成路线：
专利第WO2004/00528号和第WO2006/135640号报道了以3-氟-5-三氟甲基苯腈和4-甲基-1H-咪唑为原料，通过亲核取代反应、水解反应、克尔提斯(Curtius)重排反应和水解反应制得目标中间体(I)。
Figure BDA0000453838540000021
专利第WO2006/135640号和第WO2006/135641号报道了另一种合成方法，以1-溴-3-氟-三氟甲基苯和4-甲基-1H-咪唑为原料，经两步亲核取代反应和水解反应得到目标中间体(I)。
Figure BDA0000453838540000022
上述专利还报道了以1-溴-4-氟-2-三氟甲苯为原料，依次经硝化、还原、亲核取代反应生成目标中间体(I)。
Figure BDA0000453838540000023
专利第WO2006/022026号、第WO2008/038042号和《中国医药工业杂志》2013年第44卷第1期第17页报道了一种以三氟甲苯为原料，经过双硝化反应，再经取代和还原制得目标中间体(I)的方法。
Figure BDA0000453838540000024
专利第WO2009/049028号、第WO2010/009402号和《Synthesis》2007年第14卷第2121页报道了一种较为普遍的制备方法，以3-氟甲苯为原料为起始原料，经过单硝化反应、溴代反应、还原反应和缩合取代反应，得到目标中间体(I)。
Figure BDA0000453838540000031
考察目前尼洛替尼中间体(I)的制备方法，大多存在原料难得、步骤较长、成本偏高和收率偏低等问题。相比较而言，应用最为普遍的方法是由3-溴-5-硝基-三氟甲苯先进行还原，得到相应的胺化物3-溴-5-三氟甲基-苯胺，再经过缩合得到目标产物。其原因是由于硝基还原为胺基后活化和苯环，使得后续以亲核取代为机理的缩合反应更加容易实现，文献报道最高可达70％以上。本发明人在研究过程中发现，该路线虽然收率相对较高，但实际反应过程中由于温度、催化剂种类及用量以及缚酸剂的选择不同，原料自身官能团的溴与胺基会不同程度地发生自身偶联缩合，偶联产物甚至会达到50％以上，从而影响了工业化放大的效果。
要从根本上解决3-溴-5-三氟甲基-苯胺的自身偶联问题，最佳的选择便是在3-溴-5-硝基-三氟甲苯被还原前，先进行缩合反应，得到3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯，再进行硝基的还原，制得目标产物尼洛替尼中间体(I)。这一新的设计思路，由于硝基无法与溴发生自身缩合偶联反应，因而克服了偶联副反应的发生。但是，由于硝基的钝化作用，也使得目标缩合反应的活性大大降低。专利第WO2006/135640号报道了该合成路线，在催化剂和碱的作用下，3-溴-5-硝基-三氟甲苯与4-甲基-1H-咪唑缩合，但收率仅为20-25％，从而更加失去了工业化生产的价值。
所以有必要寻求一种既能原料易得，又能操作方便，还能减少副反应和减少环境污染的新的尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，通过缩合反应中的助催化剂、混合缚酸剂以及合适温度的选择和优化，也通过更为丰富的还原方法，使得目标产物的制备收率大幅提高，且原料易得，副反应少，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，
Figure BDA0000453838540000041
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以三氟甲苯为起始原料，通过硝化反应制得间硝基三氟甲苯，间硝基三氟甲苯经溴代反应得到3-溴-5-硝基-三氟甲苯，3-溴-5-硝基-三氟甲苯与4-甲基-1H-咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂作用下，进行缩合反应制得3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯，3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯通过还原反应制得尼洛替尼中间体(I)。
Figure BDA0000453838540000042
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银，优选碘化亚铜。
所述缩合反应的助催化剂为8-羟基喹啉、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选8-羟基喹啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯。
所述缩合反应的混合缚酸剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的任何一种与三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺中的任何一种所组成，优选碳酸钾和三乙胺或叔丁醇钾和乙二胺。
所述缩合反应的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
所述缩合反应的温度为120-160℃，优选130-150℃。
所述还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气，优选水合肼或氢气。
所述还原剂为氢气时，所采用的氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭。
相比于现有技术，本发明的优点在于：通过缩合反应的催化剂、助催化剂、混合缚酸剂和适当温度的选择和优化，提高了缩合反应的活性，克服了硝基对芳基的钝化作用，提高了缩合反应的转化率，进而提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使尼洛替尼中间体(I)的生产更加可控，成本大幅降低，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
15mL浓硝酸和30mL浓硫酸低温混合成混酸，0-5℃下滴加三氟甲苯(29.2g，0.2mol)，滴加完毕后，室温反应8小时，TLC检测，至原料反应完全。将反应液倾倒至冰水中，用乙酸乙酯提取，10％氢氧化钠洗涤，干燥，减压去除溶剂，得浅黄色液体间硝基三氟甲苯34.0g，收率89.0％。
实施例二：
100mL浓硫酸冰水浴下，加入19.1g(0.1mol)间硝基三氟甲苯，室温下分批加入液溴(15.8g，0.1mol)，滴加完成后，控制反应温度60-70℃反应14小时。TLC检测，至原料反应完全。静置分层，有机相用5％氢氧化钠和饱和食盐水洗涤，浓缩得橙红色油状物3-溴-5-硝基-三氟甲苯24.7g，收率91.8％。
实施例三：
3-溴-5-硝基-三氟甲苯(13.5g，0.05mol)、4-甲基-1H-咪唑(5.0g，0.06mol)、碘化亚铜(1.42g，7.5mmol)、8-羟基异喹啉(2.2g，7.5mmol)、碳酸钾7.6g(0.055mol)和50mL N,N-二甲基甲酰胺加入至250mL三颈瓶中，升温至100℃，搅拌至溶解。加入三乙胺(0.75g，7.5mmol)，继续升温至140℃，反应5小时，TLC检测，反应完成。降温至50-60℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水、水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重结晶，得到黄色固体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯10.6g，收率78.2％。
实施例四：
3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯(2.71g，10mmol)、三氯化铁(0.27g，1mmol)、活性炭0.4g和乙醇50mL，室温下滴加80％水合肼(1.25g，20mmol)，加毕后，升温至50-60℃，反应4-5小时，过滤，浓缩去除乙醇，残余物用异丙醚重结晶得尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)为类白色固体2.2g，收率91.3％。
实施例五：
3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯(2.71g，10mmol)、10％钯炭(0.14g，5％w/w)和乙醇150mL加入到氢化反应釜中，按照氢化反应操作规程换气处理后，升高温度至50-55℃，氢气压力控制为5-8Kg/cm2，至不在吸氢，约4小时。过滤回收催化剂，反应液浓缩去除乙醇，残余物用异丙醚重结晶得尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)为类白色固体2.1g，收率87.1％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种尼洛替尼中间体(3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺)(I)的制备方法，
Figure FDA0000453838530000011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以三氟甲苯为起始原料，通过硝化反应制得间硝基三氟甲苯，间硝基三氟甲苯经溴代反应得到3-溴-5-硝基-三氟甲苯，3-溴-5-硝基-三氟甲苯与4-甲基-1H-咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂作用下，进行缩合反应制得3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯，3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯通过还原反应制得尼洛替尼中间体(I)。
2.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银。
3.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应的助催化剂为8-羟基喹啉、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
4.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应的混合缚酸剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的任何一种与三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺中的任何一种所组成。
5.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应的温度为120-160℃。
7.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气。
8.根据权利要求7所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述还原剂为氢气时，所采用的氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭。
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