CN114853734A - 一种尼洛替尼游离碱的制备方法 - Google Patents

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CN114853734A CN202210665426.3A CN202210665426A CN114853734A CN 114853734 A CN114853734 A CN 114853734A CN 202210665426 A CN202210665426 A CN 202210665426A CN 114853734 A CN114853734 A CN 114853734A
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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种。本发明提供的制备方法采用特定的第一有机溶剂作为反应溶剂，最终得到的尼洛替尼游离碱的收率较高。同时，本发明提供的制备方法操作简单，反应条件温和，成本较低，有较好的应用于工业化生产的前景。

Description

一种尼洛替尼游离碱的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种尼洛替尼游离碱的制备方法。
背景技术
蛋白激酶是目前已知最大的蛋白家族，是一种磷酸转移酶，催化ATP或GTP的磷酸化。研究表明，蛋白激酶的过度表达是诱发多种肿瘤的原因，蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，研究表明，近80％的致癌基因中都含有编码酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶可以有效控制下游信号的磷酸化从而抑制肿瘤细胞的生长，因此，研究酪氨酸抑制剂成为开发肿瘤药物的新途径。
尼洛替尼(nilotinib)化学名称为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基甲苯]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，结构如式Ⅰ所示，分子量为529.5。
Figure BDA0003692768790000011
尼洛替尼是瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激素酶抑制剂。其单盐酸盐一水化合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名为Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的慢性粒细胞白血病。但是现有的尼洛替尼的制备方法具有操作困难，工业化生产不便，得到产品颜色难于脱色等原因。
中国专利CN108864051A描述了一种制备尼洛替尼游离碱的方法，路线如下所示：
Figure BDA0003692768790000021
然而，其技术方案中需要采用NMP作为反应溶剂，在后处理过程时会出现过滤困难、产品颜色较深等问题，收率有待于提高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种尼洛替尼游离碱的制备方法，收率较高。
本发明提供了一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；
所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；
Figure BDA0003692768790000022
优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
将具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0003692768790000031
优选的，所述催化剂包括碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银；
所述助催化剂包括8-羟基喹啉、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
所述混合缚酸剂包括组分a和组分b；
所述组分a包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；
所述组分b包括三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺；
所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑的摩尔比为1：1～2.5；
所述催化剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1。
优选的，所述缩合反应在第二有机溶剂中进行；
所述第二有机溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
所述第二有机溶剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为25～40：1；
所述缩合反应的温度为138～142℃，时间为10～12h；
所述缩合反应后，还包括：
降温至20～30℃，将缩合反应后的产物溶液与去离子水混合，采用萃取溶剂进行萃取，萃取后的有机相用去离子水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
所述萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿中的至少一种；
所述柱层析纯化采用的洗脱剂包括二氯甲烷、甲醇、石油醚和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
将具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂在第三有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
Figure BDA0003692768790000041
优选的，所述氯代试剂包括五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜或草酰氯；
所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂的摩尔比为1：1～5；
所述第三有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、DMSO、DMF和氯仿中的至少一种；
所述第三有机溶剂与所述具有式Ⅳ所示结构的化合物的摩尔比为40～50：1。
优选的，所述反应温度为20～50℃，时间为1～4h；
所述反应后，还包括：真空浓缩。
优选的，所述第一有机溶剂与所述具有式Ⅱ所示结构的化合物的摩尔比为50～100：1。
优选的，所述反应在催化剂的条件下进行；
所述催化剂包括DMAP；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.03～0.1；
所述缚酸剂包括碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺和DIPEA中的至少一种；
所述反应的pH值为8～9；
所述反应的温度为20～30℃，时间为10～15h。
优选的，所述反应后，还包括：
将所述反应后的产物溶液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，至pH值≥10，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤后，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
本发明提供了一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种。本发明提供的制备方法采用特定的第一有机溶剂作为反应溶剂，最终得到的尼洛替尼游离碱的收率较高。同时，本发明提供的制备方法操作简单，反应条件温和，成本较低，有较好的应用于工业化生产的前景。
附图说明
图1为本发明实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的Ms谱图；
图2为本发明实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的NMR谱图；
图3为本发明实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的HPLC纯度谱图；
图4为本发明实施例3制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的HPLC纯度谱图；
图5为本发明对比例1制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的HPLC纯度谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；
所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；
Figure BDA0003692768790000051
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
将具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0003692768790000061
本发明对所述具有式Ⅴ所示结构的化合物的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑的摩尔比为1：1～2.5；具体的，为1：2.2。
在本发明的某些实施例中，所述催化剂包括碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银；优选为碘化亚铜。
在本发明的某些实施例中，所述催化剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1；具体的，为0.1：1。
在本发明的某些实施例中，所述助催化剂包括8-羟基喹啉、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；优选为8-羟基喹啉。
在本发明的某些实施例中，所述助催化剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1；具体的，为0.19：1。
在本发明的某些实施例中，所述混合缚酸剂包括组分a和组分b；所述组分a包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；所述组分b包括三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺；优选的，所述混合缚酸剂包括碳酸钾和二乙胺。所述组分a和组分b的摩尔比为5～10：0.1～1，具体的，为0.0832：0.0164(经换算为5：1)。
在本发明的某些实施例中，所述缩合反应在第二有机溶剂中进行。
在本发明的某些实施例中，所述第二有机溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；优选为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；更优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明的某些实施例中，所述第二有机溶剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为25～40：1，具体的，可以为2.71：0.087(经换算为31：1)。
在本发明的某些实施例中，将具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应包括：
将第二有机溶剂、具有式Ⅴ所示结构的化合物、混合缚酸剂中的组分a、催化剂和助催化剂混合，然后在搅拌的条件下加入混合缚酸剂中的组分b，升温至38～42℃，加入4-甲基-1H-咪唑，搅拌升温至缩合反应的温度，进行缩合反应。
在本发明的某些实施例中，所述缩合反应的温度为138～142℃，时间为10～12h。所述缩合反应在搅拌的条件下进行。在某些实施例中，所述缩合反应的温度为140℃，时间为12h。
在本发明的某些实施例中，所述缩合反应的pH值为7～12；具体的，可以为9～10。
在本发明的某些实施例中，所述缩合反应后，还包括：
降温至20～30℃，将缩合反应后的产物溶液与去离子水混合，采用萃取溶剂进行萃取，萃取后的有机相用去离子水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。
在本发明的某些实施例中，降温至25℃。
在本发明的某些实施例中，所述萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿中的至少一种。在某些实施例中，所述萃取的次数为3次。
在某些实施例中，用去离子水洗涤的次数为3次。
在本发明的某些实施例中，所述浓缩包括：在40～50℃真空旋蒸浓缩。在某些实施例中，在45℃真空旋蒸浓缩。
在本发明的某些实施例中，所述柱层析纯化采用的洗脱剂包括二氯甲烷、甲醇、石油醚和乙酸乙酯中的至少一种；在某些实施例中，所述洗脱剂包括乙酸乙酯和石油醚，体积比为1：5～10；具体的，为1：10。
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
将具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂在第三有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
Figure BDA0003692768790000081
具体的，包括：
将具有式Ⅳ所示结构的化合物和第三有机溶剂混合，在15～30℃下滴加氯化亚砜，进行反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
在本发明的某些实施例中，所述滴加的温度为15℃。
本发明对所述具有式Ⅳ所示结构的化合物的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
在本发明的某些实施例中，所述氯代试剂包括五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜或草酰氯；优选为氯化亚砜。
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂的摩尔比为1：1～5；具体的，为1：3或1：1.26。
在本发明的某些实施例中，所述第三有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、DMSO、DMF和氯仿中的至少一种；优选甲苯。
在本发明的某些实施例中，所述第三有机溶剂与所述具有式Ⅳ所示结构的化合物的摩尔比为40～50：1；具体的，为43：1。
在本发明的某些实施例中，所述反应温度为20～50℃，时间为1～4h。在某些实施例中，所述反应温度为室温，时间为4h。所述反应在搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：真空浓缩。
得到具有式Ⅱ所示结构的化合物和具有式Ⅲ所示结构的化合物后，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
具体的，将具有式Ⅱ所示结构的化合物与第一有机溶剂混合，加入缚酸剂和催化剂后，得到化合物Ⅱ的混合液，在氮气的保护下，将具有式Ⅲ所示结构的化合物加入所述化合物Ⅱ的混合液中，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
在本发明的某些实施例中，将具有式Ⅲ所示结构的化合物分批加入所述化合物Ⅱ的混合液中。
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和具有式Ⅳ所示结构的化合物的摩尔比为1～1.5：1；具体的，为0.0179：0.0163，即1.1：1。
本发明中，所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；优选为四氢呋喃。
在本发明的某些实施例中，所述第一有机溶剂与所述具有式Ⅱ所示结构的化合物的摩尔比为50～100：1，具体的，可以为70：1。
在本发明的某些实施例中，所述催化剂包括DMAP。所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.03～0.1；具体的，可以为1：0.05。
在本发明的某些实施例中，所述缚酸剂包括碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺和DIPEA中的至少一种；优选为DIPEA。
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为20～30℃，时间为10～15h。在某些实施例中，所述反应的温度为室温，时间为12h。在本发明的某些实施例中，所述反应的pH值为8～9。
在本发明的某些实施例中，所述反应在氮气保护下进行。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：
将所述反应后的产物溶液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，至pH值≥10，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤后，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
在本发明的某些实施例中，将所述反应后的产物溶液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，至pH值为11。
在本发明的某些实施例中，所述过滤后，还包括：将过滤后的滤饼用去离子水打浆、淋洗，收集滤饼，干燥后，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
在本发明的某些实施例中，所述干燥的温度为50～60℃，时间为12～14h。在某些实施例中，所述干燥的温度为55℃，时间为12h。所述干燥的方法为鼓风干燥。
本发明对上文采用的原料来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种尼洛替尼游离碱的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
在500mL三口瓶中，加入DMF 210mL(2.71mol)，再加入21g(0.0875mol)3-氨基-5-溴三氟甲苯(化合物Ⅴ)、K2CO311.5 g(0.0832mol)、CuI 1.666g(0.00875mol)8-羟基喹啉2.4g(0.0165mol)、搅拌下加入二乙胺1.7mL(0.0164mol)，将温度升至40℃，加入16g(0.194mol)4-甲基-1H-咪唑，搅拌下将反应温度升至140℃反应12h，所述缩合反应的pH值为9～10，降温至25℃，在体系中加入400mL去离子水，用乙酸乙酯萃取3次(每次200mL)，合并有机相，用去离子水洗3次，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在45℃真空旋蒸浓缩，得到粗品，粗品经柱层析纯化，洗脱剂采用体积比为1：10的乙酸乙酯和石油醚，得到化合物Ⅱ10.2g，收率为63.47％。
实施例2
将化合物Ⅳ5g(0.0163mol)溶于甲苯75mL(0.70mol)中，低温(15℃)下滴加氯化亚砜5.8g(0.0487mol)，滴加完成，室温搅拌反应4h，反应体系析出大量固体，真空浓缩反应体系得到卤化物为黄色固体(化合物Ⅲ)，氮气保护下放置待用。
称取实施例1的化合物Ⅱ4.32g(0.0179mol)溶于100mL(1.248mol)四氢呋喃中，加入DIPEA5.0 mL(0.0309mol)及DMAP 0.11g(0.000895mol)，搅拌混合，得到化合物Ⅱ的混合液，氮气保护下，将上述得到的化合物Ⅲ分5批加入化合物Ⅱ的混合液中，加毕，在pH值为8～9的条件下室温反应12h。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，至pH值为11，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤，滤饼用去离子水打浆、淋洗，收集滤饼，55℃鼓风干燥12h，得到白色固体化合物Ⅰ7.42g，收率85.84％，纯度99.394％。
1HNMR(400MHz,DMSOd6)：δ(ppm)：2.39(s,3H)2.35(s,3H)7.48(d.1H)7.47(d,1H)7.54(dd.1H)7.79(dd,1H)7.93(s,H)8.03(S.1H)8.27(s,1H)8.33(s.1H)8.48(dd.1H)8.58(d.1H)8.59(s.1H)8.72(dd,1H)9.16(S.1H)9.28(d,1H)9.56(S.1H)10.75(S.1H)。
图1为本发明实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的Ms谱图。
图2为本发明实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的NMR谱图。
图3为本发明实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的HPLC纯度谱图。根据图3得到如表1所示的效果数据。
表1实施例2制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的纯度
RT(min) 纯度(％)
5.503 0.473
9.130 0.028
14.275 0.013
21.603 99.394
24.912 0.093
实施例3
将化合物Ⅳ5g(0.0163mol)溶于甲苯75mL(0.70mol)中，低温(15℃)下滴加氯化亚砜2.45g(0.0205mol)，滴加完成，室温搅拌反应4h，反应体系析出大量固体，真空浓缩反应体系得到卤化物为黄色固体(化合物Ⅲ)，氮气保护下放置待用。
称取实施例1的化合物Ⅱ4.32g(0.0179mol)溶于100mL(1.248mol)四氢呋喃中，加入DIPEA5.0 mL(0.0309mol)及DMAP 0.11g(0.000895mol)，搅拌混合，得到化合物Ⅱ的混合液，氮气保护下，将上述得到的化合物Ⅲ分5批加入化合物Ⅱ的混合液中，加毕，在pH值为8～9的条件下室温反应12h。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，至pH值为11，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤，滤饼用去离子水打浆、淋洗，收集滤饼，55℃鼓风干燥12h，得到白色固体化合物Ⅰ3.61g，收率42％，纯度为97.017％。
1HNMR(400MHz,DMSOd6)：δ(ppm)：2.39(s,3H)2.35(s,3H)7.48(d.1H)7.47(d,1H)7.54(dd.1H)7.79(dd,1H)7.93(s,H)8.03(S.1H)8.27(s,1H)8.33(s.1H)8.48(dd.1H)8.58(d.1H)8.59(s.1H)8.72(dd,1H)9.16(S.1H)9.28(d,1H)9.56(S.1H)10.75(S.1H)。
图4为本发明实施例3制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的HPLC纯度谱图。根据图4得到如表2所示的效果数据。
表2实施例3制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的纯度
RT(min) 纯度(％)
5.018 0.005
5.481 2.512
9.087 0.110
21.617 97.017
24.792 0.356
根据HPLC检测结果得知，氯化亚砜用量的减少，对游离碱纯度影响相对较小，但收率影响较大。
对比例1(与实施例2不同的是：将四氢呋替换为NMP)
将化合物Ⅳ5g(0.0163mol)溶于甲苯75mL(0.70mol)中，低温(15℃)下滴加氯化亚砜5.8g(0.0487mol)，滴加完成，室温搅拌反应4h，反应体系析出大量固体，真空浓缩反应体系得到卤化物为黄色固体(化合物Ⅲ)，氮气保护下放置待用。
称取实施例1的化合物Ⅱ4.32g(0.0179mol)溶于NMP 120mL(1.248mol)中，加入DIPEA5.0mL(0.0309mol)及DMAP 0.11g(0.000895mol)，搅拌混合，得到化合物Ⅱ的混合液，氮气保护下，将上述得到的化合物Ⅲ分5批加入化合物Ⅱ的混合液中，加毕，在pH值为8～9的条件下室温反应12h。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，至pH值为11，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤，滤饼用去离子水打浆、淋洗，收集滤饼，55℃鼓风干燥12h，得到灰色固体化合物Ⅰ3.0g，收率35％，纯度为84.923％。
1HNMR(400MHz,DMSOd6)：δ(ppm)：2.39(s,3H)2.35(s,3H)7.48(d.1H)7.47(d,1H)7.54(dd.1H)7.79(dd,1H)7.93(s,H)8.03(S.1H)8.27(s,1H)8.33(s.1H)8.48(dd.1H)8.58(d.1H)8.59(s.1H)8.72(dd,1H)9.16(S.1H)9.28(d,1H)9.56(S.1H)10.75(S.1H)。
图5为本发明对比例1制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的HPLC纯度谱图。根据图5得到如表3所示的效果数据。
表3对比例1制备尼洛替尼游离碱Ⅰ的纯度
Figure BDA0003692768790000121
Figure BDA0003692768790000131
根据HPLC检测结果得知，反应溶剂四氢呋喃改为NMP后游离碱收率及纯度明显降低。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；
所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；
Figure FDA0003692768780000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
将具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure FDA0003692768780000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银；
所述助催化剂包括8-羟基喹啉、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
所述混合缚酸剂包括组分a和组分b；
所述组分a包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；
所述组分b包括三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺；
所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和4-甲基-1H-咪唑的摩尔比为1：1～2.5；
所述催化剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在第二有机溶剂中进行；
所述第二有机溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
所述第二有机溶剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为25～40：1；
所述缩合反应的温度为138～142℃，时间为10～12h；
所述缩合反应后，还包括：
降温至20～30℃，将缩合反应后的产物溶液与去离子水混合，采用萃取溶剂进行萃取，萃取后的有机相用去离子水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
所述萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿中的至少一种；
所述柱层析纯化采用的洗脱剂包括二氯甲烷、甲醇、石油醚和乙酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
将具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂在第三有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
Figure FDA0003692768780000021
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂包括五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜或草酰氯；
所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂的摩尔比为1：1～5；
所述第三有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、DMSO、DMF和氯仿中的至少一种；
所述第三有机溶剂与所述具有式Ⅳ所示结构的化合物的摩尔比为40～50：1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20～50℃，时间为1～4h；
所述反应后，还包括：真空浓缩。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂与所述具有式Ⅱ所示结构的化合物的摩尔比为50～100：1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在催化剂的条件下进行；
所述催化剂包括DMAP；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.03～0.1；
所述缚酸剂包括碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺和DIPEA中的至少一种；
所述反应的pH值为8～9；
所述反应的温度为20～30℃，时间为10～15h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应后，还包括：
将所述反应后的产物溶液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，至pH值≥10，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤后，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
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