CN106905298A - 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法 - Google Patents

盐酸尼洛替尼杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106905298A
CN106905298A CN201510970535.6A CN201510970535A CN106905298A CN 106905298 A CN106905298 A CN 106905298A CN 201510970535 A CN201510970535 A CN 201510970535A CN 106905298 A CN106905298 A CN 106905298A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
preparation
arh
amino
hydrochloric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510970535.6A
Other languages
English (en)
Inventor
郭起
黄俊杰
廖明毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510970535.6A priority Critical patent/CN106905298A/zh
Publication of CN106905298A publication Critical patent/CN106905298A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及盐酸尼洛替尼原料或制剂工艺中的重要杂质的制备方法。本发明的式II～V化合物为盐酸尼洛替尼杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸尼洛替尼原料或制剂的纯度。

Description

盐酸尼洛替尼杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸尼洛替尼原料或制剂工艺中的重要杂质——4-甲基-N-[3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式III)，4-甲基-N-[3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式IV)，4-甲基-N-[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式V)，4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式VI)的制备方法。
背景技术
盐酸尼洛替尼(Nilotinib Hydrochloride)是一种新型小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶的高度选择性和有效的口服抑制剂，主要用于对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者。该药由瑞士诺华公司(Novartis)研发制造，2007年10月29日由美国食品药物管理局所核准上市，2009年申请进口国内，商品名为盐酸尼洛替尼的化学结构式如式I所示：
关于盐酸尼洛替尼的杂质(式II～V所示)，化学名分别为4-甲基-N-[3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式II)，4-甲基-N-[3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式III)，4-甲基-N-[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式IV)，4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式V)，目前尚未有相关文献报道，也未见有其合成方法的报道，因此有必要开发此四个杂质的制备方法，用于盐酸尼洛替尼原料和制剂的质量控制。
对盐酸尼洛替尼原料和制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。本发明的式II～V化合物为盐酸尼洛替尼杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸尼洛替尼原料或制剂的纯度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供盐酸尼洛替尼杂质的制备方法，其化学结构式如式II～V所示，化学名称分别为：4-甲基-N-[3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式II)，4-甲基-N-[3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式III)，4-甲基-N-[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式IV)，4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式V)。
具体合成路线如下(其中R可以是4-乙基-1H-咪唑-1-基，2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基，5-甲基-1H-咪唑-1-基，1H-咪唑-1-基)：
本发明的盐酸尼洛替尼杂质的制备方法，包括以下步骤：
第一步：以4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸为原料，在有机溶剂中以氯化剂进行氯化，制备4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氯；
本步发明所用溶剂为异丙醚，四氢呋喃，甲苯，乙腈。
本步发明优选的溶剂是甲苯。
本步发明所用的氯化剂为二氯亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，草酰氯。
本步发明优选的氯化剂为二氯亚砜。
本步发明所用的氯化剂与原料的摩尔比为10：1～20：1。
本步发明优选的氯化剂与原料的摩尔比为15：1～18：1。
本步发明优选的反应温度为60℃～80℃，反应时间4～7小时。
第二步：以第一步所得产品4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氯为原料，分别制备4-甲基-N-[3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式II)，4-甲基-N-[3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式III)，4-甲基-N-[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式IV)，4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式V)。
本步反应所用溶剂为苯甲醚，二氯乙烷，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，甲苯，乙腈。
本步发明优选的溶剂是乙腈。
本步发明优选的反应温度为60℃～90℃，反应时间4～8小时。
本发明制备的化合物4-甲基-N-[3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式II)，4-甲基-N-[3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式III)，4-甲基-N-[3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式IV)，4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(式V)，可作为盐酸尼洛替尼的有关物质检测用对照品，用于盐酸尼洛替尼及其相关制剂的质量控制。
本发明采用的技术方案的优点在于：其一，提供了一种操作便捷，反应条件温和可控的盐酸尼洛替尼杂质的制备方法；其二，大大降低了副反应的产生，目标产物易于分离纯化，纯度高。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
实施例1：式II化合物的制备
将式VI化合物(3.5g)，甲苯(35ml)，氯化亚砜(14ml)加入反应瓶中，升温至80℃反应5h。将反应液旋干，加入3-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.0g)，乙腈(70ml)，升温至80℃反应7h。将反应液浓缩，得到黑色油状物，将黑色油状物用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝30：1，收集产品，浓缩后得到2.9g式II化合物，摩尔收率为69％，HPLC纯度98.40％。ESI-MS(m/z):543.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.62(s，1H，CONH),9.30(s，1H，ArH),9.18(s，1H，NH)，8.70(s，1H，ArH),8.56(d，J＝4.8Hz，1H，ArH),8.46(d，J＝8.0Hz，1H，ArH),8.46(d，J＝8.0Hz，1H，ArH),8.34(d，J＝1.6Hz，1H，ArH),8.31(s，1H，ArH),8.23(s，1H，ArH),8.18(s，1H，ArH),7.77(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH),7.75(s，1H，ArH),7.51～7.54(m，2H，ArH),7.49(d，J＝4.8Hz，1H，ArH),7.46(d，J＝8.0Hz，1H，ArH),2.55(m，J＝7.4Hz，2H，CH2),2.37(s，3H，CH3),1.22(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:166.16,162.12,161.51,160.03,151.91,148.61,141.84,138.67,138.46,137.30,135.43,134.73,132.60,132.27,131.79,131.16,130.91,124.70,124.27,123.99,122.78,115.43,114.70,113.67,112.03,108.45,21.69,18.70,13.80。
实施例2：式III化合物的制备
将式VI化合物(3.5g)，四氢呋喃(25ml)，草酰氯(15ml)加入反应瓶中，升温至60℃反应6h。将反应液旋干，加入3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.0g)，甲苯(100ml)，升温至70℃反应6h。将反应液浓缩，得到黑色固体，将黑色固体用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝50：1，收集产品，浓缩后得到2.5g式III化合物，摩尔收率为59％，HPLC纯度99.03％。ESI-MS(m/z):543.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3):9.32(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.85(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.69(dd,J＝4.8、1.6Hz,1H,ArH),8.66(s,1H,CONH),8.56(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),8.39(dt,J＝8.0、2.0、1.6Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.61(dd,J＝7.8、1.8Hz,1H,ArH),7.43(dd,J＝7.8、5.0Hz,1H,ArH),7.38(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.25(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),7.18(s,1H,NH),6.80(d,J＝0.8Hz,1H,ArH),2.47(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ:166.22,162.79,160.32,159.09,151.70,148.43,143.82,140.29,139.16.,137.83,137.08,134.45,132.58,132.50,132.42,132.26,131.03,123.74,122.33,121.91,119.93,119.54,117.05,116.75,115.84,108.79,18.22,13.81,13.32。
实施例3：式IV化合物的制备
将式VI化合物(0.4g)，乙腈(4ml)，氯化亚砜(1.8ml)加入反应瓶中，升温至80℃反应5h。将反应液旋干，加入乙腈(10ml)，3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.2g)，升温至60℃反应4h。将反应液浓缩，得到黄色固体，将此固体用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝40：1，收集产品，浓缩后得到0.27g式IV化合物，摩尔收率为61％，HPLC纯度99.49％。ESI-MS(m/z):529.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:9.32(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.85(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.68(dd,J＝4.8、1.6Hz,1H,ArH),8.62(s,1H,CONH),8.55(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),8.38(dt,J＝8.0、1.9、1.9Hz,1H,ArH),8.10(t,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.60(dd,J＝7.8、1.8Hz,1H,ArH),7.42(dd,J＝7.8、4.8Hz,1H,ArH),7.38(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.25(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.16(s,1H,NH),6.93(s,1H,ArH),2.46(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ:166.04,162.87,160.27,159.16,151.80,148.44,140.25,137.94,137.76,136.90,134.44,132.68,132.52,132.46,132.26,131.18,127.99,127.94,123.79,123.21,122.18,120.10,119.00,117.40,116.22,108.94,18.26,9.95。
实施例4：式V化合物的制备
将式VI化合物(3.5g)，异丙醚(30ml)，氯化亚砜(16ml)加入反应瓶中，升温至70℃反应6h。将反应液旋干，加入3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.0g)，N-甲基吡咯烷酮(60ml)，升温至90℃反应4h。将反应液浓缩，得到油状物，将此油状物用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝30：1，收集产品，浓缩后得到2.5g式VI化合物，摩尔收率为56％，HPLC纯度99.00％。ESI-MS(m/z):515.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.70(s，1H，CONH),9.29(s，1H，ArH),9.17(s，1H，NH),8.69(d，J＝3.2Hz，1H，ArH),8.56(d，J＝4.8Hz，1H，ArH),8.45(d，J＝7.2Hz，1H，ArH),8.35(s，2H，ArH),8.34(s，1H，ArH),8.23(s，1H，ArH),7.80(s，2H，ArH),7.78(s，1H，ArH),7.52(dd，J＝7.2，3.2Hz，1H，ArH),7.49(d，J＝5.6Hz，1H，ArH),7.45(s，1H，ArH),7.17(s，1H，ArH),2.37(s，3H，CH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:166.20,162.11,161.52,160.04,151.90,148.61,141.90,138.67,138.34,136.28,134.75,132.59,132.27,131.48,131.16,130.91,130.76,124.74,124.25,124.03,122.75,118.65,116.04,115.16,112.55,108.45,18.70。

Claims (6)

1.一种盐酸尼洛替尼杂质的制备方法，包括以下步骤：
第一步：以4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸为原料，在有机溶剂中以氯化剂进行氯化，制备4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氯；
其中：有机溶剂选自异丙醚，四氢呋喃，甲苯，乙腈中的一种或几种；氯化剂选自二氯亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，草酰氯中的一种或几种；
第二步：以第一步所得产品4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氯为原料，制备4-甲基-N-[3-取代-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺；
其中：R是4-乙基-1H-咪唑-1-基，2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基，5-甲基-1H-咪唑-1-基或1H-咪唑-1-基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，第一步反应的反应温度为60℃～80℃，反应时间为4～7小时，第二步反应的反应温度为60℃～90℃，反应时间为4～8小时。
3.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，第一步反应溶剂为甲苯，第二步反应溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，第一步反应所述氯化剂为二氯亚砜。
5.根据权利要求1或2任一项所述的制备方法，第一步反所用的氯化剂与原料的摩尔比为10：1～20：1。
6.权利要求1所述的盐酸尼洛替尼杂质作为对照品，在盐酸尼洛替尼的原料或制剂的质量控制中的应用。
CN201510970535.6A 2015-12-22 2015-12-22 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法 Pending CN106905298A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510970535.6A CN106905298A (zh) 2015-12-22 2015-12-22 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510970535.6A CN106905298A (zh) 2015-12-22 2015-12-22 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106905298A true CN106905298A (zh) 2017-06-30

Family

ID=59199666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510970535.6A Pending CN106905298A (zh) 2015-12-22 2015-12-22 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106905298A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778207A (zh) * 2021-03-19 2021-05-11 海南鑫开源医药科技有限公司 一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法
CN114853734A (zh) * 2022-06-14 2022-08-05 海南鑫开源医药科技有限公司 一种尼洛替尼游离碱的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005039586A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Novartis Ag Use of pyridinyl-pyrimidinylamino-benzamide derivatives for the treatment of amyloid related disorders
CN1675195A (zh) * 2002-07-05 2005-09-28 诺瓦提斯公司 酪氨酸激酶抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1675195A (zh) * 2002-07-05 2005-09-28 诺瓦提斯公司 酪氨酸激酶抑制剂
WO2005039586A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Novartis Ag Use of pyridinyl-pyrimidinylamino-benzamide derivatives for the treatment of amyloid related disorders

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778207A (zh) * 2021-03-19 2021-05-11 海南鑫开源医药科技有限公司 一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法
CN114853734A (zh) * 2022-06-14 2022-08-05 海南鑫开源医药科技有限公司 一种尼洛替尼游离碱的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102260277B (zh) 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN101611002A (zh) 用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物
CN102325767B (zh) 7-苯氧基色满羧酸衍生物
CN101611025A (zh) 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法
CN101842374A (zh) 用于治疗病毒感染的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物
CN106995443A (zh) 新组合物、用途和制备它们的方法
CN106488909A (zh) 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
CN106831569A (zh) 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
CN108794487A (zh) 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2012089106A1 (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
CN102796079B (zh) 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN106661051A (zh) 抗菌化合物
CN106905298A (zh) 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法
EP3481818B1 (en) Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
AU2017292811B2 (en) Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
CN102695704A (zh) 吲哚衍生物及用于抗病毒治疗的方法
CN106831708A (zh) 一种新型口服抗癌药物Nirapairb的合成方法
CN105461619B (zh) 一种丁酸氯维地平的制备方法
CN108658852A (zh) 新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途
CN102225925A (zh) 一种具有抗慢性细胞白血病活性的化合物及其制备方法
CA2825682C (en) Spiro aminic compounds with nk1 antagonist activity
JP2009535374A (ja) ピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体のｎ−オキサイド
CN103864835A (zh) 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201229

Address after: 570311 No. 2 Yaogu No. 3 Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province

Applicant after: Hainan Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 210042 699 Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu -18

Applicant before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170630