CN106661051A - 抗菌化合物 - Google Patents

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大卫·莱思
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拉尔夫·柯克
马里奥·乌奥西斯-马丁
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Abstract

Description

抗菌化合物
本发明涉及包含三环环体系的抗菌和抗分枝杆菌药物化合物。其还涉及抗菌药物化合物的药物制剂。其还涉及衍生物在治疗细菌感染中的用途以及治疗细菌感染的方法。本发明还涉及能够治疗当前使用现有的药物化合物难以治疗的细菌感染例如由耐药性细菌或耐药性分枝杆菌的品系引起的细菌感染的抗菌药物化合物。
许多人将越来越多地出现的细菌对抗生素的耐药性视为对人类未来的健康和幸福的最严重的威胁之一。多药耐药性在某些病原体中已经变得普遍，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficile)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)。这些之中，金黄色葡萄球菌，革兰氏阳性细菌，由于其效力及其适应环境条件的能力，是最受关注的。MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，methicillin resistant Staphylococcus aureus)可能是最众所周知的耐药品系并且已经达到流行的比例。特别关注的是‘社区获得性(communityacquired)’感染的发生，即没有先前的医院暴露的受试者中出现的感染。除了诸如甲氧西林的β-内酰胺抗生素，许多MRSA的品系也是耐氟喹诺酮抗生素的。
虽然较不普遍的，但耐抗生素的革兰氏阴性品系，例如大肠杆菌NDM-1(Escherichia coli NDM-1)(新德里金属-β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase))变种或具有相同的变种的肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)，也是很难以治疗的。常常，仅昂贵的抗生素例如万古霉素和粘菌素是针对这些品系有效的。
一个特定的领域是抗菌耐药性(antibacterial resistance)在淋病的治疗中造成问题。淋病是由革兰氏阴性细菌淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的人类性传播感染(STI)，该淋病奈瑟菌是奈瑟菌属(genus Neisseria)的物种，其还包括是脑膜炎的病因之一的病原体脑膜炎双球菌(N.meningitidis)。淋病是重要的全球公共卫生问题。在2008年，估计总共有1.06亿的淋病奈瑟菌感染的新病例(所选择的可治愈性传播感染的全球发病率和患病率(Global Incidence and Prevalence of Selected Curable SexuallyTransmitted Infections)-2008，世界卫生组织)。其是在美国的第二最普遍报告的传染病。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC)，估计在美国每年有820,000例淋球菌感染(Antibiotic Resistance Threats inthe United States,2013,美国疾病控制与预防中心)。贯穿二十世纪和二十一世纪，淋病已经采用一系列的抗生素来治疗。磺胺类药是用于治疗淋病的第一类抗生素，然后是青霉素、四环素和大观霉素。在每种情况下，由淋病奈瑟菌形成的对这些药物的耐性导致它们的使用被中止。氟喹诺酮抗生素环丙沙星和氧氟沙星在历史上也被推荐用于治疗淋病。然而，到2007年为止，氟喹诺酮耐药率已经达到淋球菌分离物的15％并且它们的使用被放弃。当前的治疗推荐包括与阿奇霉素或强力霉素组合的头孢菌素类抗生素头孢克肟或头孢曲松。近年来已经出现了对头孢克肟和头孢曲松的耐性。CDC估计，在美国，每年820,000例淋球菌感染中的约246,000例是耐药性的(Antibiotic Resistance Threats in the UnitedStates,2013,美国疾病控制与预防中心)。淋病奈瑟菌已经逐步形成多种分子耐药机制以克服抗生素的抑制作用。实例包括：i)在编码二氢蝶酸合酶的foIP基因中的改变，该二氢蝶酸合酶是磺胺类药的靶标；ii)带有blaTEM-1基因的、编码TEM-1-型β-内酰胺酶的质粒；iii)在核糖体靶标的结合四环素和结合大观霉素的区域中的单核苷酸多态性；和iv)在对于由氟喹诺酮类所靶向的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV的亚基编码的gyrA和parC基因中的突变。
其中耐药性和多药耐药性的发展是特别受关注的另外的疾病是TB。从17世纪至20世纪早期，TB是最常见的死亡原因之一，特别是在城市贫民中。经过20世纪中期，有效的治疗和疫苗的发展导致由该疾病引起的死亡数目的急剧减少。TB通常由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起。分枝杆菌是需氧细菌并且，因此，结核感染最经常地在肺中形成(肺结核)，尽管情况不总是这样。分枝杆菌没有外部细胞膜并且因此，它们常常被归类为革兰氏阳性细菌，尽管它们在许多方面是非典型的。它们具有独特的细胞壁，细胞壁提供了针对严苛条件(例如酸性、氧化性)的保护，并且还提供了针对很多抗生素的天然保护。其他抗生素，例如β-内酰胺类，由于化合物在分枝杆菌中的固有活性而针对TB是无活性的。因此，药物分子可以具有针对其他细菌品系的优良的活性但不具有针对野生型TB的活性。许多TB特异性的抗生素已被开发，例如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，并且这些通常组合使用。遗憾地，现在有越来越多的多药耐药性的TB(MDR-TB)的发生。MDR-TB常常在对TB的治疗已被中断时产生。MDR-TB是通常用于指已对异烟肼和利福平形成耐药性的TB的术语。MDR-TB还可以对氟喹诺酮类是耐药性的并且还对所谓的‘二线’可注射的抗TB药：卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星，是耐药性的，其中这样的耐药性再次地通常由于治疗方案的中断而形成。在TB的品系对异烟肼和利福平以及一种氟喹诺酮和一种可注射的抗TB药物是耐药性的情况下，其被认为是广泛耐药性的(XDR-TB)。MDR-TB和XDR-TB常常存在于先前已针对TB被治疗过的人中，但这些形式的TB正好与野生型TB一样是传染性的并且在世界范围内的MDR-TB和XDR-TB的发生率是渐增的。根据2013世界卫生组织报告，由XDR-TB引起的感染在那时已经在84个不同的国家中被确认。甚至存在对针对它们测试的所有药物是耐药性的TB的品系(所谓的‘完全耐药性结核病’，TDR-TB)的某些报告。通常用于治疗耐药性感染的‘二线’抗TB药物和其他抗生素可能具有不利的副作用。
氟喹诺酮抗菌家族是合成的宽谱抗生素。它们起初被引入以治疗革兰氏阴性细菌感染，但还用于治疗革兰氏阳性品系。关于现有的氟喹诺酮类的一个问题可能是由于氟喹诺酮的使用而有时可能发生的不利副作用。通常，常见的副作用是温和的至中等的，但有时出现更严重的不良作用。出现并且使用氟喹诺酮类比使用其他抗生素药物类别更经常出现的严重的副作用中的某些包括中枢神经系统(CNS)毒性和心脏毒性。在急性过量用药的情况下，可能存在肾衰竭和癫痫。
尽管在本领域中已知有用于多种不同的感染的许多不同的抗生素，但持续存在对提供能够以可靠的方式提供有效治疗的抗生素的需求。此外，仍存在对能够避免或减少与已知的抗生素相关联的副作用的抗生素药物的需求。
本发明的某些实施方案的目的是提供新的抗生素。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供针对革兰氏阳性细菌和/或革兰氏阴性细菌的耐药性品系是活性的抗生素。本发明的某些实施方案的目的是提供具有比得上现有的抗生素的活性并且理想地更好的活性的化合物。本发明的某些实施方案的目的是在提供针对一种或更多种耐药性品系的活性的同时针对野生型品系提供这样的活性。
本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有治疗呈现降低的细胞毒性的抗生素。
本发明的某些实施方案的目的是提供以选择性的方式在感兴趣的选定的位点处有效的、细菌感染的治疗。本发明的某些实施方案的另一目的是提供在给药之后具有适当的药代动力学概况和合适的作用持续时间的抗生素。本发明的某些实施方案的另外的目的是提供其中药物在吸收之后的代谢的片段或多个片段是GRAS(通常被认为是安全的(Generally Regarded As Safe))的抗生素。
本发明的某些实施方案满足以上目的中的某些或全部。
本发明的化合物
在第一方面中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中X1独立地选自：N和CR5；
X2独立地选自：N和CR2；
＝A独立地选自：＝O、＝S、＝NR6和＝NOR6；
Y1和Y2各自独立地选自C和N；Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、S(O)2、S(O)、NR11、CR12和C＝W；其中W选自O、S或NR6；条件是，如果Z1、Z2和Z3都不是C＝W，则由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含两个内环双键并且，如果Z1、Z2和Z3中的一个是C＝W，则由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含单个内环双键；并且进一步的条件是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2中的至少一个是O、S、N或NR11；
R1独立地选自：H、F、NR6R7、NR6NR6R7和C1-C4-烷基；
R2独立地选自：H、C1-C4烷基和卤素；
R3独立地选自：-(CR8R8)n-3-10杂环烷基、-(CR8R8)n-芳基、-(CR8R8)n-杂芳基、和-(CR8R8)n-C3-C10环烷基；其中芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选地被1个、2个或3个R15基团取代；其中R15在每次出现时独立地选自：氧代、＝NR6、＝NOR6、3-5-杂环烷基、卤素、硝基、氰基、NR6R7、NR6S(O)2R6、NR6CONR6R6、NR6CO2R6、OR6；SR6、SOR6、SO3R6、SO2R6、SO2NR6R6、CO2R6、C(O)R6、CONR6R6、C(O)NR6CR6R6C(O)OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、和＝CR6CR6R6NR7R6；R4独立地选自：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6杂环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基、-(CR8R8)n-苯基和-(CR8R8)n-杂芳基；
R5独立地选自：H、O-C1-C8烷基、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、O-C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6卤代环烷基；或R4和R5一起形成形式-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-的亚烷基或亚杂烷基链，并且所述亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点；其中W1和W2各自独立地选自：键、O、S和NR9；其中r、s和t各自独立地是选自0、1和2的整数并且其中r、s、t、W1和W2的定义被选择使得所述亚烷基或亚杂烷基链的总长度是2个、3个或4个原子；
R6、R9和R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R7和R14在每次出现时各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、S(O)2-C1-C4烷基、C(O)-C1-C4烷基、C(O)-O-C1-C4烷基和CH2-苯基；
R8在每次出现时独立地选自：H、Me、CF3和F；
在R11所附接至的氮具有与其在由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环中的相邻原子中的一个的形式双键的情况下，R11不存在；或，在R11所附接于的氮经由形式单键被附接至其在由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环中的相邻原子中的两者的情况下，R11独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、NR13R14、NR13S(O)2R13、NR13CONR13R13、NR13CO2R13、OR13；SR13、SOR13、SO3R13、SO2R13、SO2NR13R13、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13和CR13R13NR13R14；
并且
n在每次出现时是独立地选自0、1、2和3的整数；并且其中前述的芳基、杂芳基、C3-C10杂环烷基或C3-C10环烷基中的每个是单环或双环的；并且
在R1、R2、R4、R6、R7、R9和R15基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)或杂芳基的情况下，这些基团在化学上可能的情况下任选地被1个至5个取代基取代，所述1个至5个取代基在每次出现时各自独立地选自：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa；SRa、S(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CRbRbORa、CRbRbNRaRa和＝CRbCRbRbNRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
在实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、X1、A是如上文关于式(I)所定义的并且Z1、Z2和Z3连同Z1和Z3所附接至的碳原子形成5元的杂芳香族环，如上文所描述的。因此，Z1和Z3可以各自独立地选自O、S、S(O)、NR11和CR12；Z2独立地选自O、S、S(O)、NR11、CR12和C＝W；其中W选自O、S或NR6；条件是，如果Z2不是C＝W，则由Z1、Z2和Z3连同Z1和Z3所附接至的碳原子形成的环包含两个内环双键，并且如果Z2是C＝W，则在Z1和Z3所附接至的两个碳原子之间的键是双键；并且进一步的条件是，Z1、Z2和Z3中的至少一个是O、S或NR11。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(III)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Z1、Z2、Z3、Y1和Y2是如上文关于式(I)所定义的。在实施方案中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、Z1、Z2、Z3、Y1和Y2是如上文关于式(I)所定义的。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(V)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5是如上文关于式(I)所定义的并且Z1、Z2、和Z3是如上文关于式(II)所定义的。可能的是，Z1、Z2、和Z3被选择，使得包含Z1、Z2、和Z3的5元环是噁唑、噻唑、异噁唑或噻噁唑(thioxazole)环。因此，可能的是，Z1、Z2和Z3选自CR12、O、S和N；其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是N并且该N必须形成C＝N内环双键的部分；并且其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是CR12。为了不存在疑问，余下的Z1、Z2或Z3选自O和S。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R12是如上文关于式(I)所定义的并且其中Z1选自S和O。可能的是，Z1是O。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(VII)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R12、X1、X2和A是如上文关于式(I)所定义的。因此该化合物可以是式(VIIa)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物是式(VIII)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、X1和X2是如上文关于式(I)所定义的。
在实施方案中，式(I)的化合物具有根据式(IX)至式(XXXXXVI)中任一种或更多种的结构：
其中R1、R2、R3、R4、R11、R12、W、X1、X2和A是如上文关于式(I)所定义的。
以下的陈述适用于式(I)至式(XXXXXVI)中的任一种的化合物。这些陈述是独立的且可互换的。换句话说，在以下陈述中的任一个中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与在以下的一个或更多个其他陈述中描述的特征组合。特别地，在化合物在此说明书中被例示或说明的情况下，描述以任何水平的共性表达的化合物的特征的以下任何两个或更多个陈述可以被组合，以便代表被预期为在此说明书中形成本发明的公开内容的部分的主题。
X1可以是N。可选择地，X1可以是CR5。
X2可以是N。优选地，X2是CR2。
A可以选自O或S。优选地，A是O。
优选地，R1独立地选自：H、NR7R7和C1-C4-烷基；因此，R1可以是H。R1可以是NR7R7，例如NHR7。R1可以是C1-C4-烷基，例如甲基。
R2可以独立地选自：H和F。R2可以是H。R2可以是卤素，例如F。
R3独立地选自：3-10杂环烷基、苯基和在环体系中包含1个或2个氮原子的5元、6元或9元的杂芳基；其中芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被1个、2个或3个R15基团取代；其中R15在每次出现时独立地选自：氧代、＝NR6、＝NOR6、3-5-杂环烷基、卤素、硝基、氰基、NR6R7、NR6CONR6R6、OR6；SR6、SOR6、S(O)2OR6、S(O)2R6、S(O)2NR6R6、CO2R6、C(O)R6、CONR6R6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、和＝CR6CR6R6NR7R7。
R3可以是-(CR8R8)n-3-10杂环烷基，例如3-10杂环烷基。典型地，R3将是N-杂环烷基。N-杂环烷基可以是单环的或双环的并且在杂环体系中包含1个至3个氮原子，并且R3可以经由在环体系中的碳或氮被附接至分子的剩余部分。可能的是，N-杂环烷基经由在环体系中的氮或每个氮被附接至分子的剩余部分。在环体系中的、不在桥头的或不是R3至分子的剩余部分的附接点的任何氮将是NR17；其中R17独立地选自：H、C1-C4烷基。除非另外陈述，否则作为对于R3的可能被提到的任何N-杂环烷基可以是未被取代的或可以被1个至3个R15基团取代，该R15基团选自氧代、＝NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、CR6R6NR6R7和＝CR6CR6R6NR6R7。
R3可以是单环的C3-C7N-杂环烷基。因此，R3可以是哌嗪环。R3可以因此是被甲基取代的哌嗪环，例如N-甲基哌嗪环、3-甲基哌嗪环或2-甲基哌嗪环。可选择地，R3可以是未被取代的哌嗪基团。任何哌嗪基团典型地将经由在环体系中的氮中的一个被附接至分子的剩余部分。可能地，R3是氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，任选地，其中环氮将氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环附接至化合物的剩余部分。R3可以是氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，其中环氮将氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环附接至化合物的剩余部分并且R3被单个羟基取代。R3可以是被单个羟基取代的哌啶环，例如4-羟基-哌啶环。R3可以是被单个羟基取代的吡咯烷，例如3-羟基吡咯烷。R3是3-羟基氮杂环丙烷基团。R3可以是双环的C7-C10N-杂环烷基。R3基团的具体实例包括：
另外的实例包括：
R3可以是双环的C7-C10N-杂环烷基。双环的N-杂环烷基可以经由在环体系中的碳或氮被附接至分子的剩余部分。
优选地，R3是
其中R16是R15；或其中两个R16基团连同它们所附接至的一个或更多个碳形成3-6元的环烷基、3-6元的杂环烷基环或6元的芳基或5元或6元的杂芳基环。在两个R16基团形成杂环烷基环的情况下，该环将在环体系中包含1个或2个选自N、O和S的杂原子。在两个R16基团形成环烷基、杂环烷基环的情况下，该环可以被一个或两个R15基团取代；其中R15独立地选自氧代、＝NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、CR6R6NR6R7和＝CR6CR6R6NR6R7。m是独立地选自0、1、2、3和4的整数。
可能的是，两个R16基团不形成环烷基或杂环烷基环。
换句话说，R3可以是m可以是1。因此，R3可以是R15可以是NR6R7。
在R15中的每个R6和R7可以是H(例如R15可以是NH2)。在R15中的每个R6和R7可以独立地是C1-C4烷基，例如在R15中的每个R6和R7可以独立地是甲基(例如R15可以是NMe2)。R15可以是OR6。R6可以是H并且因此，R15可以是OH。R15可以是CR6R6NR6R7。R15可以是CMe2NR6R7。R15可以是CR6R6NH2。R15可以是CMe2NH2。
m可以是2。在其中m是2的一个特定的实例中，R15可以在一种情况下是＝NOR6(例如＝NOMe)，并且在其他情况下是CR6R6NR6R7(例如CH2NR6R7或CH2NH2)。
两个R16基团可以形成3-6元的杂环烷基环，例如6元的杂环烷基环，例如邻位稠合的(vicinally fused)6元的杂环烷基环。6元的杂环烷基环的具体实例将是吗啉环。两个R16基团还可以形成3-6元的环烷基环，例如3元环。因此，两个R16基团可以形成邻位稠合的3元环或螺稠合的(spiro fused)3元环。该3元环(例如该邻位稠合的3元环)可以被一个或两个R15基团取代，该R15基团独立地选自氧代、＝NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、CR6R6NR6R7和＝CR6CR6R6NR6R7。因此，3元环(例如邻位稠合的3元环)可以被NR6R7基团(例如NH2基团)取代。
在其中两个R16基团形成3至6元的环烷基或3至6元的杂环烷基环的情况下，可以存在一个或更多个其他R16基团，例如m可以是4。这样的另外的R16基团通常将不形成3元至6元的环烷基或3元至6元的杂环烷基环并且将因此是R15基团。R15可以是C1-C4烷基，例如甲基。R15可以是NR6R7例如NH2。
R3基团的具体实例包括：
R3可以是C3-C8环烷基。典型地，在R3是C3-C8环烷基的情况下，其被选自以下的至少一个基团取代：NR6R7、OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、CR8R8NR6R7和＝CR6CR8R8NR6R7。具体地，R3可以是被NH2基团取代的环丙基。
R3基团的具体实例是
R3可以是芳基，例如苯基。R3可以是具有至少一个NR6R7、CONR6R6、CR6R6OR6或CR6R6NR6R7基团并且任选地被从1个至3个独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基的基团进一步取代的苯基，例如具有至少一个NR6R7、CONR6R6或CR6R6NR6R7基团并且任选地被从1至3个卤素基团(例如氟基团)进一步取代的苯基。因此，R3可以是具有至少一个NR6R7或CR6R6NR6R7基团并且任选地被从1-3个独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基的基团进一步取代的苯基，例如具有至少一个NR6R7或CR6R6NR6R7基团并且任选地被从1-3个卤素基团(例如氟基团)进一步取代的苯基。在特定的实施方案中，R3可以是选自以下的基团：
R3还可以是杂芳基。R3可以是在环结构中包含至少一个氮原子的杂芳基。R3可以是在环体系中包含至少一个氮原子并且被至少一个NR6R7、CONR6R6或CR6R6NR6R7基团取代并且任选地被从1个至3个独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基的基团进一步取代的杂芳基。R3可以是在环体系中包含至少一个氮原子并且被至少一个NR6R7基团取代的杂芳基。
示例性的R3基团包括：
R3可以是9元的双环杂芳基。R3可以是在环体系中包含1个、2个或3个(例如1个或2个)氮原子的9元的杂芳基。R3可以是吲唑基团，例如R3可以是R3可以是苯并咪唑，例如R3可以是R3可以是苯并噁二唑，例如R3可以是R3可以是吲哚，例如R3可以是可能的是，R3不是苯并三唑。R3可以包括稠合至5元的杂芳基环例如在环中包含1个或2个氮原子的5元的杂芳基环的吡啶环。因此，另外的示例性的R3基团包括
R3可以是在环体系中包含从1个至2个氮原子的6元的单环杂芳基。因此R3可以是选自吡啶基、嘧啶、吡嗪的基团。在R3是6元的单环杂芳基的情况下，其可以被至少一个NR6R7、CONR6R6或CR6R6NR6R7基团取代并且任选地被从1个至3个独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基的基团进一步取代。在R3是6元的单环杂芳基的情况下，其可以被至少一个NR6R7基团取代。因此，R3可以是氨基-吡啶基(例如，6-氨基-吡啶-3-基)或氨基嘧啶(例如2-氨基-嘧啶-5-基)。
R3可以是在环体系中包含从1个至2个氮原子的5元的单环杂芳基，例如噻唑或吡唑。
在某些优选的实施方案中，R3选自苯基、吡啶基、嘧啶、吡嗪和在环体系中包含1个或2个氮原子的9元的杂芳基。
在某些优选的实施方案中，R3选自苯基或6元的杂芳基(例如吡啶或嘧啶)并且具有位于在R3基团被附接至分子的剩余部分的位置的对位的NR6R7(例如NH2)基团。
R4可以独立地选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基；-(CR8R8)n-苯基和-(CR8R8)n-吡啶基。优选地，R4可以独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基和-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基。优选地，n是0。R4可以选自C1-C6烷基和-(CH2)n-C3-C6环烷基，其中n是选自0、1、2和3的整数。可选择地，R4可以选自C1-C6卤代烷基和-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基，其中n是选自0、1、2和3的整数。因此，R4可以选自C1-C6烷基(例如C2-C4烷基)和C3-C6环烷基(例如C3-C4环烷基)。R4可以选自C3-C6环烷基和C3-C6卤代环烷基。R4可以是C3-C6环烷基。在特定的实施方案中，R4是乙基。在另一个特定的实施方案中，R4是环丙基。
R5可以独立地选自：H、O-C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和O-C1-C4卤代烷基。优选地，R5独立地选自：O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和O-C1-C4卤代烷基。R5可以是H。R5可以是Cl或F。R5可以是甲基。R5可以是OMe。
可能的是，R2是F并且R5是H。可能的是，R2是H并且R5是C1-C4烷基(例如Me)。可能的是，R2是F并且R5是Cl。
在优选的可选方案中，R4和R5一起形成形式-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-的亚烷基或亚杂烷基链，并且该亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点；其中W1和W2各自独立地选自：键、O、S和NR9；其中r、s和t各自独立地是选自0、1和2的整数并且其中r、s、t、W1和W2的定义被选择使得所述亚烷基或亚杂烷基链的总长度是2个、3个或4个原子。可能的是，r、s、t、W1和W2被选择，使得该亚烷基或亚杂烷基链的总长度是3个原子。可能的是，r是0并且W1是O。优选地，R4和R5可以一起形成形式-W1-(CR8R8)s-的亚烷基或亚杂烷基链。为了不存在疑义，W1在对于R5的取代点处被附接至分子的剩余部分并且在链的与W1相对的末端处的CR8R8在对于R4的取代点处被附接至分子的剩余部分。优选地，s是2。优选地，W1是O。
因此，优选地，R5独立地选自：Cl、O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和O-C1-C4卤代烷基；或R4和R5可以一起形成形式-O-(CR8R8)2-的亚烷基或亚杂烷基链，并且该亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点。
在某些优选的实施方案中，R5是Me并且R4是环丙基。
可能的是，n一直是0。
可能的是，A是O；R1独立地选自：H、NR6R7和C1-C4-烷基；X1是CR5；X2是CR2；R4独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基和-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基并且R5独立地选自：Cl、O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和O-C1-C4卤代烷基；或R4和R5可以一起形成形式-O-(CR8R8)2-的亚烷基或亚杂烷基链，并且该亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点。此外，可能的是，R1是H。还可能的是，R5是C1-C4烷基。R3可以选自苯基和包含至少一个氮的6元或9元的杂芳基。
可能的是，Y1和Y2两者都是C。优选地，Y1和Y2两者不都是N。
可能的是，Z1、Z2和Z3中不超过一个选自N或NR11。因此，Z1和Z3可以各自独立地选自O、S、S(O)、NR11和CR12；Z2独立地选自O、S、S(O)、NR11、CR12和C＝W；其中W选自O、S或NR6；条件是，如果Z2不是C＝W，则由Y1、Y2、Z1、Z2、Z3形成的环包含两个内环双键，并且如果Z2是C＝W，则在Y1和Y2(两者可以都是C)之间的键是双键；并且进一步的条件是，Z1、Z2和Z3中的至少一个是O、S或NR11。可能的是，Z2是C＝W，例如C＝O。
可能的是，Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、NR11和CR12。因此，可能的是，Y1和Y2各自独立地选自C和N；Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、NR11和CR12；条件是，由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含两个内环双键，并且进一步的条件是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2中的至少一个是O、S、N或NR11。
可能的是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成咪唑、四唑、吡唑或吡咯环。可能的是，Y1和Y2中的一个是N并且另一个是C。因此，可能的是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成咪唑、四唑、吡唑或吡咯环，其中Y1和Y2中的一个是N。可能的是，Y1是N。可能的是，Y2是N。
可能的是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成噻吩、呋喃或吡咯环。因此，可能的是，Z1、Z2和Z3中单独的一个独立地选自O、S和NR11并且Z1、Z2和Z3中余下的两个各自是CR12。
可能的是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成吡唑、噁唑、咪唑、噻唑、异噁唑或异噻唑环。因此，可能的是，Z1、Z2和Z3中单独的一个独立地是CR12并且Z1、Z2和Z3中余下的两个选自O、S和NR11。
可能的是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成噁唑、噻唑、异噁唑或异噻唑环。因此，可能的是，Y1和Y2两者都是C并且Z1、Z2和Z3选自CR12、O、S和N；其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是N并且该N必须形成C＝N内环双键的部分；并且其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是CR12。为了不存在疑义，余下的Z1、Z2或Z3选自O和S。
R12可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、S(O)R13、S(O)2OR13、S(O)2R13、S(O)2NR13R14、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-烷基、C2-C4-炔基、C2-C4-烯基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以在每次出现时独立地选自：卤素、硝基、氰基、S(O)R13、S(O)2OR13、S(O)2R13、S(O)2NR13R13、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-烷基、C2-C4-炔基、C2-C4-烯基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、硝基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基。R12可以在每次出现时独立地选自：卤素、硝基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以在每次出现时独立地选自：C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以在每次出现时独立地选自：H、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以在每次出现时独立地选自：H、C1-C4-烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以独立地选自CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。R12可以是CR13R13NR13R14。
在存在的情况下，W优选地是O。
可能的是，A是O；R1是H；X1是CR5；X2是CR2；R3选自苯基和包含至少一个氮的6元或9元的杂芳基；R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基和卤代环丙基并且R5独立地选自：O-C1-C4烷基、C1-C4烷基；或R4和R5可以一起形成形式-O-(CR8R8)2-的亚烷基或亚杂烷基链，并且该亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点；Y1和Y2两者都是C并且Z1、Z2和Z3选自CR12、O、S和N；其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是N并且该N必须形成C＝N内环双键的部分；其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是CR12并且其中R12在每次出现时独立地选自：H、C1-C4-烷基、CR13R13OR13和CR13R13NR13R14。
式(I)的化合物可以是以游离碱或以药学上可接受的盐的形式的以下实施例1至实施例110中的任一种。
式(I)的化合物可以是：
式(I)的化合物可以选自：
(其可以以如下形式存在：)。
式(I)的化合物可以选自：
该化合物可以选自：
本发明包括如在以下编号的段落中描述的化合物：
1.一种式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中X独立地选自：N和CR5；
＝A独立地选自：＝O、＝S、＝NR6和＝NOR6；
Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成被取代的或未被取代的5元的杂芳香族环；条件是，当该5元的杂芳香族环包含基团-C(WH)＝N-时，其中C和N原子各自由选自Z1、Z2和Z3的标记代表并且W选自O、S或NR6，该基团可以以具有结构：-C(＝W)-NR10-的非杂芳香族的形式存在；
R1独立地选自由以下组成的组：H、F、NR7R7、NR7NR7R7和C1-C4-烷基；
R2独立地选自以下的组：H或F；
R3独立地选自由以下组成的组：-(CR8R8)n-C3-C10杂环烷基、-(CR8R8)n-芳基、-(CR8R8)n-杂芳基和-(CR8R8)n-C3-C10环烷基；
R4独立地选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6杂环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基、-(CR8R8)n-苯基和-(CR8R8)n-杂芳基；
R5独立地选自由以下组成的组：H、O-C1-C8烷基、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、O-C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6卤代环烷基；或R4和R5一起形成形式-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-的亚烷基或亚杂烷基链，并且该亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点；其中W1和W2各自独立地选自：键、O、S和NR9；其中r、s和t各自独立地是选自0、1和2的整数并且其中r、s、t、W1和W2的定义被选择使得所述亚烷基或亚杂烷基链的总长度是2个、3个或4个原子；
R6、R9和R10在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、S(O)2-C1-C4烷基和C(O)-C1-C4烷基；
R8在每次出现时独立地选自：H、Me、CF3和F；并且
n在每次出现时是独立地选自0、1、2和3的整数；并且
其中前述的芳基、杂芳基、C3-C10杂环烷基或C3-C10环烷基中的每个是单环的或双环的；并且
前述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)和杂芳基(包括由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的5元环)中的每个在化学上可能的情况下任选地被1个至5个取代基取代，所述1个至5个取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa；SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CRbRbNRaRa和＝CRbCRbRbNRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，并且Rb在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
2.如段落1的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(VIIb)的化合物：
其中R12可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa；SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基和CRbRbNRaRa。
3.如段落1或段落2的化合物，其中A是O。
4.如任一前述段落的化合物，其中X是N。
5.如段落1至3中任一个的化合物，其中X是CR5。
6.如任一前述段落的化合物，其中R3是单环或双环的N-杂环烷基，其在杂环体系中包含1个至3个氮原子，并且其中R3可以经由在环体系中的碳或氮被附接至分子的剩余部分；并且其中在环体系中的、不在桥头的或不是R3至分子的剩余部分的附接点的任何氮是NR7基团并且其中N-杂环烷基可以是未被取代的或可以被1个至3个选自以下的基团取代：氧代、＝NORa、NRaRa、ORa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、CRbRbNRaRa和＝CRbCRbRbNRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
7.如段落1至5中任一个的化合物，其中R3是具有至少一个NRaRa、CONRaRa或CRbRbNRaRa基团并且任选地被从1-3个独立地选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基的基团进一步取代的苯基。
8.如任一前述段落的化合物，其中R4独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基和-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基。
9.如段落8的化合物，其中R4是C3-C6环烷基。
10.如段落9的化合物，其中R4是环丙基。
对于上式(Ia)，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2一起形成在用标记Y1和Y2指示的位置处稠合至分子的剩余部分的5元环。该稠环将被定向，使得在环中的任何氧或硫占据用标记Z1、Z2和Z3指示的位置中的一个。在该环包含一个或更多个氮原子的情况下，该氮或每个氮可以占据用标记Z1、Z2、Z3、Y1或Y2指示的位置中的一个。示例性的杂芳香族环包括噻吩(或噻吩亚砜(thiophene sulfoxide))、呋喃、吡咯、吡唑、噁唑、咪唑、噻唑(或噻唑亚砜(thioazolesulfoxide))、异噁唑、异噻唑(或异噻唑亚砜(isothiazole sulfoxide))、三唑(1,2,3-三唑或1,2,4-三唑)或四唑。杂芳香族环可以是被取代的。当该5元的杂芳香族环包含基团-C(WH)＝N-时，其中C和N原子两者都由选自Z1、Z2和Z3的标记代表并且W选自O、S或NR6，该基团可以以具有结构：-C(＝W)-NR6-的非杂芳香族的形式存在。在R6是H并且R10是H的情况下，基团-C(WH)＝N-和基团-C(＝W)-NR10-是彼此的互变异构形式。化合物可以完全以一种互变异构形式或完全以另一种或作为这两种的混合物存在。
包括在本发明的范围内的是本发明的化合物(包括呈现出多于一种类型的异构现象的化合物)的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式、及其一种或更多种的混合物。还包括的是酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸；或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
包含一个或更多个不对称碳原子的本发明的化合物可以作为两种或更多种立体异构体存在。在本发明的化合物包含双键例如C＝C或C＝N基团时，几何的顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。特别地，存在于本发明的某些化合物中的肟基团可以作为E-肟、作为Z-肟或作为这两者以任何比例的混合物而存在。顺式/反式异构体可以通过对本领域技术人员熟知的常规技术来分离，例如色谱法和分级结晶。
在化合物的结构异构形式(structurally isomeric form)是经由低能垒可互相转化的情况下，互变异构的异构现象(‘互变异构现象’)可以发生。这可以在包含例如亚氨基、酮基、或肟基团的本发明的化合物中采取质子互变异构现象的形式，或在包含芳香族部分的化合物中采取所谓的价键互变异构现象的形式。
用于在需要时制备/分离单独的对映体的常规的技术包括从合适的光学纯的前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的拆分。
可选择地，外消旋体(或外消旋的前体)可以与合适的光学活性化合物反应，例如醇；或在其中本发明的化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸反应，例如1-苯基乙胺或酒石酸。所得非对映体的混合物可以通过色谱法和/或分级结晶被分离并且非对映体中的一个或两者通过技术人员熟知的手段转化为对应的纯对映体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(典型地，HPLC)、在具有流动相的不对称树脂上、以富含对映体的形式获得，所述流动相由烃(典型地庚烷或己烷)组成，包含按体积计从0％至50％的异丙醇(典型地从2％至20％)和按体积计从0％至5％的烷基胺(典型地0.1％二乙胺)。洗出液的浓缩提供富集的混合物。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一类型是上文所提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生以等摩尔量包含两种对映体的一种均匀的晶体形式。第二类型是外消旋的混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种晶体形式，各自包含单一的对映体。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有相同的物理性质，但它们与真正的外消旋体相比可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过对本领域技术人员已知的常规的技术来分离-见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的"Stereochemistry of OrganicCompounds"(Wiley,1994)。
由此，单一化合物可以呈现出多于一种类型的异构现象。
术语Cm-Cn指的是具有m至n个碳原子的基团。
术语“烷基(alkyl)”指的是直链的或支链的烃链。例如，C1-C6烷基可以指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。烷基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。对于每个烷基的特定的取代基可以独立地是氟、ORa或NRaRa。
术语“卤代烷基”指的是被在每次出现时独立地选自氟、氯、溴和碘的至少一个卤素原子取代的烃链。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置处。例如，C1-C6卤代烷基可以指的是氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基例如1-氯乙基和2-氯乙基、三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、氟乙基例如1-氟乙基和2-氟乙基、三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。卤代烷基可以是氟代烷基，即被至少一个氟原子取代的烃链。
术语“烯基”指的是包含至少一个双键的支链的或直链的烃链。双键可以作为E异构体或Z异构体(例如顺式或反式)存在。双键可以在烃链的任何化学上可能的位置处。例如，“C2-C6烯基”可以指的是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。烯基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。对于在每个烯基中的任何饱和的碳的特定的取代基可以独立地是氟、ORa或NRaRa。
术语“炔基”指的是包含至少一个三键的支链的或直链的烃链。三键可以在烃链的任何可能的位置处。例如，“C2-C6炔基”可以指的是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。对于在每个炔基中的任何饱和的碳的特定的取代基可以独立地是氟、ORa或NRaRa。
术语“环烷基”指的是包含3个、4个、5个或6个碳原子的饱和的烃环体系。例如，“C3-C6环烷基”可以指的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。对于每个环烷基的特定的取代基可以独立地是氟、ORa或NHRa。
术语“m-n杂环烷基”可以指的是在环体系中包含1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子的(换句话说，形成环体系的原子中的1个或2个选自O、S和N)m至n元的单环或双环的、饱和或部分饱和的基团。部分饱和的，意指环可以包含一个或两个双键。这特别地适用于具有从5个至8个成员的单环。双键典型地将在两个碳原子之间，但可以在碳原子与氮原子之间。杂环烷基的实例包括：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二氧六环、氮杂环庚三烯。N杂环烷基是在环体系中包含至少一个氮原子的杂环烷基。双环体系可以是螺稠合的，即环通过单个碳原子被连接至彼此的情况；邻位稠合的，即环通过两个相邻的碳或氮原子被连接至彼此的情况；或它们可以共享桥头，即环通过两个不相邻的碳或氮原子被连接至彼此。杂环烷基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。对于每个杂环烷基的特定的取代基可以独立地是氟、ORa或NHRa。
视情况而定，芳基具有从6个至20个碳原子以满足化合价要求。芳基满足休克尔规则。芳基可以是任选地被取代的苯基、任选地被取代的联苯基、任选地被取代的萘基或任选地被取代的蒽基。同样地，芳基可以包含非芳香族的碳环部分。
5元的杂芳香族环可以是在环体系中具有1-4个(例如1-3个)选自O、S和N的杂原子的芳香族环，例如，吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑。在环在环体系中包含氮的情况下，该氮可以经由双键被附接至相邻原子中的一个，在此情况下，氮将是未被取代的，或其可以经由单键被附接至相邻原子二者，在此情况下，氮将被R11基团取代。
杂芳基可以是5元或6元的杂芳基。杂芳基可以选自：5元的杂芳基，其中杂芳香族环被1-3个选自O、S和N的杂原子取代；和6元的杂芳基，其中杂芳香族环被1-2个氮原子取代；9元的双环杂芳基，其中杂芳香族体系被1-4个选自O、S和N的杂原子取代；10元的双环杂芳基，其中杂芳香族体系被1-4个氮原子取代。具体地，杂芳基可以选自：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、蝶啶、酞嗪、萘啶。
芳基和杂芳基任选地被1个至5个取代基取代，所述1个至5个取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa；SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基和CRbRbNRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，并且Rb在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
内环双键在两者都形成环的部分的两个原子之间形成。
环外双键在形成环的部分的一个原子与不形成环的部分的一个原子之间形成。
在式(I)的化合物是N-氧化物的情况下，其通常将是吡啶N-氧化物，即吡啶的氮可以是N+-O-。可选择地，可能的是，本发明的化合物不是N-氧化物。
本发明还包括式(I)至式(XXXXXVI)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于在自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代。
适合于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素例如2H和3H、碳的同位素例如11C、13C和14C、氯的同位素例如36Cl、氟的同位素例如18F、碘的同位素例如123I和125I、氮的同位素例如13N和15N、氧的同位素例如15O、17O和18O、磷的同位素例如32P、和硫的同位素例如35S。
某些同位素标记的化合物，例如，并入放射性同位素的化合物，在药物和/或底物组织分布(substrate tissue distribution)研究中是有用的。考虑到它们并入的简单以及现成的检测手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)是对于此目的特别有用的。
采用较重的同位素例如氘(即2H)的取代可以提供由较大的代谢稳定性造成的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，并因此在某些情况下可能是优选的。
采用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N的取代可以在用于检查底物受体占有率(substrate receptor occupancy)的正电子发射断层扫描(PET)研究中是有用的。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规的技术来制备，或通过与使用合适的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂而描述的工艺类似的工艺来制备。
医疗用途、治疗方法和药物制剂
本发明中的每种化合物可以被用作药剂。因此，在本发明的另一个方面中，提供了用于治疗细菌感染的如上文定义的化合物。
本发明的化合物和制剂可以被用于治疗范围广泛的细菌感染。在某些实施方案中，化合物可以被用于治疗由细菌的一种或更多种耐药品系引起的细菌感染。在另外的实施方案中，化合物可以被用于治疗由革兰氏阳性细菌的一种或更多种耐药品系引起的细菌感染。在另外的实施方案中，化合物可以被用于治疗由革兰氏阴性细菌的一种或更多种耐药品系引起的细菌感染。
本发明的化合物和制剂可以被用于治疗革兰氏阳性细菌感染和革兰氏阴性细菌感染两者，例如生殖泌尿系统、呼吸道、胃肠道、耳、皮肤、咽喉、软组织、骨和关节的感染(包括由金黄色葡萄球菌引起的感染)。化合物可以被用于治疗肺炎、鼻窦炎、急性细菌性鼻窦炎、支气管炎、慢性支气管炎的急性细菌性加重、炭疽、慢性细菌性前列腺炎、急性肾盂肾炎、咽炎、扁桃体炎、大肠杆菌、牙科手术前的预防、蜂窝织炎、痤疮、膀胱炎、感染性腹泻、伤寒、由厌氧细菌引起的感染、腹膜炎、细菌性阴道炎、盆腔炎性疾病、伪膜性结肠炎、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、急性牙龈炎、克罗恩氏病、酒渣鼻、真菌样生长肿瘤(fungating tumour)、脓疱病。在一个实施方案中，本发明的化合物可以被用于治疗由细菌的耐药品系引起的感染。在另外的实施方案中，化合物可以被用于治疗由革兰氏阳性细菌的耐药品系和/或革兰氏阴性细菌的耐药品系引起的感染。
本发明的化合物和制剂可以被用于治疗由以生物膜的形式的细菌引起的感染。
术语‘耐药性的’意图指的是已经对一种或更多种已知的抗菌药物示出非易感性(non-susceptibility)的细菌品系。非易感性的品系是其中用于该品系的给定的化合物或化合物类别的MIC已经移动到比用于对应的易感品系更高的数的品系。例如，其可以指的是对β-内酰胺抗生素非易感性的品系、对一种或更多种氟喹诺酮类非易感性的品系和/或对一种或更多种其他抗生素(即不同于β-内酰胺类和氟喹诺酮类的抗生素)非易感性的品系。
在某些实施方案中，术语‘耐药性的’可以指的是其中用于该品系的给定的化合物或化合物类别的MIC已经移动到比用于对应的易感品系显著更高的数的品系。细菌品系在其通过与高可能性的治疗失败相关联的此药物的浓度在体外被抑制时可以被称为对给定的抗生素是耐药性的。
细菌品系可以(例如MRSA品系)对一种或更多种氟喹诺酮抗生素是耐药性的，例如选自以下的一种或更多种抗生素：左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、贝西沙星(besifloxacin)、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、环丙沙星、培氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、德拉沙星、zabofloxacin、avarofloxacin、非那沙星。
本发明的化合物可以在治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染时是特别有效的。本发明的化合物可以在治疗由对一种或更多种氟喹诺酮抗生素是耐药性的革兰氏阳性细菌引起的感染时是特别有效的。本发明的化合物可以在治疗由MRSA和/或耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillin-resistant S.epidermidis)引起的感染时是特别有效的。本发明的化合物可以在治疗由对一种或更多种氟喹诺酮抗生素是耐药性的金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌的品系引起的感染时是特别有效的。本发明的化合物可以在治疗由还对一种或更多种氟喹诺酮抗生素是耐药性的MRSA和/或耐甲氧西林表皮葡萄球菌引起的感染时是特别有效的。本发明的化合物可以在治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染时是特别有效的。本发明的化合物可以在治疗由对一种或更多种氟喹诺酮抗生素是耐药性的革兰氏阴性细菌引起的感染时是特别有效的。
本发明的化合物可以在治疗由奈瑟菌属(Neisseria spp.)、嗜血菌属(Haemophilus spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、巴斯德菌属(Pasteurella spp.)、包特氏菌属(Bordetella spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisella spp.)和莫拉菌属(Moraxella spp.)引起的感染时是特别有效的。这些病原体全部是需要复杂营养的革兰氏阴性有机体。需要复杂营养的细菌是具有复杂的营养要求的细菌，即将仅在特定的营养物被包括在培养基中时才生长的细菌。作为实例，淋病奈瑟菌除其他补充物外还需要铁、若干氨基酸、辅因子和维生素以便生长。需要复杂营养的革兰氏阴性细菌组的成员常常共享共同的抗生素易感性概况(antibiotic susceptibilityprofile)。
致病的奈瑟菌物种包括淋病奈瑟菌(是淋病的原因的病原体)和脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)(是细菌性脑膜炎的原因的病原体中的一种)。可以被治疗的感染包括可能起因于缺乏对原发性淋病奈瑟菌感染的治疗的继发性感染。示例性的继发性感染包括尿道炎、排尿困难、附睾炎、盆腔炎性疾病、宫颈炎和子宫内膜炎并且还有全身性淋球菌感染(例如表现为关节炎、心内膜炎或脑膜炎的感染)。淋病感染可以是由对至少一种已知的抗菌药物(例如至少一种β-内酰胺药物)是耐药性的淋病奈瑟菌品系引起的感染。
本发明的化合物可以被用于治疗或预防分枝杆菌感染，例如由耐药性的分枝杆菌品系引起的分枝杆菌感染。因此，它们可以被用于治疗TB或麻风病。化合物可以被用于治疗耐药性的TB品系，例如MDR-TB(即由对异烟肼和利福平是耐药性的品系引起的TB感染)、XDR-TB(即由对异烟肼、利福平、至少一种氟喹诺酮以及卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星中的至少一种是耐药性的品系引起的TB感染)和/或TDR-TB(即由已证明对除了本发明的化合物以外的针对其测试的每种药物都是耐药性的品系引起的TB感染)。
本发明的化合物和制剂可以被用于治疗或预防由与生物战相关联的细菌品系引起的感染。这些可以是由美国政府识别为A类病原体的品系(例如引起炭疽、瘟疫等的品系)和/或它们可以是由美国政府识别为B类病原体的品系(例如引起鼻疽病(Glandersdisease)、类鼻疽等的品系)。在特定的实施方案中，本发明的化合物和制剂可以被用于治疗或预防由与生物战相关联的革兰氏阳性细菌品系引起的感染(例如炭疽)。更特别地，化合物和制剂可以被用于治疗如由美国政府在2014年1月1日定义的A类和/或B类病原体。
本发明的化合物还可以被用于治疗通过消除或降低细菌感染可治疗的其他状况。在此情况下，它们将以与例如用于治疗癌症的化疗剂相比次要的方式起作用。
本发明的化合物还可以在治疗其他形式的传染病中是有用的，例如真菌感染、寄生虫感染和/或病毒感染。
本发明的化合物可以被用于治疗人体。它们可以被用于治疗动物体。特别地，本发明的化合物可以被用于治疗经济动物例如家畜。可选择地，本发明的化合物可以被用于治疗伴侣动物例如猫、狗等。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式被获得、储存和/或施用。合适的药学上可接受的盐包括但不限于，药学上可接受的无机酸的盐或药学上可接受的有机酸的盐，所述无机酸为例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸和戊酸。还包括的是酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸；或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
本发明的化合物可以以单种晶体形式或以晶体形式的混合物存在，或它们可以是无定形的。因此，意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶产品或无定形产品被施用。它们可以例如作为固体塞、粉末或膜通过诸如沉淀、结晶、冻干、或喷雾干燥或蒸发干燥的方法被获得。微波或射频干燥可以被用于此目的。
对于本发明的上文提及的化合物，施用的剂量当然将随着采用的化合物、施用模式、期望的治疗和指示的紊乱而变化。例如，如果本发明的化合物被口服施用，那么本发明的化合物的日剂量可以在从0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以被独立地使用，但通常将以药物组合物的形式来施用，在所述药物组合物中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相联合。用于合适的药物制剂的选择和制备的常规程序在例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中描述。
本发明的化合物可以与其他活性化合物(例如抗真菌化合物、肿瘤学化合物(oncology compound))并且特别地与其他抗菌化合物组合施用。本发明的化合物和其他活性物(例如其他抗菌化合物)可以以不同的药物制剂与该其他活性物同时地或顺次地施用。可选择地，本发明的化合物和其他活性物(例如其他抗菌化合物)可以形成相同的药物制剂的部分。
可以与本发明的化合物一起施用的其他抗菌化合物的实例是青霉烯类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、万古霉素、红霉素或任何其他已知的抗生素药物分子。
特别地，本发明的化合物可以与氟喹诺酮抗生素一起施用，例如选自以下的一种或更多种抗生素：左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、贝西沙星、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、环丙沙星、培氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、德拉沙星、zabofloxacin、avarofloxacin、非那沙星。
取决于本发明的化合物的施用模式，被用于施用本发明的化合物的药物组合物将优选地包含从0.05％w至99％w(重量百分比)的本发明的化合物，更优选地从0.05％w至80％w的本发明的化合物，还更优选地从0.10％w至70％w的本发明的化合物，并且甚至更优选地从0.10％w至50％w的本发明的化合物，所有重量百分比基于总组合物。
药物组合物可以以例如乳霜、凝胶、洗剂、溶液、悬浮液的形式被局部地施用(例如至皮肤)；或被全身地施用：例如通过以片剂、胶囊、糖浆、粉剂、悬浮液、溶液或粒剂的形式口服施用；或通过以用于注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的无菌溶液、悬浮液或乳剂的形式肠胃外施用；或通过以栓剂的形式直肠施用；或通过吸入(即以气雾剂的形式或通过雾化)。
如果局部地施用，则可以施用高剂量的本发明的化合物。因此，具有例如16-64μg/mL的体外MIC的化合物仍然可以提供针对某些细菌感染的有效治疗。
对于口服施用，本发明的化合物可以与佐剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡及类似物混合，并且然后压缩成片剂。如果需要包衣片剂，则如上文描述制备的芯可以用浓缩的糖溶液来包衣，所述浓缩的糖溶液可以包含例如阿拉伯树胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可以用溶解在容易挥发的有机溶剂中的合适的聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含使用用于片剂的上文提及的赋形剂的化合物的粒剂。本发明的化合物的液体制剂或半固体制剂也可以被填充到硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可以呈糖浆或悬浮液的形式，例如，包含本发明的化合物的溶液，余量是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可以包含着色剂、调味剂、甜味剂(例如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或对本领域技术人员已知的其他赋形剂。
为了静脉内(肠胃外)施用，本发明的化合物可以作为无菌水溶液或无菌油性溶液来施用。
根据熟知的医药原理，本发明的化合物的用于治疗目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而自然地变化。
预计本发明的化合物的剂量水平、给药频率、和治疗持续时间取决于制剂以及患者的临床指征、年龄、和共病医学状况而不同。对于大多数临床指征，预计用本发明的化合物治疗的标准持续时间在一天和七天之间变化。在复发性感染或与存在差的血液供应至其的组织或植入材料(包括骨/关节、呼吸道、心内膜、和牙组织)相关的感染的情况下，将治疗的持续时间延长超过七天可能是必需的。
在另一个方面中，本发明提供药物制剂，该药物制剂包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。制剂还可以包含一种或更多种其他抗生素，例如一种或更多种氟喹诺酮抗生素。例证性的氟喹诺酮抗生素包括左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、贝西沙星、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、环丙沙星、培氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、德拉沙星、zabofloxacin、avarofloxacin、非那沙星。
在本发明的另一个方面中提供治疗细菌感染的方法，该方法包括采用治疗有效量的本发明的化合物治疗需要其的受试者。
在本发明的方面中提供用于医疗用途的本发明的化合物。化合物可以被用于治疗在本说明书中提及的任何疾病、感染和指征。
在本发明的又一方面中提供用于制备药剂的化合物。药剂可以用于治疗在本说明书中提及的任何疾病、感染和指征。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及所述词语的变型，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意指“包括但不限于”并且不意图排除(且不排除)其他部分、添加物、组分、整体或步骤。
贯穿本说明书的描述和权利要求，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。具体地，在使用不定冠词时，应理解本说明书预期复数以及单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为可适用于本文所描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与该其它方面、实施方案或实施例不相容。
合成
技术人员将理解，本领域中已知的方法的调节可以被应用于本发明的化合物的制造中。
例如，技术人员将立即熟悉诸如以下的标准教科书："Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或更新的版本),"March's Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure",MB Smith,J.March,Wiley,(第5版或更新)"AdvancedOrganic Chemistry,Part B,Reactions and Synthesis",FA Carey,RJ Sundberg,KluwerAcademic/Plenum Publications,(2001或更新的版本),"Organic Synthesis-TheDisconnection Approach",S Warren(Wiley),(1982或更新的版本),"Designing OrganicSyntheses"S Warren(Wiley)(1983或更新的版本),"Guidebook To Organic Synthesis"RK Mackie and DM Smith(Longman)(1982或更新的版本)等等，以及作为指南的其中的参考文献。
化学技术人员将关于用于合成给定的目标化合物的最有效的反应顺序实践他的判断和技能，并且将在必要时采用保护基。这将尤其取决于诸如在特定底物中存在的其他官能团的特性的因素。清楚地，所涉及的化学的类型将影响在所述合成步骤中使用的试剂的选择、采用的保护基的需求和类型、以及用于完成保护/脱保护步骤的顺序。这些以及其他反应参数将通过参考标准教科书和本文提供的实施例而对于技术人员是明显的。
在本发明的化合物的合成期间，敏感的官能团可能需要被保护和脱保护。这可以通过常规的方法实现，例如，如在TW Greene和PGM Wuts的"Protective Groups inOrganic Synthesis",John Wiley&Sons Inc(1999)及其中的参考文献中描述的。
贯穿本说明书，这些缩写具有以下的含义：
ACN＝乙腈 aq.＝含水的
DCM＝二氯甲烷 DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜 dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
FBS＝胎牛血清
HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
IPA＝异丙醇 TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
本发明的示例性化合物可以根据合成方案A-X制成。贯穿方案A-X，W代表卤素。
式(XXXXVIII)的某些化合物可以经由方案A和B制成：
方案A
胺(1)可以使用水合氯醛被转化为α-酮基-酰胺(2)(例如在水中的HCl和Na2SO4、随后的NH2OH.HCl的存在下)。α-酮基-酰胺可以随后采用R4W、在碱(例如K2CO3，任选地在加热下)的存在下被烷基化以形成酰胺(3)。可选择地，酰胺(3)可以从胺(4)、经由与草酰氯的反应(例如在DCM中，任选地在加热下)、随后的闭环傅-克反应(例如采用AlCl3，任选地在0℃下)来制成。关键中间体(5)可以从酰胺(3)、通过与H2O2和含水NaOH的反应(例如在室温下)来获得。
方案B
酸胺(acid amine)(5)可以经由库尔提斯重排(Curtius rearrangement)被转化为二胺(6)(例如使用在二氧六环中的叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)并且加热然后是tBuOH并且用TFA处理产物)。与合适的α-酯-醛(例如EtO2CCHO)的缩合反应(例如使用乙醇作为溶剂，任选地在加热下)可以提供双环(7)。四唑形成可以通过以下来实现：与H2O2和含水NaOH反应并且然后通过在DCM中的POCl3(任选地在从0℃至45℃的温度下)，然后是所得卤化物的叠氮化物置换(例如与NaN3在乙腈中，任选地在室温下)。最后，四唑(8)可以被转化为四唑(9)(式(XXXXVIII)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXX)的某些化合物可以经由方案C来制成：
方案C
合成再次由酸胺(5)开始，酸胺(5)初始地经由对应的未被取代的酰胺的脱水被转化为腈。酰胺可以例如通过用在THF中的亚硫酰氯和DMF处理(任选地在加热下)以形成酰基氯且随后与氨气反应(例如在THF中，在0℃下)来制成，并且脱水可以通过用P2O5处理酰胺来实现(任选地初始地在室温下且然后加热至75℃)。氨基甲酸酯形成(例如使用在2-丁酮中的ClC(O)OEt和NaHCO3)提供氨基甲酸酯(11)。与甲酰肼的环化作用(例如在DMF中，在加热下)提供1,2,4-三唑(12)，1,2,4-三唑(12)可以最后被转化为三唑(13)(式(XXXXX)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXXIII)的某些化合物可以经由方案D制成：
方案D
三唑(14)可以从中间体(7)通过以下来制备：与H2O2和含水NaOH反应并且然后与在DCM中的POCl3反应(任选地在从0℃至45℃的温度下)，然后是所得卤化物的肼置换(例如在乙醇中)。所得的酰肼产物可以通过与原甲酸三乙酯的反应被转化为三唑(14)。然后三唑(14)可以被转化为1,2,4-三唑(15)(式(XXXXXIII)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXXIV)的某些化合物可以经由方案E来制成：
方案E
中间体(5)可以被乙酰化(例如采用AcCl、Et3N，任选地在二氧六环中，在室温下)。酸(16)可以经由库尔提斯重排被转化为胺(17)(例如使用在二氧六环中的叠氮磷酸二苯酯并且加热然后是tBuOH并且用TFA处理产物)。重氮化反应(例如采用HCl和NaNO2，任选地在乙醇中，在0-5℃下)、然后是与2-氯乙酰乙酸乙酯的反应(例如在NaOAc的存在下)以及用NH3(g)(例如在THF中)对产物的处理可以提供化合物(18)。然后，ClC(O)CO2Et(例如在Et2O中，在室温下)可以被用于产生化合物(19)，化合物(19)在加热后可以环化以形成三唑(20)。脱羧和脱乙酰(例如通过与在乙醇中的NaOH一起加热)可以产生三唑(21)。然后三唑(21)可以被转化为1,2,4-三唑(22)(式(XXXXXIV)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXXV)的某些化合物可以经由方案F制成：
方案F
将重氮乙酸乙酯添加至(例如采用Et2NH和乙醇)中间体(3)可以提供醇(23)，醇(23)在用路易斯酸和t-BuOH(例如在乙腈中的BF3.OEt2和t-BuOH，任选地在室温下)处理后可以开环以形成炔(24)。与苄基叠氮的1,3-偶极环加成(例如采用在甲苯中加热)可以提供三唑(25)。在氨基甲酸酯除去(例如采用TFA)以及加热后，三唑(25)可以环化以形成三环(26)。然后，三环(26)可以最终被转化为1,2,3-三唑(27)(式(XXXXXV)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。在引入R3基团之后，三唑可以通过除去苄基(例如采用Pd/C和H2，任选地在乙醇中)被脱保护，以提供三唑(27)。
式(XXXXXI)的某些化合物可以经由方案G制成：
方案G
尿素与中间体(5)的反应(例如通过在诸如DMSO的高沸点溶剂中加热)可以提供双环(28)。采用Lawesson试剂(例如在二氧六环中)的处理和随后的甲基化(例如通过在丙酮中与MeI一起加热)可以提供硫化环己烷(thiane)(30)。用酰肼置换SMe基团(例如通过在乙醇中加热)可以产生酰肼(31)，酰肼(31)在与原甲酸三乙酯反应(例如采用TFA)后可以给出三唑(32)。然后三唑(32)可以被转化为1,2,4-三唑(33)(式(XXXXXI)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXIX)的某些化合物可以经由方案H制成：
方案H
中间体(31)可以被转化为四唑(34)(例如使用NaNO2和HCl，任选地在乙醇中，在0-5℃下)。然后四唑(34)可以被转化为四唑(35)(式(XXXXIX)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXII)的某些化合物可以经由方案I来制成：
方案I
胺(40)可以从中间体(4)获得。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。溴化(例如使用在乙酸中的Br2和乙酸钠，任选地在室温下)可以提供溴化物(41)。随后采用合适的酰化剂的酰化(例如酰基氯，示例性的条件是采用NEt3，任选地在THF中，在加热下)可以提供酰胺(42)。最后，分子内的交叉偶联反应(例如使用Cu2O、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉、CS2CO3、PEG、n-PrCN，Δ)可以提供咪唑(43)(式(XXXII)的化合物的子集)。
式(XXXIII)的某些化合物可以经由方案J来制成：
方案J
中间体(6)可以通过用草酰氯处理(例如在DCM中，在室温下)然后是用POCl3处理(任选地在加热下)被转化为氯化物(45)。用氨基乙醛缩二乙醇(aminoacetaldehydediethyl acetal)的氯化物置换可以提供缩醛(46)，缩醛(46)在酸(例如在异丙醇中的对甲苯磺酸(tosic acid))的存在下可以环化以形成咪唑(47)。然后咪唑(47)可以被转化为咪唑(48)(式(XXXIII)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XI)的某些化合物可以经由方案K制成：
方案K
中间体(5)可以通过与光气(例如在THF中，在室温下)然后是硝基乙酸乙酯(例如在THF中与NEt3一起加热)的反应被转化为烯醇(49)。烯醇(49)可以通过氯化(例如通过与POCl3一起加热)、用受保护的胺(例如4-甲氧基苄胺，任选地在DMF中，在室温下)置换所得的氯并且然后使该胺脱保护(在4-甲氧基苄胺的情况下，这可以使用例如在DCM中的TFA在室温下来实现)被转化为烯胺(51)。硝基的还原(例如通过与在乙醇和水中的连二亚硫酸钠一起加热)可以提供二胺(52)，二胺(52)可以通过与原甲酸三乙酯的反应(例如通过与原甲酸三乙酯一起加热)被转化为咪唑(53)。咪唑(53)可以被转化为咪唑(54)(式(XI)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XII)的某些化合物可以经由方案L制成：
方案L
中间体(5)可以通过与光气(例如在THF中，在室温下)然后是2-(苄氧基)乙酸乙酯(例如通过在THF中与NEt3一起加热)的反应被转化为双环(55)。与用于上文方案K相似的氯化、胺化、脱保护顺序可以产生胺(57)。胺(57)的苄基保护基可以被除去(例如使用Pd/C和H2，在甲醇中，在室温下)以提供氨基烯醇(58)，氨基烯醇(58)可以通过与原甲酸三乙酯的反应(例如通过加热原甲酸三乙酯)被转化为噁唑(59)。噁唑(59)可以被转化为噁唑(60)(式(XII)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXIV)的某些化合物可以经由方案M来制成：
方案M
中间体(41)与双(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(例如使用Pd(dppf)Cl2和KOAc，在1,4-二氧六环中，在80℃下)且然后与1-苄基-5-溴吡唑(例如使用Pd(dppf)Cl2和CS2CO3，在10:1二氧六环:水混合物中，在70℃下)的顺次的钯偶联提供吡唑(52)。苄基保护基的除去(例如使用Pd/C和H2，在甲醇中，在室温下)和随后与光气(例如在THF中，在室温下)或等效的试剂的反应可以提供吡唑(64)(式(XXXIV)的化合物的子集)。
式(XXXI)的某些化合物可以经由方案N制成：
方案N
中间体(41)与合适的酰化剂的反应(例如2H-吡唑-3-羧酸，这样做的示例性的条件是通过在THF中与丙基膦酸酐和二异丙胺一起加热)可以提供酰胺(65)，酰胺(65)可以经历分子内的交叉偶联反应(例如使用Cu2O、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉、CS2CO3、PEG、n-PrCN，Δ)以提供吡唑(66)(式(XXXI)的化合物的子集)。
式(XXI)的某些化合物可以经由方案O来制成：
方案O
胺(41)的Boc保护可以提供氨基甲酸酯(67)。中间体(41)与双(频哪醇)二硼(例如使用Pd(dppf)Cl2和KOAc，在1,4-二氧六环中，在80℃下)且然后与Boc-保护的4-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(例如使用Pd(dppf)Cl2和CS2CO3，在10:1二氧六环:水混合物中，在70℃下)的顺次的钯偶联提供吡唑(69)。Boc脱保护(例如使用在DCM中的TFA，在室温下)、然后酯水解(例如使用含水的NaOH，在乙醇中)和内酰胺形成(例如通过在THF中与丙基膦酸酐和二异丙胺一起加热)可以提供吡唑(71)(式(XXI)的化合物的子集)。
式(XXX)的某些化合物可以经由方案P制成：
方案P
中间体(5)可以通过与光气(例如在THF中，在室温下)然后是3-(苄氧基)丙酸乙酯(例如在用NaH对3-(苄氧基)丙酸乙酯脱质子之后，采用在DMF中加热)的反应被转化为β-酮基酰胺(72)。β-酮基酰胺(72)可以被转化为β-酮基酰胺(73)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。苄基保护基的除去(例如使用Pd/C和H2，任选地在MeOH中，在室温下)然后是氧化(例如使用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)，任选地在DCM中，在室温下)可以提供醛(75)。用肼(例如作为在THF中的水合肼，在乙酸的存在下)处理醛(75)可以提供吡唑(76)(式(XXX)的化合物的子集)。
式(VI)、式(VII)和式(VIII)的某些化合物可以经由方案Q来制成：
方案Q
中间体(5)可以通过用三光气处理(例如在THF中，在室温下)和使产物与异氰酸乙酯反应(例如通过在NEt3的存在下在THF中加热)被转化为噁唑(77)。环化(例如通过在DMF中与NaH一起加热)可以提供噁唑(78)，噁唑(78)可以被转化为噁唑(79)(式(VI)、式(VII)和式(VIII)中的每种的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(IX)的某些化合物可以经由方案R制成：
方案R
中间体(68)与5-乙基-5-碘代噻唑-4-羧酸酯的偶联(例如使用Pd(dppf)Cl2和CS2CO3在10:1二氧六环:水混合物中，在70℃下)提供噻唑(80)。Boc脱保护(例如使用在DCM中的TFA，在室温下)、然后环化(例如通过在DMF中与NaH一起加热)可以提供噻唑(82)(式(IX)的化合物的子集)。
以下式(XIX)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXIX)、式(XXXVII)、式(XXXVIII)、式(XXXIX)、式(XXXX)、式(XXXXI)、式(XXXXII)、式(XXXXIII)、式(XXXXIV)和(XXXXV)的某些化合物可以经由方案S制成：
方案S
中间体(4)可以被转化为碘化物(83)(例如通过用碘和NaHCO3处理，任选地在EtOAc中，在室温下)。采用酰基氯(84)的酰化(例如使用在THF中的Et3N，在室温下)可以提供酰胺(85)，酰胺(85)在分子内的赫克反应(Heck reaction)(例如通过加热在乙腈中的酰胺(85)与Pd(PPh3)4和NEt3)之后可以给出三环(86)。三环(86)可以被转化为三环(87)(例如式(XIX)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXIX)、式(XXXVII)、式(XXXVIII)、式(XXXIX)、式(XXXX)、式(XXXXI)、式(XXXXII)、式(XXXXIII)、式(XXXXIV)和式(XXXXV)的化合物)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXVI)的某些化合物可以经由方案T制成：
方案T
采用酰基氯(88)对碘化物(83)的酰化(例如使用在THF中的Et3N，在室温下)可以提供酰胺(89)，酰胺(89)在分子内的赫克反应(例如通过加热在乙腈中的酰胺(85)与Pd(PPh3)4和NEt3)之后可以给出三环(90)。三环(90)可以被转化为三环(91)(式(XXXXVI)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
式(XXXXVII)的某些化合物可以经由方案U制成：
方案U
氟化物(92)与NHR4的反应可以提供胺(93)(例如通过在DMSO中加热)。采用酰基氯(94)对胺(93)的酰化(例如使用在THF中的Et3N，在室温下)可以提供酰胺(95)，酰胺(95)在脱保护(例如使用在DCM中的TFA，在室温下)之后可以给出吡咯(96)。加成-消除环化反应(addition-elimination cyclisation reaction)(例如通过加热在DMSO中的吡咯(96)与K2CO3)可以提供三环(97)。三环(97)可以通过硝基的还原(例如使用Pd/C和H2，任选地在甲醇中，在室温下)被转化为三环(98)，然后是对胺的卤素置换。在W是F的情况下，这可以使用NaNO2、HCl、HBF4在-5℃至0℃下来实现；在W是Br的情况下，这可以通过加热胺(98)与在水中的HBr并然后与CuBr和NaNO2反应、再次在水中加热来实现；并且在W是Cl的情况下，这可以通过加热胺(98)与在水中的HCl并然后与CuCl和NaNO2反应、再次在水中加热来实现。三环(99)可以被转化为三环(100)(式(XXXXVII)的化合物的子集)。在R3＝芳基或杂芳基的情况下，这可以通过使用标准Suzuki偶联条件与芳基B(OH)2或杂芳基B(OH)2的交叉偶联来实现。在R3＝C3-C10杂环烷基的情况下，这可以通过使用标准条件的W的亲核置换或通过标准Buchwald偶联条件来实现。
所有上文的方案A-U都提供其中A是O的本发明的化合物。这样的化合物(即式(36)的化合物)可以根据方案V、W和X被转化为其中A是S、＝NR6和＝NOR6的化合物。
方案V
酰胺(36)可以例如通过在吡啶中与P2S5一起加热被转化为硫代酰胺(37)。
方案W
酰胺(36)可以例如通过与POCl3一起加热并加热产物与伯胺NH2R6而被转化为脒(38)。
方案X
酰胺(36)可以例如通过与POCl3一起加热并加热产物与O-取代的羟胺NH2OR6而被转化为肟(39)。
实验
分析方法
NMR光谱在LC Bruker AV400上使用5mm QNP探针(方法A)或在Bruker AVIII400Nanobay上使用具有z-梯度的5mm BBFQ(方法B)来获得。
MS在Waters ZQ MS(方法A和B)或ACQ-SQD2#LCA081(方法C)上、使用H2O和ACN(0.1-0.05％甲酸-高pH；0.05％氨-低pH)来进行。波长是254nM和210nM。
方法A
柱：Gemini NX C18,5μm,50x 2mm。柱流速是1mL/min。注入体积10μL。
方法B
柱：Waters XBridge C18,5μm,50x 2.1mm。流速：0.8mL/min。注入体积10μL
方法C
柱：ACQUITYBEH C18 1.7μm,50x 2.1mm。流速：0.6mL/min。注入体积2μL。
方法D
柱：YMC-Triart C18 50x 2mm,5uM。流速：0.8mL/min。注入体积5μL。
方法E
柱：YMC Triart-C18 50x2mm，5uM。流速：0.8mL/min。注入体积5μL
流动相A H2O，
B MeCN
C 1％甲酸于50％H2O/50％MeCN中
时间(分钟) A B C
0 95 0 5
2.0 95 0 5
12.0 0 95 5
14.0 0 95 5
14.1 95 0 5
使用Waters 3100质量检测器(方法A)或Waters 2767样品管理器(方法B)、使用H2O和ACN(0.1-0.05％甲酸-高pH；0.05％氨-低pH)进行制备型HPLC。
方法A
柱：XBridgeTM制备型C18 5μM OBD 19x100mm。流速：20mL/min。
方法B
柱：XBridgeTM制备型C18 5μM OBD 19x100mm。流速：20mL/min。
实施例1-7-(4-氨基-2，5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4，5-c]喹啉-4- 酮A
(a)3-溴-N-(1-甲氧基环丙基)-2-甲基-苯胺
向3-溴-2-甲基-苯胺(14.6mL,118.25mmol)在MeOH(200mL)中搅拌的溶液添加乙酸(27.1mL,472.99mmol)。在室温下向该溶液逐滴添加(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(28.5mL,141.9mmol)并且所得的反应混合物被加热至回流过夜。在消耗了所有起始材料之后(通过LCMS监测)，混合物被真空浓缩以获得定量收率的作为无色的油的标题产物，该产物在不进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法A)256.3/258.3[M+H]+；RT 2.85分钟
(b)3-溴-N-环丙基-2-甲基-苯胺
在0℃下、经20分钟向3-溴-N-(1-甲氧基环丙基)-2-甲基-苯胺(31.0g,121.03mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加硼烷THF络合物(242.1mL,242.06mmol)。所得混合物被允许加温至室温，搅拌持续3h并然后回流持续18h。在消耗了起始材料之后(通过LCMS跟踪)，反应混合物被冷却至室温并且用MeOH小心猝灭，直至冒泡停止。在减压下除去有机溶剂。然后，残余物被倾倒至H2O(200mL)中并且用Et2O萃取(3x 50mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩以给出定量收率的3-溴-N-环丙基-2-甲基-苯胺。该产物被用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS(方法A)226.3/228.3[M+H]+；RT 3.07分钟
(c)6-溴-1-环丙基-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
将3-溴-N-环丙基-2-甲基-苯胺(26.3g,116.32mmol)和草酰氯(22.5mL,261.71mmol)在Et2O(150mL)中的溶液加热至回流持续18h。在所有起始材料被消耗之后(通过LCMS跟踪)；反应混合物在减压下浓缩以除去过量的草酰氯。将残余物溶解在DCM(250mL)中并且在0℃下将所得溶液逐滴添加至三氯化铝(62.0g,465.26mmol)在DCM(250mL)中的搅拌的溶液。使所得反应混合物在室温下搅拌持续18h，之后在减压下浓缩。残余物用EtOAc稀释，并且用含水NaHCO3小心猝灭。有机层的多次萃取物和洗涤物被合并，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩以给出粗产物，该粗产物通过用DCM洗脱的快速色谱法纯化以给出作为亮橙色固体的6-溴-1-环丙基-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(6.87g,21％)。
LC-MS(方法A)280.3/282.3[M+H]+；RT 2.34分钟
(d)4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯甲酸
在0℃下向6-溴-1-环丙基-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(790mg,2.82mmol)在2M含水NaOH(15mL,798.81mmol)中的溶液逐滴添加H2O2(1.2mL,39.07mmol)并且使所得反应混合物在室温下搅拌持续2h。在反应完成之后(通过LCMS监测)，反应混合物用2M含水HCl酸化至pH＝4～5并且然后用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩以给出作为浅黄色-米黄色固体的4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯甲酸(760mg,99％)。
LC-MS(方法A)270.3/272.3[M+H]+；RT 2.29分钟
(e)5-[4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯基]噁唑-4-羧酸乙酯
在室温下，在N2下，向4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯甲酸(530mg,1.96mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液一次性添加三光气(348mg,1.17mmol)。在室温下搅拌持续3h之后，将溶剂小心地真空除去。在N2下向所得残余物逐滴添加干燥的THF(10mL)，然后是Et3N(2.18mL,15.7mmol)。向所得混合物一次性添加异氰基乙酸乙酯(0.32mL,2.94mmol)并且反应被加热至60℃过夜。使反应冷却至室温并且在减压下除去溶剂。然后残余物在EtOAc(20mL)与盐水(20mL)之间分配。然后添加2M含水的HCl以将含水的pH调节至约3。然后将EtOAc层分离，用H2O洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。粗产物通过用50％石油醚(40-60)/EtOAc洗脱的快速色谱法纯化以提供作为灰白色固体的5-[4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯基]噁唑-4-羧酸乙酯(370mg,52％)。
LC-MS(方法A)365.3/367.3[M+H]+；RT 2.72分钟
(f)7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
向5-[4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯基]噁唑-4-羧酸乙酯(370mg,1.01mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液一次性添加NaH(60％，分散于矿物油中)(61mg,1.52mmol)。然后将其加热至100℃持续1h，此时之后使反应混合物冷却至室温。添加EtOAc和H2O并且分层。水层用EtOAc洗涤一次并且合并的有机萃取物用H2O洗涤另外的4次以除去DMF。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并且通过使用50％石油醚(40-60)/EtOAc作为洗脱剂体系的快速色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(112mg,35％)。
LC-MS(方法A)319.3/321.3[M+H]+；RT 2.13分钟
(g)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮A
将7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(213mg,0.67mmol)、2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(204mg,0.80mmol)、CS2CO3(326mg,1mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(65mg,0.08mmol)在甲苯(3mL)、IPA(1mL)和H2O(1mL)中的混合物加热至70℃持续1.5h。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤并浓缩至干。然后将混合物再溶解于MeOH中并且通过使用100％石油醚(40-60)至100％EtOAc的梯度洗脱剂体系的快速色谱法来纯化。将包含期望的产物的级分真空浓缩并且用冰冷的Et2O研磨以给出作为黄色固体的7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮A(41mg,17％)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.07(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz 1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.63-6.59(m,1H),4.00(s,2H),3.66-3.60(m,1H),2.53(s,3H),1.27-1.19(m,2H),0.67-0.65(m,2H)；LC-MS(方法A)368.4[M+H]+；RT 2.10分钟
实施例2-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮 B
(a)6-溴-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
在室温下将3-溴-2-甲基苯胺(10mL,60.52mmol)、水合氯醛(14.86g,89.86mmol)和无水Na2SO4(94.56g,665.74mmol)在盐酸(6.4mL,211.24mmol)和H2O(700mL)中的混合物剧烈搅拌过夜。向所得混合物添加盐酸羟胺(5.86g,84.26mmol)并且混合物被加热至回流过夜。反应混合物被冰冷却，并且所得沉淀通过真空过滤被收集并且用H2O充分洗涤并且在抽吸下干燥。将沉淀再溶解于EtOAc(～500mL)中并且用H2O(300mL)和盐水(300mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。真空除去所得滤液以给出定量收率的作为深棕色固体的6-溴-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮，其被直接用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS 238.5/240.5[M+H]+；RT 1.84分钟
(b)6-溴-1-乙基-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
将碘乙烷(7.61mL,94.65mmol)逐滴添加至6-溴-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(11.36g,47.32mmol)和无水K2CO3(7.85g,56.79mmol)在干燥的DMF(20mL)中的溶液并且将反应混合物加热至100℃。在1h后，然后将反应混合物用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释并且将相分离。水相用EtOAc(2x 70mL)萃取并且合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。真空除去所得滤液以给出作为棕色结晶固体的6-溴-1-乙基-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(11.2g,88％收率)，其被直接用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS(方法A)268.3/270.3[M+H]+；RT 2.32分钟
(c)4-溴-2-(乙基氨基)-3-甲基-苯甲酸
向6-溴-1-乙基-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(10.0g,37.3mmol)在2M含水NaOH(100mL)中的溶液逐滴添加H2O2(53.3mL,522.17mmol)并且使所得反应混合物在室温下搅拌持续2h。反应混合物用DCM(150mL)稀释并将相分离。将水相用2M含水HCl酸化至pH 3并且将所得沉淀过滤，收集并在40℃下在加热的干燥器中干燥过夜以给出作为浅黄色结晶固体的4-溴-2-(乙基氨基)-3-甲基-苯甲酸(5.2g,54％收率)。
LC-MS(方法A)258.3/260.3[M]+；RT 1.25分钟
(d)7-溴-1-乙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮
在室温下，在N2气氛下，向4-溴-2-(乙基氨基)-3-甲基-苯甲酸(1.74g,6.74mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液一次性添加三光气(1.2g,4.03mmol)。这被允许在室温下搅拌持续3h，此时之后，小心地真空除去溶剂(旋转蒸发仪被防止达到>40℃，真空被设置在1毫巴，并且达到1-10毫巴之间)以给出粘稠的红色的油，该油在N2气氛下用干燥的THF(10mL)稀释。向所得溶液逐滴添加Et3N(7.5mL,53.93mmol)，然后一次性添加硝基乙酸乙酯(1.12mL,10.11mmol)。将反应混合物加热至60℃过夜，此时之后，真空除去溶剂(维持浴温<40℃)。然后使残余物在EtOAc(20mL)和盐水(20mL)之间分配。然后添加2M含水的HCl以将pH调节至约3。有机相被分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂以给出定量收率的作为橙色固体的7-溴-1-乙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮，其被用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS(方法A)327.3/329.3[M]+；RT 2.08分钟
(e)3-氨基-7-溴-1-乙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮
将连二亚硫酸钠(3.5g,20.1mmol)添加至7-溴-1-乙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮(2.63g,8.04mmol)在EtOH(20mL)和H2O(4mL)中的搅拌的溶液并加热至回流持续1h。将反应混合物通过滤纸过滤并真空除去溶剂。通过用在DCM中的0-10％MeOH洗脱的快速柱色谱法的纯化给出作为黄色结晶固体的3-氨基-7-溴-1-乙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮(652mg,27％)。
LC-MS(方法A)297.3/299.3[M]+；RT 1.77分钟
(f)7-溴-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
向3-氨基-7-溴-1-乙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮(101mg,0.34mmol)添加原甲酸三乙酯(5.mL,0.34mmol)。反应混合物被加热至105℃持续2h，然后真空除去过量的原甲酸三乙酯。用在石油醚(40-60)中的30-70％EtOAc洗脱的柱色谱法给出以定量收率的7-溴-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮，其被用于下一个步骤，而不进一步纯化。
LC-MS(方法A)307.3/309.3[M]+；RT 2.15分钟
(g)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮B
将7-溴-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(82mg,0.27mmol)、2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(81mg,0.32mmol)、CS2CO3(130mg,0.40mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(43mg,0.05mmol)在甲苯(3mL)、IPA(1mL)和H2O(1mL)中的混合物加热至70℃持续1h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并将溶剂真空除去。通过用在石油醚(40-60)中的30-70％EtOAc洗脱的快速柱色谱法的纯化给出作为浅紫色结晶固体的7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮B(13mg,13％)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.09(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(1H,dd,J＝11.0Hz,7.0Hz,1H),6.61(dd,J＝11.0Hz,7.0Hz,1H),4.55(m,2H),3.99(m,2H),2.45(d,J＝1.5Hz,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS(方法A)356.4[M+H]+；RT 2.11分钟
实施例3-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-3H--噁唑并[4,5-c]喹 啉-2,4-二酮C
(a)7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮
在室温下，在N2气氛下，向4-溴-2-(环丙基氨基)-3-甲基-苯甲酸(18g,66.64mmol)(如实施例1步骤(d)中所描述被制备)在干燥的THF(360mL)中的溶液一次性添加三光气(11.83g,39.85mmol)。这被允许在室温下搅拌持续3h，此时之后，小心地真空除去溶剂(旋转蒸发仪被防止达到>40℃，真空被设置在1毫巴，并且达到1-10毫巴之间)以给出粘稠的红色的油，该油在N2气氛下用干燥的THF(450mL)稀释。向所得溶液逐滴添加Et3N(74.3mL,533.1mmol)，然后一次性添加硝基乙酸乙酯(11.1mL,99.96mmol)。将反应混合物加热至60℃过夜，此时之后，真空除去溶剂。然后残余物在EtOAc(100mL)与盐水(100mL)之间分配。然后添加2M含水的HCl以将pH调节至约3。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂以给出橙色的油。通过初始地用在石油醚(40-60)中的50-100％EtOAc洗脱切换至用在DCM中的5-10％MeOH洗脱的快速柱色谱法的纯化给出作为黄色固体的7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮(6g,27％)。
LC-MS(方法B)339.3.2/341.2[M]+；RT 1.60分钟
(b)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮
将7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮(2.4g,7.08mmol)、4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯(1.99g,7.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(578mg,0.71mmol)、Cs2CO3(6.92g,21.23mmol)在1,4-二氧六环(40mL)和H2O(4mL)中的混合物加热。这然后被加热至70℃持续2h。然后反应混合物通过硅藻土被过滤并真空除去溶剂。通过用在DCM中的20-80％MeOH洗脱的快速柱色谱法的纯化给出作为黄色结晶固体的7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-乙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(1.5g,55％)。
LC-MS(方法B)388.4[M+H]+；RT 1.90分钟
(c)3-氨基-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮
将连二亚硫酸钠(0.56g,3.23mmol)添加至7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮(0.5g,1.29mmol)在EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的搅拌的溶液并在室温下搅拌持续2h。形成沉淀，该沉淀被过滤出并用H2O(20mL)然后是Et2O(20mL)洗涤。然后将灰色的固体在真空下保持过夜以给出作为灰色固体的期望的产物，该产物被用于下一个步骤，而不进一步纯化。
LC-MS(方法B)358.4[M+H]+；RT 1.62分钟
(d)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-3H-噁唑并[4,5-c]喹啉-2,4-二酮C
向3-氨基-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮(100mg,0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液添加三光气(33mg,0.11mmol)并允许在室温下搅拌持续4h。向反应混合物添加H2O并真空除去溶剂。通过用在DCM中的5-10％MeOH洗脱的快速柱色谱法的纯化给出作为橄榄色的固体的7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-3H-噁唑并[4,5-c]喹啉-2,4-二酮(103mg,96％收率)。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.09(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(1H,dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,1H),6.60(dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,1H),3.96(bs,2H),3.58(m,1H),2.52(d,J＝1.5Hz,3H),1.29(m,2H),0.68(m,2H)；LC-MS(方法B)384.4[M+H]+；RT 2.90分钟
实施例4-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮D
(a)3-氨基-7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮
使用在实施例2步骤(e)中描述的方法并使用7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-3-硝基-喹啉-2-酮(如在实施例3步骤(a)中所描述被制备)，3-氨基-7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮作为淡棕色固体被制备并且被用于下一个步骤，而不进一步纯化。
LC-MS(方法C)308.9/310.8[M+H]+；RT 1.38分钟
(b)N-(7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-2-氧代-3-喹啉基)乙酰胺
无水的Et3N(0.23mL,1.66mmol)和乙酰氯(0.07mL,0.99mmol)被逐滴添加至3-氨基-7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮(205mg,0.66mmol)在THF(5mL)中的溶液。混合物在避光的情况下回流持续5h，冷却至室温并允许在室温下搅拌过夜。然后其用H2O(10mL)稀释并用6M含水HCl酸化。水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机相用含水的NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂以给出作为棕色的油的N-(7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-2-氧代-3-喹啉基)乙酰胺(101mg,43％)。该产物被用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS(方法C)350.9/352.8[M+H]+；RT 1.81分钟
(c)7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
将冰乙酸(1.0mL,17.47mmol)和三氟乙酸(1.0mL,13.07mmol)添加至在微波小瓶(microwave vial)中的N-(7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-2-氧代-3-喹啉基)乙酰胺(101mg,0.29mmol)。然后溶液在200℃下用微波辐照持续20分钟，允许冷却并在真空下除去溶剂。向残余物添加EtOAc(20mL)并且溶液用含水的NaHCO3(5mL)然后是盐水(5mL)洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。所得残余物通过用6％MeOH/DCM洗脱的快速色谱法纯化以给出作为浅黄色固体的7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(36mg,38％)。
LC-MS(方法C)332.9/334.8[M+H]+；RT 1.68分钟
(d)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮D
7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(107mg,0.32mmol)、4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯(122mg,0.48mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(26mg,0.03mmol)和Cs2CO3(313mg,0.96mmol)的混合物被溶解在1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)和H2O(0.5mL)中。然后将溶液在120℃下用微波辐照持续20分钟，允许冷却并然后用EtOAc(50mL)稀释。所得有机物用饱和含水Na2CO3(2x 20mL)然后是盐水(20mL)洗涤。然后有机层被分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。然后将所得残余物通过反相质量导向的自动制备型HPLC(reverse phase mass directed auto-preparative HPLC)(方法A)纯化以给出作为白色固体的7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮D(23mg 19％收率)。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.78-7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.30(d,J＝8.0,1H),6.95-6.99(dd,J＝11.3Hz,6.9Hz,1H),6.66-6.71(dd,J＝11.3Hz,7.4Hz,1H),3.63-3.66(m,1H),2.70(s,3H),2.57(s,3H),1.27(d,2H),0.61(s,2H)；LC-MS(方法C)382.2[M+H]+；RT 1.60分钟
实施例5-7-(4-氨基-2-氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮E
使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.07(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(m,1H),6.56(m,1H),6.50(m,1H),3.92(s,2H),3.63(m,1H),2.52(m,3H),1.30-1.23(m,2H),0.67(s,2H)；LC-MS(方法D)350.5[M+H]+；RT 1.97分钟
实施例6-7-(5-氨基吡嗪-2-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮F
(a)5-环丙基-6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
在N2下向7-溴-5-环丙基-6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)(1.64g,5.14mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液添加乙酸钾(1.51g,15.42mmol)、双(频哪醇)二硼(1.70g,6.68mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(210mg,0.26mmol)。所得反应混合物被加热至75℃持续72h。在冷却后，使反应混合物在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间分配。有机相被分离并干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中蒸发。所得残余物通过使用在DCM中的0-100％EtOAc的梯度的快速色谱法来纯化以给出作为棕色泡沫的5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(1.6g,85％收率)。
LC-MS(方法D)367.5[M+H]+；RT 2.83分钟
(b)7-(5-氨基吡嗪-2-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮F
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮和5-溴-2-吡嗪胺以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(s,2H),3.65(m,1H),2.64(s,3H),1.34-1.21(m,2H),0.70(m,2H)；LC-MS(方法D)334.4[M+H]+；RT 4.73分钟
实施例7-5-环丙基-6-甲基-7-苯基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮G
使用4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.07(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.36(m,5H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),2.54(s,3H),1.35-1.21(m,2H),0.75-0.66(m,2H)；LC-MS(方法D)317.5[M+H]+；RT7.04分钟
实施例8-4-(5-环丙基-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酸H
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.26-8.08(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.51(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),3.67(m,1H),2.71(s,3H),2.60(s,3H),1.34(m,2H),0.75-0.60(m,2H)；LC-MS(方法C)375.1[M+H+]；RT 1.47分钟
实施例9-7-(4-{氨基甲基)苯基)-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮I
使用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲胺盐酸盐和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.50(br s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.47(m,4H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.65(m,1H),2.70(s,3H),2.57(s,3H),1.37-1.28(m,2H),0.66(m,2H)；LC-MS(方法C)360.4[M+H+]；RT 1.15分钟
实施例10-5-环丙基-7-(1H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮J
使用5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 13.20(s,1H),8.20-8.14(m,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(m,1H),2.65(s,3H),2.50(s,3H)1.35-1.18(m,2H),0.65-0.47(m,2H)；LC-MS(方法C)371.1[M+H+]；RT 1.71分钟
实施例11-3-[4-(5-环丙基-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡 唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯K
使用3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烯-1-羧酸叔丁酯和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),5.20-5.07(m,1H),4.54-4.30(m,4H),3.71-3.58(m,1H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),1.48(s,9H),1.35-1.19(m,2H),0.70-0.54(m,2H)；LC-MS(方法C)476.5[M+H+]；RT 1.68分钟
实施例12-7-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并 [4,5-c]喹啉-4-酮L
使用在实施例49步骤(j)中描述的方法通过对BOC基团脱保护从实施例11被制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.56(br s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.68-4.48(m,4H),3.75-3.60(m,1H),3.37(m,1H),2.76(s,3H),2.69(s,3H),1.51-1.14(m,2H),0.75-0.40(m,2H)；LC-MS(方法C)376.3[M+H+]；RT 1.09分钟
实施例13-7-(4-氨基-3-氟-苯基)-5-环丙基)-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮M
使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.07-6.91(m,3H),3.61(m,1H),2.67(s,3H),2.57(s,3H),1.30(m,2H),0.61(m,2H)；LC-MS(方法C)364.2[M+H]+；RT 1.92分钟
实施例14-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉4-酮N
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.44(s,2H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),5.66(br,s 2H),3.66(br s,1H),2.61(s,3H),1.32(m,2H),0.69(m,2H)；LC-MS(方法C)334.1[M+H]+；RT 1.14分钟
实施例15-7-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮O
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和5-溴苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序、然后使用在实施例49步骤(j)中描述的方法对BOC基团脱保护来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 12.59(s,0.5H),12.55(s,0.5H),8.80(s,1H),8.31(d,J＝2.2,Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.71(m,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,0.5H),7.56(s,0.5H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.27(d,J＝8.4Hz,0.5H),3.59(m,1H),1.26m,2H),0.58(m,2H)；LC-MS(方法D)357.4[M+H]+；RT 1.54分钟
实施例16-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮P
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.41(s,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),3.66(m,1H),2.70(s,3H),2.65(s,3H),1.33(m,2H),0.84(m,2H)；LC-MS(方法C)348.1[M+H]+；RT 1.21分钟
实施例17-4-(5-环丙基-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯磺酰 胺Q
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 8.04-7.98(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.51(s,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(dq,J＝7.1,4.0,3.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.54(s,3H),1.33-1.26(m,2H),0.64-0.53(m,2H)；LC-MS(方法E)410.4[M+H]+；RT6.18分钟
实施例18-5-环丙基-7-(1H-吲哚-5-基)-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮R
使用吲哚-6-硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 11.15(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.47-6.43(m,1H),3.50(tt,J＝6.8,3.9Hz,1H),2.58(s,3H),1.22-1.15(m,2H),0.52-0.45(m,2H)；LC-MS(方法E)370.4[M+H]+；RT 7.61分钟
实施例19-7-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-5-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮S
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和4-溴-2,6-二氟苯胺以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.07(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),3.88(br s,2H),3.67-3.60(m,1H),2.56(s,3H),1.34-1.25(m,2H),0.71-0.64(m,2H)；LC-MS(方法A)368.5[M+H]+；RT 2.48分钟
实施例20-5-环丙基-6-甲基-7-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮T
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序、然后使用在实施例49步骤(j)中描述的方法对BOC基团脱保护来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),2.59(s,3H),1.39-1.31(m,2H),0.78-0.70(m,2H)；LC-MS(方法A)358.5[M+H]+；RT 1.77分钟
实施例21-7-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并 [4,5-c]喹啉-4-酮U
使用3-[双(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序、然后使用在实施例49步骤(j)中描述的方法对BOC基团脱保护来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 10.15(br s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(br s,2H),3.70-3.62(m,1H),2.58(s,3H),1.37-1.29(m,2H),0.76-0.68(m,2H)；LC-MS(方法A)373.4[M+H]+；RT 1.58分钟
实施例22-5-环丙基-7-[2,5-二氟-4-(1-羟基乙基)苯基]-6-甲基-噁唑并[4,5- c]喹啉-4-酮V
使用1-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙醇和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.09(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),5.27(m,1H),3.63(m,1H),2.52(d,J＝1.4Hz,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),1.24(m,2H),0.66(m,2H)；LC-MS(方法C)397.1[M+H]+；RT 1.54分钟
实施例23-7-(6-氨基-3-吡啶基)-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮W
使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.98(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),3.65(m,1H),2.69(s,3H),2.62(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,2H),0.65-0.60(m,2H)；LC-MS(方法C)347.2[M+H]+；RT 1.06分钟
实施例24-4-(5-环丙基)-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-2,5- 二氟-苯甲腈X
使用2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(m,1H),2.69(s,3H),2.51(d,J＝1.5Hz,3H),1.26(m,2H),0.65(m,2H)；LC-MS(方法C)392.1[M+H]+；RT 2.09分钟
实施例25-5-环丙基-7-[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]-6-甲基-噁唑并[4,5-c] 喹啉-4-酮Y
使用[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲醇和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.10(s,1H),7.80(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),7.33(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.70-3.57(m,1H),1.57(s,3H),1.27(m,2H),0.67(m,2H)；LC-MS(方法C)383.1[M+H]+；RT1.47分钟
实施例26-4-(5-环丙基-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰 胺Z
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),3.63(m,1H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),1.33-1.26(m,2H),0.73-0.65(m,2H)；LC-MS(方法C)374.1[M+H]+；RT 1.44分钟
实施例27-5-环丙基-7-(1H-吲唑-6-基)-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮 A1
使用6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(q,J＝1.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),3.71-3.57(m,1H),2.68(s,3H),2.54(s,3H),1.24(m,2H),0.71(m,2H)；LC-MS(方法C)371.3[M+H]+；RT 1.50分钟
实施例28-7-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基]-5-环丙基-2,6-二甲基噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮B1
使用2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]丙-2-胺和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(D2O):δppm 7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.55(m,4H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(s,1H),2.69(s,3H),2.51(s,3H),1.82(s,3H),1.30(m 2H),0.64(m,2H)；LC-MS(方法C)371.1[M+H]+；RT 1.26分钟
实施例29-5-环丙基-2,6-二甲基-7-(1H-吡唑-4-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮C1
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序、然后使用在实施例49步骤(j)中描述的方法对BOC基团脱保护来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.82(s,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.69(d,J＝7.3Hz,6H),1.27(m,2H),0.64(m,2H)；LC-MS(方法C)321.1[M+H]+；RT 1.26分钟
实施例30-2-[{4-(5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰 基}氨基]乙酸乙酯D1
使用N-[4-(二羟基硼烷基)苯甲酰基]甘氨酸乙酯和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.09(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),6.72(t,1H),4.34-4.25(m,4H),3.64(m,1H),2.53(s,3H),1.57(s,3H),1.31-1.28(m,2H),0.70(m,2H)；LC-MS(方法D)446.4[M+H]+；RT 2.36分钟
实施例31-2-[{4-(5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰 基}氨基]乙酸E1
向2-[{4-(5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰基}氨基]乙酸乙酯(如在实施例30中所描述被制备)(47.2mg,0.10mmol)在H2O(4.71mL)中的溶液添加Et3N(1.18mL,8.45mmol)并且使溶液快速搅拌过夜。当反应进行完全时，真空除去溶剂以给出作为Et3N盐的2-[{4-(5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰基}氨基]乙酸E1(29mg,65％收率)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.98-7.91(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.06(d,J＝4.2Hz,2H),3.63-3.56(m,1H),2.66(s,3H),2.49(s,3H),1.24(m,2H),0.66(m,2H)；LC-MS(方法D)432.4[M+H]+；RT 2.03分钟
实施例32-5-环丙基-7-(2,5-二氟-4-羟基-苯基)-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮F1
使用2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.11(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),3.65(m,1H),2.70(s,3H),2.61-2.51(m,3H),0.91(m,2H),0.61(m,2H)；LC-MS(方法C)383.1[M+H]+；RT 1.53分钟
实施例33-4-(5-环丙基-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3-氟- 苯甲腈G1
使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δ7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.60(m,1H),2.68(s,3H),2.49(d,J＝1.5Hz,3H),1.26(m,2H),0.64(m,2H)；LC-MS(方法C)374.2[M+H]+；RT 1.68分钟
实施例34-5-环丙基-7-[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]-2,6-二甲基-噁唑并[4, 5-c]喹啉-4-酮H1
使用[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲醇和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.67-3.57(m,1H),2.68(s,3H),2.52(d,J＝1.4Hz,3H),1.27(m,2H),0.66(m,2H)；LC-MS(方法C)397.1[M+H]+；RT 1.59分钟
实施例35-4-(5-环丙基-2,6-二甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-2,5-二 氟-苯甲酰胺I1(redx05694)
使用2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.96(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),6.74(m,1H),5.90(m,1H),3.62(m,1H),2.69(s,3H),2.52(d,J＝1.5Hz,3H),1.25(m,2H),0.66(m,2H)；LC-MS(方法C)410.1[M+H]+；RT 1.59分钟
实施例36-7-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c] 喹啉-4-酮J1
使用4-(氨基甲基)-3-氟苯基硼酸和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,1H),7.24-7.03(m,3H),4.03(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.68(s,3H),2.52(s,3H),1.31-1.24(m,2H),0.67(m,2H)；LC-MS(方法C)378.1[M+H]+；RT 1.11分钟
实施例37-5-环丙基-7-[2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基]-2,6-二甲基-噁唑并[4, 5-c]喹啉-4-酮K1
使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇和7-溴-5-环丙基-2,6-二甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例4步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例4步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.81(s,2H),7.80(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,1H),3.64(m,1H),2.70(s,2H),2.59(s,3H),1.69(s,6H),1.31(m,2H),0.68(m,2H)；LC-MS(方法C)391.1[M+H]+；RT 2.92分钟
实施例38-7-(4-氨基-3-氟苯基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮L1
使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.06(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),6.99(ddd,J＝8.1,1.9,0.7Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,8.2Hz,1H),3.87(s,2H),3.67-3.60(m,1H),2.56(s,3H),1.33-1.28(m,2H),0.70-0.66(m,2H)；LC-MS(方法B)350.5[M+H+]；RT 2.08分钟
实施例39-5-环丙基-7-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮M1
使用6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 10.62(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),3.71-3.61(m,1H),2.56(s,3H),1.36-1.31(m,2H),0.76-0.71(m,2H)；LC-MS(方法B)357.4[M+H+]；RT 1.84分钟
实施例40-7-(4-氨基苯基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮N1
使用4-氨基苯基硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.66-3.62(m,1H),2.56(s,3H),1.32-1.27(m,2H),0.71-0.66(m,2H)；LC-MS(方法B)332.2[M+H+]；RT 4.64分钟
实施例41-5-环丙基-7-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮O1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和5-溴-2-N,N二甲基氨基嘧啶以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.41(s,2H),8.07(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),3.27(s,6H),2.60(s,3H),1.31-1.26(m,2H),0.72-0.63(m,2H)；LC-MS(方法D)362.5[M+H+]；RT 2.19分钟
实施例42-7-(5-乙酰基吡啶-2-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮 P1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和1-(6-溴-3-吡啶基)乙酮以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 9.30(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.35(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),2.71(s,3H),2.60(s,3H),1.35-1.28(m,2H),0.76-0.64(m,2H)；LC-MS(方法D)360.5[M+H+]；RT 1.96分钟
实施例43-5-环丙基-6-甲基-7-(1,2-噁唑-4-基)-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮Q1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和4-溴-1,2-噁唑以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.63(s,1H),8.50(s,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),2.60(s,3H),1.31-1.27(m,2H),0.66-0.62(m,2H)；LC-MS(方法D)308.4[M+H+]；RT 2.18分钟
实施例44-7-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮R1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和5-溴-1H-苯并三唑以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 8.73(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),3.60-3.54(m,2H),1.23-1.18(m,2H),0.54-0.50(m,2H)；LC-MS(方法D)358.4[M+H+]；RT 1.84分钟
实施例45-5-环丙基-7-(5-羟基吡啶-2-基)-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉4-酮S1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和6-溴吡啶-3-醇以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.43-8.39(m,1H),8.08(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.35-7.27(m,2H),3.71-3.59(m,1H),2.59(s,3H),1.29-1.26(m,2H),0.72-0.68(m,2H)；LC-MS(方法D)334.4[M+H+]；RT 1.44分钟
实施例46-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮T1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和5-溴-2,1,3-苯并噁二唑以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.11(s,1H),7.95(dd,J＝9.2,1.1Hz,1H),7.85(d,J＝5.5Hz,1H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),2.59(s,4H),1.35-1.30(m,2H),0.72-0.68(m,2H)；LC-MS(方法E)359.4[M+H+]；RT 7.22分钟
实施例47-4-{5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基}-2,5-二氟苯 甲酸U1
使用5-环丙基-6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例6步骤(a)中所描述被制备)和4-溴-2,5-二氟苯甲酸(如在实施例58步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 8.84(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝10.0,5.8Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),2.45(s,3H),1.20-1.14(m,2H),0.51-0.45(m,2H)；LC-MS(方法E)397.4[M+H+]；RT 6.52分钟
实施例48-7-[6-(苄基氨基)吡啶-3-基]-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮V1
使用N-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶胺和7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例1步骤(f)中所描述被制备)以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.18(d,J＝2.2,Hz,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.18(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.66-3.59(m,1H),2.57(s,3H),1.29-1.258(m,2H),0.68-0.64(m,2H)；LC-MS(方法B)423.4[M+H]+；RT 1.69分钟
实施例49-7-(4-氨基-1-哌啶基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮W1
(a)2,4,5-三氟苯甲酰氯
将2,4,5-三氟苯甲酸(5g,28.4mmol)在DCM(60mL)中的悬浮液冷却至0℃。添加草酰氯(3.72mL,42.59mmol)，然后添加3滴DMF并且允许反应加温至室温。在加温后开始冒泡。将混合物在室温下搅拌持续2h然后蒸发(从DCM x 3共蒸发)并且在不进一步纯化的情况下使用。
(b)5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯
将在THF(30mL)中的异氰基乙酸乙酯(3.72g,31.23mmol)冷却至0℃。经过5分钟逐滴添加Et3N(11.81mL,85.19mmol)、然后添加在THF(30mL)中的2,4,5-三氟苯甲酰氯(5.52g,28.4mmol)。允许反应加温至室温并搅拌过夜。将混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和的含水NaHCO3(3x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂以给出棕色的固体。通过用在石油醚(40-60)中的0-80％EtOAc洗脱的快速色谱法的纯化给出作为奶油色固体的5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯(3.7g,48％收率)。
LC-MS(方法C)272.0[M+H]+；RT 1.97分钟
(c)(Z)-2-氨基-3-羟基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙-2-烯酸乙酯
用1M含水HCl(50mL)处理5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯(2.70g,9.96mmol)在1,4-二氧六环(50mL)中的溶液。在室温下搅拌持续72h之后，真空除去溶剂以给出作为黄色油状固体的(Z)-2-氨基-3-羟基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙-2-烯酸乙酯(2.60g)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法C)262.0[M+H]+；RT 0.72分钟
(d)2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯
在110℃下，将(Z)-2-氨基-3-羟基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙-2-烯酸乙酯(2.60g,9.95mmol)和原乙酸三甲酯(25.mL,24.98mmol)的混合物在回流下加热持续2h。在消耗了起始材料之后(通过LCMS监测)，混合物被真空浓缩以给出2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯(2.82g)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法C)286.1[M+H]+；RT 1.70分钟
(e)2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸
将2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯(2.82g,9.9mmol)在1,4-二氧六环(60mL)中的溶液用1M含水LiOH(59.4mL)处理并且在室温下搅拌过夜。混合物被蒸发至最少，用EtOAc(50mL)和H2O(80mL)分配并且水层用EtOAc(2x 50mL)洗涤。水层用1M含水HCl(80mL)酸化并且用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出作为奶油色固体的2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)噁唑-4-羧酸(2.50g,98％收率)。
LC-MS(方法C)258.0[M+H]+；RT 1.41分钟
(f)2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羰基氯
将2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羧酸(2.50g,9.72mmol)在DCM(75mL)中的悬浮液用草酰氯(1.27mL,14.58mmol)和催化剂DMF(1滴)处理并且在N2下、在室温下搅拌持续1h。然后混合物被蒸发并且从DCM(3x)中共蒸发以给出黄色粉末，其被立即用于步骤(g)。
(g)N-环丙基-2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-甲酰胺
将2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-羰基氯(2.68g,9.72mmol)在DCM(75mL)中的溶液用环丙胺(1.41mL,20.42mmol)处理并且在室温下搅拌过夜。然后混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和的含水NaHCO3(3x 30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相被分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂以给出作为浅色固体的N-环丙基-2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(2.30g,79％收率)。
LC-MS(方法C)297.1[M+H]+；RT 1.62分钟
(h)5-环丙基-7,8-二氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
将N-环丙基-2-甲基-5-(2,4,5-三氟苯基)-噁唑-4-甲酰胺(500mg,1.69mmol)和18-冠-6(446mg,1.69mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在140℃下加热持续50分钟。冷却后，将反应用EtOAc(100ml)稀释并用H2O然后是盐水(30mL)洗涤5x。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所得残余物通过用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱的快速色谱法纯化以给出作为浅棕色粉末的5-环丙基-7,8-二氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(300mg,64.％收率)。
LC-MS(方法C)277.1[M+H]+；RT 1.53分钟
(i)N-[1-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
将5-环丙基-7,8-二氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(39.9mg,0.14mmol)、4-Boc-氨基哌啶(37.6mg,0.19mmol)和DIPEA(0.15mL,0.87mmol)的混合物在140℃下、在微波中(Biotage Initiator)加热持续80分钟。在冷却后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(5x 15mL)、0.5M含水HCl(2x 30mL)、饱和的含水NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂以给出作为棕色固体的N-[1-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(60mg,91％收率)。
LC-MS(方法C)457.2[M+H]+；RT 2.14分钟
(j)7-(4-氨基-1-哌啶基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮W1
在室温下，向N-[1-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(53.4mg,0.12mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液添加TFA(0.11mL,1.4mmol)并且使混合物搅拌持续18h。添加0.5M含水HCl(20mL)并且混合物用EtOAc(2x20mL)洗涤。水相用固体K2CO3碱化并且用DCM(3x 30mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过用在DCM中的0-20％MeOH洗脱的快速色谱法纯化以给出作为灰白色固体的7-(4-氨基-1-哌啶基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮W1(11mg,26％收率)。
1H NMR(方法B)(MeOD):δppm 7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.83Hz,1H),3.73-3.70(m,2H),3.10-3.00(m,3H),2.99-2.94(m,2H),2.67(s,3H),2.11-2.09(m,2H),1.27-1.19(m,2H),0.94-0.91(m,2H)；LC-MS(方法C)357.2[M+H]+；RT 1.11分钟
实施例50-7-[(3R)-3-(2-氨基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-5-环丙基-8-氟-2-甲基- 噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮X1
使用N-(2-[(3R)-吡咯烷-3-基]丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(MeOD):δppm 7.39(d,J＝13.04Hz,1H),7.09(d,J＝12.02Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.56-3.51(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.65(s,3H),2.57-2.53(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.44-1.42(m,1H),1.38(s,3H),1.37(s,3H),1.33-1.25(m,2H),0.92-0.86(m,2H)；LC-MS(方法C)385.2[M+H]+；RT 1.14分钟
实施例51-7-(3-氨基哌啶-1-基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮Y1
使用N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.56(d,J＝7.49Hz,1H),7.09(d,J＝11.88Hz,1H),3.59-3.56(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.19-3.14(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.87-2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.57-2.53(m,1H),2.08-2.04(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.45-1.41(m,2H),1.32-1.28(m,1H),0.92-0.88(m,2H)；LC-MS(方法C)357.2[M+H]+；RT1.03分钟
实施例52-7-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并 [4,5-c]喹啉-4-酮Z1
使用(3S)N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(MeOD):δppm 7.36(d,J＝13.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.74Hz,1H),3.59-3.56(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.90-2.88(m,1H),2.64(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.45-1.41(m,2H),0.89-0.85(m,2H)；LC-MS(方法C)357.2[M+H]+；RT 1.11分钟
实施例53-5-环丙基-8-氟-7-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮A2
使用吡咯烷-3-醇以及与在实施例49步骤(i)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.18(d,J＝13.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.99Hz,1H),4.66(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.58-3.54(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.64(s,3H),2.21-2.16(m,2H),1.37-1.33(m,2H),0.87-0.84(m,2H)；LC-MS(方法C)344.0[M+H]+；RT 1.39分钟
实施例54-7-[3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4, 5-c]喹啉-4-酮B2
使用N-[1-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.34(d,J＝12.89Hz,1H),7.03(d,J＝7.93Hz,1H),3.69-3.60(m,3H),3.39-3.37(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.64(s,3H),2.40-2.29(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.43-1.40(m,2H),1.32(d,J＝6.33Hz,3H),0.88-0.85(m,2H)；LC-MS(方法C)371.4[M+H]+；RT 1.12分钟
实施例55-7-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5- c]喹啉-4-酮C2
使用N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 7.58(d,J＝7.47Hz,1H),7.51(d,J＝12.01Hz,1H),3.46-3.40(m,2H),3.27-3.21(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.66(s,3H),1.89(t,J＝5.58Hz,4H),1.46-1.41(m,2H),1.37(s,3H),0.93-0.88(m,2H)；LC-MS(方法C)357.2[M+H]+；RT1.05分钟
实施例56-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮D2
使用N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。产物作为甲酸盐被分离。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.20(br s,1H),7.62(d,J＝13.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.03Hz,1H),3.97(m,1H),3.85(m,1H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),3.55(m,1H),2.98(m,1H),2.60(s,3H),2.34(m,1H),2.11(m,1H),1.34(m,2H),0.79(m,2H)；LC-MS(方法C)343.2[M+H+]；RT 1.81分钟
实施例57-7-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5- c]喹啉-4-酮E2
使用N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯以及与在实施例49步骤(i)和步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。产物通过在乙醚中的1M HCl中搅拌、然后除去溶剂而作为HCl盐被分离。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 7.99(br s,2H),7.58(d,J＝13.35Hz,1H),7.07(d,J＝7.97Hz,1H),3.72-3.51(m,4H),2.97(m,4H),2.59(s,3H),2.19(m,1H),1.82(m,1H),1.36(m,2H)0.78(m,2H)；LC-MS(方法C)357.3[M+H]+；RT 1.88分钟
实施例58-4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺F2
(a)4-溴-2,5-二氟苯甲酸
在惰性气氛下，向1,4-二溴-2,5-二氟苯(2.72g,9.99mmol)在干燥的Et2O(30mL)中的-78℃溶液逐滴添加在己烷类中的2.5M正丁基锂溶液(4mL,9.99mmol)并且使混合物搅拌持续2h。缓慢地添加压碎的CO2小球并且允许混合物加温至环境温度并使其搅拌持续1h。在用1M含水HCl(10mL)猝灭之后，混合物用1M含水NaOH(70mL)碱化并然后用Et2O(2x 50mL)洗涤。水层用1M含水HCl(80mL)酸化并且用Et2O(3x 100mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空除去溶剂以给出作为灰白色固体的4-溴-2,5-二氟苯甲酸(2.3g,97％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 9.50(br s,1H),7.78(dd,J＝8.2,6.1Hz,1H),7.46(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H)；LC-MS(方法C)234.9/236.9[M-H]+；RT 3.43分钟
(b)5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-噁唑-4-羧酸乙酯
向4-溴-2,5-二氟苯甲酸(6.27g,26.46mmol)在DCM(80mL)中的冰冷的溶液添加草酰氯(3.46mL,39.68mmol)，然后是几滴DMF。然后将混合物从冰浴中移除并搅拌持续2h。在减压下除去溶剂以给出4-溴-2,5-二氟苯甲酰氯。向异氰基乙酸乙酯(3.18mL,29.1mmol)在THF(40mL)中的冰冷的溶液添加Et3N(11.mL,79.37mmol)，然后缓慢添加在THF(40mL)中的4-溴-2,5-二氟苯甲酰氯。然后允许反应混合物加温至室温并搅拌持续18h。然后反应混合物用DCM稀释并用饱和含水NaHCO3、然后是盐水来洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出作为固体的5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.78g,89％收率)。
LC-MS(方法C)331.9/333.9[M+H]+；RT 1.77分钟
(c)5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-噁唑-4-羧酸
5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.78g,23.44mmol)在1,4-二氧六环(50mL)中的溶液用2M含水LiOH(50mL)处理并且在室温下搅拌过夜。在减压下除去1,4-二氧六环并且剩下的水相用1M含水HCl酸化，并然后用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并然后真空浓缩以给出作为灰白色固体的5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)噁唑-4-羧酸(6.05g,85％收率)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法C)303.9/305.8[M+H]+；RT 1.46分钟
(d)5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-N-环丙基-噁唑-4-甲酰胺
将5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)噁唑-4-羧酸(5.5g,18.09mmol)在无水DCM(80mL)中的悬浮液在冰浴中冷却，然后缓慢添加草酰氯(2.3mL,27.14mmol)。添加几滴DMF以催化反应。允许反应混合物加温至室温并搅拌持续2h，之后真空浓缩以给出棕色液体，将该棕色液体溶解于DCM(80mL)并用环丙胺(2.75mL,39.69mmol)处理。在室温下搅拌持续2h之后，反应混合物用DCM稀释并用饱和含水NaHCO3洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出作为浅棕色固体的5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-N-环丙基-噁唑-4-甲酰胺(5.14g,83％收率)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法C)342.8/344.7[M+H]+；RT 1.65分钟
(e)7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
将5-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-N-环丙基-噁唑-4-甲酰胺(1.5g,4.37mmol)、K2CO3(1.81g,13.12mmol)和18-冠-6(1.16g,4.37mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在140℃下、在微波中(Biotage Initiator)加热持续90分钟。然后将反应混合物用EtOAc稀释，其用H2O洗涤若干次，然后用盐水洗涤，且然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出棕色固体。粗产物通过用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱的快速色谱法纯化以给出作为灰白色固体的7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(370mg,26％收率)。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),3.04(tt,J＝6.8,4Hz,1H),1.47(m,2H),0.97(m,2H)；LC-MS(方法C)322.9/324.8[M+H]+；RT 1.55分钟
(f)4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺F2
将7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(40.mg,0.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.1mg,0.01mmol)、Cs2CO3(121mg,0.37mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰胺(30.6mg,0.12mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物在120℃下、在微波中(BiotageInitiator)加热持续20分钟。将混合物干燥装载至二氧化硅上并通过用在DCM中的0-20％MeOH洗脱的快速色谱法纯化以给出固体，其通过制备型HPLC(方法B)被进一步纯化以给出作为白色固体的4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺F2(10mg,22％)。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.60(s,1H),8.26(d,J＝6.5Hz,1H),8.06(m,2H),7.90(d,J＝9.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5Hz,2H),3.20(m,1H),1.47(m,2H),1.01(m,2H)；LC-MS(方法C)364.1[M+H]+；RT 1.39分钟
实施例59-7-(3-氯-4-吡啶基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮G2
使用3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.71(d,J＝4.9Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),7.66(d,J＝4.9Hz,1H),3.07(m,1H),1.35-1.30(m,2H),0.87-0.83(m,2H)；LC-MS(方法C)356.2[M+H]+；RT1.47分钟
实施例60-5-环丙基-8-氟-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮H2
使用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 9.10(s,1H),8.93(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝6.5Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝9.9Hz,1H),3.14(m,1H),1.38(m,2H),0.88(m,2H)；LC-MS(方法C)390.1[M+H]+；RT 1.69分钟
实施例61-4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲酸乙酯I2
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.21-8.16(m,3H),8.07(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(m,3H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.10(br s,1H),1.48-1.42(m,5H),1.02(m,2H)；LC-MS(方法C)393.2[M+H]+；RT 1.80分钟
实施例62-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮J2
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.87(s,1H),8.59(d,J＝1.3Hz,2H),8.09(d,J＝6.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.9Hz,1H),7.06(s,2H),3.13(m,1H),1.39(m,2H),0.86(m,2H)；LC-MS(方法C)338.2[M+H]+；RT 1.18分钟
实施例63-5-环丙基-8-氟-7-(4-甲氧基苯基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮K2
使用4-甲氧基苯基硼酸和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.88(s,1H),8.06(d,J＝6.7Hz,1H),7.92(d,J＝10Hz,1H),7.64(dd,J＝6.7,1.8Hz,2H),7.14(m,2H),3.85(s,3H),3.15(m,1H),1.36(m,2H),0.87(m,2H)；LC-MS(方法C)351.1[M+H]+；RT 1.72分钟
实施例64-5-环丙基-8-氟-7-(4-羟基苯基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮L2
使用4-羟基苯基硼酸和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 9.83(s,1H),8.86(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.89(d,J＝10.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,1.7Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),3.14(m,1H),1.36(m,2H),0.86(m,2H)；LC-MS(方法C)337.1[M+H]+；RT 1.44分钟
实施例65-4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-2,6-二氟-苯 甲腈M2
使用2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δ8.18(s,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),3.10(s,1H),1.53-1.43(m,2H),1.10-0.93(m,2H)；LC-MS(方法C)382.0[M+H]+；RT 1.71分钟
实施例66-4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-N,N-二甲基- 苯甲酰胺N2
使用4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δ8.14(s,1H),8.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.75-7.54(m,5H),3.17-3.05(m,7H),1.49-1.43(m,2H),1.05-0.95(m,2H)；LC-MS(方法C)392.0[M+H]+；RT1.39分钟
实施例67-4-(5-环丙基-8-氟-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-2-氟-N-甲基- 苯甲酰胺O2
使用[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B，CDCl3):δ8.27(t,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J＝6.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝12.9Hz,1H),6.79(s,1H),3.15-3.00(m,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,2H),1.01(s,2H)；LC-MS(方法C)396.0[M+H]+；RT 1.37分钟
实施例68-5-环丙基-7-[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮P2
使用[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲醇和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δ8.08(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),7.13(m,1H),4.79(s,2H),2.99(m,1H),1.37(m,2H),0.93(m,2H)；LC-MS(方法C)387.1[M+H]+；RT 1.47分钟
实施例69-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮Q2
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.87(s,1H),7.94(dd,J＝6.2,7.8Hz,2H),7.26(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),7.09(s,2H),6.69(dd,J＝11.9,7.4Hz,1H),3.17-2.89(m,1H),1.34(t,J＝6.8Hz,2H),0.86(d,J＝3.7Hz,2H)；LC-MS(方法C)372.1[M+H]+；RT 1.90分钟
实施例70-7-(6-氨基-3-吡啶基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮R2
使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例57步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例57步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.86(s,1H),8.26(t,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.7Hz,1H),7.89(d,J＝10.1Hz,1H),7.72(dt,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(s,2H),3.14(qd,J＝8.2,7.2,4.6Hz,1H),1.43-1.29(m,2H),0.92-0.78(m,2H)；LC-MS(方法C)337.1[M+H+]；RT 0.95分钟
实施例71-7-(4-氨基-3-氟-苯基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮S2
使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和7-溴-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例58步骤(e)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.56(s,1H),8.16(d,J＝6.76Hz,1H),7.80(d,J＝9.88Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),6.99-6.95(m,1H),3.20-3.16(m,1H),1.50-1.45(m,2H),1.00-0.96(m,2H)；LC-MS(方法C)354.2[M+H]+；RT 1.52分钟
实施例72-4-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲醛 T2
(a)7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
使用4-溴-2,5-二氟苯甲酸(如在实施例58步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例49步骤(a)至(h)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法C)336.8/338.8[M+H]+；RT 1.61分钟
(b)4-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)苯甲醛T2
使用7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 10.12(s,1H),8.14(d,J＝6.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝9.9Hz,3H),3.15(m,1H),2.68(s,3H),1.36(m,2H),0.87(m,2H)；LC-MS(方法C)363.1[M+H]+；RT 3.63分钟
实施例73-5-环丙基-8-氟-7-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮 U2
使用6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 13.26(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J＝10Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dt,J＝8.6,1.4Hz,1H),3.14(m,1H),2.68(s,3H),1.36(m,2H),0.87(m,2H)；LC-MS(方法C)375.0[M+H]+；RT1.44分钟
实施例74-5-环丙基-8-氟-7-(3-氟-4-吡啶基)-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮V2
使用3-氟-4-吡啶硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.65(dd,J＝4.9,1Hz,1H),8.13(d,J＝6.1Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.73(t,J＝5.6Hz,1H),3.09(m,1H),2.69(s,3H),1.34(m,2H),0.85(m,2H)；LC-MS(方法C)354.2[M+H]+；RT 1.46分钟
实施例75-5-环丙基-8-氟-2-甲基-7-(4-吡啶基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮W2
使用4-吡啶基硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.80(br s,2H),8.08(d,J＝4.3Hz,1H),7.68(d,J＝9.7Hz,1H),7.64(br s,2H),3.10(br,s 1H),2.72(s,3H),1.47(br s,2H),1.00(br,s 2H)；LC-MS(方法C)336.3[M+H]+；RT 1.16分钟
实施例76-7-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5- c]喹啉-4-酮X2
使用4-(氨基甲基)-3-氟苯基硼酸和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(D2O):δppm 8.44(s,1H),7.74(d,J＝6.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,2H),4.29(s,2H),2.87(m,1H),2.49(s,3H),1.51-1.28(m,2H),0.82-0.55(m,2H)；LC-MS(方法C)382.3[M+H]+；RT 1.17分钟
实施例77-7-(4-乙酰基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5- c]喹啉-4-酮Y2
使用1-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酮和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(dd,J＝10.0,5.9Hz,1H),7.54(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),3.18-3.08(m,1H),2.74-2.59(m,6H),1.51-1.37(m,2H),1.02-0.91(m,2H)；LC-MS(方法C)413.1[M+H]+；RT 1.73分钟
实施例78-4-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-2,5- 二氟-苯甲酰胺Z2
使用2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 8.12-7.93(m,2H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(m,1H),6.75(d,J＝11.6Hz,1H),5.97(s,1H),3.05(m,1H),2.72(s,3H),1.48-1.38(m,2H),1.03-0.91(m,2H)；LC-MS(方法C)414.1[M+H]+；RT 1.41分钟
实施例79-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c] 喹啉-4-酮A3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例72步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(DMSO-d6):δppm 7.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.25(dd,J＝11.7,6.7Hz,1H),6.69(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),5.83(s,2H),3.15-3.00(m,1H),2.67(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,2H),0.92-0.73(m,2H)；LC-MS(方法C)386.2[M+H+]；RT1.59分钟
实施例80-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶- 4-酮B3
(a)7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]1,8-萘啶-4-酮
使用2,6-二氯-5-氟烟酸以及与在实施例49步骤(a)至(h)中描述的程序类似的程序来制备。
(b)7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮B3
向吡咯烷-3-胺(25mg,0.30mmol)在ACN(2mL)中的搅拌的溶液添加7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(33mg,0.12mmol)并且反应混合物在微波辐照下(Biotage Initiator)被加热至80℃持续15分钟。然后将溶剂从粗制的反应混合物中除去。所得残余物通过使用在DCM中的0-2.5％MeOH/NH3的快速二氧化硅色谱法纯化以给出作为浅橙色胶状物的7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(6mg,15％)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.95(s,1H),7.57(d,J＝11.9Hz,1H),4.05-3.93(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.62-3.51(m,1H),2.96(s,1H),2.30-2.14(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.56(s,2H),1.37-1.27(m,2H),0.94-0.87(m,2H)；LC-MS(方法B)330.44[M+H]+；RT 1.11分钟
实施例81-7-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8] 萘啶-4-酮C3
使用N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯和7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(如在实施例80步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例80步骤(b)中描述的程序类似的程序、然后是使用在实施例49步骤(j)中描述的方法对BOC基团脱保护来制备。
1H NMR(方法A)(CD3OD):δppm 8.24(s,1H),7.49(d,J＝12.2Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.66-3.57(m,2H),3.38-3.29(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.66(m,1H),1.23-1.17(m,2H),0.76-0.69(m,2H)；LC-MS(方法B)344.52[M+H]+；RT 1.14分钟
实施例82-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮D3
使用3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺和7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(如在实施例80步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例80步骤(b)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppmδ7.95(s,1H),7.57(d,J＝12.1Hz,1H),4.06(dd,J＝11.5,3.3Hz,2H),3.83-3.75(m,2H),2.95(s,1H),2.25(t,J＝2.2Hz,1H),1.76-1.69(m,1H),1.62(s,2H),1.37-1.28(m,2H),1.27-1.25(m,1H),0.93-0.86(m,2H)；LC-MS(方法B)342.47[M+H]+；RT 4.01分钟
实施例83-5-环丙基-7-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氟-噁唑并[4,5-c][1, 8]萘啶-4-酮E3
使用N,N-二甲基吡咯烷-3-胺和7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(如在实施例80步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例80步骤(b)中描述的程序类似的程序来制备。
实施例84-7-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]1,8-萘啶- 4-酮F3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(如在实施例80步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 8.90(s,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝11.8,6.4Hz,1H),6.66(dd,J＝12.2,7.3Hz,1H),6.01(s,2H),3.05-2.99(m,1H),1.29-1.17(m,2H),1.01-0.78(m,2H)；LC-MS(方法B)373.4[M+H]+；RT 2.10分钟
实施例85-7-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c]1,8-萘啶- 4-酮G3
使用5-氨基-2,4-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-氯-5-环丙基-8-氟-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(如在实施例80步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 8.93(s,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(dd,J＝11.2,10.0Hz,1H),7.14(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),5.29(s,2H),3.09-2.91(m,1H),1.35-1.16(m,2H),0.92-0.71(m,2H)；LC-MS(方法D)373.3[M+H]+；RT 2.11分钟
实施例86-7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c] [1,8]-萘啶-4-酮H3
(a)7-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮
使用2,6-二氯-5-氟烟酸以及与在实施例49步骤(a)至(h)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法B)294.4/295.4[M+H]+；RT 2.08分钟
(b)7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮H3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(dd,J＝11.8,6.4Hz,1H),6.71(dd,J＝12.1,7.3Hz,1H),5.65(s,2H),3.10-3.04(m,1H),2.67(s,3H),1.26-1.21(m,2H),0.94-0.89(m,2H)；LC-MS(方法B)387.4/388.4[M+H]+；RT 2.17分钟
实施例87-5-环丙基-8-氟-7-(1H-吲唑-5-基)-噁唑并[4,5-c][1,8]-萘啶-4-酮 I3
使用6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑和7-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(如在实施例86步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法B)376.4[M+H]+；RT 1.95min
实施例88-(2S)-6-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-7-氟-2,12-二甲基-4,11-二氧 杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10,14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮J3
(a)2-甲基-5-(2,3,4,5-四氟苯基)噁唑-4-羰基氯
使用2,3,4,5-四氟苯甲酸以及与在实施例49步骤(a)至(e)中描述的程序类似的程序来制备。
(b)N-[(1S)-1-羟基丙-2-基]-2-甲基-5-(2,3,4,5-四氟苯基)噁唑-4-甲酰胺
在DCM(75mL)中的2-甲基-5-(2,3,4,5-四氟苯基)噁唑-4-羰基氯(1.54g,5.23mmol)用(2S)-(+)-2-氨基丙-1-醇(0.85mL,10.98mmol)处理并且在室温下搅拌过夜。然后混合物用DCM(50mL)稀释，并用0.5N含水HCl(2x 50mL)然后是饱和的含水NaHCO3(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发以给出作为黄色粉末的N-[(1S)-1-羟基丙-2-基]-2-甲基-5-(2,3,4,5-四氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(1.34g,77％收率)。
LC-MS(方法C)333.0[M+H+]；RT 3.42分钟
(c)(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮
N-[(1S)-1-羟基丙-2-基]-2-甲基-5-(2,3,4,5-四氟苯基)噁唑-4-甲酰胺(1.51g,4.54mmol)、18-冠-6(1.35g,5.09mmol)和K2CO3(3.14g,22.72mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在140℃下加热持续40分钟。该混合物用EtOAc(200mL)稀释并用H2O(5x 50ml)然后是盐水(100ml)洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥并且真空除去溶剂以给出棕色的油，其通过用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱的快速色谱法纯化以给出作为黄色泡沫的(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(490mg,37％收率)。
LC-MS(方法C)293.1[M+H+]；RT 3.43分钟
(d)(2S)-6-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-7-氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮J3
使用N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯和(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮以及与在实施例49步骤(i)和(j)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.35(br s,1H),7.23(m,1H),5.15(m,1H),4.56(d,J＝11.14Hz,1H),4.13(m,1H),3.76-3.48(m,4H),3.25-3.05(m,2H),2.67(s,3H),2.61(m,1H),2.28(m,1H),1.80(m,1H),1.38(m,3H)；LC-MS(方法C)373.1[M+H+]；RT 2.27分钟
实施例89-(2S)-6-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-7-氟-2,12-二甲基-4,11- 二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮 K3
使用(S)N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯和(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例88步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例88步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.16(d,J＝12.5Hz,1H),5.25(m,1H),4.45(dd,J＝11.1,1.3Hz,1H),4.14(m,1H),3.73-3.57(m,3H),3.38(m,1H),2.82(s,2H),2.66(s,3H),2.33(m,1H),2.10(m,1H),1.68(m,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(方法D)373.4[M+H+]；RT 1.70分钟
实施例90-(2S)-6-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-7-氟-2,12-二甲基-4,11- 二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮 L3
使用(R)N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯和(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例88步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例88步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δppm 7.15(d,J＝12.5Hz,1H),5.26(m,1H),4.45(dd,J＝11.1,1.3Hz,1H),4.06(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.75(m,1H),3.63(m,1H),3.53(m,1H),3.48(m,1H),2.85(s,2H),2.66(s,3H),2.45(m,1H),2.11(m,1H),1.65(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H)；LC-MS(方法D)373.4[M+H+]；RT 1.70分钟
实施例91-(2R)-7-氟-2,12-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基]-4,11-二氧杂-1,13- 二氮杂四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮M3
使用4-甲基哌嗪和(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例88步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例88步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.47(brs,1H),7.37(d,J＝11.0Hz,1H),5.20(m,1H),4.61(dd,J＝11.44,0.92Hz,1H),4.21(dd,J＝11.46,2.30Hz,1H),3.52(m,4H),3.18(m,4H),2.80(s,3H),2.70(s,3H),1.39(d,J＝6.61Hz,3H)；LC-MS(方法C)373.0[M+H+]；RT1.00分钟
实施例92-(2S)-6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基]-7-氟-2,12-二甲基-4,11-二氧 杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮N3
使用N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2S)-6,7-二氟-2,12-二甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例88步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例88步骤(d)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CD3OD):δppm 8.15(s,2H),7.32(d,J＝11.02Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),4.61-4.58(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.44-3.37(m,4H),2.69(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.51(s,3H),1.39(d,J＝6.58Hz,3H)；LC-MS(方法C)387.1[M+H]+；RT 1.08分钟
实施例93-(2S)-6-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂 四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮O3
(a)5-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1,3-噁唑-4-羧酸
使用4-溴-2,3-二氟-苯甲酸以及与在实施例58步骤(a)至(c)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法A)304.2/306.3[M+H]+；RT 2.39分钟
(b)5-(4-溴-2,3-二氟苯基)-N-[(2S)-1-羟基丙-2-基)]噁唑-4-甲酰胺
在室温下、在N2下，向5-(4-溴-2,3-二氟-苯基)噁唑-4-羧酸(1g,3.29mmol)在干燥的DCM(15mL)中的悬浮液逐滴添加草酰氯(0.42mL,4.93mmol)，然后是催化的DMF(1滴)。这被允许搅拌持续1h。然后混合物被蒸发至干以给出作为黄色粉末的5-(4-溴-2,3-二氟-苯基)噁唑-4-羰基氯(1.06g,3.29mmol)。这然后在N2下用干燥的DCM(75mL)稀释并用(2S)-(+)-2-氨基丙-1-醇(0.54mL,6.9mmol)处理。这被允许在室温下搅拌过夜。此时之后，混合物用饱和含水的NaHCO3(3x 30mL)然后是盐水(30mL)洗涤。然后有机层通过疏水性熔块(hydrophobic frit)被干燥并蒸发至干以给出作为浅黄色固体的5-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]噁唑-4-甲酰胺(1g,84％收率)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δ7.94(s,1H),7.65(ddd,J＝8.7,6.5,2.1Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.6,6.0,2.0Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),4.27-4.13(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.68-3.62(m,1H),2.57(bs,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(方法A)361.2/363.2[M+H]+；RT 2.38分钟
(c)(2S)-6-溴-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮
使用5-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]噁唑-4-甲酰胺以及与在实施例88步骤(c)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3)δ8.16(s,1H),7.53-7.43(m,2H),5.38-5.28(m,1H),4.58(dd,J＝11.3,1.3Hz,1H),4.22(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H)。LC-MS(方法A)321.3/323.3[M+H]+；RT 2.55分钟
(d)(2S)-6-[4-氨基-2,5-二氟苯基)-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮O3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和(2S)-6-溴-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.14(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.08(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),6.59(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),5.36-5.25(m,1H),4.42(dd,J＝11.4,1.3Hz,1H),4.15(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),3.95(s,2H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(方法A)370.4[M+H]+；RT 2.54分钟
实施例94-(2S)-6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环 [7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮P3
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺和(2S)-6-溴-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例93步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.59(s,2H),8.17(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.41-5.28(m,1H),4.46(dd,J＝11.4,1.3Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(方法E)336.4[M+H]+；RT 4.94
实施例95-(-2S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环 [7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮Q3
使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和(2S)-6-溴-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例93步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.34(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),5.32(qdd,J＝6.7,2.5,1.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.44(dd,J＝11.3,1.3Hz,1H),4.14(dd,J＝11.2,2.4,1H),1.47(d,J＝6.7,3H)；LC-MS(方法E)335.4[M+H]+；RT 4.59
实施例96-4-[(2S)-2-甲基-15-氧代-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.0 5 , 16 .0 10 , 14 ]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-6-基]苯甲酰胺R3
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰胺和(2S)-6-溴-2-甲基-4,11-二氧杂-1,13-二氮杂四环[7.6.1.05,16.010,14]十六碳-5(16),6,8,10(14),12-五烯-15-酮(如在实施例93步骤(c)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CD3OD):δppm 7.11(s,1H),6.55-6.46(m,2H),6.32-6.22(m,3H),6.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.56(m,1H),3.04(dd,J＝11.5,1.3Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),1.88(s,3H),1.19(s,2H)；LC-MS(方法D)362.4[M+H]+；RT 5.58分钟
实施例97-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-6-甲氧基噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮S3
(a)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸酯
向在EtOH(60mL)中的2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酸(10g,48.52mmol)逐滴添加浓硫酸(2.4mL)。然后反应被加热至80℃持续18h。在冷却后，反应被浓缩至接近干燥并且添加DCM(200mL)然后是2M含水的NaHCO3(200mL)。水层用DCM(100mL)萃取并且合并的有机萃取物通过疏水的熔块被干燥并浓缩至干以给出作为无色的油的2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(11.3g,99％收率)，其在不进一步纯化的情况下被使用。
LC-MS(方法D)235.4[M+H]+；RT 2.87
(b)4-(3-{[叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-2,5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
在N2下、在室温下，向2,4,5-三氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(11.3g,49.mmol)在干燥的ACN(150mL)中的溶液添加N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35mL,134.23mmol)。将澄清的溶液在80℃下加热持续4h。在冷却后，使反应混合物在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间分配。然后有机层用盐水(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂以给出作为琥珀色胶状物的粗产物，该粗产物通过使用在石油醚(40-60)中的0-10％EtOAc的洗脱剂体系的快速色谱法纯化以给出作为无色的油的4-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2,5-二氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(11g,56％收率)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.31(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H),4.73(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.26(s,1H),3.88(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.63(m,1H),3.46(m,1H),2.17(m,1H),1.86(m,1H),1.46(s,9H),1.37(t,J＝8.0Hz,3H)；LC-MS(方法D)401.5[M+H]+；RT3.23
(c)4-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-(环丙基氨基)-5-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
在N2下，向4-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2,5-二氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(2.2g,5.49mmol)在干燥的DMSO(2mL)中的溶液添加环丙胺(2.28mL,32.97mmol)。在密封的小瓶(10mL容量)中将混合物加热至110℃持续72h。在冷却后，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用H2O(5x 30ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空除去溶剂。所得残余物通过使用在石油醚(40-60)中的0-50％EtOAc的洗脱剂体系的快速色谱法纯化，以给出作为亮红色的油的4-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(环丙基氨基)-5-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(0.7g,29％收率)。
LC-MS(方法D)438.5[M+H]+；RT 3.61
(d)4-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-(环丙基氨基)-5-氟-3-甲氧基苯甲酸
在N2下，向4-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(环丙基氨基)-5-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(3.5g,8mmol)在THF(90mL)中的溶液添加2M含水的氢氧化锂(90mL,180mmol)。将反应混合物加热至70℃持续3d。在冷却后，真空除去THF并且反应混合物使用2M含水的HCl被调节至pH 4并且用DCM(2x 100mL)萃取。合并的DCM层通过疏水的熔块被干燥并浓缩至干。所得残余物通过使用在石油醚(40-60)中的0-50％EtOAc的洗脱剂体系的快速色谱法纯化，以给出作为米黄色固体的4-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(环丙基氨基)-5-氟-3-甲氧基-苯甲酸(0.86g,24％)。
1H NMR(方法A，CDCl3):δpppm 7.42(d,J＝14.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.28(s,1H),3.89-3.37(m,7H),2.93(m,1H),2.19(m,1H),1.94-1.78(m,1H),1.47(s,9H),0.68-0.43(m,4H)；LC-MS(方法D)410.4[M+H]+；RT 2.89
(e)N-[1-(1-环丙基-6-氟-4-羟基-8-甲氧基-3-硝基-2-氧代-7-喹啉基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-[3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(环丙基氨基)-5-氟-3-甲氧基-苯甲酸(860mg,2.1mmol)在THF(15mL)中的溶液在2分钟内逐滴添加光气20％在甲苯(1.11mL,2.1mmol)中的溶液，给出黄色浑浊的悬浮液/溶液。允许反应加温至室温并搅拌持续3h。然后将溶液再冷却至0℃并且逐滴添加硝基乙酸乙酯(0.35mL,3.15mmol)，然后是NEt3(0.44mL,3.15mmol)。允许反应加温至室温并然后加热至70℃持续18h。在冷却后，真空除去THF并且粗产物用DCM(20mL)稀释，然后用2M含水HCl(20mL)、盐水(20mL)和H2O(20mL)洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩至干。粗产物通过使用在DCM中的0-10％MeOH的洗脱剂体系的快速色谱法纯化以给出作为橙色固体的N-[1-(1-环丙基-6-氟-4-羟基-8-甲氧基-3-硝基-2-氧代-7-喹啉基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(146mg,15％收率)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.34(d,J＝13.1Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.36-4.22(m,1H),3.96-3.66(m,3H),3.57(s,3H),3.54-3.43(m,1H),3.31(m,1H),2.24(m,1H),1.97(m,1H),1.46(s,9H),1.16-1.04(m,2H),0.78-0.63(m,2H)；LC-MS(方法D)479.4[M+H]+；RT 2.94
(f)N-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-4-羟基-8-甲氧基-2-氧代-7-喹啉基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-(1-环丙基-6-氟-4-羟基-8-甲氧基-3-硝基-2-氧代-7-喹啉基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(146mg,0.31mmol)在EtOH(10mL)和H2O(1mL)中的溶液一次性添加连二亚硫酸钠(212mg,1.22mmol)。允许反应在70℃下搅拌持续2h。在冷却至室温后，添加另外的连二亚硫酸钠(212mg,1.22mmol)并允许反应搅拌持续2h。然后真空除去EtOH并添加DCM(10mL)和H2O(10mL)。水相被分离并用DCM(10mL)进一步萃取。然后合并的DCM萃取物通过疏水的熔块干燥并浓缩至干以给出作为棕色的油的N-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-4-羟基-8-甲氧基-2-氧代-7-喹啉基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(136mg,99％收率)，其在没有进一步纯化的情况下被使用。
LC-MS(方法D)449.5[M+H]+；RT 2.47
(g)N-[1-(5-环丙基-8-氟-6-甲氧基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-(3-氨基-1-环丙基-6-氟-4-羟基-8-甲氧基-2-氧代-7-喹啉基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)在原甲酸三乙酯(2.6mL,15.61mmol)中的溶液加热至105℃过夜。在冷却后，真空除去原甲酸三乙酯以留下深棕色固体，其通过使用在石油醚(40-60)中的0-100％EtOAc的洗脱剂体系的快速色谱法纯化以给出棕色固体，其在用Et2O研磨后给出作为棕色固体的N-[1-(5-环丙基-8-氟-6-甲氧基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(63mg,62％收率)。
(h)7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-6-甲氧基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮S3
向N-[1-(5-环丙基-8-氟-6-甲氧基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(63mg,0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.09mL,1.18mmol)。在室温下搅拌持续4h之后，溶液通过NH2筒过滤并且收集的级分被蒸发至干。所得残余物通过使用在DCM中的0-20％MeOH的洗脱剂体系的快速色谱法纯化以给出作为灰白色固体的7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-环丙基-8-氟-6-甲氧基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮S3(0.6mg,1.2％收率)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.97(s,1H),7.26(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.75-3.52(m,2H),3.52-3.44(m,4H),3.32(m,1H),2.19(m,1H),1.78(m,1H),1.26(s,2H),1.22-1.13(m,2H),0.63-0.54(m,2H)；LC-MS(方法D)359.4[M+H]+；RT 4.31
实施例98-[7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-4H,5H-[1,3] 噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯T3
(a)7-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
在0℃下、在N2下，向3-氨基-7-溴-1-环丙基-4-羟基-8-甲基-喹啉-2-酮(如在实施例4步骤(a)中所描述被制备)(5.46g,17.66mmol)在DCM(60mL)中的搅拌的悬浮液添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.33mL,24.73mmol)，然后逐滴添加三氟化硼乙醚(borontrifluoride diethyl etherate)(2.4mL,19.43mmol)。在35分钟之后，允许反应混合物加温至室温，然后顺次添加H2O(30mL)和DCM(60mL)。在将层分离之后，水层用DCM(2x60mL)萃取。合并有机相并真空除去溶剂以给出残余物，该残余物通过使用缓慢梯度的在DCM中的0-50％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化，以给出作为浅粉色固体的7-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(2.84g,44％)。
LC-MS(方法D)367.2[M+H]+；RT 3.15分钟
(b)(7-溴-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基乙酸酯
向7-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(325.0mg,0.88mmol)和Cs2CO3(432mg,1.33mmol)在ACN(10mL)中的混合物添加乙酸(0.13mL,2.21mmol)。所得混合物在65℃下搅拌持续2.5h。在冷却后，在减压下除去溶剂并且残余物在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出作为紫红色固体的粗产物(7-溴-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基乙酸酯(281mg,81％收率)。
LC-MS(方法D)291.3/293.2[M+H]+；RT 2.86分钟
(c)[7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-6-甲基-4-氧代噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯T3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和(7-溴-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-2,3-二氢噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),6.61(dd,J＝10.6,7.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.01(s,2H),3.66-3.59(m,1H),2.53(s,3H),2.20(s,3H),1.33-1.28(m,2H),0.69-0.61(m,2H)；LC-MS(方法D)440.4[M+H]+；RT2.78分钟
实施例99-7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-2-(羟基甲基)-6-甲基噁唑并 [4,5-c]喹啉-4-酮U3
向[7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(如在实施例98步骤(c)中所描述被制备)(10mg,0.02mmol)在H2O(2mL)中的混合物添加EtN3(0.03mL,0.23mmol)并且所得混合物在室温下搅拌持续1.5h。然后反应混合物用含水NH4Cl(5mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出粗产物，该粗产物通过用在石油醚(40-60)中的25％至100％EtOAc梯度体系洗脱的快速色谱法纯化，以给出作为卡其棕色(khaki brown)固体的7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-2-(羟基甲基)-6-甲基-4H,5H-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮U3(5.8mg,4％收率)。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6):δppm 7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H),6.67(dd,J＝11.6,7.5Hz,1H),5.99(s,1H),5.70(s,2H),4.71(s,2H),3.60-3.56(m,1H),2.47(s,3H),1.20-1.16(m,3H),0.52-0.48(m,2H)；LC-MS(方法D)398.4[M+H]+；RT2.18分钟
实施例100-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-2-(氨基甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑 并[4,5-c]喹啉-4-酮V3
(a)2-(叠氮基甲基)-7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
向7-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例98步骤(a)中所描述被制备)(600mg,1.63mmol)在DMSO(15mL)中的搅拌的溶液添加叠氮化钠(106mg,1.63mmol)。允许反应混合物在室温下搅拌过夜。将H2O(15mL)添加至粗制的反应混合物，然后是EtOAc(50mL)并将层分离。有机层用H2O(3x 20mL)洗涤。然后真空除去溶剂，并且粗制的残余物通过使用在石油醚(40-60)中的0-60％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化以给出作为浅棕色固体的2-(叠氮基甲基)-7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(531mg,86％)。
LC-MS(方法D)374.3[M+H]+；RT 2.79分钟
(b)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-2-(叠氮基甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和2-(叠氮基甲基)-7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法D)423.4[M+H]+；RT 2.94分钟
(c)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-2-(氨基甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮V3
向7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-2-(叠氮基甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(294mg,0.70mmol)在THF(20mL)与H2O(2mL)的混合物中的搅拌的溶液添加PPh3(274mg,1.04mmol)并且反应混合物被加热至75℃持续2h。冷却后，除去溶剂并且残余的水通过与甲苯(2x 5mL)共沸被除去。然后所得残余物通过使用在DCM中的0-10％MeOH/NH3(2M)作为洗脱剂的快速色谱法纯化以给出作为浅黄色固体的7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-2-(氨基甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮V3(236mg,86％)。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,6.6Hz,1H),6.61(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),4.15(s,2H),4.00(s,2H),3.67-3.58(m,1H),2.52(d,J＝1.5Hz,3H),1.75(s,2H),1.33-1.21(m,2H),0.65(s,2H)；LC-MS(方法B)397.4[M+H]+；RT 5.42分钟
实施例101-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲 基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮W3
(a)7-溴-5-环丙基-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
用K2CO3(23mg,0.16mmol)处理7-溴-2-(氯甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(40mg,0.11mmol)(如在实施例98步骤(a)中所描述被制备)在干燥的二甲胺(0.05mL,0.11mmol)和DMF(5.5mL)中的溶液。所得反应混合物在室温下搅拌持续1h。将H2O(10mL)添加至粗制的反应混合物，然后是EtOAc(30mL)并将层分离。有机层用H2O(3x 20mL)洗涤。然后真空除去溶剂，并且残余物通过使用在DCM中的0-5％MeOH/NH3(1M)作为洗脱剂的快速色谱法纯化以给出7-溴-5-环丙基-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(30.6mg,75％)。
LC-MS(方法B)376.3[M+H]+；RT 2.64min
(b)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-环丙基-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮W3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-溴-5-环丙基-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.79(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,6.6Hz,1H),6.61(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),3.99(s,2H),3.85(s,2H),3.62(tt,J＝6.8,4.0Hz,1H),2.52(d,J＝1.5Hz,3H),2.42(s,6H),1.26(td,J＝6.0,4.9,2.9Hz,2H),0.72-0.60(m,2H)；LC-MS(方法E)425.4[M+H]+；RT 7.00分钟
实施例102-4-[2-(氨基甲基)-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7- 基]苯甲酸X3
(a)4-[2-(叠氮基甲基)-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯甲酸
使用4-羧基苯硼酸频哪醇酯和2-(叠氮基甲基)-7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例100步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法B)416.4[M+H]+；RT 2.66min
(b)4-[2-(氨基甲基)-5-环丙基-6-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯甲酸X3
使用与在实施例100步骤(c)中描述的程序类似的程序来制备。
LC-MS(方法B)390.4[M+H]+；RT 4.91min
实施例103-2-(氨基甲基)-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4, 5-c]喹啉-4-酮Y3
(a)7-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(叠氮基甲基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺和2-(叠氮基甲基)-7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例100步骤(a)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
(b)2-(氨基甲基)-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮Y3
使用与在实施例100步骤(c)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.39(s,2H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),5.20(s,2H),4.16(s,2H),3.64(tq,J＝6.9,4.0Hz,1H),2.59(s,3H),1.66(s,2H),1.32-1.26(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；LC-MS(方法B)363.5[M+H]+；RT 3.71分钟
实施例104-7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮Z3
(a)5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
在室温下将4-氟-2-甲基-苯胺(8.88mL,79.91mmol)、水合氯醛(19.62g,118.65mmol)、无水Na2SO4(124.86g,879.02mmol)在盐酸(8.47mL,278.92mmol)和H2O(450mL)中的混合物剧烈搅拌过夜。向所得混合物添加盐酸羟胺(7.73g,111.25mmol)并且混合物被加热至回流过夜。反应混合物被冰冷却，并且所得沉淀通过真空过滤被收集并用H2O充分洗涤并在抽吸下干燥。将沉淀再溶解于EtOAc(～500mL)中并且用H2O(300mL)和盐水(300mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。真空除去所得滤液以给出作为深棕色固体的5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮，其被直接用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS 180.3[M+H]+；RT 1.49分钟
(b)4,6-二溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
向5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(9.9g,55.26mmol)在H2SO4(0.5mL,9.38mmol)中的冰冷的搅拌的溶液经1h的过程分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(19.67g,110.52mmol)。然后反应混合物被允许加温至室温并搅拌持续2h，然后再冷却至0-5℃并且添加另外的部分的N-溴代琥珀酰亚胺(4.92g,27.63mmol)。然后反应混合物被允许加温至室温并搅拌持续另外的3h。将反应混合物在剧烈搅拌下倾倒至碎冰上，形成沉淀，将该沉淀过滤并用冷H2O(20mL)洗涤。滤液用DCM(200mL)和H2O(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干，之后与原始的沉淀合并以给出4,6-二溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(17.29g,93％收率)，其被直接用于下一步骤。
LC-MS 357.0[M+Na]+；RT 2.27分钟
(c)6-溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
圆底烧瓶被装载有4,6-二溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(17.29g,51.31mmol)、铜(6.52g,102.63mmol)和丙酸(51.87mL,693.21mmol)。将所得混合物置于N2气氛下并加热至130℃持续90分钟。在冷却后，添加甲苯(50mL)并过滤混合物。收集的固体用甲苯(5x 50mL)和EtOAc(5x50mL)洗涤。合并的有机物用2M含水HCl洗涤直至水层是黄色。有机层用H2O(50mL)、盐水(50mL)进一步洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发以给出6-溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(11g,83％收率)。
LC-MS 286.3/288.3[M+H]+；RT 2.35分钟
(d)6-溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮
将碘乙烷(1.25mL,15.5mmol)逐滴添加至6-溴-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(2.g,7.75mmol)和无水K2CO3(1.29g,9.3mmol)在干燥的DMF(1mL)中的溶液并然后加热至100℃持续1h。在冷却后，将反应混合物用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释并且将相分离。水相用EtOAc(2x 70mL)萃取并且合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂以给出6-溴-1-乙基-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(2.2g,99％收率)，其被直接用于下一个步骤中，而不进一步纯化。
LC-MS(方法A)268.3/270.3[M+H]+；RT 2.32分钟
(e)4-溴-2-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-苯甲酸
向6-溴-1-乙基-5-氟-7-甲基-二氢吲哚-2,3-二酮(2.2g,7.69mmol)在2M含水的NaOH(21mL)中的溶液逐滴添加H2O2(3.14mL,30.76mmol)。在室温下搅拌2h之后，反应混合物用DCM(150mL)稀释并将相分离。将水相用2M含水HCl酸化至pH 3并且将所得沉淀过滤，收集并在40℃下在加热的干燥器中干燥过夜以给出作为浅黄色结晶固体的4-溴-2-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-苯甲酸(1.85g,87％收率)。
LC-MS(方法A)276.3/278.3[M]+；RT 1.18分钟
(f)5-[4-溴-2-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-苯基]噁唑-4-羧酸乙酯
在室温下，在N2下，向4-溴-2-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-苯甲酸(1.85g,6.7mmol)在干燥的THF(50mL)中的溶液一次性添加三光气(1.19g,4.02mmol)。在室温下搅拌持续3h之后，将溶剂小心地真空除去。在N2下向所得残余物添加干燥的THF(40mL)，然后逐滴添加Et3N(7.47mL,53.6mmol)。向所得混合物一次性添加异氰基乙酸乙酯(1.1mL,10.05mmol)并且反应被加热至60℃过夜。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂。然后使残余物在EtOAc(20mL)和盐水(20mL)之间分配。然后添加2M含水的HCl以将含水的pH调节至约3。然后将EtOAc层分离，用H2O洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供作为黄色固体的5-[4-溴-2-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-苯基]噁唑-4-羧酸乙酯(2.1g,84.％收率)。
LC-MS(方法A)371.3/373.3[M+H]+；RT 2.79分钟
(g)7-溴-5-环丙基-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
向5-[4-溴-2-(乙基氨基)-5-氟-3-甲基-苯基]噁唑-4-羧酸乙酯(2.1g,5.66mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液一次性添加NaH(60％分散于矿物油中)(61mg,1.52mmol)。然后将反应混合物加热至100℃持续1h。在冷却至室温后，添加EtOAc(100mL)和H2O(30mL)并将层分离。水层用EtOAc(50mL)洗涤并且合并的有机萃取物用H2O(4x 30mL)洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。所得残余物通过使用50％EtOAc/石油醚(40-60)作为洗脱剂的快速色谱法纯化以给出7-溴-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(380mg,21％收率)。
LC-MS(方法A)325.3/327.3[M+H]+；RT 2.31分钟
(h)7-(4-氨基-2,5-二氟-苯基)-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮Z3
使用4-氨基-2,5-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-溴-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法B)(CDCl3):δ8.11(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(ddd,J＝1.07,6.4,10.95Hz,1H),6.62(dd,J＝7.2,10.4Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),4.48-4.38(m,1H),4.00(br.s,2H),2.43(s,3H),1.32(t,J＝6.99Hz,3H)；LC-MS(方法A)374.3[M+H]+；RT 2.19分钟
实施例105-7-(5-氨基-2,4-二氟-苯基)-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹 啉-4-酮A4
使用5-氨基-2,4-二氟苯硼酸频哪醇酯和7-溴-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例104步骤(g)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.04(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(dd,6.4,10.95Hz,1H),6.62(dd,J＝7.2,10.4Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),4.55-4.45(m,1H),3.62(br.s,2H),2.43(s,3H),1.26(t,J＝6.99Hz,3H)；LC-MS(方法A)374.3[M+H]+；RT 2.23分钟
实施例106-7-(6-氨基-3-吡啶基)-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4- 酮B4
使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和7-溴-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例104步骤(g)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.12(s,1H),8.07(br.s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),4.70(br.s,2H),4.50(q,,J＝7.0Hz 2H),2.45(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS(方法A)374.3[M+H]+；RT 2.23分钟
实施例107-7-(4-氨基-3-氟-苯基)-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮C4
使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和7-溴-5-乙基-8-氟-6-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例104步骤(g)中所描述被制备)以及与在实施例58步骤(f)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.11(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,8.0Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.90(br.s,2H),2.40(s,3H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(方法E)356.4[M+H]+；RT 6.17分钟
实施例108-7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-6-甲基-噻唑并[4,5-c]喹啉- 4-酮D4
(a)5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸
向5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(5.00g,22.52mmol)在THF(80mL)中的搅拌的溶液添加LiOH.H2O(2.70g,112.58mmol)在H2O(20mL)中的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌持续18h。然后添加DCM(50mL)和H2O(20mL)并且用2M含水HCl将反应混合物酸化至pH～2，然后用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出作为黄色固体的5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸(3.09g,66％收率)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法D)208.3/210.3[M+H]+；RT 1.36分钟
(b)5-溴-N-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
向5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸(3.09g,14.85mmol)在DCM(75mL)中的溶液添加DIPEA(5.17mL,29.71mmol)，然后是环丙胺(1.18mL,17.08mmol)和HATU(6.21g,16.34mmol)。反应混合物被允许在室温下搅拌持续6h。然后混合物用H2O(50mL)稀释并将层分离。水层用DCM(3x 25mL)进一步萃取并且合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制的反应产物通过用在石油醚(40-60)中的0-50％EtOAc的梯度体系洗脱的快速色谱法纯化以给出作为白色固体的5-溴-N-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(2.88g,78％收率)。
LC-MS(方法D)247.2/249.2[M+H]+；RT 1.82分钟
(c)3-氟-2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
向4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(5.00g,24.51mmol)、乙酸钾(7.21g,73.52mmol)和双(频哪醇)二硼(7.47g,29.41mmol)的混合物添加干燥的1,2-二甲氧基乙烷(100mL)并且混合物用N2冲洗。向其一次性添加作为固体的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.14g,2.62mmol)。然后将混合物加热至90℃持续18h。在冷却后，在减压下除去所有挥发物并且粗产物通过用在石油醚(40-60)中的0-50％EtOAc的梯度体系洗脱的快速色谱法纯化以给出作为琥珀色固体的3-氟-2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(5.05g,82％收率)。
LC-MS(方法D)252.6[M+H]+；RT 2.95分钟
(d)5-(4-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-N-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将5-溴-N-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(2.88g,11.65mmol)、3-氟-2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.66g,14.57mmol)和Cs2CO3(5.70g,17.48mmol)在1,4-二氧六环(45mL)和H2O(5mL)中的混合物加热至70℃持续10分钟，之后一次性添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.43g,1.75mmol)。反应在70℃下另外搅拌持续45分钟。在冷却后，在减压下除去所有挥发物并且粗产物通过用在石油醚(40-60)中的20-100％EtOAc的梯度体系洗脱的快速色谱法纯化，以给出作为红木棕色固体的5-(4-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-N-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(2.78g,82％收率)。
LC-MS(方法D)292.4[M+H]+；RT 2.13分钟
(e)7-氨基-5-环丙基-6-甲基-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
向5-(4-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-N-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(2.00g,6.86mmol)、K2CO3(4.74g,34.32mmol)和18-冠-6(1.81g,6.86mmol)的混合物添加DMSO(40mL)并将反应混合物加热至160℃持续24h。在冷却后，在减压下除去DMSO并且残余物在H2O(150mL)与EtOAc(150mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 100mL)进一步萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。然后粗产物通过逐滴添加石油醚(40-60)而从DCM(20mL)中被研磨。固体通过过滤收集，用冷的Et2O洗涤并且空气干燥以给出作为琥珀色固体的7-氨基-5-环丙基-6-甲基-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(1.29g,50％收率)。
LC-MS(方法D)272.4[M+H]+；RT 1.84分钟
(f)5-环丙基-6-甲基-7-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮
向7-氨基-5-环丙基-6-甲基-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(146mg,0.54mmol)在MeOH(1mL)和H2O(0.25mL)中的被冷却至0℃的溶液添加3M含水HCl(0.54mL,1.61mmol)并使其搅拌持续3分钟。然后，亚硝酸钠(37.1mg,0.54mmol)作为在H2O(O.25mL)中的溶液被一次性添加并且使混合物在0℃下搅拌持续30分钟。然后，一次性添加在MeOH(2mL)中的双(频哪醇)二硼(410mg,1.61mmol)并且所得反应混合物在室温下搅拌持续1h。然后反应混合物用DCM(3x 10mL)萃取并且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以给出作为棕色的油的5-环丙基-6-甲基-7-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(120mg,58％收率)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
LC-MS(方法A)383.4[M+H]+；RT 3.16分钟
(g)7-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-5-环丙基-6-甲基-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮D4
使用5-环丙基-6-甲基-7-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮和4-溴-2,5-二氟苯胺以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.88(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),6.61(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.68-3.63(m,1H),2.53(s,3H),1.34-1.17(m,2H),0.77-0.59(m,2H)；LC-MS(方法D)384.3[M+H]+；RT 2.23分钟
实施例109-5-环丙基-7-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮E4
使用5-环丙基-6-甲基-7-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例108步骤(g)中所描述被制备)和5-溴吲唑以及与在实施例1步骤(g)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 8.89(s,1H),8.89(s,1H),8.17(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),2.56(s,3H),1.40-1.28(m,2H),0.78-0.73(m,2H)；LC-MS(方法D)373.4[M+H]+；RT 2.34分钟
实施例110-7-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑 并[4,5-c]喹啉-4-酮F4
(a)N-[[1-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用N-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯和5-环丙基-7,8-二氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(如在实施例49步骤(h)中所描述被制备)以及与在实施例49步骤(i)中描述的程序类似的程序来制备。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δ7.26(d,J＝13.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(s,1H),3.67-3.20(m,6H),2.87(m,J＝6.8,4.1,2.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.58-2.51(m,1H),2.23-2.04(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.44(s,9H),1.34(m,J＝8.6,4.4,2.9Hz,2H),0.92-0.80(m,2H)；LC-MS(方法D)457.5[M+H]+；RT 2.91分钟
(b)N-[[1-(6-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[1-(5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(71.6mg,0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加在DCM(1.14mL)中的1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(46.4mg,0.24mmol)并且反应在室温下搅拌。在1h之后，反应用含水亚硫酸氢钠(0.5g于5mL中)猝灭并用DCM(5mL)稀释。将层分离并且有机层用饱和含水NaHCO3且然后H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。所得残余物通过使用在DCM中的0-10％MeOH的快速色谱法纯化以给出N-[[1-(6-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-4-氧代-噁唑并[4,5-c]喹啉-7-基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(37.9mg,49％收率)。
LC-MS(方法D)491.4/493.4[M+H]+；RT 3.13分钟
(c)7-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氯-5-环丙基-8-氟-2-甲基-噁唑并[4,5-c]喹啉-4-酮F4
使用与在实施例49步骤(j)中描述的程序类似的程序来制备。产物作为其TFA盐被分离。
1H NMR(方法A)(CDCl3):δppm 7.57(d,J＝11.6Hz,1H),3.79-3.59(m,4H),3.50-3.43(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.66(s,4H),2.34-2.24(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.30-1.20(m,2H),0.57-0.50(m,2H)；LC-MS(方法D)391.4/393.4[M+H]+；RT 1.65分钟
实施例111-抗菌易感性测试
相对于浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)通过根据临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute)的指南的肉汤微稀释程序(Clinicaland Laboratory Standards Institute.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-第9版.CLSI文件M07-A9,2012)以及通过根据临床和实验室标准协会的指南的琼脂稀释程序(Clinical and Laboratory Standards Institute.Susceptibility testing ofMycobacteria,Nocardiae and other aerobic Actinomycetes,Approved Standard-第2版.CLSI文件M24-A2,2011)来确定。肉汤稀释法涉及化合物在96孔微量滴定板中的二倍连续稀释，给出0.001-128μg/mL的最终浓度范围和1％DMSO的最大最终浓度。琼脂稀释法涉及化合物在24孔微量滴定板中的二倍连续稀释，给出典型地0.03-32μg/mL的最终浓度范围和1％DMSO的最大最终浓度。测试的细菌品系包括金黄色葡萄球菌ATCC 29213和大肠杆菌ATCC 25922(表1)、一组MRSA品系，屎肠球菌(Enterococcus faecium)ATCC 19434和肺炎链球菌ATCC BAA-255(表2)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)ATCC49247、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)ATCC 25240、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)ATCC33152、淋病奈瑟菌ATCC 49226、脑膜炎球菌ATCC 13090和包皮垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)ATCC19420(表4)。品系生长在阳离子调节的MH肉汤(Müller-Hinton broth)中(在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的情况下用2％w/v NaCl补充或在肺炎链球菌和脑膜炎球菌的情况下用5％血液补充)、生长在嗜血杆菌测试培养基肉汤中、生长在37℃下的MH琼脂上(在脑膜炎球菌的情况下在5％CO2的存在下)、或生长在37℃、5％CO2下的补充的GC琼脂上(在淋病奈瑟菌的情况下)。MIC被确定为化合物在用于所有品系(除了以下的例外)的16-20h的温育时期之后抑制生长的最低浓度：用于奈瑟菌属的24h温育，用于嗜肺军团菌的48h温育以及用于包皮垢分枝杆菌的72h温育。报告的数据对应于三种独立的实验的模式。
在表1、2和4中，小于1的MIC(以μg/mL)被指定为字母A；从1至10的MIC被指定为字母B；从10至100的MIC被指定为字母C；并且超过100的MIC被指定为字母D。
表1-针对野生型品系的MIC值
除了甲氧西林以及氟喹诺酮(在存在时)耐药性，在表2中提及的品系还对如在表3中指示的其他抗生素是耐药性的。
表3-测试的葡萄球菌属的另外的耐药性
化合物1也已经被测试并且已经示出针对所有以下的细菌品系的活性(MIC小于1μg/mL)：
金黄色葡萄球菌NRS106(氟喹诺酮易感性的MSSA)；
金黄色葡萄球菌NRS384(MRSA-氟喹诺酮易感性的)；
金黄色葡萄球菌NRS74、金黄色葡萄球菌NRS108、金黄色葡萄球菌NRS271、金黄色葡萄球菌VRS8(全部品系是氟喹诺酮耐药性的MRSA)；
金黄色葡萄球菌SACPX1-SP28(MSSA-氟喹诺酮耐药性的)；
因此，本发明的某些化合物(包括化合物1)呈现出针对测试的金黄色葡萄球菌的全部品系(包括对氟喹诺酮抗生素和其他抗生素是耐药性的品系)的优良的活性。
实施例112-人类细胞生活力试验
评价化合物对人类肝细胞系(HepG2ATCC HB-8065)的潜在的非特异性细胞毒性作用。HepG2细胞在补充有10％FBS和1mM丙酮酸钠的最终浓度的最小必需培养基(MEM)中、在96孔微量滴定板中以20,000细胞/孔被接种。在24h之后，在补充有0.001％FBS、0.3％牛白蛋白和0.02％HEPES的最终浓度的杜尔贝科最小必需培养基(DMEM)中制备化合物稀释液并添加至细胞。化合物以1％体积/体积的最终DMSO浓度、在1-128μg/mL的最终浓度范围内、以二倍连续稀释被测试。氯丙嗪被用作阳性对照。细胞与化合物在37℃和5％CO2下被温育持续另外的24h，此时之后，添加CellTiter-Glo试剂(Promega)。在BMGΩ读板仪(BMG Omegaplate reader)上测量发光。使用GraphPad Prism软件分析数据以确定将细胞生活力抑制百分之五十的化合物的浓度(IC50)。结果在表5中提供。
在表5中，小于10的IC50被指定为字母C；从10至100的IC50被指定为字母B；并且超过100的IC50被指定为字母A。
表5-针对HepG2的IC50值
因此，测试的化合物示出对人类肝细胞系的低毒性。特别地，本发明的某些化合物没有示出对人类肝细胞系的可检测的毒性。
因此，这些化合物示出相对于它们的如通过肝毒性的比率表达的肝毒性的优良的治疗益处。测试的全部其他的化合物也证实了相对于治疗活性的可接受的水平的肝毒性。

Claims (27)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中X1独立地选自：N和CR5；
X2独立地选自：N和CR2；
＝A独立地选自：＝O、＝S、＝NR6和＝NOR6；
Y1和Y2各自独立地选自C和N；Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、S(O)、S(O)2、NR11、CR12和C＝W；其中W选自O、S或NR6；条件是，如果Z1、Z2和Z3都不是C＝W，则由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含两个内环双键并且，如果Z1、Z2和Z3中的一个是C＝W，则由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含单个内环双键；并且进一步的条件是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2中的至少一个是O、S、N或NR11；
R1独立地选自：H、F、NR6R7、NR6NR6R7和C1-C4-烷基；
R2独立地选自：H、C1-C4烷基和卤素；
R3独立地选自：-(CR8R8)n-3-10杂环烷基、-(CR8R8)n-芳基、-(CR8R8)n-杂芳基、和-(CR8R8)n-C3-C10环烷基；其中芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选地被1个、2个或3个R15基团取代；其中R15在每次出现时独立地选自：氧代、＝NR6、＝NOR6、3-5-杂环烷基、卤素、硝基、氰基、NR6R7、NR6S(O)2R6、NR6CONR6R6、NR6CO2R6、OR6；SR6、SOR6、SO3R6、SO2R6、SO2NR6R6、CO2R6、C(O)R6、CONR6R6、C(O)NR6CR6R6C(O)OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、和＝CR6CR6R6NR7R6；R4独立地选自：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6杂环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基、-(CR8R8)n-苯基和-(CR8R8)n-杂芳基；
R5独立地选自：H、O-C1-C8烷基、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、O-C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6卤代环烷基；或R4和R5一起形成形式-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-的亚烷基或亚杂烷基链，并且所述亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点；其中W1和W2各自独立地选自：键、O、S和NR9；其中r、s和t各自独立地是选自0、1和2的整数并且其中r、s、t、W1和W2的定义被选择使得所述亚烷基或亚杂烷基链的总长度是2个、3个或4个原子；
R6、R9和R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R7和R14在每次出现时各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、S(O)2-C1-C4烷基、C(O)-C1-C4烷基、C(O)-O-C1-C4烷基和CH2-苯基；
R8在每次出现时独立地选自：H、Me、CF3和F；
在R11所附接至的氮具有与其在由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环中的相邻原子中的一个的形式双键的情况下，R11不存在；或，在R11所附接至的氮经由形式单键被附接至其在由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环中的相邻原子中的两者的情况下，R11独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、NR13R14、NR13S(O)2R13、NR13CONR13R13、NR13CO2R13、OR13；SR13、SOR13、SO3R13、SO2R13、SO2NR13R13、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13和CR13R13NR13R14；并且
n在每次出现时是独立地选自0、1、2和3的整数；并且其中前述的芳基、杂芳基、C3-C10杂环烷基或C3-C10环烷基中的每个是单环或双环的；并且
在R1、R2、R4、R6、R7、R9和R15基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)或杂芳基的情况下，这些基团在化学上可能的情况下任选地被1个至5个取代基取代，所述1个至5个取代基在每次出现时各自独立地选自：氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa；SRa、S(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CRbRbORa、CRbRbNRaRa和＝CRbCRbRbNRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2两者都是C并且Z1、Z2和Z3选自CR12、O、S和N；其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是N并且该N必须形成C＝N内环双键的部分；并且其中Z1、Z2和Z3中的单独的一个是CR12。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(VI)的化合物：
其中Z1选自O和S。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Z1是O。
5.如权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中R12在每次出现时独立地选自：H、C1-C4-烷基、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13和CR13R13NR13R14。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A是O。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是H。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X2是CR2。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X1是CR5。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R5独立地选自：Cl、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R4和R5可以一起形成形式-O-(CR8R8)2-的亚烷基或亚杂烷基链，并且所述亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基和卤代环丙基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3选自苯基和包含至少一个氮的6元或9元的杂芳基。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3是其中R16是R15；或其中两个R16基团连同它们所附接至的一个或更多个碳形成3-6元的环烷基、3-6元的杂环烷基环或6元的芳基或杂芳基环；其中在两个R16基团形成杂环烷基环的情况下，该环将在环体系中包含1个或2个选自N、O和S的杂原子；其中在两个R16基团形成环烷基或杂环烷基环的情况下，该环任选地被一个或两个R15基团取代；其中R15独立地选自氧代、＝NOR6、NR6R7、OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、CR6R6NR6R7和＝CR6CR6R6NR6R7；并且m是独立地选自0、1、2、3和4的整数。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于作为药剂的用途。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于治疗细菌感染或分枝杆菌感染的用途。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求16所述的用途，其中所述细菌感染由革兰氏阴性细菌引起。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求16所述的用途，其中所述细菌感染由选自嗜血菌属、莫拉菌属、军团菌属和奈瑟菌属的品系引起。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求18所述的用途，其中所述细菌感染是淋病。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求16所述的用途，其中所述细菌感染由革兰氏阳性细菌引起。
21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求20所述的用途，其中所述细菌感染由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌引起。
22.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求16所述的用途，其中所述细菌感染由分枝杆菌引起。
23.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求22所述的用途，其中所述分枝杆菌感染是TB。
24.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，用于权利要求16至23中任一项所述的用途，其中所述细菌感染由耐一种或更多种氟喹诺酮抗生素的细菌品系引起。
25.一种药物制剂，包含权利要求1至14中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
26.如权利要求25所述的药物制剂，还包含至少一种其他抗生素。
27.如权利要求26所述的药物制剂，其中所述至少一种其他抗生素是氟喹诺酮抗生素。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3177593A1 (en) * 2014-08-06 2017-06-14 Novartis AG Quinolone derivatives as antibacterials
GB201516614D0 (en) * 2015-09-18 2015-11-04 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
WO2017046606A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
WO2017046603A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds and new uses thereof
GB201516616D0 (en) * 2015-09-18 2015-11-04 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
GB201521397D0 (en) * 2015-12-03 2016-01-20 Redx Pharma Plc Resistant bacteria
CN107056819B (zh) * 2017-04-17 2019-08-23 牡丹江医学院 一种预防和治疗心肌缺血的药物及其制备方法
GB2575490A (en) * 2018-07-12 2020-01-15 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa P2X3 receptor antagonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131134A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide compounds and uses thereof
US20100256112A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hydroxythienoquinolones and related compounds as anti-infective agents
WO2011073378A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Basilea Pharmaceutica Ag Tricyclic antibiotics
US20130079337A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-28 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118583A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2, 5-dihydro-pyrazolo`4, 3-c!quinolin-4-ones as chk-1 inhibitors
CA2624345A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,3,5-tetrahydro-cyclopental[c]quinolin-4-one derivatives as rxr agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes
PT2573073E (pt) 2011-09-26 2015-02-05 Sanofi Sa Derivados de pirazoloquinolinona, sua preparação e sua utilização terapêutica
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
CN103012397B (zh) * 2011-09-26 2017-03-01 赛诺菲 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途
PL2769980T3 (pl) 2011-10-07 2016-07-29 Eisai R&D Man Co Ltd Pochodna pirazolochinoliny jako inhibitory PDE9
EP2861603B1 (en) * 2012-06-18 2018-12-19 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd 6-Benzyl-6H-pyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-one and 6-benzyl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-one derivatives as PDE1 inhibitors for treating e.g. neurological disorders
US9856257B2 (en) * 2013-03-25 2018-01-02 Sanofi Pyrazolonaphthyridinone derivatives as MetAP2 inhibitors (methionine aminopeptidase type-2)
PE20151718A1 (es) 2013-04-05 2015-11-22 Eisai Randd Man Co Ltd Compuestos piridinilpirazoloquinolina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131134A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide compounds and uses thereof
US20100256112A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hydroxythienoquinolones and related compounds as anti-infective agents
WO2011073378A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Basilea Pharmaceutica Ag Tricyclic antibiotics
US20130079337A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-28 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAMILIA M. AMIN ET AL.: "Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities evaluation of some bi-, tri- and tetracyclic condensed pyrimidines", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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Publication number Publication date
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