CN103037693A - 作为mglur5正向变构调节剂的取代的6-甲基烟酰胺 - Google Patents

作为mglur5正向变构调节剂的取代的6-甲基烟酰胺 Download PDF

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C·W·林德斯列
肖恩·R·斯托弗
周亚
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格雷戈里·詹姆斯·麦克唐纳
乔斯·曼纽尔·巴托洛梅-内夫雷达
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Abstract

一方面，本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体5亚型(mGluR5)的正向变构调节剂的取代的6-甲基烟酰胺类似物、其衍生物以及相关的化合物；用于制造所述化合物的合成方法；包含所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和组合物治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和精神性障碍的方法。本摘要旨在作为用于在具体领域中搜索目的的浏览工具，并且不是用以限制本发明。

Description

作为MGLUR5正向变构调节剂的取代的6-甲基烟酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年5月24日提交的美国申请序列号61/347,795的权益，所述申请的全部内容以引用的方式特此并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明是在国家神经紊乱和中风研究所(NINDS)颁发的许可号5R01 NS031373-15和国家心理卫生研究所(NIMH)颁发的许可号5R01 MH073676-04政府资助下完成的。美国政府在本发明中具有某些权利。
背景
L-谷氨酸，中枢神经系统中最普遍出现的神经递质，在很多生理过程中起作用。谷氨酸依赖的刺激受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。第二大组是属于G-蛋白偶联受体系列的代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。代谢型谷氨酸受体(包括mGluR5)已经在广范围的生物功能中有所涉及，这指明了在哺乳动物中对于多种疾病过程中mGluR5受体的潜在作用。代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防与谷氨酸功能异常相关的急性和/或慢性的神经性和/或精神性障碍，如精神病、精神分裂症、与年龄相关的认知降低等。
选择性的正向变构调节剂是自身不能直接活化受体的化合物，但是这些化合物的结合增加了谷氨酸位点激动剂在其胞外N-末端结合位点上的亲和力。因此正向变构调节(增强)是用于提高适当生理受体活性的有吸引力的机理。
不幸地，对于mGluR5受体的选择性正向变构调节剂是稀少的。此外，常规的mGluR5受体调节剂典型地缺乏令人满意的水溶性，并且展现出差的口服生物利用度。因此，仍存在克服这些缺陷和有效提供对于mGluR5受体的选择性正向变构调节剂的方法和组合物的需要。
概述
根据本发明的目的，如本文所实施和广泛描述，本发明一方面涉及用作代谢型谷氨酸受体5亚型(mGluR5)的正向变构调节剂(即，增强剂)的化合物，制造上述化合物的方法，包含上述化合物的药物组合物，以及使用上述化合物和组合物治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和精神性障碍的方法。
所公开的是具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100021
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中所述化物展现出与没有所述化合物存在下对谷氨酸的反应相比，在有所述化合物存在下，随着在经大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中对非最大浓度的谷氨酸反应增加而增强mGluR5对谷氨酸的反应。
还公开的是药物组合物，其包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。
还公开的是制造取代的6-甲基烟酰胺的方法，该方法包括用A2OH取代离去基团的步骤，其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；并且与A1NH2形成酰胺，其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基。
还公开的是所公开的方法的产品。
还公开的是用于在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和/或精神性障碍的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207100031
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4-10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
还公开的是用于在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207100041
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳原子的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
还公开的是用于在哺乳动物中部分激动代谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207100051
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
还公开的是用于在哺乳动物中提高认知力的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和F5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
还公开的是用于在哺乳动物中调节mGluR5活性的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207100061
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
还公开的是用于在至少一种细胞中调节mGluR5活性的方法，该方法包括将至少一种细胞与有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物相接触的步骤：
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及一CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
还公开的是包括至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产品和以下中的一种或多种的试剂盒：至少一种已知增加mGluR5活性的试剂；至少一种已知减小mGluR5活性的试剂；至少一种已知治疗神经性和/或精神性障碍的试剂；至少一种已知治疗不受控制的细胞增生的试剂；或用于治疗与谷氨酸功能异常相关的障碍的说明书。
还公开的是用于制造药剂的方法，该方法包括将至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产品与药学上可接受的载体或稀释剂相组合。
还公开的是所公开的化合物或所公开的产品在制造用于在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能异常相关的障碍的药剂中的用途。
虽然可以用特定的法定类别(如系统法定类别)对本发明的方面进行描述和请求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解到可以用任何的法定类别对本发明的各方面进行描述和请求保护。除非另外明确地说明，否则决不旨在将本文所列出的任何方法或方面解释为要求以特定顺序而进行它的步骤。相应地，在权利要求书或说明书中，方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序的，在任何方面决不旨在推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于安排步骤或操作流程的逻辑事情、从语法组织或标点中得到的明显意思、或在说明书中所描述的方面的数字或类型。
附图简述
并入本说明书且构成其一部分的附图图解了多个方面，并且连同说明书用来解释本发明的原理。
图1示出NMDA受体的示意图。
图2示出活化mGluR5增强NMDA受体功能的示意性图解。
图3图解mGluR5的变构调节。
本发明的额外优点将在下面的说明中部分列出，并且部分将是说明中显而易见的，或可以通过本发明的实践而得知。本发明的优点将借助在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来体现和达到。将理解的是，以上概述和下面的详述均仅是示例性和解释性的，并且不限制如权利要求所述的本发明。
具体实施方式
通过引用下面的发明详述和其中所包括的实例可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本化合物、组合物、物品、系统、设备和/或方法之前，将理解的是除非另外说明，否则它们不限于特定的合成方法，或除非另外说明，否则不限于具体的试剂，这样当然可变化。还将理解的是本文所使用的术语仅是用于描述具体方面的目的，并且不用以限制。虽然在本发明的实践或测试中可以使用类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但现在描述实例方法和材料。
本文所提到的所有出版物通过引用的方式并入本文，以便公开和描述与引用的出版物相联系的方法和/或材料。提供本文所讨论的出版物仅因为它们公开在本申请的提交日期之前。本文没有什么要解释为承认由于现有发明的缘故，本发明不具有先于此类出版物的资格。此外，本文所提供的出版物的日期可以不同于实际的出版日期，所述日期可能需要独立确认。
A.定义
如在说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式的“一个”、“一种”(a，an)以及“所述”(the)除非上下文另外清楚地指明，否则包括复数对象。因此，例如，引用“官能团”、“烷基”或“残基”包括两个或更多个此类官能团、烷基或残基等的混合物。
范围可以在本文表达为从“约”一个具体数值，和/或至“约”另一个具体数值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个具体数值和/或至另一个具体数值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表达为近似值时，将理解的是所述具体数值形成了另一方面。将进一步理解的是范围的各自的端点相对于另一个端点，和独立地另一个端点均是重要的。还理解的是存在许多本文所公开的数值，并且除了数值本身之外本文还公开了作为“约”具体数值的各数值。举例来说，如果公开了数值“10”，则还公开了“约10”。还理解的是还公开了两个具体最小整数之间的各最小整数。举例来说，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13以及14。
如本文所使用，术语“任选的”或“任选地”意指随后所描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且这种描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中不发生的例子。
如本文所使用，术语“mGluR5受体正向变构调节剂”是指在动物、特别是在哺乳动物(例如人)中，存在或不存在内源性配体(如谷氨酸)下，直接或间接增加mGluR5受体的活性的任何外源施用的化合物或试剂。术语“mGluR5受体正向变构调节剂5”包括是“mGluR5受体变构增强剂”或“mGluR5受体变构激动剂”的化合物，以及具有如“mGluR5受体变构增强剂”和“mGluR5受体变构激动剂”混合的活性的化合物。
如本文所使用，术语“mGluR5受体变构增强剂”是指在动物、特别是在哺乳动物(例如人)中，当结合至mGluR5受体的正构位点时，直接或间接增加通过内源性配体(如谷氨酸)而产生的反应的任何外源施用的化合物或试剂。mGluR5受体变构增强剂结合至除了正构位点(变构位点)以外的位点，并且正向地增加了受体对激动剂的反应。因为它不诱导受体的脱敏作用，所以作为mGluR5受体变构增强剂的化合物的活性提供超过使用纯mGluR5受体变构激动剂的优点。此类优点包括，例如安全限度增加、耐受性更高、对于滥用的可能减少、以及毒性降低。
如本文所使用，术语“mGluR5受体变构激动剂”是指在动物、特别是在哺乳动物(例如人)中，没有内源性配体(如谷氨酸)存在下，直接增加mGluR5受体的活性的任何外源施用的化合物或试剂。mGluR5受体变构激动剂结合至mGluR5受体的正构谷氨酸位点，并且直接影响mGluR5受体的正构位点。因为它不需要存在内源性配体，所以作为mGluR5受体变构激动剂的化合物的活性提供了超过使用纯mGluR5受体变构增强剂的优点，如作用开始更快。
如本文所使用，术语“受试者”可以是脊椎动物(如哺乳动物)、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、奶牛、猫、豚鼠或啮齿类动物。术语不指示具体的年龄或性别。因此，用以包含无论雄性还是雌性的成年和新生的受试者以及胎儿。一方面，受试者是哺乳动物。患者是指受疾病或障碍折磨的受试者。术语“患者”包括人和兽医学的受试者。在所公开方法的一些方面中，在给药步骤之前已经诊断受试者需要治疗与谷氨酸功能异常相关的一种或多种神经性和/或精神性障碍。在所公开方法的一些方面中，在给药步骤之前已经诊断受试者需要正向变构调节代谢型谷氨酸受体活性。在所公开方法的一些方面中，在给药步骤之前已经诊断受试者需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性。
如在本文所使用的术语“治疗”是指医学管理患者旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或障碍。本术语包括积极治疗，即特定地指向改善疾病、病理状况或障碍的治疗，并且还包括病因疗法，即指向去除相关疾病、病理状况或障碍的原因的治疗。另外，本术语包括姑息治疗，即指定用于缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或障碍的治疗；预防性治疗，即指向最大程度地降低或部分或完全地抑制相关疾病、病理状况或障碍发展的治疗；以及支持疗法，即为了补充指向改善相关疾病、病理状况或障碍的另一个特定疗法而采用的治疗。
如本文所使用，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指消除、避免、排除、防止、停止或阻碍某事发生，尤其是通过推进作用。理解的是其中本文所使用的减少、抑制或预防，除非另外确切地指明，否则还明确公开了其他两种词语的用途。
在所公开方法的一些方面中，在给药步骤之前已经诊断受试者需要治疗与谷氨酸功能异常相关的一种或多种神经性和/或精神性障碍。在所公开方法的一些方面中，在给药步骤之前已经诊断受试者需要增强代谢型谷氨酸受体活性。在所公开方法的一些方面中，在给药步骤之前已经诊断受试者需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性。
如本文所使用，术语“诊断需要增强代谢型谷氨酸受体活性”是指已经受到技术人员(例如，医师)的体格检查，并且发现具有可以通过增强代谢型谷氨酸受体活性来诊断或治疗的病状。如本文所使用，“诊断需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性”意指已经受到技术人员(例如，医师)的体格检查，并且发现具有可以通过部分激动代谢型谷氨酸受体活性来诊断或治疗的病状。如本文所使用，“诊断需要治疗与谷氨酸功能异常相关的一种或多种神经性和/或精神性障碍”意指已经受到技术人员(例如，医师)的体格检查，并且发现具有与谷氨酸功能异常相关的一种或多种神经性和/或精神性障碍。
如本文所使用，短语“鉴定需要治疗障碍”或类似的短语是指基于治疗障碍的需要而选择受试者。举例来说，受试者可以基于技术人员的诊断被确定为具有治疗障碍(例如，与mGluR5活性相关的障碍)的需要，并且此后受到障碍的治疗。考虑的是，一方面可以通过与作诊断的人不同的人来进行鉴定。还考虑的是，另一方面可以通过随后进行给药的人来进行给药。
如本文所使用，术语“施用”和“给药”是指将药物制剂提供给受试者的任何方法。此类方法对本领域技术人员而言是众所周知的，并且包括，但不限于口服给药、经皮肤给药、通过吸入来给药、鼻内给药、局部给药、阴道内给药、眼内给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药以及肠胃外给药(包括可注射的如静脉给药、动脉内给药、肌内给药以及皮下给药)。给药可以是连续的或间歇的。在不同的方面中，可以治疗地施用制剂；即施用制剂来治疗现有的疾病或病状。在另外不同的方面中，可以预防地施用制剂；即施用制剂用于预防疾病或病状。
如本文所使用的术语“接触”是指以化合物可以影响靶(例如，受体、细胞等)的活性的这种方式，将本文所公开的化合物与细胞、靶组胺受体或其它生物实体放在一起，或者直接地；即，通过与靶本身相互作用，或者间接地；即，通过与靶的活性取决于其中的另一分子、辅助因子、遗传因子或蛋白质相互作用。
如本文所使用，术语“有效量”是指足以达到所希望的结果或足以对不希望的病状有效的量。举例来说，“治疗有效量”是指足以达到所希望的治疗结果或足以对不希望的病状有效的量，但通常不足以引起不利负面影响。对于任何具体患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正被治疗的障碍和障碍的严重性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；给药的时间；给药的途径；所采用的特定组合物的排泄速率；治疗的持续时间；在组合物中所使用的或与所采用的特定化合物同时存在的药物以及在医学领域中众所周知的类似因素。举例来说，在本领域的技术内适宜在低于达到所希望的治疗效果所需要的剂量的水平下开始化合物的剂量，并且逐渐地增加剂量直到达到所希望的效果。如果希望时，为了给药可以将有效日剂量分为多种剂量。因此，单个剂量组合物可以包含此类量或其约数以组成日剂量。在任何禁忌的情况下，可以通过个人医师来调整剂量。剂量可以变化，并且可以按每天一次或多次剂量而给药的形式来施用一天或几天。在文献中可以找到对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。在另外不同的方面中，可以用“预防有效量”来施用制剂；即对预防疾病或病状有效的量。
如本文所使用，“EC50”用以指对于50％激动生物过程或包括蛋白质、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等的过程组分所需要的物质(例如，化合物或药物)的浓度。一方面，EC50可以指如进一步在本文其它地方所定义的体内对于50％激动所需要的物质的浓度。另一方面，EC50是指引起基线与最大反应之间一半反应的激动剂的浓度。
如本文所使用，“IC50”用以指对于50％抑制生物过程或包括蛋白质、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等的过程组分所需要的物质(例如，化合物或药物)的浓度。一方面，IC50可以是指如进一步在本文其它地方所定义的体内对于50％抑制所需要的物质的浓度。另一方面，IC50是指物质的半最大(50％)抑制浓度(IC)。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学或其它方面不希望的物质，即不引起不可接受水平的不希望生物效应或以有害方式的相互作用。
如本文所使用，术语“衍生物”是指具有从母体化合物(例如，本文所公开的化合物)的结构中得到的结构的化合物，并且该化合物结构与本文所公开的那些结构足够相似，并且基于这种相似性，本领域技术人员将预料所述化合物展现出与权利要求的化合物相同或类似的活性和效用，或作为前体诱导与权利要求的化合物相同或类似的活性和效用。示例性的衍生物包括盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、以及母体化合物的N-氧化物。
术语“可水解的残基”意思是指例如，在碱性或酸性条件下能够经历水解的官能团。可水解的残基的实例包括(不限于)酰卤、活化的羧酸以及在本领域中已知的各种保护基团(参见，例如“Protective Groupsin Organic Synthesis，”T.W.Greene、P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。
术语“离去基团”是指具有去电子能力的原子(或原子团)，其可以被代替为稳定物种，同时将带上它结合电子。适合的离去基团的实例包括磺酸酯(包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯)和卤化物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌的水性或非水性的溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于只在使用之前重新组成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括：水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其适合的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯(如油酸乙酯)。可以例如通过使用涂层材料(如卵磷脂)、通过在分散液情况下保持所需要的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。这些组合物还可以包含佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包括各种抗菌和抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物的作用。还可以希望包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来产生可注射药物形式的延长吸收。通过形成以生物可降解聚合物(如聚乳酸-聚乙醇酸交酯、聚原酸酯以及聚酸酐)形式的药物微胶囊基质来制得可注射的药性持久形式。可以根据药物对聚合物的比例和所采用的具体聚合物的性质来控制药物释放的速率。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备药性持久的可注射制剂。可以例如通过滤过除菌过滤器或通过结合以无菌固体组合物的形式的灭菌剂来消毒，该组合物在使用之前可以在无菌水或其它无菌可注射介质中溶解或分散。适合的惰性载体可以包括糖，如乳糖。希望地，至少95重量％的活性成分的颗粒具有0.01至10微米范围内的有效粒径。
如在说明书和最后的权利要求书中所使用的化学物种的残基是指具体反应方案中化学物种所生成的产物或后续配制品或化学产品的部分，无论该部分是否实际上从化学物种中获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，无论乙二醇是否用于制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-，无论残基是否通过反应癸二酸或其酯以便获得聚酯而获得。
如本文所使用，术语“取代的”被认为包括有机化合物的所有容许的取代基。在广义方面，容许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链或非支链的、碳环和杂环的、以及芳香族和非芳香族的取代基。说明性的取代基包括，例如以下所描述的那些。容许的取代基对于合适的有机化合物可以是一种或多种，和相同或不同的。对本公开内容来说，杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所描述有机化合物的任何容许的取代基。本公开内容不是旨在以任何方法通过有机化合物的容许取代基来限制。术语“取代”或“被取代”还包括此类取代是符合取代原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物(例如，化合物不能如通过重排、环化、消去等自发地经历转变)的隐含条件。
如本文所描述，本发明的化合物可包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论术语“任选地”是否放在前面，意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基取代。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可在基团的各可取代位置上具有适合的取代基，并且当任何给定的结构中多于一个位置可被选自特定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置上的取代基可以是相同的或不同的。通过本发明而想象的取代基的组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物形成的那些。如本文所使用的术语“稳定的”是指化合物当受到一定条件以允许它们产生、检测，并且在某些方面中，为了本文所公开的一种或多种目的而回收、纯化以及使用时，大致上不改变。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的适合一价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Rο；-(CH2)0-4ORο；-O(CH2)0-4Rο、-O-(CH2)0-4C(O)ORο；-(CH2)0-4CH(ORο)2；-(CH2)0-4SRο；可被Rο取代的-(CH2)0-4Ph；可被Rο取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被Rο取代的-CH＝CHPh；可被Rο取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Rο)2；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)C(S)Rο；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)C(S)NRο 2；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)ORο；-N(Rο)N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)N(Rο)C(O)ORο；-(CH2)0-4C(O)Rο；-C(S)Rο；-(CH2)0-4C(O)ORο；-(CH2)0-4C(O)SRο；-(CH2)0-4C(O)OSiRο 3；-(CH2)0-4OC(O)Rο；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRο；-(CH2)0-4SC(O)Rο；-(CH2)0-4C(O)NRο 2；-C(S)NRο 2；-C(S)SRο；-SC(S)SRο、-(CH2)0-4OC(O)NRο 2；-C(O)N(ORο)Rο；-C(O)C(O)Rο；-C(O)CH2C(O)Rο；-C(NORο)Rο；-(CH2)0-4SSRο；-(CH2)0-4S(O)2Rο；-(CH2)0-4S(O)2ORο；-(CH2)0-4OS(O)2Rο；-S(O)2NRο 2；-(CH2)0-4S(O)Rο；-N(Rο)S(O)2NRο 2；-N(Rο)S(O)2Rο；-N(ORο)Rο；-C(NH)NRο 2；-P(O)2Rο；-P(O)Rο 2；-OP(O)Rο 2；-OP(O)(ORο)2；SiRο 3；-(C1-4直链的或支链的亚烷基)O-N(Rο)2；或-(C1-4直链的或支链的亚烷基)C(O)O-N(Rο)2，其中各Rο可以如下所定义的取代，并且独立地是氢，C1-6脂肪族的，-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5元至6元杂芳基环)，或5元至6元饱和的、部分不饱和的、或具有独立选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基环，或者，尽管上面有定义，两个独立出现的Rο连同它们介于中间的原子形成可如下所定义的取代的3元至12元饱和的、部分不饱和的，或具有独立选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基单或双环。
在Rο(或通过将独立出现的Rο连同它们介于中间的原子所形成的环)上的适合一价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)OR·、或-SSR·，其中各R·是未取代的或其中“卤代”放在前面，仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或5元至6元饱和的、部分不饱和的，或具有独立选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基环。在Rο的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下所定义的取代的C1-6脂肪族的、或未取代的5至6元饱和的、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基环。键合至“任选取代的”基团的邻接可取代碳的适合二价取代基包括-O(CR*2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下所定义的取代的C1-6脂肪族的、或未取代的5至6元饱和的、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基环。
R*的脂肪族基团上的适合的取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·是未取代的或其中“卤代”放在前面，仅被一个或多个卤素取代的，并且独立地是C1-4脂肪族的、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5至6元饱和的、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure BDA00002708207100181
Figure BDA00002708207100182
Figure BDA00002708207100183
或
Figure BDA00002708207100184
其中各
Figure BDA00002708207100185
独立地是氢、可如下所定义的取代的C1-6脂肪族的、未取代的-OPh、或未取代的5至6元饱和的、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基环，或者，尽管上面有定义，两个独立出现的
Figure BDA00002708207100186
连同它们介于中间的原子形成未取代的3至12元饱和的、部分不饱和的，或具有独立选自氮、氧或硫的0至4个杂原子的芳基单或双环。
Figure BDA00002708207100187
的脂肪族基团上的适合取代基独立地是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·是未取代的或其中“卤代”放在前面，仅被一个或多个卤素取代的，并且独立地是C1-4脂肪族的、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5至6元饱和的、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的芳基环。
在定义的不同术语中，本文使用“A1”、“A2”、“A3”以及“A4”作为一般符号以表示不同的特定取代基。这些符号可以是不限于本文所公开的那些取代基的任何取代基，并且当它们在一个例子中被定义是某些取代基时，它们可以在另一个例子中被定义为一些其它的取代基。
如本文所使用的术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基还可以是取代的或未取代的。如本文所描述，烷基可以被包括，但不限于以下的一个或多个基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。“低级烷基”是含有一至六个碳原子的烷基。
整个说明书中“烷基”通常被用于指未取代的烷基和取代的烷基；然而，本文还通过鉴别烷基上的特定取代基而确切地指取代的烷基。举例来说，术语“卤化的烷基”确切地指被一个或多个卤化物，例如氟、氯、澳或碘取代的烷基。如下所描述，术语“烷氧烷基”确切地指被一个或多个烷氧基取代的烷基。如下所描述，术语“烷氨基”确切地指被一个或多个氨基取代的烷基，等等。当在一个例子中使用“烷基”，并且在另一个例子中使用特定的术语如“烷基醇”时，它意思暗指术语“烷基”还指特定的术语如“烷基醇”等。
还使用这种实践用于本文所描述的其它基团。即，当术语如“环烷基”是指未取代的和取代的环烷基部分时，本文可以另外确切地鉴别取代的部分；举例来说，具体取代的环烷基可以被当作例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以被确切地当作例如“卤化的烷氧基”，具体取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。而且，实行使用通常术语(如“环烷基”)和特定术语(如“烷基环烷基”)意思不是暗指通常术语还不包括特定术语。
如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香族的碳基的环。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如上所定义的环烷基的类型，并且被包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子的至少一个被杂原子(如，但不限于氮、氧、硫或磷)取代。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。如本文所描述，环烷基和杂环烷基可以被包括，但不限于以下的一种或多种基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。
如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有彼此连接的两个或更多个CH2基团的基团。聚亚烷基可以通过式-(CH2)a-表示，其中“a”是2至500的整数。
如本文所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以被定义为-OA1，其中A1是如上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括刚刚所描述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是聚醚，如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3，其中“a”是1至200的整数，并且A1、A2以及A3是烷基和/或环烷基。
如本文所使用的术语“烯基”是具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的2至24个碳原子的烃基。不对称结构如(A1A2)C＝C(A3A4)旨在包括E和Z两种异构体。这可以用本文的结构式来假定，其中存在不对称的烯烃，或可以通过键符号C＝C来明确地指明。如本文所描述，烯基可以被包括，但不限于以下的一种或多种基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。
如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成并且含有至少一个碳-碳双键(即C＝C)的非芳香族的碳基的环。环烯基的实例包括，但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上所定义的环烯基的类型，并且被包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的碳原子的至少一个被杂原子(如，但不限于氮、氧、硫或磷)取代。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。如本文所描述，环烯基和杂环烯基可以被包括，但不限于以下的一种或多种基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。
如本文所使用的术语“炔基”是具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的2至24个碳原子的烃基。如本文所描述，炔基可以是未取代的，或被包括，但不限于以下的一种或多种基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。
如本文所使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成并且含有至少一个碳-碳三键的非芳香族的碳基的环。环炔基的实例包括，但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上所定义的环烯基的类型，并且被包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的碳原子的至少一个被杂原子(如，但不限于氮、氧、硫或磷)取代。环炔基和杂环炔基可以是取代的或未取代的。如本文所描述，环炔基和杂环炔基可以被包括，但不限于以下的一种或多种基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。
如本文所使用的术语“芳基”是包含任何包括，但不限于以下的碳基的芳香族基团的基团：苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，该杂芳基被定义为包含具有结合在芳香族基团内的至少一个杂原子的芳香族基团的基团。杂原子的实例包括，但不限于氮、氧、硫以及磷。同样，也被包括在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义为包含不含有杂原子的芳香族基团的基团。芳基可以是取代的或未取代的。如本文所描述，芳基可以被包括，但不限于以下的一种或多种基团取代：任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代氧基或巯基。术语“联芳基”是芳基的特殊类型，并且被包括在“芳基”的定义中。联芳基是指经由稠环结构键合在一起(如在萘中)，或经由一个或多个碳-碳键连接(如在联苯中)的两个芳基。
如本文所使用的术语“醛”是通过式-C(O)H表示的。整个本说明书中“C(O)”是对于羰基(即，C＝O)的速记符号。
如本文所描述，本文所使用的术语“胺”或“氨基”通过式NA1A2A3表示，其中A1、A2以及A3可以独立地是氢或任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，如本文中所述。
如本文所使用的术语“羧酸”通过式-C(O)OH表示。
如本文所描述，本文所使用的术语“酯”通过式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以是任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，如本文中所述。如本文所使用的术语“聚酯”通过式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可以独立地是本文描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。使用如术语“聚酯”来描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物反应而产生的基团。
如本文所使用的术语“醚”通过式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地是本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”通过式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可以独立地是本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷以及聚环氧丁烷。
如本文所使用的术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴以及碘。
如本文所使用的术语“杂环”是指单个和多个环状的芳香族的或非芳香族的环体系，其中环组成部分的至少一个是不同于碳。杂环包括：吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑以及1，3，4-噁二唑)、噻二唑(包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑以及1，3，4-噻二唑)、三唑(包括1，2，3-三唑、1，3，4-三唑)、四唑(包括1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪)、四嗪(包括1，2，4，5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吖丁啶、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。
如本文所使用的术语“羟基”通过式-OH表示。
如本文所使用的术语“酮”通过式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“叠氮化物”通过式-N3表示。
如本文所使用的术语“硝基”通过式-NO2表示。
如本文所使用的术语“腈”通过式-CN表示。
如本文所使用的术语“甲硅烷基”通过式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或如本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所使用的术语“硫代氧基”通过式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1或-OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或如本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。整个本说明书中“S(O)”是对于S＝O的速记符号。如本文所使用的术语“磺酰基”是指通过式-S(O)2A1表示的硫代氧基，其中A1可以是氢或如本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”通过式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”通过式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所描述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“巯基”通过式-SH表示。
术语“有机残基”定义为含有残基(即，包含至少一个碳原子的残基)的碳，并且包括但不限于上文所定义的含碳的基团、残基或原子团。有机残基可以包含不同的杂原子，或通过杂原子键合至另一个分子，该杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可以优选地包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。另一方面，有机残基可以包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的非常相近的同义词是如在说明书和最后的权利要求书中所使用的术语“原子团”，无论分子如何制备，是指本文所描述的分子的片段、基团或亚结构。举例来说，具体化合物中的2，4-噻唑烷二酮原子团具有以下结构
Figure BDA00002708207100251
无论是否使用噻唑烷二酮来制备化合物。在一些实施方案中，原子团(例如烷基)可以通过具有键合至其中的一个或多个“取代基的原子团”来进一步修饰(即，取代的烷基)。给定原子团中的原子的数目对本发明而言并不关键，除非指明与本文其它地方相违背。
如本文所定义和使用的术语“有机原子团”包含一个或多个碳原子。有机原子团可以具有，例如1至26个碳原子、1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。另一方面，有机原子团可以具有2至26个碳原子、2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。有机原子团经常具有键合至有机原子团的碳原子的至少一些中的氢。不包含无机原子的有机原子团的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基。在一些实施方案中，有机原子团可以包含1至10个键合至其中或其中的无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机原子团的实例包括，但不限于：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、羧烷氧基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环的或取代杂环的原子团，其中在本文其它地方定义这些术语。包括杂原子的有机原子团的几个非限制性实例包括烷氧基原子团、三氟甲氧基原子团、乙酰氧基原子团、二甲基氨基原子团等。
如本文所定义和使用的术语“无机原子团”不包含碳原子，并且因此仅包含除了碳以外的原子。无机原子团包含选自以下的原子的键合组合：氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒以及卤素(如氟、氯、溴以及碘)，这些原子可以单独存在或以它们化学上稳定的组合形式键合在一起。无机原子团具有如上所列出的键合在一起的10个或更少的、或优选地一至六个或一至四个无机原子。无机原子团的实例包括，但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸根、磷酸根以及类似的通常已知的无机原子团。无机原子团不具有其中键合的周期表的金属元素(如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管此类金属离子有时可以充当药学上可接受的阳离子用于阴离子的无机原子团(如硫酸根、磷酸根或类似的阴离子的无机原子团)。除非本文其它地方另外确切地指明，否则无机原子团不包含半金属元素，如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅、或碲、或稀有气体元素。
本文所描述的化合物可以包含一个或多个双键，并且因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体，以及其它的构象异构体。除非相反地说明，否则本发明包括所有此类可能的异构体，以及此类异构体的混合物。
除非相反地说明，否则具有仅呈实线和不呈楔形物或虚线示出的化学键的式认为是各可能的异构体，例如各对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋或非消旋的混合物。本文所描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和旋光异构体。除非相反地说明，否则本发明包括所有此类可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们大致上纯的分解的对映异构体，所有可能的几何异构体，以及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体以及分离的特定立体异构体的混合物。在用于制备此类化合物的合成方法过程期间，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，此类方法的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以具有使平面极化光的平面旋转能力的旋光体形式存在。在描述的旋光化合物中，前缀D和L或R和S用于指示关于它的手性中心的分子的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)指示化合物使平面极化光旋转的符号，(-)或意指化合物是左旋的。用(+)或d作为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些化合物(称为立体异构体)除了它们是另一个化合物的不能重叠的镜像之外是相同的。特定的立体异构体还可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物。本文所描述的化合物的许多可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果希望，可以用星号(*)来特指手性碳。当在所公开的式中手性碳的键被描绘成直线时，理解的是手性碳的(R)和(S)构型，并且因此对映异构体和其混合物被涵盖在式中。如在本领域所使用，当希望指明关于手性碳的绝对构型时，手性碳的键之一可以被描绘成楔形物(键合至平面上的原子)，并且另一个可以被描绘成短平行线的序列或楔形物(键合至平面下的原子)。可以使用Cahn-Inglod-Prelog系统来指定手性碳的(R)或(S)构型。
当所公开的化合物包含一个手性中心时，化合物以两种对映异构体形式存在。除非相反地特别说明，否则所公开的化合物包括对映异构体和对映异构体的混合物，如被称为外消旋混合物的特定的50∶50混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法来分解对映异构体，如形成可例如通过结晶来分离的非对映异构盐(参见，CRC Handbook ofOptical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRC Press，2001))；形成可例如通过结晶、气-液或液相色谱来分离的非对映异构衍生物或复合物；用对映异构体-特异试剂与一种对映异构体进行选择性反应，例如酶法酯化；或在手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体(例如具有键合手性配体的二氧化硅)上或在手性溶剂存在下。将领会到其中所希望的对映异构体是通过上述分离方法之一来转变成另一个化学实体，另外的步骤可以释放所希望的对映异构体形式。可替代地，可以通过使用旋光的试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过由不对称转化使一个对映异构体转变成另一个来合成特定的对映异构体。
指定所公开的化合物中手性碳上的特定绝对构型被理解为意指可以以对映异构体过量(ee)来提供化合物的特指对映异构体形式。如本文所使用的对映异构体过量是存在大于50％的特定对映异构体，例如大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％、或大于99％。一方面，所特指的对映异构体大致上不含有另一种对映异构体。举例来说，化合物的“R”形式可以大致上不含有化合物的“S”形式，并且因此呈“S”形式的对映异构体过量。相反地，化合物的“S”形式可以大致上不含有化合物的“R”形式，并且因此是在对映异构体过量的“R”形式中。
当所公开的化合物具有两个或更多个手性碳时，它可以具有多于两个的旋光异构体，并且可以以非对映异构的形式存在。举例来说，当有两个手性碳时，化合物可以具有最多四个的旋光异构体和两个对映异构体的对((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映异构体的对(例如，(S，S)/(R，R))是另一个对映异构体的镜像立体异构体。不是镜像的立体异构体(例如，(S，S)和(R，S))是非对映异构体。可以通过本领域技术人员已知的方法来分离非对映异构对，例如色谱法或结晶，并且可如上述而分离各对中的单独对映异构体。除非另外确切地排除，否则所公开的化合物包括此类化合物的各非对映异构体和其混合物。
本文所描述的化合物包含在它们天然同位素丰度和在非天然丰度中的原子。所公开的化合物可以是与所描述的那些化合物相同的同位素标记或同位素取代的化合物，但事实上一个或多个原子被具有与典型地发现于自然界中的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数不同的原子取代。可以并入本发明化合物的同位素的实例分别包括以下的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟以及氯，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F以及36Cl。化合物进一步包含其前药，和所述化合物的或所述前药的药学上可接受的盐，该前药包含上述的同位素和/或在本发明的范围内的其它原子的其它同位素。本发明的某些同位素标记的化合物，例如并入放射性同位素(如3H和14C)的那些，适用于药物和/或基质组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和检测是特别优选的。此外，用更重的同位素(如氘，即2H)取代可以给予由更大代谢稳定性而引起的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并且因此在一些情况下可以是优选的。通常可以通过进行以下方法，通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物和其前药。
本发明中所描述的化合物可以呈溶剂化物而存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，则溶剂化物经常被称为水合物。化合物可以呈水合物而存在，可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶来获得所述水合物。就此而论，一种、两种、三种或任何任意数的溶剂化物或水分子可以与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非相反地说明，否则本发明包括所有此类可能的溶剂化物。
术语“共晶体”意指通过非共价作用而稳定的物理缔合的两种或更多种分子。这种分子络合物的一个或多个组分提供了晶格中的稳定框架。在某些例子中，将客体分子并入晶格中作为无水化物或溶剂化物，参见例如“Crystal Engineering of the Composition of PharmaceuticalPhases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path toImproved Medicines？”Almarasson，O.等，The Royal Society ofChemistry，1889-1896，2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
还领会到本文所描述的某些化合物可以呈互变异构体的平衡态而存在。举例来说，具有α-氢的酮可以以酮式和烯醇式的平衡态而存在。
Figure BDA00002708207100301
同样地，具有N-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡态而存在。除非相反地说明，否则本发明包括所有此类可能的互变异构体。
所已知的是化学物质形成了以不同形态的顺序而存在的固体，这些固体称为多晶型和变型。多晶型物质的不同变型可以在它们的物理性质上有很大地差异。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型存在，并对于具体变型而言成为亚稳的是可能的。除非相反地说明，否则本发明包括所有此类可能的多晶型。
在一些方面中，化合物的结构可以通过下式表示：
Figure BDA00002708207100302
该式被认为等同于下式：
Figure BDA00002708207100303
其中n典型地是整数。即，Rn被认为表示五个独立的取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。通过“独立的取代基”意指各R取代基可以被独立地定义。举例来说，如果在一个例子中Rn(a)是卤素，则在另一个例子中Rn(b)不必要是卤素。
本文使用了以下缩写。DMF：二甲基甲酰胺。EtOAc：乙酸乙酯。THF：四氢呋喃。DIPEA或DIEA：二异丙基乙胺。HOBt：1-羟基苯并三唑。EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。DMSO：二甲亚砜。DMAP：4-二甲基氨基吡啶。RT：室温。h：小时。Min：分钟。DCM：二氯甲烷。MeCN：乙腈。MeOH：甲醇。iPrOH：2-丙醇。n-BuOH：1-丁醇。
所公开的是将用于制备本发明的组合物的组分，以及组合物本身将用于本文所公开的方法中。本文公开了这些和其它的材料，并且理解的是当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，而可以不明确地公开特定引用这些化合物的各自不同的单独和共同的组合和顺序，本文确切地考虑和描述了每一个。举例来说，如果公开和讨论了具体的化合物，并且讨论了可以形成包括化合物的许多分子的若干变型，除非确切地相反指出，否则可能确切考虑的是化合物和变型的各自和每种组合和顺序。因此，如果公开了分子A、B以及C的一类，以及公开了分子D、E以及F的一类和组合分子A-D的实例，则即使没有单独地列出每一个，也单独和共同地考虑到每一个有意义的组合，认为公开了A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E以及C-F。同样地，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，将认为公开了A-E、B-F以及C-E的子群。这种概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制造和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果可以进行多种额外的步骤，理解的是可以用本发明的方法的任何特定实施方案或实施方案的组合而进行这些额外步骤的每一步。
理解的是本文所公开的组合物具有某些功能。本文所公开的是用于进行公开功能的某些结构需求，并且理解的是存在可以进行与所公开的结构有关的相同功能的多种结构，并且这些结构将典型地达到相同的结果。
B.MGLUR5的新型变构增强剂的开发
在人体内，苯环利定(PCP)和其它的NMDA受体拮抗剂诱导神经病状态类似于精神分裂症。在精神分裂症患者中，PCP和氯胺酮加重/促成稳定患者体内的预先存在的阳性和阴性症状。用NMDA受体共激动剂治疗可以改善阳性和阴性症状。NMDA受体的示意图在图1中示出。活化mGluR5增强了NMDA受体功能。参见图2。正构配体缺乏亚型选择性，并且可以引起不想要的副作用。靶向跨膜域的变构调节剂(参见图3)提供了选择：TMD明显保存较少。
C.化合物
一方面，本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体5亚型(mGluR5)的正向变构调节剂(增强剂)的化合物。更确切地说，一方面本发明涉及变构调节mGluR5受体活性从而影响mGluR5受体对激动剂的灵敏度而本身没有充当正构激动剂的化合物。如本文所进一步描述，本发明的化合物适用于治疗与谷氨酸功能异常和其中涉及代谢型谷氨酸受体的其它疾病相关的神经性和精神性的障碍。
1.结构
一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100321
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中所述化物展现出与没有所述化合物存在下对谷氨酸的反应相比，在有所述化合物存在下，随着在经大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中对非最大浓度的谷氨酸反应增加而增强mGluR5对谷氨酸的反应。
另一方面，化合物具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100331
另一方面，化合物具有通过下式表示的结构：
另一方面，化合物具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100333
a.A1基团。
一方面，A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基。
一方面，A1是任选取代的烷基。另一方面，A1是选自以下的任选取代的烷基：乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。另一方面，A1是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
一方面，A1是任选取代的环烷基。另一方面，A1是选自以下的任选取代的环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[5.1.0]辛基、二环[6.1.0]壬基、二环[3.2.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[5.2.0]壬基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.2.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.2]壬基、以及二环[3.3.1]壬基。
一方面，A1是任选取代的杂环烷基。另一方面，A1是选自以下的任选取代的杂环烷基：环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、双环氧乙烷、双氧杂环丁烷、二氧戊环、二氧己环、二氧庚环、二氧辛环、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、二硫杂丙环、二硫杂环丁烷、二硫戊环、二噻烷、二硫杂庚烷、二硫杂辛烷、氧硫杂丙环、氧硫杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷、氧硫杂环辛烷、氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷酮、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环丙烷、二氮杂环丁烷、咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、六氢嘧啶、三嗪、氧杂吖丙啶、氧杂吖丁啶、噁唑烷、吗啉、氧代氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、硫杂氮丙啶、硫杂吖丁啶、噻唑烷、硫代吗啉、硫代氮杂环庚烷、以及硫代氮杂环辛烷。
一方面，A1是任选取代的环烯基。另一方面，A1是选自以下的任选取代的环烯基：环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环壬烯基、以及环壬二烯基。
一方面，A1是任选取代的杂环烯基。另一方面，A1是包括以下的任选取代的杂环烯基：吡唑啉酮、咪唑啉酮、或选自以下的杂环烷基的单、二或三不饱和类似物：环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、双环氧乙烷、双氧杂环丁烷、二氧戊环、二氧己环、二氧庚环、二氧辛环、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、二硫杂丙环、二硫杂环丁烷、二硫戊环、二噻烷、二硫杂庚烷、二硫杂辛烷、氧硫杂丙环、氧硫杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷、氧硫杂环辛烷、氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷酮、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环丙烷、二氮杂环丁烷、咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、六氢嘧啶、三嗪、氧杂氮丙啶、氧杂吖丁啶、噁唑烷、吗啉、氧代氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、硫杂氮丙啶、硫杂吖丁啶、噻唑烷、硫代吗啉、硫代氮杂环庚烷以及硫代氮杂环辛烷。
一方面，A1是任选取代的芳基。另一方面，A1是苯基。另一方面，A1是任选取代的苯基。另一方面，A1是被选自以下的1至2个基团任选取代的苯基：氟代、氯代、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基以及丁氧基。另一方面，A1是苯基或萘基。
一方面，A1是被以下的一种或多种任选取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基。另一方面，A1是选自以下的任选取代的杂芳基：噁唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、吲唑基、喹啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、以及苯并三唑基。另一方面，A1是任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
一方面，A1具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100361
其中n是0、1或2；其中Ra和Rb独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙基以及丙基，或Ra和Rb连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；并且其中Y和Z均是碳，或其中Y和Z一起是-NHC(O)-，或其中Y和Z一起是-C(O)NH-，或其中Y是NH、O或SO2，并且Z是碳，或其中Y是碳，并且Z是NH、O或SO2。
另一方面，A1具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100362
另一方面，A1具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100363
一方面，化合物具有通过下式表示的结构：
其中A1a是具有最多四个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基；以及任选取代杂芳基；其中A1b是具有最多八个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；并且其中A1a和A1b总共具有1至9个碳。另一方面，A1a是任选取代的烷基。另一方面，化合物具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100371
b.A2基团。
一方面，A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基。另一方面，A2是任选取代的芳基。另一方面，A2是苯基。另一方面，A2是任选取代的苯基。另一方面，A2是被选自以下的1至2个基团任选取代的苯基：氟代、氯代、氰基、羟基、-OCF3、-OCH3、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基以及丁氧基。另一方面，A2是苯基或萘基。另一方面，A2是任选取代的杂芳基。另一方面，A2是任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
一方面，A2被0至2个基团、0至1个基团、1至2个基团、2个基团、1个基团或0个基团取代。另一方面，这个或这些基团独立地选自：卤素(例如，氟代、氯代、溴代或碘代)、C1至C4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、环丙基或丁基)、C1至C4卤代烷基(例如，三氟甲基或全氟乙基)、C1至C4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基或丁氧基)、C1至C4卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基或全氟乙氧基)、以及氰基。又另一方面，这个或这些基团选自C1至C4烷基、C1至C4烷氧基以及氰基。甚至另一方面，这个或这些基团选自卤素、C1至C4卤代烷基以及C1至C4卤代烷氧基。另一方面，A2被0至2个氟基取代。
另一方面，A2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或嘧啶，并且其中A2被0至2个基团取代。举例来说，A2可以是被0至2个基团取代的苯基。如另一实例，A2可以是被0至1个基团取代的2-吡啶基。如另一实例，A2可以是被0至1个基团取代的3-吡啶基。如另一实例，A2可以是被0至1个基团取代的4-吡啶基。如另一实例，A2可以是被0至1个基团取代的嘧啶。
c.R1基团
一方面，R1选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3。另一方面，R1选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基。另一方面，R1是氢。另一方面，R1是卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。另一方面，R1是氟代或氯代。另一方面，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一方面，R1选自OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3。
d.R2基团
一方面，R2选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3。另一方面，R2选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基。另一方面，R2是氢。另一方面，R2是卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。另一方面，R2是氟代或氯代。另一方面，R2是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一方面，R2选自OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3。
e.R3基团
一方面，R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3。另一方面，R3选自氢、羟基、卤素以及C1至C6烷基。另一方面，R3是氢。另一方面，R3是羟基、卤素或C1至C6烷基。另一方面，R3是氟代或氯代。另一方面，R3是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一方面，R3选自OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3。
另一方面，R1、R2以及R3中的所有均是氢。
f.R4基团
一方面，R4选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基。另一方面，R4是氢。另一方面，R4是C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。另一方面，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
g.R5基团
一方面，R5选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基。另一方面，R5是氢。另一方面，R5是C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。另一方面，R5是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
一方面，R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环。一方面，R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。又另一方面，R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的杂环。
另一方面，R4和R5均是氢。
2.实例化合物
一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100401
Figure BDA00002708207100411
Figure BDA00002708207100421
Figure BDA00002708207100431
Figure BDA00002708207100441
Figure BDA00002708207100451
Figure BDA00002708207100461
Figure BDA00002708207100471
另一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100472
Figure BDA00002708207100481
Figure BDA00002708207100491
Figure BDA00002708207100501
另一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100521
另一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100532
另一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100551
另一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure BDA00002708207100552
Figure BDA00002708207100561
Figure BDA00002708207100571
Figure BDA00002708207100581
另一方面，本发明涉及具有通过下式表示的结构的化合物：
所考虑的是可以任选地从所公开的本发明中删掉一种或多种化合物。
3.活性
通常，所公开的化合物展现出与没有化合物存在下对谷氨酸的反应相比，在有化合物存在下，随着对用大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中的非最大浓度的谷氨酸反应增加而增强mGluR5对谷氨酸的反应。举例来说，化合物可以展现出mGluR5(例如，rmGluR5)的正向变构调节，并具有小于约10,000nM、小于约5,000nM、小于约1,000nM、小于约500nM或小于约100nM的EC50。可替代地，所公开的化合物展现出与没有化合物存在下对谷氨酸的反应相比，在有化合物存在下，随着对用人mGluR5(H10H细胞系)转染的人胚肾细胞中的非最大浓度的谷氨酸反应增加而增强mGluR5对谷氨酸的反应。举例来说，化合物可以展现出mGluR5(例如，hmGluR5)的正向变构调节，并具有小于约10,000nM、小于约5,000nM、小于约1,000nM、小于约500nM或小于约100nM的EC50。
对于某些举例说明的化合物的EC50数据在表1和表2中列表示出。
表1
Figure BDA00002708207100601
Figure BDA00002708207100621
Figure BDA00002708207100641
Figure BDA00002708207100651
Figure BDA00002708207100671
Figure BDA00002708207100691
Figure BDA00002708207100701
Figure BDA00002708207100721
Figure BDA00002708207100731
Figure BDA00002708207100751
表2
Figure BDA00002708207100752
Figure BDA00002708207100761
Figure BDA00002708207100791
Figure BDA00002708207100801
Figure BDA00002708207100811
4.依赖立体异构体的差别的MGLUR5活性
在具体的实施方案中，其中立构中心存在于酰胺N的α位，mGluR5的增强作用可以对于特定的对映异构体是高度选择性的。对于本文所描述的化合物，对具有以下所指出的立体化学的对映异构体可以有立体化学的优先选择性：
Figure BDA00002708207100821
在Cahn-Inglod-Prelog系统下，可用(R)或(S)构型来指定手性碳。
一方面，所公开的化合物的一个对映异构体比相反的对映异构体更有效地调节mGluR5活性。举例来说，所公开的化合物的具体对映异构体可以具有小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM的EC50，然而所公开的化合物的相反对映异构体具有大于10μM的EC50。
另一方面，具有以下所指出的立体化学的所公开的化合物的对映异构体：
Figure BDA00002708207100822
在Cahn-Inglod-Prelog规则下，上式通常表示R-对映异构体，比具有以下所指出的立体化学的相反对映异构体更有效地调节mGluR5活性：
Figure BDA00002708207100831
上式通常表示S-对映异构体。举例来说，所公开的化合物的那种对映异构体(例如，R-对映异构体)可以具有小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM的EC50，然而所公开的化合物的相反对映异构体(例如，S-对映异构体)具有＞10μM的EC50。
另一方面，所公开的化合物的一个对映异构体比相反的对映异构体更有效地调节mGluR5活性。举例来说，所公开的化合物的具体对映异构体可以具有相反对映异构体的EC50的小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％或小于约75％的EC50。
另一方面，具有以下所指出的立体化学的所公开化合物的对映异构体：
Figure BDA00002708207100832
在Cahn-Inglod-Prelog规则下，通常表示R-对映异构体，比具有以下所指出的立体化学的相反对映异构体更有效地调节mGluR5活性：
Figure BDA00002708207100833
上式通常表示S-对映异构体。举例来说，所公开的化合物的那种对映异构体(例如，R-对映异构体)可以具有相反对映异构体(例如，S-对映异构体)的EC50的小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％或小于约75％的EC50。
如下所说明(表3a和表3b)的实例11a，(R)-N-(1-环己基乙基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酰胺作为mGluR5增强剂具有130nM的EC50，表现出优良的效力。相比之下，以类似方式从商业上可获得的试剂开始而制备的具有S构型的相反立体化学的对映异构体实例1b，(S)-N-(1-环己基乙基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酰表现出EC50大于10μM。
类似地，对于二氟取代的立体异构体(实例12a和实例12b)以及丁烷取代的酰胺立体异构体(实例13a和实例13b)可以发现对映选择性的mGluR5增强作用。在所有情况下，实施例中所示的对映选择性的mGluR5增强作用大于100倍。
表3A
Figure BDA00002708207100841
表3B
Figure BDA00002708207100851
当作为R-对映异构体与S-对映异构体的混合物而提供所公开的化合物时，希望可以提供被富集在更有效化合物中的所公开化合物的对映异构体的混合物。可以希望此类混合物为了，例如增加活性的(或更高活性的)对映异构体的浓度，或为了减少较低活性的(或不活性的)对映异构体的浓度。此类混合物可以提高药物制剂的效力。此类混合物还可以使在较低活性的对映异构体中存在，在较高活性的对映异构体中不存在(或较少存在)的不希望的副作用降至最低。
因此，在不同方面，可以以被富集在化合物的R-对映异构体中的形式而提供所公开的化合物。举例来说，可以以大于50％、大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％、或大于99％的化合物的R-对映异构体的对映异构体过量来提供所公开的化合物。一方面，R-对映异构体大致上不含有S-对映异构体。举例来说，可以提供大致上不含有化合物的“S”形式的化合物的“R”形式。
D.代谢型谷氨酸受体活性
可以通过本领域已知的方法来证实根据本发明的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性(特别是mGluR5活性)的增强剂的效用。将用大鼠mGluR5转染的人胚肾(HEK)细胞放置于透明底测定板中用于功能药物筛选系统(FDSS)中的测定。在可替代的测定中，放置用人mGluR5(H10H细胞系)转染的HEK细胞用于FDSS中的测定。发现大鼠测定结果与人测定结果有很好的相关性。用Ca2+灵敏的荧光染料(例如，Fluo-4)来装载细胞，并且洗涤板并放置于FDSS仪器中。在确立荧光基线十二秒之后，将本发明的化合物添加至细胞，并且测量细胞中的反应。五分钟后，将mGluR5激动剂(例如，谷氨酸、3，5-二羟基苯基甘氨酸或使君子氨酸)添加至细胞，并且测量细胞的反应。观察到随着与没有化合物存在下对激动剂的反应相比，有化合物存在下对非最大浓度的激动剂(这里是谷氨酸)的反应增加而通过本发明中的化合物来增强mGluR5的激动剂反应。
用两种方式操作上述的测定。在第一种方式中，将一系列浓度的本化合物添加至细胞，接着是添加单个固定浓度的激动剂。如果将化合物充当增强剂的话，通过非线性曲线拟合来测定对于通过这种浓度的激动剂下的化合物而引起的增强作用和最大限度的增强作用的EC50值。在第二种方式中，将几个固定浓度的本化合物添加至板上的不同孔中，接着是添加对于各浓度的本化合物的一系列浓度的激动剂；通过非线性曲线拟合来测定对于各浓度的化合物下的激动剂的EC50值。随着本化合物的浓度增加，激动剂的EC50值减小(激动剂浓度-反应值曲线的左移)指出在给定浓度的本化合物下的mGluR5增强作用的程度。随着本化合物的浓度增加，激动剂的EC50值增加(激动剂浓度-反应值曲线的右移)指出在给定浓度的本化合物下的mGluR5拮抗作用的程度。第二种方式还指出本化合物是否也影响mGluR5对激动剂的最大反应。
特别地，在上述测定中所公开的化合物具有使mGluR5受体增强的活性，通常具有对于增强作用的小于约10μM的EC50。本发明内优选的化合物具有使mGluR5受体增强的活性，具有对于增强作用的小于约500nM的EC50。优选的化合物进一步引起激动剂EC50左移大于3倍。在没有激动剂存在下，这些化合物不引起mGluR5反应，并且它们不引起mGluR5对激动剂的最大反应值的显著增加。这些化合物是人和大鼠mGluR5的正向变构调节剂(增强剂)，并且与代谢型谷氨酸受体的其他七种亚型相比，对于mGluR5是选择性的。
可以在许多临床前期的大鼠行为模型中测量对于所公开的化合物的体内疗效，在这些模型中已知的、临床适用的抗精神病药表现出类似的正向反应。举例来说，在1至100mg/kg i.p范围内的剂量下，所公开的化合物可以使雄性斯普拉-道来大鼠体内的苯丙胺诱导的快速移动反向。
E.制造化合物的方法
一方面，本发明涉及制造用作代谢型谷氨酸受体5亚型(mGluR5)的正向变构调节剂(增强剂)的化合物的方法，该化合物可以适用于治疗与谷氨酸功能异常和其中包含代谢型谷氨酸受体的其它疾病相关的神经性和精神性障碍。可以通过采用如在以下中所示的反应来制备本发明的化合物：以下的方案、除了文献中已知的其它标准操作、在实验部分中所举例说明的或对本领域技术人员而言清楚的。如在方案中所示的取代基编号不必要与权利要求书中所使用的编号相关，并且经常为了清晰，示出单个取代基来连接其中在本文所公开的定义下允许多个取代基的化合物。通过采用如在以下中所示的反应来制定用于生成本发明的化合物的反应：以下反应方案、除了文献中或对本领域技术人员而言已知的其它标准操作。提供以下实施例以便可更完全地理解本发明，这些实施例仅是说明性的，并且不应该解释为限制。
一方面，本发明涉及制造取代的6-甲基烟酰胺的方法，该方法包括用A2OH取代离去基团的步骤，其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；并且与A1NH2形成酰胺，其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及被以下的一种或多种任选取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基。
另一方面，在形成酰胺步骤之前进行取代步骤。另一方面，取代步骤是卤素的替换。另一方面，方法进一步包括先于取代步骤的卤化步骤。另一方面，取代步骤是三信反应(Mitsunobu reaction)。另一方面，方法进一步包括先于取代步骤的羟基化步骤。另一方面，在取代步骤之前进行形成酰胺步骤。
另一方面，所形成的取代的6-甲基烟酰胺具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100881
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4-10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
另一方面，所形成的取代的6-甲基烟酰胺具有通过下式表示的结构：
Figure BDA00002708207100891
1.反应方案I
类型1.3的酯的实例可以如在方案1中所概述的来制备。从6-甲基烟酸酯溴化开始，接着用适当的醇亲核试剂来替换产生酯1.2；随后皂化和酰胺偶联产生实例1.3。
方案1.
Figure BDA00002708207100892
2.反应方案II
可替代地，可以生成N-氧化物中间体，并且通过Polonovski重排得到伯醇2.2。在Mitsunobu条件下，中间体2.2可以或者受不同的酸性醇作用以生成倒数第二的醚，根据皂化和偶联该醚产生最终化合物1.3或2.2，在Lee条件下可以溴化这些最终化合物，然后用类似于对于方案1所描述的方式转变为最终实例。
另外，如在方案3中所概述，可以生成酰胺偶联的中间体(如3.1)，然后根据进一步氧化操作生成中间体3.2和3.3作为倒数第二前体以生成最终实例1.3。
方案2.
Figure BDA00002708207100901
3.反应方案III
另一方面，可以如下所示制备所公开的化合物。
方案3.
Figure BDA00002708207100911
用一般形式表示化合物，并如在本文其它地方的化合物描述中注释取代基。
另一方面，方法提供了所公开的化合物，例如在表1或表2中列出的化合物。如本文所公开，合成表1和表2中的化合物。所需要的原料是商业上可获得的、在文献中有所描述或通过有机合成领域的技术人员易于合成的。
因此，理解的是所公开的方面可以用于提供所公开的化合物。
F.药物组合物
一方面，本发明涉及包含所公开的化合物的药物组合物。即，可以提供包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物或所公开方法的至少一种产品以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些方面中，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体、以及任选地其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适用于口服、经直肠、局部以及肠胃外(包括皮下、肌内以及静脉内)给药的那些组合物，然而在任何给定情况下，最适合的途径将取决于具体的宿主以及被给予活性成分的病状的性质和严重性。药物组合物可以简便地以单位剂型而出现，并且通过药剂学领域中众所周知的方法的任何一种来制备。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸中制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，可以简便地从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)中制备它相对应的盐。从此类无机碱中得到的盐包括：铝盐、铵盐、钙盐、铜(二价铜和亚铜)盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(锰和亚锰)盐、钾盐、钠盐、锌盐以及类似的盐。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱中得到的盐包括：伯、仲和叔胺以及环状胺和取代胺(如天然存在和合成的取代胺)的盐。从其中可以形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如，像精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如本文所使用，术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸、以及从其中制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸以及酒石酸。
实际上，可以根据常规药用配合技术将本发明的化合物、或其本发明的药学上可接受的盐与药物载体组合作为密切掺合物中的活性成分。可以根据对于给药所希望的制剂的形式来采取各种形式的载体，例如经口或肠胃外的(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以呈适用于经口给药的不连续单元而出现，如胶囊、扁囊剂或片剂，这些单元各自包含预先确定量的活性成分。此外，组合物可以呈粉末、呈颗粒、呈溶液、呈水性液体中的悬浮液、呈非水性液体、呈水包油乳液或呈油包水乳液而出现。除了以上陈列的常见剂型，还可以通过控释装置和/或输送设备来施用本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。可以通过药剂学的方法的任何一种来制备组合物。通常，此类方法包括使活性成分与载体达到构成一种或多种必要成分的缔合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀和密切地掺和来制备组合物。然后可以将产品简便地成形为所希望的外观。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以与一种或多种其它治疗活性的化合物组合而包括在药物组合物中。
所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁以及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油以及水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备对于口服剂型的组合物中，可以采用任何常规的药物介质。举例来说，可以使用水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等来形成口服液体制剂，如悬浮液、酏剂以及溶液；然而可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等来形成口服固体制剂，如粉末、胶囊以及片剂。因为它们易于给药，所以片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，从而采用了固体药物载体。任选地，可以通过标准的水性或非水性技术来涂覆片剂。
可以通过压缩或模制来制备含有本发明的组合物的片剂，并任选地具有一种或多种配合剂或佐剂。可以通过在适合的机器中压缩以非流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压实的片剂，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在适合的机器中模制被惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合来制造模制的片剂。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体、以及任选地一种或多种额外的治疗剂或佐剂。即食组合物包括适用于口服、经直肠、局部以及肠胃外(包括皮下、肌内以及静脉内)给药的组合物，然而在任何给定情况下，最适合的途径将取决于具体的宿主以及被给予活性成分的病状的性质和严重性。药物组合物可以简便地以单位剂量形成而出现，并且通过药剂学领域中众所周知的方法的任何一种来制备。
可以将适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括适合的表面活性剂，例如，像羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物中制备分散液。此外，可以包括防腐剂来防止微生物的有害生长。
适用于可注射使用的本发明的药物组合物包括无菌的水性溶液或分散液。此外，组合物可以呈无菌粉末的形式用于临时制备此类无菌的可注射的溶液或分散液。在所有情况下，最终可注射的形式必须是无菌的，并且必须是对易于注射有效地液体。在制造和储存的条件下，药物组合物必须是稳定的；因此，应该优选地不受微生物(如细菌和真菌)的污染作用影响而保存。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇以及液体聚乙二醇)、植物油以及其适合的混合物。
本发明的药物组合物可以呈适用于局部使用的形式，例如，像气溶胶、乳霜、软膏、药水、扑粉、口腔洗涤剂、漱口剂等。此外，组合物可以呈适用于在经皮的设备中使用的形式。可以经由常规的加工方法，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐来制备这些配制品。如一个实例，通过将亲水材料和水连同约5wt％至10wt％的化合物一起混合以产生具有所希望稠度的乳霜或软膏来制备乳霜或软膏。
本发明的药物组合物可以呈适用于经直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的是混合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可豆油和在本领域中常见使用的其它材料。可以通过首先将组合物与软化的或融化的载体掺合，接着在模具中激冷和成形来简便地形成栓剂。
除了上述的载体成分以外，上述的药物配制品可以包括，视情况而定一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其它的佐剂以使配制品与所计划的接受者的血液等渗。还可以将含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物制备呈粉末或液体浓缩物的形式。
与有效量的式I的化合物组合而施用的增强量的mGluR激动剂预计从每天每千克的体重约0.1毫克(mg/kg/day)至约100mg/kg/day变化，并且当没有有效量的式I的化合物而施用时，预计小于提供相同作用所需要的量。优选量的共施用mGluR激动剂能够通过本领域技术人员而确定。
在需要增强代谢型谷氨酸受体活性的治疗条件下，适当的剂量水平将通常是每天每kg患者体重约0.01至500mg，并且可以呈单个或多个剂量来施用。优选地，剂量水平将是每天约0.1至约250mg/kg；更优选地每天0.5至100mg/kg。适合的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg、或每天约0.1至50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg。对于口服给药，优选地在含有1.0至1000毫克活性成分的片剂的形式下提供组合物，特别地1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900以及1000毫克的活性成分用于对症调整被治疗的患者的剂量。可以按每天1至4次、优选地每天一或两次的用药法来施用化合物。可以调整这种剂量给药的用药法以提供最佳的治疗反应。
然而，理解的是对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素。此类因素包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食。其它因素包括给药的时间和途径、排泄的速率、药物组合、以及经历治疗的具体疾病的类型和严重性。
所公开的药物组合物可以进一步包含其它治疗活性化合物，这些化合物通常被使用在上述病理状况的治疗中。
理解的是可以在使用的所公开的方法中采用所公开的组合物。
G.使用化合物和组合物的方法
氨基酸L-谷氨酸(本文简称为谷氨酸)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。在CNS内，谷氨酸对突触可塑性(例如，长期增强作用(学习和记忆的基础))、运动控制以及感性知觉起关键作用。现在很好理解的是多种神经性和精神性障碍包括，但不限于与谷氨酸能系统中的功能异常相关的精神分裂症一般精神病和认知缺陷。因此，调节谷氨酸能系统是重要的治疗目标。谷氨酸通过两个截然不同的受体而起作用：离子移变的和代谢型谷氨酸受体。第一类，离子移变的谷氨酸受体由调节兴奋性突触后电流的多个亚单位配体门控离子通道组成。已经鉴定出离子移变的谷氨酸受体的三种亚型，并且尽管谷氨酸用作对于所有三种受体亚型的激动剂，但发现选择性配体活化了每种亚型。离子移变的谷氨酸受体以它们相应的选择性配体命名：钾盐镁矾受体、AMPA受体以及NMDA受体。
第二类的谷氨酸受体(称作代谢型谷氨酸受体，mGluR)是G-蛋白偶联的受体(GPCR)，该受体基于它们的位置(突触前或突触后)调节神经递质释放或突触传递的强度。mGluR是C GPCR系列，其特征在于受体的氨基末端域中的大型(～560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合域。这种独特的激动剂结合域将C GPCR系列从A和B GPCR系列中区别出来，其中激动剂结合域位于7-链跨膜跨越(7TM)区域内或连接链至这个区域的胞外循环内。至今，已经鉴定、克隆以及测序出八种截然不同的mGluR。基于结构的相似性、主要偶联的细胞内信号传导途径以及药理学，mGluR被指定为三组：组I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)以及组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。组I mGluR通过Gαq/11偶联以增加肌醇磷酸盐和新陈代谢，以及结果增加细胞内钙。组I mGluR主要是突触后定位的，并且对离子通道活性和神经元兴奋性具有调节作用。组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR主要是突触前定位的，其中它们调节神经递质(如谷氨酸)的释放。组II和组III mGluR被偶联至Gαi和它相关的效应物(如腺苷酸环化酶)。
已知突触后mGluR与突触后离子移变的谷氨酸受体(如NMDA受体)功能化相互作用。举例来说，已经示出通过选择性激动剂而活化mGluR5以增加突触后的NMDA电流(Mannaioni等.J.Neurosci.21：5925-5934(2001))。因此，调节mGluR是调节谷氨酸能传递的途径。许多报道指出mGluR5对多个病状起作用，这些病状包括焦虑(Spooren等J.Pharmacol.Exp.Therapeut.295：1267-1275(2000)、Tatarczynska等Br.J.Pharmaol.132：1423-1430(2001))、精神分裂(在Chavez-Noriega等Curr.Drug Targets：CNS&Neurological Disorders1：261-281(2002)、Kinney，G.G.等J.Pharmacol.Exp.Therapeut.313：199-206(2005)中综述)、可卡因成瘾(Chiamulera等Nature Neurosci.4：873-874(2001))、帕金森氏病(Awad等J.Neurosci.20：7871-7879(2000)、Ossowska等Neuropharmacol.41：413-420(2001))以及疼痛(Saltand Binns Neurosci.100：375-380(2001)。
在式I的化合物或其它药物对其具有效用的上述疾病、障碍以及病状的治疗、预防、控制、改善或风险减小中，所公开的化合物可以作为单个试剂或与一种或多种其它药物组合而使用，其中药物组合在一起比任一单独药物更安全或更有效。可以通过通常所使用的路径和用量来施用其它药物，因此同时或随后施用所公开的化合物。当与一种或多种其它药物同时使用所公开的化合物时，药物组合物以含有此类药物和所公开的化合物的单位剂型是优选的。然而，还可以按重叠预定计划来施用联合治疗。还假象到一种或多种活性成分和所公开的组合物组合将比任一作为单个试剂更有效。
一方面，主题化合物可以与抗老年痴呆症试剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、蕈毒碱激动剂、蕈毒碱增强剂HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID以及抗淀粉样蛋白抗体同时服用。
另一方面，主题化合物可以与镇静剂、安眠药、抗焦虑剂、抗精神病药、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂等组合施用，如，但不限于：利培酮、氯氮平、氟派啶醇、氟西汀、普拉西泮、呫诺美林、锂、苯巴比妥以及其盐和其组合。
另一方面，主题化合物可以与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能药(如比哌立登)、COMT抑制剂(如恩他卡朋)、A2a腺苷拮抗剂、胆碱能拮抗剂、NMDA受体拮抗剂以及多巴胺激动剂组合使用。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含如本文所注释的其它治疗活性化合物，这些化合物通常在治疗上述药理病状中使用。
1.治疗方法
如本文所公开的化合物适用于与谷氨酸功能异常相关的多种神经性和精神性障碍的治疗、预防、改善、控制或风险减小。
与谷氨酸功能异常相关的障碍的实例包括：急性和慢性神经性和精神性障碍，如心脏搭桥手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、产期缺氧、心脏停搏、降血糖神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱导的痴呆)、老年痴呆症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知障碍、原发性和药用诱导的帕金森氏病、肌痉挛以及与肌痉挛状态相关的障碍(包括震颤、癫痫、抽搐)、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质耐受性、成瘾行为(包括物质成瘾(包括鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、安眠药等))、从此类成瘾物质中的脱瘾症状(包括物质如鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、安眠药等)、肥胖症、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症以及强迫症)、情感障碍(包括抑郁、躁狂症、躁郁症)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性的疼痛状态、居烈疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛以及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括昏睡病)、注意力不集中/多动症、以及行为紊乱。
可以通过本文所公开的组合物治疗或预防的焦虑症包括：广泛性焦虑症、恐慌症以及强迫症。成瘾行为包括物质成瘾(包括鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、安眠药等)、从此类成瘾物质中的脱瘾症状(包括物质如鸦片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、安眠药等)以及物质耐受性。
因此，在所公开的方法的一些方面，障碍是痴呆、精神错乱、遗忘症、与年龄相关的认知降低、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍)、与物质相关的障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、躁郁症、精神病性抑郁症。
因此，提供的是用于治疗或预防精神分裂症的方法，其包括：对受试者施用以有效治疗受试者体内障碍的剂量和量的至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产品。目前，精神障碍的诊断和统计手册的第四版(DSM-IV)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了包括精神分裂症和相关障碍的诊断工具。
还提供的是用于治疗或预防焦虑的方法，其包括：对受试者施用以有效治疗受试者体内障碍的剂量和量的至少一种所公开的化合物；至少一种所公开的药物组合物；和/或至少一种所公开的产品。目前，精神障碍的诊断和统计手册的第四版(DSM-IV)(1994，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C.)提供了包括焦虑和相关障碍的诊断工具。这些包括：有或没有广场恐怖症的恐慌症、没有恐慌症历史的广场恐怖症、特异恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由于一般医学病状的焦虑症、物质诱导的焦虑症、以及没有另外指明的焦虑症。
a.治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和/或精神性障碍
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物体内治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和/或精神性障碍的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207101001
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基、以及任选被如下的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一方面，哺乳动物是人。另一方面，在给药步骤之前需要治疗障碍来诊断哺乳动物。另一方面，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗障碍的步骤。
另一方面，障碍是与mGluR5功能异常相关的神经性和/或精神性障碍。另一方面，障碍选自痴呆、精神错乱、遗忘症、年龄相关的认知降低、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍)、物质相关的障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、躁郁症、以及精神病性抑郁症。
另一方面，障碍是不受控制的细胞增生的疾病。另一方面，障碍是癌症，例如乳癌、肾癌、胃癌或结肠直肠癌。另一方面，障碍选自淋巴瘤、大脑的癌症、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺、胰腺癌、乳癌以及恶性黑色素瘤。
b.增强代谢型谷氨酸受体活性
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物体内增强代谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一方面，哺乳动物是人。另一方面，在给药步骤之前需要治疗障碍来诊断哺乳动物。另一方面，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗障碍的步骤。另一方面，代谢型谷氨酸受体是mGluR5。
c.部分激动代谢型谷氨酸受体活性
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物体内部分激动代谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207101031
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基、以及任选用以下的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一方面，哺乳动物是人。另一方面，在给药步骤之前需要治疗障碍来诊断哺乳动物。另一方面，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗障碍的步骤。另一方面，代谢型谷氨酸受体是mGluR5。
d.提高认知力
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中提高认知力的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure BDA00002708207101041
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自以下：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一方面，哺乳动物是人。另一方面，认知力提高是统计学上显著的对新事物认识的增加。另一方面，认知力提高是统计学上显著的在威斯康星卡片分类测试中的表现增加。
e.在哺乳动物中调节MGLUR5活性
一方面，本发明涉及用于在哺乳动物中调节mGluR5的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基、以及任选用以下的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一方面，哺乳动物是人。另一方面，在给药步骤之前需要调节mGluR5活性来诊断哺乳动物。另一方面，在给药步骤之前需要治疗与mGluR5活性相关的障碍来诊断哺乳动物。另一方面，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要降低mGluR5活性的步骤。
一方面，调节是增加。另一方面，调节是增强。另一方面，调节是部分激动。
一方面，有效量是治疗有效量。
一方面，障碍是与mGluR5功能异常相关的神经性和/或精神性障碍。另一方面，障碍选自痴呆、精神错乱、遗忘症、与年龄相关的认知降低、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍)、与物质相关的障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、躁郁症、以及精神病性抑郁症。
另一方面，障碍是不受控制的细胞增生的疾病。另一方面，障碍是癌症。另一方面，障碍选自乳癌、肾癌、胃癌或结肠直肠癌。另一方面，障碍选自淋巴瘤、大脑的癌症、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺、胰腺癌、乳癌以及恶性黑色素瘤。
f.在细胞中调节MGLUR5活性
一方面，本发明涉及用于在至少一种细胞中调节mGluR5活性的方法，该方法包括将至少一种细胞与治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物相接触的步骤：
Figure BDA00002708207101061
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
一方面，调节是增加。另一方面，调节是增强。另一方面，调节是部分激动。
一方面，细胞是哺乳动物的。另一方面，细胞是人的。另一方面，在接触阶段之前，细胞已经从哺乳动物中分离出来。
另一方面，接触是经由对哺乳动物给药。另一方面，在给药步骤之前哺乳动物已经被诊断需要调节mGluR5活性。另一方面，在给药步骤之前哺乳动物已经被诊断需要治疗与mGluR5活性相关的障碍。
2.药剂的制造
一方面，本发明涉及用于制造用于在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的药剂的方法，该方法包括将治疗有效量的所公开化合物或所公开的方法的产品与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
3.化合物的用途
一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的方法的产品的用途。另一方面，用途涉及制造用于在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能异常相关的障碍的药剂。另一方面，障碍是神经性和/或精神性障碍。另一方面，障碍是不受控制的细胞增生的疾病。另一方面，用途涉及在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和/或精神性障碍。
另一方面，用途涉及在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性。另一方面，用途涉及在哺乳动物中部分激动代谢型谷氨酸受体活性。另一方面，用途涉及在哺乳动物中提高认知力。另一方面，用途涉及在哺乳动物中调节mGluR5活性。另一方面，用途涉及在细胞中调节mGluR5活性。
4.试剂盒
一方面，本发明涉及包括所公开的化合物或所公开的方法的产品和以下的一种或多种的试剂盒：至少一种已知增加mGluR5活性的试剂；至少一种已知减小mGluR5活性的试剂；至少一种已知治疗神经性和/或精神性障碍的试剂；至少一种已知治疗不受控制的细胞增生的试剂；或用于治疗与谷氨酸功能异常相关的障碍的说明书。
另一方面，至少一种化合物或至少一种产品和至少一种试剂是复配的。另一方面，至少一种化合物或至少一种产品和至少一种试剂是共同包装的。
H.实验部分
提出以下实例以便为本领域一般技术人员提供完整的公开内容和本文所要求的化合物、组合物、物品、设备和/或方法如何制得和评价的说明，并且用以纯粹地举例说明本发明，并且不用以限制发明人认为是他们发明的范围。已经做出努力确保关于数字的正确性(例如，量、温度等)，但是应该占有一些错误和偏差。除非另外指出，否则份是重量份，温度是以℃计或在室温下，并且压力是在或近大气下。
在以下实例中说明了用于制备本发明的化合物的几种方法。在一些情况下，起始原料和必需的中间体是商业上可获得的，或可以根据文献方法或如本文所说明的来制备。所有1H NMR谱在300至500MHz的场强度下的仪器中获得。
合成了本发明的以下示例性的化合物。本文提供这些实例以说明本发明，并且不应该以任何方式解释为限制本发明。根据IUPAC命名惯例，典型地以游离碱形式描绘这些实例。然而，实例中的一些是以盐形式获得或分离。
如所指出的，实例中的一些呈一种或多种对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物而获得。可通过本领域技术人员来分离化合物以析出单独的对映异构体。可以通过将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体意义上纯的化合物以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法(如分步结晶或色谱法)来分离单独的非对映异构体而进行分离。还可以通过色谱方法使用手性固定相来直接分离化合物的外消旋或非对映异构体混合物。
1.6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.1A)
Figure BDA00002708207101091
将NBS(6.19g，34.7mmol)和AIBN(150mg)添加至CCl4(120mL)中的6-甲基烟酸甲酯(5.00g，33.1mmol)的溶液中。将反应加热至回流，并且搅拌1.5h。冷却反应至室温，过滤，并且用水(120mL)洗涤滤液。通过MgSO4来干燥有机层，在减压真空下浓缩，并且通过柱色谱(硅胶)使用0至30％EtOAc/己烷来纯化以得到标题化合物(2.62g)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(d，J＝2.0Hz，1H)、8.32(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)、7.55(d，J＝8.0Hz，1H)、4.60(s，2H)、3.98(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％、230.2和232.0[M+H]。
2.6-(苯氧甲基)烟酸甲酯(1.2A)
将6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.1a)(1.20g，5.21mmol)添加至DMF(15mL)中的苯酚(489mg，5.21mmol)和K2CO3(1.44g，10.4mmol)的溶液中。在室温下搅拌反应30min，然后在通过真空过滤分离之后用水稀释以产生1.2a，并且在真空中进一步干燥(810mg)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(d，J＝2.0Hz，1H)、8.34(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)、7.67(d，J＝8.0Hz，1H)、7.37-7.26(m，2H)、7.05-6.96(m，3H)、5.34(s，2H)、3.99(s，3H)；LC-MS(220nm)＞98％、244.2[M+H]。
3.6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酸甲酯(1.2B)
Figure BDA00002708207101101
以对于中间体1.2a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝2.0Hz，1H)、8.35(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)、7.67(d，J＝8.0Hz，1H)、7.27-7.22(m，1H)、6.80-6.69(m，3H)、5.27(s，2H)、3.99(s，3H)；LC-MS(220nm)＞98％、262.1[M+H]。
4.6-((3，5-二氟苯氧基)甲基)烟酸甲酯(1.2C)
Figure BDA00002708207101102
以对于中间体1.2a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝2.0Hz，1H)、8.36(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)、7.60(d，J＝8.0Hz，1H)、6.56-6.39(m，3H)、5.25(m，2H)、3.99(s，3H)；LC-MS(220nm)＞98％、280.1[M+H]。
5.(R)-N-(1-环己基乙基)-6-(羟甲基)烟酰胺(3.2A)
Figure BDA00002708207101103
将MCPBA(2.24g，1.4eq)添加至CHCl3中的(R)-N-(1-环己基乙基)-6-甲基烟酰胺(从初始的6-甲基烟酸中制备的2.28g，9.3mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌2h。添加饱和的水性NaHCO3，并且用CH2Cl2萃取有机物，通过Na2SO4来干燥，并且在减压真空下浓缩。将残余物溶解在最少量的乙酸酐中，并且加热至125℃加热40min。将粗混合物冷却至室温，并且添加水性NaHCO3。用EtOAc萃取混合物，通过Na2SO4来干燥，过滤，并且在真空下浓缩。在MeOH(15mL)和K2CO3(1g)下搅拌所得到的残余物2h，在减压下浓缩，并且在EtOAc与H2O之间分配。去除溶剂，并且通过柱色谱(硅胶)使用30％至100％EtOAc/己烷来纯化，得到呈白色固体的3.2a(920mol，38％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)、8.13(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)、7.36(d，J＝8.0Hz，1H)、5.96(d，J＝8.0Hz，1H)、4.84(s，2H)、4.15-4.08(m，1H)、1.85-1.04(m，14H)；LC-MS(220nm)，＞98％、263.2[M+H]。
6.(R)-6-(澳甲基)-N-(1-环己基乙基)烟酰胺(3.3A)
Figure BDA00002708207101111
将CH2Cl2(10mL)中的(R)-N-(1-环己基乙基)-6-(羟甲基)烟酰胺(3.2a，262mg，1mmol)和Ph3P(472mg，1.8mmol)的溶液冷却至0℃，并且逐滴添加CH2Cl2(2mL)中的CBr4(463mg，1.4mmol)的溶液。允许反应温热至室温，并且搅拌过夜。在减压下浓缩反应，并且通过柱色谱(硅胶)使用0至40％EtOAc/己烷来纯化以得到3.3a(156mg)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)、8.11(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)、7.53(d，J＝8.0Hz，1H)、5.98(d，J＝8.0Hz，1H)、4.59(s，2H)、4.15-4，07(m，1H)、1.84-1.68(m，5H)、1.49-1.43(m，1H)、1.29-1.03(m，8H)；LC-MS(220nm)，＞98％、325.2和327.2[M+H]。
7.N-(3，3-二甲基丁基)-6-(苯氧甲基)烟酰胺(1.3A)
Figure BDA00002708207101121
将水(4mL)中的LiOH(316mg，13.2mmol)的溶液添加至THF(16ml)和Me0H(4mL)中的酯1.2a(800mg，3.29mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌4h。添加1N HCl(12mL)骤冷反应，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。通过MgSO4来干燥合并的有机萃取物，并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DMF(24mL)，并且顺序地添加DIPEA(1.22mL，6.80mmol)和HATU(1.29g，3.40)。将溶液置于多个瓶中，并且与3，3-二甲基丁胺(0.18mmol)反应并允许在室温下搅拌20h。用水(5mL)稀释反应，并且用EtOAc(2x3mL)萃取。干燥、浓缩并通过质量导向的制备型反相HPLC来纯化合并的有机萃取物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)、8.20(d，J＝8.0Hz，1H)、8.04(s，1H)、7.68(d，J＝8.0Hz，1H)、7.36-7.26(m，2H)、7.06-6.97(m，3H)、6.24(s，1H)、5.30(s，2H)、3.58-3.50(m，2H)、1.81-1.75(m，1H)、1.59-1.49(m，2H)、0.99(d，J＝7.0Hz，6H)；LC-MS(214nm)＞98％、313.2[M+H]。
8.(R)-N-(1-环己基乙基)-6-(苯氧甲基)烟酰胺(1.3B)
Figure BDA00002708207101122
以对于实例1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝1.5Hz，1H)、8.12(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)、7.63(d，J＝8.0Hz，1H)、7.36-7.28(m，2H)、7.05-6.96(m，3H)、5.90(d，J＝7.5Hz，1H)、5.28(s，2H)、4.16-4.08(m，1H)、1.98-1.65(m，5H)、1.49-1.42(m，1H)、1.23(d，J＝6.5Hz，3H)、1.36-0.98(m，5H)；LC-MS(214nm)＞98％、339.2[M+H]。
9.N-((1S/R，4R/S)-二环[2.2.1]庚-2-基)-6-(苯氧甲基)烟酰胺(1.3C)
Figure BDA00002708207101131
以对于实例1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)、8.99(d，J＝8.0Hz，1H)、8.59(s，1H)、8.18(d，J＝8.0Hz，1H)、7.35(dd，J＝8.0Hz，1H)、7.34(d，J＝8.0Hz，1H)、7.10-7.02(m，3H)、5.72(s，2H)、4.39-4.32(m，1H)、2.64(s，1H)、2.29(s，1H)、2.14-2.02(m，1H)、1.86-1.74(m，1H)、1.70-1.38(m，6H)；LC-MS(214nm)＞95％、323.1[M+H]。
10.6-(苯氧甲基)-N-(噻唑-2-基)烟酰胺(1.3C)
Figure BDA00002708207101132
以对于实例1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝1.5Hz，1H)、8.33(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)、7.74(d，J＝8.0Hz，1H)、7.38-7.28(m，2H)、7.19(d，J＝4.0Hz，1H)、7.05-6.98(m，4H)、6.55(d，J＝4.0Hz，1H)、5.34(s，2H)；LC-MS(214nm)＞98％、312.1[M+H]。
11.N-(3，3-二甲基丁基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酰胺(1.3D)
以对于实例1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.0Hz，1H)、8.16(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)、7.59(d，J＝8.0Hz，1H)、6.53(dd，J＝9.0，2.5Hz，2H)、6.48(tt，J＝9.0，2.5Hz，1H)、6.04(s，1H)、5.24(s，2H)、3.56-3.50(m，2H)、1.61-1.54(m，2H)、1.01(s，9H)；LC-MS(214nM)3.25min；＞98％；m/z 331.2。
12.(R)-N-(1-环己基乙基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酰胺(1.3E)
Figure BDA00002708207101142
根据方案3制备。用3-氟苯酚(1.2当量)和K2CO3(3当量)处理中间体(R)-6-(溴甲基)-N-(1-环己基乙基)烟酰胺(3.3a)的THF溶液。在室温下搅拌2h之后用水和EtOAc稀释混合物。依次用水性Na2CO3和盐水洗涤有机层，并且通过Na2SO4来干燥。去除溶剂并经由质量导向的RP-HPLC纯化，产生标题化合物1.3e：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)、8.94(d，J＝8.0Hz，1H)、8.11(s，1H)、8.10(d，J＝8.0Hz，1H)、7.29-7.26(m，1H)、6.87-6.75(m，3H)、5.67(s，2H)、4.12(q，J＝6.5Hz，1H)、1.92-1.60(m，8H)、1.32(d，J＝6.5Hz，3H)、1.29-1.15(m，3H)；LC-MS(214nm)＞98％、357.2[M+H]。
13.N-环丁基-6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酰胺(1.3F)
Figure BDA00002708207101143
以对于实例1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.0Hz，1H)、8.13(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)、7.61(d，J＝8.0Hz，1H)、7.27-7.21(m，1H)、6.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)、6.72-6.65(m，1H)、6.22(s，1H)、5.25(s，2H)、4.70-4.62(m，1H)、2.53-2.44(m，2H)、2.08-1.95(m，2H)、1.87-1.77(m，2H)；LC-MS(214nM)＞98％；301.2[M+H]。
14.(R)-N-(1-环丙基乙基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)烟酰胺(1.3G)
Figure BDA00002708207101151
以对于实例1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)、8.94(d，J＝8.0Hz，1H)、8.44(s，1H)、8.10(d，J＝8.0Hz，1H)、7.29-7.24(m，1H)、6.85-6.73(m，3H)、5.67(s，2H)、3.62(q，J＝8.0Hz，1H)、1.44(d，J＝6.5Hz，3H)、1.25-1.15(m，1H)、0.62-0.44(m，3H)、0.33-0.28(m，1H)；LC-MS(214nm)＞98％、315.1[M+H]。
15.6-((3，5-二氟苯氧基)甲基)-N-(3，3-二甲基丁基)烟酰胺(1.3H)
Figure BDA00002708207101152
以对于实施1.3a所描述的类似方式制备：1H-NMR(4000MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)、8.23(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)、7.61(d，J＝8.0Hz，1H)、7.08(d，J＝2.0Hz，1H)、7.06-7.01(m，1H)、6.98(dt，J＝9.0，2.5Hz，1H)、6.09(s，1H)、5.30(s，2H)、3.58-3.51(m，2H)、1.61-1.55(m，2H)、1.01(s，9H)；LC-MS(214nm)＞98％；349.2[M+H]。
对本领域技术人员而言，明显可以不违背本发明的范围或精神在本发明中做各种修改和改变。从本文所公开的发明的说明书和实践的认识中，本发明的其它实施方案将对本领域技术人员而言是明显的。意图是说明书和实例仅认为是示例性的，并具有通过以下权利要求所指明的本发明的真实范围和精神。

Claims (20)

1.一种具有通过下式表示的结构的化合物：
Figure FDA00002708207000011
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；
其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；
其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；
其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；
其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；
或其药学上可接受的盐或N-氧化物，
其中与没有所述化合物存在下对谷氨酸的反应相比，所述化合物展现出在有所述化合物存在下，随着在经mGluR5转染的人胚肾细胞中对非最大浓度的谷氨酸反应增加而增强mGluR5对谷氨酸的反应。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A1是任选取代的烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A1是任选取代的环烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中A1具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000021
其中n是0、1或2；
其中Ra和Rb独立地选自：氢、卤素、氰基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙基以及丙基，或Ra和Rb连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；并且
其中Y和Z均是碳，或
其中Y和Z一起是-NHC(O)-，或
其中Y和Z一起是-C(O)NH-，或
其中Y是NH、O或SO2，并且Z是碳，或
其中Y是碳，并且Z是NH、O或SO2。
8.如权利要求7所述的化合物，其中A1具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000031
9.如权利要求1所述的化合物，其具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000032
其中A1a是具有最多四个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烯基；以及任选取代的杂芳基；
其中A1b是具有最多八个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；并且
其中A1a和A1b总共具有1至9个碳。
10.如权利要求9所述的化合物，其具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000041
11.如权利要求1所述的化合物，其具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000042
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1、R2以及R3中的每个是氢。
13.如权利要求11所述的化合物，其中A1具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000043
14.如权利要求11所述的化合物，其具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000044
15.如权利要求1所述的化合物，其中A2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或嘧啶，并且其中A2被0至2个选自以下的基团取代：卤素、C1至C4烷基、C1至C4卤代烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤代烷氧基以及氰基。
16.如权利要求1所述的化合物，其具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000051
17.一种用于在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能异常相关的神经性和/或精神性障碍的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通过下式表示的结构的至少一种化合物的步骤：
Figure FDA00002708207000052
其中A1是具有2至10个碳的有机残基，并且选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烯基；任选取代的芳基，以及任选被以下中的一种或多种取代的杂芳基：卤素、甲基、三氟甲基、乙基、丙基或丁基；
其中A2是选自具有4至10个碳的芳基和杂芳基的任选取代的有机残基；
其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；
其中R3选自氢、羟基、卤素、C1至C6烷基、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3以及-CHRNH2(OH)，其中R是CF3；
其中R4和R5独立地选自氢、C1至C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基以及杂环烯基，或其中R4和R5连同中间碳形成具有3至6个碳的环或杂环；
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述障碍选自痴呆、精神错乱、遗忘症、与年龄相关的认知降低、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍)、与物质相关的障碍、运动障碍、癞痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、躁郁症以及精神病性抑郁症。
19.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有通过下式表示的结构：
Figure FDA00002708207000061
20.如权利要求17所述的方法，其中A2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或嘧啶，并且其中A2被0至2个选自以下的基团取代：卤素、C1至C4烷基、C1至C4卤代烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤代烷氧基以及氰基。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8969389B2 (en) 2010-05-24 2015-03-03 Vanderbilt University Substituted 6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
CN114437025B (zh) * 2020-11-05 2023-08-25 上海零诺生物科技有限公司 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013130639A1 (en) * 2012-02-29 2013-09-06 Vanderbilt University Bicyclic oxazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors
CN106146391A (zh) * 2015-04-15 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US9987242B2 (en) 2015-05-05 2018-06-05 Northwestern University Treatment of Levodopa-induced Dyskinesias
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
EP3552017B1 (en) 2016-12-09 2022-02-23 Denali Therapeutics Inc. Compounds useful as ripk1 inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069972A (zh) * 1991-06-12 1993-03-17 纳慕尔杜邦公司 取代吡啶除草剂
AU2456792A (en) * 1991-09-19 1993-03-25 Hoechst Aktiengesellschaft 2-hydroxymethylpyridines, the corresponding pyridine n-oxides and their derivatives, processes for their preparation and their use
WO1996006822A1 (en) * 1994-08-31 1996-03-07 Zeneca Limited Ortho-substituted aromatic ether compounds and their use in pharmaceutical compositions for pain relief
CN1933838A (zh) * 2004-02-12 2007-03-21 默克公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
CN101321731A (zh) * 2005-12-20 2008-12-10 诺瓦提斯公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物
US20090270362A1 (en) * 2007-11-02 2009-10-29 Conn P Jeffrey Bicyclic mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
CN101600715A (zh) * 2006-12-21 2009-12-09 辉瑞产品公司 具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化活性的化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4890301A (en) * 2000-04-17 2001-10-30 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
JP4795022B2 (ja) 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
CA2627630A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2009006795A (es) 2006-12-21 2009-07-03 Pfizer Prod Inc Compuestos que tienen tanto actividades de antagonismo de receptor de angiotensina ii como actividades activadoras de receptores activados por proliferizador de peroxisomas gamma.
SG185285A1 (en) 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
BR112012006330A2 (pt) * 2009-09-21 2017-07-04 Janssen Cilag S A análogos de o-benzil nicotinamida como moduladores alostéricos positivos de mglur5
KR101792562B1 (ko) 2009-11-25 2017-11-02 다이나텍 엔지니어링 에이에스 실리콘의 제조를 위한 반응기 및 방법
JP2013526610A (ja) 2010-05-24 2013-06-24 ヴァンダービルト ユニバーシティー Ｍｇｌｕｒ５の正のアロステリック調節剤としての置換６−メチルニコチンアミド

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069972A (zh) * 1991-06-12 1993-03-17 纳慕尔杜邦公司 取代吡啶除草剂
AU2456792A (en) * 1991-09-19 1993-03-25 Hoechst Aktiengesellschaft 2-hydroxymethylpyridines, the corresponding pyridine n-oxides and their derivatives, processes for their preparation and their use
WO1996006822A1 (en) * 1994-08-31 1996-03-07 Zeneca Limited Ortho-substituted aromatic ether compounds and their use in pharmaceutical compositions for pain relief
CN1933838A (zh) * 2004-02-12 2007-03-21 默克公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
CN101321731A (zh) * 2005-12-20 2008-12-10 诺瓦提斯公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物
CN101600715A (zh) * 2006-12-21 2009-12-09 辉瑞产品公司 具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化活性的化合物
US20090270362A1 (en) * 2007-11-02 2009-10-29 Conn P Jeffrey Bicyclic mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOLGER ROSENBROCK,ET AL.: "Functional interaction of metabotropic glutamate receptor 5 and NMDA-receptor by a metabotropic glutamate receptor 5 positive allosteric modulator", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, vol. 639, 2 April 2010 (2010-04-02), pages 40 - 46, XP002640852, DOI: doi:10.1016/J.EJPHAR.2010.02.057 *
KULKARNI ET AL.: "Structure-Activity Relationships Comparing N-(6-Methylpyridin-yl)-Substituted Aryl Amides to 2-Methyl-6-(substituted-arylethynyl)pyridines or 2-Methyl-4-(substituted-arylethynyl)thiazoles as Novel Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 Antagonists", 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 52, no. 11, 15 May 2009 (2009-05-15), pages 3563 - 3575, XP002715325, DOI: doi:10.1021/jm900172f *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8969389B2 (en) 2010-05-24 2015-03-03 Vanderbilt University Substituted 6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
CN114437025B (zh) * 2020-11-05 2023-08-25 上海零诺生物科技有限公司 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用

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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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