MX2012013560A - 6-metilnicotinamidas sustituidas como moduladores alostéricos positivos de mglur5. - Google Patents

6-metilnicotinamidas sustituidas como moduladores alostéricos positivos de mglur5.

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aryl
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Gregor James Macdonald
Jason Manka
Craig W Lindsley
P Jeffrey Conn
Shaun R Stauffer
Ya Zhou
Jose Manuel Bartolome-Nebreda
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Univ Vanderbilt
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Abstract

En un aspecto, la invención se refiere a análogos de 6-metilnicotinamidas sustituidas, derivados de los mismos y compuestos relacionados, que son útiles como moduladores aloestéricos positivos del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5); métodos sintéticos para formar los compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos; y métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato usando los compuestos y composiciones. Este extracto está destinado como una herramienta de consulta para fines de investigación en la técnica particular y no se pretende que limite la presente invención.

Description

6-METILNICOTINAMIDAS SUSTITUIDAS COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DE MGLUR5 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional estadounidense N° 61/347,795, presentada el 24 de mayo de 2010, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
DECLARACIÓN CON RELACIÓN A INVESTIGACIÓN CON FINANCIACIÓN FEDERAL La presente invención se realizó con apoyo del gobierno con el número de otorgamiento 5R01 NS031373-15 concedido por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) y el número de otorgamiento 5R01 MH073676-04 concedido por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) . El gobierno de Estados Unidos tiene determinados derechos sobre la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido L-glutámico, el neurotransmisor de origen más común en el sistema nervioso central, tiene incidencia en una gran cantidad de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulo dependientes de glutamato se separan en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones controlados por ligandos. El segundo grupo principal es de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) , el cual pertenece a la familia de los receptores acoplados con proteína G. Los receptores metabotrópicos de glutamato, incluso mGluR5 , han estado implicados en una amplia variedad de funciones biológicas, lo cual indica el papel potencial del receptor del mGluR5 en una variedad de procesos de enfermedades en mamíferos. Los ligandos de los receptores metabotrópicos de glutamato se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de trastornos psiquiátricos y/o neurológicos agudos y/o crónicos asociados con la disfunción del glutamato, tal como psicosis, esquizofrenia, declive cognitivo relacionado con la edad, y similares.
Los moduladores alostéricos positivos selectivos son compuestos que no activan directamente los receptores por sí mismos, pero la unión de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista del sitio del glutamato en su sitio de unión extremo N-terminal extracelular . La modulación alostérica positiva (potenciación) es por tanto un mecanismo atractivo para potenciar la activación fisiológica adecuada del receptor.
Desafortunadamente, existen escasos moduladores alostéricos positivos selectivos para el receptor del mGluR5. Además, los moduladores convencionales del receptor del mGluR5 típicamente carecen de solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una baja biodisponibilidad oral. Por lo tanto, persiste la necesidad de métodos y composiciones que superen estas deficiencias y que proporcionen eficazmente moduladores alostéricos positivos selectivos para el receptor del mGluR5.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con el/los fin/es de la invención, tal como se expresa y se describe ampliamente en el presente documento, la invención, en un aspecto, se refiere a compuestos útiles como moduladores alostéricos positivos (es decir, potenciadores) del receptor metabotrópico de glutamato del subtipo 5 (mGluR5) , métodos para elaborarlos, composiciones farmacéuticas que los comprende, y métodos para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato que los utiliza.
También se describen compuestos que tienen una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que posee de 2 a 10 carbonos y se seleccionar de alquilo sustituido opcionalmente , cicloalquilo sustituido opcionaltnente , heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquenilo sustituido opcionalmente; arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo, o donde R4 y R5, junto con el carbono intermediario, forman un anillo heterocíclico o cíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido de estos farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto exhibe una potenciación de la respuesta de mGLuR5 al glutamato como un aumento en la respuesta a concentraciones no máximas de glutamato en células embrionarias de riñon humano transíectadas con mGluR5 de rata en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta al glutamato en ausencia del compuesto .
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un producto divulgado y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se divulgan métodos para elaborar una 6-metilnicotinamida sustituida que comprende las etapas de sustitución de un grupo saliente con A2OH, donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; y la formación de una amida con A1NH2, donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo.
También se divulgan los productos de los métodos descritos .
También se divulgan métodos para el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción de glutamato en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3 , y -CHRNH2 (OH) , donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3 , y - CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
También se divulgan métodos para la potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3 , 0CH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
También se divulgan métodos para el agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHRNH2(0H), donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, 0CH3 , y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
También se divulgan métodos para la potenciación cognitiva en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula : donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3( OCF3, OCH3, y -CHRNH2(OH), donde R es CF3; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3 , OCF3, OCH3 , y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
También se divulgan métodos para la modulación de la actividad del mGluR5 en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula : donde A1 es un residuo orgánico que posee de 2 a 10 carbonos y se seleccionar de alquilo sustituido opcionalmente , cicloalquilo sustituido opcionalmente , heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquenilo sustituido opcionalmente ; arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3( y -CHR H2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, 0CH3; y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo, o donde R4 y R5, junto con el carbono intermediario, forman un anillo heterocíclico o cíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido de estos farmacéuticamente aceptables.
También se divulgan métodos para la modulación de la actividad del mGluR5 en al menos una célula, los cuales comprenden la etapa poner en contacto la al menos una célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que posee de 2 a 10 carbonos y se seleccionar de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente , heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquenilo sustituido opcionalmente; arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3 , 0CH3, y -CHR H2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo, o donde R4 y R5, junto con el carbono intermediario, forman un anillo heterocíclico o cíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido de estos farmacéuticamente aceptables.
También se divulgan kits que comprenden al menos un compuesto divulgado o al menos un producto divulgado y uno o más de al menos un agente que se sabe aumenta la actividad del mGluR5 ; al menos un agente que se sabe disminuye la actividad del mGluR5 ; al menos un agente conocido por tratar un trastorno neurológico y/o psiquiátrico; al menos un agente conocido por tratar una enfermedad de proliferación celular sin control o instrucciones para tratar un trastorno asociado con la disfunción del glutamato.
También se divulgan métodos para fabricar un medicamento que comprende combinar al menos un compuesto divulgado o al menos un producto divulgado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se divulgan usos de un compuesto divulgado o de un producto divulgado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción del glutamato en un mamífero.
Si bien se pueden describir y reivindicar aspectos de la presente invención en una clase estatutaria específica, tal como la clase estatutaria del sistema, esto es únicamente por conveniencia y un experto en la técnica entenderá que se puede describir y reivindicar cada aspecto de la presente invención en cualquier clase estatutaria. Salvo que se establezca específicamente lo contrario, de ninguna manera se pretende que algún método o aspecto que se establece en la presente se interprete como que necesita que sus etapas sean llevadas a cabo en un orden específico. Por consiguiente, cuando la reivindicación de un método no establece específicamente en las reivindicaciones o descripciones que las etapas no están limitadas a un orden específico, no se pretende que se deduzca un orden, en ningún caso. Esto es válido para toda base no expresa posible de interpretación, incluyendo cuestiones de lógica con respecto al orden de etapas o flujo operativo, el significado simple derivado de la organización gramatical o de la puntuación o la cantidad o tipo de aspectos descritos en la memoria descriptiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras adjuntas, que se incorporan en y constituyen una parte de la presente memoria descriptiva, ilustran varios aspectos y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
La Figura 1 muestra una representación esquemática del receptor NMDA.
La Figura 2 muestra una representación esquemática ilustrando que la activación del mGlu 5 potencia la función del receptor NMDA.
La Figura 3 ilustra la modulación alostérica del mGluR5.
Se establecerán ventajas adicionales de la invención en parte en la descripción que obra a continuación, y en parte serán evidentes a partir de la descripción o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Las ventajas de esta invención se comprenderán y lograrán mediante los elementos y combinaciones señalados individualmente en las reivindicaciones adjuntas. Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ejemplos y explicaciones y no restringen la invención, tal como se reivindica.
DESCRIPCIÓN La presente invención se puede entender con más facilidad mediante referencia a la siguiente descripción detallada de la invención y los Ejemplos incluidos en la presente .
Antes de que se divulguen y describan los presentes compuestos, composiciones, artículos, sistemas, dispositivos y/o métodos, se debe entender que no están limitados a métodos sintéticos específicos salvo que se especifique lo contrario o a reactivos particulares salvo que se especifique lo contrario, dado que estos pueden, por supuesto, variar. También se debe entender que la terminología usada en la presente tiene el fin de describir únicamente aspectos particulares y no pretende ser limitante. Si bien en la práctica o prueba de la presente invención se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente, a continuación se describen ejemplos de métodos y materiales.
Todas las publicaciones que se mencionan en la presente se incorporan a la misma mediante esta referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales en relación con los cuales se citan las publicaciones. Las publicaciones que se analizan en la presente se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Ningún contenido de la presente debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder a dicha publicación en virtud de la invención anterior. Asimismo, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser distintas a las fechas de publicación reales, las cuales pueden necesitar confirmación independiente .
A. DEFINICIONES Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una" y "el/la", incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un grupo funcional", "un alquilo" o "un residuo" incluye mezclas de dos o más de dichos grupos funcionales, alquilos o residuos y similares.
Los intervalos se pueden expresar en la presente como de "alrededor de" un valor particular y/o a "alrededor de " otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o a otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "alrededor de", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá además que los extremos de cada uno de los intervalos son importantes con relación al otro extremo e independientemente del otro extremo. También se entenderá que hay una cantidad de valores descritos en la presente y que cada valor se describe también en la presente como "alrededor de" ese valor particular además del valor en sí mismo. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces también se describe "alrededor de 10". También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se describe. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13 y 14.
Tal como se usan en la presente, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrita a continuación puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos donde ocurre dicho evento o circunstancia y casos donde no ocurre.
Tal como se usa en la presente, el término "modulador alostérico positivo del receptor del mGluR5" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que directa o indirectamente aumenta la actividad del receptor del mGluR5 en presencia o en ausencia del ligando endógeno (tal como el glutamato) en un animal, en particúlar un mamífero, por ejemplo, un humano. El término "modulador alostérico positivo del receptor del mGluR5" incluye un compuesto que es un "potenciador alostérico del receptor del mGluR5" o un "agonista alostérico del receptor del mGluR5", así como también un compuesto que presenta actividad mixta, como un "potenciador alostérico del receptor del mGluR5" y un "agonista alostérico del receptor del mGluR5. " Tal como se usa en la presente, el término "potenciador alostérico del receptor del mGluR5" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que directa o indirectamente aumenta la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como glutamato) cuando se une al sitio ortostérico del receptor del mGluR5 en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un humano. El potenciador alostérico del receptor del mGluR5 se une a un sitio distinto del sitio ortostérico (un sitio alostérico) y aumenta positivamente la respuesta del receptor a un agonista. Debido a que no induce la desensibilización del receptor, la actividad de un compuesto como un potenciador alostérico del receptor del mGluR5 proporciona ventajas con respecto al uso de un agonista alostérico del receptor del mGluR5 puro. Dicha ventaja puede incluir, por ejemplo, aumento del margen de seguridad, tolerabilidad más alta, disminución del potencial de abuso y reducción de la toxicidad.
Tal como se usa en la presente, el término "agonista alostérico del receptor del mGluR5" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que aumenta directamente la actividad del receptor del mGluR5 en ausencia del ligando endógeno (tal como glutamato) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un ser humano. El agonista alostérico del receptor del mGluR5 se une al sitio ortostérico de glutamato del receptor del mGluR5 e influye directamente en el sitio ortostérico del receptor del mGluR5. Debido a que no requiere la presencia de un ligando endógeno, la actividad de un compuesto como un agonista alostérico del receptor del mGluR5 proporciona ventajas con respecto al uso de un potenciador alostérico del receptor del mGluR5 puro, tal como el inicio de la acción más rápido.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" puede ser un vertebrado, tal como un mamífero, un pez, un pájaro, un reptil o un anfibio. Por lo tanto, el sujeto de los métodos descritos en la presente puede ser un humano, primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobayo o roedor. El término no indica edad o sexo específico. Por lo tanto, se pretende abarcar a los sujetos adultos y recién nacidos, así como también fetos, ya sean masculinos o femeninos. En un aspecto, el sujeto es un mamífero. Un paciente se refiere a un sujeto que padece una enfermedad o un trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios. En algunos aspectos de los métodos descritos, se diagnosticó al sujeto con la necesidad de un tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato previo a la etapa de administración. En algunos aspectos del método descrito, se diagnosticó al sujeto con la necesidad de modulación alostérica positiva de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato previo a la etapa de administración. En algunos aspectos del método descrito, se diagnosticó al sujeto con la necesidad de agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato previo a la etapa de administración.
Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se refiere a la atención médica de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar o prevenir una enfermedad, afección patológica o trastorno. Este término incluye un tratamiento activo, esto es, un tratamiento dirigido específicamente hacia la mejora de una enfermedad, afección patológica o trastorno e incluye también un tratamiento causal, esto es, un tratamiento dirigido hacia la eliminación de la causa de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado. Además, este término incluye un tratamiento paliativo, esto es, un tratamiento designado para el alivio de síntomas en vez de curar la enfermedad, afección patológica o trastorno; un tratamiento preventivo, esto es, un tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado y un tratamiento de apoyo, esto es, un tratamiento utilizado para complementar otra terapia específica hacia la mejora de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado.
Tal como se usa en la presente, el término "previene" o "que previene" se refiere a imposibilitar, impedir, eludir, anticipar, detener u obstaculizar algo para que no ocurra, en especial mediante una acción anticipada. Se entiende que cuando se usan reducir, inhibir o prevenir en la presente, a menos que se indique específicamente lo contrario, también se describe expresamente el uso de las otras dos palabras .
En algunos aspectos de los métodos descritos, se diagnosticó al sujeto con la necesidad de un tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato previo a la etapa de administración. En algunos aspectos del método descrito, se diagnosticó al sujeto con la necesidad de potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato previo a la etapa de administración. En algunos aspectos del método descrito, se diagnosticó al sujeto con la necesidad de agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato previo a la etapa de administración.
Tal como se usa en la presente, el término "diagnosticado con la necesidad de potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato " se refiere a haber sido sometido a un examen físico por una persona experta, por ejemplo, un médico, y tener una afección que se puede diagnosticar o tratar mediante la potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato. Tal como se utiliza en la presente, el término "diagnosticado con la necesidad de agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato " se refiere a haber sido sometido a un examen físico por una persona experta, por ejemplo, un médico, y tener una afección que se puede diagnosticar o tratar mediante el agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato. Tal como se usa en la presente, "diagnosticado con la necesidad de tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato" significa haber sido sometido a un examen físico por una persona experta, por ejemplo, un médico, y tener uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.
Tal como se usa en la presente, la frase "identificado con la necesidad del tratamiento para un trastorno" o similares, se refiere a la selección de un sujeto en función de la necesidad de tratamiento del trastorno. Por ejemplo, se puede identificar a un sujeto que necesita el tratamiento de un trastorno (por ejemplo, un trastorno relacionado con la actividad del mGluR5) con base en el diagnóstico realizado por una persona experta y por lo tanto sometido al tratamiento del trastorno. Se contempla que la identificación pueda, en un aspecto, llevarla a cabo una persona diferente a la persona que realiza los diagnósticos. También se contempla, en un aspecto adicional, que la administración la puede llevar a cabo alguien que realizó la administración posteriormente .
Tal como se usa en la presente, los términos "que administra" y "administración" se refieren a cualquier método para proporcionar una preparación farmacéutica a un sujeto. Dichos métodos son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, de modo no taxativo, administración oral, administración transdérmica, administración por inhalación, administración nasal, administración tópica, administración intravaginal , administración oftálmica, administración intraaural, administración intracerebral , administración rectal y administración parenteral , incluyendo inyectables tales como administración intravenosa, administración intra-arterial, administración intramuscular y administración subcutánea. La administración puede ser continua o intermitente. En varios aspectos, una preparación se puede administrar terapéuticamente; esto es, administrar para tratar una enfermedad o afección existente. En varios aspectos adicionales, una preparación se puede administrar profilácticamente; esto es, administrar para prevenir una enfermedad o afección.
El término "poner en contacto", tal como se usa en la presente, se refiere a juntar un compuesto descrito y una célula, receptor de histamina diana u otra entidad biológica de una manera tal que el compuesto pueda afectar la actividad de la diana (por ej . , receptor, célula, etc.), directamente, es decir, mediante interacción con la diana en sí misma o indirectamente; es decir, mediante interacción con otra molécula, co-factor, factor o proteína de la cual depende la actividad de la diana.
Tal como se usa en la presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado deseado o tener un efecto sobre una afección no deseada. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado terapéutico deseado o para tener un efecto sobre los síntomas no deseados, pero en general es insuficiente para ocasionar efectos secundarios adversos. El nivel específico de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que está siendo tratado y la gravedad del trastorno; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, se encuentra dentro de la técnica comenzar dosis de un compuesto en niveles menores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en varias dosis a los fines de la administración. En consecuencia, las composiciones de dosis únicas pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. El médico particular puede ajustar la dosificación en el caso de cualquier contraindicación. La dosificación puede variar y se puede administrar en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días. En la bibliografía se puede encontrar una guía para las dosificaciones adecuadas para clases dadas de productos farmacéuticos. En varios aspectos adicionales, una preparación se puede administrar en una "cantidad profilácticamente eficaz"; esto es, una cantidad eficaz para prevenir una enfermedad o afección.
Tal como se usa en la presente, "EC50" pretende referirse a la concentración de una sustancia (por ej . , un compuesto o un fármaco) que se necesita para el 50% de agonismo de un proceso biológico o componente de un proceso, incluyendo una proteína, subunidad, orgánulo, ribonucleoproteína, etc. En un aspecto, una EC50 se puede referir a la concentración de una sustancia que se necesita para 50% de agonismo in vivo, tal como se define adicionalmente en otra parte de la presente. En un aspecto adicional, EC50 se refiere a la concentración de agonista que provoca una respuesta intermedia entre la respuesta inicial y la respuesta máxima.
Tal como se usa en la presente, "IC50" pretende referirse a la concentración de una sustancia (por ej . , un compuesto o un fármaco) que se necesita para 50% de inhibición de un proceso biológico o componente de un proceso, incluyendo una proteína, subunidad, orgánulo, ribonucleoproteína , etc. En un aspecto, una IC50 se puede referir a la concentración de una sustancia que se necesita para 50% de inhibición in vivo, tal como se define adicionalmente en otra parte de la presente. En un aspecto adicional, IC50 se refiere a la media (50%) de concentración inhibidora (IC) máxima de una sustancia.
El término "farmacéuticamente aceptable" describe un material que no es biológicamente o de otro modo no deseado, es decir, que no provoca un nivel inaceptable de efectos biológicos no deseados ni interactúa de una manera pe judicial .
Tal como se usa en la presente, el término "derivado" se refiere a un compuesto que tiene una estructura derivada de la estructura de un compuesto principal (por ej . , un compuesto descrito en la presente) y cuya estructura es suficientemente similar a las descritas en la presente y, en función de esa similitud, se esperaría que un experto en la técnica presente actividades y utilidades idénticas o similares a las de los compuestos reivindicados o que induzca, como un precursor, actividades y utilidades idénticas o similares a las de los compuestos reivindicados. Los ejemplos de derivados incluyen sales, ásteres, amidas, sales de ásteres o amidas y N-óxidos de un compuesto principal .
El término "residuo hidrolizable" pretende referirse a un grupo funcional capaz de experimentar la hidrólisis, por ej . , en condiciones básicas o ácidas. Los ejemplos de residuos hidrolizables incluyen, de modo no taxativo, haluros ácidos, ácidos carboxílicos activados y varios grupos protectores conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. . Wuts, Wiley-Interscience , 1999) .
El término "grupo saliente" se refiere a un átomo (o un grupo de átomos) con capacidad electroaceptora que se puede desplazar como una especie estable, llevando consigo los electrones de unión. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen ésteres de sulfonato, incluyendo triflato, mesilato, tosilato, brosilato y haluros.
Tal como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como, glicerol, propilenglicol , polietilenglicol y similares) , carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de esta, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , tales como parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y similares. También se puede desear incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse mediante la inclusión de agentes, tales como monoestearato de aluminio y gelatina, que retrasan la absorción. Las formas de depósito inyectables se realizan formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables , tales como poliláctido-poliglicólido, poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante la compresión del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otros medios inyectables estériles justo antes de su uso. Los portadores inertes adecuados pueden incluir azúcares, tales como lactosa. De manera deseada, al menos 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula eficaz en el intervalo de 0.01 a 10 micrómetros.
Un residuo de una especie química, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones finales, se refiere al resto que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o formulación o producto químico posterior, independientemente de si el resto se obtiene realmente de la especie química. De este modo, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades -OCH2CH20- en el poliéster, independientemente de si se usó el etilenglicol para preparar el poliéster. De manera similar, un residuo de ácido sebácico en un poliéster se refiere a uno o más restos -CO(CH2)8CO- en el poliéster, independientemente de si se obtiene el residuo mediante reacción del ácido sebácico o un éster del mismo para obtener el poliéster.
Tal como se usa en la presente, se contempla el término "sustituido" para incluir todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos , y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos a continuación. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más, iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de la presente divulgación, los heteroátomos , tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfacen las valencias de los heteroátomos. La presente divulgación no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. Asimismo, los términos "sustitución" o "sustituido con" incluyen la condición implícita de que dicha sustitución concuerda con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente , y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ej . , un compuesto que no experimenta espontáneamente una transformación, tal como por reorganización, ciclización, eliminación, etc.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden contener restos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", precedido del término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado son reemplazados por un sustituyente adecuado. Salvo que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente que se selecciona de un grupo especifico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes conceptualizados por esta invención son preferentemente aquellas que resultan de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en algunos aspectos, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en la presente.
Sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; - (CH2) o-4RO - (CH2) 0-4OR0 ; O(CH2) 0-4R°, -0- (CH2)0-4C(O)ORo; - (CH2) 0.4CH (0R° ) 2 ; - (CH2) 0-4SR0 ; -(CH2)0-4Ph, que pueden sustituirse con R° ; - (CH2) 0- O (CH2) o-iPh que pueden sustituirse con R° ; -CH=CHPh, que pueden sustituirse con R° ; - (CH2) 0-4O (CH2) 0-1-piridilo que pueden sustituirse con R° ; -N02; -CN; -N3; - (CH2) 0-4N (R° ) 2 ; -(CH2)0-4N(R°)C(0)R°; -N(R°)C(S)R°; - (CH2) 0-4N (R° ) C (0) NR°2 ; N(R°)C(S)NR°2; - (CH2) 0-4N (R° ) C (O) 0R° ; -N (R° ) N (R° ) C (O) R° ; N(R°)N(R°)C(0)NRo2; -N (R° ) N (R° ) C (0) 0R° ; - (CH2) 0-4C (O) R° ; C(S)R°; - (CH2) o-4C(0)OR° ; - (CH2) 0-4C (O) SR° ; - (CH2 ) 0-4C (O) 0SÍR°3 ; - (CH2)o-40C(0)R°; -OC (O) (CH2) 0-4SR- , SC(S)SR°; - (CH2) 0-4SC (0) R° ; - (CH2) o-4C(0)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(0)NR°2; -C (0) (0R° ) R° ; -C (0) C (0) R° ; -C (O) CH2C (O) R° ; C(N0R°)R°; - (CH2) 0-4SSR0 ; - (CH2 ) 0-4S (O) 2R° ; - (CH2) 0-4S (O) 0R° ; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(0)2NR°2; - (CH2) 0-4S (O) R° ; -N (R° ) S (0) 2NR°2 ; -N(R°)S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -0P(0)R°2; -0P(0) (0R°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 recto o ramificado) 0-N (R° ) 2 ; o -(alquileno C1- recto o ramificado) C (0) 0-N (R° ) 2 , donde cada R° puede sustituirse como se define más adelante y es independientemente hidrógeno, alifática C1-6( -CH2Ph, -0 (CH2) 0-iPh, -CH2- (anillo heteroarilo de 5-6 miembros) o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo, que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o, sin perjuicio de la definición anterior, dos apariciones independientes de R° , tomadas juntas con sus átomo (s) interviniente (s) , forman un anillo de 3 a 12 miembros saturado, parcialmente instaurado o arilo, mono o bicíclico, que tiene de ' 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden estar sustituidos como se define más adelante.
Los sustituyentes monovalentes adecuados de R° (o el anillo formado a partir de dos apariciones independientes de R° juntas con sus átomos intervinientes) , son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R*; - (haloR*) , -(CH2)0-2OH, - (CH2) 0-2OR", - (CH2)0-2CH(OR,)2; -0(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R\ - (CH2)o-2C(0)OH, - (CH2) 0-2C (0) OR*, - (CH2) 0-2SR*- , -(CH2)0-2SH, - (CH2)0-2NH2( - (CH2) o-zNHR*, - (CH2) 0-2NR,2, -N02, -SiR'3í -0SiR*3, -C(0)SR* -(alquileno Ci-4 recto o ramificado) C (0) OR* , o -SSR*, donde cada R* no se encuentra sustituido o cuando está precedido por un "halo" se sustituye solo con uno o más halógenos, y se selecciona de manera independiente de alifática C1-4, -CH2Ph, -0 (CH2) 0-iPh, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluye =0 y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluye los siguientes: =0, =S, = NR*2, =N HC(0)R*, =NNHC(0)0R*, =NNHS(0)2R*, =NR*, =N0R\ -0(C(R%) )2-30-, O -S (C (R*2) ) 2-3S-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifática Ci_6 que puede ser sustituido como se define a continuación o un anillo de 5-6 miembros no sustituido saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos vecinos sustituibles de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -0 (CR*2 ) 2-3O- , donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifática Ci_6 que puede ser sustituido tal como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros no sustituido saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados del grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R*, - (haloR*) , -OH, -0R*, -0(haloR*), -CN, -C(0)OH, -C(0)0R", -NH2 , -NHR\ -NR*2, O -N02, donde cada R* no se encuentra sustituido o cuando está precedido por "halo" se sustituye solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifática Ci- , -CH2Ph, -0 (CH2) o-iPh, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros, que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R† , -NR†2, -C(0)R†, -C(0)0R†, -C(0)C(0)R†, -C (O) CH2C (0) R† , -S(0)2R†, -S(0)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o -N (R†) S (0) 2R† ; donde cada R† es independientemente hidrógeno, alifático Ci_6 que se puede sustituir como se define a continuación, -OPh no sustituido o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente no saturado o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R†, tomadas junto con el átomo o los átomos intervinientes forman un anillo no sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente no saturado o arilo, mono o bicíclico que tiene de 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre .
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R† son independientemente halógeno, -R*, - (haloR*) , -OH, -0R*, -O(haloR') , -CN, -C(0)OH, -C(0)OR\ -NH2 , -NHR* , -NR*2, o -N02 , donde cada R* no se encuentra sustituido o cuando está precedido por "halo" se sustituye solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifática Ci- , -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh, o un anillo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo, que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Al definir varios términos, "A1", "A2", "A3" y "A4" se usan en la presente como símbolos genéricos para representar varios sustituyentes específicos. Estos símbolos pueden ser cualquier sustituyente, no limitado a los descritos en la presente y, cuando se definen como determinados sustituyentes en un caso, pueden definirse, en otro caso, como algún otro sustituyente .
El término "alquilo", tal como se usa en la presente, es un grupo hidrocarburo saturado ramificado y no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. El grupo alquilo puede estar también sustituido o no sustituido. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo de modo no taxativo cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, tiol o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente. Un grupo "alquilo inferior" es un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono.
A lo largo de la memoria descriptiva, "alquilo" se usa generalmente para referirse a los grupos alquilo no sustituidos y grupos alquilo sustituidos; sin embargo, también se hace referencia a los grupos alquilo sustituidos de manera específica en la presente mediante la identificación del sustituyente o de los sustituyentes en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "alquilo halogenado" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más haluros, por ej . , flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alcoxialquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxi, tal como se describe a continuación. El término "alquilamino" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino, tal como se describe a continuación, y similares. Cuando se usa "alquilo" en un caso y se usa un término específico como "alquilalcohol " en otro, no se pretende implicar que el término "alquilo" no se refiere también a los términos específicos, tal como "alquilalcohol" y similares.
Esta práctica también se usa para otros grupos descritos en la presente. Esto significa que, mientras que un término tal como "cicloalquilo" se refiere a restos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, los restos sustituidos · pueden, adicionalmente, identificarse específicamente en la presente; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido particular se puede denominar como, por ej . , un "alquilcicloalquilo" . De manera similar, un alcoxi sustituido puede ser denominado específicamente como, por ej . , un "alcoxi halogenado", un alquenilo sustituido particular puede ser, por ej . , un "alquenilalcohol " y similares. Nuevamente, la práctica de usar un término general, tal como "cicloalquilo" y un término específico, tal como "alquilcicloalquilo", no pretende implicar que el término general no incluye también el término específico.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente, es un anillo no aromático basado en carbono compuesto de al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. El término "heterocicloalquilo" es un tipo de grupo cicloalquilo tal como se definió anteriormente, y está incluido dentro del significado del término "cicloalquilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado con un heteroátomo tal como, de modo no taxativo, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos alquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo de modo no taxativo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente.
El término "grupo polialquileno" , tal como se usa en la presente, es un grupo que tiene dos o más grupos CH2 unidos el uno al otro. El grupo polialquileno se puede representar con la fórmula -(CH2)a-/ donde "a" es un número entero de 2 a 500.
Los términos "alcoxi" y "alcoxilo", tal como se usan en la presente, se refieren a un grupo alquilo o cicloalquilo unido a través de una unión éter; esto es, un grupo "alcoxi" se puede definir como —OA1 donde A1 es alquilo o cicloalquilo, tal como se definió anteriormente. "Alcoxi" incluye también polímeros de grupos alcoxi tal como se acaban de describir; esto es, un alcoxi puede ser un poliéter tal como —OA1—OA2 u — OA^ÍOA2) a-0A3, donde "a" es un entero de 1 a 200 y A1, A2 y A3 son grupos alquilo y/o cicloalquilo .
El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono . Las estructuras asimétricas, tal como (?^?2 ) C=C (A3A4 ) , pretenden incluir ambos isómeros E y Z. Esto se puede presumir en las fórmulas estructurales en la presente donde un alqueno asimétrico está presente o se puede indicar explícitamente con el símbolo de enlace C=C. El grupo alquenilo se puede sustituir con uno o más grupos que incluyen, de modo no taxativo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol, tal como se describe en la presente.
El término "cicloalquenilo", tal como se usa en la presente, es un anillo basado en carbono no aromático compuesto por al menos tres átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono, es decir, C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropentilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornenilo y similares. El término "heterocicloalquenilo" es un tipo de grupo cicloalquenilo tal como se definió anteriormente, y está incluido dentro del significado del término "cicloalquenilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado con un heteroátomo tal como, de modo no taxativo, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos cicloalquenilo y heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, de modo no taxativo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente .
El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono . El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más grupos incluyendo, de modo no taxativo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi , cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo o tiol opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente .
El término "cicloalquinilo", tal como se usa en la presente, es un anillo no aromático basado en carbono compuesto por al menos siete átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono . Los ejemplos de grupos cicloalquinilo incluyen, de modo no taxativo, cicloheptinilo, ciclooctinilo, ciclononinilo y similares. El término "heterocicloalquinilo" es un tipo de .grupo cicloalquenilo, tal como se definió anteriormente, y está incluido dentro del significado del término "cicloalquinilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado con un heteroátomo tal como, de modo no taxativo, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Los grupos cicloalquinilo y heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos cicloalquinilo y heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, de modo no taxativo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, tiol o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente.
El término "arilo", tal como se usa en la presente, es un grupo que contiene cualquier grupo aromático basado en carbono incluyendo benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno y similares. El término "arilo" incluye también "heteroarilo" , que se define como un grupo que contiene un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, de modo no taxativo, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Asimismo, el término "no heteroarilo", que también está incluido en el término "arilo", define un grupo que contiene un grupo aromático que no contiene un heteroátomo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más grupos incluyendo, de modo no taxativo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, tiol o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describe en la presente. El término "biarilo" es un tipo específico de grupo arilo y está incluido en la definición de "arilo" .
Biarilo se refiere a dos grupos arilo que se encuentran unidos mediante una estructura de anillo fusionado como en el naftaleno, o se encuentran unidos a través de uno o más enlaces carbono-carbono, como el bifenilo.
El término "aldehido", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —C(0)H. A lo largo de esta memoria descriptiva "C(0)" es una notación abreviada para un grupo carbonilo, es decir, C=0.
Los términos "amina" o "amino", tal como se usan en la presente, están representados por la fórmula NA1A2A3 , donde A1, A2 y A3 pueden ser, independientemente, hidrógeno o un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente.
El término "ácido carboxílico" , tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —C(0)OH.
El término "éster", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —OCÍOJA1 o —(G(?)??1, donde A1 puede ser un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente. El término "poliéster", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula — (A10 (0) C-A2-C(0)0)a- o donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido descrito en la presente y "a" es un entero de 1 a 500. "Poliéster" es el término usado para describir un grupo que es producido por la reacción entre un compuesto que tiene al menos dos grupos de ácido carboxílico con un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo .
El término "éter", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula ??0?2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo , heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente. El término "poliéter", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula — (A10-A20)a—/ donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, o alquilo, opcionalmente sustituido descrito en la presente y "a" es un entero de 1 a 500. Los ejemplos de grupos poliéter incluyen óxido de polietileno, óxido de polipropileno y óxido de polibutileno .
El término "haluro", tal como se usa en la presente, se refiere a los halógenos flúor, cloro, bromo e yodo.
El término "heterociclo" , tal como se usa en la presente, se refiere a sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos multicíclicos y únicos en los que al menos uno de los miembros del anillo es diferente a carbono. Heterociclo incluye piridina, pirimidina, furano, tiofeno, pirrólo, isoxazol, isotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, oxazol, incluyendo, 1 , 2 , 3-oxadiazol , 1 , 2 , 5-oxadiazol y 1,3,4-oxadiazol, tiadiazol, incluyendo, 1 , 2 , 3 -tiadiazol , 1,2,5-tiadiazol y 1 , 3 , 4 -tiadiazol , triazol, incluyendo, 1,2,3-triazol, 1 , 3 , 4 -triazol , tetrazol, incluyendo 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol y 1 , 2 , 4 , 5-tetrazol , piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, incluyendo 1 , 2 , 4 -triazina y 1,3,5-triazina, tetrazina, incluyendo 1, 2 , 4 , 5-tetrazina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azetidina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano y similares.
El término "hidroxilo", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —OH.
El término "cetona", tal como se usan en la presente, está representado por la fórmula A1C(0)A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente.
El término "azida", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —N3.
El término "nitro", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula — 02.
El término "nitrilo", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —CN.
El término "sililo", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —SiA1A2A3 , donde A1, A2 y A3 pueden ser, independientemente, hidrógeno o un grupo cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente.
El término " sulfo-oxo" , tal como se usa en la presente, está representado por las fórmulas S(0)A1, —S (O) 2? , —OS(0)2A1 u —OSÍO^OA1, donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente. A lo largo de esta memoria descriptiva "S(0)M es una notación abreviada para S=0. El término "sulfonilo" se usa en la presente para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la fórmula — S(0)2A1, donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente. El término "sulfona", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula A1S(0)2A2 , donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo sustituido opcionalmente como se describe en la presente. El término "sulfóxido", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula A1S(0)A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo , heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituido, tal como se describió en la presente .
El término "tiol", tal como se usa en la presente, está representado por la fórmula —SH.
El término "residuo orgánico" define un residuo que contiene carbono, es decir, un residuo que comprende al menos un átomo de carbono e incluye, pero de modo no taxativo, los grupos, residuos o radicales que contienen carbono, definidos anteriormente en la presente. Los residuos orgánicos pueden contener varios heteroátomos o estar unidos a otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o similares. Los ejemplos de residuos orgánicos incluyen, de modo no taxativo, alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituidos, amino mono o disustituidos, grupos amida, etc. Los residuos orgánicos pueden comprender preferentemente 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 15 átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, un residuo orgánico puede comprender 2 a 18 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 12 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono o 2 a 4 átomos de carbono .
Un sinónimo aproximado del término "residuo" es el término "radical" que, tal como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones finales, se refiere a un fragmento, grupo o subestructura de una molécula descrita en la presente, independientemente de cómo se prepare la molécula. Por ejemplo, un radical de 2 , -tiazolidinadiona en un compuesto en particular tiene la estructura sin importar si la tiazolodinadiona se usa para preparar el compuesto. En algunas modalidades, el radical (por ejemplo, un alquilo) se puede modificar adicionalmente (es decir, alquilo sustituido) con una unión a este de uno o más "radicales sustituyentes" . La cantidad de átomos en un radical dado no es esencial para la presente invención salvo que se indique lo contrario en cualquier otra parte de la presente .
"Radicales orgánicos", tal como se define y usa el término en la presente, contienen uno o más átomos de carbono. Un radical orgánico puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono o 1-4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, un radical orgánico puede tener 2-26 átomos de carbono, 2-18 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono o 2-4 átomos de carbono. Los radicales orgánicos a veces tienen hidrógeno unido a al menos parte de los átomos de carbono del radical orgánico. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende ningún átomo inorgánico es un radical 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-2 -naftilo . En algunas modalidades, un radical orgánico puede contener 1-10 heteroátomos inorgánicos unidos a este o en este, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y similares. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen, de modo no taxativo, un alquilo, alquilo sustitutido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino mono- sustituido , amino disustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida , alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamid , dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico o radicales heterocíclicos sustituidos, donde los términos se definen en otra parte de la presente. Algunos ejemplos no taxativos de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi , radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares.
"Radicales inorgánicos", tal como se define y se usa en la presente, no contienen átomos de carbono y, por lo tanto, comprende únicamente átomos distintos de carbono. Los radicales inorgánicos comprenden combinaciones unidas de átomos seleccionados de hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, azufre, selenio y halógenos, tales como flúor, cloro, bromo e yodo, que pueden estar presentes individualmente o unidos en sus combinaciones químicamente estables. Los radicales inorgánicos tienen 10 o menos, o preferentemente uno a seis o uno a cuatro átomos inorgánicos unidos, tal como se enumeró anteriormente. Los ejemplos de radicales inorgánicos incluyen, de modo no taxativo, amino, hidroxi, halógenos, nitro, tiol, sulfato, fosfato y radicales inorgánicos similares comúnmente conocidos. Los radicales inorgánicos no tienen unidos en ellos los elementos metálicos de la tabla periódica (tal como los metales alcalinos, metales alcalinotérreos , metales de transición, metales lantánidos o metales actínidos) aunque dichos iones metálicos pueden servir a veces como un catión farmacéuticamente aceptable para radicales inorgánicos aniónicos tal como sulfato, fosfato o radicales inorgánicos aniónicos similares. Los radicales inorgánicos no comprenden elementos metaloides tal como boro, aluminio, galio, germanio, arsénico, estaño, plomo o telurio o los elementos de gas noble, salvo que se indique específicamente lo contrario en otra parte de la presente .
Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más enlaces dobles y, de este modo, dar lugar probablemente a isómeros cis/trans (E/Z) , así como otros isómeros conformacionales . Salvo que se establezca lo contrario, la invención incluye todos dichos isómeros posibles, así como mezclas de dichos isómeros.
A menos que se establezca lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados únicamente como líneas sólidas y no como cuñas o líneas punteadas, contempla cada isómero posible, por ej . , cada enantiómero y diastereómero y una mezcla de isómeros, tal como una mezcla racémica o escalémica. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden dar lugar probablemente a diastereómeros e isómeros ópticos. Salvo que se establezca lo contrario, la presente invención incluye todos dichos diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se incluyen mezclas de estereoisómeros , así como los estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar dichos compuestos o en el uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos para los expertos en la técnica, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros .
Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas que tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada por el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro quiral o sus centros quirales . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se utilizan para designar el signo de rotación de luz polarizada por el plano mediante el compuesto, donde (-) o significan que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dexógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos, llamados estereoisómeros , son idénticos, salvo que son imágenes de espejo no superponibles entre sí. Un estereoisómero específico se puede referir también como un enantiómero y una mezcla de dichos isómeros a menudo se denomina como una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica. Muchos de los compuestos descritos en la presente pueden tener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas . Si se desea, un carbono quiral puede estar designado con un asterisco (*). Cuando los enlaces al carbono quiral están descritos como líneas rectas en las fórmulas descritas, se entiende que las configuraciones (R) y (S) del carbono quiral y, por lo tanto, ambos enantiómeros y mezclas de los mismos se encuentran dentro de la fórmula. Tal como se usa en la técnica, cuando se desea que especifique la configuración absoluta sobre un carbono quiral, una de las uniones del carbono quiral se puede representar como una cuña (uniones a átomos sobre el plano) y la otra se puede representar como una serie o cuña de líneas paralelas cortas es (uniones a átomos debajo del plano) . Se puede usar el sistema de Cahn- Ingold-Prelog para asignar la configuración (R) o (S) a un carbono quiral.
Cuando los compuestos divulgados contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas . Salvo que se establezca específicamente lo contrario, un compuesto descrito incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros , tal como la mezcla 50:50 específica conocida como una mezcla racémica. Los enantiómeros se pueden resolver mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como formación de sales diastereoméricas que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización (véase, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)); formación de derivados o complejos diastereoméricos que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-líquida o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo, esterificación enzimática,- o cromatografía gas-líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se observará que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, un paso adicional puede liberar la forma enantiomérica deseada. De manera alternativa, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos o mediante la conversión de un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica .
Se entiende que la designación de una configuración absoluta específica en un carbono quiral en un compuesto divulgado significa que la forma enantiomérica designada de los compuestos se puede proporcionar en exceso enantiomérico (ee) . El exceso enantiomérico, tal como se usa en la presente, es la presencia de un enantiómero específico mayor que 50%, por ejemplo, mayor que 60%, mayor que 70%, mayor que 75%, mayor que 80%, mayor que 85%, mayor que 90%, mayor que 95%, mayor que 98% o mayor que 99%. En un aspecto, el enantiómero designado está sustancialmente libre de otro enantiómero. Por ejemplo, las formas "R" de los compuestos pueden estar sustancialmente libres de las formas "S" de los compuestos y tienen, por lo tanto, exceso enantiomérico de las formas "S" . Por el contrario, las formas "S" de los compuestos pueden estar sustancialmente libres de las formas "R" de los compuestos y tienen, por lo tanto, exceso enantiomérico de las formas "R" .
Cuando un compuesto divulgado tiene dos o más carbonos quirales, puede tener más de dos isómeros ópticos y puede existir en formas diastereoméricas . Por ejemplo, cuando hay dos carbonos quirales, el compuesto puede tener hasta cuatro isómeros ópticos y dos pares de enantiómeros ((S,S)/(R,R) y (R, S) / (S, R) ) . Los pares de enantiómeros (por ej . , (S,S)/(R,R)) son estereoisómeros idénticos entre sí. Los estereoisómeros que no son idénticos (por ej . , (S,S) y (R,S)) son diastereómeros . Los pares diastereoméricos se pueden separar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par se pueden separar tal como se describió anteriormente . Salvo que se excluya específicamente de otro modo, un compuesto divulgado incluye cada diastereómero de dichos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos descritos en la presente comprenden átomos en su abundancia isotópica natural y en su abundancia no natural . Los compuestos divulgados pueden ser marcados isotópicamente o sustituidos isotópicamente de forma idéntica a los que se describieron, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o el número de masa que típicamente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F y 36Cl , respectivamente. Los compuestos comprenden adicionalmente profármacos de estos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos antemencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como 3H y 14C son útiles en los ensayos de distribución del fármaco y/o sustrato de tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y los profármacos de estos en general se pueden preparar a partir de los siguientes procedimientos, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los compuestos descritos en la invención pueden estar presentes como un solvato. En algunos casos, el solvente usado para preparar el solvato es una solución acuosa, y el solvato es entonces con frecuencia referido como un hidrato. Los compuestos pueden estar presentes como un hidrato, el cual puede obtenerse, por ejemplo, mediante la cristalización a partir de un solvente o de una solución acuosa. En relación con esto, uno, dos, tres o cualquier número arbitrario de solvato o moléculas de agua se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención para formar solvatos e hidratos. Salvo que se establezca lo contrario, la invención incluye todos dichos solvatos posibles.
El término "co-cristal " significa una asociación física de dos o más moléculas que deben su estabilidad a una interacción no covalente. Uno o más componentes de este complejo molecular proporcionan un marco estable en la red cristalina. En algunos casos, las moléculas huésped se incorporan en la red cristalina como anhidratos o solvatos, véase por ej . "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases . Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Los ejemplos de co-cristales incluyen ácido p-toluensulfónico y ácido bencenosulfónico .
También se entiende que algunos compuestos descritos en la presente pueden estar presentes como un equilibrio de tautomeros. Por ejemplo, las cetonas con un a-hidrógeno pueden existir en un equilibrio de la forma ceto y de la forma enol . forma ceto forma enol forma amida forma de ácido ¡mídico Asimismo, las amidas con un N-hidrógeno pueden existir en un equilibrio de la forma amida y de la forma de ácido imídico. A menos que se establezca lo contrario, la invención incluye todos dichos tautomeros posibles.
Es sabido que las sustancias químicas forman sólidos que están presentes en diferentes estados del orden que se denominan formas polimórficas o modificaciones. Las diferentes modificaciones de una sustancia polimórfica pueden diferir en gran medida en sus propiedades físicas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en diferentes formas polimórficas, siendo posible para modificaciones específicas que sea metaestable. Salvo que se establezca lo contrario, la invención incluye todas dichas formas polimórficas posibles.
En algunos aspectos, una estructura de un compuesto puede ser representada por una fórmula: que se entiende que es equivalente a una fórmul donde n es típicamente un número entero. Esto es, se entiende que R" representa cinco sustituyentes independientes, Rn(a) , Rn(b>, Rn(c), R (d), Rn,e) . Con " sustituyentes independientes" se quiere decir que cada sustituyente R puede definirse independientemente. Por ejemplo, si en un caso Rn(a) es halógeno, entonces Rn(b) no es necesariamente halógeno en ese caso .
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente. DMF: dimetilformamida . EtOAc : acetato de etilo. THF : tetrahidrofurano . DIPEA o DIEA: diisopropiletilamina . HOBt : 1-hidroxibenzotriazol . EDC : clorhidrato de l-etil-3- [3-dimetilaminopropil] carbodiimida . DMSO : dimetilsulfóxido .
DMAP: 4-dimetilaminopiridina . T.A. : Temperatura ambiente, h: horas. Min: Minutos. DCM: Diclorometano . MeCN: Acetonitrilo . MeOH: metanol . iPrOH: 2 -Propanol. n-BuOH: 1-Butanol.
Se divulgan los componentes a usar para preparar las composiciones de la invención así como las composiciones en sí mismas para usarlas dentro de los métodos divulgados en la presente. Estos y otros materiales se divulgados en la presente, y se entiende que cuando se describen combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales que mientras que la referencia específica de cada combinación y permutación individual y colectiva varias de estos compuestos no se pueden divulgar explícitamente, cada uno se contempla específicamente y se describe en la presente. Por ejemplo, si se describe y plantea un compuesto particular y se plantea una cantidad de modificaciones que se pueden realizar a una cantidad de moléculas incluyendo los compuestos, se contempla específicamente toda y cada combinación y permutación del compuesto y las modificaciones que son posibles salvo que se indique específicamente lo contrario. Por lo tanto, si una clase de moléculas A, B y C se describen así como una clase de moléculas D, E y F y un ejemplo de una molécula de combinación, se describe A-D, entonces incluso si cada una no se cita individualmente cada una está individual y colectivamente contemplada a modo de combinaciones, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E y C-F se consideran descritas. Asimismo, también se describe cualquier subconjunto o combinación de estos. Así, por ejemplo, el subgrupo de A-E, B-F y C-E se consideraría descrito. Este concepto se aplica a todos los aspectos de la presente solicitud incluyendo, pero a modo no taxativo, las etapas en los métodos para realizar y usar las composiciones de la invención. De este modo, si hay una variedad de etapas adicionales que se pueden realizar, se entiende que se pueden realizar cada una de estas etapas adicionales con cualquier modalidad específica o combinación de modalidades de los métodos de la invención.
Se entiende que las composiciones divulgadas en la presente tienen determinadas funciones. Se divulgan en la presente determinados requisitos estructurales para realizar las funciones descritas y se entiende que hay una variedad de estructuras, que pueden realizar la misma función, que están relacionadas con las estructuras descritas, y que estas estructuras lograrán típicamente el mismo resultado.
B. DESARROLLO DE POTENCIADORES ALOSTÉRICOS NOVEDOSOS DEL MGLUR5 La fenciclidina (PCP) y otros antagonistas del receptor NMDA inducen un estado psicótico en humanos similar a la esquizofrenia. En los pacientes con esquizofrenia, la PCP y la ketamina empeoran/precipitan síntomas positivos y negativos preexistentes en pacientes estables. El tratamiento con los co-agonistas del receptor NMDA puede mejorar los síntomas positivos y negativos. Un esquema del receptor NMDA se muestra en la Figura 1. La activación del mGluR5 potencia la función del receptor NMDA. Véase la Figura 2. Los ligandos ortostéricos carecen selectividad de subtipo y pueden ocasionar efectos secundarios no deseados. Los moduladores alostéricos (véase Figura 3) que se dirigen al dominio transmembrana ofrecen una alternativa: TMD está significativamente menos conservado.
C. COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a compuestos útiles como moduladores alostéricos positivos (potenciadores) del subtipo 5 del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR5) . Más específicamente, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que modulan alostéricamente la actividad del receptor del mGluR5, lo cual afecta la sensibilidad de los receptores del mGluR5 frente a agonistas sin actuar como agonistas ortostéricos ellos mismos. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y otras enfermedades en las que se implican los receptores metabotrópicos de glutamato, tal como se describe adicionalmente en la presente. 1. ESTRUCTURA En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto que comprende una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHR H2 (OH) , donde R es CF3; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, 0CH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos, donde el compuesto exhibe potenciación de la respuesta de mGLuR5 al glutamato como un aumento en respuesta a las concentraciones no máximos de glutamato en células de riñon embrionarias humanas transfectadas con mGluR5 de rata en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta al glutamato en ausencia del compuesto.
En un aspecto adicional, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: En un aspecto adicional, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: En un aspecto adicional, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: a. GRUPOS A1 En un aspecto, A1 es un residuo orgánico que posee de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo.
En un aspecto, A1 es alquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, A1 es alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. En un aspecto adicional, Al es etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo.
En un aspecto, A1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, A1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido que se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, biciclo [3.1.0] hexilo, biciclo[4.1.0] heptilo, biciclo [5.1.0] octilo, biciclo[6.1.0] nonilo, biciclo[3.2.0] heptilo, biciclo[4.2.0] octilo, biciclo[5.2.0] nonilo, biciclo [3.3.0] octilo, biciclo[4.3.0] nonilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo[4.2.1] nonilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo [3.2.2] nonilo y biciclo [3.3.1] nonilo .
En un aspecto, A1 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, A1 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que se selecciona de oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-pirano, oxepano, oxocano, dioxirano, dioxetano, dioxolano, dioxano, dioxepano, dioxocano, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidro-2H-tiopirano, tiepano, tiocano, ditiirano, ditietano, ditiolano, ditiano, ditiepano, ditiocano, oxatiirano, oxatietano, oxatiolano, oxatiano, oxatiepano, oxatiocano, aziridina, azetidina, pirrolidona, piperidina, azepano, azocano, diaziridina, diazetidina, imidazolidina, piperazina, diazepano, diazocano, hexahidropirimidina, triazinano, oxaziridina, oxazetidina, oxazolidina, morfolina, oxazepano, oxazocano, tiaziridina, tiazetidina, tiazolidina, tiomorfolino, tiazepano y tiazocano.
En un aspecto, A1 es cicloalquenilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, Al es cicloalquenilo opcionalmente sustituido seleccionado de ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclononenilo y ciclononadienilo .
En un aspecto, A1 es heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, A1 es heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido que comprende pirazolinona, imidazolinona o un análogo de un heterocicloalquilo mono, di o tri insaturado seleccionado de oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-pirano, oxepano, oxocano, dioxirano, dioxetano, dioxolano, dioxano, dioxepano, dioxocano, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidro-2H-tiopirano, tiepano, tiocano, ditiirano, ditietano, ditiolano, ditiano, ditiepano, ditiocano, oxatiirano, oxatietano, oxatiolano, oxatiano, oxatiepano, oxatiocano, aziridina, azetidina, pirrolidona, piperidina, azepano, azocano, diaziridina, diazetidina, imidazolidina, piperazina, diazepano, diazocano, hexahidropirimidina, triazinano, oxaziridina, oxazetidina, oxazolidina, morfolina, oxazepano, oxazocano, tiaziridina, tiazetidina, tiazolidina, tiomorfolino, tiazepano y tiazocano.
En un aspecto, A1 es arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, A1 es fenilo. En un aspecto adicional, A1 es fenilo sustituido opcionalmente. En un aspecto adicional, A1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo y butoxilo. En un aspecto adicional, Al es fenilo o naftilo .
En un aspecto, A1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo. En un aspecto adicional, A1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furanilo, piranilo, imidazolilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, benzofuranilo, benzotiofeno, indolilo, indazolilo, quinolinilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo y benzotriazolilo . En un aspecto adicional, A1 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo sustituido opcionalmente .
En un aspecto, A1 tiene una estructura representada por una fórmula : donde n es 0, 1 o 2 ; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, cicano, hidroxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metilo, trifluorometilo, etilo y propilo, o Ra y Rb, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; y donde tanto Y como Z son carbono, o donde Y y Z son juntos -NHC(O)-, o donde Y y Z son juntos -C(0)NH-, o donde Y es NH, 0 o S02, y Z es carbono, o donde Y es carbono y Z es NH, O o S02.
En un aspecto adicional, A1 tiene una estructura representada por una fórmula: En un aspecto adi A1 tiene una estructura representada por una fórmu En un aspecto, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula: R2 O A 1a donde Ala es un residuo orgánico que tiene hasta cuatro carbonos y se selecciona de alquilo opcionalraente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido; donde Al es un residuo orgánico que tiene hasta ocho carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; y donde Ala y Al juntos tienen de 1 a 9 carbonos. En un aspecto adicional, Ala es alquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una estructura representada por una fórmula : b. GRUPOS A2 En un aspecto, A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido que se selecciona de arilo y heteroarilo que tienen de 4 a 10 carbonos. En un aspecto adicional, A2 es arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto adicional, A2 es fenilo. En un aspecto adicional, A2 es fenilo sustituido opcionalmente. En un aspecto adicional, A2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, -OCF3, -OCH3, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo y butoxilo. En un aspecto adicional, A2 es fenilo o naftilo. En un aspecto adicional, A2 es heteroarilo sustituido opcionalmente. En un aspecto adicional, A2 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo sustituido opcionalmente .
En un aspecto, A2 se sustituye con 0-2 grupos, 0-1 grupos, 1-2 grupos, 2 grupos, 1 grupo o 0 grupos. En un aspecto adicional, los grupos se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo) , alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o butilo) , haloalquilo C1-C4 (por ejemplo, triluorometilo o perfluoroestilo) , alcoxilo C1-C4 (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, ciclopropoxilo o butoxilo) , haloalcoxilo C1-C4 (por ejemplo, trifluorometoxilo o perfluoroetoxilo) , y ciano. En aun un aspecto adicional, los grupos se seleccionan de alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y ciano. En aun otro aspecto adicional, los grupos se seleccionan de halógeno C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxilo . En un aspecto adicional, A2 se sustituye por 0-2 grupos fluoro.
En un aspecto adicional, A2 es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o pirimidina, y donde A2 se sustituye con 0-2 grupos. Por ejemplo, A2 puede ser fenilo sustituido con 0-2 grupos. Como ejemplo adicional, A2 puede ser 2-piridilo sustituido con 0-1 grupos. Como ejemplo adicional, A2 puede ser 3-piridilo sustituido con 0-1 grupos. Como ejemplo adicional, A2 puede ser 4-piridilo sustituido con 0-1 grupos. Como ejemplo adicional, A2 puede ser pirimidina sustituida con 0-1 grupos.
C. GRUPOS R1 En un aspecto, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3 y -CHR H2 (OH) , donde R es CF3. En un aspecto adicional, R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R1 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R1 es halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R1 es fluoro o cloro. En un aspecto adicional, R1 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En un aspecto adicional, R1 se selecciona de OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3, y -CHRNH2(OH), donde R es CF3. d. GRUPOS R2 En un aspecto, R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3 y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3. En un aspecto adicional, R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R2 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R2 es halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R2 es fluoro o cloro. En un aspecto adicional, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En un aspecto adicional, R2 se selecciona de OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3, y -CHR H2(OH), donde R es CF3. e. GRUPOS R3 En un aspecto, R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6 , OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3 y -CHRNH2 (OH) , donde es R es CF3. En un aspecto adicional, R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y alquilo Cl a C6. En un aspecto adicional, R3 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R3 es hidroxilo, halógeno o alquilo Cl a C6. En un aspecto adicional, R3 es fluoro o cloro. En un aspecto adicional, R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En un aspecto adicional, R3 se selecciona de OH, CN, C02H, CF3 , 0CF3 , 0CH3 , y -CHRNH2 (OH) , donde es R es CF3.
En un aspecto adicional, todos de R1, R2 y R3 son hidrógeno . f . GRUPOS R4 En un aspecto, R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R4 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R4 es alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R4 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. g. GRUPOS R5 En un aspecto, R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R5 es hidrógeno. En un aspecto adicional, R5 es alquilo Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo. En un aspecto adicional, R5 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
En un aspecto, R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos. En un aspecto adicional, R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico que tiene de 3 a 6 carbonos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En aun un aspecto adicional, R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos.
En un aspecto adicional, tanto R4 como R5 son hidrógeno. 2. EJEMPLOS DE COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto comprende una estructura representada por una estructura: 86 En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura representada por una estructura: 93 En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada por una estructura : 97 En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada por una estructura : En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada por una estructura : 100 101 En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura representada por una estructura : Se contempla que uno o más compuestos pueden estar opcionalmente omitidos de la invención divulgada. 3. ACTIVIDAD Generalmente, los compuestos descritos exhiben una potenciación de la respuesta del mGluR5 al glutamato como un aumento en la respuesta a concentraciones no máximas de glutamato en células humanas embrionarias del riñon transfectadas con el mGluR5 de rata en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta al glutamato en ausencia del compuesto. Por ejemplo, un compuesto puede exhibir modulación alostérica positiva de mGluR5 (por ejemplo, rmGluR5) con una EC50 de menos de alrededor de 10,000 nM, de menos de alrededor de 5,000 nM, de menos de alrededor de 1,000 nM, de menos de alrededor de 500 nM, o de menos de alrededor de 100 nM. De manera alternativa, los compuestos descritos exhiben potenciación de la respuesta de mGLuR5 al glutamato como un aumento en la respuesta a concentraciones no máximas de glutamato en células de riñon embrionarias humanas transfectadas con mGLuR5 humano (línea celular H10H) en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta al glutamato en ausencia del compuesto. Por ejemplo, un compuesto puede exhibir modulación alostérica positiva de mGluR5 (por ejemplo, hmGluR5) con una EC50 de menos de alrededor de 10,000 nM, de menos de alrededor de 5,000 nM, de menos de alrededor de 1,000 nM, de menos de alrededor de 500 nM, o de menos de alrededor de 100 nM.
Los datos EC50 para ciertos compuestos ejemplificados exponen en la Tabla 1 y la Tabla 2.
TABLA 1 111 117 TABLA 2 121 4. ACTIVIDAD DE MGLUR5 DIFERENCIAL DEPENDIENTE DE ESTEREOISÓMEROS En modalidades particulares donde un centro estereogénico se encuentra en la posición alfa con respecto a la amida N, la potenciación de mGLuR5 puede ser altamente selectiva de un enantiómero específico. Para los compuestos descritos en la presente, se puede preferir estereoquímicamente el enantiómero que tenga la estereoquímica indicada a continuación: a cuyo carbono quiral puede asignársele la configuración (R) o (S) de acuerdo con el sistema Cahn-Inglod-Prelog.
En un aspecto, un enantiómero de un compuesto divulgado modula la actividad del mGluR5 de forma más potente que el enantiómero opuesto. Por ejemplo, un enantiómero en particular de un compuesto descrito puede tener una EC50 de menos de alrededor de 10 µ?, de menos de alrededor de 5 µ?, de menos de alrededor de 1 µ?, de menos de alrededor de 500 nM, de menos de alrededor de 100 nM, o de menos de alrededor de 50 nM, mientras que el enantiómero opuesto del compuesto divulgado tiene una EC50 >10 µ?.
En un aspecto adicional, el enantiómero de un compuesto divulgado que tiene la estereoquímica indicada a continuación : que normalmente representa el enantiómero R según las normas Cahn-Inglod-Prelog, modula la actividad de mGluR5 de manera más potente que el enantiómero opuesto, que tiene la estereoquímica indicada a continuación: que normalmente representa el enantiómero S. Por ejemplo, ese enantiómero (por ejemplo, enantiómero R) de un compuesto divulgado puede tener una EC50 de menos de alrededor de 10 µ?, o menos de alrededor de 5 µ?, de menos de alrededor de 1 µ?, de menos de alrededor de 500 nM, de menos de alrededor de 100 nM, o de menos de alrededor de 50 nM, mientras que el enantiomero opuesto (por ejemplo, enantiomero S) del compuesto descrito tiene una EC5o >10 µ?.
En un aspecto adicional, un enantiomero de un compuesto divulgado modula la actividad del mGluR5 de forma más potente que el enantiomero opuesto. Por ejemplo, un enantiomero en particular de un compuesto divulgado puede tener una EC50 de menos de alrededor de 10 %, de menos de alrededor de 20%, de menos de alrededor de 30%, de menos de alrededor de 40%, de menos de alrededor de 50%, o de menos de alrededor de 75% del EC50 del enantiomero opuesto.
En un aspecto adicional, el enantiomero de un compuesto descrito que tiene la estereoquímica indicada a continuación: que normalmente representa el enantiomero R según las normas Cahn-Inglod-Prelog, modula la actividad de mGluR5 de manera más potente que el enantiomero opuesto, que tiene la estereoquímica indicada a continuación: que normalmente representa el enantiomero S. Por ejemplo, ese enantiomero en particular (por ejemplo, enantiomero R) de un compuesto descrito puede tener una EC50 de menos de alrededor de 10 %, de menos de alrededor de 20%, de menos de alrededor de 30%, de menos de alrededor de 40%, de menos de alrededor de 50%, o de menos de alrededor de 75% de la EC50 del enantiomero opuesto (por ejemplo, enantiomero S) .
Como se ilustra más adelante (Tabla 3a y Tabla 3b) , el Ejemplo lia, (R) -N- (1-ciclohexiletil) -6- ( (3-fluorofenoxi) metil) nicotinamida, exhibe una potencia excelente como potenciador de mGluR5 con una EC50 de 130 nM. En contraste, el enantiomero estereoquímico opuesto del Ejemplo Ib con configuración de S, (S) -?-1-ciclohexiletil) -6-( (3-fluorofenoxi) metil) nicotinamida preparado de una manera similar partiendo de reactivos comercialmente disponibles exhibe una EC50 > 10 µ?.
De manera similar, puede encontrarse la potenciación enantioselectiva de mGLuR5 para los estereoisómeros sustituidos con difluoro, Ejemplo 12a y 12b, así como también los estereoisómeros de amida sustituidos con butano, Ejemplo 13a y 13b. En los ejemplos mostrados la potenciación enantioselectiva de mGluR5 es 100 veces mayor en cada caso.
TABLA 3A TABLA 3B Si bien los compuestos divulgados se pueden proporcionar como una mezcla del enantiómero R y del enantiómero S, se puede desear proporcionar la mezcla de enantiómeros de un compuesto descrito enriquecido en el compuesto más potente. Lo precedente se puede desear para, por ejemplo, aumentar la concentración de un enantiómero activo (o más activo) o para disminuir la concentración de un enantiómero menos activo (o inactivo) . Esto puede mejorar la potencia de una preparación farmacéutica. Esto también puede minimizar los efectos secundarios no deseados en un enantiómero menos activo y que no está presente (o está menos presente) en un enantiómero más activo.
Por lo tanto, en diversos aspectos, se puede proporcionar un compuesto descrito en una forma enriquecida en el enantiómero R del compuesto. Por ejemplo, se puede proporcionar un compuesto descrito en un exceso enantiomérico mayor que 50%, mayor que 60%, mayor que 70%, mayor que 75%, mayor que 80%, mayor que 85%, mayor que 90%, mayor que 95%, mayor que 98% o mayor que 99% del enantiómero R del compuesto. En un aspecto, el enantiómero R se encuentra sustancialmente libre del enantiómero S. Por ejemplo, la formas "R" de los compuestos puede proporcionarse sustancialmente libres de las formas "S" de los compuestos.
D. ACTIVIDAD DEL RECEPTOR METABOTROPICO DE GLUTAMATO La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como potenciadores de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato, en particular actividad de mGluR5, puede demostrarse mediante metodología conocida en la técnica. Las células humanas embrionarias del riñon (HEK) transfectadas con mGluR5 de rata se colocaron en placas de ensayo de fondo trasparente para realizar un ensayo en un sistema de detección de fármacos funcional (FDSS) . En el ensayo alternativo, células HEK transfectadas con mGluR5 humano (línea celular H10H) se colocaron en placas para analizarse en el FDSS. Se halló que los resultados del ensayo en ratas se correlacionaron bien con los resultados de ensayos en humanos. Las células se cargaron con un tinte fluorescente sensible a Ca2+ (por ejemplo, Fluo-4) y las placas se lavaron y se colocaron en el instrumento FDSS. Luego de establecer una referencia de fluorescencia durante doce segundos, los compuestos de la presente invención se agregaron a las células y se midió la respuesta en las células. Cinco minutos después, se agregó un agonista de mGluR5 (por ejemplo, glutamato, 3 , 5 -dihidroxifenilglicina o quiscualato) a las células, y se midió la respuesta de las células. La potenciación de la respuesta del agonista de mGluR5 por parte de los compuestos de la presente invención se observó como un aumento en la respuesta a concentraciones no máximas de agonista (en este caso, glutamato) en presencia de compuesto en comparación con la respuesta al agonista en ausencia de compuesto.
El ensayo descrito anteriormente funciona de dos modos. En el primer modo, se agregó un intervalo de concentraciones de los presentes compuestos a las células, seguido por una única concentración fija de agonista. Si un compuesto actuaba como un potenciador, se determinaba un valor de EC50 para la potenciación y una extensión máxima de potenciación por el compuesto a esta concentración de agonista mediante ajuste de curva no lineal. En el segundo modo, se agregaron varias concentraciones fijas de los presentes compuestos a varios pocilios en una placa, seguido de un rango de concentraciones de agonista para cada concentración del presente compuesto; los valores de EC50 para el agonista en cada concentración de compuestos se determinaron mediante ajuste de curva no lineal. Una disminución en el valor de EC50 del agonista con concentraciones en aumento de los presentes compuestos (un cambio hacia la izquierda de la curva de respuesta de concentración agonista) indica el grado de potenciación de mGluR5 a una concentración determinada del presente compuesto. Un aumento en el valor de EC50 del agonista con concentraciones en aumento de los presentes compuestos (un cambio hacia la derecha de la curva de respuesta de concentración agonista) indica el grado de potenciación de mGluR5 a una concentración determinada del presente compuesto. El segundo modo también indica si los presentes compuestos también afectan la respuesta máxima al mGluR5 a los agonistas.
En particular, los compuestos divulgados tienen actividad en la potenciación del receptor de mGluR5 en los ensayos anteriormente mencionados, en general como un EC50 para la potenciación de menos de alrededor de 10 m. Los compuestos preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad en la potenciación del receptor de mGluR5 con una EC50 para la potenciación de menos de alrededor de 500 nM. Los compuestos preferidos causaron además un cambio hacia la izquierda de la EC50 agonista en más de 3 veces. Estos compuestos no causaron que mGluR5 respondiera en ausencia del agonista y no provocaron un aumento significativo en la respuesta máxima de mGluR5 a los agonistas. Estos compuestos son moduladores alostéricos positivos (potenciadores) del mGluR5 humano y de rata y fueron selectivos para mGluR5 comparado con los otros siete subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato.
La eficacia in vivo de los compuestos descritos puede medirse en una cantidad de modelos de comportamiento pre-clínicos de ratas donde antipsicóticos conocidos, utilizados clínicamente, exhiben respuestas positivas similares. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden revertir la hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratas macho Sprague-Dawley en dosis que varían entre 1 a 100 mg/kg i.p.
E. MÉTODOS PARA ELABORAR LOS COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a métodos de fabricar compuestos útiles como moduladores alostéricos positivos (potenciadores) del subtipo 5 del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR5) , que pueden ser útiles para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y otras enfermedades en las cuales se encuentran involucrados los receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándar que se conocen en la bibliografía y que se ejemplifican en las secciones experimentales o que son claras para un experto en la técnica. La numeración de los sustituyentes como se muestra en los esquemas no se correlaciona necesariamente con la usada en las reivindicaciones y a menudo, por motivos de claridad, se muestra que un único sustituyente se une al compuesto donde se permiten múltiples sustituyentes de acuerdo con las definiciones descritas en la presente. Las reacciones utilizadas para generar los compuestos de esta invención se preparan empleando reacciones como las que se muestran en los esquema de reacción que figuran a continuación, además de otras manipulaciones estándar conocidas en la bibliografía o por el experto en la técnica. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención se entienda más cabalmente, son solamente ilustrativos y no deberían interpretarse como limitantes.
En un aspecto, la invención se refiere a un método para elaborar una 6 -metilnicotinamida sustituida que comprende las etapas de sustituir un grupo saliente con A2OH, donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente seleccionado de arilo y heteroarilo que tiene de 4 a 10 carbonos; y formar una amida con A1NH2, donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo.
En un aspecto adicional, la etapa de sustitución se lleva a cabo antes de la etapa de formación de una amida. En un aspecto adicional, la etapa de sustitución es el desplazamiento de un halógeno. En un aspecto adicional, el método comprende adicionalmente una etapa de halogenación previa a la etapa de sustitución. En un aspecto adicional, la etapa de sustitución es una reacción de Mitsunobu. En un aspecto adicional, el método comprende adicionalmente una etapa de hidroxilación previa a la etapa de sustitución. En un aspecto adicional, la etapa de formación de una amida se lleva a cabo antes de la etapa de sustitución.
En un aspecto adicional, la 6-metilnicotinamida formada tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3, y -CHR H2 (OH) , donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, 0CH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto adicional, la 6 -metilnicotinamida formada tiene una estructura representada por una fórmula: 1. ESQUEMA DE REACCIÓN I Ejemplos de éteres del tipo 1.3 pueden prepararse como se indica en el Esquema 1. Si se parte de la bromación de 6-metil nicotinatos, seguida del desplazamiento con un nucleófilo de alcohol adecuado se obtiene el éster 1.2; la posterior saponificación y acoplamiento de amida proporciona los Ejemplos 1.3.
Esquema 1 2. ESQUEMA DE REACCIÓN II De manera alternativa, se puede generar el intermedio de N-óxido y, a través de un reordenamiento de Polonovski, acceder al alcohol primario 2.2. El intermedio 2.2 puede someterse con varios alcoholes ácidos en condiciones de Mitsunobu para generar los penúltimos éteres que, tras la saponificación y acoplamiento, proporcionan los compuestos finales 1.3 y 2.2, que pueden bromarse en condiciones de Lee y luego convertirse en los ejemplos finales de una manera similar a la descrita en el Esquema 1.
Además, como se indica en el Esquema 3, se puede generar un intermedio acoplado con amida, tal como 3.1 y luego, tras manipulación oxidativa adicional, generar el intermedio 3.2 y 3.3 como penúltimos precursores para generar los ejemplos finales 1.3.
Esquema 2 2 etapas 1.3 como en el Esquema 1 Reacción de Mitsunobu A2OH CBr4, PPh3 3. ESQUEMA DE REACCIÓN III En un aspecto adicional, los compuestos divulgados pueden prepararse como se muestra a continuación.
Esquema 3 Los compuestos se encuentran representados de forma genérica, con sustituyentes como se muestra en las descripciones de los compuestos en otra parte de la presente.
En un aspecto adicional, el método proporciona un compuesto divulgado, por ejemplo, un compuesto enumerado en la Tabla 1 o la Tabla 2. Los compuestos en las Tablas 1 y 2 se sintetizaron como se describe en la presente. Los materiales de partida requeridos se encontraban comercialmente disponibles, descritos en la bibliografía o se sintetizaban fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Por lo tanto, se entiende que los métodos divulgados se pueden utilizar para proporcionar los compuestos divulgados.
F. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En un aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos divulgados. Es decir, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto divulgado o al menos un producto de un método divulgado y un portador farmacéuticamente aceptable.
En determinados aspectos, las composiciones farmacéuticas comprenden los compuestos divulgados (incluyendo una sal o sales farmacéuticamente aceptables de estos) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente , otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las presentes composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador particular y de la naturaleza y gravedad de las condiciones para las cuales se está administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia.
Tal como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse de modo conveniente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprica y cuprosa) , férrica, ferrosa, de litio, magnesio, manganeso (manganésica y manganosa) , potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como también aminas cíclicas y aminas sustituidas, tales como aminas sustituidas de origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse las sales incluyen resinas de intercambio de iones tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?' -dibenciletilenediamina , dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina , tripropilamina, trometamina y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables" incluye ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, y sales preparadas a partir de estos, por ejemplo, ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Se prefieren los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
En la práctica, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El portador puede tener una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por e . , oral o parenteral (incluyendo intravenosa) . De este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades separadas adecuadas para administración oral, tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Asimismo, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como un suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua o como una emulsión líquida agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes establecidas anteriormente, los compuestos de la invención y/o la o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden administrar también mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, dichos métodos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mediante mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. Luego al producto se le puede dar forma de manera conveniente en la presentación deseada .
De este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden incluir también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.
El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de maní, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno .
Para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, elíxires y soluciones; en tanto se pueden usar portadores, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina , diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares para formar preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación orales preferidas por lo que se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar Un comprimido que contiene la composición de la presente invención se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactvio o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la invención (o sales farmacéuticamente aceptables de este) como ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos o adyuvantes adicionales. Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador particular y de la naturaleza y gravedad de las condiciones para las cuales se está administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa . También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceites. Asimismo, se puede incluir un conservante para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para poder introducirla en una jeringa fácilmente. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, se deberían conservar preferentemente contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ej . , glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de estos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo secante, enjuagues bucales, gargarismos y similares.
Asimismo, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos . Estas formulaciones se pueden preparar usando un compuesto de la invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a través de métodos de procesamiento convencional . A modo de ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrofílico y agua, junto con alrededor de 5% en peso a alrededor de 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitarias. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente primero mezclando la composición con el o los portadores fusionados o ablandados seguido de enfriamiento y formación en moldes.
Además de los ingredientes portadores mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea adecuado, uno o más ingredientes portadores adicionales, tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes , aglutinantes, agentes tensioactivos , espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Asimismo, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. También se pueden preparar composiciones que contienen un compuesto de la invención y/o sales farmacéuticamente aceptables de este, en forma concentrada líquida o en polvo.
Se espera que una cantidad potenciada de un agonista de mGluR a ser administrada en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I varíe de alrededor de 0.1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a alrededor de 100 mg/kg/día y se espera que sea menos de la cantidad que se requiere para proporcionar el mismo efecto cuando se administra sin una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Las cantidades preferidas de un agonista de mGluR coadministradas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.
En las condiciones de tratamiento descritas que requieren la potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato, un nivel de dosificación adecuado será generalmente de alrededor de 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día y puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosificación será de alrededor de 0.1 a alrededor de 250 mg/kg por día; más preferentemente de 0.5 a 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de alrededor de 0.01 a 250 mg/kg por día, alrededor de 0.05 a 100 mg/kg por día o alrededor de 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5.0 o 5.0 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en la forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. El compuesto se puede administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferentemente una o dos veces por día. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores. Dichos factores incluyen la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el tipo y gravedad de la enfermedad particular por la que se somete a terapia.
Las composiciones farmacéuticas descritas pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos que se aplican normalmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente.
Se entiende que se pueden emplear las composiciones divulgadas en los métodos de uso divulgados .
G. MÉTODOS PARA USAR LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES El aminoácido L-glutamato (referido en la presente simplemente como glutamato) es el neurotransmisor excitativo principal en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. Dentro del SNC, el glutamato cumple una función clave en la plasticidad sináptica (por ejemplo, potenciación a largo plazo (la base del aprendizaje y la memoria) ) , control motor y percepción sensorial. Ahora se entiende que una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo, de modo no taxativo, esquizofrenia, psicosis general y déficits cognitivos, se encuentran asociados con disfunciones en el sistema glutamatérgico . Por lo tanto, la modulación del sistema glutamatérgico es un objetivo terapéutico importante. El glutamato actúa a través de dos receptores distintos: receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos . La primera clase, los receptores de glutamato ionotrópicos, comprenden canales de iones regulados por ligandos con múltiples subunidades que median las corrientes postsinápticas excitativas. Se han identificado tres subtipos de receptores de glutamato ionotrópicos y a pesar de que el glutamato sirve como agonista para los tres subtipos de los receptores, se han descubierto ligandos selectivos que activan cada subtipo. Los receptores de glutamato ionotrópicos se denominan según sus ligandos respectivos: receptores de kainato, receptores A PA y receptores NMDA.
La segunda clase de receptor de glutamato, denominada receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que modulan la liberación de los neurotransmisores o la fuerza de la transmisión sináptica, basándose en su ubicación (pre- o post-sináptica) . Los mGluR son GPCR de la familia C caracterizados por un gran dominio de unión agonista "atrapamosca" (-560 aminoácidos) en el domino del extremo amino del receptor. Este dominio de unión agonista único distingue a los GPCR de la familia C de los GPCR de las familias A y B donde los dominios de unión agonistas se encuentran dentro de la región que abarca la transmembrana de 7 hebras (7TM) o dentro de los bucles extracelulares que conectan las hebras a esta región. A la fecha se han identificado, clonado y secuenciado ocho mGluR distintos. Basándose en la similitud estructural, el acoplamiento primario a las vía de señalización intracelulares y farmacología, los mGluR fueron asignados a tres grupos: Grupo I (mGluRl y mGluR5) , Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y Grupo III (mGluR4 , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) . Los mGluR de Grupo I se acoplan a través de Gaq/ll para aumentar el fosfato de inositol y el metabolismo y los aumentos resultantes en calcio intracelular . Las mGluR del Grupo I se ubican principalmente post-sinápticamente y tienen un efecto modulador en la actividad del canal de iones y la excitabilidad neuronal . Los mGluR de Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y Grupo III (mGluR4 , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) se localizan principalmente de manera presináptica donde regulan la liberación de neurotransmisores , tal como el glutamato. El Grupo II y Grupo III de mGluR se acoplan con Gai y sus efectores asociados, tal como la adenilato ciclasa.
Se sabe que los mGluR post-sinápticos interactúan funcionalmente con los receptores de glutamato ionotrópicos post-sinápticos, tales como el receptor NMDA. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de mGluR5 por parte de un agonista selectivo aumenta las corrientes de NMDA post-sináptico (Mannaioni et ál.,J. Neurosci. 21:5925-5934 (2001) ) . Por lo tanto, la modulación de mGluR es un enfoque a la modulación de la transmisión glutamatérgica . Diversos informes indican que el mGluR5 juega un papel en una cantidad de estados de enfermedad incluyendo ansiedad (Spooren et . ál . J. Pharmacol . Exp. Therapeut . 295:1267-1275 (2000), Tatarczynska et ál . Br. J. Pharmaol . 132:1423-1430 (2001)), esquizofrenia (reseñado en Chavez-Noriega et ál . Curr. Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 1:261-281 (2002), Kinney, G.G. et ál . J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 313:199-206 (2005)), adicción a la cocaína (Chiamulera et ál . Nature Neurosci. 4:873-874 (2001), enfermedad de Parkinson (Awad et ál. J. Neurosci. 20:7871-7879 (2000), Ossowska et ál . Neuropharmacol . 41: 413-420 (2001) y dolor (Salt and Binns Neurosci. 100:375-380 (2001).
Los compuestos divulgados pueden usarse como agentes únicos o en combinación con uno o más fármacos adicionales en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción de riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente para las cuales los compuestos de la fórmula I o los otros fármacos tienen utilidad, donde la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por sí solos. El o los fármacos adicionales se pueden administrar mediante una vía y en una cantidad comúnmente usadas, en consecuencia, simultánea o secuencialmente con un compuesto divulgado. Cuando se utiliza un compuesto divulgado simultáneamente con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos fármacos y el compuesto divulgado. Sin embargo, la terapia de combinación también puede administrarse en cronogramas superpuestos. Se prevé también que la combinación de uno o más ingredientes activos y un compuesto divulgadoserá más eficaz que cada uno como un agente solo.
En un aspecto, los compuestos de la invención puede coadministrarse con agentes contra el Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, agonistas muscarínicos , potenciadores muscarínicos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, anticuerpos AINE y antimieloides .
En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos , antipsicóticos , inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) , inhibidores de la moniamino oxidasa (MAOI) , antagonistas de 5-HT2, inhibidores de GlyTl y similares, tales como, de modo no taxativo: risperidona, clozapina, haloperidol, fluoxetina, prazepam, xanomelina, litio, fenobarbitol y sales de estos y combinaciones de estos.
En otro aspecto, el compuesto sujeto puede usarse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo extracerebral de la descarboxilasa) , anticolinérgicos tales como biperideno, inhibidores de COMT tales como entacapona, agonistas de la adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA y agonistas de dopatnina.
Las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos, tal como se observa en la presente, los cuales se aplican normalmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente . 1. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos divulgados en la presente son útiles para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.
Los ejemplos de trastornos asociados con la disfunción del glutamato incluyen: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, tales como déficits cerebrales posteriores a una cirugía de bypass cardíaca e injerto cardíaco, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo de cráneo, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA) , enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con espasmos musculares incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo cefalea migrañosa) , incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, conducta adictiva, incluyendo la adicción a sustancias (incluyendo opioides, nicotina, productos derivados del tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), abstinencia de dichas sustancias adictivas (incluyendo sustancias tales como opioides, nicotina, productos derivados del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), obesidad, psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de pánico y trastorno obsesivo compulsivo) , trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), neuralgia trigerminal, pérdida de audición, tinnitus, degeneración macular ocular, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor crónico y agudo, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático y dolor postrauraático) , discinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia) , déficit de atención/trastorno de hiperactividad y trastorno de la conducta.
Los trastornos de ansiedad que pueden tratarse o prevenirse por medio de las composiciones descritas en la presente incluyen el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo. Las conductas adictivas incluyen la adicción a sustancias (incluyendo opioides, nicotina, productos derivados del tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), abstinencia de dichas sustancias adictivas (incluyendo sustancias tales como opioides, nicotina, productos derivados del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.) y tolerancia a sustancias .
Por lo tanto, en algunos aspectos del método divulgado, el trastorno es demencia, delirio, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, esquizofrenia, psicosis incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico relacionado con sustancias, trastornos del movimiento, epilepsia, corea, dolor, migraña, diabetes, distonia, obesidad, trastornos alimenticios, edema cerebral, trastornos del sueño, narcolepsia, ansiedad, trastorno afectivo, ataques de pánico, depresión unipolar, trastorno bipolar, depresión psicótica .
Por lo tanto, se proporciona un método para tratar o prevenir la esquizofrenia que comprende: administrarle a un sujeto al menos un compuesto divulgado; al menos una composición farmacéutica divulgada; y/o al menos un producto divulgado en una dosificación y cantidad eficaz para tratar el trastorno en el sujeto. Actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la esquizofrenia y trastornos relacionados.
También se proporciona un método para tratar o prevenir la ansiedad, que comprende: administrar a un sujeto al menos una cantidad divulgada; al menos una composición farmacéutica divulgada; y/o al menos un producto divulgado en una dosis y cantidad eficaz para tratar el trastorno en un sujeto. Actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la ansiedad y trastornos relacionados. Estos incluyen: trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia clínica de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debida a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad que no se especifica de otro modo. a. TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS Y/O PSIQUIÁTRICOS ASOCIADOS A LA DISFUNCIÓN DEL GLUTAMATO En un aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del glutamato en un mamífero que comprende la etapa de administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, al mamífero se le diagnóstico una necesidad de tratamiento para el trastorno, previo a la etapa de administración. En un aspecto adicional, el método comprende además la etapa de identificar un mamífero que necesita tratamiento para el trastorno.
En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del mGluR5. En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona de demencia, delirio, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, esquizofrenia, psicosis, incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico relacionado a sustancias, trastornos del movimiento, epilepsia, corea, dolor, migraña, diabetes, distonia, obesidad, trastornos alimenticios, edema cerebral, trastornos del sueño, narcolepsia, ansiedad, trastorno afectivo, ataques de pánico, depresión unipolar, trastorno bipolar y depresión psicótica.
En un aspecto adicional, el trastorno es una enfermedad de proliferación celular no controlada. En un aspecto adicional, el trastorno es cáncer, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer colorrectal . En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona de linfoma, cánceres cerebrales, cáncer del tracto genitourinario, cáncer del sistema linfático, cáncer del estómago, cáncer de laringe, de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de mama y melanoma maligno. b. POTENCIACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR METABOTRÓPICO DE GLUTAMATO .
En un aspecto, la invención se refiere a un método para la potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero que comprende la etapa de administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que posee de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo sustituido opcionalmente , cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquenilo sustituido opcionalmente; arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo , etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalraente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3( OCF3, OCH3í o -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ,- donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3, OCF3 , 0CH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo, o donde R4 y R5, junto con el carbono intermediario, forman un anillo heterocíclico o cíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido de estos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, al mamífero se le diagnóstico una necesidad de tratamiento para el trastorno, previo a la etapa de administración. En un aspecto adicional, el método comprende además la etapa de identificar un mamífero que necesita tratamiento para el trastorno. En un aspecto adicional, el receptor metabotrópico de glutamato es mGluR5.
AGONISMO PARCIAL DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR METABOTRÓPICO DE GLUTAMATO En un aspecto, la invención se refiere a un método para el agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero que comprende la etapa de administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3í y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3 , OCF3 , OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, al mamífero se le diagnóstico una necesidad de tratamiento para el trastorno, previo a la etapa de administración. En un aspecto adicional, el método comprende además la etapa de identificar un mamífero que necesita tratamiento para el trastorno. En un aspecto adicional, el receptor metabotrópico de glutamato es mGluR5. d. POTENCIACIÓN COGNITIVA En un aspecto, la invención se refiere a un método para la potenciación cognitiva en un mamífero que comprende la etapa de administrarle al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3 , 0CF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, la potenciación cognitiva es un aumento estadísticamente significativo en el reconocimiento de objeto novedoso. En un aspecto adicional, la potenciación cognitiva es un aumento estadísticamente significativo en el desempeño en el test de clasificación de cartas de Wisconsin. e. MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE MGLUR5 EN MAMÍFEROS En un aspecto, la invención se refiere a un método para modular la actividad de mGluR5 en un mamífero que comprende la etapa de administrarle al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHR H2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6, OH, CN, C02H, CF3/ OCF3 , OCH3, y -CHRNH2(0H), donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, se diagnosticó que el mamífero tiene una necesidad de modulación de la actividad de mGluR5 antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, se diagnosticó que el mamífero tiene una necesidad de tratamiento para un trastorno relacionado con la actividad de mGluR5 antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el método comprende además la etapa de identificar un mamífero que necesita una disminución de la actividad de mGluR5.
En un aspecto, modular es aumentar. En un aspecto adicional, modular es potenciación. En un aspecto adicional, modular es agonismo parcial.
En un aspecto, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz.
En un aspecto, el trastorno es un trastorno neurologico y/o psiquiátrico asociado a la disfunción del mGluR5. En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona de demencia, delirio, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, esquizofrenia, psicosis, incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico relacionado a sustancias, trastornos del movimiento, epilepsia, corea, dolor, migraña, diabetes, distonia, obesidad, trastornos alimenticios, edema cerebral, trastornos del sueño, narcolepsia, ansiedad, trastorno afectivo, ataques de pánico, depresión unipolar, trastorno bipolar y depresión psicótica.
En un aspecto adicional, el trastorno es una enfermedad de proliferación celular no controlada. En un aspecto adicional, el trastorno es cáncer. En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona de cáncer de mama, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer colorrectal . En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona de linfoma, cánceres cerebrales, cáncer del tracto genitourinario, cáncer del sistema linfático, cáncer del estómago, cáncer de laringe, de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de mama y melanoma maligno . f . MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE MGLUR5 EN CÉLULAS En un aspecto, la invención se refiere a un método para la modulación de la actividad de mGluR5 en al menos una célula, el cual comprende la etapa de poner en contacto al menos una célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula : donde A1 es un residuo orgánico que tiene de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido seleccionado de arilo y heteroarilo con de 4 a 10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, OCH3, y -CHR H2 (OH), donde R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6 , OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3, y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3 ; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, junto con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto, modular es aumentar. En un aspecto adicional, modular es potenciación. En un aspecto adicional, modular es agonismo parcial.
En un aspecto, la célula es de mamífero. En un aspecto adicional, la célula es humana. En un aspecto adicional, la célula se aisló de un mamífero antes de la etapa de contacto.
En un aspecto adicional, el contacto ocurre a través de la administración a un mamífero. En un aspecto adicional, se diagnosticó que el mamífero tiene una necesidad de modulación de la actividad de mGluR5 antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, se diagnosticó que el mamífero tiene una necesidad de tratamiento para un trastorno relacionado con la actividad de mGluR5 antes de la etapa de administración. 2. FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO En un aspecto, la invención se refiere a un método para la fabricación de un medicamento para la potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero que comprende combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o producto divulgado de un método divulgado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . 3. USO DE LOS COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto divulgado o un producto de un método divulgado. En un aspecto adicional, el uso se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción del glutamato en un mamífero. En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico. En un aspecto adicional, el trastorno es una enfermedad de proliferación celular no controlada. En un aspecto adicional, un uso se refiere al tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del glutamato en un mamífero.
En un aspecto adicional, un uso se refiere a la potenciación de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero. En un aspecto adicional, un uso se refiere al agonismo parcial de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato en un mamífero. En un aspecto adicional, un uso se refiere a la potenciación cognitiva en un mamífero. En un aspecto adicional, un uso se refiere a modular la actividad de mGluR5 en un mamífero. En un aspecto adicional, un uso se refiere a modular la actividad de mGluR5 en una célula. 4. KITS En un aspecto, la invención se refiere a un kit que comprende un compuesto divulgado o un producto de un método divulgado y uno o más de al menos un agente que se sabe aumenta la actividad de mGluR5 ,· al menos un agente que se sabe disminuye la actividad de mGluR5; al menos un agente conocido por tratar un trastorno neurológico y/o psiquiátrico; al menos un agente conocido por tratar una enfermedad de proliferación celular no controlada o instrucciones para tratar un trastorno asociado con la disfunción del glutamato.
En un aspecto adicional, el al menos un compuesto o el al menos un producto y el al menos un agente se formulan conjuntamente. En un aspecto adicional, el al menos un compuesto o el al menos un producto y el al menos un agente se envasan conjuntamente.
H. EXPERIMENTOS Los siguientes ejemplos se establecen para proporcionarle a los expertos en la técnica divulgación y descripción completas de cómo se realizan y evalúan los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos reivindicados en la presente y se pretende sean meramente ejemplos de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o a temperatura ambiente y la presión es la atmosférica o cercana a esta.
En los siguientes Ejemplos se ilustran diversos métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida y los intermedios necesarios se encuentran comercialmente disponibles en algunos casos o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía o tal como se ilustra en la presente. Todos los espectros de 1H NMR se obtuvieron mediante instrumentación con una intensidad de campo de 300 a 500 MHz .
Los compuestos de ejemplo de la invención que se exponen a continuación fueron sintetizados. Los Ejemplos se proporcionan en la presente para ilustrar la invención y no debería interpretarse como que limitan la invención de ninguna manera. Los Ejemplos se representan típicamente en forma de una base libre de acuerdo con la convención de nomenclatura IUPAC. Sin embargo, algunos de los Ejemplos se obtuvieron o se aislaron en forma de sal.
Como se indica, algunos de los Ejemplos se obtuvieron como mezclas racémicas de uno o más enantiomeros o diastereómeros . Los compuestos pueden ser separados por un experto en la técnica de aislar enantiomeros individuales. La separación puede llevarse a cabo mediante el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica , seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar tales como cristalización fraccionada o cromatografía. Una mezcla racémica o diastereomérica de los compuestos también puede separarse directamente mediante métodos cromatográficos usando fases estacionarias quirales. 1. 6- (BROMOMETIL)NICOTINATO DE METILO (1.1A) A una solución de 6 -metilnicotinato de metilo (5.00 g, 33.1 mmol) en CCl4 (120 raL) se agregaron NBS (6.19 g, 34.7 mmol) y AIBN (150 mg) . La reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se enfrió hasta t.a., se filtró y el filtrado se lavó con agua (120 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacío reducido y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando 0 a 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título (2.62 g) : ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 9.19 (d, / =2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (214 nm) >98%, 230.2 y 232.0 [M+H]. 2. 6-(FENOXIMETIL)NICOTINATO DE METILO (1.2A) A una solución de fenol (489 mg, 5.21 mmol) y K2C03 (1.44 g, 10.4 mmol) en DMF (15 mL) se agregó 6-(bromometil ) nicotinato de metilo (1.1a) (1.20 g, 5.21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se diluyó con agua para proporcionar 1.2a después de aislamiento por filtración al vacío y secado adicional al vacío (810 mg) : ?-NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, / = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); LC-MS (220 nm) >98%, 244.2 [M+H]. 3. 6- (FLUOROFENOXIMETIL) ICOTINATO DE METILO (1.2B) Preparado de una manera similar a la descrita para el intermedio 1.2a: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); LC-MS (220 nm) >98 , 262.1 [M+H]. 4. 6- ( (3 , 5-DIFLUOROFENOXI) METIL) ICOTINATO DE METILO (1-2C) Preparado de una manera similar a la descrita para el intermedio 1.2a: ?-NMR (400 Hz, CDC1. d 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, ./ 1H), 6.56-6.39 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); LC-MS (220 nm) >98%, 280. 1 [M+H]. 5. (R) -N- (1-CICLOHEXILETIL) -6- (HIDROXIMETIL) NICOTINAMIDA (3.2A) A una solución de {R) -N- (1-ciclohexiletil) -6-metilnicotinamida (2.28 g, 9.3 mmol, preparada a partir de ácido 6-metilnicotínico) en CHC13, se agregó MCPBA (2.24 g, 1.4 eq.) y se agitó durante 2 horas a t.a. Se agregó NaHC03 saturado y los orgánicos se extrajeron con CH2C12, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío reducido. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de anhidro acético y se calentó hasta 125 °C durante 40 minutos. La mezcla en bruto se enfrió hasta t.a. y sea agregó NaHC03 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se agitó en MeOH (15 mL) y 2C03 (1 g) durante 2 horas, se concentró a presión reducida y se dividió entre EtOAc y H20. La remoción del solvente y la purificación por cromatografía en columna (g) utilizando 30 - 100% EtOAc/hexanos proporcionó 3.2 a como un sólido blanco (920 mg, 38%) : ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.91 (s, 1H), 8.13 (dd, J¡ = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J - 8.0 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1 H), 1.85 - 1.04 (m, 14 H) ); LC-MS (220 nm), >98%, 263.2 [M+H]. 6. (R) -6- (BROMOMETIL) -N- (1-CICLOHEXILETIL) NICOTINAMIDA (3.3A) Una solución de { R) -N- (1-ciclohexiletil) -6- (hidroximetil) nicotinamida (3.2a, 262 mg, 1 mmol) y Ph3P (472 mg, 1.8 mmol) en CH2C12 (10 mL) se enfrió hasta 0o C y se agregó una solución de CBr (463 mg, 1.4 mmol) en CH2C12 (2 mL) por goteo. Se dejó calentar la reacción hasta t.a. y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando 0-40% EtOAc/hexanos para proporcionar 3.3a (156 mg) : 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.91 (s, 1H), 8.11 (dd, J, = 8.0 Hz, = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.98 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 5H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 8H); LC-MS (220 nm), >98%, 325.2 y 327.2 [M+H]. 7. N- (3 ,3-DIMETLIBUTIL) -6- (FENOXIMETIL) NICOTINAMIDA (1.3A) A una solución del éster 1.2a (800 mg, 3.29 mmol) en THF (16 mi) y MeOH (4 mL) se agregó una solución de LiOH (316 mg, 13.2 mmol) en agua (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactivo luego de la adición de HC1 1 N (12 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (24 mL) , se agregó DIPEA (1.22 mL, 6.80 mmol) y se agregó HATU (1.29 g, 3.40) secuencialmente . La solución se colocóen múltiples viales y se hizo reaccionar con 3,3-dimetilbutilamina (0.18 mmol) y se dejó agitar a t.a. durante 20 horas. La reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa dirigida a la masa: HPLC: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.99 (s, 1H), 8.20 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, 7= 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 1.81- 1.75 (m, 1H), 1.59- 1.49 (m, 2H), 0.99 (d, J= 7.0 Hz, 6H); LC-MS (214 nm) >98%, 313.2 [M+H] . 8. (Í) -N- (1-CICLOHEXILETIL) -6- (FENOXIMETIL) NICOTINAMIDA (1.3B) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 5.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 5H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.23 (d, 7 = 6.5 Hz, 3H), 1.36-0.98 (m, 5H); LC-MS (214 nm) >98%, 339.2 [M+H]. 9. N- ( ( 1S/R, 4R/S) -BICICLO [2.2.1] HEPTAN-2-IL) -6-(FENOXIMETIL) NICOTINAMIDA (1.3c) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 10.16 (s, 1H), 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, .7 = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, ./ = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.86- 1.74 (m, 1H), 1.70-1.38 (m, 6H); LC-MS (214 nm) >95%, 323.1 [M+H]. 10. 6- (FENOXIMETIL) -N- (TIAZOL-2-IL) NICOTINAMIDA (1.3C) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) d 9.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, ./ = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, ./ = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, ./ = 4.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 4H), 6.55 (d, 7 = 4.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H); LC-MS (214 nm) >98%, 312.1 G?+?1. 11. N- (3 , 3-DI ETILBUTIL) -6- ( (3-FLUOROFENOXI) METIL) ICOTINAMIDA (1.3D) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.95 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1H), 6.53 (dd, 7 = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 6.48 (tt, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.01 (s, 9H); LC-MS (214 nM) 3.25 min; >98 ; m/z 331.2. 12. (R) -N- (1-CICLOHEXILETIL) -6- ( (3-FLUOROFENOXI) METIL) ICOTINAMIDA (1.3E) Preparado de acuerdo con el Esquema 3. Una solución THF del intermedio (R) -6- (bromometil) -N- (1-ciclohexiletil) nicotinamida (3.3a) se trató con 3 - fluorofenol (1.2 equiv. ) y K2C03 (3 equiv.) . Después de agitar a t.a. durante 2 horas la mezcla se diluyó con agua y EtOAc . La capa orgánica se lavó sucesivamente con Na2C03 acuoso y salmuera y se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente y la purificación por RP-HPLC guiada por masas proporcionó el compuesto del título 1.3e: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 9.97 (s, 1H), 8.94 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (d, ./ = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.87-6.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.12 (q, 7 = 6.5 Hz, 1H), 1.92- 1.60 (m, 8H), 1.32 (d, 7= 6.5 Hz, 3H), 1.29-1.15 (m, 3H); LC-MS (214 nm) >98%, 357.2 [M+H]. 13. N-CICLOBUTIL-6- ( (3-FLUOROFENOXI ) METIL) NICOTINAMIDA (1-3F) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: ?-NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, 7 = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.77 (dd, 7 = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H); LC-MS (214 nM) >98 ; 301.2 [M+H]. 14. (R) -N- (1-CICLOPROPILETIL) -6- ( (3-FLUOROFENOXI) METIL) NICOTINAMIDA (1.3G) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 10.02 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.62 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.62-0.44 (m, 3H), 0.33-0.28 (m, 1H); LC-MS (214 nm) >98%, 315.1 [M+H]. 15. 6- ( (3, 5-DIFLUOROFENOXI)METIL) -N- (3 , 3-DIMETILBUTIL) NICOTINAMIDA (1.3H) Preparado de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1.3a: ?-NMR (400 MHz, CDC13) d 8.98 (d, ./= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98 (dt, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.01 (s, 9H); LC-MS (214 nm) >98%, 349.2 [M+H].
Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención divulgada en la presente. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solamente como ejemplos, con un verdadero alcance y espíritu de la invención indicado por las reivindicaciones a continuación.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente :
1. Un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula : donde A1 es un residuo orgánico que posee de 2 a 10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido que se selecciona de arilo y heteroarilo que tienen 4-10 carbonos ; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3 y -CHRNH2(OH), donde R es CF3; donde R3 se selecciona hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6 , OH, CN, C02H, CF3, OCF3, OCH3 y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, juntos con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; o una sal o un N-óxido farmacéuticamente aceptables de estos , donde el compuesto exhibe una potenciación de la respuesta del mGluR5 al glutamato como un aumento en la respuesta a concentraciones no máximas de glutamato en células humanas embrionarias del riñon transfectadas con mGluR5 en presencia del compuesto, en comparación a la respuesta al glutamato en ausencia del compuesto.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 son hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es hidrógeno .
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 y R5 son hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A1 está opcionalmente sustituido con alquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A1 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo .
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde A1 tiene una estructura representada por una fórmula : donde n es 0 , 1 o 2 ; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de drógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metilo, trifluorometilo, etilo y propilo o Ra y Rb, juntos con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; y donde ambos, Y y Z son carbono, o donde Y y Z son conjuntamente -NHC(O)-, o donde Y y Z son conjuntamente -C(0)NH-, o donde Y es NH, 0 o S02; y Z es carbono, o donde Y es carbono y Z es NH, O, o SO2.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde A1 tiene una estructura representada por una fórmula:
9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura representada por una fórmula: donde Ala es un residuo orgánico que tiene hasta cuatro carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; donde Alb es un residuo orgánico que posee hasta ocho carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; y donde Ala y Alb juntos tienen 1-9 carbonos.
10. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene una estructura representada por una fórmula:
1 1. El compuesto de la reivindicación 1 , que tiene una estructura representada por una fórmula:
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde cada uno de R1, R2 y R3 es hidrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 11, donde A1 tiene una estructura representada por una fórmula:
14.El compuesto de la reivindicación 11, que tiene una estructura representada por una fórmula:
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde A2 es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o pirimidina, y donde A2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y ciano.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura representada por una fórmula:
17. Un método para el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado a la disfunción del glutamato en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: donde A1 es un residuo orgánico que tiene 2-10 carbonos y se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o butilo; donde A2 es un residuo orgánico opcionalmente sustituido que se selecciona de arilo y heteroarilo que tienen 4-10 carbonos; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, OH, CN, C02H, CF3, OCF3, 0CH3 y CHRNH2(0H), donde R es CF3; donde R3 se selecciona hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Cl a C6 , OH, CN, C02H, CF3, 0CF3, 0CH3 y -CHRNH2 (OH) , donde R es CF3; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl a C6 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo o donde R4 y R5, juntos con el carbono intermedio, forman un anillo cíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos ; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del estos .
18. El método de la reivindicación 17, donde el trastorno se selecciona de demencia, delirio, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, esquizofrenia, psicosis, incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico relacionado a sustancias, trastornos del movimiento, epilepsia, corea, dolor, migraña, diabetes, distonia, obesidad, trastornos alimenticios, edema cerebral, trastornos del sueño, narcolepsia, ansiedad, trastorno afectivo, ataques de pánico, depresión unipolar, trastorno bipolar y depresión psicótica .
19. El método de la reivindicación 17, donde ompuesto tiene una estructura representada por una fórmul
20. El método de la reivindicación 17, donde A2 es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o pirimidina, y donde A2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 y ciano.
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