CN101801954A - 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。

Description

作为GPR119活性调节剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本发明要求2007年9月20日提交的美国临时专利申请60/974,064和2008年4月15号提交的美国临时专利申请61/045,263的优先权权益。这些申请的全部公开内容被全部且为全部目的引入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物和包含所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物治疗或预防与GPR119活性相关的疾病或障碍的方法。
背景
GPR119是一种主要在胰、小肠、结肠和脂肪组织中表达的G蛋白偶联受体(GPCR)。人GPR119受体的表达谱表明了其作为用于肥胖和糖尿病治疗靶点的潜在效用。本发明的新化合物调节GPR119活性，且因此被期望用于治疗GPR119相关疾病或障碍，例如但不限于糖尿病、肥胖和相关的代谢性疾病。
发明概述
一方面，本发明提供了式I化合物：
Figure GPA00001064311200011
其中：
Q是选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基的二价或三价基团；其中Q中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被多至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R20和-C(O)OR20；其中R20选自氢和C1-6烷基；且任选地将与W2相邻的碳经由CR31、O、S或NR31与Q的碳相连(由虚线表示)以形成稠合于A环与Q环的5元环(如下文在实施例V1-V5中的稠合环)；其中R31选自氢和C1-6烷基；
W1和W2独立地选自CR21和N；其中R21选自氢、氰基、C1-6烷基和-C(O)OR25；其中R25选自氢和C1-6烷基；A环可具有多至2个被选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NOR30)-的基团所取代的环碳，且可以部分不饱和、具有多至2个双键；其中R30选自氢和C1-6烷基；
L选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-(CH2)nO-、-OC(O)(CH2)n-、-C(O)O(CH2)n-、-NR26(CH2)n-和-O(CH2)n-；其中R26选自氢和C1-6烷基；且n选自0、1、2、3、4和5；其中L中的任何烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R22和-C(O)OR22；其中R22选自氢和C1-6烷基；
m选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；
t1、t2、t3和t4各自独立地选自0、1和2；
R1选自-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2OC(O)R6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-8环烷基；其中R6a中的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R23和-C(O)OR23；其中R23选自氢和C1-6烷基；
R4选自R8和-C(O)OR8；其中R8选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R8中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基。
第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体及异构体混合物；或其可药用盐，以及一种或多种适合的赋形剂。
第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，其中调节GPR119活性能预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症候，所述方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体及异构体混合物，或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在动物中治疗其中GPR119活性对疾病的病理和/或症候起作用的疾病。
第五方面，本发明提供了用于制备式I化合物与其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体化合物、及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为基团和作为其他基团的结构单元，例如卤代的烷基和烷氧基的结构单元，“烷基”可以是直链的、支链的、环状的或螺环状的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选是苯基。“亚芳基”是指来自芳基的二价基团。“杂芳基”如对芳基所定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基等。“C6-10芳基C0-4烷基”指经亚烷基连接的如上文所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。杂芳基还包括N-氧化物衍生，例如，以下结构的吡啶N-氧化衍生物：
Figure GPA00001064311200041
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的含有所示数目的环原子的单环、稠合双环或桥多环。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”指如本申请所定义的环烷基，条件是所示的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所替代，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，用于本申请来描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基等。
GPR119是指G蛋白偶联受体119(GenBank
Figure GPA00001064311200042
登记号：AAP72125)，在文献中也称为RUP3和GPR116。本文所用的术语GPR119包括在GenBank登记号AY288416中记载的人类序列、天然存在的等位基因变体、哺乳动物直向同源物(orthologs)以及其重组突变体。
“卤素”优选地代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”是指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中GPR119活性的调节能预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症候，所述方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，对式I化合物而言，是式Ia化合物：
Figure GPA00001064311200051
其中：
Q是选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基的二价或三价基团；其中Q中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被多至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R20和-C(O)OR20；其中R20选自氢和C1-6烷基；且任选地将与W2相邻的碳经由CR31或O与Q的碳相连(由虚线表示)以形成稠合于A环与Q环的5元环(如下文在实施例V1-V5中的稠合环)；其中R31选自氢和C1-6烷基；
W1和W2独立地选自CR21和N；其中R21选自氢、氰基、C1-6烷基和-C(O)OR25；其中R25选自氢和C1-6烷基；A环可具有多至2个被选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NOR30)-的基团所取代的环碳，且可以部分不饱和、具有多至2个双键；其中R30选自氢和C1-6烷基；
L选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-(CH2)nO-、-NR26CH2)n-、-OC(O)(CH2)n-、-C(O)O(CH2)n-和-O(CH2)n-；其中R26选自氢和C1-6烷基；其中n选自0、1、2、3、4和5；其中L中的任何烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R22和-C(O)OR22；其中R22选自氢和C1-6烷基；
t1和t2各自独立地选自0、1和2；
q选自0、1、2、3和4；
R1选自-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2OC(O)R6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-8环烷基；其中R6a中的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R23和-C(O)OR23；其中R23选自氢和C1-6烷基；
R4选自R8和-C(O)OR8；其中R8选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R8中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基。
在另外的实施方案中，Q是选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1，2，4-噁二唑基和噻唑基的二价或三价基团；其中Q中的所述苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和噻唑基任选地被多至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷基、-C(O)OR20和-C(O)R20；其中R20选自氢和C1-6烷基；且任选地将与W2相邻的碳经由CR31或O与Q的碳相连以形成稠合于A环与Q环的5元环；其中R31选自氢和C1-6烷基。
在另一个的实施方案中，W1和W2独立地选自CR21和N；其中R21选自氢、氰基、C1-6烷基和-C(O)OR25；其中R25选自氢和C1-6烷基；A环可具有被选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NOR30)-的基团所取代的环碳，且可以部分不饱和、具有一个双键；其中R30选自氢和C1-6烷基；且L选自-O(CH2)0-4-、-(CH＝CH)-、-OC(O)-、-NH(CH2)0-4-、-NCH3(CH2)0-4-和-(CH2)1-4-。
在另一个实施方案中，R1选自-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2OC(O)R6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键和O；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、异噁唑基、四唑基、苯基和咪唑基；其中R6a中的所述哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉代、异噁唑基、四唑基、苯基或咪唑基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、卤素、C1-6烷基和苯甲酸基；且R6b选自氢、甲基和乙基。
在另一个实施方案中，R4选自R8和-C(O)OR8；其中R8选自异丙基、环丙基、叔丁基、1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、2H-四唑基和噻唑基；其中R8中的所述环丙基、1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、2H-四唑基或噻唑基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、三氟甲基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基和任选地被甲基取代的环丙基；且R5选自氢和甲氧基。
在另一个实施方案中化合物选自：4-((4-((4-甲磺酰基哌嗪)-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、3-环丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、5-环丙基-3-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-5-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪、5-异丙基-3-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯、(S)-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯、(R)-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯、2-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)噻唑、2-((1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸氧杂环丁-3-基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、(E)-4-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、(E)-4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、5-乙基-2-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、1-(甲磺酰基)-4-(5-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-乙基-2-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、2-((1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-乙基-2-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-异丙基-3-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、2-((1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪、3-异丙基-5-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((5-(4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-(2-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-(3-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、5-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-(3-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、3-异丙基-5-(4-(2-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)乙基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((4-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-异丙基-3-(4-((4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶、5-异丙基-3-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、3-氯-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶、5-氯-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶、3-氯-6-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪、5-溴-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、5-乙基-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、5-氟-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶、3-异丙基-5-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、3-叔丁基-6-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪、5-氟-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、4-(2-(3-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-甲氧基-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((6-甲酰基-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((6-氯-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((5-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)-哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸；4-((5-(4-(3-氰基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(1H-四唑-5-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-吗啉代乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(二甲基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-氯丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((5-(4-(3-乙酰氧基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((5-(4-(3-氨基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-乙氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(二甲基氨基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(仲丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-羟基-2，2-二甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(吡啶-3-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(吡啶-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(吗啉代磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-氟-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(2-氧代-4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(2-氧代-4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；1-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-酮；1-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-酮；4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((3-甲氧基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2，6-二甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2，5-二甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶--1-甲酸叔丁基酯；4-((2-(甲氧基羰基)-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-氯-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((3-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2，3-二甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；2-(4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；乙酸3-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基磺酰基)丙基酯；4-((4-(1-(3-乙酰氧基丙磺酰基)哌啶-4-基)-2，6-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；3-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇；4-((2，6-二氟-4-(1-(3-羟基丙磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯；4-((6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-(2-(6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯；2-(4-((5-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-(4-((6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡嗪2-(4-((6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)哒嗪；2-(4-((5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；哌嗪-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)酯；N-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯胺；N-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯胺；4-(4-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-甲酸；2-[(2-{4-[5-({1-[(1-甲基环丙氧基)羰基]哌啶-4-基}甲氧基)吡嗪-2-基]-3-氧代哌嗪-1-磺酰基}乙基)氨基]乙酸；4-{[(5-{4-[(2-胍基(carbamimidamido)乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-甲基-3-硝基丁基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-苄基吡咯烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(氨基甲酰基甲基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(二甲基氨基甲酰基)甲基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[1-(2-甲基丙基)吡咯烷-3-磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[2-氧代-4-(吡咯烷-3-磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(2-氨基-2-甲基丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-甲基吡咯烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[1-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-甲基丁基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(2-{[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(3S)-吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3S)-吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3R)-吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌定-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(吡咯烷-3-基甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-羟基-2-甲基丙-2-磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(2-羟基乙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(氮杂环丁-3-基甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(3R)-吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({3-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]丙基}磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({2-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]乙基}磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(氮杂环丁-3-基甲基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(吡咯烷-2-基甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-氨基丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(2-氨基乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(3-甲磺酰氨基氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(乙酰基氧基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[(2E)-2-(羟基亚氨基)-4-甲磺酰基哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-羟基丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基}磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基}磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(乙酰基氧基)-3-甲基丁基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({6-[4-({[1-(氮杂环丁-1-基)环丙基]甲基}磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({[1-(苄基氨基)环丙基]甲基}磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({[1-(氮杂环丁-1-基)环丙基]甲基}磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-羟基环丙基)甲基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(1-羟基环丙基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({2-[1-(乙酰基氧基)环丙基]乙基}磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-({[1-(苄基氧基)环丙基]甲基}磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-氨基环丙基)甲基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(1-羟基环丙基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{2，6-二氟-4-[3-(N-甲基甲磺酰氨基)氮杂环丁-1-基]苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[2，6-二氟-4-(3-甲磺酰氨基氮杂环丁-1-基)苯氧基甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{2，6-二氟-4-[3-(2-甲基丙-1-磺酰氨基)氮杂环丁-1-基]苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{4-[3-(N，2-二甲基丙-1-磺酰氨基)氮杂环丁-1-基]-2，6-二氟苯氧基甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；5-乙基-2-{4-[({2-甲磺酰基-1H，2H，3H，4H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶；11-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-5-甲磺酰基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0{2，7}]十三-1(13)，2(7)，9，11-四烯；11-{[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}-5-甲磺酰基-8-氧杂-5-氮杂三环[7.4.0.0{2，7}]十三-1(13)，2(7)，9，11-四烯；4-[({2-甲磺酰基-1H，2H，3H，4H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({2-甲磺酰基-1H，2H，3H，4H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-8-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{3-[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯氧基]丙基}哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；4-{2-[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；4-[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯氧基甲基]哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；4-{3-[3-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]丙基}哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；4-({[5-(4-甲磺酰基-2-亚硫基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(3S，4S)-3-羟基-4-{[(6-{4-[(2-甲基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(3R，4S)-3-羟基-4-{[(6-{4-[(2-甲基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-羟基-4-{[(6-{4-[(2-甲基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(6-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；(3S，4R)-3-甲氧基-4-{[(6-{4-[(2-甲基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-甲氧基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(6-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[6-(4-{[3-(氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(吡咯烷-3-磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(6-{4-[(3-羟基丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[6-(4-{[3-(氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯氧基甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；和4-[({5-[4-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯。
另外的本发明的化合物详见下文实施例和表格。
本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与在自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所取代。
适合掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢的同位素，如2H和3H，碳的同位素，如11C、13C和14C，氯的同位素，如36Cl，氟的同位素，如18F，碘的同位素，如123I和125I，氮的同位素，如13N和15N，氧的同位素，如15O、17O和18O，磷的同位素，如32P，和硫的同位素，如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到掺入的方便和可使用的检测方法，放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，对于该目的特别有用。由于更高的代谢稳定性，用较重的同位素如氘(即2H)替代可提供某些治疗优势，增加体内半衰期或减少需要的剂量，因此在某些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N替代，可用在正电子断层扫描成像(PET)研究中用于检测底物受体占有率。
同位素标记的式(I)化合物通常能通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中所述的那些方法相类似的方法使用同位素标记的适合的试剂代替之前使用的未标记的试剂来制备。
药理学和应用
本发明的化合物调节GPR119的活性，因此可用于治疗其中GPR119的活性对疾病的病理和/或症候起作用的疾病或障碍。本发明进一步提供了用于制备治疗其中GPR119活性对疾病的病理和/或症候起作用的疾病或障碍的药物的本发明的化合物。
造成II型糖尿病的病理学是胰岛素信号传导在其靶组织处受损，并且不能使胰腺中产生胰岛素的细胞响应于高血糖信号而分泌适宜水平的胰岛素。目前治疗后者的疗法包括β-细胞的ATP-敏感型钾通道抑制剂，其引起内源性的胰岛素储备的释放，或者施用外源性的胰岛素。这两种方式都不能实现血糖水平的精确的正常化，而且都具有引起低血糖的风险。由于这些原因，开发以葡萄糖依赖性的机制发挥作用的药物(即，葡萄糖信号传导增强剂)是非常令人关注的。以这种方式发挥作用的生理信号系统已被充分的描述，包括肠肽GLP-1、GIP和PACAP。这些激素通过其相应的G蛋白偶联受体发挥作用，刺激胰腺β-细胞中cAMP的产生。升高的cAMP在空腹或餐前阶段不会显示造成刺激胰岛素释放。但是，cAMP信号传导中的一系列生物化学靶点，包括ATP-敏感型钾通道、电压敏感型钾通道和胞吐机制，可以以对餐后血糖刺激的胰岛素分泌响应显著增强的方式发生改变。因此，新的具有类似功能的β-细胞GPCR(包括GPR119)的激动剂也刺激内源性胰岛素的释放，由此促进II型糖尿病的血糖浓度的正常。也已经确定，升高的cAMP(例如由于GLP-1的刺激而升高)促进β-细胞增殖、抑制β-细胞死亡，并因此增加胰岛细胞团。预期这种对于β-细胞团的正性作用对II型糖尿病(其中胰岛素生成不足)和I型糖尿病(其中β-细胞被不适当的自身免疫反应所破坏)是有益的。
一些β-细胞的GPCR，包括GPR119，也存在于下丘脑中，在那里它们调节饥饿、饱腹感、减少食物摄取、控制或降低体重以及能量消耗。因此，根据其在下丘脑循环中的功能，这些受体的激动剂或可逆性激动剂能减轻饥饿、促进饱腹感并由此调节体重。
还已经确定，代谢疾病对其它生理系统具有负面影响。因此，经常共同出现多种疾病状态(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合征”中的心血管疾病)或者明显是继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经疾病)。因此，预期糖尿病病症的有效治疗将对所述的相关疾病状态有益。
本发明的一种实施方案是治疗个体的代谢疾病和/或代谢相关病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。所述代谢疾病和代谢相关病症选自(但不限于)高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫型糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年发病的非典型糖尿病(YOAD)、青春晚期糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管成型术后的再狭窄、外周血管病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死或凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量异常(IGT)的病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、肥胖症、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗死、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量异常的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损(impaired vascular compliance)。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处，其源自增加GIP和PPY水平。例如，神经保护、学习与记忆、癫痫发作(seizures)和外周神经病。
已经显示GLP-1和GLP-1受体激动剂对神经变性疾病和其它神经病学障碍的治疗有效。GLP-1和exendin-4已经显示在PC12细胞中在生长因子撤出后刺激神经突长出并增加细胞存活。在啮齿类动物的神经变性模型中，GLP-1和exendin-4恢复基底前脑中的胆碱能标记物活性。中心输注GLP-1和exendin-4还减少小鼠中淀粉样-β肽的水平，并降低培养的PC12细胞中淀粉样前体蛋白的量。GLP-1受体激动剂已经显示增强大鼠的学习，GLP-1受体敲除小鼠显示在学习行为方面有缺陷。敲除小鼠还表现出对红藻氨酸-诱发的癫痫发作(其可以通过施用GLP-1受体激动剂来预防)的易感性增加。GLP-1和exendin-4也已经显示在治疗吡多辛-诱发的外周神经变性(一种外周感觉神经病的实验模型)中是有效的。
葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)也已经显示影响海马祖细胞的增殖和增强感觉运动协调与记忆认知。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处。例如，GLP-2和短肠综合征(SBS)。多种动物和临床试验研究已经显示，GLP-2是一种促激素，其在肠适应中发挥重要作用。它在细胞增殖、细胞凋亡和营养物吸收的调节中的作用也有充分的文献记载。短肠综合征以营养物、水和维生素的吸收障碍为特征，这是疾病或者手术除去一部分小肠的结果(例如克罗恩病)。提高肠适应的疗法被认为有益于这种疾病的治疗。事实上，SBS患者的II期研究已经显示，替度鲁肽(一种GLP-2类似物)适度地增加体液和营养物吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处，其源自增加GIP和PPY水平。例如，GLP-1、GIP和骨质疏松。GLP-1已经显示增加鼠C-细胞系(CA-77)中降钙素和降钙素相关基因肽(CGRP)的分泌和表达。降钙素抑制破骨细胞的骨吸收，促进骨骼骨的矿化。骨质疏松是一种以骨矿物质密度减少为特征的疾病，因此GLP-1诱导的降钙素增加可能在治疗上是有益的。
GIP已经被报道参与成骨细胞中新骨生成标记物(包括胶原I型mRNA)的增量调节和增加骨矿物质密度。象GLP-1一样，GIP也已经显示抑制骨吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调节剂的治疗益处，其源自增加GIP和PPY水平。例如，PPY和胃排空。在PPY的分泌中涉及位于胰岛的胰多肽(PP)细胞上的GPR119。PPY已经被报道对各种生理过程具有重要影响，包括调控胃排空和胃肠蠕动。这些影响延缓消化过程和营养物摄取，从而预防餐后血糖上升。PPY能够通过改变下丘脑进食调节肽的表达来抑制食物摄入。过表达PP的小鼠表现消瘦表型，伴有食物摄入减少和胃排空速率降低。
按照上述内容，本发明进一步提供在需要其的个体中预防或改善任何上述疾病或障碍的症候的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。对于任何上述应用，所需剂量将因施用方式、所要治疗的特定病症和所需效果而异。
施用和药物组合物
一般而言，通过任何本领域已知的常规和可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂组合来施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可以很大程度上根据疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能以及其它因素而改变。一般而言，以日剂量为约0.03-2.5mg/kg体重进行系统给药提示可得到满意的结果。大型哺乳动物(例如人类)的推荐日剂量为约0.5mg至约100mg，其以例如每日最多四次的分份剂量或以延迟释放的方式方便地施用。口服施用的合适的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明化合物可以以药物组合物的形式通过任何常规途径进行施用，特别是胃肠内施用，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；或者胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬液形式；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂形式；或以经鼻或栓剂形式施用。药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂，其可按照常规方法通过混合、制粒或包衣方法来制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以从脂肪乳剂或混悬液来制备。所述组合物可以是灭菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗作用的物质。经皮应用的合适的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体可包含可吸收的可药用溶剂来协助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带形式，其包括背衬层、含有化合物任选地和载体的贮库、任选地包含速率控制屏障(以便历经延长的一段时间以控制的和预定的速率向宿主皮肤递送化合物)，以及使该装置附着于皮肤的手段。还可以使用透皮基质制剂。用于局部应用的合适制剂，例如用于皮肤或眼睛，优选本领域所熟知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。其可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂组合以治疗有效量施用(药物组合)。
例如，可以与其它抗肥胖药、厌食药、食欲抑制剂及相关药物产生协同效应。饮食调整和/或锻炼也可具有协同效应。抗肥胖药包括但不限于载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂(例如，WO2006/047516中所述化合物)、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、加兰肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、厌食药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素药物、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人的刺鼠色蛋白相关蛋白(AGRP)、人生长激素释放肽受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或可逆性激动剂、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺能的厌食药(例如芬特明、马吲哚等)和食欲抑制剂(例如安非他酮)。
当本发明化合物与其它治疗联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然会根据所用共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症等而变化。
组合制剂或药物组合物可以包含如上所定义的本发明化合物或其可药用盐以及至少一种选自下列的活性成分：
a)抗糖尿病药物，如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素的磺酰脲受体的配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素增敏剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖的葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAYR3401；双胍类例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物例如Exendin-4和GLP-1拟似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂例如DPP728、LAF237(维格列汀，WO00/34241的实施例1)、MK-0431、沙格列汀和GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮和罗格列酮，或在专利申请WO03/043985中描述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，作为实施例4的化合物19，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如在WO 2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618和WO 2004047755中所公开的那些；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他丁及相关化合物，例如在美国专利号4,231,938中公开的那些，匹伐他汀、辛伐他汀及相关化合物，例如在美国专利号4,448,784和4,450,171中公开的那些，普伐他汀及相关化合物，例如在美国专利号4,346,227中公开的那些，西立伐他汀、美伐他汀及相关的他汀化合物，例如在美国专利号3,983,140中公开的那些，维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及相关化合物，例如在美国专利号5,753,675中公开的那些，雷司他汀，在美国专利号4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物，在PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物，在美国专利号4,647,576中公开的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle公司的SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐，在PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，在法国专利号2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物，在欧洲专利申请号0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物，在美国专利号4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物，例如在美国专利号4,499,289中公开的八氢萘类，在欧洲专利申请号0,142,146 A2中公开的洛伐他汀的酮类似物，以及在美国专利号5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。此外，在GB 2205837中公开了适合于本文用途的用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼基酯X受体)和LXR(肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖药或食欲调节剂，例如CB1活性调节剂、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素聚集激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、加兰肽受体调节剂、增食因子拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原衍生的肽类；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促皮质素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂；β-3肾上腺能激动剂，例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(默克公司(Merck))或CP331648(辉瑞公司(Pfizer))、或其它已知的在美国专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的β-3激动剂，甲状腺素受体β调节剂，例如公开于WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)的甲状腺素受体的配体，公开于WO2005011655的SCD-1抑制剂，脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或ATL-962(Alizyme)，血清素受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))、单胺重摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋安非他命、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，厌食药例如托吡酯(Johnson& Johnson)、CNTF(睫状神经营养因子)/Axokine
Figure GPA00001064311200271
(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦素和瘦素受体调节剂、芬特明、瘦素、溴隐亭、右旋安非他命、安非他命、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱；
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如硫甲基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫甲基氧代苯丙甘氨酸、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙离子通道阻断剂如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；以及双重ET/AII拮抗剂，例如在WO 00/01389中公开的那些；
e)升高HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure GPA00001064311200281
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和拟似物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷；
k)雌激素、睾酮、选择性的雌激素受体调节剂、选择性的雄激素受体调节剂；
l)化疗药物，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆；抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其描述于欧洲专利申请EP-A-0 564409的实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其描述于专利申请WO04/005281的实施例92；和
m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，例如在美国专利号5510353中作为实施例13描述的替加色罗、马来酸氢替加色罗、西沙必利、西兰司琼；
n)治疗烟草滥用的药物，例如烟碱受体的部分激动剂、盐酸安非他酮(也已知商品名为Zyban
Figure GPA00001064311200291
)和烟碱替代疗法；
o)治疗勃起功能障碍的药物，例如多巴胺能药物(例如阿扑吗啡)、ADD/ADHD药物(例如Ritalin、Strattera
Figure GPA00001064311200293
、Concerta
Figure GPA00001064311200294
和Adderall
Figure GPA00001064311200295
)；
p)治疗酒精中毒的药物，例如阿片类物质拮抗剂(例如纳曲酮(也已知商品名为ReVia
Figure GPA00001064311200296
)和纳美芬)、双硫仑(也已知商品名为Antabuse
Figure GPA00001064311200297
)和阿坎酸(也已知商品名为Campral
Figure GPA00001064311200298
))。此外，用于减少乙醇戒断症状的药物也可以共同施用，例如苯二氮卓类、β-阻断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林和加巴喷丁(Neurontin
Figure GPA00001064311200299
)；
q)其它可用的药物包括抗炎药(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如盐酸氟西汀(Prozac
Figure GPA000010643112002910
))；认知增强剂(例如盐酸多奈哌齐(Aircept)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护药(例如美金刚)；抗精神病药(例如齐拉西酮(Geodon
Figure GPA000010643112002912
)、利培酮(Risperdal
Figure GPA000010643112002913
)和奥氮平(Zyprexa))；
或者在上述各种情况下为其可药用盐；以及任选的可药用载体。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，包含：a)第一药物，其为游离形式或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物，以及b)至少一种共同药物。该药盒可以包括用于其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等表示包括向单个患者施用所选择的几种治疗剂，并且旨在包括其中所述治疗剂不是必须通过同一施用途径或同时施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合产品”是指一种产品，其通过将一种以上的活性成分混合或组合而得到，并且包括所述活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如式I化合物和共同药物)以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如式I化合物和共同药物)以分开的实体同时、共同或没有特定时间间隔地先后施用于患者，其中所述的施用提供了这两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种的活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所描述的反应中，当在终产物中需要这些基团时，可能必须保护反应性的官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基基团，以避免它们参与不希望的反应。可以按照标准操作使用常规的保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，JohnWiley and Sons，1991。
在以下流程中，一些制备本发明化合物的方法是说明性的。本领域技术人员应当理解，这些方法只是代表性的，并且绝不包括所有制备本发明化合物的方法。在这些流程中的基团如式I所述。
反应流程I
Figure GPA00001064311200311
式Ia化合物(其中W2是氮)能按照反应流程I制备：在适合的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在适合的碱(如Cs2CO3、NaH等)的存在下，在高至约80℃的升高的温度下，通过将式3化合物(其中Xa指氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯等)与式2化合物(其中Xb指离去基团如芳基-或烷基磺酸酯、卤化物、环氧化物，R5是环氧化物的氧，或本领域技术人员熟悉的其他适合的基团)反应，得到式4中间体。使用本领域已知的Pd或Cu的方法(例如，Shafir，A，Buchwald，S.F.；J.Am Chem.Soc.2006，128，8742及其引用的参考和Hartwig，J.F.Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis(用于有机合成的有机钯化学手册)，Negishi，E.，Ed.，Wiley-Interscience：Weinheim，2002)能将式5化合物(其中C＝X可以是C＝O或CH2)与式4化合物偶联。在该流程中，应理解各基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程II
Figure GPA00001064311200321
式Ib的化合物(其中W2是N且L可以是-CH＝CH-或-CH2-CH2-)能按照反应流程II制备。使用在流程1中提及的过渡金属催化剂或使用化学计算量的碱如K2CO3、三乙胺等，在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等中，在升高的温度下，能将式5化合物与式6化合物(其中Xc和Xd均独立地表示离去基团，如F、Cl、Br、OTf等，且Xc为更有活性的基团)反应，得到式7中间体。然后使用Heck反应条件能将中间体7与式8的烯烃反应(例如，Littke，A.F.；Fu，G.C，J.Am.Chem.Soc.2001，123，6989)，得到其中L是-(CH＝CH)-的化合物，随后使用氢和催化剂量的过渡金属如Pd/C等能将其还原为其中L是-(CH2)2-的化合物。在该流程中，应理解各基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程III
Figure GPA00001064311200331
式Ic化合物(其中Q是杂芳基如1，2，4-噁二唑基(如上所示)且W2是N)，能按照反应流程III来制备：通过在适合的溶剂系统如Na2CO3水溶液和二氯甲烷中将式5化合物与溴化氰反应来得到式9化合物。然后在适合的溶剂如乙醇等中、在升高的温度(如60℃)下能将该中间体与羟胺反应来得到式10化合物。然后使用文献中记录已知的任何方法(如Science of Synthesis2004，13，127，Tetrahedron Lett.2006，47，3629和J.Med.Chem.2004，47，5821)能将中间体10与式11化合物(其中AE表示酸等价物如羧酸、烷基酯或活化的酯如NHS酯等)反应来得到所需的式Ic化合物。在该流程中，应理解各基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程IV
式Id化合物能按照反应流程IV来制备：在溶剂如四氢呋喃等中，在路易斯酸如ZnCl2等存在下，在溶剂在升高的温度下，将式9化合物与式12化合物反应。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程V
Figure GPA00001064311200341
式Ie化合物(其中Q是噻唑基(如上所示)且W2是N)能按照反应流程V来制备：使用适合的偶联试剂通过将式5化合物与式13的被保护的甘氨酸衍生物反应，随后脱保护并与式14的羧酸酯偶联得到式15的中间体。然后使用劳森试剂(Lawesson’s reagent)或其他硫代转化(thiotransfer)/脱水剂，在适合的溶剂如二甲苯中，在升高的温度如130℃下将该中间体环化，得到所需的式Ie化合物。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程VI
Figure GPA00001064311200351
式If化合物能按照反应流程VI来制备：能将式16酮衍生物与式17有机金属试剂如格氏试剂等反应，然后用酸如TFA等脱水，得到式18的烯烃。该物质能用适合的试剂脱保护，随后在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等中，使用碱如Cs2CO3等，与式19的亲电子试剂(其中X1可以是离去基团如甲磺酸酯、卤化物等)反应，得到作为烯烃的If。然后用金属催化剂如Pd/C等与氢气或适合的氢转移试剂还原所述烯烃来得到作为烷烃的If。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程VII
Figure GPA00001064311200361
式Ig的化合物能根据反应流程VII来制备。使用适合的金属催化剂如Pd与适合的配体系统如本领域技术人员熟悉的那些，能将式19的乙烯基金属衍生物(其中M是B、Sn、Si、Mg、Zn或已知的参与金属催化的偶联反应的其他金属)与式21的卤化物(其中Xf指氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯等)反应来得到式22的中间体。然后如流程VI所示能用式18的中间体烷基化该中间体来得到作为烯烃的Ig。然后能用金属催化剂如Pd/C等与氢气或适合的氢转化试剂还原该烯烃来得到作为烷烃的Ig。或者，Ig能通过以下方法制备：将式20的化合物与式4化合物进行金属介导的偶联反应，并如之前那样处理来得到该烷烃。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程VIII
Figure GPA00001064311200362
式Ih化合物能根据反应流程VIII制备。使用适合的还原剂如NaHB(OAc)3、NaCNBH3等、在适合的溶剂如二氯甲烷、甲醇、乙醇等中、用式24化合物还原氨化式23化合物来得到Ih。然后可进一步处理Ih中的胺。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程IX
Figure GPA00001064311200371
式Ii化合物能根据反应流程IX制备。使用适合的碱如氢化钠、LDA等、在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、四氢呋喃等中、在升高的温度如75℃或类似温度下，能将式25化合物(其中Xg和Xh可选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)与式26化合物反应来得到式27的中间体。然后能以与在流程VI中的中间体18相似的方式处理该物质来得到Ii。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程X
Figure GPA00001064311200381
式Ij化合物能根据反应流程X制备。使用适合的碱如碳酸铯、氢化钠、LDA等、在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、四氢呋喃等中，能将式28化合物与式29(其中Xg能选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)反应来得到式30的中间体。然后能使用适合的金属氢化物如LAH或BH3还原该物质，然后能用适合的亲电子试剂R1Xh(其中Xh能选自氯、溴、琥珀酸酯、对硝基苯基等)官能团化来得到式31的中间体。然后能以与在流程VI中的中间体18相似的方式处理该物质来得到Ij。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
反应流程XI
Figure GPA00001064311200382
式Ik化合物能根据反应流程XI制备。通过在适合的溶剂如二氯甲烷等中与活化剂如草酰氯等反应，随后与氨或等价物反应，能将式32化合物转化为酰胺，然后用适合的试剂如LAH或BH3还原，得到式33的中间体。然后该物质能用甲醛和酸如乙酸等环化，随后用适合的R1Xh(其中Xh可选自氯、溴、琥珀酸酯、对硝基苯基等)官能团化来得到式34的中间体。然后能以与在流程VI中的中间体18相似的方式处理该物质来得到Ik。在该流程中，应理解各指定的基团可以是发明概述中所定义的基团的被保护的形式，其可在该流程完成后或在该流程的中间被脱保护并处理为本发明的最终化合物。
本发明化合物的合成的详细描述在下文实施例中给出。
制备本发明化合物的其他方法
能通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应来将本发明化合物制备为可药用酸加成盐。或者，能通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应来制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，能用原料或中间体的盐来制备盐形式的本发明化合物。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物能分别从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，能通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理来将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。能通过用适合的酸(例如盐酸等)处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。
能在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中，在0-80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理，从本发明化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明化合物。
本发明化合物的前药衍生物能用本领域普通技术人员已知的方法(例如，进一步的详述可参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)制备。例如，适合的前药能通过将未衍生化的本发明化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰基氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护的衍生物能用本领域普通技术人员已知的方法制备。能用于产生保护基和除去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons公司，1999。
本发明化合物能在本发明的制备过程中方便地制备为或形成溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物能使用有机溶剂例如二氧芑、四氢呋喃或甲醇，在水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
本发明化合物能通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分剂反应以形成非对映异构体化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体来制备为其单个的立体异构体。尽管对映异构体的拆分能应用本发明化合物的共价非对映异构衍生物来进行，但优选可离解的复合物(例如结晶的非对映异构盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且能很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体能通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后，通过任何不会导致外消旋化的操作方法回收旋光纯的对映异构体与拆分剂。能用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，SamuelH.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)”，John Wiley And Sons公司，1981。
总而言之，式I化合物能通过以下方法制备，其包括：
a)反应流程I-XI；以及
b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；
e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；
f)任选地从异构体混合物中拆分本发明化合物的单个异构体；
g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
对于没有特别描述的原料的制备，该化合物是已知的或者能用与本领域已知方法或下文实施例中所公开的方法类似的方法来制备。
本领域技术人员应当理解，上述的转化仅是本发明化合物制备方法的代表，并且能类似地应用其它众所周知的方法。
实施例
通过用来说明本发明化合物的制备的以下实施例进一步阐述了本发明，但不限制本发明的范围。
实施例A1：4-((4-((4-甲磺酰基哌嗪)-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200411
步骤A：向A1a(5.26g，45.7mmol)在干燥的二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(8.0g，56.9mmol)。在剧烈搅拌下，历经10分钟向得到的混合液中滴加1.0-M氯甲酸异丙基酯在甲苯(50mL)中的溶液。形成白色沉淀。将该混悬液在室温下搅拌4小时；将白色沉淀滤出，用更多的二甲氧基乙烷洗涤后弃去不用。将得到的溶液浓缩至干燥，得到A1b；1HNMR(DMSO-d6，400.13MHz)：δ4.75(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.49(t，J＝5.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.6，5.6Hz，2H)，3.24(br，2H)，1.63(dd，J＝2.0，12.9Hz，2H)，1.51(m，1H)，1.17(d，J＝6.2Hz，6H)，0.98(m，2H)；未得到质谱。
步骤B：向A1b(4.25g，21.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中一次加入三乙胺(4.5g，32.0mmol)。将得到混合液在冰/水浴中冷却，并搅拌着历经5分钟滴加甲磺酰氯(1.8mL，23.2mmol)。移去冰/水浴，并将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液加入水(40mL)中，并用二氯甲烷(2x40mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并浓缩得到A1c；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ4.74(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.07(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99(d，J＝11.0Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.51(br，2H)，1.88(dd，J＝1.6，14.6Hz，2H)，1.68(m，1H)，1.18(d，J＝6.2Hz，6H)，1.17(m，2H)；ESIMS计算值C11H22NO5S(M+H+)280.11，实测值280.2.
步骤C：用粉末状的碳酸铯(0.60g，1.84mmol)处理A1c(0.42g，1.50mmol)和4-溴苯酚(0.26g，1.50mmol)在乙腈(5.0mL)中的溶液，并将该混合液在65℃搅拌16小时。冷却至室温，过滤并浓缩，得到A1d；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，4.91(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.19(br，2H)，3.76(d，J＝6.4Hz，2H)，3.26(br，2H)，2.78(m，2H)，1.96(m，1H)，1.82(dd，J＝1.6，14.6Hz，2H)，1.30(m，2H)，1.28(d，J＝6.2Hz，6H)；ESIMS计算值C16H23BrNO3(M+H+)356.1，实测值356.0.
步骤D：将A1d(0.55g，1.50mmol)，4-甲磺酰基-哌嗪(0.25g，1.52mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(92.2mg，0.32mmol)在干燥二噁烷(6mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(1.03g，3.16mmol)处理并使用氩气将该混合液脱气。加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.15g，0.16mmol)，并再使用氩气将该混合液脱气。在氩气下将该混悬液在110℃剧烈搅拌18小时。冷却，过滤并用质谱指导的反相HPLC纯化，得到A1；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.84(d，J＝8.9Hz，2H)，4.92(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.19(br，2H)，3.76(d，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝3.9Hz，4H)，3.17(t，J＝3.9Hz，4H)，2.83(s，1H)，2.77(t，J＝11.2Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.83(dd，J＝1.4，14.2Hz，2H)，1.27(m，2H)，1.24(d，J＝6.2Hz，6H)；ESIMS计算值C21H34N3O5S(M+H+)440.2，实测值440.2.
依据与由A1a制备A1所使用的方法相似的方法，并用适合的醇代替A1a，得到以下实施例：
Figure GPA00001064311200431
实施例B1：4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200432
依据与由A1a制备A1所使用的方法相似的方法，并用2-氯-5-羟基吡啶代替4-溴苯酚，并如下文进行步骤D，制备B1；
将烧瓶中装入Pd2dba3(6mg，0.006mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨(11mg，0.019mmol)、1-(甲磺酰基)哌嗪(63mg，384mmol)、叔丁醇钠(46mg，0.48mmol)和4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(100mg，0.32mmol)的甲苯(1mL)溶液。通过将氮气鼓泡到溶液中达5分钟净化该反应物，然后密封反应容器。将该反应容器浸入预热至100℃的浴槽，并在该温度下搅拌3小时。冷却至室温后，将该反应物用乙酸乙酯和水处理，分离水相，用乙酸乙酯再次洗涤后弃去水相。将合并的有机物经MgSO4干燥，并除去溶剂。经硅胶柱使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂梯度洗脱来纯化残余物，得到B1；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.92(d，J＝3.0，1H)，7.18(dd，J＝3.0，9.1，1H)，6.67(d，J＝9.1，1H)，4.91(m，1H)，4.20(m，2H)，3.78(d，J＝6.4，2H)，3.56(m，4H)，3.34(m，4H)，2.81(s，3H)，2.76(m，2H)，1.94(m，1H)，1.81(m，2H)，1.29(m，2H)，1.24，d，J＝6.2，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H33N4O5S计算值：441.2，实测值：441.3.
实施例B2.4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
Figure GPA00001064311200441
步骤A：将B2a(4.00g，23mmol)和4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.08g，24mmol)在N-甲基吡咯烷酮(50mL)中的溶液用Cs2CO3(9.74g，30mmol)处理，并加热至100℃过夜。然后用乙酸乙酯稀释该反应物，用水萃取3次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并从甲苯/己烷中结晶，得到B2b；ESIMS m/z对于(M-tBu+H)+C12H16BrN2O3计算值：315.0，实测值：315.0.
步骤B：根据对上文B1所述的钯偶联的方法，并用B2b替代4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯，制备B2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.91(d，J＝2.9，1H)，7.15(dd，J＝9.1，3.1，1H)，6.65(d，J＝9.0，1H)，4.15(m，2H)，3.78(d，J＝6.4，2H)，3.54(m，4H)，3.33(m，4H)，2.81(s，3H)，2.72(m，2H)，1.93(m，1H)，1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H35N4O5S计算值：455.2，实测值：455.2.
实施例B3：4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200451
根据与用于制备B1的方法相似的方法，并使用2-溴-5-羟基吡嗪作为杂环，制备B3；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(d，J＝1.4，1H)，7.62(d，J＝1.5，1H)，4.92(m，1H)，4.18(m，2H)，4.08(d，J＝6.5，2H)，3.52(m，4H)，3.37(m，4H)，2.82(s，3H)，2.76(m，2H)，1.96(m，1H)，1.79(m，2H)，1.29(m，2H)，1.24，(d，J＝6.2，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H32N5O5S计算值：442.2，实测值：442.3.
实施例B4：4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
Figure GPA00001064311200461
步骤A：根据与用于由B2a制备B2b的方法相似的方法并用B4a代替B2a，制备B4b；ESIMS m/z对于(M-tBu+H+)C11H15BrN3O3计算值：316.0，实测值：316.0.
步骤B：根据对上文B1的制备所述的钯偶联的方法，并用B4b代替4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯，制备B4；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(d，J＝1.2，1H)，7.62(d，J＝1.2，1H)，4.13(m，2H)，4.08(d，J＝6.8，2H)，3.52(m，4H)，3.37(m，4H)，2.82(s，3H)，2.72(m，2H)，1.93(m，1H)，1.46(s，9H)，1.26(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H34N5O5S计算值：456.2，实测值：456.2.
实施例B5：3-环丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200462
根据与用于由B2a制备B3的方法相似的方法，并用B5c(参见以下流程)代替B2a，制备B5；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.88(d，J＝1.3，1H)，7.62(d，J＝1.4，1H)，4.16(m，2H)，4.10(d，J＝6.8，2H)，3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，3.05(ddd，J＝12.9，12.9，2.8，2H)，2.82(s，3H)，2.02(m，1H)，1.88(m，4H)，1.41(m，2H)，0.94(m，4H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H30N7O4S计算值：464.2，实测值：464.3.
Figure GPA00001064311200471
步骤A：将A1a的样品(10.19g，84.9mmol)用K2CO3(24.5g，177mmol)在水(100mL)中的溶液处理。将该反应物在冰/水浴中冷却，并滴加溴化氰(10.31g，97.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液来处理该反应混合液。搅拌1小时后，分离有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到B5a；ESIMS m/z对于(M+H)+C7H13N2O计算值：141.1，实测值：141.1.
步骤B：将B5a(993mg，7.1mmol)、N′-羟基环丙烷甲脒(carboximidamide)(1.064g，10.6mmol)和ZnCl2(1.448g，10.6mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液加热至100℃过夜。然后将该反应物蒸发至干燥，并在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。分离有机物，用1M HCl再次萃取，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶纯化，得到B5b；ESIMS m/z对于(M+H)+C11H18N3O2计算值：224.1，实测值：224.1.
步骤C：将B5b(278.4mg，1.25mmol)和三乙胺(131mg，130mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，用甲磺酰氯(149mg，1.3mmol)处理，并搅拌过夜。将该反应物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到E5c；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H20N3O4S计算值：302.1，实测值：302.1.
实施例B6：5-环丙基-3-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200481
根据与用于B5的方法相似的方法，并用B6b(参见下文流程)代替B5b，得到B6；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(d，J＝1.5，1H)，7.63(d，J＝1.5，1H)，4.10(d，J＝6.8，2H)，4.00(m，2H)，3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，2.89(ddd，J＝12.7，12.7，2.7，2H)，2.82(s，3H)，2.00(m，1H)，1.86(m，4H)，1.40(ddd，J＝25.0，12.4，4.3，2H)，1.14(m，4H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H29N7O4S计算值：464.2，实测值：464.3.
Figure GPA00001064311200482
步骤A：将B5a(4.01g，28.6mmol)和羟胺(3.51mL的以重量计50％的水溶液，57.2mmol)在乙醇(50mL)中的溶液密封，并加热至60℃过夜。然后除去溶剂，得到B6a；ESIMS m/z对于(M+H)+C7H16N3O2计算值：174.1，实测值：174.1.
步骤B：将B6a(905mg，5.2mmol)和环丙甲酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(957mg，5.2mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液加热至80℃达3小时，然后至70℃过夜。将该反应物冷却至室温，浓缩并经硅胶使用0-80％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到B6b；ESIMS m/z对于(M+H)+C11H18N3O2计算值：224.1，实测值：224.1.
实施例B7：2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-5-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪.
Figure GPA00001064311200491
根据与用于由B2a制备B3的方法相似的方法，并用B7a(参见下文流程)代替A1b，制备B7；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.37(m，1H)，7.88(d，J＝1.4，1H)，7.63(d，J＝1.4，1H)，7.60(dd，J＝9.1，2.5，1H)，6.65(d，J＝9.1，1H)，4.45(m，2H)，4.11(d，J＝6.5，1H)，3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，2.95(m，2H)，2.82(s，3H)，2.11(m，1H)，1.93(m，2H)，1.37(ddd，J＝24.9，12.5，4.1，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H28F3N6O3S计算值：501.2，实测值：501.3.
Figure GPA00001064311200492
步骤A：将A1a(522.5mg，4.5mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.19g，6.5mmol)和K2CO3(941mg，6.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合液加热至160℃达10分钟，冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。用水萃取有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到B1a；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H16F3N2O计算值：261.1，实测值：261.1.
实施例B8：5-异丙基-3-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200493
根据与用于由B6b制备B6的方法相似的方法，并用B8a(参见下文流程)代替B6b，制备B8；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.88(d，J＝1.5，1H)，7.63(d，J＝1.5，1H)，7.60(dd，J＝9.1，2.5，1H)，4.11(d，J＝6.6，1H)，3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，3.07(m，1H)，2.92(ddd，J＝12.7，12.7，2.7，2H)，2.82(s，3H)，2.01(m，1H)，1.88(m，2H)，1.42(m，2H)，1.35(d，J＝7.0，6H)；ESIMSm/z对于(M+H)+C20H32N7O4S计算值：466.2，实测值：466.2.
步骤A：将B6a(460.3mg，2.7mmol)和异丁酸酐(420mg，2.7mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液加热至150℃达5分钟。将该反应物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。分离有机物，并用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶使用乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到B8a。未得到满意的质谱分析。
实施例B9：4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯.
根据与用于由A1a制备B3的方法相似的方法，并在第一个步骤用碳酸4-硝基苯基酯四氢-2H-吡喃-4-基酯代替氯甲酸异丙基酯，制备B9；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(d，J＝1.5，1H)，7.62(d，J＝1.5，1H)，4.87(m，1H)，4.20(m，2H)，4.09(d，J＝6.5，1H)，3.89(m，2H)，3.57(m，2H)，3.54(m，4H)，3.46(m，4H)，2.82(s，3H)，2.80(m，2H)，1.95(m，3H)，1.82(m，2H)，1.67(m，3H)，1.28(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H34N5O6S计算值：484.2，实测值：484.2.
实施例B10：(S)-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯.
根据与用于由A1a制备B3的方法相似的方法，并在第一个步骤中用(S)-碳酸4-硝基苯基酯四氢呋喃-3-基代替氯甲酸异丙基酯，制备B10；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(d，J＝1.5，1H)，7.62(d，J＝1.5，1H)，5.26(m，1H)，4.18(m，2H)，4.08(d，J＝6.5，1H)，3.89(m，4H)，3.53(m，4H)，3.47(m，4H)，2.82(s，3H)，2.80(m，2H)，2.17(m，1H)，2.00(m，2H)，1.82(m，2H)，1.27(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H31N5O6S计算值：470.2，实测值：470.2.
实施例B11：(R)-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯.
Figure GPA00001064311200512
根据与用于由A1a制备B3的方法相似的方法，并在第一个步骤用(R)-碳酸4-硝基苯基酯四氢呋喃-3-基酯代替氯甲酸异丙基酯，制备B11，其数据与B10相同.
实施例B12：2-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)噻唑.
根据与用于由A1d制备B3的方法相似的方法，并用B12d(参见下文流程)代替A1d，制备B12；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.88(d，J＝1.5，1H)，7.63(d，J＝1.5，1H)，7.60(dd，J＝9.1，2.5，1H)，6.79(s，1H)，4.13(d，J＝6.2，1H)，3.53(m，4H)，3.46(m，2H)，3.37(m，4H)，3.14(m，1H)，2.82(s，3H)，2.79(m，2H)，1.91(m，3H)，1.53(m，2H)，1.34(d，J＝6.9，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N6O3S2计算值：481.2，实测值：481.2.
Figure GPA00001064311200521
步骤A：将B4b的样品(5.55g，14.9mmol)用4M HCl在二噁烷(20ml)中的溶液处理，并放置1小时。将该反应物用水处理，并在真空下除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和1M NaOHOURS之间分配。分离水相，用乙酸乙酯再次萃取，并弃去水相。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到B12a，其未经进一步纯化地使用；ESIMS m/z对于(M+H)+C10H15BrN3O计算值：272.0，实测值：272.0.
步骤B：将B12a(1g，3.7mmol)、Boc-gly(966mg，5.5mmol)和HOBt(596mg，4.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的溶液用EDC(845mg，845mg，4.4mmol)处理，并搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应物，并用水和饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤并蒸发。将残余物用过量的4M HCl在二噁烷中的溶液处理，并放置1小时。用乙醚使该化合物称为浆液状，并收集固体，得到B12b；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H18BrN4O2计算值：329.1，实测值：329.1.
步骤C：将B12b(400mg，1.1mmol)在乙腈(8mL)中的混悬液用异丁酸酐(208mg，1.3mmol)处理，随后用三乙胺(360mg，3.6mmol)处理，并搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离水相，用乙酸乙酯再次萃取，并和弃去水相。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到B12c，其未经进一步纯化地使用；ESIMSm/z对于(M+H)+C16H24BrN4O3计算值：399.1，实测值：399.1.
步骤D：将B12c(440mg，1.1mmol)在间二甲苯(2mL)中的溶液用劳森试剂(446mmol，1.1mmol)处理，并加热至140℃达5分钟，然后经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化。将得到的物质经制备型HPLC进一步纯化，得到B12d；ESIMS m/z对于(M+H)+C16H22BrN4OS计算值：397.1，实测值：397.1.
实施例B13：2-((1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪.
Figure GPA00001064311200531
根据与用于由A1d制备B3的方法相似的方法，并用B13c(参见下文流程)代替A1d，制备B13；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.84(d，J＝0.9Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.10(d，J＝4.8Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.51(t，J＝3.9Hz，4H)，3.27(t，J＝3.9Hz，4H)，2.91(dt，J＝2.1，9.6Hz，2H)，2.79(s，3H)，1.39(ddd，J＝3.3，9.3，16.8Hz，4H)，2.20(t，J＝5.4Hz，2H)，0.88(m，2H)；ESIMS(M+H)+C17H28N9O3S计算值438.2，实测值438.2(M+1).
Figure GPA00001064311200541
步骤A：在0℃向搅拌着的B12a(200mg，0.74mmol)和碳酸氢钠(0.15g，1.78mmol)在水(0.1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶剂中的混悬液一次加入溴化氰(93mg，0.89mmol)。然后将反应物在室温搅拌4小时，并加入另外的溴化氰(93mg，0.89mmol)。搅拌过夜后，将该反应物用二氯甲烷(30mL)稀释，经MgSO4干燥，并蒸发，得到B13a；ESIMS(M+H)+C11H14BrN4O计算值：297.0，实测值297.0.
步骤B：在110℃将上文的粗品B13a与叠氮化钠(143mg，2.2mmol)和氯化铵(117mg，0.22mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌2小时。加入另外的叠氮化钠(143mg，2.2mmol)和氯化铵(117mg，0.22)。搅拌过夜后，缓慢加入水以沉淀产物。通过过滤收集灰白色固体，用水洗涤(10mL)，并在真空下干燥，干燥B13b；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(d，J＝0.9Hz，1H)，4.18(d，J＝5.1Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.02(dt，J＝2.1，9.6Hz，2H)，2.03(m，1H)，1.81(m，2H)，1.34(ddd，J＝3.3，9.6，18.9Hz，2H)；ESIMS(M+H)+C11H15BrN7O计算值：340.0，实测值：340.0.
步骤C：将B13b(50mg，0.15mmol)、碘甲烷(14uL，0.22mmol)和K2CO3(28mg，0.25mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合液在室温搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂，得到的粗品B13c未经纯化地使用：ESIMS(M+H)+C12H17BrN7O计算值：354.1，实测值354.0(M+1).
实施例B14.4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸氧杂环丁-3-基酯
Figure GPA00001064311200551
根据与用于由A1a制备B3的方法相似的方法，并在第一个步骤中用碳酸4-硝基苯基酯氧杂环丁-3-基酯代替氯甲酸异丙基酯，制备B14；ESIMSm/z对于(M+H)+C19H30N5O6S计算值：456.2，实测值：456.0.
实施例C1：4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200552
步骤A：将2-氯-5-溴吡啶(344mg，1.8mmol)和A1b(300mg，1.5mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用NaH(43mg，1.8mmol)处理，并将该反应物搅拌过夜。通过加入水淬灭后，用乙酸乙酯稀释该反应物。分离有机物，并用水再次萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。经硅胶柱使用0-50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化残余物，得到C1b；ESIMSm/z对于(M+H)+C15H22ClN2O3计算值：313.1，实测值：313.1.
步骤B：通过与对制备B1所述的Pd偶联的方法相似的方法，并用C1a作为溴化物偶联的组分，制备B14；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.78(d，J＝2.9，1H)，7.18(dd，J＝3.0，8.9，1H)，6.69(d，J＝8.9，1H)，4.91(m，1H)，4.18(m，2H)，4.09(d，J＝6.4，2H)，3.38(m，4H)，3.17(m，4H)，2.84(s，3H)，2.77(m，2H)，1.96(m，1H)，1.81(m，2H)，1.29(m，2H)，1.24，d，J＝6.3，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H33N4O5S计算值：441.2，实测值：441.2.
实施例C2：4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200561
根据与用于由A1b制备C1的方法相似的方法，并在第一个步骤中用2，5-二氯哒嗪代替2-氯-5-溴吡啶，制备C2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.04(d，J＝9.6，1H)，6.88(d，J＝9.6，1H)，4.91(m，1H)，4.29(m，2H)，4.18(m，2H)，3.64(m，4H)，3.35(m，4H)，2.81(s，3H)，2.77(m，2H)，2.03(m，1H)，1.80(m，2H)，1.29(m，2H)，1.24，d，J＝6.4，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H32N5O5S计算值：442.2，实测值：442.3.
实施例C3：4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200562
根据与用于由A1b制备C1的方法相似的方法，并在第一个步骤用2-氯-5-溴嘧啶代替2-氯-5-溴吡啶，制备C3；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(s，2H)，4.91(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.23(m，5H)，3.50(m，4H)，3.29(m，4H)，2.87(s，3H)，2.76(m，2H)，2.04(m，1H)，1.84(m，2H)，1.27(m，1H)，1.24(d，J＝6.3Hz，6H).；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H32N5O5S计算值：442.2，实测值：442.3.
实施例D 1：(E)-4-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200571
步骤A：滴加氯甲酸异丙基酯在甲苯(93mL的1M溶液)中的溶液来处理D1a(10g，0.077mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。然后将反应物在室温搅拌2.5小时，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。分离各相，并用二氯甲烷再次萃取水相，并弃去水相。将合并的有机物用1M HCl萃取一次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到D1b；ESIMS m/z对于(M+H)+C7H16NO计算值：130.1，实测值：130.1.
步骤B：滴加甲磺酰氯(3.7mL，0.048moD来处理D1b(9.9g，0.046mol)和三乙胺(6.7mL，0.048mol)在二氯甲烷中的冷的(冰/水浴)溶液，并搅拌2小时。将该混合液用水处理，并用二氯甲烷萃取。混合有机物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的物质在丙酮(10mL)中稀释，并将其滴加至溴化锂(12g，0.138mol)在丙酮(50mL)中的浆液中。将该反应物加热至35℃，并保持过夜。冷却至室温后，浓缩该反应物，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。收集有机相，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在四氢呋喃(150mL)中稀释，并在3小时内每30分钟分批加入叔丁醇钾(23.05g，0.2054mol)来进行处理。然后将该反应物加热至40℃，并保持过夜。反应冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，并用Et2O萃取反应物。收集有机物，经MgSO4干燥，浓缩，并经通过蒸馏(68-70℃，180mTorr)纯化，得到D1c。ESIMSm/z对于(M+H)+C11H20NO2计算值：198.3实测值：198.1.
步骤C：将D1d(321mg，1.8mmol)和甲磺酰基哌嗪(300mg，1.8mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的溶液用K2CO3(380mg，2.7mmol)处理，并加热至160℃达5分钟。然后将该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水再次萃取有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱来纯化，得到D1e；ESIMS m/z对于(M+H)+C10H15BrN3O2S计算值：320.0，实测值：320.1.
步骤D：将D1e(50mg，0.18mmol)、D1c(44mg，0.22mmol)Pd2dba3(5mg，0.006mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(3.2mg，0.011mmol)和二环己基甲基胺(72mg，0.37mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液加热至120℃达1小时。然后将该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，并用水再次萃取有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱来纯化，得到D1；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.11(d，J＝2.3，1H)，7.57(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.63(d，J＝8.8，1H)，6.27(d，J＝15.9，1H)，5.99(dd，J＝16.0，6.9，1H)，4.91(m，1H)，4.17(m，2H)，3.67(m，4H)，3.32(m，4H)，2.80(m，2H)，2.80(s，3H)，2.23(m，1H)，1.77(m，2H)，1.38(m，2H)，1.24，d，J＝6.2，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N4O4S计算值：437.2，实测值：437.2.
实施例D2：4-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200581
将D2(25mg，0.057mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用10％Pd/C(5mg)处理，并氢化1小时。转换回氮气氛，并经Celite
Figure GPA00001064311200591
垫过滤该反应物，除去溶剂，得到D2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(d，J＝2.2，1H)，7.35(dd，J＝8.6，2.4，1H)，6.63(d，J＝8.6，1H)，4.90(m，1H)，4.12(m，2H)，3.62(m，4H)，3.32(m，4H)，2.80(s，3H)，2.68(m，2H)，2.52(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，2H)，1.42(m，1H)，1.23(d，J＝6.2，6H)，1.12(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H35N4O4S计算值：439.2，实测值：439.3.
实施例D3.(E)-4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200592
根据与用于由D1a制备D1的方法相似的方法并用2-氯-5-溴嘧啶代替D1d，制备D3；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(s，2H)，6.18(d，J＝16.2Hz，1H)，6.05(dd，J＝16.1，6.6Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.18(m，2H)，3.98(m，4H)，3.30(m，4H)，2.80(s，3H)，2.80(m，2H)，2.29(m，1H)，1.76(m，2H)，1.38(m，2H)，1.24(d，J＝6.2Hz，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H32N5O4S计算值：438.2，实测值：438.3.
实施例E1.5-乙基-2-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶.
Figure GPA00001064311200593
Figure GPA00001064311200601
步骤A：将B2的样品(202mg，0.445mmol)用4M HCl在二噁烷(3mL)中的溶液处理，并放置1小时。然后除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和1M NaOH之间分配。分离水相，并用乙酸乙酯再次萃取，弃去水相。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到E1a；ESIMS m/z对于(M+H)+C16H27N4O3S计算值：355.2，实测值：355.2.
步骤B：将得到的物质用2-氯-5-乙基嘧啶(121mg，0.85mmol)，CuI(12mg，0.063mmol)、二异丙基乙基胺(176mg，1.4mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)处理。将得到溶液密封于反应瓶中，并使用微波反应器加热至160℃达10分钟。然后用乙酸乙酯稀释该反应物，并用水萃取一次，1MHCl萃取一次，饱和碳酸氢钠水溶液萃取一次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，随后由1M HCl中冻干，得到E1，为HCl盐；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，2H)，7.82(d，J＝2.9，1H)，7.50(m，1H)，7.05(m，1H)，4.63(m，2H)，3.86(d，J＝6.4，2H)，3.57(m，4H)，3.22(m，4H)，2.91(s，3H)，2.91(m，2H)，2.43(dd，J＝15.1，7.6，2H)，2.03(s，1H)，1.82(m，2H)，1.22(m，2H)，1.13(dd，J＝7.6，7.6，36H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C22H33N6O3S计算值：461.2，实测值：461.2.
实施例E2.1-(甲磺酰基)-4-(5-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪.
Figure GPA00001064311200611
根据与用于由B2制备E1的方法相似的方法，并用以下操作代替步骤B，制备E2；
将E1a盐酸盐的样品(900mg，2.3mmol)用2-氯-3-三氟甲基吡啶(501mg，2.76mmol)、K2CO3(795mg，5.8mmol)、N-甲基吡咯烷酮(10mL)和水(8mL)处理，并置于密封容器中在微波反应器中在160℃加热10分钟。将得到混悬液用乙酸乙酯和水处理，并过滤。用水和乙酸乙酯洗涤得到的固体，将其溶于1M HCl中，并冻干得到E2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.22(m，1H)，8.10(dd，J＝9.8，2.3，1H)，7.86(dd，J＝9.9，2.9，1H)，7.60(d，J＝2.9，1H)，7.53(d，J＝9.8，1H)，7.42(d，J＝9.1，1H)，4.30(m，2H)，3.94(d，J＝6.2，1H)，3.71(m，4H)，3.37(m，4H)，2.86(s，3H)，2.28(m，1H)，2.06(m，2H)，1.57(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C22H29F3N5O3S计算值：500.2，实测值：500.2.
实施例E3.4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
步骤A：将B4的样品(745mg，0.16mmol)用4M HCl在二噁烷中的溶液处理，并搅拌3小时。倾出溶剂，并将残余物由水中冻干，得到E3a；ESIMS m/z对于(M+H)+C15H26N5O3S计算值：356.2，实测值：356.2.
步骤B：将E3a的样品(181.8mg，0.46mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、E3b(110mg，0.46mmol)和二异丙基乙基胺(242μL，1.4mmol)处理，并搅拌过夜。然后将该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，并分离有机物，用1M NaOH萃取三次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到E3；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(d，J＝1.5，1H)，7.62(d，J＝1.4，1H)，4.18(m，2H)，4.08(d，J＝6.5，2H)，3.52(m，4H)，3.36(m，4H)，2.82(s，3H)，2.72(m，2H)，1.93(m，1H)，1.80(m，2H)，1.56(d，J＝9.9，3H)，1.23(m，2H)，0.87(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H32N5O5S计算值：454.2，实测值：454.2.
实施例E4.5-乙基-2-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶.
Figure GPA00001064311200621
根据与用于由E1a制备E1的方法相似的方法，并用E3a代替E1a，制备E4；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.17(s，2H)，7.88(d，J＝1.4，1H)，7.63(d，J＝1.5，1H)，4.76(m，2H)，4.11(d，J＝6.6，2H)，3.52(m，4H)，3.37(m，4H)，2.90(m，2H)，2.82(s，3H)，2.45(dd，J＝15.2，7.6，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.33(ddd，J＝24.9，12.4，4.2，2H)，1.18(dd，J＝7.6，7.6，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H32N7O3S计算值：462.2，实测值：462.3.
实施例E5.2-((1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪.
Figure GPA00001064311200631
将E3a(103mg，0.26mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(45.3mg，0.26mmol)、Pd2dba3(4.8mg，0.005mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨(9.1mg，0.016mmol)、叔丁醇钠(78mg，0.815mmol)和甲苯(1.5mL)的混合液用氮气净化5分钟，并在100℃油浴中加热过夜。将该反应物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发，并经硅胶柱色谱使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到E5；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(m，1H)，7.88(d，J＝1.4，1H)，7.30(m，1H)，6.62(d，J＝8.6，1H)，4.27(m，2H)，4.11(d，J＝6.6，1H)，3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，2.82(m，2H)，2.82(s，3H)，2.19(s，3H)，2.02(m，1H)，1.91(m，2H)，1.42(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H31N6O3S计算值：447.2，实测值：447.3.
实施例E6.4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200632
根据与用于由B4制备E3的方法相似的方法，并用4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替B4，制备E6；将4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与B4类似的方法进行制备，区别是使用2-氟-5-溴吡啶代替A1d；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.78(d，J＝2.9，1H)，7.28(dd，J＝8.9，3.0，1H)，6.68(d，J＝8.9，1H)，4.18(m，2H)，4.08(d，J＝6.5，2H)，3.38(m，4H)，3.14(m，4H)，2.83(s，3H)，2.73(m，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.23(m，2H)，0.86(m，2H)，0.61(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N4O5S计算值：453.2，实测值：453.3.
实施例E7.5-乙基-2-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶.
Figure GPA00001064311200641
根据与用于由E1a制备E1的方法相似的方法，并用4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替E1a，制备E7；将4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与B4类似的方式进行制备，区别是使用2-氟-5-溴吡啶代替A1d；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.16(s，2H)，7.78(d，J＝2.9，1H)，7.28(dd，J＝8.9，3.0，1H)，6.69(d，J＝9.0，1H)，4.73(m，2H)，4.11(d，J＝6.6，1H)，3.38(m，4H)，3.14(m，4H)，2.89(m，2H)，2.83(s，3H)，2.44(dd，J＝15.2，7.6，2H)，2.08(m，1H)，1.90(m，2H)，1.34(ddd，J＝24.8，12.4，4.1，2H)，1.73(dd，J＝7.6，7.6，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C22H33N6O3S计算值：461.2，实测值：461.3.
实施例E8.3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
步骤A：将E3a(256mg，0.65mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷的(冰/水浴)溶液用K2CO3(298mg，2.2mmol)在水(5mL)中的溶液处理。将剧烈搅拌的溶液用溴化氰(76.1mg，0.72mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液进行处理，并将该反应物搅拌冷却3小时。然后分离各相，并经MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发，得到E8a，其未经进一步纯化地使用；ESIMS m/z对于(M+H)+C16H25N6O3S计算值：381.2，实测值：381.1.
步骤B：将E3a(215.5mg，0.57mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用N′-羟基异丁脒(86.8mg，0.85mmol)和ZnCl2(115.8mgL，0.85mmol)处理，并在100℃搅拌过夜。然后将该反应物在乙酸乙酯和1M NaOH之间分配，并分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到E8；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.88(d，J＝1.4，1H)，7.62(d，J＝1.4，1H)，4.19(m，2H)，4.11(d，J＝6.5，2H)，3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，3.08(ddd，J＝12.9，12.9，2.8，2H)，2.87(m，1H)，2.82(s，3H)，2.03(m，1H)，1.91(m，2H)，1.43(ddd，J＝25.2，12.5，4.4，2H)，1.28(d，J＝7.0，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H32N7O4S计算值：466.2，实测值：466.3.
实施例E9.3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200651
根据与用于由B4制备E8的方法相似的方法，并用4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替B4，制备E9；将4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯以与B4相似的方式进行制备，区别是使用2-氟-5-溴吡啶代替A1d；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.78(d，J＝2.9，1H)，7.29(dd，J＝8.9，3.0，1H)，6.69(d，J＝8.9，1H)，4.17(m，2H)，4.13(d，J＝6.5，1H)，3.40(m，4H)，3.17(m，4H)，3.08(ddd，J＝12.9，12.9，2.8，2H)，2.88(m，1H)，2.84(s，3H)，2.03(m，1H)，1.91(m，2H)，1.34(ddd，J＝25.1，12.5，4.4，2H)，1.28(d，J＝7.0，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N6O4S计算值：465.2，实测值：465.3.
实施例E10.4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200661
根据与用于由B4制备E3的方法相似的方法，并用B2代替B4，制备E10；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90(d，J＝2.9，1H)，7.14(dd，J＝9.1，3.0，1H)，6.65(d，J＝9.0，1H)，4.12(m，2H)，3.77(d，J＝6.3，1H)，3.54(m，4H)，3.33(m，4H)，2.80(s，3H)，2.73(m，2H)，1.92(m，1H)，1.89(m，2H)，1.54(s，3H)，1.23(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N4O5S计算值：453.2，实测值：453.2.
实施例E11.5-异丙基-3-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200662
Figure GPA00001064311200671
步骤A：将E1a·HCl(202.3mg，0.52mmol)和K2CO3(143mg，1.0mmol)在水(3mL)中的混合液冷却至冰/水浴的温度，并滴加溴化氰(60.3mg，0.57mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液来进行处理，冷却搅拌2小时。然后用二氯甲烷稀释该反应物，用水萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到E11a，其未经进一步纯化地使用；ESIMS m/z对于(M+H)+C17H26N5O3S计算值：380.2，实测值：380.2.
步骤B：将E11a(152.4mg，0.40mmol)和羟胺(492μL的50％水溶液，0.80mmol)在乙醇(2mL)中的溶液在密封容器中加热至60℃过夜。将该反应物冷却至室温，得到E11b的样品；ESIMS m/z对于(M+H)+C17H29N6O4S计算值：413.2，实测值：413.2.
步骤C：将E11b(134.2mg，0.32mmol)和异丁酸酐(50mg，0.32mmol)在二噁烷中的溶液在微波反应器中在400W加热10分钟(～120℃)。将该反应物冷却至室温，蒸发并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，并由1M HCl中冻干，得到作为HCl盐的E11；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.92(d，J＝3.0，1H)，7.16(dd，J＝9.1，3.0，1H)，6.65(d，J＝9.1，1H)，4.06(m，2H)，3.80(d，J＝6.4，1H)，3.54(m，4H)，3.33(m，4H)，3.07(m，1H)，2.92(ddd，J＝12.7，12.7，2.7，1H)，2.80(s，3H)，2.73(m，2H)，1.99(m，1H)，1.88(m，2H)，1.42(m，2H)，1.34(d，J＝7.0，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N6O4S计算值：465.2，实测值：453.3.
实施例E12.2-((1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪.
Figure GPA00001064311200681
根据与用于由E3a制备E5的方法相似的方法，并用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-5-甲基吡啶，用二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)膦代替4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨，制备E12；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H28FN6O3S计算值：451.2，实测值：451.2.
实施例F1.3-异丙基-5-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑
Figure GPA00001064311200682
步骤A：根据与用于由B5b制备B5c的方法相似的方法，并用B8a代替B5b，制备F1a；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H22N3O4S计算值：304.1，实测值：304.1.
步骤B：将F1b(3.00g，23.0mmol)和苄基氯(2.93mL，25.5mmol)在乙腈(50mL)中的溶液用Cs2CO3(15.0g，46.0mmol)进行处理，并将该反应物混合液在90℃加热2小时，冷却并过滤。蒸发溶剂，并经硅胶使用0-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液线性洗脱来纯化粗制的化合物，得到F1c；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(dd，J＝0.8，2.8Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.39(m，1H)，7.25(m，2H)，5.12(s，2H)；ESIMS计算值[M+H]+C12H11ClNO：220.1实测值：220.1.
步骤C：将F1c(2.67g，12.2mmol)、1-甲磺酰基哌嗪(3g，18.3mmol)、Pd(OAc)2(548mg，2.4mmol)、((2-二环己基)膦基)联苯(1.7g，4.8mmol)、NaOtBu(3.5g，36.6mmol)和甲苯(20mL)装入密封的烧瓶中，并用Ar鼓泡达30分钟来脱气。将该混合液在120℃加热18h，然后将其热过滤以除去微粒。用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)洗涤滤饼，并合并滤液，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用1N HCl(3x20mL)萃取后弃去。然后用NaOH碱化酸性层，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并剩余的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物由乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到F1d；ESIMS计算值[M+H]+ C17H22N3O3S：348.1实测值：348.1.
步骤D：将F1d(1.3g，3.88mmol)在EtOH中的溶液用Pd/C(0.2g，10％，潮湿)处理。将该反应物在H2(1大气压)下搅拌12小时。过滤该混合液，并浓缩，得到F1e，其未经进一步纯化地使用：ESIMS计算值[M+H]+C10H16N3O3S：258.1实测值：258.1.
步骤E：将F1e(97.7mg，0.38mmol)和F1a(115.2mg，0.38mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液用Cs2CO3(185.6mg，0.57mmol)处理，并加热至60℃过夜。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水萃取，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶柱色谱使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，然后从HCl中冻干，得到F1，其为HCl盐；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(m，0.5H)，7.92(d，J＝2.8，1H)，7.16(dd，J＝9.1，3.1，1H)，6.66(d，J＝9.1，1H)，4.20(m，2H)，3.81(d，J＝6.3，1H)，3.54(m，4H)，3.33(m，4H)，3.09(m，2H)，2.88(m，1H)，2.81(s，3H)，2.00(m，1H)，1.92(m，2H)，1.44(m，2H)，1.28(d，J＝7.0，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H33N6O4S计算值：465.2，实测值：465.3.
实施例G1.4-((5-(4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
Figure GPA00001064311200701
步骤A：将B4b(307.5mg，0.83mmol)、高哌嗪(248.2mg，2.5mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨(28.7mg，0.050mmol)、叔丁醇钠119mg，1.2mmol)和甲苯(5mL)的混合液中通入氮气5分钟，并用Pd2dba3(15.1mg，0.017mmol)处理。然后将反应物密封，并侵入在100℃的油浴中。在该温度将反应物搅拌4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发，并经硅胶柱使用0-10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化，得到G1a；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H35N4O3计算值：391.3，实测值：391.3.
步骤B：将G1a(139mg，3.6mmol)在二氯甲烷(0.25mL)中的溶液冷却至冰/水浴的温度，并用三乙胺(37.4mg，0.37mmol)处理，随后用甲磺酰氯(42.3mg，0.37mmol)处理，并搅拌过夜。然后将该反应物倾入水中，并用二氯甲烷萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，蒸发，并经硅胶柱使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱来纯化，得到G1；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.79(d，J＝2.9，1H)，7.49(d，J＝1.5，1H)，4.13(m，2H)，4.14(d，J＝6.5，1H)，3.82(m，2H)，3.74(dd，J＝6.3，6.3，2H)，3.49(m，2H)，3.26(m，2H)，2.78(s，3H)，2.73(m，2H)，2.07(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(s，9H)，1.25(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H36N5O5S计算值：470.2，实测值：370.2(M-Boc+H+).
实施例G24-((5-(3-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
根据与用于由B4b制备G1的方法相似的方法，并用吡咯烷-3-醇代替高哌嗪，制备G2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.82(d，J＝1.5，1H)，7.38(d，J＝1.5，1H)，5.43(m，1H)，4.03(m，2H)，4.06(d，J＝6.6，1H)，3.82(m，21H)，3.74(dd，J＝12.4，4.4，1H)，3.58(m，2H)，3.05(s，3H)，2.72(m，2H)，2.47(m，1H)，2.33(m，1H)，1.93(m，1H)，1.79(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(m，2H)；ESIMS m/z对于(M-Boc+H)+C15H25N4O4S计算值：357.2，实测值：357.2.
实施例G3.4-((5-(4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
Figure GPA00001064311200712
根据与用于由B4b制备G1a的方法相似的方法，并用4-(甲磺酰基)哌啶代替高哌嗪，制备G3；ESIMS m/z对于(M-tBu+H)+ C16H27N4O3S计算值：355.2，实测值：355.2
实施例G4.4-((5-(4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200721
根据与用于由B4制备E3的方法相似的方法，并用G3代替B4，制备G4；ESIMS m/z对于(M+H)+ C21H34N4O5S计算值：454.2，实测值：454.2.
实施例H1.4-(2-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
步骤A：向搅拌的碳酸钾(2.78g，20.0mmol)在水(20mL)中的溶液加入H1a(3.0g，18.3mmol)。将该溶液冷却至10℃，然后历经30分钟滴加溴化氰(2.12g，20.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将该反应物温至室温，并搅拌2小时，然后萃取至二氯甲烷中。用1N HCl(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该产物未经进一步纯化地使用。
步骤B：将H1b(2.6g，13.7mmol)和羟胺(1mL，15.1mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在密封瓶中在90℃加热12小时。在真空下浓缩该混合液，得到H1c，其未经进一步纯化地使用。
步骤C：1-Boc-哌啶-4-基丙酸(112mg，0.44mmol)和N，N-羰基二咪唑(71mg，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入H1c(107mg，0.48mmol)，将管密封，并在115℃加热18小时。将该反应物混合液冷却，萃取至乙酸乙酯(10mL)中，用水洗涤(2x 10mL)，然后用盐水洗涤(10mL)。经MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过质谱指导的反相HPLC纯化，得到H1；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.10(br.s，2H)，3.59(m，4H)，3.32(m，4H)，2.82(s，3H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，2.68(m，2H)，1.71(m，4H)，1.46(s，9H)，1.15(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H+Na)+ C19H33N5O5SNa计算值：466.2，实测值：466.2.
实施例H2.4-(3-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
Figure GPA00001064311200731
根据与用于由H1a制备H1的方法相似的方法，并用4-(1-Boc-哌啶-4-基)丁酸代替1-Boc-哌啶-4-基丙酸，制备H2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.08(d，J＝13.2Hz，2H)，3.59(m，4H)，3.32(m，4H)，2.82(s，3H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(dt，J＝2.4，13.2Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.68(s，1H)，1.65(s，1H)，1.46(s，9H)，1.42(m，1H)，1.34(s，2H)，1.11(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H+Na)+ C20H35N5O5SNa计算值：480.2，实测值：480.3.
实施例H3.5-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200741
步骤A：将H2(261mg，0.57mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用HCl(5mL，4N，在二噁烷中)处理，并在室温搅拌1小时。浓缩该反应物，溶于二氯甲烷(5mL)中，并在真空下浓缩以除去痕量的酸，得到H3a，，其未经进一步纯化地使用；ESIMS m/z对于(M+H)+C15H28N5O3S计算值：358.2，实测值：358.2.
步骤B：将H3a(53mg，0.15mmol)和2-氯-5-乙基-嘧啶(22μL，0.18mmol)溶于1，4-二噁烷(1mL)中。加入碳酸铯(120mg，0.37mmol)，并将管密封，在150℃加热2小时。冷却该反应混合液，过滤并通过质谱指导的反相HPLC纯化，得到H3；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.27(s，2H)，4.70(d，J＝13.2Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.33(m，4H)，2.93(dt，J＝2.0，13.2Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，1.84(m，4H)，1.58(m，1H)，1.37(m，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H34N7O3S计算值：464.2，实测值：464.2.
实施例H4.4-(3-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311200742
根据与用于由H1a制备H1的方法相似的方法，并用H4b(参见下文流程)代替1-Boc-哌啶-4-基丙酸，制备H4；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H34N5O5S计算值：444.2，实测值：480.3.
Figure GPA00001064311200751
将商购可得的H4a(20g，96mmol)混悬于干燥的二甲基乙酰胺(100mL)中。加入三乙胺(34mL，240mmol)并将得到混合液在冰/水浴中冷却。滴加氯甲酸异丙基酯在甲苯中的溶液(1.0M，150mL)，形成白色的沉淀。将该混悬液在室温下搅拌18小时，然后过滤白色的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并弃去沉淀。将滤液在真空下浓缩，得到H4b.
实施例I1.3-异丙基-5-(4-(2-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)乙基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑.
Figure GPA00001064311200752
Figure GPA00001064311200761
步骤A：向搅拌的碳酸氢钠(2.80g，33.3mmol)在水(1.5mL)中的混悬液中加入I1a盐酸盐(2.00g，11.1mmol)和二氯甲烷(2mL)。将该混合液在冰/水浴中冷却并搅拌。历经1小时加入溴化氰(1.42g，13.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。除去冰/水浴，并将该反应物搅拌过夜。加入0.33gNa2CO3以确保该反应物为碱性。用二氯甲烷(20mL)稀释该反应物，经MgSO4干燥。过滤该混合液，用二氯甲烷洗涤，并蒸发，得到I1b；ESIMSm/z对于(M+H)+C9H17N2O计算值：169.1，实测值：169.1.
步骤B：滴加ZnCl2溶液(16.7mL，1N在乙醚中)来处理I1b(1.87g，11.1mmol)和N′-羟基异丁脒(1.70g，16.7mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液。形成白色沉淀。在室温搅拌15分钟后，沉淀附着在烧瓶上使得搅拌变得困难。用乙醚(40mL)研磨该固体，并搅拌4小时直至得到黄色的混悬液。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤(30mL)，并干燥，得到黄色的固体，其未经纯化地用于下一步骤；ESIMS m/z对于(M+H)+C13H27N4O2计算值：271.2，实测值：271.2.将中间体物质(422mg)用二噁烷(10mL)和4M HCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液进行处理，并加热至100℃达1小时。然后将该反应物冷却至室温，并除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，并用1M HCl萃取两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到I1c；ESIMS m/z对于(M+H)+C13H24N3O2计算值：254.2，实测值：254.2.
步骤C：将I1c(368mg，1.45mmol)在乙腈(8mL)中的溶液用NaH2PO4(218mg，1.8mmol)、Na2HPO4(258mg，1.8mmol)、TEMPO自由基(16mg，0.1mmol)、NaClO2(328mg 80％的纯品样品，2.91mmol)和水(8mL)进行处理。所有的试剂加入溶液中后，加入10％漂白剂(22μL，0.03mmol)，并将该反应物搅拌过夜。在真空下除去乙腈，并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取一次，弃去有机物。将水相用浓HCl酸化(pH＜1)，并用乙酸乙酯萃取两次，并弃去水相。经MgSO4干燥合并的有机物，并除去溶剂，得到I1d；ESIMS m/z对于(M+H)+C13H22N3O3计算值：268.2，实测值：268.1.
步骤D.将I1e(250mg，1.4mol)和甲磺酰基哌嗪(258mg，1.6mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用HOBt水合物(328mg，2.1mmol)处理，随后用EDC(356mg，1.9mmol)处理。搅拌3小时后，将该反应物用乙酸乙酯稀释，并用水、1M HCl和1M NaOH萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到I2f；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H24N3O5S计算值：322.1，实测值：322.2.
步骤E.将I1f的样品(388mg，1.2mmol)用4M HCl在二噁烷(4mL)中的溶液进行处理，并放置1小时。除去溶剂，并将残余物用I1d(298mg，1.1mmol)、HATU(502mg，1.3mmol)和N-甲基吡咯烷酮(4mL)进行处理。然后用三乙胺(0.39mL，2.8mmol)处理该溶液，并搅拌2小时。然后用1M NaOH稀释该反应物，并用NaCl饱和。用乙酸乙酯萃取四次后弃去原溶液。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，蒸发，并经UV指导的HPLC进一步纯化，得到I1g；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H35N6O5S计算值：471.2，实测值：471.1.
步骤F.将I1g(354mg，0.75mmol)和劳森试剂(304mg，0.75mmol)在间二甲苯(3mL)中的混悬液侵入预热至140℃的油浴中，并搅拌5分钟。然后将该反应物冷却至室温，并通过硅胶使用0-100％的乙酸乙酯线性梯度洗脱来纯化，得到F1；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.86(s，1H)，4.12，(2，2H)，3.38(m，4H)，3.19(m，4H)，3.02(m，2H)，2.99(m，3H)，2.83(s，3H)，1.80(m，2H)，1.73(dd，J＝15.3，7.1，21H)，1.40(m，1H)，1.24(m，2H)，1.28(d，J＝7.0，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H33N6O3S2计算值：469.2，实测值：469.1.
实施例J1：4-((4-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
步骤A：将4-溴苯甲醚(4.5mL，36.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，并在氮气氛下冷却至-78℃。搅拌着缓慢加入1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(22.0mL，35.2mmol)。将该混合液在-78℃搅拌2小时。将J1a(7.28g，36.5mmol)在干燥的四氢呋喃(80mL)中的溶液在氮气氛下冷却至-78℃。在搅拌下，将上文制备有机锂的混悬液从套管中加入J1a的溶液，使用20-mL四氢呋喃冲洗。将得到的混合液在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌15分钟。加入饱和氯化铵溶液(60mL)，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并在真空下浓缩，得到油状物。使用10-80％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到J1b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，3.99(br.，2H)，3.81(s，3H)，1.96(br，2H)，1.71(m，4H)，1.49(s，9H)；未得到质谱。
步骤B：缓慢搅拌着向J1b(6.29g，20mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。将得到的溶液在室温搅拌3小时。浓缩，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到J1c；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，5.93(m，1H)，3.82(s，5H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(m，2H)；ESIMS计算值C12H16NO(M+H+)190.1，实测值190.0.
步骤C：向J1c(3.41g，18mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(4.5mL，32.0mmol)。将得到混合液在冰/水浴中冷却，并在搅拌下历经5分钟滴加甲磺酰氯(1.75mL，22.5mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将该反应物混合液加入水(40mL)中，并用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到J1d；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，5.98(m，1H)，3.96(q，J＝3.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.64(m，2H)；ESIMS计算值C13H18NO3S(M+H+)268.1，实测值268.1.
步骤D：将J1d(3.71g，13.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液用三溴化硼(5.0mL，51.9mmol)缓慢地进行处理，并在室温搅拌3小时。将混合液倾至碎冰上，冰融化后，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化铵洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到J1e；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.97(m，1H)，4.85(s，1H)，3.95(q，J＝3.2Hz，2H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.63(m，2H)；ESIMS计算值C12H16NO3S(M+H+)254.1，实测值254.1.
步骤E：将J1e(0.12g，0.47mmol)在乙腈(3mL)中的溶液用A1c(0.16g，0.57mmol)进行处理，随后用粉末状的碳酸铯(0.20g，0.6mmol)处理，并在60℃搅拌5小时。冷却，过滤并用质谱指导的反相HPLC纯化，得到J1；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：
Figure GPA00001064311200801
7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.97(m，1H)，4.92(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.19(br，2H)，3.95(dd，J＝2.6，5.9Hz，2H)，3.81(d，J＝6.3Hz，2H)，3.52(t，J＝5.8Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.78(m，2H)，2.63(m，2H)，1.97(m，1H)，1.83(dd，J＝1.0，13.4Hz，2H)，1.25(m，2H)，1.24(d，J＝6.2Hz，6H)；ESIMS计算值C22H33N2O5S(M+H+)437.2，实测值437.1.
根据与用于由HJ1a制备J1的方法相似的方法，并在步骤E中用适合的甲磺酸酯代替中间体A1c，和/或用3-溴苯甲醚代替4-溴苯甲醚，制备了以下实施例；
Figure GPA00001064311200802
实施例J10：4-((4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
将J1(0.18g，0.4mmol)在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液用钯碳(0)(5％，0.12g)进行处理。将该混合液在1个大气压的氢气下搅拌18小时。过滤，浓缩，并用质谱指导的反相HPLC纯化，得到J9；1H NMR(CD3CN，400.13MHz)：
Figure GPA00001064311200823
7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.95(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.16(br，2H)，3.83(d，J＝6.4Hz，2H)，3.78(m，2H)，2.81(s，3H)，2.78(m，4H)，2.61(tt，J＝3.6，12.1Hz，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，2H)，1.81(m，2H)，1.71(m，2H)，1.23(d，J＝6.2Hz，6H)，1.22(m，2H)；ESIMS计算值C22H35N2O5S(M+H+)439.2，实测值439.2.
根据与用于由J1制备J10的方法相似的方法，并用烯烃代替中间体J1，或根据与用于由J1a制备J1的方法相似的方法，并用4-(4-甲氧基苯基)哌啶或4-(3-甲氧基苯基)哌啶代替J1c，制备了以下实施例；
Figure GPA00001064311200831
Figure GPA00001064311200841
Figure GPA00001064311200851
Figure GPA00001064311200861
实施例J30：2-(4-((2-溴-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶
当根据对J1所述的流程由4-(4-甲氧基苯基)哌啶代替J1c的J28的大规模制备的步骤D中产生溴化的副产物时，制备该物质：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，2H，J＝0.8Hz)，7.45(d，1H，J＝2.1Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.1，8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，4.61(m，2H)，3.91(d，2H，J＝6.3Hz)，3.65(m，2H)，2.93(m，2H)，2.89(s，3H)，2.77(m，2H)，2.59(tt，1H，J＝3.5，12.0Hz)，2.07(m，1H)，1.84(m，4H)，1.62(m，2H)，1.27(m，2H).ESIMS计算值C22H29BrFN4O3S(M+H+)527.1，实测值527.1.
实施例K1：4-甲氧基-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200871
步骤A：将K1a(2.22g，10.4mmol)和2-溴-5-羟基吡嗪(2g，11.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液用K2CO3(2.37g，17.1mmol)进行处理，并加热至80℃过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该反应物，并用水萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤、蒸发并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K1b；ESIMS m/z对于(M+H+)C15H23BrN3O4计算值：388.1，实测值：388.2.
步骤B：根据与用于由4-((6-氯吡定-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯制备B1的方法相似的方法，并用K1b代替4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯，制备K1c；ESIMS m/z对于(M+H+)C20H34N5O6S计算值：472.2，实测值：472.2.
步骤C：根据与用于由B4制备E3的方法相似的方法，并用K1c代替B4，制备K1d；ESIMS m/z对于(M+H+)C20H32N5O6S计算值：470.2，实测值：470.2.
步骤D：将K1d(75mg，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用硫酸二甲酯(80mg，0.63mmol)进行处理，随后用NaH(30mg，1.25mmol)进行处理。在室温搅拌1小时后，将该反应物用水和乙酸乙酯进行处理。分离有机物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤、蒸发并经硅胶使用50-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K1；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：
Figure GPA00001064311200881
7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.91(m，2H)，3.54(m，4H)，3.37(m，4H)，3.29(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(s，3H)，1.89(m，2H)，1.55(m，2H)，1.55s，3H)，0.87(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C21H34N5O6S(M+H+)484.2，实测值484.1.
实施例K2：4-羟基-4-((6-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌定-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200882
步骤A：将K2a(2.0g，11.5mmol)和苄基溴(2.36g，13.8mmol)在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中的溶液用K2CO3(2.38g，17.2mmol)进行处理，并在60℃搅拌过夜。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水萃取两次。然后经MgSO4干燥有机物，过滤、蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K2b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，7.38(m，6H)，7.15(dd，J＝3.2，8.7Hz，1H)，5.09(s，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H11BrNO计算值：264.0，实测值：264.0.
步骤B：向圆底烧瓶中装入K2b(2.55g，9.65mmol)、Pd2dba3(177mg，0.19mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨(335mg，0.58mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.16g，11.6mmol)，随后加入干燥的甲苯(30mL)。用干燥的氮气在烧瓶中鼓泡，用NaOtBu(1.39g，14.5mmol)进行处理，密封，侵入预热至100℃的油浴，并搅拌2小时。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水萃取两次。然后经MgSO4干燥有机物，过滤、蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K2c；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H28N3O3计算值：370.2，实测值：370.1.
步骤C：将K2c(970mg，2.2mmol)在1：1TFA/二氯甲烷(10mL)中的溶液放置1小时，并除去溶剂。将得到的残余物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。收集水相，并将有机物用1M HCl再次萃取后弃用。将合并的水相萃取物用固体Na2CO3碱化，并用二氯甲烷萃取三次。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，蒸发，溶于二氯甲烷(10mL)中，并用三乙胺(337mg，3.33mmol)进行处理，随后用异丁磺酰氯(452mg，2.89mmol)进行处理。搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到K2d；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.22(dd，J＝3.2，9.1Hz，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.52(m，4H)，3.37(m，4H)，2.76(d，J＝6.6Hz，2H)，1.12(d，J＝6.7Hz，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H28N3O3S计算值：390.2，实测值：390.2.
步骤D：将K2d(0.80g，2.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用Pd(OH)2(50mg)进行处理，并氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并将其用100mg 10％Pd/C氢化过夜。经Celite
Figure GPA00001064311200892
通过过滤除去催化剂，并除去溶剂。使得到的物质在己烷中形成浆液，收集并干燥，得到K2e；ESIMS m/z对于(M+H)+C13H22N3O3S计算值：300.1，实测值：300.1.
步骤E：将K2e(75mg，0.25mmol)和K1a(64mg，0.30mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的溶液用K2CO3(52mg，0.38mmol)进行处理，并在80℃搅拌过夜。将该反应物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配，并用水再次萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发，溶于二氯甲烷(2mL)中，并用TFA(2mL)进行处理。搅拌1小时后，除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，用E3b(59mg，0.25mmol)和过量的三乙胺进行处理，并搅拌过夜。然后将该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，并用水再次萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K2；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝3.1，9.1Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(m，2H)，3.77(s，2H)，3.52(m，4H)，3.37(m，4H)，3.20(m，2H)，2.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.12(s，1H)，1.72(m，2H)，1.55(m，3H)，1.12(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H38N4O6S计算值：510.3，实测值：511.5.
实施例K3：(+/-)-(顺式)-3-羟基-4-((6-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311200901
步骤A：在H-Cube装置中将K3a(420mg，1.4mmol)(Helv.Chim.Acta 2004，87，2629)在含1％体积的TFA的EtOH(150mL)中的溶液在50个大气压的H2和70℃进行氢化。然后除去溶剂，并将残余物与甲苯共蒸发两次，溶于二氯甲烷(10mL)中，并用E3b(342mg，1.4mmol)、过量三乙胺和DMAP的少量结晶进行处理。将该反应物搅拌过夜，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并用饱和的碳酸钠水溶液萃取两次。然后经MgSO4干燥有机物，过滤、蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K3b；ESIMS m/z对于(M+H)+C15H24NO6计算值：314.2，实测值：314.1.
步骤B：将K3b(333mg，1.1mmol)在MeOH中的溶液用Mg(OMe)2的溶液(5.6mL，0.57M的溶液，3.2mmol)进行处理，并搅拌1小时。然后用过量的预洗涤的Amberlite IR-120H+树脂淬灭，并过滤。除去溶剂，得到K3c；ESIMS m/z对于(M+H)+C11H20NO4计算值：230.1，实测值：230.1.
步骤C：将DIAD(88mg，0.22mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在冰浴中冷却，并用PPh3(114mg，0.44mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液进行处理。将该溶液搅拌15分钟，并用K3c(50mg，0.22mmol)和K2d(65mg，0.22mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液进行处理。将该反应物密封，并加热至50℃过夜。将该反应物冷却至室温，并装入硅胶柱并使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化。将产物级分在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。收集水相，并用1M HCl再次萃取有机物，并弃用。将合并的水相萃取物用固体Na2CO3碱化，并用乙酸乙酯萃取三次。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到K3；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.1，9.1Hz，1H)，6.64(d，J＝9.1Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.09(m，1H)，4.03(dd，J＝7.6，9.1Hz，1H)，3.84(dd，J＝6.0，9.1Hz，1H)，3.51(m，4H)，3.37(m，4H)，2.91(m，1H)，2.78(m，1H)，2.76(d，J＝6.6Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.00(m，1H)，1.86(m，1H)，1.68(m，1H)，1.55(s，3H)，1.12(d，J＝6.7Hz，6H)，0.88(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H39N4O6S计算值：511.3，实测值：511.4.
实施例K4：(+/-)-(顺式)-4-((6-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311200921
将K3(25mg，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用过量的(～100uL)硫酸二甲酯和过量的(～40mg)NaH进行处理。将该反应物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机物并用水再次洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到K4；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，6.64(d，J＝9.1Hz，1H)，4.53(m，0.5H)，4.28(m，1H)，4.00(m，1.5H)，3.78(m，1H)，3.52(m，4H)，3.75(m，7H)，2.76(d，J＝6.6Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.32(m，1H)，2.03(m，1H)，1.59(m，1H)，1.55(s，3H)，1.48(m，1H)，1.12(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(m，2H)，0.61(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C25H41N4O6S计算值：525.3，实测值：525.2.
实施例K5：(+/-)-(反式)-3-羟基-4-((6-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311200922
根据与用于由K3a制备K3的方法相似的方法，并用K3a的反式异构体(Helv.Chim.Acta 2004，87，2629)代替K3a，制备K5；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.17(m，3H)，4.05(m，2H)，3.56(m，5H)，3.37(m，4H)，2.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.58(m，1H)，2.31(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)，1.55(s，3H)，1.40(m，1H)，1.12(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(m，2H)，0.61(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H39N4O6S计算值：511.3，实测值：511.4.
实施例L1：4-((6-甲酰基-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200931
将E3(109mg，0.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中的溶液用POCl3(165mg，1.1mmol)进行处理，并加热至70℃达2小时。将该反应物冷却至室温，用水淬灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机物用水再萃取两次，经MgSO4干燥，过滤、蒸发并经硅胶使用50-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到L1；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：
Figure GPA00001064311200932
9.93(s，1H)，8.04(s，1H)，4.19(d，J＝6.4Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.50(m，4H)，3.43(m，4H)，2.83(s，3H)，2.74(m，2H)，1.97(m，1H)，1.81(m，2H)，1.55(s，3H)，1.27(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C21H32N5O6S(M+H+)482.2，实测值482.1.
实施例L2：4-((6-氯-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200933
根据与用于由E3制备L1的方法相似的方法，并使用NCS在50℃在二氯乙烷中过夜的反应条件，制备K5；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H31ClN5O5S计算值：488.2，实测值：487.7.
实施例M1：4-((5-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200941
步骤A：根据与用于由E3a制备E3的方法相似的方法，并用B12a代替E3a，制备M1a；ESIMS m/z对于(M+H)+C15H22BrN3O3计算值：371.2，实测值：371.1.
步骤B：：根据与用于由4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯制备B1的方法相似的方法，并用M1a代替4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯，用哌嗪-1-甲酸苄基酯代替1-(甲磺酰基)哌嗪，制备M1b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.35(m，5H)，5.16(s，2H)，4.18(m，2H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)，3.65(m，4H)，3.38(m，4H)，2.74(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C27H36N5O5计算值：510.3，实测值：510.0.
步骤C：将M1b(494mg，0.969mmol)和10％Pd/C(45mg)在乙醇(5mL)中的混合液用H2(g)净化30分钟，然后在一个大气压的H2下将其在室温搅拌过夜。然后经Celite
Figure GPA00001064311200951
垫过滤粗制的反应混合物，并得到M1c，纯度为95％+。ESIMS m/z对于(M+H)+C19H30N5O3计算值：376.2，实测值：376.0.
步骤D：将M1c(100mg，0.266mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用三乙胺(74.2mL，0.533mmol)进行处理，随后用3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(50mg，0.27mmol)进行处理，并在室温搅拌4小时。然后浓缩粗制的反应混合物，并直接经质谱指导的HPLC纯化，得到M1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.49(m，4H)，3.42(m，4H)，3.28(t，J＝7.3H，2H)，2.85(t，J＝7.7Hz，2H)，2.74(m，2H)，1.93(m，1H)，1.81(m，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H36N5O7S计算值：526.2，实测值：526.2.
根据与用于由E12a制备M1的方法相似的方法，并用商购可得的磺酰氯代替3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(在M5的实施例中，还用B4bB替代M1a)，制备了以下实施例；
Figure GPA00001064311200952
Figure GPA00001064311200961
Figure GPA00001064311200971
实施例M13：3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸.
Figure GPA00001064311200981
将M1(18.8mg，0.035mmol)在四氢呋喃(1mL)和水(0.25mL)中的溶液用LiOH(3mg)进行处理，并搅拌过夜。然后浓缩粗制的反应混合物，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M13.ESIMS m/z对于(M+H)+C22H34N5O7S计算值：512.2，实测值：512.3.
实施例M14：4-((5-(4-(3-羟基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200982
将M1(18.8mg，0.035mmol)在2M LiBH4的四氢呋喃溶液(1mL)中的溶液加热至50℃，并搅拌过夜。然后将粗制的反应化合物浓缩，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M14.ESIMS m/z对于(M+H)+C22H36N5O6S计算值：498.2，实测值：498.3.
实施例M15：4-((5-(4-(4-羟基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200983
将M3(44.5mg，0.071mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用5％Pd/C(10mg)进行处理，并在大气压下氢化过夜。经Celite
Figure GPA00001064311200984
通过过滤除去催化剂，并浓缩反应混合物，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M15.ESIMSm/z对于(M+H)+C25H33N5O6S计算值：531.2，实测值：531.7.
实施例M16：4-((5-(4-(3-氰基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200991
将M6(19mg，0.037mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液用KCN(3.6mg，0.055mmol)和碳酸铯(24mg，0.077mmol)进行处理，并加热至80℃达1.5小时。然后稀释该反应物用水，并用乙酸乙酯萃取三次，用乙醚萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤、蒸发并经硅胶使用50-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M16.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，4.28-3.95(m，2H)，4.08(d，J＝6.4Hz，2H)，3.53-3.50(m，4H)，3.44-3.42(m，4H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(br t，J＝12.0Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.89(m，1H)，1.81-1.77(m，2H)，1.54(s，3H)，1.30-1.17(m，2H)，0.88-0.84(m，2H)，0.64-0.60(m，2H)；ESIMSm/z对于(M+H)+C23H35N6O5S计算值：507.2，实测值：507.2.
实施例M17：4-((5-(4-(3-(1H-四唑-5-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311200992
将M16(12mg，0.024mmol)在异丙醇(0.1mL)和水(0.3mL)中的溶液用ZnBr2(27mg，0.12mmol)和NaN3(7.7mg，0.12mmol)进行处理，并加热至150℃过夜。将该反应物经注射器式滤器过滤，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M17；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，4.16-3.89(m，2H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，3.49-3.46(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)，3.12-3.04(m，4H)，2.81-2.70(m，2H)，2.28-2.20(m，2H)，1.78-1.71(m，3H)，1.48(s，3H)，1.22-1.12(m，2H)，0.81-0.78(m，2H)，0.60-0.57(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H36N9O5S计算值：550.3，实测值：550.3.
实施例M18：4-((5-(4-(3-氨基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201001
将M6(113mg，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液用NaN3(42.7mg，0.67mmol)进行处理，并加热至90℃过夜。将该反应物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。将有机物用水萃取两次，经MgSO4干燥，过滤、蒸发并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到叠氮化物中间体，将其溶于乙醇(1mL)中，并用10％Pd/C(20mg)进行处理，并在室温下氢化过夜。经Celite通过过滤除去催化剂，并浓缩反应混合物，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M18。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.42(m，4H)，3.05(m，2H)，2.88(t，J＝6.7Hz，2H)，2.74(dd，J＝13.0，12.0Hz，2H)，1.98(m，3H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C22H37N6O5S计算值：497.3，实测值：497.6.
实施例M19：4-((5-(4-(3-乙酰氧基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
Figure GPA00001064311201003
将M5(154mg，0.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用乙酸钠(73mg，0.89mmol)和碘化钠(45mg，0.30mmol)进行处理，并加热至120℃过夜。将该反应物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。将有机物用水萃取两次，经MgSO4干燥，过滤、蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M19；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.20(t，J＝6.1Hz，2H)，1.14(m，2H)，4.08(d，J＝6.6Hz，1H)，3.51(m，4H)，3.44(m，4H)，3.02(m，2H)，2.74(m，2H)，2.19(m，2H)，2.07(s，3H)，1.95(m，1H)，1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(m，2H)；ESIMS m/z对于(M-Boc+H)+C19H32N5O5S计算值：442.2，实测值：442.3.
实施例M20：4-((5-(4-(3-甲氧基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201011
将M6(26mg，0.049mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(0.2mL，0.1mmol)进行处理，并加热至65℃过夜，并在95℃加热10小时。将该反应物冷却至室温，在真空下除去溶剂，并经硅胶使用0-80％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化粗制的残余物，得到M20。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，4.15(m，2H)，4.07(d，J＝6.4Hz，2H)，3.49(m，6H)，3.42(m，4H)，3.33(s，3H)，3.04(m，2H)，2.74(t，J＝12.4Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(d，J＝12.4Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H37N5O6S计算值：511.3，实测值：512.2.
实施例M21：4-((5-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201021
将M6(53mg，0.10mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用2-甲基咪唑(8.5mg，0.10mmol)进行处理，并加热至65℃过夜。将该反应物冷却至室温，在真空下除去溶剂，并将粗制的残余物经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M21。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，4.34(t，J＝7.0Hz，2H)，4.18(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.51(m，4H)，3.41(m，4H)，2.93(m，2H)，2.83(s，3H)，2.74(m，2H)，2.42(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.25(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMSm/z对于(M+H)+C26H40N7O5S计算值：562.3，实测值：562.5.
根据对M21所述的方法，使用适合的胺亲核试剂，得到以下实施例：
Figure GPA00001064311201022
实施例M26：4-((5-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201032
将M1c(308mg，0.82mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并用三乙胺(299mg，3.0mmol)进行处理，随后历经10分钟加入2-氯乙磺酰氯(401mg，2.5mmol)进行处理。将该反应物搅拌1小时，然后蒸发，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机物用水萃取两次，经MgSO4干燥，过滤、蒸发并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M26；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.91(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，6.65(d，J＝9.1Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.81(d，J＝6.3Hz，2H)，3.54(m，4H)，3.34(m，4H)，3.08(ddd，J＝13.1，2.8，2.8Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.04(m，1H)，1.92(m，2H)，1.44(m，2H)，1.28(m，6H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H32N5O5S计算值：466.2，实测值：466.2.
实施例M27：4-((5-(4-(2-乙氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201041
根据与用于由M6制备M20的方法相似的方法，并用M26代替M6，制备M27；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.07(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(m，6H)，3.43(m，4H)，3.24(t，J＝5.9Hz，2H)，2.74(dd，J＝12.3，12.0Hz，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.23(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H38N5O6S计算值：512.3，实测值：512.6.
实施例M28：4-((5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201042
将M26(27mg，0.058mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液用哌啶(13.3mg，0.12mmol)进行处理，并在室温搅拌过夜。将该反应物用N，N-二甲基甲酰胺稀释，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M27；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝1.4Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.49(m，8H)，3.42(m，4H)，2.75(m，4H)，1.93(m，6H)，1.80(m，2H)，1.54(s，3H)，1.45(m，1H)，1.24(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C26H43N6O5S计算值：551.3，实测值：551.3.
根据与用于由M26制备M28的方法相似的方法，并用商购可得的胺代替哌啶，制备了以下实施例；
Figure GPA00001064311201051
Figure GPA00001064311201061
实施例M33：4-((5-(4-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201062
步骤A：将M33a(5.0g，33mmol)在乙酸(50mL)中的溶液用30％过氧化氢水溶液(7.92g溶液，70mmol)进行处理，并在100℃搅拌1小时。然后除去溶剂，并将该反应物与甲苯共蒸3次。
将在四氢呋喃(40mL)中的M33a的样品(4g，22mmol)在冰/水浴中冷却，并用BuLi在己烷中的溶液(13.2mL，2M溶液，26mmol)进行处理，并搅拌20分钟。将得到的黄色溶液用低聚甲醛(1.65g，55mmol)进行处理，并将其搅拌1小时。然后将该反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并使用乙酸乙酯经Celite
Figure GPA00001064311201071
垫过滤。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M33b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(m，2H)，7.68(m，1H)，7.59(m，2H)，3.64(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(dd，J＝6.4，6.4Hz，1H)，1.64(m，2H)，1.07(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C10H13O3S计算值：213.1，实测值：213.0.
步骤B：将M33b(4.2g，20mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液用三乙胺(3.0g溶液，30mmol)进行处理，在冰/水浴中冷却，并用甲磺酰氯(2.95g，26mmol)进行处理。将该溶液搅拌过夜，并使其恢复至室温。然后用1M HCl水溶液淬灭该反应物，并用二氯甲烷萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发，并用乙醚研磨，得到M33c；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.68(m，1H)，7.59(m，2H)，4.41(s，2H)，2.82(s，3H)，1.80(m，2H)，1.21(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C11H15O5S2计算值：291.0，实测值：291.0.
步骤C：将M33c(3g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用硫代乙酸钾(1.3g，11mmol)和水(20mL)进行处理，并在60℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应物并用水萃取两次。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M33d；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.69(m，1H)，7.59(m，2H)，3.26(s，2H)，2.26(m，3H)，1.68(m，2H)，1.02(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H15O3S2计算值：271.1，实测值：271.0.
步骤D：将乙腈(2.1mL)和2M HCl(419μL，0.84mmol)的冷的(冰/水浴)溶液用NCS(838mg，6.27mmol)进行处理，使其搅拌5分钟，并滴加M33d(358mg，1.6mmol)在乙腈(419μL)中的溶液进行处理。搅拌30分钟后，将该反应物用乙醚稀释，并用盐水、水和饱和硫代硫酸钠萃取。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，得到M33e；ESIMS m/z对于(M+H)+C10H12ClO4S2计算值：295.0，实测值：294.9.
步骤E：将M1c(524mg，1.4mmol)和三乙胺(282mg，2.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷的(冰/水浴)溶液用M33e在二氯甲烷(3mL)中的溶液(上一个步骤的粗品的溶液)进行处理。搅拌2小时后，将该反应物蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M33f；ESIMS m/z对于(M+H)+C29H40N5O7S2计算值：634.2，实测值：634.2.
步骤F：将M33f(157mg，0.25mmol)在2M二甲基胺在四氢呋喃中的溶液(2mL，4mmol)用叔丁醇钾(28mg，0.25mmol)进行处理，并搅拌1小时。蒸发该反应物，用甲醇稀释，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M33；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.39(m，4H)，3.07(s，2H)，2.74(dd，J＝12.4，12.3Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.25(m，2H)，0.93(m，2H)，0.86(m，4H)；ESIMS计算值C25H41N6O5S[M+H]+537.3，实测值537.4.
根据对M33所述的方法，在步骤F使用适合的胺亲核试剂，得到以下实施例：
Figure GPA00001064311201081
Figure GPA00001064311201091
实施例M36：4-((5-(4-((1-氨基环丙基)甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
将M34(29mg，0.048mmol)在乙醇(1mL)和乙酸(0.1mL)中的溶液用10％Pd/C(Degussa型)进行处理，并在室压下氢化2小时。将氢气换为氮气，并经Celite
Figure GPA00001064311201093
通过过滤除去催化剂。用甲醇稀释粗制的物质，并经质谱指导的HPLC直接纯化，得到M36；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.39(m，4H)，3.07(s，2H)，2.74(dd，J＝12.4，12.3Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.25(m，2H)，0.93(m，2H)，0.86(m，4H)；ESIMS计算值C23H37N6O5S[M+H]+509.3，实测值509.5.
实施例M37：4-((5-(4-((1-(苄基氧基)环丙基)甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201094
将M33f(147mg，0.23mmol)在苄醇(1mL)中的溶液用氢化钠(12mg，0.5mmol)进行处理，并搅拌24小时。经质谱指导的HPLC直接纯化反应混合物，得到M37；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.25(m，5H)，4.55(s，2H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.46(m，8H)，3.31(s，2H)，2.75(dd，J＝12.3，12.3Hz，2H)，1.94(m，1H)，1.80(m，2H)，1.54(s，3H)，1.25(m，2H)，1.08(m，2H)，0.87(m，4H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C30H42N5O6S[M+H]+600.3，实测值600.5.
实施例M38：4-((5-(4-((1-羟基环丙基)甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201101
将M33f(11.6mg，0.018mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液用叔丁醇钾(2mg，0.02mmol)进行处理，并搅拌5分钟。然后将该反应物用水(50μL)和三甲基膦(9μL，1M在四氢呋喃中的溶液，0.009mmol)进行处理，并在45℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应物，并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤、蒸发，并经质谱指导的HPLC纯化，得到M38；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.62(s，1H)，4.18(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.51(m，8H)，3.21(s，2H)，2.75(dd，J＝12.4，12.4Hz，2H)，2.34(bs，1H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.28(m，2H)，1.10(m，2H)，0.86(m，4H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C23H36N5O6S[M+H]+ 510.2，实测值510.4.
实施例M39：4-((5-(4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201111
步骤A：根据与用于由M1c制备M1的方法相似的方法，并用2-(氯磺酰基)乙酸苄基酯代替3-(氯磺酰基)丙酸甲酯，制备M39a；ESIMS m/z对于(M+H)+C28H38N5O7S计算值：588.3，实测值：588.2.
步骤B：将M39a(20mg，0.034mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用硼氢化钠(13mg，0.34mmol)进行处理，并在80℃加热2小时。冷却该混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到M39；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，4.11(s，4H)，3.54(m，4H)，3.47(m，4H)，3.21(m，2H)，2.77(m，2H)，1.96(m，1H)，1.82(m，2H)，1.57(s，3H)，1.28(m，2H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H34N5O6S计算值：484.2，实测值：484.2.
实施例M40：4-((5-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201112
Figure GPA00001064311201121
步骤A：将M39a(40mg，0.068mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用碳酸钾(50mg，0.36mmol)和甲基碘(46mg，0.32mmol)进行处理，并加热至60℃达2小时。然后将该反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤、蒸发，并作为粗制的物质用于下一步骤；ESIMS m/z对于(M+H)+C30H42N5O7S计算值：616.3，实测值：616.3.
根据与用于由M39a制备M39的方法相似的方法，并用M40a代替M39a，制备M40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10(d，J＝6.4Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.59(m，4H)，3.48(m，4H)，2.76(m，2H)，1.97(m，1H)，1.81(m，2H)，1.57(s，3H)，1.40(m，6H)，1.27(m，2H)，0.89(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H38N5O6S计算值：512.3，实测值：512.2.
实施例M41：4-((5-(4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201122
Figure GPA00001064311201131
步骤A：将M41a(1.01g，3.9mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用硫氰酸钾(767mg，7.9mmol)进行处理，并在回流下搅拌过夜。然后除去溶剂，得到用作粗品的M41b。ESIMS m/z对于(M+H)+C6H10NOS计算值：144.1，实测值：144.0.
步骤B：将M41b(来自步骤A的粗品)在水(5mL)中的混悬液在冰/水浴中冷却，并用缓慢的氯气流处理30分钟。然后将该反应物用乙醚萃取，并将有机物用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后经Na2SO4干燥有机物，过滤并蒸发，得到M41b，其作为粗制的物质用于下一个反应中；ESIMS m/z对于(M+H)+C5H10ClO3S计算值：185.0，实测值：185.0.
步骤C：根据与用于由M1c制备M1的方法相似的方法，并用M41c代替3-(氯磺酰基)丙酸甲酯，制备M41；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.08(d，J＝6.6Hz，2H)，3.53(m，4H)，3.40(m，4H)，3.25(s，2H)，2.74(dd，J＝12.4，12.4Hz，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)，1.25(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C24H38N5O6S[M+H]+ 524.3，实测值524.2.
实施例M42：4-((5-(4-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201141
步骤A：将M42a(2g，12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.2mL)中的溶液用硫氰酸钾(1.75g，18mmol)进行处理，并在140℃搅拌4小时。将该反应物冷却至室温，并在乙醚和水之间分配，用乙醚再次萃取水相，并弃用水相。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，蒸发，并在Kugelrohr装置上蒸馏，得到M42b；ESIMS m/z对于(M+H)+C6H12NOS计算值：146.1，实测值：146.1.
步骤B：将M42b(1.54g，10.6mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并用乙酸酐(10mL)进行处理。当冰浴溶化时，将该反应物搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用1MHCl洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后经MgSO4干燥有机物，过滤并蒸发，得到M42c，其作为粗制的物质用于下一个反应中；ESIMS m/z对于(M+H)+C8H14NO2S计算值：188.1，实测值：188.1.
步骤C：根据与用于由M41b制备M41的方法相似的方法，并用M42c代替M41b，制备M42；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.50(m，5H)，3.37(m，4H)，2.86(s，2H)，2.73(dd，J＝12.4，12.3Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.27(m，2H)，1.22(s，6H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C26H42N5O7S计算值：568.3，实测值：568.4.
实施例M43：4-((5-(4-(3-羟基-2，2-二甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201151
步骤A：将M42(48mg，0.085mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液用氢氧化锂(7mg，0.17mmol)进行处理，并搅拌1天。除去溶剂，并将残余物经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M43；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.89(d，J＝1.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，4.36(s，2H)，4.17(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.51(m，4H)，3.37(m，4H)，2.87(s，2H)，2.76(dd，J＝12.2，11.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.80(m，2H)，1.53(s，3H)，1.26(m，2H)，1.24(s，6H)，1.14(s，1H)，0.87(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H40N5O6S计算值：526.3，实测值：526.2.
实施例M44：4-((5-(4-(3-乙酰氧基-3-甲基丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201152
Figure GPA00001064311201161
步骤A：将M44a(1.48g，8.9mmol)在二氯甲烷(49mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并用吡啶(913mg，12mmol)和乙酰氯(868mg，11mmol)处理，并当冰浴溶化时，将该反应物搅拌过夜。然后用水淬灭该反应物。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并将残余物经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M44b；未得到满意的ESIMS.
步骤B：将M44b(750mg，3.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并用硫代乙酸钾(410mg，3.6mmol)进行处理。将该反应物搅拌过夜，并在乙酸乙酯和水之间分配。用水再次萃取有机物，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到M44c，其作为粗制的物质用于下一个反应中；ESIMS m/z对于(M+Na)+C9H16NaO3S计算值：227.1，实测值：227.0.
步骤C：根据与用于由M32d制备M32的方法相似的方法，并用M44c代替M32d，制备M44；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.44(m，4H)，3.02(m，2H)，2.74(dd，J＝13.2，12.6Hz，2H)，2.22(m，2H)，1.98(s，3H)，1.96(m，1H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.48(s，6H)，1.25(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C24H38N5O5S[M-OAc]+508.3，实测值508.4.
实施例M45：4-((5-(4-(3-羟基-3-甲基丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201171
将M44(199mg，0.35mmol)在甲醇(3.9mL)中的溶液用NaOMe(1.1mL，6.4M溶液，7mmol)进行处理，并搅拌2.5小时。将该反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，并用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并将残余物经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M45；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.44(m，4H)，3.09(m，2H)，2.74(dd，J＝12.9，12.7Hz，2H)，1.92-2.01(m，3H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.27(m，8H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C24H40N5O6S[M+H]+ 526.3，实测值526.2.
实施例M46：4-((5-(4-(2-(1-乙酰氧基环丙基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201172
Figure GPA00001064311201181
步骤A：将M46a(1.99g，12mmol)在乙醚(40mL)中的溶液用异丙氧基钛(IV)(369mg，1.2mmol)进行处理，随后滴加溴化乙基镁(8.8mL，在乙醚中的3M溶液，26mmol)。将该反应物放入冰冷的10％的硫酸中淬灭，并用乙醚再次萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，蒸发，并将残余物经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M46b；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，2.41(s，1H)，2.10(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，0.78(m，2H)，0.52(m，2H)；未得到满意的ESIMS谱。
步骤B：根据与用于由M33c制备M33的方法相似的方法，并用M46b代替M33c，制备M46；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.41(m，4H)，3.11(ddd，J＝8.2，5.2，5.2Hz，2H)，2.74(dd，J＝12.2，12.0Hz，2H)，2.25(ddd，J＝8.2，4.7，4.7Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.25(m，2H)，0.93(m，2H)，0.86(m，2H)，0.76(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C26H40N5O7S[M+H]+566.3，实测值566.4.
实施例M47：4-((5-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201191
根据与用于由M42制备M43的方法相似的方法，并用M46代替M42，制备M47；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝1.4Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.08(d，J＝6.5Hz，2H)，3.51(m，4H)，3.43(m，4H)，3.21(m，2H)，2.74(dd，J＝12.3，12.3Hz，2H)，2.27(bs，1H)，2.08(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.25(m，2H)，0.86(m，4H)，0.62(m，2H)，0.56(m，2H)；ESIMS计算值C24H38N5O6S[M+H]+524.3，实测值524.5.
实施例M48：(R)-4-((5-(4-(吡咯烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201192
步骤A：将M48a(10g，45.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并用二异丙基乙基胺(9.4mL，54.3mmol)进行处理，随后滴加甲磺酰氯(3.8mL，50mmol)进行处理。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，浓缩，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M48b；ESIMS m/z对于(M+H)+C13H18NO5S计算值：300.1，实测值：300.0.
步骤B：将M48b(14.1g，45mmol)和硫羟醋酸(6.4mL，90mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液用Cs2CO3(30g，90mmol)进行处理，并在60℃加热14小时。用水稀释该混合液，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M48c；ESIMS m/z对于(M+H)+C14H18NO3S计算值：280.1，实测值：280.0.
步骤C：将N-氯琥珀酰亚胺(16.7g，125mmol)在2N HCl(24mL)和乙腈(120mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并历经1小时滴加M48c(9.2g，31mmol)在乙腈(20mL)中的溶液进行处理。浓缩该溶液，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到金色油状的M48d；ESIMS m/z对于(M+H)+C12H15ClNO4S计算值：304.0，实测值：304.0.
步骤D：将M1c(74mg，0.2mmol)和M48d(67mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用二异丙基乙基胺(69μL，0.4mmol)进行处理，并在室温搅拌3小时。浓缩该混合液，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱来纯化，得到M48e；ESIMS m/z对于(M+H)+C31H43N6O7S计算值：643.3，实测值：643.2.
步骤E：将M48e(104mg，.16mm0l)在甲醇(10mL)中的溶液用Pd/C(10％，潮湿)进行处理，并在1个大气压的H2下搅拌14小时。经Celite过滤该混合液，浓缩，并经硅胶使用0-10％的MeOH在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化，得到M48：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，4.01(d，J＝4.8Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.40(m，9H)，3.14(m，1H)，3.07(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.67(m，2H)，2.08(m，2H)，1.98(s，2H)，1.87(m，1H)，1.72(m，2H)，1.48(s，3H)，1.18(m，2H)，0.79(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H37N6O5S计算值：509.3，实测值：509.2.
根据对由M48a制备M48所述的方法，使用适合的可商购的醇类原料代替M48a，并在一些实例中进行还原性甲基化反应，制备了以下实施例；
Figure GPA00001064311201221
Figure GPA00001064311201231
实施例M57：4-((5-(4-(2-(吡啶-3-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201232
步骤A：将含M26(50mg，0.11mmol)、3-溴吡啶(10μL，0.11mmol)、Pd2dba3(3.0mg，0.0032mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(2.0mg，0.0064mmol)、二环己基甲基胺(45mL，0.21mmol)和二噁烷(1mL)的密封容器在120℃加热过夜。将该反应物冷却至室温，并用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发，并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M57a；ESIMS m/z对于(M+H)+C26H34N6O5S计算值：543.2，实测值：543.2.
步骤B：将得自上一步骤中的M57a在乙醇(1mL)中的溶液中通入H2(g)30分钟，然后在一个大气压的H2(g)下放置过夜。经Celite过滤该反应物，浓缩，并经质谱指导的HPLC使用10至90％的乙腈在水中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M57；1H NMR(CDCl3，400MHz)：
Figure GPA00001064311201242
8.79(s，1H)，8.65(m，1H)，8.09(m，1H)，7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.08(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.42(m，2H)，3.33(m，2H)，3.24(m，2H)，2.74(m，2H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.25(m，3H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C26H37N6O5S计算值：545.3，实测值：545.3.
实施例M58：4-((5-(4-(2-(吡啶-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201243
根据与由M26制备M57的方法相似的方法，并用4-溴吡啶代替3-溴吡啶，制备M58；1H NMR(CDCl3，400MHz)：
Figure GPA00001064311201244
8.80(s，2H)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.63(s，1H)，4.20(m，2H)，4.07(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.43(m，4H)，3.40(m，2H)，3.26(m，2H)，2.74(m，2H)，1.94(m，1H)，1.78(m，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C26H37N6O5S计算值：545.3，实测值：545.4.
实施例M59：4-((5-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201245
步骤A：将氯磺酰异氰酸酯(230μL，2.65mmol)在正-己烷(2.4mL)中的溶液滴加至M1c(1.0g，2.7mmol)在正-己烷(5mL)中的溶液中，并在室温搅拌45分钟。然后向其中滴加苄醇(274μL，2.65mmol)和三乙胺(554μL，3.97mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。2小时后，将该反应物用水进行处理，并用二氯甲烷萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发，并经硅胶色谱使用0至100％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液线性梯度洗脱，得到M59a。ESIMS m/z对于(M+H)+C27H37N6O7S计算值：589.2，实测值：589.3.
步骤B：将M59a(300mg，0.509mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用5％Pd/C(30mg)进行处理，并通入H2(g)30分钟。将该反应物在一个大气压的H2(g)下放置过夜，然后经Celite
Figure GPA00001064311201252
过滤，并浓缩，得到M59；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H31N6O5S计算值：455.2，实测值：455.3.
实施例M60：4-((5-(4-(吗啉代磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001064311201253
Figure GPA00001064311201261
以与M30的方法相似的方法制备M60a的样品。向微波反应容器中加入M60a(64mg，0.14mmol)、2-溴乙醚(18μL，0.14mmol)、碳酸钾(40mg，0.28mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，密封，并通过微波加热至150℃达5分钟。将该反应物冷却至室温，并倾至水上，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发，并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M60；1H NMR(CDCl3，400MHz)：
Figure GPA00001064311201262
7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，4.16(m，2H)，4.11(d，J＝6.5Hz，2H)，3.74(m，4H)，3.53(m，6H)，3.44(m，1H)，3.27(m，5H)，2.73(m，2H)，1.96(m，1H)，1.78(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(m，2H).ESIMS m/z对于(M+H-CO2 tBu)+C18H31N6O4S计算值：427.2，实测值：427.2.
实施例M61：4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201263
步骤A：通过与用于由B12a制备M1c的方法相似的方法，并用B2b代替B12a，制备M61a；ESIMS m/z对于(M+H)+C20H31N4O3计算值：375.2，实测值：375.2.
步骤A：根据与用于由M1c制备M1的方法相似的方法，并用M61a代替M1c，且用乙磺酰氯代替3-(氯磺酰基)丙酸甲酯，制备M61；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(m，1H)，7.26(m，1H)，6.65(m，1H)，4.05(m，2H)，3.70(d，J＝6.3Hz，2H)，3.52(m，3H)，3.37(m，4H)，3.21(m，1H)，2.92(m，2H)，2.67(dd，J＝12.4，12.4Hz，2H)，1.86(m，1H)，1.72(m，2H)，1.47(s，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(m，2H)，0.79(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMSm/z对于(M+H)+C22H35N4O5S计算值：467.2，实测值：467.2.
通过与用于由M61a制备M61的方法相似的方法，并用商购可得的磺酰氯代替M61a，得到以下实施例：
Figure GPA00001064311201271
Figure GPA00001064311201281
实施例M65：4-((6-(4-(3-羟基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201282
步骤A：通过与用于由M1c制备M6的方法相似的方法，并用M61a代替M1c，制备M65a；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H36ClN4O5S计算值：515.2，实测值：515.2.
步骤B：根据与用于由M5制备M19的方法相似的方法，并用M65a代替M5，制备M65b；ESIMS m/z对于(M+H)+C25H39N4O7S计算值：539.3，实测值：539.2.
步骤C：根据与用于由M42制备M43的方法相似的方法，并用M65b代替M42，制备实施例65；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.88(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝9.1Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.77(m，4H)，3.55(m，4H)，3.41(m，4H)，3.08(m，2H)，2.74(dd，J＝12.3，12.3Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.92(m，2H)，1.80(m，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.85(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H37N4O6S计算值：497.2，实测值：497.3.
实施例M66：4-((6-(4-(3-氨基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201291
通过与用于由M16制备M18的方法相似的方法，并用M65a代替M16，制备M66；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H38N5O5S计算值：496.3，实测值：496.3.
实施例M67：4-((6-(4-(3-(氮杂环丁-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201292
通过与用于由M6制备M21的方法相似的方法，并用M65a代替M21，并用氮杂环丁烷代替2-甲基咪唑，制备M67；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.91(d，J＝3.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.85(d，J＝6.4Hz，2H)，3.52(m，4H)，3.34(m，4H)，3.09(t，J＝6.8Hz，4H)，3.05(m，2H)，2.80(m，2H)，2.44(d，J＝6.8Hz，2H)，1.96(m，3H)，1.78(m，4H)，1.50(s，3H)，1.23(m，2H)，0.79(m，2H)，0.58(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C26H41N5O5S计算值：535.3，实测值：536.3.
实施例M68：4-((6-(4-((1-(氮杂环丁-1-基)环丙基)甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201301
通过与用于由M1c制备M35的方法相似的方法，并用M61a代替M1c，制备M68；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝2.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，6.64(d，J＝9.1Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.77(d，J＝6.3Hz，2H)，3.54(m，4H)，3.49(m，4H)，3.06(m，4H)，3.01(s，2H)，2.74(m，2H)，1.91(m，2H)，1.85(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.25(m，2H)，0.86(m，4H)，0.70(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C27H42N5O5S[M+H]+ 548.3，实测值548.4.
实施例M69：4-((6-(4-(2-羟基-2-甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201302
将E10(50mg，0.11mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液冷却至-78℃，并用过量的在己烷中的丁基锂(2M，250μL)进行处理。搅拌15分钟后，加入过量的干燥的丙酮，并将该反应物再搅拌30分钟。将该反应物用饱和的氯化铵水溶液淬灭，温至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到M69；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，6.64(d，J＝9.1Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.77(d，J＝6.3Hz，2H)，3.52(m，5H)，3.36(m，4H)，3.04(s，2H)，2.73(m，2H)，1.93(m，1H)，1.80(m，2H)，1.54(s，3H)，1.44(s，6H)，1.25(m，2H)，0.87(m，2H)，0.61(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H39N4O6S计算值：511.3，实测值：511.5.
实施例N1：4-((5-氟-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201311
步骤A：将N1a(100mg，0.678mmol)和N1b(219mg，0.746mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的溶液用Cs2CO3(331mg，1.01mmol)进行处理，并加热至80℃达2小时。将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发并经硅胶使用0至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到N1c。ESIMSm/z对于(M+H)+C16H23ClFN2O3计算值：345.1，实测值：289.0(M-tBu+H+).
步骤B：根据与用于由4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯制备B1的方法相似的方法，并用N1c代替4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯，用哌嗪-1-甲酸苄基酯代替1-(甲磺酰基)哌嗪，制备N1d；ESIMS m/z对于(M+H)+C28H38FN4O5计算值：529.3，实测值：529.2.
步骤C：将N1d(132mg，0.25mmol)在甲醇和二噁烷(2mL，1∶1)的混合液中的溶液用10mg的5％Pd/C进行处理，并在气球压力下氢化过夜。然后将该反应的气氛换成N2，并经Celite
Figure GPA00001064311201312
过滤该反应混合物，并除去溶剂。将得到的油状物与甲苯共蒸发两次，溶于含三乙胺(51mg，0.50mmol)的二氯甲烷(2mL)中，并用甲磺酰氯(43mg，0.38mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液进行处理，并搅拌1小时。除去溶剂，并将该反应物用纯三氟乙酸(3mL)进行处理。搅拌20分钟后，除去溶剂，并将该反应物与甲苯共蒸发两次，并用二氯甲烷(2mL)、E3b(71mg，0.30mmol)和过量的三乙胺进行处理。搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用1M NaOH萃取两次，用饱和的碳酸氢钠萃取一次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.5，13.0Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.80(d，J＝6.3Hz，2H)，3.53(m，4H)，3.40(m，4H)，2.82(s，3H)，2.74(m，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.26(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H32FN4O5S计算值：471.2，实测值：471.2.
实施例O1：4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
步骤A：向可密封的烧瓶中装入B4b(4.00g，11mmol)和3-氧代哌嗪-1-甲酸苄基酯(3.02g，13mmol)、Pd2dba3(295mg，0.32mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨(560mg，0.97mmol)和Cs2CO3(10.5g，32mmol)。将该烧瓶抽成真空，并充入氮气，密封，用二噁烷(60mL)进行处理，并浸入预热至120℃的浴槽中。2小时后，将该反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发并经硅胶纯化使用25、50和75％的乙酸乙酯在己烷中的溶液不连续梯度洗脱来纯化，得到O1a；ESIMS m/z对于(M-Boc+H)+C22H28N5O4计算值：426.2，实测值：426.1.
步骤B：将O1a(80mg，0.15mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用10mg5％Pd/C进行处理，并在气球压力下氢化过夜。经Celite
Figure GPA00001064311201331
通过过滤除去催化剂，并除去溶剂。将残余物与甲苯共蒸发两次，溶于二氯甲烷(2mL)中，并用过量的三乙胺进行处理，随后用溶于二氯甲烷(1mL)的甲磺酰氯(21mg，0.18mmol)进行处理。搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，并用水萃取两次。经MgSO4干燥有机物，过滤，蒸发，并经硅胶使用30至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到O1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，4.15(m，2H)，4.13(s，2H)，4.08(m，2H)，3.68(m，2H)，2.92(s，3H)，2.74(m，2H)，1.98(m，1H)，1.79(m，2H)，1.46(s，9H)，1.27(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+Na)+C20H31N5NaO6S计算值：492.2，实测值：492.2.
实施例O2：4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201332
将O1的样品(50mg，0.11mmol)用三氟乙酸(1mL)进行处理，并放置20分钟。除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷(2mL)、过量的三乙胺和E3b(30.3mg，0.13mmol)进行处理。搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用1M NaOH萃取两次，用饱和的碳酸氢钠萃取一次，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.18(d，J＝6.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.12(m，2H)，4.07(m，2H)，3.67(m，2H)，2.93(s，3H)，2.72(m，2H)，1.98(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(s，3H)，1.25(m，2H)，0.87(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C20H30N5O6S计算值：468.2，实测值：468.1.
实施例O3：4-((5-(2-氧代-4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
步骤A：根据与用于由B4b制备O1a的方法相似的方法，并用M1a代替B4b，制备O3a；ESIMS m/z对于(M+H)+ C27H34N5O6计算值：524.2，实测值：524.2.
步骤B：将O3a(3.01g，0.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用101mg 20％Pd(OH)2/C进行处理，并在气球压力下氢化5小时。经Celite
Figure GPA00001064311201342
通过过滤除去催化剂和除去溶剂，得到O3b；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H28N5O4计算值：390.2，实测值：390.1.
步骤C：将O3b(203mg，0.52mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液用三乙胺(55mg，0.54mmol)和正丙磺酰氯(77mg，0.54mmol)进行处理，并搅拌4小时。然后，再加入相同量的三乙胺和正丙磺酰氯，并将该反应物搅拌过夜。然后将该反应物混合液直接装入硅胶柱，并用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱，得到O3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.18(d，J＝6.5Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.15(s，2H)，4.05(m，2H)，3.70(m，2H)，3.01(m，2H)，2.75(dd，J＝12.3，12.2Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.89(m，2H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.26(m，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMSm/z对于(M+H)+ C22H34N5O6S计算值：496.2，实测值：496.2.
实施例O4：4-((5-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201351
根据与用于由O3b制备O3的方法相似的方法，并用3-氯丙磺酰氯代替正丙磺酰氯，制备O4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.19(m，2H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，4.04(m，2H)，3.75(m，2H)，3.28(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.3，12.3Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.78(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26(m，2H)，0.87(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C22H34N5O6S计算值：496.2，实测值：496.2.
实施例O5：4-((5-(4-(3-氯丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201361
根据与用于由O3b制备O3的方法相似的方法，并用异丙磺酰氯代替正丙磺酰氯，制备O5；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.18(d，J＝6.6Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.07(m，2H)，3.71(m，4H)，3.21(m，2H)，2.75(dd，J＝12.4，12.3Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.97(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.26(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C22H33ClN5O6S[M+H]+ 530.2，实测值530.3.
实施例O6：4-((5-(2-氧代-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201362
将O5(15mg，0.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(700μL)中的溶液用吡咯烷(23μL，0.28mmol)进行处理，并进行微波辐射(200℃，5分钟)。使用质谱指导的分析HPLC纯化该溶液，得到O6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.20(d，J＝6.8Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.07(m，2H)，3.72(m，2H)，3.18(m，2H)，2.77(m，2H)，2.66(m，2H)，2.59(br s，3H)，2.07(m，3H)，1.83(m，5H)，1.57(s，3H)，1.28(m，2H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C26H41N6O6S计算值：565.3，实测值：565.2.
通过与用于由O5制备O6的方法相似的方法，并用适合的胺类代替吡咯烷，得到以下实施例：
Figure GPA00001064311201371
Figure GPA00001064311201381
实施例O13：4-((5-(2-氧代-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
Figure GPA00001064311201382
步骤A：将O3b(600mg，1.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙基胺(521μL，3.02mmol)和2-氯乙磺酰氯(173μL，1.66mmol)进行处理，并搅拌2小时。然后将该反应物混合液直接装到硅胶柱上，并用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱，得到O13a。ESIMS m/z对于(M+H)+ C21H30N5O6S计算值：480.2，实测值：480.2.
步骤B：将O13a(15mg，0.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液用吡咯烷(26μL，0.31mmol)进行处理，并在室温搅拌16小时。使用质谱指导的反相HPLC纯化该溶液，得到O13。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，4H)，4.06(m，3H)，3.72(m，2H)，3.34(m，2H)，3.04(m，2H)，2.75(m，6H)，2.00(m，1H)，1.83(m，6H)，1.57(s，3H)，1.28(m，2H)，0.89(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C25H39N6O6S计算值：551.3，实测值：551.2.
通过与用于由O13a制备O13的方法相似的方法，并用适合的胺类代替吡咯烷，得到以下实施例：
Figure GPA00001064311201391
Figure GPA00001064311201401
实施例O20：4-((5-(4-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201402
Figure GPA00001064311201411
步骤A：将哌嗪-2-酮(36.5mg，3.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用三乙胺(74mg，0.73mmol)进行处理，随后用M33e(108mg，3.7mmol)进行处理，并搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物溶于二甲基甲酰胺中，过滤，并经质谱指导的反相HPLC纯化，得到O20a；ESIMS m/z对于(M+H)+C14H19N2O5S2计算值：359.1，实测值：359.0.
步骤B：将O20a(71.7mg，0.20mmol)在2M二甲胺的四氢呋喃溶液(6mL，12mmol)中的溶液用叔丁醇钾(34mg，0.30mmol)进行处理，并在室温搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物溶于二甲基甲酰胺中，过滤，并经质谱指导的反相HPLC纯化，得到O20a；ESIMS m/z对于(M+H)+C10H20N3O3S计算值：262.1，实测值：262.1.
步骤C：根据与用于由M1a制备O3a的方法相似的方法，并用O20b代替3-氧代哌嗪-1-甲酸苄基酯，制备O20；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.25(m，2H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.04(m，2H)，3.70(m，2H)，3.16(s，2H)，2.75(dd，J＝15.2，13.8Hz，2H)，2.29(s，6H)，1.98(m，1H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.27(m，2H)，0.88(m，6H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C25H39N6O6S[M+H]+ 551.3，实测值551.4.
实施例O21：4-((5-(4-(3-羟基丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201421
步骤A：将O5(2.76g，5.2mmol)、NaI(790mg，5.3mmol)和甲酸钠(1.06g，15.6mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在120℃加热2小时。用水稀释该混合液，用乙酸乙酯(2x)萃取，并将有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗品O21a，其未经进一步纯化地下一步骤；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H34N5O8S计算值：540.2，实测值：540.2.
步骤B：将O21a(得自上一步骤的粗品)在1∶1的甲醇和水(40mL)的混合液中的溶液用碳酸氢钠(2.2g，26.0mmol)进行处理，并在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该混合液，并将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶使用0-10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化残余物，得到O21；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，4.20(m，4H)，4.08(m，2H)，3.82(m，2H)，3.74(m，2H)，3.22(m，2H)，2.77(m，2H)，2.12(m，2H)，2.00(m，1H)，1.83(m，2H)，1.74(t，J＝4.8Hz，1H)，1.60(s，2H)，1.57(s，3H)，1.28(m，2H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C22H34N5O7S计算值：512.2，实测值：512.2.
实施例O22：4-((5-(4-(3-乙酰氧基丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
根据与用于由M5制备M19的方法相似的方法，并用O5代替M5，制备O22；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.19(m，8H)，4.06(m，2H)，3.72(m，2H)，3.12(m，2H)，2.75(dd，J＝12.4，12.4Hz，2H)，2.15-2.22(m，2H)，2.08(s，3H)，1.98(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.27(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C24H36N5O8S[M+H]+ 554.2，实测值554.2.
实施例O23：4-((5-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201432
步骤A：根据与用于由M46b制备M46的方法相似的方法，并用哌嗪-2-酮代替M1c，并经HPLC纯化，制备O23a；ESIMS计算值C11H19N2O5S[M+H]+ 291.1，实测值291.1.
步骤B：根据与用于由M1a制备O3a的方法相似的方法，并用O23b代替3-氧代哌嗪-1-甲酸苄基酯，制备O23b；ESIMS计算值C26H38N5O8S[M+H]+ 580.2，实测值580.3.
步骤C：将O23b(37.4mg，0.65mmol)在甲醇(1mL)和水(0.1mL)中的溶液用LiOH(5.7mg，0.1mmol)进行处理，并搅拌过夜。然后将该反应物经质谱指导的反相HPLC直接纯化，得到O23c。ESIMS计算值C24H38N5O8S[M+H]+ 556.2，实测值556.2.
步骤D：将O23c(20mg，0.036mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用HATU(13.7mg，0.036mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.6mg，0.036mmol)进行处理，并搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中，并经质谱指导的反相HPLC直接纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.25(m，2H)，4.20(s，2H)，4.18(s，2H)，4.06(m，2H)，3.73(m，2H)，3.33(ddd，J＝7.7，5.3，5.3Hz，2H)，2.74(dd，J＝12.3，12.1Hz，2H)，2.27(s，1H)，2.07(ddd，J＝7.7，5.2，5.2Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.26(m，2H)，0.86(m，4H)，0.62(m，2H)，0.57(m，2H)；ESIMS计算值C24H36N5O7S[M+H]+ 538.2，实测值538.8.
实施例O24：4-((5-(4-(3-氨基丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201451
根据与用于由M6制备M18的方法相似的方法，并用O5代替M6，制备O23b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.4Hz，1H)，3.99(d，J＝6.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.86(m，2H)，3.51(m，2H)，2.96(m，2H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55(m，2H)，1.78(m，3H)，1.60(m，2H)，1.35(s，3H)，1.18(br s，2H)，1.06(m，2H)，0.67(m，2H)，0.42(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C22H35N6O6S计算值：511.2，实测值：511.2.
实施例O25：4-((5-(4-(2-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-2-基)乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201452
根据与用于由O3b制备O3的方法相似的方法，并用2-(1，3-二氧代异二氢氮杂茚-2-基)乙磺酰氯代替正-丙磺酰氯，制备O25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.67(m，2H)，4.10(s，7H)，3.99(m，2H)，3.67(m，2H)，3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，2.68(m，2H)，1.94(m，1H)，1.73(m，2H)，1.50(s，3H)，1.20(m，2H)，0.80(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C29H35N6O8S计算值：627.2，实测值：627.2.
实施例O26：4-((5-(4-(2-氨基乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
将O25(15mg，0.02mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用联氨(8μL，0.24mmol)进行处理，并搅拌1小时。浓缩该溶液，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O26；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，4.05(m，4H)，3.92(m，2H)，3.58(m，2H)，3.10(m，2H)，3.03(m，2H)，2.61(m，2H)，1.85(m，1H)，1.66(m，2H)，1.41(s，3H)，1.13(m，2H)，0.73(m，2H)，0.49(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C21H33N6O6S计算值：497.2，实测值：497.2.
实施例O27：4-((5-(4-(2-氨基-2-氧代乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201462
Figure GPA00001064311201471
步骤A：根据与用于由O3b制备O3的方法相似的方法，并用2-(氯磺酰基)乙酸苄基酯代替正-丙磺酰氯，制备O27a；ESIMS m/z对于(M+H)+C28H36N5O8S计算值：602.2，实测值：602.1.
步骤B：根据与用于由M48e制备M48的方法相似的方法，制备O27b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.96(m，3H)，3.84(m，5H)，3.59(m，2H)，2.53(m，2H)，1.76(m，1H)，1.57(m，2H)，1.32(s，3H)，1.05(m，2H)，0.64(m，2H)，0.40(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C21H30N5O8S计算值：512.2，实测值：512.1.
步骤C：将O27b(60mg，0.12mmol)、HATU(89mg，0.23mmol)和2，4，6-三甲氧基苄基胺-HCl(33mg，0.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用二异丙基乙基胺(61μL，0.35mmol)进行处理，并将该混合液在室温搅拌14小时。用水稀释该混合液，并用二氯甲烷萃取。干燥有机物，过滤，浓缩，得到O27c，其未经进一步纯化使用。ESIMS m/z对于(M+H)+C31H43N6O10S计算值：691.3，实测值：691.2.
步骤B：将O27c(0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用TFA(1mL)进行处理，并放置1小时在室温。浓缩残余物，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O27；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.12(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99(m，2H)，3.90(s，2H)，3.72(m，2H)，2.68(m，3H)，1.89(m，1H)，1.72(m，2H)，1.48(s，3H)，1.13(m，2H)，0.80(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C21H31N6O7S计算值：511.2，实测值：511.2.
实施例O28：4-((5-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201481
根据与用于由O27b制备O27c的方法相似的方法，并用二甲胺-HCl代替2，4，6-三甲氧基苄基胺-HCl，制备O28；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.19(m，4H)，4.06(m，2H)，3.82(s，2H)，3.23(s，3H)，3.04(s，3H)，2.77(m，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，2H)，1.57(s，3H)，1.28(m，2H)，0.88(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H35N6O7S计算值：539.2，实测值：539.2.
实施例O29：4-((5-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201482
步骤A：将O27a(200mg，0.33mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸钾(138mg，1.0mmol)和碘甲烷(63μL，1.0mmol)进行处理，并在70℃加热1小时。用水稀释该混合液，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到O29a；ESIMS m/z对于(M+H)+ C30H40N5O8S计算值：630.3，实测值：630.3.
步骤B：将O29a(得到步骤A的粗品)和甲酸铵(～1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用Pd/C(潮湿，10％)进行处理，并在80℃加热1小时。冷却该混合物，过滤，并用水和乙酸乙酯洗涤滤液。分离各层，并用1N HCl和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用质谱指导的反相HPLC纯化残余物，得到O29b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.21(d，J＝6.4Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.87(br s，2H)，2.78(m，2H)，2.03(m，1H)，1.82(s，6H)，1.57(s，3H)，1.28(m，2H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C23H34N5O8S计算值：540.2，实测值：540.1.
步骤C：根据与用于由O27b制备O27c的方法相似的方法，并用二甲胺-HCl代替2，4，6-三甲氧基苄基胺-HCl，用O29b代替O27c，制备O29；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.04(d，J＝6.4Hz，2H)，3.88(m，2H)，3.66(s，2H)，2.60(m，2H)，1.84(m，1H)，1.65(m，2H)，1.54(s，6H)，1.41(s，6H)，1.11(m，2H)，0.73(m，2H)，0.48(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C25H39N6O7S计算值：567.3，实测值：567.2.
实施例O30：4-((5-(4-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌定-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201501
根据与用于由O27b制备O27的方法相似的方法，并用O29b代替O27b，制备O30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝1.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.78(s，2H)，2.77(m，2H)，2.00(m，1H)，1.81(s，6H)，1.57(s，3H)，1.27(m，2H)，0.89(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H35N6O7S计算值：539.2，实测值：539.2.
实施例O31：4-((5-(4-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基氨基)乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201502
将O13a(50mg，0.10mmol)，叔丁基甘氨酸-HCl(105mg，0.62mmol)和二异丙基乙基胺(108μL，0.62mmol)在甲醇(2mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温搅拌14小时。用水稀释该混合液，并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。浓缩残余物，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O31；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.20(s，4H)，4.07(m，2H)，3.76(m，2H)，3.48(s，2H)，3.40(m，2H)，3.28(m，2H)，2.77(m，2H)，2.00(m，1H)，1.82(m，2H)，1.57(s，3H)，1.49(s，9H)，1.28(m，2H)，0.89(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C27H43N6O8S计算值：611.3，实测值：611.2.
实施例O32：2-(2-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基)乙酸.
Figure GPA00001064311201511
将O31(31mg，0.05mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用HCl(1mL，4N在二噁烷中)进行处理，并在室温放置2小时。浓缩该混合液，并经质谱指导的反相HPLC纯化，得到O32；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.4Hz，1H)，4.01(m，4H)，3.88(m，2H)，3.46(m，8H)，2.69(m，2H)，1.88(m，1H)，1.69(m，2H)，1.47(s，3H)，1.18(m，2H)，0.80(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H35N6O8S计算值：555.2，实测值：555.1.
实施例O33：4-((5-(4-(2-胍基乙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201512
将O26(22mg，0.044mmol)和3，5-二甲氧基吡唑-1-甲脒硝酸盐(13mg，0.066mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用二异丙基乙基胺(23μL，0.13mmol)进行处理，并在室温搅拌14小时。用碳酸氢钠水溶液稀释该溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，4.11(m，4H)，4.06(m，2H)，3.92(m，2H)，3.62(m，3H)，2.68(m，2H)，1.80(m，1H)，1.72(m，2H)，1.18(m，3H)，0.80(m，2H)，0.56(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C22H35N8O6S计算值：539.2，实测值：539.2.
实施例O34：4-((5-(4-(3-甲基-3-硝基丁基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201521
将O13a(62mg，0.13mmol)和2-硝基丙烷(116μL，1.29mmol)在甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(154μL，1.03mmol)进行处理，并在室温搅拌14小时。用水稀释该混合液，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化，得到O34；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，4.11(m，4H)，4.00(m，2H)，3.65(m，2H)，2.99(m，2H)，2.68(m，2H)，2.35(m，2H)，1.92(m，1H)，1.72(m，2H)，1.59(s，6H)，1.48(s，3H)，1.18(m，2H)，0.80(m，2H)，0.56(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H37N6O8S计算值：569.2，实测值：569.2.
实施例O35：4-((5-(4-(3-氨基-3-甲基丁基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201522
将O34(105mg，0.18mmol)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)的混合液中的溶液用NiCl2(72mg，0.55mmol)进行处理，随后用硼氢化钠(21mg，0.55mmol)进行处理，并将得到的混合液在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该混合液，并过滤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.05(m，2H)，3.74(m，2H)，3.27(m，2H)，2.75(m，2H)，2.00(m，3H)，1.80(m，2H)，1.56(s，3H)，1.35(m，2H)，1.29(s，6H)，0.88(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C24H39N6O6S计算值：539.3，实测值：539.2.
实施例O36：4-((5-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201531
将O35(56mg，0.10mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用K2CO3(43mg，0.31mmol)和碘甲烷(13μL，0.21mmol)进行处理，并在室温搅拌3小时。用水稀释该混合液，用乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤，浓缩，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O36；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.07(m，2H)，3.72(m，2H)，3.21(m，2H)，2.77(m，2H)，2.35(br s，4H)，2.02(m，3H)，1.82(m，2H)，1.57(s，3H)，1.29(m，2H)，1.15(br s，6H)，0.88(m，2H)，0.64(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C26H43N6O6S计算值：567.3，实测值：567.2.
实施例O37：4-((5-(4-(1-苄基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201541
将O13a(96mg，0.20mmol)和N-三甲基硅烷基-N-氰基甲基苄基胺(104μL，0.42mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用AgF(54mg，0.42mmol)进行处理，并在75℃加热4小时。过滤该混合液，用乙酸乙酯洗涤，浓缩，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱来纯化，得到O37；ESIMS m/z对于(M+H)+ C30H41N6O6S计算值：613.3，实测值：613.2.
实施例O38：4-((5-(2-氧代-4-(吡咯烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201542
在H-cube
Figure GPA00001064311201543
(Pd/C，50巴H2，70℃，1mL/分钟)装置中将O37(45mg)在EtOH(5mL)中的溶液氢化。浓缩残余物，得到O38。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，4.11(m，4H)，3.98(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，1H)，3.40(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.83(m，1H)，2.68(m，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，1H)，1.73(m，5H)，1.48(s，3H)，1.18(m，2H)，0.80(m，2H)，0.56(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H35N6O6S计算值：523.2，实测值：523.2.
实施例O39：4-((5-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201544
将O38(24mg，0.05mmol)和低聚甲醛(～0.25mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液用乙酸(50μL)进行处理，并在80℃加热1小时。加入NaBH(OAc)3(20mg，0.09mmol)，并将该混合液在80℃再搅拌2小时。冷却该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷(2x)萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到O39；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝1.4Hz，1H)，7.95(d，J＝1.4Hz，1H)，4.17(d，J＝7.2Hz，2H)，4.12(d，J＝6.4Hz，2H)，3.71(m，3H)，2.86(m，1H)，2.66(m，3H)，2.33(s，3H)，2.18(m，2H)，1.91(m，1H)，1.73(m，2H)，1.48(s，3H)，1.20(m，2H)，0.80(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMSm/z对于(M+H)+ C24H37N6O6S计算值：537.3，实测值：537.2.
实施例O40：4-((5-(4-(1-异丁基吡咯烷-3-基磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201551
根据与用于由O38制备O39的方法相似的方法，并用异丁醛代替低聚甲醛，制备O40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，4.18(d，J＝6.0Hz，2H)，4.12(d，J＝4.4Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.69(m，2H)，2.80(m，2H)，2.68(m，2H)，2.58(m，2H)，2.17(m，3H)，1.91(m，1H)，1.73(m，2H)，1.65(m，1H)，1.48(s，3H)，1.20(m，2H)，0.84(m，6H)，0.79(m，2H)，0.55(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C27H43N6O6S计算值：579.3，实测值：579.2
根据与用于由M48a制备M48的方法相似的方法，并用适合的醇代替M48a，用O3b代替M1c，随后在一些实施例中如O39和O40的制备中那样进行还原胺化，制备以下实施例；
Figure GPA00001064311201561
Figure GPA00001064311201571
Figure GPA00001064311201581
实施例O54：4-((5-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201582
Figure GPA00001064311201591
步骤A：根据与用于由B4b制备O1a的方法相似的方法，并用B2b代替B4b，制备O54a；ESIMS m/z对于(M+H)+ C28H37N4O6计算值：525.3，实测值：525.2.
步骤B：将O54a的样品(200mg，0.38mmol)用三氟乙酸(3mL)进行处理，并放置30分钟。除去溶剂，并将该反应物用乙酸乙酯进行处理，并用1M HCl萃取三次。弃用有机物，并将水层用固体Na2CO3碱化，并用乙酸乙酯萃取三次。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到O54b；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H29N4O4计算值：425.2，实测值：425.2.
步骤C：根据与用于由O1制备O2的方法相似的方法，并用O54b代替O1，制备O54c；ESIMS m/z对于(M+H)+ C28H35N4O6计算值：523.3，实测值：523.2.
步骤D：根据与用于由O3a制备O3b的方法相似的方法，并用O54c代替O3a，制备O54d；ESIMS m/z对于(M+H)+ C20H29N4O4计算值：389.2，实测值：389.2.
步骤E：根据与用于由O3b制备O3的方法相似的方法，并用O54d代替O3b，用甲磺酰氯代替正-丙磺酰氯，制备O54；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.9，9.0，1H)，4.10(m，2H)，4.05(m，2H)，4.03(s，2H)，3.77(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(m，2H)，2.48(s，3H)，2.69(m，2H)，1.90(m，1H)，1.74(m，2H)，1.48(s，3H)，1.20(m，2H))，0.79(m，2H)，0.57(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H31N4O6S计算值：467.2，实测值：467.2.
根据与用于由O54d制备O54的方法相似的方法，并用适合的磺酰氯代替甲磺酰氯，制备了以下化合物；
Figure GPA00001064311201611
实施例O58：4-((6-(4-(3-羟基丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201612
根据与用于由O5制备O21的方法相似的方法，并用O57代替O5，制备O58；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.0，6.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.01(m，2H)，3.96(m，2H)，3.90(d，J＝4.8Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.59(dd，J＝4.5，9.0Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.79(m，3H)，1.92(m，1H)，1.77(m，2H)，1.49(s，3H)，1.19(m，2H)，0.80(m，2H)，0.59(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C23H54N4O7S计算值：511.2，实测值：511.1.
实施例O59：4-((6-(4-(3-(氮杂环丁-1-基)丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201613
根据与用于由O5制备O16的方法相似的方法，并用O57代替O5，制备O59；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.09(d，J＝3.2Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，4.02(m，2H)，4.01(m，2H)，3.97(m，2H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.41(m，2H)，3.19(m，2H)，2.70(m，4H)，2.10(m，4H)，1.80(m，4H)，1.49(s，3H)，1.20(m，2H)，0.80(m，2H)，0.59(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C26H40N5O6S计算值：550.3，实测值：550.1.
实施例O60：1-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-酮.
Figure GPA00001064311201621
步骤A：根据与用于由E1a制备E1的方法相似的方法，并用B4b代替E1a，制备O60a；ESIMS m/z对于(M+H)+ C16H21BrN5O计算值：378.1，实测值：378.1.
步骤B：根据与用于由B4b制备O1a的方法相似的方法，并用O60a代替B4b，制备O60b；ESIMS m/z对于(M+H)+ C28H34N7O4计算值：532.3，实测值：532.2.
步骤C：根据与用于由O3b制备O3的方法相似的方法，并用O60b代替O3b，用甲磺酰氯代替正-丙磺酰氯，制备O60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.41(s，2H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.25(d，J＝6.4，2H)，4.14(s，2H)，4.09(m，2H)，3.68(m，2H)，3.21(m，2H)，2.94(s，3H)，2.60(dd，J＝15.2，7.6，2H)，2.22(m，1H)，2.05(m，2H)，1.48(m，2H)，1.26(dd，J＝7.6，7.6，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C21H29N7O4S计算值：476.2，实测值：476.3.
实施例O61：1-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-酮.
Figure GPA00001064311201631
根据与用于由B4b制备O60的方法相似的方法，并用B2b代替B4b，制备O61b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，8.09(d，J＝2.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.0，2.9)，4.79(m，2H)，4.12(m，2H)，4.10(s，2H)，3.87(d，J＝6.4，2H)，3.64(m，2H)，2.92(s，3H)，2.91(m，2H)，2.46(dd，J＝15.2，7.6，2H)，2.11(m，1H)，1.93(m，2H)，1.37(m，2H)，1.19(dd，J＝7.6，7.6，3H)；ESIMS m/z对于(M+H)+ C22H31N6O4S计算值：475.2，实测值：475.2.
实施例O62：4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-硫代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201632
将O2(121mg，0.26mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用劳森试剂(115mg，0.29mmol)进行处理，密封于反应容器中，并在90℃搅拌过夜。将该反应物冷却至室温，蒸发至干燥，并经硅胶使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到O62；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝1.3Hz，1H)，8.12(d，J＝1.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.21(m，2H)，4.21(d，J＝6.5Hz，2H)，4.03(m，2H)，3.78(m，2H)，2.98(s，3H)，2.77(m，2H)，1.99(m，1H)，1.81(m，2H)，1.55(s，3H)，1.29(m，2H)，0.87(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+Na)+ C20H29N5O5S2Na计算值：506.2，实测值：506.1(M+Na+).
实施例O63：4-((5-(2-(羟基亚氨基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201641
将O62(30mg，0.062mmol)在乙醇(1mL)中的溶液用羟胺(7μL的50％溶液，0.12mmol)进行处理，所述试剂密封于反应容器中并在80℃搅拌过夜。将该反应物冷却至室温，并蒸发至干燥，得到63；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.21(m，2H)，4.14(d，J＝6.5Hz，2H)，3.87(m，2H)，3.62(m，2H)，3.52(m，1H)，2.92(s，3H)，2.74(m，2H)，1.95(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.26(m，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C20H31N6O6S[M+H]+ 483.2，实测值483.4.
实施例P1：4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.
Figure GPA00001064311201642
步骤A：将P1a(1.67g，8mmol)、4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.35g，8mmol)和Cs2CO3(3.91g，12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合液在90℃加热过夜。将该反应物混合液倾入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用水(2x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到P1b；ESIMS计算值C17H22BrF2NNaO3(M+Na)+ 428.1，实测值428.2。所述产物未经纯化地使用。
步骤B：在氮气氛下将P1b(2.03g，5mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.80g，6.5mmol)、Na2CO3(2.65，25mmol)和Pd(PPh3)4(289mg，0.25mmol)在水(13mL)和DME(52mL)中的混合液在80℃加热过夜。浓缩该反应物混合液，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，用水(2x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经硅胶色谱(0％至5％的MeOH在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱)纯化，得到P1c；ESIMS计算值C22H27F2N2O3(M+H)+ 405.2，实测值405.2.
步骤C：使用H-Cube上的10％Pd/C柱体(流速1mL/分钟)将P1c(654mg，1.59mmol)和TFA(118μL，1.59mmol)在EtOH(100ml)中的溶液在70个大气压和90℃氢化。向得到的溶液中加入碳酸氢钠(1mL)的饱和溶液，并将EtOH蒸发。将残余物中加入水(50mL)和二氯甲烷(30mL)。将水相用二氯甲烷(2x30mL)进一步萃取，并弃用水相。经Na2SO4干燥合并的有机物，并浓缩，得到P1d；ESIMS计算值C22H33F2N2O3(M+H)+ 411.2，实测值411.2.
步骤D：将甲磺酰氯(117μL，1.5mmol)滴加至P1d(411mg，1mmol)和Et3N(418μL，3mmol)在干燥的二氯甲烷(6mL)中冷的(冰/水浴)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌2小时。将该反应物混合液加入水(40mL)中，并用二氯甲烷(3x 40mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，并浓缩，得到P1；1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ6.74(m，2H)，4.14(m，2H)，3.94(m，4H)，2.82(s，3H)，2.75(td，J＝12.1，2.5Hz，4H)，2.53(tt，J＝12.1，3.6Hz，1H)，1.93(m，3H)，1.84(m，2H)，1.74(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25(qd，J＝12.4，4.2Hz，2H).ESIMS计算值C18H27F2N2O3S(M-Boc+H)+ 389.2，实测值389.2.
根据与用于由P1a制备P1的方法相似的方法，并用适合的商购可得的卤代苯酚代替P1a，制备了以下的实施例；
Figure GPA00001064311201661
Figure GPA00001064311201671
实施例P12：2-(4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶.
Figure GPA00001064311201681
根据与用于由B2制备E1的方法相似的方法，并用P1代替B2，制备P12；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，6.67(d，J＝9.2Hz，2H)，4.70(m，2H)，2.91(dt，J＝2.0，12.4Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.68(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，2.43(m，3H)，2.01(m，3H)，1.70(m，2H)，1.31(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C24H33F2N4O3S[M+H]+ 495.2，实测值495.2.
实施例P13：4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201682
根据与用于由B4制备E3的方法相似的方法，并用P1代替B4，制备P12；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，4.22(m，2H)，3.95(m，4H)，2.83(s，3H)，2.76(dt，J＝2.4，12.0Hz，4H)，2.55(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，1.94(m，3H)，1.85(m，2H)，1.78(m，2H)，1.56(s，3H)，1.26(m，2H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H)；ESIMS计算值C23H33F2N2O5S[M+H]+487.2，实测值487.2.
实施例P14：乙酸3-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基磺酰基)丙基酯.
Figure GPA00001064311201683
Figure GPA00001064311201691
步骤A：将P1d(200mg，0.49mmol)和3-氯丙磺酰氯(65μL，0.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用三乙胺(75μL，0.54mmol)进行处理，并将该混合液在室温搅拌1小时。用水稀释该混合液(10mL)，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化残余物，得到P14a：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(d，J＝9.2Hz，2H)，4.06(m，2H)，3.87(m，4H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(dt，J  ＝2.4，12.4Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.49(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.77(m，2H)，1.65，m，2H)，1.39(s，9H)，1.18(m，2H)；ESIMS计算值C21H30ClF2N2O5S[M+H-C4H8]+ 495.2，实测值495.2.
步骤B：将P14a(138mg，0.25mmol)，NaOAc(62mg，0.75mmol)和NaI(38mg，0.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在120℃加热2小时。冷却该混合物，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到P14b，其未经进一步纯化地使用；ESIMS计算值C23H33F2N2O7S[M+H-C4H8]+ 519.2，实测值519.2.
步骤C：根据与用于由B2制备E1的方法相似的方法，并用P14b代替B2，制备P14；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，2H)，6.76(m，2H)，4.76(m，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.96(m，4H)，3.06(m，4H)，2.88(dt，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.56(m，3H)，2.17(m，3H)，2.11(s，3H)，2.04(m，2H)，1.97(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C28H39F2N4O5S[M+H]+ 581.3，实测值581.2.
实施例P15：4-((4-(1-(3-乙酰氧基丙磺酰基)哌啶-4-基)-2，6-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
根据与用于由P1d制备P14的方法相似的方法，并用由P1制备P13的方法代替步骤C，制备P15；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75(m，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(m，4H)，3.03(m，2H)，2.88(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.57(m，1H)，2.17(m，2H)，2.09(s，3H)，1.92(m，2H)，1.88(m，2H)，1.72(m，2H)，1.56(s，3H)，1.25(m，2H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H)；ESIMS计算值C27H39F2N2O7S[M+H]+ 573.2，实测值573.2.
实施例P16：3-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇.
将P14(30mg，0.05mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用LiOH水合物(50mg，1.2mmol)进行处理，并将该混合液在90℃加热12小时。过滤该混合液，浓缩，并经质谱指导的反相HPLC纯化，得到P16；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，2H)，6.67(m，2H)，4.68(m，2H)，3.88(m，5H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.00(m，4H)，2.78(dt，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.45(m，3H)，2.17(m，3H)，2.11(s，3H)，2.04(m，4H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.65(m，2H)，1.31(m，2H)，1.47(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C26H37F2N4O4S[M+H]+ 539.3，实测值539.2.
实施例P17：4-((2，6-二氟-4-(1-(3-羟基丙磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201711
根据与用于由P14制备P16的方法相似的方法，并用P15代替P14，制备P17；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(m，2H)，3.85(m，4H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.79(dt，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.71(m，2H)，2.48(m，2H)，2.03(m，2H)，1.80(m，5H)，1.69(m，2H)，1.48(s，3H)，1.19(m，2H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H)；ESIMS计算值C25H37F2N2O6S[M+H]+531.2，实测值531.2.
实施例Q1：4-((5-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311201712
步骤A：将A1c(0.86g，3.1mmol)和2-溴-5-羟基吡嗪(0.52g，3.0mmol)在干燥的乙腈(7mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(1.62g，5mmol)进行处理，并将该混合液在60℃搅拌24小时。过滤，浓缩，并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q1a；ESIMS计算值C14H21BrN3O3(M+H+)358.1，实测值358.0.
步骤B：向Q1a(83.5mg，0.2mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)中的溶液中加入5，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(66.7mg，0.2mmol)、粉末状的碳酸钾(0.10g，0.7mmol)和水(0.5g)。使用氩气将该混合液脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.08g，0.07mmol)，并在微波反应器中将该混合液加热至180℃达5分钟。冷却，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，随后经硅胶使用5至70％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q1b；ESIMS计算值C24H37N4O5(M+H+)461.3，实测值461.1.
步骤C：在搅拌下，向Q1b(0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中缓慢地加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4N，1mL)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)进行处理。然后，在搅拌下，历经5分钟滴加甲磺酰氯(0.04mL，0.5mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。除去溶剂，并使用质谱指导的反相HPLC纯化残余物，得到Q1；ESIMS计算值C20H31N4O5S(M+H+)439.2，实测值439.1.
实施例Q2：4-((6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
步骤A：将A1a(0.51g，4.4mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液用一次性加入的三乙胺(0.9mL，6.4mmol)进行处理，随后用E3b(0.96g，4mmol)进行处理。将该混悬液在室温下搅拌24小时，用更多的二氯甲烷(25mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液(3x25mL)和饱和的氯化铵水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到Q2a；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ4.13(br.s，1H)，4.03(br.s，1H)，3.50(m，2H)，2.71(t，J＝12Hz，2H)，1.67(m，3H)，1.38(br.s，1H)，1.54(s，3H)，1.14(br.s，2H)，0.86(m，2H)，0.62(m，2H)；ESIMS计算值C11H20NO3(M+H+)214.1，实测值214.1.
步骤B：向Q2a(0.71g，3.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(0.9mL，6.4mmol)。将得到混合液在冰/水浴中冷却，并在搅拌下缓慢地加入甲磺酰氯(0.35mL，4.5mmol)。除去冰/水浴，并将得到的溶液在室温搅拌2小时。将该反应物混合液用更多的二氯甲烷(20mL)稀释，用水和饱和的氯化铵水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到Q2b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ4.22(br.s，2H)，4.07(s，2H)，3.23(m，1H)，3.17(s，3H)，2.72(m，2H)，1.92(m，1H)，1.74(m，2H)，1.54(s，3H)，1.22(br.s，2H)，0.86(m，2H)，0.63(m，2H)；ESIMS计算值C12H22NO5S(M+H+)292.1，实测值292.0.
步骤C：向B2a(0.1g，0.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)中的溶液中加入5，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(0.13g，0.4mmol)、粉末状的碳酸钾(0.15g，1.1mmol)和水(0.5g)。使用氩气将该混合液脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.08g，0.07mmol)，并在微波反应器中将该混合液加热至180℃达5分钟。冷却，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，随后经硅胶使用线性梯度洗脱5至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液纯化，得到Q2c.ESIMS计算值C15H21N2O3(M+H+)277.2，实测值277.0.
步骤D：将Q2b(0.05g，0.17mmol)和Q2c(0.04g，0.15mmol)在干燥的乙腈(2mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(0.1g，0.3mmol)进行处理，并将该混合液在60℃搅拌24小时。过滤，浓缩，并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q2d；ESIMS计算值C26H38N3O5(M+H+)472.3，实测值472.0.
步骤E：在搅拌下，向Q2d(0.15mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中缓慢地加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4N，0.5mL)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并用三乙胺(0.1mL，0.7mmol)进行处理，随后在搅拌下历经5分钟滴加甲磺酰氯(0.025mL，0.3mmol)进行处理。将得到的溶液在室温搅拌2小时。除去溶剂，并将得到的残余物经质谱指导的HPLC纯化，得到Q2；ESIMS计算值C22H32N3O5S(M+H+)450.2，实测值450.1.
实施例Q3：4-(2-(6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.
Figure GPA00001064311201741
根据与用于由A1c制备Q1的方法相似的方法，并用4-(2-(甲磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯代替A1c，制备Q3；ESIMS计算值C22H34N3O5S(M+H+)452.2，实测值452.1.
实施例Q4：2-(4-((5-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶.
Figure GPA00001064311201751
根据与用于由A1a制备Q2的方法相似的方法，并在步骤A用B4a代替B2a，在步骤D用Q4b(参见下文流程)代替Q2b，制备Q4；ESIMS计算值C22H31N6O3S(M+H+)459.2，实测值459.1.
步骤A：将A1a(1.03g，9mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(1.1mL，9mmol)在二甲基乙酰胺(7mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(4g，12.3mmol)进行处理，并将该混悬液在75℃搅拌48小时。然后用水(150mL)稀释该反应物，并用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)(2x100mL)萃取。用水、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到Q4a；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ8.16(s，2H)，4.74(m，2H)，3.53(t，J＝5.9Hz，2H)，2.87(td，J＝13.2，2.4Hz，2H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.77(m，1H)，1.44(t，J＝5.5Hz，1H)，1.23(m，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C12H20N3O(M+H+)222.2，实测值222.1.
步骤B：向Q4a(0.92g，4.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(1.0mL，7.1mmol)。将得到混合液在冰/水浴中冷却，并在搅拌下缓慢地加入甲磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)。除去冰/水浴，并将得到的溶液在室温搅拌2小时。用更多的二氯甲烷(20mL)稀释该反应物混合液，用水和饱和的氯化铵水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到Q4b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ8.17(s，2H)，4.78(m，2H)，4.09(d，J＝6.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.88(td，J＝13.2，2.6Hz，2H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，1H)，1.29(ddd，J＝4.4，12.4，12.7Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C13H22N3O3S(M+H+)300.1，实测值300.0.
实施例Q5：2-(4-((6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶.
Figure GPA00001064311201761
根据与用于由Q2b制备Q2的方法相似的方法，并用Q4b代替Q2b，制备Q5；ESIMS计算值C23H32N5O3S(M+H+)458.2，实测值458.1.
实施例Q6：2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡嗪.
Figure GPA00001064311201762
通过用钯碳氢化，可由上述Q5制备实施例Q6。然而，以下是是作为选择的合成：
Figure GPA00001064311201771
步骤A：在-78℃、在氮气下将二异丙基胺(2mL，14.2mmol)在干燥的四氢呋喃(10mL)中的溶液用正丁基锂(2.46M在己烷中的溶液；5mL，12.25mmol)进行处理，并将该混合液在-78℃搅拌15分钟。缓慢加入Q6a(2.55g，10.9mmol)在干燥的四氢呋喃(25mL)中的溶液，并在-78℃继续搅拌2小时。在-78℃滴加N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(N-phenyltriflimide)(4.42g，12.4mmol)在干燥的四氢呋喃(25mL)中的溶液。将该混合液在-78℃搅拌2.5小时，并在室温搅拌30分钟。用乙酸乙酯(200mL)和饱和的氯化铵水溶液(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，随后经硅胶使用0至40％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q6b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.3-7.4(m，5H)，5.78(m，1H)，5.16(s，2H)，4.13(br.s，2H)，3.72(br.s，2H)，2.47(br.s，2H)；19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ-75.32；ESIMS计算值C14H15F3NO5S(M+H+)366.1，实测值366.1.
步骤B：向Q6a(1.22g，3.3mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.02g，4mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.08g，0.14mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.11g，0.13mmol)和乙酸钾粉末(1.26g，12.8mmol)。使用氩气将该混合液除脱气，并在80℃搅拌18小时。冷却，用水稀释(50mL)，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，随后经硅胶使用0至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q6b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.3-7.4(m，5H)，6.5(m，1H)，5.16(s，2H)，4.05(m，2H)，3.54(m，2H)，2.27(br.s，2H)，1.28(s，12H)；ESIMS计算值C19H27BNO4(M+H+)344.2，实测值344.1.
步骤C：将B4a(0.84g，4.8mmol)和中间体Q4b(1.28g，4.3mmol)在干燥的二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(2.31g，7.1mmol)进行处理，并将该混合液在65℃搅拌24小时。过滤，浓缩，并经硅胶使用10至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q4d；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ8.17(s，2H)，8.16(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，4.77(m，2H)，4.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.88(td，J＝13.1，2.6Hz，2H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，1H)，1.34(ddd，J＝4.3，12.4，12.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C16H21BrN5O(M+H+)378.1，实测值378.1.
步骤D：向Q6d(0.8g，2.1mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液中加入中间体Q6c(0.91g，2.7mmol)，粉末状的碳酸钾(0.72g，5.2mmol)和水(0.5g)。使用氩气将该混合液脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.23g，0.2mmol)，并在微波反应器中将该混合液加热至180℃达20分钟。冷却，用乙酸乙酯稀释，经Na2SO4干燥，并浓缩，随后经硅胶使用10至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q6e；ESIMS计算值C29H35N6O3(M+H+)515.3，实测值515.1.
步骤E：将Q6e(0.6g，1.2mmol)在乙酸乙酯(100mL)和乙醇(40mL)中的溶液用钯碳(5％；0.85g，0.4mmol)进行处理，并将该混合液用氢气饱和，然后在室温在1个大气压的氢气下搅拌3小时。将该反应物经Celite
Figure GPA00001064311201791
垫过滤，并浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.6mL，4.3mmol)中。然后在搅拌下缓慢地加入甲磺酰氯(0.15mL，1.9mmol)。2小时后，浓缩该混合液，并经硅胶使用10至65％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q6.ESIMS计算值C22H33N6O3S(M+H+)461.2，实测值461.1.
实施例Q7：2-(4-((6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶.
Figure GPA00001064311201792
根据与用于由B4a制备Q6的方法相似的方法，并在步骤C中用B2a代替B4a，制备Q7；ESIMS计算值C23H34N5O3S(M+H+)460.2，实测值460.1.
实施例Q8：3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)哒嗪.
Figure GPA00001064311201793
步骤A：将Q8a(0.64g，2.9mmol)和Q4a(0.49g，3.3mmol)在干燥的二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液用粉末状的碳酸钾(0.7g，5.0mmol)进行处理，并将该混合液在150℃搅拌2天。冷却，用水稀释(100mL)，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶使用10至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q8b；1HNMR(CDCl3，400.13MHz)：δ8.17(s，2H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，4.77(m，2H)，4.37(d，J＝6.6Hz，2H)，2.90(td，J＝13.1，2.6Hz，2H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.89(m，1H)，1.36(ddd，J＝4.3，12.4，12.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)；ESIMS计算值C16H21ClN5O(M+H+)334.1，实测值334.1.
步骤B：向Q8b(0.11g，0.3mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中加入中间体Q6b(0.15g，0.4mmol)、粉末状的碳酸钾(0.18g，1.3mmol)和水(0.5g)。使用氩气将该混合液脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05g，0.04mmol)，并在微波反应器中将该混合液加热至180℃达20分钟。冷却，稀释用乙酸乙酯，经Na2SO4干燥，并浓缩，随后经硅胶使用10至75％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到Q8c；ESIMS计算值C29H35N6O3(M+H+)515.3，实测值515.1.
步骤C：将Q8c(0.15g，0.3mmol)在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液用披钯黑炭(5％；0.4g，0.2mmol)进行处理，用氢饱和，然后在室温在1大气压的氢气下搅拌6小时。换成N2气氛后，将该反应物经Celite
Figure GPA00001064311201801
垫过滤，并浓缩。将得到的油状物溶于二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)中。然后在搅拌下缓慢地加入甲磺酰氯(0.05mL，0.6mmol)。2小时后，浓缩该混合液，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到Q8；ESIMS计算值C22H33N6O3S(M+H+)461.2，实测值461.1.
实施例Q9：2-(4-((5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶.
Figure GPA00001064311201811
根据与用于由Q8a制备Q8的方法相似的方法，并用C1a代替8a，制备Q9；ESIMS计算值C23H34N5O3S(M+H+)460.2，实测值460.2.
实施例R1：哌嗪-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)酯。
Figure GPA00001064311201812
步骤A：将R1a(2.2g，8.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在冰/水浴中冷却，并用纯净的BBr3(9.21g，37mmol)进行处理。将该反应物在冰浴温度搅拌10分钟，并在室温搅拌1小时。然后将该反应物倾至碎冰上，并使其淬灭数小时。收集得到的固体，并干燥，得到R1b；ESIMS计算值C12H17NO3S(M+H+)256.1，实测值256.1.
步骤B：将R1b(100mg，0.39mmol)和氯甲酸硝基苯酯(87mg，0.43mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用K2CO3(108mg，0.78mmol)进行处理，并将该混合液在室温搅拌2小时，然后过滤，浓缩，并经硅胶使用0至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到R1c；ESIMS计算值C19H21N2O7S[M+H]+ 421.1，实测值421.1.
步骤C：将R1c(41mg，0.10mmol)、1-Boc-哌嗪(20mg，0.11mmol)和三乙胺(68μL，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液在50℃加热12小时。在真空下浓缩该混合液，并使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到R1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，3.87(m，3H)，3.56(m，2H)，3.45(m，6H)，2.75(s，3H)，2.70(m，3H)，2.55(m，2H)，1.90(m，3H)，1.77(m，3H)，1.42(s，9H)；ESIMS计算值C22H33N3NaO6S[M+Na]+ 490.2，实测值490.1.
实施例S1：N-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯胺.
Figure GPA00001064311201821
步骤A：将Q4a(444mg，2mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.018g，2.4mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在室温搅拌过夜。再加入二氯甲烷(30mL)，并将该反应物经Celite
Figure GPA00001064311201822
过滤，并浓缩。经硅胶使用0至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到S1a；ESIMS计算值C12H18N3O(M+H+)220.1，实测值220.1.
步骤B：将S1a(318mg，1.5mmol)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(482mg，1.74mmol)和NaBH(OAc)3(636mg，3mmol)在二氯甲烷(7mL)中的混合液在室温搅拌5小时。将该反应物用水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，用水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经硅胶使用0至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到S1b；ESIMS计算值C28H42N5O2(M+H+)480.3，实测值480.4.
步骤C：将S1b(600mg，1.25mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用4MHCl在二噁烷中的溶液(25mL，100mmol)进行处理，并在室温搅拌过夜。浓缩该反应物混合液，加入二噁烷(20mL)，并再次浓缩以形成S1c的盐酸盐；ESIMS计算值C23H34N5(M+H+)380.3，实测值380.3.
步骤D：滴加甲磺酰氯(0.152mL，1.96mmol)来处理S1c(810mg，1.25mmol)和三乙胺(0.892mL，6.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中冷的(0℃)混合液，并在室温搅拌3小时。再加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)和甲磺酰氯(0.076mL，0.98mmol)，并将该反应物在室温再搅拌30分钟。将该反应物用水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。使用质谱指导的反相HPLC纯化，得到S1；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.24(s，2H)，7.05(m，2H)，6.70(m，2H)，4.61(m，2H)，3.64(m，2H)，2.96(m，2H)，2.88(s，3H)，2.80(m，4H)，2.42(q，J＝7.6Hz，2H)，1.84(m，5H)，1.60(m，2H)，1.12(m，5H)；ESIMS计算值C24H36N5O2S(M+H+)458.3，实测值458.3.
实施例S2：N-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯胺.
Figure GPA00001064311201831
将S1(46mg，0.1mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液滴加至10％H2SO4水溶液(0.2mL)和37％甲醛水溶液(0.1mL，1.2mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的冰冷的溶液中。加入NaBH4(30mg，0.79mmol)，并该反应物混合液温至室温。搅拌30分钟后，将该反应物用0.2M NaOH(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。使用质谱指导的反相HPLC纯化该化合物，得到S2；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，2H)，7.08(m，2H)，6.68(m，2H)，4.60(m，2H)，3.64(m，2H)，3.19(m，2H)，2.92(bs，3H)，2.88(s，3H)，2.78(m，4H)，2.42(q，J＝7.6Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.81(m，2H)，1.62(m，4H)，1.12(m，5H)；ESIMS计算值C25H38N5O2S(M+H+)472.3，实测值472.3.
实施例T1f和T1：4-(4-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-甲腈和4-(4-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-甲酸
Figure GPA00001064311201841
步骤A：向NaH(60％在油中，120mg，3mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中冰冷的混悬液中加入T1a(142μL，1.05mmol)，并在氮气氛下搅拌30分钟。向得到的棕色溶液中加入在N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(242mg，1mmol)，并在15分钟后移去冷却浴。将该反应物混合液在75℃加热过夜，冷却至室温，并用水(1mL)淬灭。加入更多的水(50mL)，并用二氯甲烷(3x30mL)萃取该反应混合物，经Na2SO4干燥，并浓缩。经硅胶使用0至50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到T1b；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，2H)，6.93(m，2H)，4.26(m，2H)，3.82(s，3H)，3.19(m，2H)，2.08(d，J＝12.9Hz，2H)，1.90(td，J＝13.0，4.0Hz，2H)，1.48(s，9H)；ESIMS计算值C18H24N2NaO3(M+Na+)339.2，实测值388.8.
步骤B：向T1b(218mg，0.69mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(2mL，8mmol)，并将该反应物在室温搅拌2小时，除去溶剂，并将残余物与二噁烷(10mL)共蒸发，得到T1c；ESIMS计算值C13H17N2O(M+H+)217.1，实测值216.9.
步骤C：滴加甲磺酰氯(64μL，0.83mmol)来处理T1c(0.69mmol)和三乙胺(385μL，2.76mmol)在干燥的二氯甲烷(10mL)中的冷的(冰/水浴)溶液。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液加入水(40mL)中，并用二氯甲烷(3x40mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩，得到T1d；ESIMS计算值C14H19N2O3S(M+H+)295.1，实测值295.0.
步骤D：将T1d(208mg，0.7mmol)在无水二氯甲烷(3.5mL)中的溶液在氮气氛下冷却至-78℃，并滴加1M BBr3(3.5mL，3.5mmol)在二氯甲烷中的溶液。将该反应物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃，并用MeOH(2mL)淬灭。将该反应混合液用MeOH(3x 20mL)重复地浓缩，得到T1e；ESIMS计算值C13H17N2O3S(M+H+)281.1，实测值281.0.
步骤E：将T1e(196mg，0.7mmol)、甲磺酸(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基酯(202mg，0.7mmol；依据对Q4a所述的方法，并使用2-氯-5-氟嘧啶作为亲电子试剂而制备)和Cs2CO3(456mg，1.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合液加热至70℃达48小时。将该反应物混合液浓缩，并在水(20mL)和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水相。用水(2x10)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，并浓缩。经硅胶使用0至60％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到T1f；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝0.8Hz，2H)，7.46(m，2H)，7.00(m，2H)，4.61(m，2H)，3.87(d，J＝6.4Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.00(m，5H)，2.92(m，2H)，2.24(m，2H)，2.05(m，3H)，1.83(m，2H)，1.23(m，2H)；ESIMS计算值C23H29FN5O3S(M+H+)474.2，实测值474.2.
步骤F：降T1f(30mg，0.063mmol)和KOH(105mg，2.6mmol)在2-甲氧基乙醇(1mL)和水(0.5mL)中的溶液加热至110℃达72小时。将该反应物混合液用1N HCl酸化至pH 2-3，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机物，并浓缩。使用质谱指导的反相HPLC纯化残余物，得到T1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝0.8Hz，2H)，7.30(m，2H)，6.92(m，2H)，4.60(m，2H)，3.83(d，J＝6.4Hz，2H)，2.88(m，7H)，2.48(m，2H)，2.04(m，1H)，1.83(m，4H)，1.22(m，2H).ESIMS计算值C23H30FN4O5S(M+H+)493.2，实测值493.1
实施例U1：4-((2，6-二氟-4-(3-(甲磺酰氨基)氮杂环丁-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201861
步骤A：根据与用于由E3a制备E3的方法相似的方法，并用P1b代替E3a，制备U1a；ESIMS计算值C17H21BrF2NO3[M+H]+：404.1，实测值：404.0.
步骤B：根据与用于由B2b制备B2的方法相似的方法，并用氮杂环丁-3-基氨基甲酸苄基酯代替哌嗪-1-甲酸苄基酯，制备U1b；在该反应物条件下观测到Cbz基团被除去；ESIMS计算值C20H28F2N3O3[M+H+]396.2，实测值369.3.
步骤C：根据与用于由G1a制备G1的方法相似的方法，并用U1b代替G1a，制备U1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.95(d，J＝9.7Hz，2H)，4.85(d，J＝9.4Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.20(t，J＝7.5Hz，2H)，4.29-3.94(m，2H)，3.80(d，J＝6.0Hz，2H)，3.65(dd，J＝5.3，8.0Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.74(t，J＝12.4Hz，2H)，1.9(m，1H)，1.82(d，J＝13.1Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.22(m，2H)，0.86(t，J＝6.4Hz，2H)，0.62(t，J＝6.4Hz，2H).ESIMS计算值C21H30F2N3O5S[M+H+]474.2，实测值474.1.
实施例U2：4-((2，6-二氟-4-(3-(2-甲基丙磺酰氨基)氮杂环丁-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201871
根据与用于由U1c制备U1的方法相似的方法，并用异丁磺酰氯代替甲磺酰基氯，制备U2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96(d，J＝9.6Hz，2H)，4.87(d，J＝9.5Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.20(t，J＝7.5Hz，2H)，4.29-3.94(m，2H)，3.82(d，J＝4.8Hz，2H)，3.65(dd，J＝7.9，5.4Hz，2H)，2.93(d，J＝6.4Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.28(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.92(m，1H)，1.83(d，J＝12.6Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.24(m，2H)，1.13(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(t，J＝6.3Hz，2H)，0.63(t，J＝6.3Hz，2H).ESIMS计算值C24H36F2N3O5S[M+H+]516.2，实测值516.2.
实施例U3：4-((2，6-二氟-4-(3-(N-甲基甲磺酰氨基)氮杂环丁-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201881
在0℃向U1(25mg，0.05mmol)和碘甲烷(4uL，0.06mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中一次性加入氢化钠(5mg，0.2mmol)。使该混合液缓慢地温至室温，并再搅拌1小时。将该混合液在水和二氯甲烷之间分配，并用盐水洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并经硅胶使用0-50％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化，得到U3；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(d，J＝9.6Hz，2H)，4.71(m，1H)，4.06(t，J＝7.8Hz，2H)，4.29-3.95(m，2H)，3.88(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，3.81(d，J＝5.8Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.83(s，3H)，2.74(m，2H)，1.91(m，1H)，1.83(d，J＝13.4Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，0.86(t，J＝6.3Hz，2H)，0.62(t，J＝6.3Hz，2H).ESIMS计算值C22H32F2N3O5S[M+H+]488.2，实测值488.2.
实施例U4：4-((4-(3-(N，2-二甲基丙磺酰氨基)氮杂环丁-1-基)-2，6-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201882
根据与用于由U1制备U3的方法相似的方法，并用U2代替U1，制备U4；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96(d，J＝9.7Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.04(t，J＝7.9Hz，2H)，4.25-3.96(m，2H)，3.87(dd，J＝5.6，7.8Hz，2H)，3.81(d，J＝6.3Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.77(d，J＝6.7Hz，2H)，2.74(m，2H)，2.24(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.83(d，J＝13.3Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.24(m，2H)，1.11(d，J＝6.5Hz，6H)，0.86(t，J＝6.3Hz，2H)，0.61(t，J＝6.3Hz，2H).ESIMS计算值C25H38F2N3O5S[M+H+]530.3，实测值530.2.
实施例U5：4-((5-(3-(甲磺酰氨基)氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
根据与用于由M1a制备M1的方法相似的方法，并在步骤A用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄基酯代替哌嗪-1-甲酸苄基酯，在步骤d用甲磺酰氯代替3-(氯磺酰基)丙酸甲酯，制备U5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝1.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.4Hz，1H)，4.73(d，J＝9.2Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.28(m，2H)，3.97(d，J＝6.4Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.27(s，3H)，2.65(m，2H)，1.85(m，1H)，1.70(m，2H)，1.46(s，3H)，1.17(m，3H)，0.77(m，2H)，0.53(m，2H)；ESIMS m/z对于(M+H)+C19H30N5O5S计算值：440.2，实测值：440.2.
实施例U6：4-((2，6-二氟-4-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯.
Figure GPA00001064311201892
根据与用于由B4b制备O2的方法相似的方法，并用P1b代替B4b，制备U6；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(m，2H)，3.94(m，6H)，3.77(m，2H)，3.53(m，2H)，3.05(s，3H)，2.75(m，2H)，1.88(m，2H)，1.74(m，2H)，1.46(s，3H)，1.14(m，2H)，0.76(m，2H)，0.59(m，2H)；ESIMS计算值C22H30F2N3O6S[M+H]+ 502.2，实测值502.2.
实施例V1：8-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚.
Figure GPA00001064311201901
步骤A：在搅拌下，滴加亚硫酰氯(1.0mL，13.8mmol)来处理V1a(2.26g，11.8mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液。将得到的混合液在室温搅拌18小时，然后浓缩至干燥。将得到的固体用1∶1的水/饱和碳酸氢钠水溶液研磨，过滤，用水洗涤并干燥，得到V1b；1H NMR(DMSO-d6，400.13MHz)：δ11.80(s，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)；ESIMS计算值C11H12NO3(M+H+)206.1，实测值206.1.
步骤B：将V1b(1.86g，9.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(5.31g，16.3mmol)和氯乙腈(0.90mL，14.3mmol)进行处理，并将该混合液在65℃搅拌18小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水(2x)、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体。经硅胶使用5-30％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱来纯化残余物，得到V1c；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝1.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，5.59(s，2H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)；ESIMS计算值C13H13N2O3(M+H+)245.1，实测值245.0.
步骤C：依据Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，155-158中所述的文献方法，由V1c制备V1d。ESIMS计算值C12H15N2O(M+H+)203.1，实测值203.1.
步骤D：向V1d(0.58g，2.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中一次性加入三乙胺(0.7mL，5mmol)。将得到混合液在冰/水浴中冷却，并在搅拌下历经5分钟滴加甲磺酰氯(0.25mL，3.2mmol)。移去冰/水浴，并将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将该反应物混合液加入水(40mL)中，并用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的氯化铵水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到V1e；ESIMS计算值C13H17N2O3S(M+H+)281.1，实测值281.2.
步骤E：在室温将V1e(0.60g，2.1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用纯净的三溴化硼(0.8mL，8.3mmol)进行处理。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将该反应物混合液小心地加入甲醇(50mL)中，用固体Na2CO3(0.4g)进行处理，过滤并浓缩至干燥。将粗品V1f直接用于下一步骤；ESIMS计算值C12H15N2O3S(M+H+)267.1，实测值267.1.
步骤F：将V1f和Q4b(0.03g，0.1mmol)在干燥的乙腈(2mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(0.1g，0.3mmol)进行处理，并将该混合液在75℃搅拌24小时。过滤，并使用质谱指导的分析HPLC纯化，得到V1；ESIMS计算值C24H32N5O3S(M+H+)470.2，实测值470.1.
根据与用于由V1f制备V1的方法相似的方法，并用适合的甲磺酸酯代替Q4b，制备了以下化合物；
Figure GPA00001064311201921
实施例V4：7-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃并[2，3-c]吡啶.
Figure GPA00001064311201922
步骤A：在搅拌下，缓慢地将V4a(3.99g，19.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液用草酰氯(1.8mL，21.3mmol)进行处理，随后用二甲基甲酰胺(0.01mL)进行处理。将得到的混合液在室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥，得到V4b；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.58(t，J＝1.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，4.21(d，J＝1.0Hz，2H)，3.84(s，3H).
步骤B：在搅拌下，向V4b(19.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中缓慢地通入氨气来处理5分钟。将得到的混悬液在闭口的烧瓶中搅拌2小时。过滤得到的混悬液，将收集的固体用更多二氯甲烷洗涤，并风干，得到V4c；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.52(t，J＝0.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.45(s，1H)，3.86(s，3H)，3.63(d，J＝0.7Hz，2H)；ESIMS计算值C11H12NO3(M+H+)206.1，实测值206.1.
步骤C：将V4c(2.79g，13.6mmol)在干燥的四氢呋喃(100mL)中的溶液用硼烷的四氢呋喃溶液(1.0N；50mL，50mmol)进行处理，并将得到的溶液在闭口的烧瓶中搅拌过夜。将该反应混合液用甲醇(50mL)小心地进行处理，并浓缩至干燥。将残余物经硅胶柱色谱使用20至100％的乙酸乙酯在己烷中的溶液线性梯度洗脱来纯化，得到V4d；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.46(s，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.63(br.s，2H)，3.14(tt，J＝6.4，6.8Hz，2H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)；ESIMS计算值C11H14NO2(M+H+)192.1，实测值192.1.
步骤D：依据WO2000/020421，p.15中所述的方法，由V4d制备V4e乙酸盐。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.88(br.s，2H)，3.85(s，3H)，3.06(t，J＝5.8Hz，2H)，2.85(m，2H)，2.72(m，1H)；ESIMS计算值C12H14NO2(M+H+)204.1，实测值204.1.
步骤E：将V4e乙酸盐(0.18g，0.7mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和甲磺酸酐(0.15g，0.86mmol)进行处理，并将该混合液在室温搅拌1小时。用水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到V4f；1H NMR(CDCl3，400.13MHz)：δ7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.77(m，2H)，2.73(m，2H)，2.54(s，3H)；ESIMS计算值C13H16NO4S(M+H+)282.1，实测值282.0.
步骤F：在室温将V4f(0.15g，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用纯净的三溴化硼(0.2mL，2.1mmol)进行处理。将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液小心地加入甲醇(50mL)中，用固体Na2CO3(0.4g)进行处理，过滤并浓缩至干燥，得到V4g；ESIMS计算值C12H14NO4S(M+H+)268.1，实测值268.1.
步骤G：将V4g和Q4b(0.03g，0.1mmol)在干燥的乙腈(2mL)中的溶液用粉末状的碳酸铯(0.08g，0.2mmol)进行处理，并将该混合液在75℃搅拌24小时。过滤，并经质谱指导的HPLC纯化，得到V4；ESIMS计算值C24H31N4O4S(M+H+)471.2，实测值471.2.
实施例V5：7-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃并[2，3-c]吡啶.
Figure GPA00001064311201941
根据与用于由V4g制备V4的方法相似的方法，并用甲磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯代替Q4b，制备V5；ESIMS计算值C23H29N4O4S(M+H+)457.2，实测值457.1.
生物学试验
稳定细胞系的生成
将Flp-In-CHO细胞(Invitrogen，目录号R758-07)保持在补充有10％胎牛血清、1％抗生素混合物和2mM L-谷氨酰胺的Ham F12培养基中。按照生产商的说明，利用Fugene6(Roche)用DNA混合物转染细胞，所述DNA混合物含有在1∶9比率的pcDNA5/FRT载体(Invitrogen)和pOG44载体(Invitrogen)中的人GPR119(hGPR119)或小鼠GPR119(mGPR119)。48小时后，将培养基更换为补充有400ug/ml潮霉素B的培养基，以引发稳定转染的细胞的选择。将得到的细胞系分别称为CHO-hGPR119和CHO-mGPR119。
环式AMP试验
为了测试本发明化合物对人GPR119的活性，收集CHO-hGPR119细胞，并以300,000细胞/mL将其重新混悬于试验培养基(加有3％脱脂的胎牛血清、1mM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)的Ham F12培养基)中。将细胞(5μl)铺于白色1536孔板的各孔中。将稀释于100％二甲基亚砜(DMSO)中的本发明化合物(50nL)加入各孔中，并将各板在37℃孵育30分钟。然后依据生产商的说明使用cAMP动态2试剂盒(Cisbio Bioassays)测定cAMP浓度。将2.5μL稀释的cAMP-XL665加入各孔中，随后加入2.5μL稀释的抗-cAMP-穴状化合物。将板盖上并在室温孵育1小时，然后使用HTRF方法在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读数，在337nm处激发并在620nm和655nm处测定发射。
在384孔板通过相似的方法测定本发明化合物对小鼠GPR119的活性。收集CHO-mGPR119细胞，并以500,000细胞/mL重新混悬于细胞培养基中。将50μl的细胞接种于白色384-孔板的各孔中。将稀释于100％DMSO中的本发明化合物(500nL)加入各孔中，并将各板在37℃孵育30分钟。如上文所述的方法测定cAMP浓度，区别是将20μL稀释的cAMP-XL665、随后将20μL稀释的抗-cAMP-穴状化合物加入各孔中。
游离形式或可药用盐形式的本发明化合物造成细胞内cAMP水平的浓度依赖性的增加。本发明化合物显示的EC50为1×10-5到1×10-10M，优选低于500nM，更优选低于100nM。下表显示本发明化合物的EC50测定的非限制性样品，其中+、++和+++分别表示＞800nM、200-800nM和＜200nM的EC50范围：
Figure GPA00001064311201971
GLUTag GLP-1试验
能在GLUTag细胞(分泌GLP-1的小鼠内分泌细胞系)中研究本发明化合物对GLP-1分泌的效应。在第一天将GLUTag细胞铺于涂覆聚-D-赖氨酸的96-孔板的完全培养基(DMEM/10％FBS)中。第二天用低葡萄糖培养基(DMEM/5.5mM葡萄糖/10％FBS)替换原培养基。第三天，将细胞洗涤两次，并在37℃、5％CO2条件下在无葡萄糖EBSS缓冲液(100mM NaCl、5mM KCl、0.8mM MgSO4·7H2O、1.65mM NaH2PO4·2H2O、26mMNaHCO3、1.6mM CaCl2、0.1％无脂肪酸牛血清清蛋白，pH 7.35)中预孵育两小时。在这段预孵育期后，将细胞用无葡萄糖EBSS缓冲液再次洗涤，然后在37℃、5％CO2存在下，用不同浓度的在EBSS缓冲液加10mM葡萄糖中的本发明化合物和DPP-4抑制剂进行刺激。在孵育结束时，收集上清液，并转移至过度表达人类GLP-1受体和CRE-莹光素酶报道基因构建体的HEK293细胞系中。在cAMP效应元件(CRE)的控制下CRE-莹光素酶构建体表达莹光素酶基因。GLP-1-刺激的GLP-1受体导致cAMP生成，而这又正调节了莹光素酶表达。在前一晚将HEK293-GLP-1R报道细胞铺于白色384-孔板中。用来自用本发明化合物处理的GLUTag细胞的上清液孵育后，将HEK293-GLP-1R报道细胞在37℃、5％CO2存在下孵育18小时。通过加入Steady-Glo试剂(Promega，Cat.#E2550)测定处理过程中生成的莹光素酶。使用Graphpad Prism软件，用非线性回归计算EC50值。
HIT-T15胰岛素试验
在HIT-T15细胞(分泌胰岛素的仓鼠β细胞系)中研究GPR119激动剂对胰岛素分泌的效应。由ATCC获得HIT-T15细胞，并将其在加有10％马血清和2.5％胎牛血清的Ham F12 Kaighn培养基中培养。第一天，将HIT-T15细胞接铺于96孔板，并孵育24小时，然后将培养基替换为低葡萄糖培养基(补充有10％马血清、2.5％胎牛血清和3.0mM D-(+)-葡萄糖的RPMI 1640培养基)。第三天，将细胞洗涤两次，然后用无葡萄糖Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(KRBB)(含119mM NaCl、4.74mM KCl、2.54mM CaCl2、1.19mM KH2PO4、1.19mM MgCl2、25mM NaHCO3、10mM HEPES和0.1％无脂肪酸牛血清清蛋白，pH 7.4.)预孵育。1小时后，将细胞再洗涤3次，并在37℃与本发明化合物在加有16.5mM葡萄糖的KRBB中孵育3小时。以1,000rpm离心5分钟后，将上清液从各孔中移出，并转移至一个单独的板中，用于依据Cisbio胰岛素HTRF试验试剂盒(Cisbio，Cat.#62INSPEC)的说明书测定胰岛素。使用Graphpad Prism软件，用非线性回归计算EC50值。
GLP-1试验
使用成年雄性野生型C57BL/6J小鼠(9周龄，JAX)作为实验动物。在所有的试验中，将小鼠关在12小时亮/暗循环的装置(从上午5:00至下午5:00为亮)中，并可无限制地得到食物(Purina 5001)和水。基于其初始体重将小鼠(每组8只)随机分至治疗组。单独用介质、DPP4抑制剂对其口服施用，或将DPP4抑制剂和本发明化合物以单剂量口服施用。给药后60分钟推注葡萄糖(2g/kg)。葡萄糖推注后2分钟后搜集样品。
在单次口服使用增加剂量的本发明化合物(3、10和30mg/kg)后，在C57BL/6小鼠中测定血浆活性GLP-1。在化合物施用之前对动物禁食16小时。在大约上午10:00以75％PEG300∶25％D5W的混悬液施用口服剂量。获取血液(经由眼眶后取血)以测定血浆活性GLP-1的水平。在给药后62分钟(葡萄糖推注后2分钟)取大约200μL血液样品用于分析。对各实验组小鼠所有的数据均表示为平均值±SEM。经试验后邦弗伦尼多重比较(Bonferroni′s Multiple Comparison Post Test)(GraphPad Prism 4.02)，使用单向方差分析(ANOVA)进行数据的统计分析。
用本发明化合物(与DPP4的联合)的增加剂量对小鼠的处理使得血浆活性GLP-1水平增加。在10mg/kg组中观测到的GLP-1增加的量表明：相对于单独使用DPP4抑制剂的效果，本发明一些化合物能使活性GLP-1的循环水平增加大约2.2X倍。
OGTT试验
使用成年雄性Zucker fa/fa大鼠(11周龄，Charles River实验室)作为实验动物。在所有的试验中，将大鼠关在12小时亮/暗循环的装置(从上午5:00至下午5:00为亮)中，并可无限制地得到食物(Purina 5001)和水。基于其初始体重将大鼠(每组6只)随机分至治疗组，并用介质、DPP4抑制剂或本发明化合物对其口服施用。给药后60分钟，推注3g/kg的葡萄糖。
将本发明化合物溶于介质中用于以0.2、2或6mg/mL的最终浓度施用(使用管饲针口服)。在大约上午7:30以75％PEG300∶25％D5W施用口服剂量。
在11周龄的清醒大鼠进行OGTT评估。在前一天下午6点移去食物对大鼠禁食。在t＝负60分钟取基线血液样品，然后口服施用本发明化合物。在t＝0分钟取基线血液样品，然后立即对动物施用经口推注葡萄糖(3g/kg)。获取血液(经尾部)以测定血糖(使用血糖测计仪)。在t＝-60、0、10、30、60、90、120和180分钟使用血糖测计仪测定来自尾部的一滴血液的葡萄糖。
使用梯形法则计算曲线下面积(AUC)。对各实验组大鼠所有的数据均表示为平均值±sem。经试验后邦弗伦尼多重比较(GraphPad Prism 4.02)，使用单向方差分析(ANOVA)进行数据的统计分析。
当以75％PEG300/25％D5W的配置物给药时，本发明的一些化合物在3、10和30mg/kg时对葡萄糖清除的改善表现出清楚的剂量依赖效应(葡萄糖AUC的减少分别为大约31％、大约48％和大约56％)。该结果表明本发明的一些化合物能响应于葡萄糖的刺激而降低血糖。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性的目的，将提示本领域技术人员对其进行各种修饰和改变，并且所述的各种修饰和改变也包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考，用于所有目的。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅为说明性的，鉴于此的各种修改或变化将为本领域技术人员所知，且应包括在本申请的主旨与范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均为所有目的在此引入作为参考。

Claims (14)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001064311100011
其中：
Q是选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基的二价或三价基团；其中Q中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被多至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R20和-C(O)OR20；其中R20选自氢和C1-6烷基；且任选地将与W2相邻的碳经由CR31、O、S或NR31与Q的碳相连以形成稠合于A环与Q环的5元环；其中R31选自氢和C1-6烷基；
W1和W2独立地选自CR21和N；其中R21选自氢、氰基、C1-6烷基和-C(O)OR25；其中R25选自氢和C1-6烷基；A环可具有多至2个被选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NOR30)-的基团所取代的环碳，且可以部分不饱和、具有多至2个双键；其中R30选自氢和C1-6烷基；
L选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-(CH2)nO-、-OC(O)(CH2)n-、-C(O)O(CH2)n-、-NR26(CH2)n-和-O(CH2)n-；其中R26选自氢和C1-6烷基；且n选自0、1、2、3、4和5；其中L中的任何烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R22和-C(O)OR22；其中R22选自氢和C1-6烷基；
m选自0、1、2、3和4；
q选自0、1、2、3和4；
t1、t2、t3和t4各自独立地选自0、1和2；
R1选自-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)R6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2OC(O)R6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-8环烷基；其中R6a中的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R23和-C(O)OR23；其中R23选自氢和C1-6烷基；
R4选自R8和-C(O)OR8；其中R8选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R8中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基。
2.式Ia的权利要求1的化合物：
Figure FPA00001064311100021
其中：
Q是选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基的二价或三价基团；其中Q中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被多至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R20和-C(O)OR20；其中R20选自氢和C1-6烷基；且任选地将与W2相邻的碳经由CR31或O与Q的碳相连以形成稠合于A环与Q环的5元环；其中R31选自氢和C1-6烷基；
W1和W2独立地选自CR21和N；其中R21选自氢、氰基、C1-6烷基和-C(O)OR25；其中R25选自氢和C1-6烷基；A环可具有多至2个被选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NOR30)-的基团所取代的环碳，且可以部分不饱和、具有多至2个双键；其中R30选自氢和C1-6烷基；
L选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-(CH2)nO-、-NR26(CH2)n-、-OC(O)(CH2)n-、-C(O)O(CH2)n-和-O(CH2)n-；其中R26选自氢和C1-6烷基；其中n选自0、1、2、3、4和5；其中L中的任何烷基可任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R22和-C(O)OR22；其中R22选自氢和C1-6烷基；
t1和t2各自独立地选自0、1和2；
q选自0、1、2、3和4；
R1选自-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2OC(O)R6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键、O、NR7aR7b和C1-4亚烷基；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-8环烷基；其中R6a中的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基和C6-10芳基-C1-4烷氧基；R6b选自氢和C1-6烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、-C(O)R23和-C(O)OR23；其中R23选自氢和C1-6烷基；
R4选自R8和-C(O)OR8；其中R8选自C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；其中R8中的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基；
R5选自氢、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代的C1-6烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中Q是选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、1，2，4-噁二唑基和噻唑基的二价或三价基团；其中Q中的所述苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和噻唑基任选地被多至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷基、-C(O)OR20和-C(O)R20；其中R20选自氢和C1-6烷基；且任选地将与W2相邻的碳经由CR31或O与Q的碳相连以形成稠合于A环与Q环的5元环；其中R31选自氢和C1-6烷基。
4.权利要求3的化合物，其中：W1和W2独立地选自CR21和N；其中R21选自氢、氰基、C1-6烷基和-C(O)OR25；其中R25选自氢和C1-6烷基；选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NOR30)-的基团，且可以部分不饱和、具有一个双键；其中R30选自氢和C1-6烷基；且L选自-O(CH2)0-4-、-(CH＝CH)-、-OC(O)-、-NH(CH2)0-4-、-NCH3(CH2)0-4-和-(CH2)1-4-。
5.权利要求4的化合物，其中：R1选自-X1S(O)0-2X2R6a、-X1S(O)0-2X2OR6a、-X1S(O)0-2X2C(O)OR6a、-X1S(O)0-2X2OC(O)R6a和-X1S(O)0-2NR6aR6b；其中X1选自键和O；X2选自键和C1-4亚烷基；R6a选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、异噁唑基、四唑基、苯基和咪唑基；其中R6a中的所述哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉代、异噁唑基、四唑基、苯基或咪唑基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、卤素、C1-6烷基和苯甲酸基；且R6b选自氢、甲基和乙基。
6.权利要求5的化合物，其中R4选自R8和-C(O)OR8；其中R8选自异丙基、环丙基、叔丁基、1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、2H-四唑基和噻唑基；其中R8中的所述环丙基、1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、2H-四唑基或噻唑基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、三氟甲基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基和任选地被甲基取代的环丙基；且R5选自氢和甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其选自：4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((4-((4-甲磺酰基哌嗪)-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、3-环丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、5-环丙基-3-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-5-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪、5-异丙基-3-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯、(S)-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯、(R)-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯、2-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)噻唑、2-((1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸氧杂环丁-3-基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、(E)-4-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、(E)-4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、5-乙基-2-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、1-(甲磺酰基)-4-(5-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪、5-乙基-2-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、2-((1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-乙基-2-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-异丙基-3-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、2-((1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪、3-异丙基-5-(4-((6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((5-(4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-((5-(4-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-(2-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、4-(3-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、5-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基)-3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-(3-(3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、3-异丙基-5-(4-(2-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)乙基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((4-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、5-异丙基-3-(4-((4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、4-((4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(2-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-(4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶、5-异丙基-3-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、3-氯-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶、5-氯-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶、3-氯-6-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪、5-溴-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、5-乙基-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、5-氟-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶、3-异丙基-5-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-噁二唑、3-叔丁基-6-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪、5-氟-2-(4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶、4-(2-(3-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯、4-甲氧基-4-((5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((6-甲酰基-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((6-氯-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、4-((5-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)-哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸、3-(4-(5-((1-((1-甲基环丙氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙酸；4-((5-(4-(3-氰基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(1H-四唑-5-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-吗啉代乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(二甲基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-氯丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((5-(4-(3-乙酰氧基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((5-(4-(3-氨基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-乙氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-(二甲基氨基)丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(仲丁基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(3-羟基-2，2-二甲基丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(吡啶-3-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(2-(吡啶-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(吗啉代磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-氟-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((5-(4-(甲磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(2-氧代-4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(2-氧代-4-(丙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((6-(4-(异丙磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；1-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-酮；1-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪-2-酮；4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((3-甲氧基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2，6-二甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2，5-二甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-(甲氧基羰基)-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-氯-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((3-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2，3-二甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((2-氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-((4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，2-(4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；4-((2，6-二氟-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；乙酸3-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基磺酰基)丙基酯；4-((4-(1-(3-乙酰氧基丙磺酰基)哌啶-4-基)-2，6-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；3-(4-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇；4-((2，6-二氟-4-(1-(3-羟基丙磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-((5-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯；4-((6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-(2-(6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯；2-(4-((5-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-(4-((6-(1，2，3，6-四氢-1-甲磺酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡嗪；2-(4-((6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)哒嗪；2-(4-((5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；哌嗪-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)酯；N-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯胺；N-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯胺；4-(4-((1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-甲酸；2-[(2-{4-[5-({1-[(1-甲基环丙氧基)羰基]哌啶-4-基}甲氧基)吡嗪-2-基]-3-氧代哌嗪-1-磺酰基}乙基)氨基]乙酸；4-{[(5-{4-[(2-胍基乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3-甲基-3-硝基丁基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-苄基吡咯烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(氨基甲酰基甲基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(吗啉-4-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(二甲基氨基甲酰基)甲基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[1-(2-甲基丙基)吡咯烷-3-磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[2-氧代-4-(吡咯烷-3-磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(2-氨基-2-甲基丙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(2-氧代-4-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(1-甲基吡咯烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[1-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[2-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)乙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(二甲基氨基)-3-甲基丁基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(2-{[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]氨基}乙基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-[({5-[4-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-({[5-(4-{[3-(氮杂环丁-1-基)丙基]磺酰基}-2-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{2-氧代-4-[(3S)-吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；4-{[(5-{4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-磺酰基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)氧基]甲基}哌啶-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8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物与可药用赋形剂。
9.用于调节GPR119活性的方法，该方法包括向有需要的系统或个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或可药用盐或其药物组合物，从而调节所述GPR119的活性。
10.权利要求9的方法，其中权利要求1的化合物直接接触GPR119。
11.权利要求10的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
12.用于治疗疾病或障碍的方法，其中调节GPR119活性能预防、抑制或改善疾病或障碍的病理和/或症候，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物或可药用盐或其药物组合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或障碍选自肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫型糖尿病、早发性2型糖尿病、青年发病的非典型糖尿病、青春晚期糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
14.权利要求12的方法，其中所述疾病或障碍选自冠心病、缺血性中风、血管成型术后的再狭窄、外周血管病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量异常的病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗死、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量异常的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
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