CN101663278A - 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物、包含下列式(I)化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119(G蛋白-偶联受体119)活性有关的疾病或障碍如肥胖、糖尿病和高脂血症的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求了于2007年2月2日提交的美国临时专利申请No.60/888,033的权益。将该申请的全部公开内容完整并入本文作为参考,并且用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与GPR119活性有关的疾病或障碍的方法。
背景
GPR119是一种G-蛋白偶联受体(GPCR),它主要在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中被表达。人GPR119受体的表达特性表明了它作为肥胖和糖尿病的治疗靶标的潜在效用。本发明的新化合物调控GPR119的活性,因此预期可用于治疗与GPR119相关的疾病或障碍,例如但不限于糖尿病、肥胖和相关代谢障碍。
发明概述
一方面,本发明提供了式I化合物:
其中:
B选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基;其中所述B的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被一至三个选自-R3和-OXaR3的原子团取代;其中Xa选自价键和C1-3亚烷基;其中B的任意杂环烷基均可具有被C(O)代替的CH2基团;
n和p独立地选自0、1、2和3;
q选自0、1和2;
m选自1、2和3;
L是-X1-A-X2-B1-X3-;其中A和B1独立地选自价键、-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR4-、-C(O)NR4-、-C(S)NR4、-NR4C(O)-、-CR4(NR4C(O)R4)-、-C(=NOR4)-、-CR4(NR4R4)-、-CR4(OR4)-、-CR4R4C(O)OR4-、-N(C(O)R4)-和-NR4C(S)-;其中X1、X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基和C1-6亚杂芳基;其中所述L的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可以任选被至多3个独立选自以下的原子团取代:羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;每个R4独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;其条件是当A和B是相同的基团时,X2不能是价键;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基、-CR4R4C(O)OR4、-X4OR4a、-X4NR4aR4a、-X4NR4aX4OR4a、-X4C(O)OR4a和-X4C(O)R4a;其中X4选自价键和C1-4亚烷基;R4a选自氢和C1-4烷基;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-X5S(O)0-2R5a、-X5C(O)OR5a、-X5C(O)R5a和-X5C(O)NR5aR5b;其中X5选自价键和C1-3亚烷基;R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f;其中R5e和R5f独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基;其中所述R5e或R5f的芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;
R3选自氢、C1-10杂芳基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b;其中X5选自价键和C1-6亚烷基;R6a和R6b独立地选自氢、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6环烷基;R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、被卤素取代的C6-10芳基和被卤素取代的C6-10杂芳基;其中所述R3的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基;或者其药学上可接受的盐。
第二方面,本发明提供了药物组合物,它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物;或其药学上可接受的盐,以及-种或多种适合的赋形剂。
第三方面,本发明提供了治疗动物的疾病的方法,其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症候学(symptomology),该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物,或其药学上可接受的盐。
第四方面,本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗动物的其中GPR119活性对疾病的病理学和/或症候学有贡献的疾病。
第五方面,本发明提供了制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物和其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
定义
作为一个基团和其它基团例如被卤素取代的烷基和烷氧基的结构要素,“烷基”可以是直链的、支链的、环状的或螺环的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。被卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环的或稠合的二环芳族环系。例如,芳基可以是苯基或萘基,优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价原子团。“杂芳基”是其中一个或多个环成员是杂原子的所定义的芳基。例如,C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的上述芳基。例如,C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。杂芳基也包括N-氧化物衍生物,例如具有下列结构的吡啶N-氧化物衍生物:
“环烷基”表示含有所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系。例如,C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示本申请所定义的环烷基,条件是所示的环碳中一个或多个被选自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团代替,其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如,在本申请中用于描述本发明的化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基等。
GPR119表示G蛋白-偶联受体119(登记号AAP72125),在文献中也被称为RUP3和GPR116。本文所用的术语GPR119包括在GeneBank登记号AY288416中发现的人序列、天然存在的等位基因变体、哺乳动物直向同源物(orthologs)和其重组突变体。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟,但也可以是溴或碘。
“治疗”表示缓解或减轻疾病和/或其伴随症状。
优选实施方案的说明
本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法,其中GPR119活性的调控能预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症候学,所述方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中,所提及的式I化合物是式Ia的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
q选自0和1;
m选自1、2和3;
E1是氢或者两个E1原子团与它们所连接的碳原子一起可以构成C(=O);
E2是氢或者两个E2原子团与它们所连接的碳原子一起可以构成C(=O);
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-,-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-X5S(O)0-2R5a、-X5C(O)OR5a、-X5C(O)R5a和-X5C(O)NR5aR5b;其中X5选自价键和C1-3亚烷基;R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;
R3选自芳基、C1-10杂芳基和-C(O)OR6a;其中R6a选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基;且
Y1选自CH和H。
在一个进一步的实施方案中,L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
在一个进一步的实施方案中,R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲基-磺酰基-乙基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基(pyrrolidino)乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基(piperazino)-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
在一个进一步的实施方案中,化合物选自:4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(5-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(异丙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(乙烯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(丁基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸乙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸甲基酯;4-(2-(2-(三氟甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(3-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丙基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯;6-(4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯;4-(3-(甲基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(甲基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(乙基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)(丙基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(异丙基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(N-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酰氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(6-乙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑;2-(甲基磺酰基)-6-(3-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-醇;4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;(E)-4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁-3-烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;(E)-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)烯丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;(E)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4,4-二氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(1-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N,N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(4-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基单硫代磺酰基(sulfonothioyl))-6-(3-(1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)烟腈;6-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸甲基酯;6-(3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(6-苯基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸;《101》6-(3-(1-(6-乙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(6-丙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-异丙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-叔丁基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-环丙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吗啉代;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)吗啉代;6-(3-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-((6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉代;6-(3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;3-异丙基-5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑;3-异丙基-5-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑;6-(3-(1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(二甲基氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-甲酰氨基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-氨基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(6-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氧代己基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(6-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)己基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)己酸;4-(4-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁烷-1-酮;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁烷-1-酮;6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,1-二氟丁基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(4,4-二氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(3-(1,2,3,4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2,6-萘啶-6(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-((乙氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-甲基-4-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶;6-(3-(1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;5-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(4-(羟基亚氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(4-(甲氧基亚氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;和4-(4-氯-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸1-甲基环丙基酯;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(4,5-二羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;N,N-二甲基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺;2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺;2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲基酯;6-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙醇;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)苄氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯;4-(2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙基)吗啉;3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)苄氧基)丙烷-1-胺;N,N-二甲基-3-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)丙烷-1-胺;N,N-二乙基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5,6-二氢-1,4-二硫杂环己二烯(dithiin)-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;4-(5-乙基嘧啶-2-基)-1-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-2-酮;4-(5-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮;2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙烷-1-醇;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-吗啉代-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯。
在另一个实施方案中,是式Ib的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
E3选自价键、O和OCH2;
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-,-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-X5S(O)0-2R5a、-X5C(O)OR5a、-X5C(O)R5a和-X5C(O)NR5aR5b;其中X5选自价键和C1-3亚烷基;R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;
R3选自氢、SO2R6a、C6-10芳基、C1-10杂芳基以及-C(O)OR6a和-OC(O)NR6aR6b;其中R6a和R6b独立地选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、一X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在一个进一步的实施方案中,L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
在一个进一步的实施方案中,R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲基-磺酰基-乙基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
在一个进一步的实施方案中,化合物选自:3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑;3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(4-(嘧啶-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉代;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;5-叔丁基-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑;6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯乙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N-苄基-N-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苄基)乙胺;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-碘苯乙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;5-叔丁基-3-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑;乙基(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;乙基(3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;乙基(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;乙基(3-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基氨基甲酸异丙基酯;6-(3-(4-(6-环丙基哒嗪-3-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异3-(4-溴苄基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(4-(吡嗪-2-基)苯乙基)-1,2,4-噁二唑;3-(2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)环己-1,5-二烯基)乙基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(2-(4-(嘧啶-2-基)环己-1,5-二烯基)乙基)-1,2,4-噁二唑;2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)噻唑;6-(3-(4-(5-((甲氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苄腈;6-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N,N-二甲基-1-(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲胺;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;和6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(乙烯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(3-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4′-丁基联苯-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;二甲基氨基甲酸4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N,N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺;甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;二甲基氨基甲酸4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;和N,N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺。
在另一个实施方案中,是式Ic的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-X5S(O)0-2R5a、-X5C(O)OR5a、-X5C(O)R5a和-X5C(O)NR5aR5b;其中X5选自价键和C1-3亚烷基;R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;
R3选自芳基、C1-10杂芳基和-C(O)OR6a;其中R6a选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在一个进一步的实施方案中,L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
在一个进一步的实施方案中,R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、甲基-磺酰基-乙基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
在一个进一步的实施方案中,化合物选自:2-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-((2-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)喹唑啉;2-(甲基磺酰基)-6-((2-(嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯;6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯;2-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯;和5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑。
在另一个实施方案中,是式Id的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-X5S(O)0-2R5a、-X5C(O)OR5a、-X5C(O)R5a和-X5C(O)NR5aR5b;其中X5选自价键和C1-3亚烷基;R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;
G1、G2和G3独立地选自N和CH;条件是G1、G2或G3中至少一个是N;
R3选自芳基、C1-10杂芳基和-C(O)OR6a;其中R6a选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在-个进一步的实施方案中,L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
在一个进一步的实施方案中,R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、甲基-磺酰基-乙基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
在一个进一步的实施方案中,在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
在一个进一步的实施方案中,化合物选自:6-(3-(2-(4-乙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(5-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)吗啉代;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;和4-(5-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)吗啉。
另外的本发明的化合物详见实施例和下表I。
药理学和应用
本发明的化合物调控GPR119的活性,因此可用于治疗其中GPR119的活性对疾病的病理学和/或症候学有贡献的疾病或障碍。本发明进一步提供了用于制备治疗其中GPR119活性对疾病的病理学和/或症候学有贡献的疾病或障碍的药物的本发明的化合物。
II型糖尿病的综合病理学是胰岛素信号发放在其靶组织处受损和产生胰岛素的胰腺细胞不能响应于血糖过多信号分泌适当程度的胰岛素。目前对于后者的疗法包括β-细胞ATP-敏感性钾通道的抑制剂,以触发内源性胰岛素存储的释放,或者施用外源性胰岛素。这些疗法都没有实现血糖水平的精确正常化,并且都带有诱导低血糖的风险。出于这些原因,人们强烈关注于开发发挥葡萄糖-依赖性作用的药物,也就是葡萄糖信号发放的增强剂。对以这种方式发挥作用的生理信号发放系统已有充分认识,包括肠肽GLP-1、GIP和PACAP。这些激素经由它们的同源G-蛋白偶联受体发挥作用,刺激胰腺β-细胞中cAMP的产生。cAMP增加似乎不导致刺激禁食或餐前状态期间的胰岛素释放。但是,cAMP信号发放的一系列生物化学靶标(包括ATP-敏感性钾通道、电压-敏感性钾通道和胞吐机制)以对餐后血糖刺激的胰岛素分泌响应显著增强的方式被改变。因此,新的、以类似方式发挥作用的β-细胞GPCR(包括GPR119)的激动剂也将刺激内源性胰岛素的释放,从而促进II型糖尿病的血糖正常。也已经确定的是,cAMP增加(例如作为GLP-1刺激的结果)促进β-细胞增殖,抑制β-细胞死亡,从而提高胰岛质量。这种对β-细胞质量的积极影响预期既有益于胰岛素产生不足的II型糖尿病,也有益于β-细胞被不适当的自身免疫应答所破坏的I型糖尿病。
一些β-细胞GPCR(包括GPR119)也存在于下丘脑中,在那里它们调控饥饿、饱感,减少食物摄入,控制或减少体重和能量消耗。因此,由于它们在下丘脑回路内的功能,这些受体的激动剂或反激动剂减轻饥饿,促进饱感,因此调控体重。
也已经充分确定的是,代谢疾病对其它生理系统具有负面影响。因此,经常共同形成多种疾病状态(例如“X综合征”中的I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足(inadequate glucose tolerance)、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖或心血管疾病)或者明显继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经病)。因此,预期糖尿病病症的有效治疗将继而有益于这类相互联系的疾病状态。
本发明的一个实施方案是用于治疗个体的代谢疾病和/或与代谢有关的障碍的方法,其包括给需要这类治疗的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。代谢疾病和与代谢有关的障碍选自但不限于高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(Ib型)、高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发2型糖尿病(EOD)、青年发病型非典型糖尿病(youth-onset atypical diabetes,YOAD)、年轻人的成人发病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young,MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、空腹血糖受损(impaired fasting plasmaglucose)的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损(impaired glucose metabolism)、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损(impaired vascularcompliance)。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处,其源自增加GIP和PPY水平。例如,神经保护、学习与记忆、癫痫和外周神经病。
GLP-1和GLP-1受体激动剂已经显示对神经变性疾病和其它神经病学障碍的治疗有效。GLP-1和exendin-4已经显示在PC12细胞中在生长因子撤出后刺激神经突长出并增加细胞存活。在啮齿类动物的神经变性模型中,GLP-1和exendin-4恢复基底前脑中的胆碱能标记物活性。中心输注GLP-1和exendin-4也减少小鼠中淀粉样-β肽的水平,降低培养的PC12细胞中淀粉样前体蛋白的量。GLP-1受体激动剂已经显示增强大鼠的学习,GLP-1受体剔除小鼠显示在学习行为方面有缺陷。剔除小鼠也表现对红藻氨酸-诱发的癫痫(其可以通过施用GLP-1受体激动剂来预防)的易感性增加。GLP-1和exendin-4也已经显示在治疗吡多辛-诱发的外周神经变性(一种外周感觉神经病的实验模型)中是有效的。
葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)也已经显示影响海马祖细胞的增殖和增强感觉运动协调与记忆认知。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处。例如,GLP-2和短肠综合征(SBS)。多种动物和临床试验研究已经显示,GLP-2是一种促激素,其在肠适应中发挥重要作用。它在细胞增殖、细胞凋亡和营养物吸收的调节中的作用也有充分的文献记载。短肠综合征以营养物、水和维生素的吸收障碍为特征,这是疾病或者手术除去一部分小肠的结果(例如克隆病)。提高肠适应的疗法被认为有益于这种疾病的治疗。事实上,SBS患者的II期研究已经显示,teduglutide(一种GLP-2类似物)适度地增加体液和营养物吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处,其源自增加GIP和PPY水平。例如,GLP-1、GIP和骨质疏松。GLP-1已经显示增加鼠C-细胞系(CA-77)中降钙素和降钙素相关基因肽(CGRP)的分泌和表达。降钙素抑制破骨细胞的骨吸收,促进骨骼骨的矿化。骨质疏松是一种以骨矿物质密度减少为特征的疾病,因此GLP-1诱导的降钙素增加可能在治疗上是有益的。
GIP已经被报道参与成骨细胞中新骨生成标记物(包括胶原I型mRNA)的增量调节和增加骨矿物质密度。象GLP-1一样,GIP也已经显示抑制骨吸收。
本发明的一个实施方案是GPR119活性调控剂的治疗益处,其源自增加GIP和PPY水平。例如,PPY和胃排空。在PPY的分泌中涉及位于胰岛的胰多肽(PP)细胞上的GPR119。PPY已经被报道对各种生理过程具有重要影响,包括调控胃排空和胃肠蠕动。这些影响延缓消化过程和营养物摄取,从而预防餐后血糖上升。PPY能够通过改变下丘脑进食调节肽的表达来抑制食物摄入。过表达PP的小鼠表现消瘦表型,伴有食物摄入减少和胃排空速率降低。
按照上述内容,本发明进一步提供在有需要的受治疗者中预防或改善任意上述疾病或障碍的症候学的方法,该方法包括给所述受治疗者施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其药学上可接受的盐。就任意上述用途而言,所需剂量将因施用方式、所要治疗的特定病症和所需效果而异。
施用和药物组合物
一般而言,本发明的化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的常规的和可接受的方式单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以因疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而异。一般而言,获得令人满意的结果的全身日剂量为约0.03至2.5mg/kg体重。较大哺乳动物(例如人)的适合的日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内,适宜例如以一天不超过四次的分剂量或者以延迟方式施用。用于口服施用的合适的单元剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以以药物组合物的形式通过任何常规途径施用,特别是肠内施用,例如口服施用,例如以片剂或胶囊的形式施用;或者胃肠外施用,例如以可注射的溶液或混悬剂的形式施用;局部施用,例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式施用,或者以鼻用或栓剂形式施用。包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法通过混合、制粒或包衣方法来制备。例如,口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂,其包含活性成分以及a)稀释剂,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇;就片剂而言,还有c)粘合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或/聚乙烯吡咯烷酮;如果需要,还有d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐,或泡腾混合物;和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等张的含水溶液或混悬液,栓剂可以从脂肪乳或混悬液来制备。组合物可以被灭菌和/或包含辅剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包含有效量的本发明的化合物和载体。载体可包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如,透皮装置是绷带的形式,其包括背衬层、含有化合物与任选的载体的储库,并任选包括控速屏障(以便历经延长的一段时间以控制的和预定的速率向宿主皮肤递送化合物),和将该装置固定在皮肤上的手段。还可以使用透皮基质制剂。用于局部应用(例如具备应用于皮肤和眼)的合适的制剂优选是本领域所公知的水溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物组合)。
例如,与其它抗肥胖药、减食欲药、食欲抑制剂和相关物质能产生协同效应。饮食和/或锻炼也能具有协同效应。抗肥胖药包括但不限于载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素(cholescystokinin)-A(CCK-A)激动剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂(例如WO2006/047516中所述的化合物)、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦蛋白类(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin),即奥利司他)、减食欲药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、尿皮质素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人刺鼠色蛋白相关蛋白(humanagouti-related protein,AGRP)、生长素释放肽受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能减食欲药(例如苯丁胺、吗吲哚等)和食欲抑制剂(例如丁氨苯丙酮)。
当本发明的化合物与其它治疗联合施用时,共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的共同施用药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症等而变化。
组合制剂或药物组合物可以包含上文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的活性成分:
a)抗糖尿病药,例如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物;胰岛素促分泌剂,例如磺酰脲类,例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔(Amaryl);促胰岛素磺酰脲受体配体,例如氯茴苯酸类,例如那格列奈和瑞格列奈;胰岛素增敏剂,例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂,例如PTP-112;GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂,例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配体,例如GW-0791和AGN-194204;钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂,例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制剂,例如BAY R3401;双胍类,例如二甲双胍;α-葡糖苷酶抑制剂,例如阿卡波糖;GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物,例如Exendin-4和GLP-1拟似物;DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂,例如DPP728、LAF237(维达列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)、GSK23A;AGE断裂剂;噻唑烷酮衍生物(格列酮),例如吡格列酮、罗格列酮或在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸、非格列酮型PPARγ激动剂,例如GI-262570;二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)抑制剂,例如WO2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618和WO 2004047755中所述的那些;
b)降血脂药,例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,例如洛伐他汀及相关化合物,例如美国专利No.4,231,938中公开的那些,匹伐他汀,辛伐他汀及相关化合物,例如美国专利No.4,448,784和4,450,171中公开的那些,普伐他汀及相关化合物,例如美国专利No.4,346,227中公开的那些,西立伐他汀,美伐他汀及相关化合物,例如美国专利No.3,983,140中公开的那些,维洛他汀(velostatin),氟伐他汀,达伐他汀,阿托伐他汀,罗苏伐他汀及美国专利No.5,753,675中公开的相关他汀化合物,利伐他汀(rivastatin),美国专利No.4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物,PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物,美国专利No.4,647,576中公开的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物,Searle的SC-45355(一种3-取代的戊烷二酸衍生物)二氯乙酸盐,PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物,法国专利No.2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物,欧洲专利申请No.0221025中公开的2,3-二取代的吡咯、呋喃与噻吩衍生物,美国专利No.4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物,八氢萘,例如美国专利No.4,499,289中公开的八氢萘,欧洲专利申请No.0,142,146A2中公开的mevinolin(洛伐他汀)的酮基类似物,和美国专利No.5,506,219与5,691,322中公开的喹啉与吡啶衍生物。另外,在GB 2205837中公开了次膦酸化合物,其可用于抑制HMG CoA还原酶,适合于本文的用途;角鲨烯合成酶抑制剂;FXR(法呢醇X受体(farnesoid Xreceptor)与LXR(肝X受体)配体;考来烯胺;贝特类;烟酸和阿司匹林。
c)抗肥胖药或食欲调节药,例如CB1活性调控剂、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调控剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂和其它前胰高血糖素原衍生的肽;NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2与NPY4调控剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调控剂、aP2抑制剂、PPARγ调控剂、PPARδ调控剂、乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调控剂;β3肾上腺素能激动剂,例如AJ9677(武田公司(Takeda)/迪恩士公司(Dainippon))、L750355(默克公司(Merck))或CP331648(辉瑞公司(Pfizer))或其它已知的β3激动剂,其公开在美国专利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中,甲状腺受体β调控剂,例如WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(卡洛生物公司(KaroBio))和GB98/284425(卡洛生物公司)中公开的甲状腺受体配体,WO 2005011655中公开的SCD-1抑制剂,脂酶抑制剂,例如奥利司他或ATL-962(Alizyme),血清素受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum)),单胺再摄取抑制剂或释放剂,例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺、苯丁胺、苯丙醇胺或吗吲哚,减食欲药,例如托吡酯(强生公司(Johnson & Johnson))、CNTF(睫状神经营养因子)/(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦蛋白和瘦蛋白受体调控剂、苯丁胺、瘦蛋白、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱;
d)抗高血压药,例如髓袢利尿剂,例如依他尼酸、呋塞米和托塞米;利尿剂,例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利;血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利;Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂,例如地高辛;中性内肽酶(NEP)抑制剂,例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072;ECE抑制剂,例如SLV306;ACE/NEP抑制剂,例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲;血管紧张素II拮抗剂,例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦,特别是缬沙坦;肾素抑制剂,例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168;β-肾上腺素能受体阻滞剂,例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔;影响收缩力的物质,例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农;钙通道阻滞剂,例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米;醛固酮受体拮抗剂;醛固酮合成酶抑制剂;和ET/AII双重拮抗剂,例如WO 00/01389中公开的那些。
e)增加HDL的化合物;
g)Apo-A1类似物和拟似物;
h)凝血酶抑制剂,例如Ximelagatran;
i)醛固酮抑制剂,例如anastrazole、fadrazole、依普利酮;
j)血小板聚集抑制剂,例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐;
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调控剂、选择性雄激素受体调控剂;
l)化疗药,例如芳香酶抑制剂例如femara、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤的抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂,优选在欧洲专利申请EP-A-0 564 409中被描述为实施例21的伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})或者在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺;和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质,例如在美国专利No.5510353中被描述为实施例13的替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰色琼;
p)治疗酒精中毒的药物,例如阿片类拮抗剂(例如纳曲酮(也以商标名公知)和纳美芬)、双硫醒(也以商标名公知)和阿坎酸(也以商标名公知)。另外,也可以共同施用减少酒精戒除症状的药物,例如苯并二氮杂类、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普加巴林和加巴喷丁
q)其它有用的药物,包括抗炎药(例如COX-2抑制剂);抗抑郁药(例如盐酸氟西汀);认知改善剂(例如盐酸多奈哌齐和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂);神经保护剂(例如美金刚);抗精神病药物(例如齐拉西酮利培酮和奥氮平);
或者,在每种情况下,其药学上可接受的盐;以及任选地药学上可接受的载体。
本发明还提供了药物组合产品,例如药盒,包含a)第一种物质,其是本文所公开的本发明的化合物,为游离形式或药学上可接受的盐形式,和b)至少一种共用物质。药盒可以包含施用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”意指包括向单个患者施用所选择的多种治疗剂,并且意欲包括其中所述治疗剂不必须通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合产品”意指混合或组合一种以上活性成分所得的产物,包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和共用物质以单个实体或剂量的形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和共用物质以独立实体的形式被同时、并行或没有具体的时间限制地先后施用于患者,其中这类施用在患者机体中提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法,例如三种或更多种活性成分的施用。
制备本发明的化合物的方法
本发明还包括本发明的化合物的制备方法。当在终产物中需要这些基团时,在所述的反应中可能有必要保护反应性官能团,例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基,以避免它们不希望地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团,例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″,John Wiley and Sons,1991。
在以下流程中,多种制备本发明化合物的方法是说明性的。本领域技术人员应当理解,这些方法只是代表性的,绝不包括所有制备本发明化合物的方法。这些流程中的基团R1、R2a、R2b、L和B如发明概述中所述。
反应流程I
式I化合物可以如下制备:在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)和适合的碱(例如吡啶、三乙胺等)的存在下,使式2化合物与式3化合物反应。该反应在约0℃至约50℃的温度下进行,可以进行长达24小时至完全。
反应流程II
式I化合物可以如下制备:在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺等)和适合的碱(例如吡啶、三乙胺、K2CO3等)的存在下,使式4化合物与式5化合物反应,其中Y是离去基团(例如OMs、Br等),X是O或N等。该反应在约0℃至约120℃的温度下进行,可以进行长达24小时至完全。
反应流程III
式I化合物可以如下制备:在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺等)和适合的碱(例如吡啶、三乙胺、K2CO3等)的存在下,使式5化合物与式7化合物反应。该反应在约0℃至约160℃的温度下进行,可以进行长达24小时至完全。
反应流程IV
式I化合物可以如下制备:在适合的溶剂(例如二噁烷、水等)、适合的碱(例如Na2CO3等)和催化剂(Pd(PPh3)4等)的存在下,使式8化合物与式9化合物反应(其中Q是卤素、OMs、OTf等;Z是H、烷基等)。该反应在约0℃至约160℃的温度下进行,可以进行长达24小时至完全。
下文的实施例中给出了本发明的化合物的合成的详细说明。
制备本发明的化合物的另外的方法
通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应可以制备本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐。或者,通过使游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应可以制备本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐。或者,使用原料或中间体的盐可以制备盐形式的本发明的化合物。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备游离酸或游离碱形式的本发明的化合物。例如,可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理来将酸加成盐形式的本发明的化合物的转化为相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理来将碱加成盐形式的本发明的化合物转化为相应的游离酸。
可以通过在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中在0-80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理由本发明的化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明的化合物。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例如,进一步的详述可参见Saulnier等人(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页)制备本发明的化合物的前药衍生物。例如,适宜的前药可以通过将未衍生化的本发明的化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1,1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备本发明的化合物的被保护的衍生物。可用于产生保护基和除去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene,“Protecting Groups in Organic Chemistry”,第3版,JohnWiley and Sons,Inc.,1999。
本发明的化合物可以在本发明的制备过程中方便地制备为或形成溶剂合物(例如水合物)。可以使用有机溶剂例如二噁烯、四氢呋喃或甲醇通过从水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备本发明的化合物的水合物。
可通过以下方法制备本发明的化合物的单个立体异构体:将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应以形成一对非对映立体异构体化合物对,分离非对映体并回收旋光纯的对映体。尽管对映体的拆分可以使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物来进行,但优选可离解的复合物(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等),利用这些差异可以很容易地进行分离。非对映体可以通过色谱法分离,或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后,通过任何不会导致外消旋化的实用方法回收旋光纯的对映体以及拆分剂。可用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。
总之,可制备式I化合物的方法包括:
(a)反应流程I的方法;和
(b)任选将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐;
(c)任选将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式;
(d)任选将本发明的化合物的非氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物;
(e)任选将本发明的化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式;
(f)任选从异构体混合物中拆分本发明的化合物的单个异构体;
(g)任选将未衍生化的本发明的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物;和
(h)任选将本发明的化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
在没有具体描述原料的生产的情况下,这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例中所公开的那样加以制备。
本领域技术人员应当理解的是,上述转化仅仅是制备本发明的化合物的方法的代表,可以相似地采用其它公知的方法。
实施例
以下实施例阐述了本发明的化合物的制备,进一步对本发明进行了举例说明,但是不限制本发明。
实施例1
4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙
基酯
步骤A甲烷磺酸2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基酯(2).在0℃下,向1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇HBr盐(1g,4.3mmol)与三乙胺(1.8mL,12.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中缓慢加入甲烷磺酰氯(0.5mL,6.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(20mL),将混合物用饱和NH4Cl洗涤。将有机物干燥,在减压下除去溶剂,得到所需产物,将其不经纯化直接用于下一步。MS[M+H]+计算值C11H16NO5S2:306.0;实测值306.0。
步骤B 2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(3).向2在甲醇(20mL)中的混悬液中加入10%NaOH水溶液(20mL),将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温,倒入乙酸乙酯(30mL)中,分离有机物,用饱和NH4Cl、盐水洗涤,干燥,过滤。在减压下除去溶剂,在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物,为白色固体。1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ6.95(1H,d,J=8.4Hz),6.70(1H,dd,J=1.2Hz,J=8Hz),6.63(1H,d,J=1.2Hz),4.38(3H,s),3.53(3H,m),2.91(3H,m),2.82(3H,s)。MS[M+H]+计算值C10H14NO3S:228.1;实测值228.1
步骤C 4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.在反应容器中装入2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(3)(30mg,0.13mmol)、4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(26e)(46.4mg,0.16mmol)、碳酸铯(85mg,0.26mmol)和乙腈(3mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤。在减压下除去溶剂,残余物经过反相HPLC纯化,得到标题化合物,为白色固体。MS[M+H]+计算值C21H33N2O5S:425.2;实测值425.2。
借助类似于实施例1的方法制备实施例8、9、11、12、21。
实施例2
4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧基)-
乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
步骤A 2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇.按照实施例1中化合物3所述方法制备2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇,使用1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇作为原料。MS[M+H]+计算值C10H14NO3S:228.1;实测值228.1
步骤B 4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.按照实施例1由相应的2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(7)和4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯合成标题化合物。MS[M+H]+计算值C22H35N2O5S:439.2;实测值439.2。
实施例3
4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)-
乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
叔丁基4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯.按照实施例1合成标题化合物由相应的2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇和叔丁基4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯。MS[M+H]+计算值C22H35N2O5S:439.2;实测值439.2.
实施例4
4-(3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)-
丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
步骤A甲烷磺酸1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基酯(6).向可商购的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(5)(500mg,3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(864μL,6.2mmol)。在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(482uL,6.2mmol),将混合物搅拌3h。加入水(1mL)以淬灭反应,将混合物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在真空中除去溶剂,粗产物经过硅胶色谱纯化(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物,为白色固体。MS[M+H]+计算值:C11H16NO3S:242.1;实测值242.0
步骤B 1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-醇.将6(200mg,0.88mmol)的二氯甲烷溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。滴加BBr3的二氯甲烷溶液(2.4mL,1.0M,2.4mmol)。除去冷却浴,使混合物升温至室温。在室温下搅拌1h后,加入饱和碳酸氢钠,混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥,在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(EtOAc∶己烷=1∶2),得到所需产物。MS[M+H]+计算值:C10H14NO3S:228.1;实测值228.1
步骤C 4-(3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯.按照实施例1由相应的1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-醇和4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯合成标题化合物。MS[M+H]+计算值C23H37N2O5S:453.2;实测值453.2。
实施例5
4-(2-(2-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)-
哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A 6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯(8).将1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(HBr盐)(1g,4.3mmol)的二噁烷/水(1∶1,20mL)溶液通过加入1N NaOH水溶液调节至pH 9。将溶液在冰水浴中冷却至0℃,然后历经5分钟加入氯甲酸苄基酯,同时维持反应温度在0℃和pH在9与9.5之间。借助LC-MS监测反应完全。然后将混合物倒入水(20mL)中,用乙酸乙酯萃取。合并有机相,干燥,在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值:C17H16NO3:284.1;实测值284.1。
步骤B 6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯(9).按照实施例1由相应的6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯(8)(500mg,1.8mmol)和4-(2-(甲基磺酰基氧基)-乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(4)合成中间体9。MS[M+H]+计算值:C28H36N2O5:481.3;实测值481.3。
步骤C 4-(2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(10).将中间体9(864mg,1.8mmol)溶于甲醇(30mL),加入披钯碳(10%,300mg)。将混合物在氢气氛下搅拌30分钟,然后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂,得到中间体10,为黄色的油状物。MS[M+H]+计算值:C20H30N2O3:347.2;实测值347.2。
4-(2-(2-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯.在0℃下,向胺10(10mg,0.029mmol)与三乙胺(8.2uL,0.058mmol)的二氯甲烷溶液中加入乙烷磺酰氯(5.5uL,0.058mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。加入水,分离有机层,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。在减压下除去溶剂,粗产物经由制备型HPLC纯化,得到标题化合物,为白色固体。MS[M+H]+计算值C22H35N2O5S:439.2;实测值439.2。
借助类似于实施例25的方法制备实施例14、15、16、17、18、19、20、22、23。
实施例6
4-(5-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-
基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(6)
步骤A 4-(N-羟基氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl))哌啶-1-甲酸异丙基酯(11).将4-氰基哌啶-1-甲酸异丙基酯(1.96g,10mmol)与羟胺(5mL)在丙醇(50mL)中的混合物在回流下加热5小时。过滤混合物,收集固体,用水(5mL)洗涤,风干,得到所需产物。MS[M+H]+计算值:C10H20N3O3:230.1;实测值230.1。
步骤B 4-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(13).向11(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(100uL,0.7mmol),将混合物在室温下搅拌10分钟。缓慢加入氯乙酰氯(50uL,0.62mmol),将所得混合物在室温下搅拌24小时。加入水,混合物用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并有机物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂;在高真空下干燥残余物,将其不经纯化直接用于下一步。
步骤C将上述中间体溶于DMF(2mL),然后加入中间体3(12mg,0.04mmol)和Cs2CO3(50mg,0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水,混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。将有机物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,粗产物经由硅胶闪式色谱纯化(EtOAc∶己烷=1∶1),得到标题化合物,为白色固体。MS[M+H]+计算值C22H31N4O6S:479.2;实测值479.2。
实施例24
6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
步骤A 3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐(24b).向500mL氢化烧瓶中加入3-(吡啶-4-基)丙烷-1-醇(25g,182.5mmol)的乙醇(200mL)溶液。加入浓HCl(25mL),然后加入PtO2(200mg)。使混合物在Parr振荡器中氢化(60psi)20h。然后在减压下除去溶剂,在真空中干燥产物过夜,得到中间体24b。MS[M+H]+计算值C8H18NO:144.1;实测值144.1。
步骤B 3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇(24c).向圆底烧瓶中装入3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐(2)(1.8g,10mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(1.44g,mmol)、Cs2CO3(7g,10.1mmol)和DMF(25mL)。将混合物在120℃下加热20h。然后将其冷却至室温,加入EtOAc (100mL),然后加入水(50mL)。分离混合物,将有机层用水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,粗产物经由闪式柱色谱纯化(EtOAc∶己烷=2∶1),得到中间体24c,为固体。MS[M+H]+计算值C14H24N3O:250.1;实测值250.1。
步骤C甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯(24d).向3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇(1.25g,5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入Et3N(1mL,7.2mmol)。将混合物冷却至0℃,缓慢加入MsCl(0.41mL)。完成加入后,将反应混合物在室温下搅拌3h,然后用水淬灭。加入CH2Cl2(20mL),混合物用水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。有机物经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后,通过短硅胶塞过滤粗产物(10g,用EtOAc∶己烷=1∶2洗涤)。在减压下除去溶剂,得到所需产物24d。MS[M+H]+计算值C15H26N3O3S:328.1;实测值328.1。
步骤D 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.向干燥烧瓶装入甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯(0.52g,1.6mmol)、2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇、Cs2CO3(0.7g,2.18mmol)和DMF(8mL)。将混合物在室温下搅拌12h。加入EtOAc(50mL),将有机相用饱和NH4Cl(50mL)、水(2×30mL)、盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,将残余物溶于CH2Cl2,通过短硅胶塞过滤(EtOAc∶己烷=1∶1)。在减压下除去溶剂,得到粗产物。使粗产物从EtOH中重结晶,得到标题化合物,为白色固体。MS[M+H]+计算值C24H35N4O3S:459.2;实测值459.2。
借助类似于实施例24的方法制备实施例25。
实施例26
4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸异丙
基酯
中间体26c:2-(甲基磺酰基)-6-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉:
步骤A将可商购的3-硝基苯乙基胺盐酸盐(4.52g,22.3mmol)溶解/混悬在CH2Cl2(150ml)中,用NEt3(6.84ml,49.0mmol)处理。然后将混合物冷却至0℃,滴加甲烷磺酰氯(1.9ml,24.4mmol)。一旦完成加入,继续在室温下搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释,用50%饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到N-(3-硝基苯乙基)甲烷磺酰胺26a,为白色固体。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。MS[M+H]+计算值C9H13N2O4S:245.0;实测值245.0。
步骤B将中间体26a(5.45g,22.3mmol)置于烧瓶中,加入冷的H2SO4/AcOH溶液(3∶2v/v,50ml),然后加入固体低聚甲醛(1.36g,45.3mmol)。然后将混合物在45℃下搅拌3h。将混合物倒入冰中,用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,在真空中浓缩。使粗化合物结晶(EtOAc),得到2-(甲基磺酰基)-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(26b),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.10(m,2H),7.30(m,1H),4.57(s,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),3.13(t,J=6.0Hz,2H),2.92(s,3H);MS[M+H]+计算值C10H13N2O4S:257.0;实测值256.9。
步骤C向圆底烧瓶装入中间体26b(3.93g,15.3mmol)和EtOH/THF/CH2Cl2(66∶30∶20mL)。加入AcOH(0.1mL),然后加入Pd/C(10%湿的,400mg)。排空烧瓶,用氢冲洗,将混合物在H2(1atm)下搅拌48h。然后用Ar冲洗烧瓶,通过硅藻土过滤混合物,用CH2Cl2和MeOH洗涤。浓缩滤液,得到2-(甲基磺酰基)-6-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉(26c),为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.47(d,J=2.4Hz,1H),4.35(s,2H),3.62(br.s,2H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),2.81(s,3H);MS[M+H]+计算值C10H15N2O2S:227.1;实测值227.1。
中间体26e:甲烷磺酸(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙基酯
步骤A将可商购的(哌啶-4-基)乙醇(1.13g,8.7mmol)溶于无水二甲氧基乙烷(7.0mL)。一次性加入NEt3(2.0mL,14.2mmol)。历经5min向所得混合物滴加氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1.0M,9.5mL),同时剧烈搅拌。有白色沉淀生成,将混悬液在室温下搅拌过夜。滤出白色沉淀,用EtOAc洗涤,弃去。在真空中浓缩滤液,得到4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(26d),为油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.74(septet,J=6.3Hz,1H),4.37(t,J=6.2Hz,1H),3.93(d,J=11.1Hz,2H),3.43(td,J=6.6,5.1Hz,2H),2.70(br.s,2H),1.62(d,J=13.3Hz,2H),1.54(m,1H),1.35(q,J=6.6Hz,2H),1.17(d,J=6.3Hz,6H),0.96(ddd,J=19.8,12.8,4.4Hz,2H)。
步骤B将中间体26d的样品(4.20g,19.5mmol)溶于无水CH2Cl2(30mL),然后加入NEt3(4.0mL,28.5mmol)。将所得混合物冷却至0℃。历经5min滴加甲烷磺酰氯(1.7mL,21.9mmol),同时剧烈搅拌。除去冰浴,将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物加入到水(40mL)中,用CH2Cl2萃取(2×40mL)。合并有机萃取液,用饱和NH4Cl水溶液洗涤,干燥(MgSO4),在真空中浓缩,得到4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(26e),为油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.75(septet,J=6.3Hz,1H),4.24(t,J=6.2Hz,2H),3.94(d,J=15.0Hz,2H),3.18(s,3H),2.73(br s,2H),1.61(m,5H),1.17(d,J=6.3Hz,6H),1.03(m,2H);MS计算值C12H24NO5S[M+H]+294.1;实测值294.1。
将中间体26c的样品(50mg,0.22mmol)、甲磺酸酯26e(71mg,0.24mmol)和Cs2CO3(144mg,0.44mmol)溶解/混悬在MeCN(1mL)中,在90℃下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物26。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),5.26(br s,1H),4.83(septet,J=6.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.05(d,J=12.4Hz,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),3.31(t,J=7.2Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.80-2.67(m,2H),1.73-1.52(m,5H),1.22(d,J=6.0Hz,6H),1.15-1.00(m,2H);MS[M+H]+计算值C21H34N3O4S:424.2;实测值424.2。
实施例27
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸异丙
基酯
中间体27c:4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A将可商购的4-吡啶丙醇(25g,182mmol)装入到Parr振荡烧瓶中,加入HCl的二噁烷溶液(4M,100mL),然后加入PtO2(4.72g,20.8mmol)。将混合物在H2(60psi)下振荡48h。然后排空混合物,置于N2下,通过硅藻土过滤,用H2O洗涤。浓缩滤液,得到3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐(27a),为黄色的油状物。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ=3.51(t,J=6.6Hz,2H),3.32(br.d,J=12.6Hz,2H),2.88(t,J=12.6Hz,2H),1.87(d,J=13.8Hz,2H),1.57-1.45(m,3H),1.32-1.23(m,4H);MS[M+H]+计算值C8H18NO:144.1;实测值144.1。
步骤B将步骤A的粗化合物(22.3g,124mmol)混悬在无水DMA(100mL)中,然后加入NEt3(43mL,308mmol)。将所得混合物冷却至0℃。滴加氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1.0M,150mL)。有白色沉淀生成,将混悬液在室温下搅拌过夜。滤出白色沉淀,用EtOAc洗涤,弃去。在真空中浓缩滤液,得到4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(27b),为油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.90(septet,J=6.4Hz,1H),4.18(br.s,2H),3.64(q,J=6.4Hz,2H),2.70(t,J=12.0Hz,2H),1.67(br.d,J=12.8Hz,2H),1.60-1.57(m,2H),1.46-1.35(m,1H),1.33-1.27(m 2H),1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.08(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H)。
步骤C将中间体27b的样品(13g,56.7mmol)溶于无水CH2Cl2(107mL),然后加入EtN(i-Pr)2(15mL,87.6mmol)。将所得混合物冷却至0℃。历经5min滴加甲烷磺酰氯(4.9mL,63.1mmol),同时剧烈搅拌。除去冰浴,将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1M HCl中,用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(27c),为油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),4.15(br.S,2H),3.03(s,3H),2.72(t,J=12.4Hz,2H),1.83-1.76(m,2H),1.70(br.s,2H),1.48-1.34(m,3H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.12(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H)。
将中间体26c的样品(50mg,0.22mmol)和甲磺酸酯27c(75mg,0.24mmol)溶于DMPU(1.5mL)。加入EtN(i-Pr)2(76μL,0.44mmol),将混合物在130℃下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物27。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.05(s,1H),4.83(septet,J=6.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.05(br.d,J=12.8Hz,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),3.25(t,J=7.6Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.77-2.68(m,2H),1.73-1.64(m,3H),1.55-1.40(m,2H),1.36-1.28(m,2H),1.21(d,J=6.0Hz,6H),1.02(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C22H36N3O4S:438.2;实测值438.3。
实施例28
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-1-甲酸异丙
基酯
中间体28c:4-(3-(甲基磺酰基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A按照27b的制备所述相同操作,将可商购的4-哌啶丁酸盐酸盐(20g,96mmol)转化为4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁酸(28a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.14(br.s,2H),2.72(t,J=12.4Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),1.72-1.64(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.11(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C13H24NO4:258.2;实测值258.1。
步骤B将酸28a(3g,11.7mmol)溶于THF(30mL),用BH3的THF溶液(1M,23mL,230mmol)处理,在室温下搅拌4h。然后蒸发溶剂,加入EtOAc,将混合物用1M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,在真空中浓缩,得到4-(4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(28b),为无色的油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.90(septet,J=6.4Hz,1H),4.11(br.s,2H),3.64(t,J=6.4,2H),2.69(t,J=12.0Hz,2H),1.70-1.62(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.43-1.33(m,4H),1.29-1.25(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.07(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C13H26NO3:244.2;实测值244.2。
步骤C按照27c的制备所述相同操作,将醇28b(3.1g,12.7mmol)转化为4-(3-(甲基磺酰基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(28c)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.0Hz,1H),4.24(t,J=6.6Hz,2H),4.13(br.s,2H),3.02(s,3H),2.71(br.t,J=12.0Hz,2H),1.78-1.74(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.48-1.38(m,3H),1.32-1.26(m,2H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.14-1.06(m,2H);MS[M+H]+计算值C14H28NO5S:322.2;实测值322.2。
按照实施例27的操作,将中间体26c(50mg,0.22mmol)和甲磺酸酯28c(78mg,0.24mmol)转化为标题化合物(实施例28)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.83(septet,J=6.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.05(br.d,J=13.2Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.23(t,J=7.6Hz,2H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.78-2.68(m,2H),1.70-1.62(m,4H),1.46-1.36(m,3H),1.30-1.24(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.02(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H39N2O4S:451.3;实测值451.2。
实施例29
6-(3-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丙基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔
丁基酯
将6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(99.3mg,0.4mmol)和甲磺酸叔丁基酯27c(123mg,0.4mmol)溶于MeCN(1mL)。加入Cs2CO3(261mg,0.8mmol),将混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例29)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.81(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.83(septet,J=6.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.04(br.d,J=13.2Hz,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.15(t,J=7.6Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.76-2.68(m,2H),1.69-1.61(m,4H),1.47(s,9H),1.47-1.40(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.02(ddd,J=12.8,12.4,4.0Hz,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C21H34N3O2:360.2;实测值360.1。
实施例30
6-(4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔
丁基酯
按照实施例29的操作,将6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(99.3mg,0.4mmol)和甲磺酸酯28c(129mg,0.4mmol)转化为标题化合物(实施例30)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.48(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.4Hz,1H),4.93(septet,J=6.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.20-4.10(m,2H),3.62(br.s,2H),3.11(t,J=7.2Hz,2H),2.82-2.68(m,4H),1.69-1.60(m,4H),1.50(s,9H),1.45-1.39(m,3H),1.32-1.27(m,2H),1.25(d,J=6.0Hz,6H),1.15-1.05(m,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C22H36N3O2:374.3;实测值374.1。
实施例31
4-(3-(甲基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丁基)哌啶-1-甲酸
异丙基酯
将4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯(实施例28)的样品(13.8mg,0.02mmol)溶于1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU,0.5mL)。加入碘甲烷(15μL,0.24mmol),然后加入EtN(i-Pr)2(11μL,0.06mmol)。将混合物在130℃下搅拌2h。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例31)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.77(s,1H),4.71(septet,J=6.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.92(br.d,J=13.6Hz,2H),3.38(t,J=6.0Hz,2H),3.25(t,J=7.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.84(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.66-2.50(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.54(br.d,J=12.0Hz,2H),1.44-1.36(m,2H),1.33-1.18(m,3H),1.21(d,J=6.0Hz,6H),0.89(ddd,J=12.8,12.8,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H40N3O4S:466.3;实测值466.2。
借助类似方法由衍生物27和适宜的烷基卤化物合成实施例32-35(见下文的表)。
实施例36
4-(3-(N-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酰氨基)丙基)哌啶-1-甲
酸异丙基酯
将4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯(实施例27,TFA-盐,10mg,0.02mmol)溶于CH2Cl2,加入NEt3(16μL,0.11mmol),然后加入乙酰氯(7μL,0.10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例36)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.02-7.00(m,2H),4.71(septet,J=6.4Hz,1H),4.31(s,2H),3.92(br.d,J=13.2Hz,2H),3.56(t,J=7.6Hz,2H),3.41(t,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),2.77(s,3H),2.70-2.55(m,4H),1.74(s,3H),1.52(br.d,J=10.8Hz,2H),1.43-1.35(m,3H),1.10(d,J=6.4Hz,6H),0.89(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H38N3O5S:480.3;实测值480.2。
实施例37
4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲
酸异丙基酯
将中间体26c(50mg,0.22mmol)和中间体28a(62mg,0.024mmol)的样品溶于NMP(1mL)。然后加入EtN(i-Pr)2(76μL,0.44mmol),然后加入HATU(100mg,0.26mmol)。将混合物在70℃下搅拌48h。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例37)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.52(br.s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.07-7.05(m,2H),4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.14(br.s,2H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),2.99(t,J=6.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.72(t,J=12.8Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),1.81-1.66(m,4H),1.48-1.41(m,1H),1.37-1.31(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.18-1.08(m,2H);MS[M+H]+计算值C23H36N3O5S:466.2;实测值466.2。
借助类似方法由衍生物26c和适宜的酸合成实施例38和39(见下文的表)。
实施例40
4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁
基酯
中间体40b:2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸
步骤A按照中间体27c的制备所述相同操作,将可商购的6-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐(17.4g,76.4mmol)转化为2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲基酯(40a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90-7.87(m,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.94(s,3H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.06(t,J=6.0Hz,2H),2.88(s,3H);MS[M+H]+计算值C12H16NO4S:270.1;实测值270.1。
步骤B将酯40a(6.16g,22.9mmol)混悬在MeOH(60mL)中,加入NaOH溶液(10%,60mL)。将混合物搅拌4h。然后加入1M HCl,直至得到澄清溶液。混合物用EtOAc萃取。将水相用1M HCl酸化至pH 1,过滤所得沉淀,用EtOAc洗涤,干燥,得到2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(40b)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.86(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.56(t,J=6.0Hz,2H),3.04(t,J=6.0Hz,2H),2.92(s,3H);MS[M+H]+计算值C11H14NO4S:256.1,实测值256.1。然后用EtOAc萃取水相。合并有机相,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到另外的酸40b。
按照实施例37的操作,使酸40b(38.3mg,0.15mmol)与可商购的1-Boc-4-(氨基甲基)-哌啶(35.4mg,0.17mmol)偶联,得到标题化合物(实施例40)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.53(s,1H),7.51(d,J 8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0,1H),6.96(br.t,1H),4.36(s,2H),3.95(br.d,J=13.2,2H),3.43(t,J=6.0Hz,2H),3.14(t,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.61(br.s,2H),1.67-1.59(m,3H),1.33(s,9H),1.00(ddd,J=12.4,12.4,4.4Hz,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C17H26N3O3S:352.1;实测值352.1。
实施例41
4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
中间体41b:4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A将可商购的2-(哌啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.91g,8.37mmol)和NEt3(1.5mL,10.7mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和DMF(20mL)。滴加氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1M,9.5mL,9.5mmol),同时搅拌。将所得混合物在室温下搅拌16h。加入EtOAc,将有机相用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤。浓缩滤液,得到4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(41a),为粘稠的油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)6.79(t,J=5.2Hz,1H),4.74(septet,J=6.3Hz,1H),3.93(d,J=10.4Hz,2H),2.94(dd,J=13.1,6.8Hz,2H),2.68(br.s,2H),1.62(d,J=12.5Hz,2H),1.37(s,9H),1.30(m,3H),1.17(d,J=6.3Hz,6H),0.94(ddd,J=12.5,12.5,4.2Hz,2H)。
步骤B将中间体41a(2.40g,7.63mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三氟乙酸(4mL),将混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂,向残余物加入EtOAc,所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取混合物。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),在真空中浓缩,得到4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(41b),为油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.76(septet,J=6.3Hz,1H),3.96(d,J=11.0Hz,2H),2.82(m,2H),2.65(br.s,2H),1.64(d,J=12.8Hz,2H),1.47(m,3H),1.18(d,J=6.3Hz,6H),0.99(ddd,J=12.5,12.2,4.2Hz,2H);MS[M+H]+计算值C11H23N2O2:215.2;实测值215.1。
按照实施例37的操作,使酸40b(38.3mg,0.15mmol)与胺41b(35.4mg,0.17mmol)偶联,得到标题化合物(实施例41)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.53(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0,1H),6.88(br.t,1H),4.72(septet,J=6.4Hz,1H),4.36(s,2H),3.95(br.d,J=13.2,2H),3.42(t,J=6.0Hz,2H),3.29(q,J=6.0Hz,2H),2.92(t,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.63(br.t,2H),1.64(br.d,J=12.8,2H),1.50-1.39(m,3H),1.11(d,J=6.4Hz,6H),0.98(ddd,J=12.8,12.4,4.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C22H34N3O5S:452.2;实测值452.2。
实施例42
4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
中间体42b:4-(3-氨基丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A将甲磺酸酯27c(3.83g,12.5mmol)溶于DMF(24mL)。加入Cs2CO3(8.12g,24.9mmol),然后加入NaN3(1.3g,20mmol)。将混合物在90℃下加热2h,冷却至室温,用Et2O稀释,用5%Na2CO3水溶液洗涤。水相用Et2O萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到4-(3-叠氮基丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(42a),为油状物。将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.15(br.s,2H),3.29(d,J=7.2Hz,2H),2.72(t,J=12.4,2H),1.68-1.60(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.36-1.31(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.12(ddd,J=12.8,12.4,4.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C12H23N4O2:255.2;实测值255.1。
步骤B将叠氮化物42a(2.08g,8.18mmol)溶于MeOH(86mL)。加入Pd/C(10%,208mg),然后加入AcOH(0.1mL)。排空烧瓶,用氢冲洗,将混合物在H2(1atm)下搅拌过夜。然后排空混合物,置于Ar下,通过硅藻土过滤,用MeOH洗涤。浓缩滤液,得到4-(3-氨基丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(42b),为油状物。将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.13(br.s,2H),3.16(br.s,2H),2.72(t,J=7.2,2H),2.74-2.66(m,2H),1.68(br.d,J=12.8Hz,2H),1.53-1.48(m,2H),1.44-1.35(m,1H),1.31-1.27(m,3H),1.24(d,J=6.4Hz,6H),1.15-1.05(m,2H);MS[M+H]+计算值C12H25N2O2:229.2;实测值229.1。
按照实施例37的操作,使酸40b(38.3mg,0.15mmol)与胺42b(37.7mg,0.17mmol)偶联,得到标题化合物(实施例42)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.63(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0,1H),7.01(br.t,1H),4.82(septet,J=6.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.05(br.d,J=13.2,2H),3.53(t,J=6.0Hz,2H),3.33(q,J=6.8Hz,2H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.73(br.t,2H),1.70(br.d,J=12.8,2H),1.65-1.57(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.04(ddd,J=12.4,12.4,4.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C23H36N3O5S:466.2;实测值466.2。
实施例43
4-(((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
中间体43a:(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇
将酯40a(523mg,1.94mmol)溶于THF(4mL)。在室温下加入LiAlH4的THF溶液(1M,1.94mL),将所得混合物搅拌1h。然后加入饱和Na2SO4水溶液,直至气体放出停止。使混合物通过硅藻土塞过滤,用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液,得到(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇(43a),为白色固体。将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),4.69(d,J=5.2Hz,2H),4.48(s,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),2.86(s,3H),1.68(t,J=5.6Hz,1H);MS[M+H]+计算值C11H16NO3S:242.1;实测值242.0。
中间体43c:4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A按照与制备26d所述相同的操作,将可商购的哌啶-4-基-甲醇(5.26g,45.7mmol)转化为4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(43b)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.75(quintet,J=6.2Hz,1H),4.49(t,J=5.3Hz,1H),3.95(dd,J=5.6,5.6Hz,2H),3.24(br.s,2H),1.63(dd,J=12.9,2.0Hz,2H),1.51(m,1H),1.17(d,J=6.2Hz,6H),0.98(m,2H)。
步骤B按照与制备27c所述相同的操作,将醇43b(4.25g,21.1mmol)转化为4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(43c)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.74(septet,J=6.2Hz,1H),4.07(d,J=6.4Hz,2H),3.99(d,J=11.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.51(br.s,2H),1.88(dd,J=14.6,1.6Hz,2H),1.68(m,1H),1.18(d,J=6.2Hz,6H),1.17(m,2H);MS[M+H]+计算值C11H22NO5S:280.1;实测值280.2。
将醇43a的样品(40mg,0.17mmol)溶于THF(0.5mL)。在室温下加入NaH(60%油混悬液,6.7mg,0.17mmol),将混合物搅拌15分钟。然后加入甲磺酸酯43c(51mg,0.18mmol)的THF(0.5mL)溶液,将混合物在80℃下搅拌过夜。向混合物加入另外的NaH(60%油混悬液,7mg),在110℃下搅拌10h。将混合物冷却至室温,然后用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例43)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.08-7.03(m,3H),4.72(septet,J=6.4Hz,1H),4.34(s,2H),4.30(s,2H),3.97(d,J=12.8Hz,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),3.23(d,J=6.4Hz,2H),2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.65(br.t,2H),1.74-1.66(m,1H),1.62(br.d,J=13.2Hz,2H),1.11(d,J=6.4Hz,6H),1.01(ddd,J=12.4,12.4,4.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C21H33N2O5S:425.2;实测值425.2。
借助类似方法由衍生物43a和适宜的甲磺酸酯合成实施例44-46(见下文的表)。
实施例47
4-(5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-
甲酸异丙基酯
中间体47b:4-(N′-羟基氨基甲亚胺酰基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A按照26c的制备所述相同操作,从4-氰基哌啶(1.36g,12.3mmol)制备4-氰基哌啶-1-甲酸异丙基酯(47a),使用EtOAc作为溶剂。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.94(septet,J=6.4Hz,1H),3.74-3.68(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.84(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.26(d,J=6.0Hz,6H);MS[M+H]+计算值C10H17N2O2:197.1;实测值197.1。
步骤B将羟胺(50%水溶液,0.38mL,6.2mmol)加入到47a(617mg,3.1mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。将混合物在60℃下加热1.5h,在减压下除去溶剂。加入水,用CH2Cl2萃取混合物。合并有机层,干燥(Na2SO4),过滤,在真空中浓缩,得到4-(N′-羟基氨基甲亚胺酰基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(47b),为白色固体,将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.87(br s,1H),4.93(septet,J=6.4Hz,1H),4.51(s,2H),4.23(br s,2H),2.79(t,J=12.4Hz,2H),2.29(tt,J=12.0,3.6Hz,1H),1.85(d,J=12.4Hz,2H),1.62-1.53(m,2H),1.26(d,J=6.0Hz,6H);MS[M+H]+计算值C10H20N3O3:230.1;实测值230.1。
将羰基二咪唑(24.3mg,0.15mmol)加入到40b(38.3mg,0.15mmol)的DMF溶液中。在室温下搅拌30分钟后,加入47b(37.8mg,0.16mmol),将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后加入另外等量的羰基二咪唑(24.3mg,0.15mmol),将所得混合物在115℃下加热8h。冷却后,将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例47)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.99-7.96(m,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),4.97(septet,J=6.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.29-4.18(m,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),3.12-3.00(m,5H),2.91(s,3H),2.11-2.08(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.29(d,J=6.0Hz,6H);MS[M+H]+计算值C21H29N4O5S:449.2;实测值449.2。
实施例48
4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌
啶-1-甲酸异丙基酯
中间体48b:4-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A向43c(0.42g,1.5mmol)的DMF(3mL)溶液加入KCN(0.15g,2.3mmol)和Cs2CO3(0.68g,2.1mmol),将所得混合物加热至60℃达18h。冷却至室温后,加入水(20mL),混合物用EtOAc萃取。合并萃取液,用水、饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤,经MgSO4干燥,浓缩,得到4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(48a),为油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.75(septet,J=6.2Hz,1H),3.97(d,J=11.8Hz,2H),2.75(br.s,2H),1.79(m,1H),1.69(m,2H),1.17(d,J=6.2Hz,6H),1.07(m,4H);MS[M+H]+计算值C11H19N2O2:211.1;实测值211.1。
步骤B按照47b的合成所述操作,从48a(560mg,2.66mmol)制备4-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯(48b)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.54(s,1H),4.16(br s,2H),2.75(t,J=12.0Hz,2H),2.08(d,J=6.8Hz,2H),1.86-1.80(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.22-1.11(m,2H);MS[M+H]+计算值C11H22N3O3:244.1;实测值244.1。
按照实施例47的操作,使酸40b(38.3mg,0.15mmol)与48b(40.1mg,0.16mmol)缩合,得到标题化合物(实施例48)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.96(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),4.83(septet,J=6.4Hz,1H),4.51(s,2H),4.08(br.d,J=13.6Hz,2H),3.56(t,J=6.0Hz,2H),3.09(t,J=6.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.82-2.73(m,2H),2.73(d,J=6.8Hz,2H),2.08-1.95(m,1H),1.75(br.d,J=13.2Hz,2H),1.30-1.16(m,2H),1.22(d,J=6.4Hz,6H);MS[M+H]+计算值C22H31N4O5S:463.2;实测值463.2。
实施例49
4-(2-(5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)
哌啶-1-甲酸异丙基酯
中间体49a:4-(3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯
借助类似于48b合成所述方法,从甲磺酸酯26e合成4-(3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯(49a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.53(s,1H),4.22-4.10(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.21-2.17(m,2H),1.71(br.d,J=12.8Hz,2H),1.57-1.51(m,2H),1.50-1.42(m,1H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.17-1.07(m,2H);MS[M+H]+计算值C12H24N3O3:258.2;实测值258.1。
按照实施例47的操作,使酸40b(38.3mg,0.15mmol)与49a(42.5mg,0.16mmol)缩合,得到标题化合物(实施例49):MS[M+H]+计算值C23H33N4O5S:477.2;实测值477.2。
实施例50
4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌
啶-1-甲酸叔丁基酯
中间体50a:4-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
借助类似于48b合成所述方法,从相应的甲磺酸酯合成4-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.46(s,2H),4.02(br s,2H),2.59(t,J=12.0Hz,2H),1.99(d,J=6.0Hz,2H),1.68-1.63(m,3H),1.38(s,9H),1.12-1.02(m,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C7H16N3O:158.1;实测值158.1。
将NaH(60%油混悬液,178mg,4.94mmol)加入到50a(1.27g,4.94mmol)在THF(35mL)中的混合物中。将混合物在60℃下加热1.5h,冷却至室温,用活化的粉碎的4-分子筛处理。然后加入酯40a(1g,3.7mmol)的THF/二噁烷(2/1,12mL)溶液,将混合物再次在60℃下加热过夜。冷却至室温后,通过硅藻土塞过滤混合物,用EtOAc洗涤。蒸发溶剂,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物(实施例50),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91-7.87(m,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.04(b r.s,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.71-2.62(m,2H),2.67(d,J=7.2Hz,2H),2.01-1.90(m,1H),1.67(br.d,J=12.4Hz,2H),1.38(s,9H),1.25-1.14(m,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C18H25N4O3S:377.1;实测值377.1。
实施例51
3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑
中间体51a:5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑二盐酸盐
在室温下,将HCl的二噁烷溶液(4M,12mL)加入到50(1.25g,2.62mmol)的二噁烷(8mL)溶液中。反应完成后,蒸发溶剂,在高真空下干燥化合物,得到5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑二盐酸盐(51a),为白色固体,将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.64(br.s,1H),9.36(br.s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.45(br.d,J=12.4Hz,2H),3.02(t,J=6.0,2H),2.86-2.79(m,2H),2.82(s,3H),2.74(d,J=7.2Hz,2H),2.13-2.02(m,1H),1.94(br.d,J=13.2Hz,2H),1.81-1.71(m,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C18H25N4O3S:377.1;实测值377.1。
方法A:向51a(50mg,0.11mmol)与2-氯-5-乙基嘧啶(74μL,0.61mmol)的DMA(0.5mL)溶液加入EtN(i-Pr)2(0.2mL)。密封小瓶,在150℃下加热48h。冷却至室温后,将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例51):1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=8.20(s,2H),7.97(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),4.70(br.d,J=13.6Hz,2H),4.52(s,2H),3.56(t,J=6.0Hz,2H),3.09(t,J=6.0Hz,2H),2.91-2.83(m,2H),2.88(s,3H),2.75(d,J=6.8Hz,2H),2.46(q,J=7.6Hz,2H),2.16-2.12(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.27(ddd,J=12.4,12.4,4.4Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]+计算值C24H31N6O3S:483.1;实测值482.9。
方法B:将上述原料在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中在EtN(i-Pr)2的存在下于150℃在微波中加热30min,得到所需产物。
借助类似方法由衍生物51a和适宜的杂芳族化合物合成实施例52-57(见下文的表)。
实施例58
5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)
哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑
在微波小瓶中,将51a(250mg,0.56mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(220mg,1.2mmol)和K2CO3(418mg,3.0mmol)溶解/混悬在DMF(5mL)中。密封小瓶,在150℃下在微波中加热10分钟。随后将混合物在170℃下微波中加热15分钟。然后加入甲烷磺酰氯(47μL,0.6mmol),继续在室温下搅拌1h。然后将混合物用Et2O和饱和NH4Cl水溶液稀释,用Et2O萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物(实施例58)以及被氧化的化合物(实施例59)。化合物58:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39(m,1H),7.98-7.97(m,2H),7.62(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),4.56(s,2H),4.44(br.d,J=13.2Hz,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),3.11(d,J=6.0Hz,2H),2.99-2.92(m,2H),2.91(s,3H),2.79(d,J=7.2Hz,2H),2.26-2.14(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.40(ddd,J=12.4,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H27F3N5O3S:522.2;实测值522.2。
实施例59
2-(甲基磺酰基)-6-(3-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁
二唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-醇
作为副产物从实施例58得到化合物59。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=8.28(m,1H),7.90-7.88(m,2H),7.75(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.09(s,1H),4.25(br.d,J=16.8Hz,2H),3.77-3.72(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.05-2.94(m,4H),2.92(s,3H),2.68(d,J=6.8Hz,2H),2.18-2.07(m,1H),1.85-1.80(m,2H),1.30(ddd,J=12.8,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H27F3N5O4S:538.2;实测值538.2。
实施例60
4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌
啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
向51a(200mg,0.44mmol)与4-硝基苯基甲酸1-甲基环丙基酯(115mg,0.48mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液加入NEt3(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌48h。用CH2Cl2稀释后,将溶液用1N NaOH、然后用1M HCl和盐水洗涤。分离有机层,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物(实施例60)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.88-7.86(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.10-3.92(m,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.67(d,J=6.8Hz,2H),2.01-1.90(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.47(s,3H),1.25-1.13(m,2H),0.80-0.77(m,2H),0.56-0.53(m,2H);MS计算值[M+Na]+C23H30NaN4O5S:497.1;实测值497.1。
实施例61
4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌
啶-1-甲酸叔丁基酯
中间体61c:N′-羟基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲亚胺酰胺(carboximidamide)
步骤A将2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇3(972mg,4.28mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液冷却至-78℃,用NEt3(1.2mL,8.6mmol)和三氟甲磺酸酐(0.79mL,4.7mmol)处理。将混合物在-78℃下搅拌另外30分钟,然后在室温下搅拌过夜。加入Et2O,混合物用1M HCl洗涤。水相用Et2O反萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到三氟甲烷磺酸2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基酯(61a),将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.22-7.11(m,3H),4.50(s,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.05(t,J=6.0Hz,2H),2.90(s,3H);MS[M+H]+计算值C11H13F3NO5S:360.0;实测值359.9。
步骤B将61a(1.2g,3.34mmol)、Zn(CN)2(431mg,3.67mmol)和Pd(PPh3)4(386mg,0.33mmol)溶解/混悬在DMF(3.5mL)中,在110℃下加热过夜。冷却至室温后,将混合物用EtOAc稀释,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(61b)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.53-7.50(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),4.53(s,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.05(t,J=6.0Hz,2H),2.91(s,3H);MS[M+H]+计算值C11H13N2O2S:237.1;实测值237.1。
步骤C按照与47b的制备所述相同操作,从61b(261mg,1.1mmol)合成N′-羟基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲亚胺酰胺(61c),使用EtOAc作为萃取溶剂。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.38(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.16(br.s,1H),4.76(br.s,2H),4.41(s,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.78(s,3H);MS[M+H]+计算值C11H16N3O3S:270.1;实测值270.0。
按照实施例47的操作,使化合物61c(44.4mg,0.16mmol)与1-BOC-哌啶-4-基-乙酸(36.5mg,0.15mmol)缩合,得到标题化合物(实施例61)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.79-7.77(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),4.39(s,2H),3.95(br.d,J=12.8Hz,2H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),2.97(t,J=6.0Hz,2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.77(s,3H),2.70-2.58(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.33(s,9H),1.12(ddd,J=12.0,12.0,4.0Hz,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C18H25N4O3S:377.1;实测值377.1。
借助类似方法由衍生物61c和适宜的酸合成实施例62和63(见下文的表)。
实施例64
4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌
啶-1-甲酸异丙基酯
中间体64a:3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑二盐酸盐
按照51a的制备所述操作,从61(1.83g,3.84mmol)合成3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑二盐酸盐(64a)。MS计算值[M+2H-Boc]+C18H25N4O3S:377.1;实测值377.1。
按照27b的制备操作,将化合物64a(5.7mg,0.01mmol)转化为标题化合物64。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例64)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.82-7.80(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.14(septet,J=6.0Hz,1H),3.53(t,J=6.0Hz,2H),3.47(br.d,J=12.0Hz,2H),2.99(t,J=6.0Hz,2H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.25(d,J=6.0Hz,2H);MS计算值[M+2H-Boc]+C18H25N4O3S:377.1;实测值377.1。
实施例65
5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑
按照实施例51的操作(方法A),将化合物64a(6.6mg,0.01mmol)转化为标题化合物(实施例65)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.23(s,2H),7.84-7.81(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),4.62(br.d,J=13.2Hz,2H),4.45(s,2H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),3.04-2.98(m,4H),2.98(s,3H),2.90-2.83(m,2H),2.42(q,J=7.6Hz,2H),2.21-2.11(m,1H),1.77-1.73(m,2H),1.23(ddd,J=12.4,12.4,4.4Hz,2H),1.12(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]+计算值C24H31N6O3S:483.1;实测值483.2。
实施例66
(E)-4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁-3-烯基)哌啶-1-甲酸
异丙基酯
中间体66a:6-溴-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
按照26b的制备所述相同操作,从3-溴苯乙基胺制备6-溴-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(66a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.34(m,2H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.42(s,2H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.87(s,3H);MS[M+H]+计算值C10H13BrNO2S:289.9;实测值289.7。
中间体66b:4-(丁-3-烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
将28c(535mg,1.66mmol)在丙酮(4mL)中的混合物用LiBr(434mg,5.0mmol)处理,在40℃下加热72h。除去溶剂后,使残余物在水与EtOAc之间分配。将有机相用水洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩。使残余物从甲苯中蒸发一次,溶于THF(4mL),用tBuOK(934mg,8.32mmol)处理。搅拌过夜后,将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理,用EtOAc萃取。合并有机相,干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到4-(丁-3-烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(66b),为无色的油状物。MS[M+H]+计算值C13H24NO2:226.2;实测值226.1。
将二环己基甲基胺(0.15mL,0.71mmol)加入到66a(100mg,0.34mmol)、66b(93mg,0.41mmol)、Pd2(dba)3(4.73mg,0.005mmol)与(tBu3P)HBF4(3mg,0.01mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中。将小瓶用Ar冲洗,密封,加热至120℃达7h。使混合物在饱和NH4Cl水溶液与CH2Cl2之间分配,然后用CH2Cl2萃取。合并有机相,干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物(实施例66)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.14-7.09(m,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.29(d,J=16.0Hz,1H),6.20(dt,J=16.0,6.8Hz,1H),4.72(septet,J=6.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.98-3.93(m,2H),3.39(t,J=6.0Hz,2H),2.84(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H)2.65(br.s,2H),2.17-1.10(m,2H),1.62(br.d,J=13.2Hz,2H),1.43-1.35(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.11(d,J=6.0Hz,6H),1.04-0.91(m,2H);MS[M+H]+计算值C23H35N2O4S:435.2;实测值435.2。
借助类似方法从衍生物66a和适宜的烯烃合成实施例67和68(见下文的表)。
实施例69
4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
将实施例66(25mg,0.06mmol)溶于EtOAc/EtOH(1∶1,3mL),在60℃下进行氢解(H-cube,全氢模式,Thales nanotechnologies)。一旦反应完成,蒸发溶剂,粗产物经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例69)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=6.99-6.93(m,3H),4.72(septet,J=6.0Hz,1H),4.27(s,2H),3.93(br.d,J=12.4Hz,2H),3.38(t,J=6.0Hz,2H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H)2.61(br.t,2H),2.48(t,J=7.6Hz,2H),1.56-1.44(m,4H),1.36-1.15(m,5H),1.10(d,J=6.0Hz,6H),0.99-0.85(m,2H);MS[M+H]+计算值C23H37N2O4S:437.2;实测值437.2。
借助类似方法从实施例67和68合成实施例70和71(见下文的表)。
实施例72
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸
异丙基酯
中间体72a:3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯酚
向微波小瓶装入中间体66a(100mg,0.34mmol)、3-羟基苯基硼酸(95mg,0.69mmol)和Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)。加入EtOH(1.3mL),然后加入Cs2CO3(225mg,0.69mmol)的水(0.7mL)溶液。然后密封小瓶,在微波中加热至110℃达10分钟。除去溶剂后,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯酚(72a),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.30(m,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.97(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),6.75(ddd,J=8.0,2.4,0.8Hz,1H),4.71(septet,J=6.4Hz,1H),4.44(s,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.80(s,3H);MS[M+H]+计算值C16H18NO3S:304.1;实测值304.1。
中间体72c:4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
步骤A在室温下,将NEt3(10.4mL,74.6mmol)加入到4-羟基哌啶(5.82g,57.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液中。将所得混悬液冷却至0℃,用氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1.0M,69mL)处理,在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭,搅拌15分钟,直至形成澄清溶液。分离有机相,水层用EtOAc萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩,在高真空下蒸馏粗产物,得到4-羟基哌啶-1-甲酸异丙基酯(72b),为澄清的油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)=4.90(septet,J=6.0Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.10-3.03(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.51-1.42(m,2H),1.24(d,J=6.0Hz,6H);MS[M+H]+计算值C9H18NO3:188.1;实测值188.1。
步骤B按照27c的制备所述操作,从72b(1g,5.3mmol)制备4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(72c)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.96-4.86(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.04(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.24(d,J=6.4Hz,6H);MS[M+H]+计算值C10H20NO5S:266.1;实测值266.1。
在微波小瓶中,将DMA(0.5mL)加入到72a(20mg,0.066mmol)、Cs2CO3(43mg,0.13mmol)与72c(19mg,0.072mmol)的混合物中。密封小瓶,将混合物在150℃下加热20分钟。冷却至室温后,将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例72)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.40-7.38(m,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.87-6.85(m 1H),4.75(septet,J=6.4Hz,1H),4.58-4.52(m,1H),4.36(s,2H),3.71-3.65(m,2H),3.44(t,J=6.0Hz,2H),3.23-3.17(m,2H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.77(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.13(d,J=6.4Hz,6H);MS [M+H]+计算值C25H33N2O5S:473.2;实测值473.2。
实施例73
4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
按照实施例72的操作,将苯酚72a(20mg,0.066mmol)用43c(20mg,0.071mmol)烷基化,得到标题化合物(实施例73)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.40-7.37(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.15-7.08(m,3H),6.82(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.75(septet,J=6.4Hz,1H),4.36(s,2H),4.03(br.d,J=12.8Hz,2H),3.83(d,J=6.4Hz,2H),3.44(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.71(br.t,2H),1.96-1.88(m,1H),1.73(br.d,J=12.8Hz,2H),1.20-1.10(m,2H),1.13(d,J=6.4Hz,6H);MS[M+H]+计算值C26H35N2O5S:487.2;实测值487.2。
实施例74
4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
中间体74a:N-甲氧基-N-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酰胺
向40b(5.89g,23.1mmol)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.58g,25.4mmol)在CH2Cl2(90mL)中的溶液/混悬液加入EtN(i-Pr)2(8.9mL,52.0mmol),然后加入HATU(10.52g,27.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜,用CH2Cl2稀释,用1M HCl、1N NaOH和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到N-甲氧基-N-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-酰胺(74a),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.58(s,3H),3.38(s,3H),3.04(t,J=6.0Hz,2H),2.88(s,3H);MS[M+H]+计算值C13H19N2O4S:299.1;实测值298.9。
中间体74b:4-(3-溴丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
在0℃下,将PPh3(4.80g,18.3mmol)逐份加入到27b(2g,8.7mmol)与CBr4(5.78g,17.4mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3h,然后通过硅藻土塞过滤。用CH2Cl2洗涤塞子,浓缩有机相。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到4-(3-溴丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(74b),为无色的油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.91(septet,J=6.4Hz,1H),4.14(br.s,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),2.72(br.t,J=12.4Hz,2H),1.93-1.86(m,2H),1.67(br.d,J=12.8Hz,2H),1.45-1.37(m,3H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.17-1.07(m 2H);MS[M+H]+计算值C12H23BrNO2:292.1;实测值292.0。
在50℃下,向装有镁屑(110mg,4.5mmol)和无水THF(1mL)的干燥2颈烧瓶加入74b(1g,3.4mmol)的无水THF(4mL)溶液。一旦完成加入,将混合物在55℃下搅拌2.5h,冷却至室温。然后使这种新制备的格氏试剂从套管进入到74a(500mg,1.68mmol)的THF(5mL)溶液中。反应完全后(3h),将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释,用EtOAc萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物(实施例74),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.78(m 2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),4.92(septet,J=6.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.14(br.s,2H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.07(t,J=6.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.72(br.t,J=12.4Hz,2H),1.81-1.69(m,4H),1.49-1.42(m,1H),1.37-1.31(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.16-1.07(m 2H);MS[M+H]+计算值C23H35N2O5S:451.2;实测值451.2。
实施例75
4-(4,4-二氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸
异丙基酯
中间体75a:4-(3-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,3-二硫戊环-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
在N2气氛下,向74(100mg,0.22mmol)加入乙二硫醇(37μL,0.44mmol)和BF3·2AcOH(62μL,0.44mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟,用EtOAc稀释,用饱和NaHCO3、1N NaOH和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到4-(3-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,3-二硫戊环-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(75a),为无色的油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.52-7.50(m 2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),4.90(septet,J=6.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.09(br.s,2H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),3.30-3.22(m,2H),3.00(t,J=6.0Hz,2H),2.87(s,3H),2.66(br.t,J=12.0Hz,2H),2.33-2.29(m,2H),1.59(br.d,J=11.6Hz,2H),1.38-1.20(m,5H),1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.07-0.97(m 2H);MS[M+H]+计算值C25H39N2O5S:527.2;实测值527.2。
在-78℃下,将HF-吡啶(0.1mL)滴加到1,3-二甲基-5,5-二甲基乙内酰脲(hydanthoin)(34mg,0.12mmol)的CH2Cl2(0.2mL)混悬液中。然后将所得无色溶液用75a(38mg,0.07mmol)的CH2Cl2(0.2mL)溶液处理,在-78℃下搅拌30分钟。然后通过碱性氧化铝塞(Brockmann I,Aldrich)过滤混合物,用CH2Cl2洗涤。蒸发溶剂,在反相HPLC上纯化粗产物,得到标题化合物(实施例75)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.36-7.34(m 2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.82(septet,J=6.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.03(b r.d,J=12.8Hz,2H),3.53(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),2.87(s,3H),2.70(br.t,2H),2.23-2.11(m,2H),1.62(br.d,J=12.4Hz,2H),1.46-1.35(m,3H),1.29-1.25(m,2H),1.21(d,J=6.0Hz,6H),0.99(ddd,J=13.2,12.8,4.4,2H);19F-NMR(376MHz,CD3CN)δ=-94.585;MS[M+H]+计算值C23H35F2N2O4S:473.2;实测值473.2。
实施例76
步骤A在0℃下,将NaN3(5.70g,87.7mmol)以小份加入到6-甲氧基-1-四氢萘酮(15g,85.1mmol)在浓HCl中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4h,然后小心倒入CH2Cl2(150mL)与K2CO3水溶液(150g/300mL)的冷双相溶液中。分离有机层,水层用CH2Cl2萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到7-甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(76a),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.23(b r.s,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.79-6.67(m,2H),3.83(s,3H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.27-2.20(m,2H);MS[M+H]+计算值C11H14NO2:192.1;实测值192.1。
步骤B在0℃和Ar气氛下,将76a(2.14g,11.2mmol)的二噁烷(15mL)溶液滴加到LiAlH4的THF(1M,39mL,39mmol)溶液中。一旦完成加入,将混合物加热至回流过夜。冷却至室温后,加入饱和Na2SO4水溶液,直至气体放出停止。残余物经过硅藻土过滤,用EtOAc洗涤,弃去。浓缩滤液,得到7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂粗品(76b),将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.73-6.70(m,2H),6.62(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.02-2.99(m,2H),2.77-2.74(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.67-1.62(m,2H);MS[M+H]+计算值C11H16NO:178.1;实测值178.1。
步骤C将76b(1.98g,11.2mmol)的HBr(48%,20mL)溶液加热至回流达4h。除去溶剂后,将残余物溶于EtOH,过滤除去任何不溶物。浓缩滤液,得到2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-醇氢溴酸盐(76c),将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.20-7.17(m,1H),6.78(d,J=2.8Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),3.37-3.34(m,2H),2.91-2.89(m,2H),2.17-2.11(m,2H),1.85-1.78(m,2H);MS[M+H]+计算值C10H14NO:164.1;实测值164.1。
步骤D将中间体76c(1.5g,6.14mmol)溶于无水CH2Cl2(50mL),然后加入NEt3(2.57mL,18.4mmol)。将所得混合物冷却至0℃。历经5min滴加甲烷磺酰氯(1mL,12.9mmol),同时剧烈搅拌。除去冰浴,将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到水(40mL)中,用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液,用饱和NH4Cl水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到甲烷磺酸1-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基酯(76d),将其不经进一步纯化即用于下一步。MS[M+H]+计算值C12H18NO5S2:320.1;实测值320.0。
步骤E将76d(1.96g,6.14mmol)在MeOH(40mL)与NaOH溶液(10%,40mL)中的混悬液加热至80℃达1.5h。冷却至室温后,将混合物用EtOAc稀释,用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷),得到1-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-醇(76e),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=3.2Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),4.91(s,1H),3.62(br.s,2H),3.05(s,3H),2.84-2.82(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.71(br.s,2H)。
按照实施例26的操作,将化合物76e(36.2mg,0.15mmol)用28c(53mg,0.16mmol)烷基化,得到标题化合物(实施例76)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.8Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.72(septet,J=6.0Hz,1H),3.95(br.d,J=13.2Hz,2H),3.88(t,J=6.4Hz,2H),3.42(br.s,2H),2.94(s,3H),2.73-2.70(m,2H),2.63(br.t,2H),1.80-1.75(m,2H),1.70-1.57(m,6H),1.42-1.30(m,3H),1.24-1.18(m,2H),1.11(d,J=6.0Hz,6H),0.93(ddd,J=12.8,12.4,4.0Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H39N2O5S:467.2;实测值467.2。
实施例77
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
中间体77c:2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A在低温(在加入期间维持内部温度低于-5℃)下,向3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇盐酸盐(27a)(30.00g,0.167mol)与TEA(51.2mL,0.367mol)的CH2Cl2(150mL)混悬液缓慢加入(Boc)2O(36.4g,0.167mol)的CH2Cl2溶液。加入完成后,除去冷却浴,将反应物在室温下搅拌过夜。过滤所得白色沉淀,用乙醚洗涤。将滤液用盐水(20mL)洗涤,经MgSO4干燥,蒸发,得到4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77a),为浓稠的油状物。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ4.00(m,2H),3.46(dd,J=4.8,8.4Hz,2H),2.67(m,2H),2.50(t,J=3.6Hz,1H),1.65(m,2H),1.49(m,2H),1.45(s,9H),1.38(m,1H),1.25(m,2H),0.99(ddd,J=3.3,9.6,18.6Hz,2H)。
步骤B在0℃下,历经30min将MsCl(14.3mL,0.184mol)缓慢加入到搅拌着的77a(43.6g)在CH2Cl2(150mL)与吡啶(27mL,0.184mol)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌另外一小时,然后在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)淬灭,用EtoAc萃取(3×100mL)。合并有机层,用盐水(25mL)洗涤,经MgSO4干燥,蒸发,得到琥珀色油状物,经过闪式色谱纯化(EtoAc/己烷=0-100%),得到4-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77b),为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ4.18(t,J=4.8Hz,2H),4.00(m,2H),2.99(s,3H),2.67(m,2H),1.72(m,2H),1.65(m,2H),1.43(m,1H),1.41(s,9H),1.30(m,2H),1.01(ddd,J=3.3,9.6,18.6Hz,2H)。
步骤C在氩下,将2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(3)(9.15g,40.3mmol)、4-(3-(甲基磺酰基氧基)-丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77b)(12.9g,40.3mmol)与Cs2CO3(16.34g,50.3mmol)的ACN(150mL)混悬液在80℃(油浴)加热24h。在室温下冷却后,过滤混合物,用EtOAc(200mL)洗涤滤饼。蒸发滤液,得到4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77c),为浅粉红色固体。
步骤D在0℃下,向化合物77c(22.42g,50mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液缓慢加入TFA(30mL)。30min后,除去冷却浴,将混合物在室温下搅拌3h。除去溶剂后,将残余物用50mL饱和NaHCO3吸收,用20%NaOH碱化至pH~10。收集胶状沉淀,经过闪式色谱纯化(MeOH/CH2Cl2=0-10%),得到2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(77d),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=6.3Hz,1H),6.74(dd,J=1.8,6.3Hz,1H),6.65(d,J=1.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.92(t,J=4.5Hz,2H),3.54(t,J=4.2Hz,2H),3.37(d,J=9.6Hz,2H),2.96(t,J=4.5Hz,2H),2.87-2.79(m,2H),2.81(s,3H),1.89(d,J=9.0Hz,2H),1.79(m,2H),1.60-1.46(m,5H);MS[M+H]+计算值C18H29N2O3S:353.2;实测值353.1。
在150℃下,将2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(77d)(100mg,0.283mmol)、2-氯-5-戊基嘧啶(76mg,0.411mmol)与Cs2CO3(185mg,0.567mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在密封小瓶中搅拌70min。LC-MS指示反应完全。使反应混合物通过注射滤器过滤,经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=0-40%),得到标题化合物(实施例77),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.16(s,2H),7.04(d,J=6.2Hz,1H),6.75(dd,J=1.8,6.3Hz,1H),6.72(d,J=2.1Hz,1H),4.65(m,2H),4.31(s,2H),3.94(t,J=5.1Hz,2H),3.45(t,J=4.5Hz,2H),2.91(t,J=4.2Hz,2H),2.82(dt,J=1.8,9.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.40(t,J=5.7Hz,2H),1.80(m,4H),1.53(m,3H),1.41-1.25(m,6H),1.09(ddd,J=3.3,9.6,18.6Hz,2H),0.89(t,J=5.1Hz,3H);MS[M+H]+计算值C27H41N4O3S:501.3;实测值501.2。
借助类似于实施例77的方法合成实施例78-99(见下文的表)。
实施例100
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-羧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
将甲基酯(实施例95,30mg,0.062mmol)与LiOH(4mg,0.167mmol)在THF/MeOH/H2O混合物(3mL/1mL/1mL)中的溶液在60℃下搅拌3h。然后加入另外4mg LiOH,反应在60℃下持续另外2h。将反应混合物酸化(1N HCl)至pH~3,浓缩,得到白色沉淀,过滤收集沉淀(24mg)。用EtOAc(2mL)研磨沉淀1h,然后过滤,得到相应的酸(2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-羧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(实施例100))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J=1.8Hz,1H),7.88(dd,J=1.8,6.9Hz,1H),7.07(d,J=6.3Hz,1H),6.84(d J=6.9Hz,1H),6.76(m,2H),4.46(d,J=9.9Hz,2H),4.27(s,2H),3.93(t,J=4.8Hz,2H),3.38(t,J=4.5Hz,2H),2.92(s,3H),2.86(m,4H),1.73(m,4H),1.59(m,1H),1.35(m,2H),1.07(ddd,J=3.0,9.6,18.6Hz,2H);MS [M+H]+计算值C24H32N3O5S:474.2;实测值474.2。
实施例101
6-(3-(1-(6-乙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
中间体101a:3-氯-6-乙基哒嗪
在-78℃下,向经过脱气的Pd(PPh3)4(0.39g,0.34mmol)与3,6-二氯哒嗪(1.00g,6.71mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加入Et2zn(0.5M THF溶液)。使反应混合物缓慢升温至室温,用饱和NaHCO3(10mL)淬灭,然后通过硅藻土塞过滤,随后用CH2Cl2(100mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到棕色固体,经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=0-30%),得到3-氯-6-乙基哒嗪(101a),为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=6.6Hz,1H),7.32(d,J=6.6Hz,1H),3.01(q,J=6.0,10.8Hz,2H),1.36(t,J=6.0Hz,3H);MS[M+H]+计算值C6H8ClN2:143.0;实测值143.0。
向反应容器中装入2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(77d)(70mg,0.20mmol)、3-氯-6-乙基哒嗪(101a)(42mg,0.30mmol)、Pd2dba3(9mg,0.01mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯(17mg,0.041mmol)、NaOtBu(29mg,0.30mmol)与甲苯(1.5mL)的混合物。使混合物脱气。然后密封反应容器,加热至100℃达90min。在室温下冷却后,过滤混合物,经过HPLC纯化,得到标题化合物101,为灰白色粉末(TFA盐)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J=7.2,15.6Hz,2H),6.96(d,J=6.3Hz,1H),6.67(dd,J=2.1,6.3Hz,1H),6.64(d,J=1.8Hz,1H),4.22(s,2H),4.19(m,2H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),3.36(t,J=4.5Hz,2H),2.98(dt,J=1.8,9.9Hz,2H),2.80(m,4H),2.72(2,3H),1.78(m,2H),1.69(m,2H),1.58(m,1H),1.33(m,2H),1.19-1.13(m,5H);MS[M+H]+计算值C24H35N4O3S:459.2;实测值459.2。
借助类似于实施例101的方法合成实施例102-120(见下文的表)。
按照3-氯-6-乙基哒嗪(101a)的合成所述操作制备3-氯-6-丙基哒嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=6.6Hz,1H),7.30(d,J=6.6Hz,1H),2.94(q,J=5.7,2H),1.79(sextet,J=5.7Hz,2H),0.99(t,J=5.7Hz,3H);MS[M+H]+计算值C7H10ClN2:157.1;实测值157.0。
按照3-氯-6-乙基哒嗪(101a)的合成所述操作制备3-氯-6-异丙基哒嗪。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.57(dd,J=6.6,19.2Hz,2H),3.29(quintet,J=5.1Hz,1H),1.35(d,J=3.6Hz,6H);MS[M+H]+计算值C7H10ClN2:157.1;实测值157.0。
中间体104d:3-氯-6-叔丁基哒嗪
步骤A将5,5-二甲基-4-氧代己酸(104a)(1.00g,6.32mmo)与无水肼(0.24g,7.56mmol)的无水EtOH(10mL)溶液在密封小瓶中加热至80℃。4h后,将混合物冷却至室温,蒸发溶剂,得到6-叔丁基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(104b),为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),2.51-2.47(m,2H),2.39-2.34(m,2H);MS[M+H]+计算值C8H15N2O:155.1;实测值155.0。
步骤B将104b的HOAc(10mL)溶液加热至100℃。然后在10min内滴加溴(1.01g,6.3mmol)的HOAc(1mL)溶液。然后加入另外的HOAc(4mL)。将混合物在110℃下搅拌1h后,蒸发溶剂,得到6-叔丁基哒嗪-3(2H)-酮(104c),为橙色固体。MS [M+H]+计算值C8H13N2O:153.1;实测值153.0。
步骤C使6-叔丁基哒嗪-3(2H)-酮104c的混合物在POCl3(5mL)中回流1h。在减压下除去溶剂,将深色残余物用饱和NaHCO3(10mL)吸收,用20%NaOH溶液中和,得到棕色固体,过滤收集该固体。将滤液用水洗涤,然后在真空中干燥,得到产物104d,为氯代与溴代化合物的混合物(LC-MS)。MS计算值[M+H,Cl产物]+C8H12ClN2:171.1,实测值170.9;MS计算值[M+H,Br产物]+C8H12BrN2:215.0;实测值214.8,
3-氯-6-环丙基哒嗪.按照3-氯-6-叔丁基哒嗪(104d)的合成所述操作制备这种化合物,为氯代与溴代化合物的混合物。MS计算值[M+H,Cl产物]+C7H8ClN2:154.0,实测值154.9;MS计算值[M+H,Br产物]+C7H8BrN2:198.0;实测值198.8。
实施例121
3-异丙基-5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶
-1-基)-1,2,4-噁二唑
步骤A使异丁腈(13.82g,0.20mol)与羟胺(50%水溶液,49mL,0.80mol)的95%乙醇溶液回流过夜。蒸发溶剂,与甲苯共沸除去残留的水,得到N′-羟基异丁亚胺酰胺(N′-hydroxyisobutyrimidamide)(121a),为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(br s,1H),4.52(s,2H),2.45(quint.J=5.4Hz,1H),1.16(d,J=5.4Hz,6H)。
步骤B在0℃(冰浴)下,历经1h向搅拌着的碳酸氢钠(2.80g,33.3mmol)与4-哌啶丙醇盐酸盐(2.00g,11.1mmol)在水(1.5mL)与CH2Cl2(2mL)中的混悬液缓慢加入溴化氰(1.42g,13.4mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。除去冷却浴,将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释,用碳酸钠(0.33g)碱化,经MgSO4干燥。过滤混合物,在减压下浓缩滤液,得到4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲腈(121b),为琥珀色浓稠的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,J=4.8Hz,2H),3.42(m,2H),2.99(t,J=9.0Hz,2H),1.73(m,2H),1.55(m,2H),1.49(br s,1H),1.36-1.25(m,5H);MS[M+H]+计算值C9H17N2O:169.1;实测值169.0。
步骤C将ZnCl2(16.7mL,1N乙醚溶液)缓慢加入到4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲腈(121b)(1.87g,11.1mmol)与N′-羟基异丁亚胺酰胺(121a)(1.70g,16.7mmol)的EtOAc(40mL)溶液中。在加入期间有沉淀生成。加入后,将反应物在室温下搅拌15min。滗析溶剂,用乙醚(40mL)研磨固体,直至得到黄色混悬液。过滤收集固体,用乙醚(30mL)洗涤,干燥,得到所需产物,为黄色固体。MS[M+H]+计算值C14H26N3O4S:332.2;实测值332.0。
将上述固体(422mg)的二噁烷(10mL)混悬液和HCl的二噁烷溶液(4M,0.45mL)加热至100℃达18min。将反应混合物用1N NaOH(4mL)中和,浓缩。在真空中干燥所得白色残余物,直接用于下一步。MS[M+H]+计算值C13H24N3O2:254.2;实测值254.1。
在0℃下,将DIEA(0.21mL,2.7mmol)和MsCl(0.595mL,3.6mmol)先后加入到上述粗产物(溶于20mL CH2Cl2)中,将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤不溶物,用CH2Cl2洗涤。收集有机层,浓缩,得到黄色的油状物,经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=20-80%),得到甲烷磺酸3-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基酯(121c),为浅褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.23(t,J=4.8Hz,2H),4.13(m,2H),3.02(m,2H),3.01(s,3H),2.88(septet,J=5.1Hz,1H),1.78(m,4H),1.50(m,1H),1.39(m,2H),1.28(d,J=5.1Hz,6H),1.26(m,2H);MS[M+H]+计算值C14H26N3O4S:332.2;实测值332.1。
在密封容器中,将甲烷磺酸3-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基酯(121c)(12mg,0.053mmol)、2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(3)(16mg,0.048mmol)与Cs2CO3(33mg,0.10mmol)的无水ACN(1mL)混悬液在80℃下加热过夜。冷却至室温后,过滤反应混合物,用EtOAc洗涤,浓缩。残余物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=10-50%),得到3-异丙基-5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑(121),为白色粉末。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.04(d,J=6.3Hz,1H),6.77(dd,J=1.8,6.3Hz,1H),6.72(d,J=2.1Hz,1H),4.31(s,2H),4.03(m,2H),3.94(t,J=4.8Hz,2H),3.45(t,J=4.5Hz,2H),3.05(dt,J=2.1,9.6Hz,2H),2.91(t,J=4.5Hz,2H),2.82(m,1H),2.81(s,3H),1.76(m,4H),1.53(m,1H),1.41(m,2H),1.21(d,J=5.1Hz,6H),1.25-1.15(m,2H);MS[M+H]+计算值C23H35N4O4S:463.2;实测值463.2。
实施例123
6-(3-(1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹
啉
步骤A在0℃下,将溴化氰(36mg,0.34mmol)一次性加入到搅拌着的碳酸氢钠(0.15g)与2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(77d)(200mg,0.283mmol)在水(0.1mL)与CH2Cl2(1mL)中的混悬液中。然后除去冷却浴,将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2(25mL)稀释,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤。除去溶剂,得到4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-哌啶-1-甲腈(123a),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.00(d,J=6.3Hz,1H),6.74(dd,J=1.8.6.3Hz,1H),6.66(d,J=2.1Hz,1H),4.39(s,2H),3.92(t,J=4.8Hz,2H),3.54(t,J=4.5Hz,2H),3.43(m,2H),3.03-2.93(m,4H),2.83(s,3H),1.80-1.73(m,4H),1.45-1.33(m,5H);MS[M+H]+计算值C19H28N3O3S:378.2;实测值378.1。
步骤B在密封小瓶中,将4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲腈(123a)(188mg,0.50mmol)、氯化铵(37mg,0.70mmol)与NaN3(37mg,0.566mmol)在DMF(1mL)中的混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后,用水(10mL)淬灭反应,过滤收集沉淀。使粗固体从热MeOH和水中重结晶,得到6-(3-(1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(123),为灰白色固体。1NMR(400MHz,CD3CN)δ7.04(d,J=6.3Hz,1H),6.77-6.72(m,2H),4.31(s,2H),3.94(t J=5.1Hz,2H),3.86(m,2H),3.45(t,J=4.5Hz,2H),2.97(dt,J=2.1,9.3Hz,2H),2.91(t,J=4.8Hz,2H),2.81(s,3H),1.81-1.74(m,2H),1.50(m,1H),1.42-1.35(m,2H),1.25(ddd,J=3.3,9.3,18.6Hz,2H);MS[M+H]+计算值C19H29N6O3S:421.2;实测值420.9。
实施例124
6-(3-(1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四
氢异喹啉(124)
和
实施例125
6-(3-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四
氢异喹啉(125)
在密封小瓶中,将6-(3-(1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉(123)(87mg,0.21mmol)、MeI(28mg,0.25mmol)与K2CO3(28mg,0.25mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经过HPLC纯化,得到主要产物6-(3-(1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(124)和次要产物6-(3-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(125)。
124:1NMR(400MHz,CD3CN)δ7.04(d,J=6.3Hz,1H),6.76-6.72(m,2H),4.31(s,2H),4.09(s,3H),3.99-3.93(m,4H),3.45(t,J=4.5Hz,2H),2.92-2.82(m,4H),2.81(s,3H),1.81-1.74(m,4H),1.50(m,1H),1.42-1.37(m,2H),1.23(ddd,J=3.3,9.3,18.3Hz,2H);MS[M+H]+计算值C20H31N6O3S:435.2;实测值434.9。
125:1NMR(400MHz,CD3CN)δ7.04(d,J=6.3Hz,1H),6.77-6.72(m,2H),4.31(s,2H),3.95(t,J=4.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.58(m,2H),3.45(t,J=4.5,2H),2.96(dd,J=1.8,9.3Hz,2H),2.91(t,J=4.2Hz,2H),2.81(s,3H);MS[M+H]+计算值C20H31N6O3S:435.2;实测值434.9。
实施例126
6-(3-(1-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
以类似于实施例123的方式从实施例90制备标题化合物。
实施例127
6-(3-(1-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
以类似于实施例124的方式从实施例126制备标题化合物。
实施例128
6-(3-(1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
以类似于实施例124的方式从实施例126制备标题化合物。
实施例129
4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
将NaBH4(10mg,0.26mmol)逐份加入到74(34.1mg,0.07mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌1h,蒸发溶剂,残余物用CH2Cl2和H2O稀释。用CH2Cl2萃取水相,合并有机相,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。在反相HPLC上纯化粗产物,得到129。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.19-7.16(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.82(septet,J=6.4Hz,1H),4.58-4.54(m,1H),4.40(m,2H),4.03(br.d,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),3.18(d,J=4.4Hz,1H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.74-2.66(m,2H),1.68-1.57(m,4H),1.46-1.34(m,2H),1.30-1.23(m,3H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.05-0.94(m 2H);MS[M+H]+计算值C23H37N2O5S:453.2;实测值453.2。
实施例130
4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
在N2气氛下,将MeMgI(3M,0.1mL,0.26mmol)的乙醚溶液滴加到74(30.9mg,0.07mmol)的THF(0.5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜,然后用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例130)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.26-7.23(m 2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),4.81(septet,J=6.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.04-3.96(b r.t,2H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.73-2.60(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.58-1.55(br.d,J=12.8Hz,2H),1.44(s,3H),1.38-1.25(m,2H),1.19(d,J=6.4Hz,6H),1.17-1.12(m2H),1.08-1.00(m,1H),0.98-0.87(m,2H);MS[M+H]+计算值C24H39N2O5S:467.2;实测值467.2。
实施例131
4-(4-(二甲基氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶
-1-甲酸异丙基酯
向74(21mg,0.05mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入二甲基胺盐酸盐(20mg),然后加入NaBH3CN(10mg)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜,用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例131)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.40(s,1H)7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.70(septet,J=6.4Hz,1H),4.39(s,2H),4.26-4.22(m,1H),3.93-3.90(br.d,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.76(br.s,3H),2.61(br.s,3H),2.57-2.47(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.48-1.42(m,2H),1.30-1.22(m,2H),1.19-1.15(m,2H),1.08(d,J=6.4Hz,6H),1.04-0.97(m 1H),0.89-0.76(m,2H);MS[M+H]+计算值C25H42N3O4S:480.3;实测值480.2。
实施例132
4-(4-甲酰氨基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲
酸异丙基酯
将74(21mg,0.05mmol)与甲酸铵(88mg)的DMA(0.2mL)溶液在140℃下加热72h。冷却至室温后,将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例132)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.98(s,1H)7.05-6.99(m,3H),6.73(d,J=8.0Hz,0.8H),6.65(d,J=8.0Hz,0.2H),4.73-4.61(m,2H),4.28(s,2H),3.95-3.87(m,2H),3.38(t,J=6.0Hz,2H),2.84(t,J=6.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.64-2.55(m,2H),1.63-1.48(m,4H),1.30-1.24(m,2H),1.18-1.13(m,3H),1.09(d,J=6.4Hz,6H),0.93-0.83(m,2H);MS[M+H]+计算值C24H38N3O5S:480.2;实测值480.2。
实施例133
4-(4-氨基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
将浓HCl(0.15mL)加入到132(7mg,0.01mmol)的EtOH(0.2mL)溶液中,将混合物加热至80℃达3h。冷却至室温后,将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例133)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.68(br.s,3H),7.18(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.70(septet,J=6.4Hz,1H),4.32(m,2H),4.15-4.11(m,1H),3.90(br.d,J=12.4Hz,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.60-2.50(m,2H),1.49-1.45(m,2H),1.28-1.02(m,7H),1.09(d,J=6.4Hz,6H),0.91-0.78(m 2H);MS[M+H]+计算值C23H38N3O4S:451.2;实测值451.2。
实施例134
4-(6-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氧代己基)哌啶
-1-甲酸异丙基酯
在0℃和N2气氛下,将膦酰基乙酸三甲酯(0.1mL,0.69mmol)滴加到NaH(23mg,0.57mmol)的无水THF(0.5mL)混悬液中。在室温下搅拌30分钟后,向反应混合物滴加化合物74(50mg,0.11mmol)的无水THF(0.3mL)溶液,将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化。将所得化合物溶于EtOH/EtOAc的1∶1混合物(总计5mL),在55℃和全氢模式下氢化(H-cube,Thalesnanotechnologies)。浓缩,然后用闪式色谱(EtOAc/己烷)处理,得到标题化合物(实施例134)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.10-7.07(m,2H),7.05(s,1H),4.81(septet,J=6.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.00(br.d,J=12.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.74-2.61(m,2H),2.65(dd,J=15.2,6.4Hz,1H),2.54(dd,J=15.2,8.8Hz,1H),1.64-1.54(m,4H),1.37-1.30(m,2H),1.20(d,J=6.4Hz,6H),1.18-1.12(m 2H),1.01-0.88(m,3H);MS[M+H]+计算值C26H41N2O6S:509.2;实测值509.2。
实施例135
4-(6-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)己基)哌啶-1-甲酸异
丙基酯
将LiAlH4(1M,0.2mL)的THF溶液滴加到134(4mg,0.01mmol)的无水THF(0.2mL)溶液中。加入后,将混合物在室温下搅拌2.5h,然后用冷H2O淬灭。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例135)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.96-6.94(m,2H),4.70(septet,J=6.4Hz,1H),4.29(s,2H),3.94-3.90(m,2H),3.41(t,J=6.0Hz,2H),3.34-3.21(m,3H),3.16-3.11(m,1H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.67-2.59(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.54-1.43(m,4H),1.25-1.15(m,3H),1.12-1.10(m,2H),1.08(d,J=6.4Hz,6H),0.91-0.76(m,2H);MS[M+H]+计算值C25H41N2O5S:481.2;实测值481.2。
实施例136
6-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-
基)己酸
将134(4mg,0.01mmol)、1N NaOH(0.5mL)与MeOH(0.2mL)的混合物加热至80℃达30分钟。在室温下冷却和除去溶剂后,将混合物用1MHCl酸化,然后用Et2O萃取。合并有机层,干燥(Na2SO4),浓缩,得到标题化合物(实施例136)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.00-6.96(m,3H),4.68(septet,J=6.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.91-3.88(br.d,2H),3.38(t,J=6.0Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.82(t,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.62-2.48(m,2H),2.52(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),2.42(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),1.61-1.44(m,4H),1.26-1.13(m,3H),1.12-1.07(m,2H),1.05(d,J=6.4Hz,6H),0.88-0.74(m,2H);MS[M+H]+计算值C25H39N2O6S:495.2;实测值495.2。
实施例137
4-(4-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸
异丙基酯
在0℃和N2下,将实施例129(8mg,0.02mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液滴加到NaH(15mg,0.37mmol)的二噁烷(0.2mL)混悬液中。将所得混合物在0℃下搅拌另外10分钟,加入MeI(0.05mL)。然后使混合物升温至室温,搅拌过夜。将混合物用H2O和MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例137)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.06-7.03(m,2H),7.01(s,1H),4.70(septet,J=6.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.97(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),3.91(br.s,2H),3.43-3.34(m,2H),3.02(s,3H),2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.65-2.50(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.55-1.48(m,2H),1.48-1.40(m,1H),1.32-1.21(m,2H),1.15-1.10(m,3H),1.09(d,J=6.4Hz,6H),0.91-0.80(m 2H);MS[M+H]+计算值C24H39N2O5S:467.2;实测值467.2。
实施例138
4-(4-氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙
基酯
向实施例129(8mg,0.02mmol)加入DAST(0.2mL),将混合物在室温下搅拌1h。然后加入CH2Cl2和饱和Na2CO3水溶液。所得混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层,干燥(Na2SO4),浓缩,在反相HPLC上纯化所得残余物,得到标题化合物(实施例138)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.11-7.06(m,3H),5.33(ddd,J=48.0,8.0,5.2Hz,1H),4.71(septet,J=6.4Hz,1H),4.31(s,2H),3.92(br.d,J=12.8Hz,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.65-2.54(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.41-1.22(m,3H),1.20-1.13(m,3H),1.10(d,J=6.4Hz,6H),0.94-0.84(m 2H);19F-NMR(376MHz,CD3CN)δ=-172.817;MS[M+H]+计算值C23H36FN2O4S:455.2;实测值455.2。
实施例139
4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔
丁基酯
按照实施例74的操作,使化合物74a与4-(3-溴丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯反应,得到标题化合物(实施例139)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.78(m 2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.10(br.s,2H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.07(t,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.74-2.63(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1.47(s,9H),1.44-1.39(m,1H),1.36-1.31(m,2H),1.17-1.06(m 2H);MS[M+H]+计算值C24H37N2O5S:465.2;实测值465.2。
实施例140
4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-
基)丁烷-1-酮
中间体140a:1-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(哌啶-4-基)丁烷-1-酮盐酸盐
按照51a的合成所述操作,从139(600mg,1.29mmol)合成140a;MS[M+H]+计算值C19H29N2O3S:365.2;实测值365.2。
按照27a的制备所述相同操作,从140a(165mg,0.45mmol)合成140。然后通过注射滤器过滤混合物,使用MeCN作为溶剂,经过硅胶闪式柱色谱纯化(EtOAc/己烷=0-80%),得到140。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(s,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.69(d,J=13.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.07(t,J=4.8Hz,2H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.85(td,J=2.4,12.4Hz,2H),2.46(q,J=7.6Hz,2H),1.80(m,4H),1.57(m,1H),1.36(m,2H),1.23(m,4H);MS[M+H]+计算值C25H35N4O3S:471.2;实测值471.2。
实施例141
4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-
甲基环丙基酯
按照实施例60的制备所述操作,从140a(165mg,0.45mmol)合成141。混合物经过硅胶闪式柱色谱纯化(EtOAc/己烷=0-60%),得到141。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.07(t,J=6.0Hz,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.71(m,2H),1.75(m,3H),1.67(s,2H),1.55(s,3H),1.43(m,1H),1.32(m,2H),1.25(d,J=6.4Hz,1H),1.10(m,2H),0.87(t,J=6.4Hz,2H),0.63(t,J=6.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C24H35N2O5S:463.2;实测值463.2。
实施例146
6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)乙腈(146a)在-78℃下,将BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M,49mL,49mmol)滴加到2,4-二氟-3-甲氧基苯基乙腈(3g,16.4mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中。使混合物升温至室温,搅拌过夜。除去溶剂,将粗产物加入到冰冷的水中,用饱和Na2CO3水溶液中和,用EtOAc萃取。合并有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到所需产物146a。MS[M+H]+计算值C8H5F2NO:170.1;实测值170.1。
步骤B 2-(3-(苄氧基)-2,4-二氟苯基)乙腈(146b)在圆底烧瓶中加入2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)乙腈(2.8g,16.4mmol)、苄基溴(3.9mL,32.8mmol)、碳酸钾(4.5g,32.8mmol)、碘化钾(3g,18.04mmol)和丙酮(20mL)。使混合物回流过夜,冷却至室温,过滤,在减压下浓缩。将残余物用EtOAc吸收,有机相用水(3×20mL)、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物,为棕色的油状物。在硅胶上纯化粗产物(乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到所需产物146b,为黄色的油状物。MS[M+H]+计算值C15H11F2NO:260.1;实测值260.0。
步骤C 2-(3-(苄氧基)-2,4-二氟苯基)乙胺(146c)。在0℃(冰浴)下,向146b(1g,3.9mmol)的无水THF(10mL)溶液滴加BH3的THF溶液(1M,16mL,16mmol)。使混合物升温至室温,搅拌1小时,然后回流1.5小时,冷却回到0℃。缓慢加入MeOH(5mL)。除去溶剂,将所得油状残余物溶于CH2Cl2,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂,得到138c粗品,将其直接用于下一步。MS[M+H]+计算值C15H11F2NO:264.1;实测值264.1。
步骤D N-(3-(苄氧基)-2,4-二氟苯乙基)甲烷磺酰胺(146d)。在0℃下,向146c(640mg,2.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入Et3N(1mL,7.2mmol),然后加入甲烷磺酰氯(283uL,3.6mmol)。反应完成后,加入水。将混合物用CH2Cl2萃取,用1N HCl洗涤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶2),得到146d,为无色的油状物。MS[M+H]+计算值C16H17F2NO3S:342.1;实测值342.1。
步骤E 6-(苄氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(146e).在室温下,向146d(270mg,0.8mmol)的无水DME(1.6mL)溶液加入三氟化硼乙醚合物(300uL,2.4mmol)。在室温下搅拌过夜后,收集沉淀,用乙酸乙酯/己烷(1∶9)清洗,干燥,得到146e,为白色固体。MS[M+H]+计算值C17H17F2NO3S:354.1;实测值354.1。
步骤F 5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(146f).将6-(苄氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(146e)(450mg,1.27mmol)溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。加入Pd/C(10wt%,湿的),将混合物在H2气氛下搅拌1小时。通过短硅藻土塞过滤(用EtOAc清洗)。在减压下除去溶剂,得到146f。MS[M+H]+计算值C10H11F2NO3S:264.0;实测值263.8。
步骤G 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(146).将146f(30mg,0.11mmol)、甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯(40mg,0.12mmol)与Cs2CO3(54mg,0.17mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温,过滤。在减压下浓缩滤液,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶1),得到138,为白色固体。MS[M+H]+计算值C24H32F2NO3S:495.2;实测值495.2。
借助类似于实施例146的方法制备实施例151、158和159。
实施例147
6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4,4-二甲基-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(146a).在室温下,将KHMDS溶液(0.5M THF溶液,120mL)滴加到3-氟苯甲醚(5g,40mmol)与异丁腈(14.2mmol,160mmol)的甲苯(50mL)溶液中。然后将混合物在60℃下搅拌过夜,然后冷却至室温,小心倒入1N HCl中,用EtOAc萃取。合并有机层,用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,在减压下除去溶剂。在硅胶上纯化粗产物(洗脱剂:EtOAc/己烷),得到147a,为油状物。MS[M+H]+计算值C10H11F2NO3S:176.1;实测值176.1。
步骤B 2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(147b).在0℃(冰浴)下,将硼烷的THF溶液(80mL,1M)滴加到2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(147a)(2.8g,16mmol)的无水THF(10mL)溶液中。使混合物升温至室温,搅拌1小时,冷却回到0℃。缓慢加入MeOH,直至气体放出停止。浓缩溶液,将所得油状残余物加入到1N HCl(60mL)中。用乙酸乙酯萃取(2×10mL),水层用3N NaOH水溶液碱化至pH 11。用10%MeOH/CHCl3萃取(3×20mL)水相。合并MeOH/CHCl3萃取液,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到147b,为淡黄色油状物。MS[M+H]+计算值C11H17NO:180.1;实测值180.1。
步骤C 6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(147c).在0℃下,向无溶剂的147b(500mg,2.8mmol)中缓慢加入甲酸(1.4mL)。将溶液在0℃下搅拌5分钟,加入低聚甲醛(84mg),将所得混合物在50℃下加热8小时。将混合物冷却至室温,用水稀释,倒入CH2Cl2(20mL)中。分离有机层;水层用50%NaOH溶液碱化,用10%MeOH/CHCl3萃取。合并MeOH/CHCl3萃取液,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到147c,为无色的油状物。MS[M+H]+计算值C12H17NO:192.1;实测值192.1。
步骤D 4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(147d).在室温下,向6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(147c)(560mg,2.8mmol)加入48%HBr水溶液(11.2mL)。密封反应容器,将混合物在120℃下加热2.5小时。将混合物冷却至室温,用水稀释,在减压下除去HBr水溶液。用EtOH和Et2O研磨粗产物。过滤,收集固体,风干,得到147d。MS[M+H]+计算值C11H15NO:178.1;实测值178.1。
步骤E 4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(147e).在0℃下,将Et3N(889uL,6.4mmol)滴加到147d(300mg,1.16mmol)的CH2Cl2溶液中,然后加入甲烷磺酰氯(200uL,2.6mmol)。反应完成后,加入水,混合物用CH2Cl2萃取。合并有机相,用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到二甲磺酰化产物。将二甲磺酰化物溶于MeOH/10%NaOH水溶液(2∶1),在80℃下加热直至混合物变均匀。将混合物冷却至室温,酸化,浓缩至10-20mL,然后用CH2Cl2/MeOH(95∶5)萃取。合并有机层,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到147e,为白色固体。MS[M+H]+计算值C12H17NO3S:256.1;实测值256.1。
步骤F 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(147).按照实施例146(步骤G)所述操作,从相应的酚147e和4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇和甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯合成实施例147。MS[M+H]+计算值C26H38N4O3S:487.3;实测值487.3。
借助类似于实施例147的方法制备实施例145。
实施例149
6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-
四氢异喹啉
步骤A 1-氟-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(149a).在-10℃下,将NaOH水溶液(在4mL水中含1.15g)滴加到4-氟-3-甲氧基苯甲醛(3.85g,25mmol)与硝基甲烷(1.35mL,25mmol)在MeOH(25mL)中的混合物中。加入完成后,将混合物贮存在0℃冰箱内过夜。然后将所得混合物小心倒入HCl水溶液(10%)中,得到黄色沉淀。然后将不均匀混合物在冰水浴中冷却30min,过滤。收集固体,用水洗涤,在真空烘箱内干燥,得到149a。MS[M+H]+计算值C9H8FNO3:198.1;实测值198.1。
步骤B 2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺(149b).在0℃下,向AlLiH4(1.15g,30.4mmol)的THF(30mL)混悬液滴加149a(1.5g,7.6mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟,升温至室温达15min,然后回流2小时。然后冷却至0℃(冰浴),缓慢加入Na2SO4·10H2O(3.0g)。将所得浆液在室温下剧烈搅拌过夜,通过硅藻土垫过滤,用另外的THF洗涤。合并滤液,除去溶剂。向残余物加入HCl水溶液(1N,25mL)。用CH2Cl2萃取,水相碱化至pH 11,然后用CHCl3萃取(3×20mL)。合并CHCl3萃取液,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到149b,为黄色的油状物。MS[M+H]+计算值C9H12FNO:170.1;实测值170.0。
步骤C 7-氟-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉.在0℃下,向胺(149b)(721mg,4.3mmol)缓慢加入甲酸(2.1mL)。5分钟后,加入低聚甲醛(128mg),将所得混合物在50℃下加热8小时。将混合物冷却至0℃,用水稀释,用CH2Cl2(20mL)萃取。分离有机层,水层用50%NaOH水溶液碱化,然后用10%MeOH/CHCl3萃取(4×40mL)。合并MeOH/CHCl3萃取液,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到149c,为浅橙色油状物。MS[M+H]+计算值C10H12FNO:182.1;实测值182.1。
步骤D 7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(149d).向6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(149c)(700mg,3.7mmol)加入HBr溶液(48%水溶液,16mL,4mL/mmol)。密封反应容器,将混合物在120℃下加热2.5小时。将混合物冷却至0℃,用水稀释,在减压下除去HBr。用EtOAc研磨粗产物;收集固体,干燥,得到149d(HBr盐)。MS[M+H]+计算值C9H10FNO:168.1;实测值168.1。
步骤E 7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(149e)的合成.在0℃下,向149d(750mg,3.0)与Et3N(2.3mL,16.5mmol)在CH2Cl2中的混合物滴加甲烷磺酰氯(513uL,6.6mmol)。反应完成后,除去溶剂,用EtOAc研磨残余物。收集棕色固体(二甲磺酰化中间体),浓缩滤液,然后在硅胶上纯化(EtOAc∶己烷=1∶1),得到另外的所需中间体(二甲磺酰化物)。将二甲磺酰化物中间体(150mg,0.46mmol)混悬在甲醇(7mL)和10%氢氧化钠水溶液(3mL)中,在80℃下搅拌2小时。用1N HCl中和混合物;收集固体,风干,得到中间体149e。MS[M+H]+计算值C10H12FNO3S:246.1;实测值246.1。
步骤F 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(实施例149).按照146的合成所述操作,从149e和甲烷磺酸3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基酯合成实施例149。MS[M+H]+计算值C24H33FN4O3S:477.2;实测值477.8。
实施例150
6-(3-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺
酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯.向微波反应容器加入2-氯嘧啶-5-甲酸甲基酯(138mg)、2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(175mg)、DMF(3mL)和Cs2CO3(350mg)。在160℃下在微波反应器中照射混合物达20min。冷却,加入EtOAc(20mL)。将混合物用盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C26H35N2O5S:487.2;实测值487.2。
步骤B(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲醇.在0℃下,将LiBH4的THF溶液(2M,0.2mL)缓慢加入到2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯(50mg)的无水THF(10mL)溶液中。反应完成后,将混合物用水淬灭,用CHCl3萃取。合并有机层,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,得到粗产物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶己烷=3∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C23H33N4O4S:461.2;实测值461.2。
步骤C 6-(3-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.在0℃下,将NaH(40mg)加入到(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲醇(30mg)的无水DMF(5mL)溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h,然后缓慢加入溴乙基甲基醚(0.1mL),使溶液升温至室温,搅拌过夜。在0℃下将反应物用冰冷的水淬灭,然后用EtOAc萃取。合并有机层,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶柱上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=3∶1),得到所需产物150。MS[M+H]+计算值C26H39N4O5S:519.2;实测值519.2。
实施例163
5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑
向含有N-羟基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲亚胺酰胺(2.7g)的THF(30mL)溶液的圆底烧瓶先后加入3-(4-溴苯基)丙酸(2.5g)和HATU(7.1g)。变为澄清溶液后,将混合物在60℃下加热过夜,冷却至室温,然后用100mL EtOAc稀释,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶3),得到所需产物163。MS[M+H]+计算值C20H21BrN3O5S:462.0;实测值462.0。
实施例165
5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-
基)-1,2,4-噁二唑
步骤A 3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)-1,2,4-噁二唑.向圆底烧瓶加入5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑(340mg)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(300mg)、(dppf)2PdCl2(35mg)、KOAc(360mg)和DMSO(5mL)。将混合物用氮脱气,在80℃下加热5hr。冷却至室温后,加入EtOAc(50mL),将混合物用水(3×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩。残余物经过二氧化硅闪式色谱纯化,得到3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)-1,2,4-噁二唑。MS[M+H]+计算值:C26H33BN3O5S:510.2;实测值510.2。
步骤B 5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑.在微波容器中加入3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)-1,2,4-噁二唑(25mg)、2-溴-5-甲基吡啶(20mg)、(PPh3)4Pd(3mg)、二噁烷(2mL)和Na2CO3水溶液(1M,1mL)。密封容器,在160℃下在微波单元中照射10min。然后将混合物用EtOAc(10mL)稀释,用盐水洗涤(2×5mL),干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在二氧化硅上纯化粗产物,得到所需产物。MS[M+H]+计算值C26H27N4O3S:475.2;实测值475.2。
借助类似于实施例165的方法制备实施例164、166、168、169、190、193、194、195和196。
实施例167
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.向2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(2g)、甲烷磺酸3-(4-溴苯基)丙基酯(2.5g)的DMF(20mL)溶液加入Cs2CO3(3.2g)。将混合物在室温下搅拌过夜,用EtOAc(150mL)稀释。将有机相用水(3×50mL)和盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶3),得到6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。MS[M+H]+计算值C19H23BrNO3S:424.0;实测值424.0。
步骤B 2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.将6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.24g)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.88g)、KOAc(1.5g)、(dppf)2PdCl2(120mg)和DMSO(18mL)置于100mL反应烧瓶中。将混合物用Ar脱气,密封,加热至80℃达5hr,冷却至室温。加入EtOAc(100mL),将混合物用水(3×20mL)、盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。残余物经过闪式色谱纯化(洗脱剂:EtOAc∶己烷=1∶3),得到2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。MS[M+H]+计算值C23H31BNO5S:444.2;实测值444.2。
步骤C 2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.将2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(25mg)、2-氯嘧啶(25mg)、(Ph3P)4Ph(5mg)、二噁烷(2.5mL)、Na2CO3(1M,1mL)置于微波反应容器中,在160℃下在微波中照射10min。将混合物冷却至室温,用EtOAc(10mL)稀释,用盐水(5mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在二氧化硅上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶2),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C23H26N3O3S:424.2;实测值424.2。
借助类似于实施例167的方法制备实施例168-170、178、180、191和197。
实施例171
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四
氢异喹啉
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(171)的合成.在带有橡胶隔板的有帽试管中,将146f(30mg,0.11mmol)、甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙基酯(38mg,0.12mmol)和Cs2CO3(54mg,0.17mmol)合并在CH3CN中。将混合物在80℃下搅拌过夜,过滤,浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物,得到标题化合物171,为白色固体。MS[M+H]+计算值C25H28F2N3O3S:489.2;实测值489.2。
实施例176
3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯
基)-1,2,4-噁二唑
步骤A 3-叔丁基-5-(4-(氯甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑.向干燥的圆底烧瓶加入N-羟基新戊亚胺酰胺(N-hdroxypivalimidamide)(0.45g)和THF(25mL)。完全溶解后,加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.62g),然后加入Et3N(1mL)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却至室温,加入EtOAc(50mL),将混合物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物,得到3-叔丁基-5-(4-(氯甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑。MS[M+H]+计算值C13H16ClN2O:251.1;实测值251.1。
步骤B 3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(176).向反应烧瓶加入3-叔丁基-5-(4-(氯甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(25mg)、2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(20mg)、Cs2CO3(60mg)和DMF(2mL)。反应完成后,加入EtOAc(20mL),将所得混合物用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶3),得到所需产物176。MS[M+H]+计算值C23H28N3O4S:442.2;实测值442.2。
实施例177
6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉
-2(1H)-甲酸异丙基酯
步骤A 3,4-二氢异喹啉-2,6(1H)-二甲酸2-异丙基酯6-甲基酯.在0℃下,向1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲基酯(500mg)的DMF(10mL)溶液加入Et3N(1mL)。加入氯甲酸异丙基酯(400mg),将混合物在0℃至室温下搅拌3hr。加入NH4Cl水溶液淬灭反应,混合物用Et2O萃取(3×25mL)。合并有机层,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物,得到3,4-二氢异喹啉-2,6(1H)-二甲酸2-异丙基酯6-甲基酯。MS[M+H]+计算值C15H20NO4:278.1;实测值278.1。
步骤B 6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯.向3,4-二氢异喹啉-2,6(1H)-二甲酸2-异丙基酯6-甲基酯(560mg)的THF(20mL)溶液加入LiBH4(1M,5mL)。搅拌12hr后,将反应混合物在60℃下加热3hr,使反应完成。然后将混合物冷却至0℃,加入水,然后加入NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机相,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物,得到6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯,为固体。MS[M+H]+计算值C14H20NO3:250.1;实测值250.1。
步骤C 6-((甲基磺酰基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯.向干燥的烧瓶加入6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯(100mg)和CH2Cl2(10mL)。冷却至0℃后,加入甲磺酸酐(100mg),然后加入2,4,6-三甲基吡啶(0.1mL)。将混合物在0℃下搅拌4hr,用水(1mL)淬灭,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物,将其直接用于下一步。
步骤D 6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯.将2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(45mg)、6-((甲基磺酰基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯(70mg,前一步的粗产物)、Cs2CO3(120mg)和DMF(5mL)置于反应烧瓶中。将混合物在室温下搅拌5hr。加入EtOAc(50mL),将所得混合物用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶2),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C24H31N2O5S:458.2;实测值459.2。
借助类似于实施例177的方法制备实施例172-175、182。
实施例179
N-苄基-N-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苄基)乙
胺
中间体179b:N-苄基-N-(4-(氯甲基)苄基)-乙胺
步骤A将4-氯甲基苯甲酰氯(1g,5.29mmol)溶于二噁烷(10mL),在室温下滴加乙基苄基胺(2.4mL,16.1mmol)。立即生成白色沉淀。将混合物在室温下搅拌2h,用CH2Cl2稀释,用饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,粗产物经过闪式色谱纯化,得到N-苄基-4-(氯甲基)-N-乙基苯甲酰胺(179a),为无色的油状物。MS[M+H]+计算值C17H19ClNO:288.1;实测值288.1。
步骤B将179a的样品(666mg,2.31mmol)溶于THF(5mL)。将混合物冷却至0℃,滴加LiAlH4的THF溶液(1M,2.31mL,2.31mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜,然后小心用饱和Na2SO4水溶液淬灭,直至不再观察到气体放出。然后通过硅藻土过滤混合物,用EtOAc洗涤。浓缩有机相,得到N-苄基-N-(4-(氯甲基)苄基)-乙胺(179b),将其不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.32-7.28(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.18-7.09(m,4H),6.98-6.95(m,2H),3.49(s,2H),3.46(s,2H),2.42(q,J=7.2Hz,2H),2.27(s,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H);MS[M+H]+计算值C17H21ClN:274.1;实测值274.1。
将3(61.6mg,0.27mmol)、179b(82mg,0.30mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)的样品溶解/混悬在MeCN(1.5mL)中,在90℃下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例179)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.59-7.40(m,9H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.84(dd,J=8.4,2.5Hz,2H),6.77(d,J=2.5Hz,2H),5.10(s,2H),4.41(s,2H),4.44-4.36(m,2H),4.22-4.12(m,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.04(q,J=7.2Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H);MS[M+H]+计算值C27H33N2O3S:465.2;实测值465.2。
实施例199
6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A(2-氯嘧啶-5-基)甲醇.向干燥的烧瓶加入2-氯嘧啶-5-甲酸甲基酯(17mg)和THF(5mL)。将混合物冷却至-78℃,缓慢加入DIBAL-H的己烷溶液(1M,1.2mL)。将所得混合物在-78℃至室温下搅拌过夜,然后用饱和Na2SO4水溶液淬灭。过滤溶液。在减压下除去溶剂,得到(2-氯嘧啶-5-基)甲醇。MS[M+H]+计算值C5H6ClN2O:145.1;实测值145.1。
步骤B(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇.向反应容器加入2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20mg)、(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(10mg)、Pd(PPh3)4(2mg)、二噁烷(2mL)和Na2CO3(1M,1mL)。在160℃下在微波中照射混合物达10min。将混合物冷却至室温,用CHCl3萃取。合并萃取液,用水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶柱上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=2∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C25H29N2O4S:453.2;实测值453.2。
步骤C 6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.向干燥的烧瓶加入(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇(90mg)和DMF(3mL)。将溶液冷却至0℃,逐份加入NaH(40mg)。将所得混合物搅拌10min,加入2-溴乙基甲基醚(0.1mL)。反应完成后,加入水,混合物用CHCl3萃取。合并有机层,用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶柱上纯化粗产物,得到标题化合物。MS[M+H]+计算值C27H33N3O5S:497.2;实测值496.2。
实施例201
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苄腈
向反应容器加入6-(3-(4-溴苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(84mg)、Zn(CN)2(18mg)、Xantphos(102mg)、TMEDA(0.05mL)和DMF(3mL)。将混合物在160℃下在微波中加热5min。将混合物冷却至室温,加入EtOAc(20mL)。将混合物用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物,得到标题化合物。MS[M+H]+计算值C26H30N3O3S:371.1;实测值371.1。
实施例202
6-(3-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
向反应容器加入4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苄腈(10mg)、NH4Cl(7mg)、NaN3(5mg)和DMF(2mL)。将混合物在160℃下在微波中加热5min。冷却至室温,加入EtOAc(20mL),将混合物用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶柱上纯化粗产物(含有1%HOAc的EtOAc),得到标题化合物。MS[M+H]+计算值C26H30N3O3S:414.1;实测值414.1。
实施例204
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.按照实施例146的合成所述操作,使用7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(149e)和甲磺酸酯甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙基酯合成标题化合物。MS[M+H]+计算值C25H29FN3O3S:470.1;实测值470.1。
实施例206
4-(4-(羟基亚氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶
-1-甲酸叔丁基酯
将实施例139(30.0mg,0.06mmol)、NaOAc(6.6mg,0.08mmol)和NH2OH·HCl(5.5mg,0.08mmol)溶于MeOH(0.5mL),将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例206)。E-异构体:1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=8.84(s,1H),7.39-7.37(m 2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.98-3.85(m,2H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),2.90(t,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.65-2.61(m,2H),2.56-2.44(m,2H),1.54-1.50(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.32(s,9H),1.32-1.21(m,1H),1.21-1.16(m,2H),0.91-0.79(m 2H);MS[M+H]+计算值C24H38N3O5S:480.2;实测值480.2。
实施例207
4-(4-(甲氧基亚氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶
-1-甲酸叔丁基酯
将化合物139的样品(30.0mg,0.06mmol)、NaOAc(6.6mg,0.08mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(6.6mg,0.08mmol)溶于MeOH(0.5mL),将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例207)。E-异构体:1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.40-7.37(m 2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.41(t,J=6.0Hz,2H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.63-2.59(m,2H),2.56-2.50(m,2H),1.52-1.49(m,2H),1.44-1.36(m,2H),1.32(s,9H),1.32-1.24(m,1H),1.24-1.14(m,2H),0.92-0.82(m 2H);MS[M+H]+计算值C25H40N3O5S:494.2;实测值494.2。
实施例208
4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-
甲基环丙基酯
实施例209
4-(4-氯-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲
基环丙基酯
按照实施例129所述操作,使实施例139(34mg,0.07mmol)转化为相应的醇。然后利用51a的制备所述相同操作进行Boc去保护,按照实施例60所述操作实现向标题化合物(实施例208)的转化。将混合物用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例208和实施例209)。化合物208:1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.07-6.99(m,3H),4.46-4.42(m,1H),4.28(s,2H),4.96-4.75(m,2H),3.38(t,J=6.0Hz,2H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.64-2.54(m,2H),1.58-1.45(m,4H),1.38(s,3H),1.33-1.21(m,2H),1.20-1.09(m,3H),0.91-0.81(m,2H),0.70-0.67(m,2H),0.50-0.47(m,2H);MS[M+H]+计算值C24H37N2O5S:465.2;实测值465.2。
化合物209:1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.17-7.15(m,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),4.87-4.83(m,1H),4.30(s,2H),4.98-4.72(m,2H),3.39(t,J=6.0Hz,2H),2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.56(br.s,2H),2.04-1.90(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.38(s,3H),1.33-1.24(m,1H),1.20-1.12(m,4H),0.90-0.81(m,2H),0.70-0.68(m,2H),0.50-0.47(m,2H);MS[M+H]+计算值C24H36ClN2O4S:483.2;实测值483.2。
实施例214
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(214a)在0℃下,向1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(1.14克,HBr盐)的二氯甲烷(30mL)混悬液加入Et3N(0.24mL)。将混合物搅拌10min,然后一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.1g)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(2mL),然后加入二氯甲烷(50mL)。将混合物用HCl水溶液(1N,10mL)、盐水洗涤,干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物。MS [M+H]+计算值C14H20NO3:250.1;实测值250.1。
步骤B 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(214b)向6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(250mg,1mmol)的DMF(5mL)溶液加入Cs2CO3(600mg,1.9mmol)和甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙基酯(360mg,1.15mmol)。将混合物搅拌过夜。加入水(5mL),混合物用氯仿萃取(3×10mL)。合并有机相,用盐水洗涤,干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C29H36N3O3:474.2;实测值474.2。
步骤C 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(214)将6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(410mg,0.82mmol)溶于二噁烷(2mL)。加入HCl的二噁烷溶液(4N,2mL),将混合物搅拌20h。在减压下除去溶剂,剩余物在高真空下干燥,得到所需产物,为HCl盐。MS[M+H]+计算值C24H28N3O:374.2;实测值374.2。
实施例215
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(乙烯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹
啉
向6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(50mg,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)混悬液加入Et3N(0.1mL,0.78mmol)。将混合物冷却至0℃,缓慢加入2-氯乙烷磺酰氯(19mg,0.12mmol)。在0℃下搅拌4h并在室温下搅拌2h后,加入水(2mL),然后加入氯仿(5mL)。分离有机相,用盐水洗涤,干燥,过滤。除去溶剂,得到粗产物。在硅胶柱上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶2),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C26H30N3O3S:464.2;实测值464.2。
实施例216
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸1-甲
基环丙基酯
步骤A 2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(216a)在室温下,将三氟乙酸(8mL)加入到261(500g,1.1mmol)的CH2Cl2(32mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30min。蒸发溶剂,将残余物用氯仿稀释,然后用饱和NaHCO3中和。水相用氯仿萃取(3×10mL)。合并有机相,经Na2SO4干燥,在真空中浓缩,得到216a,为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(dd,1H,J=8.4Hz),6.75(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.67(d,1H,J=2.0Hz),4.40(s,2H),3.99(t,2H,J=6.0Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz),3.04(t,4H,J=4.8Hz),2.94(t,2H,J=6.0Hz),2.59-2.55(m,6H),1.96(quint,2H,J=6.4Hz);MS[M+H]+计算值C17H27N3O3S:354.2;实测值354.1。
步骤B在0℃下,向216a(20mg,0.06mmol)与三乙胺(16uL,0.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入碳酸1-甲基环丙基酯4-硝基苯基酯(14mg,0.06mmol)。除去冰水浴,将所得混合物在室温下搅拌18h。在减压下除去溶剂,粗产物经过闪式柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物216。MS[M+H]+计算值C22H33N3O5S:452.2;实测值452.2。
实施例217
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
向微波反应容器装入216a(20mg,0.06mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(20μL,0.17mmol)、K2CO3(70mg,0.5mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。密封容器,在160℃下在微波照射下加热20min,然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释,过滤。浓缩滤液,经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物217,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,2H),7.00(d,1H,J=8.4Hz),6.77(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.69(d,1H,J=2.4Hz),4.40(s,2H),4.02(t,2H,J=6.0Hz),3.80(t,4H,J=4.8Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz),2.94(t,2H,J=6.0Hz),2.83(s,3H),2.58-2.51(m,6H),2.46(q,2H,J=7.6Hz),2.00(quint,2H,J=6.4Hz),1.19(t,3H,J=7.6Hz);MS[M+H]+计算值C23H33N5O3S:460.2;实测值460.2。
实施例218
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将260(25mg,0.069mmol)、2-氯嘧啶(20mg,0.17mmol)与Cs2CO3(50mg,0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在120℃下加热过夜。将混合物冷却至室温,然后用EtOAc稀释,过滤。在真空中浓缩滤液,粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物218。MS[M+H]+计算值C25H29N3O4S:468.2;实测值468.2。
实施例219
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚(219a)向234(250mg,0.55mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液加入Pd/C(10wt%,100mg)。将混合物在氢气氛下搅拌30分钟,然后通过硅藻土垫过滤。在减压下除去溶剂,得到中间体219a,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,2H,J=8.4Hz),6.99(d,1H,J=8.4Hz),6.77-6.74(m,3H),6.66(d,1H,J=2.4Hz),4.57(s,1H),4.40(s,2H),3.92(t,2H,J=6.4Hz),3.54(t,2H,J=5.6Hz),2.94(t,2H,J=6.0Hz),2.83(s,3H),2.73(t,2H,J=7.2Hz),2.05(quint,2H,J=6.0Hz);MS[M+H]+计算值C19H23NO4S:362.1;实测值361.8。
步骤B借助实施例218所述类似方法从衍生物219a和2-氯嘧啶制备实施例219。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,2H,J=4.8Hz),7.27(d,2H,J=8.4Hz),7.14-7.11(m,2H),7.03(t,1H,J=4.8Hz),7.00(d,1H,J=8.4Hz),6.77(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.68(d,1H,J=2.4Hz),4.40(s,2H),3.97(t,2H,J=6.4Hz),3.55(t,2H,J=6.0Hz),2.94(t,2H,J=6.0Hz),2.85-2.81(m,5H),2.15-2.09(m,2H);MS[M+H]+计算值C23H25N3O4S:440.2;实测值440.1。
实施例220
4-(4,5-二羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲
酸叔丁基酯
将氢化钠(24mg,1.0mmol)混悬在DMSO(1mL)中,将混合物冷却至5℃。一次性加入三甲基碘化亚砜(202mg,0.92mmol),将所得溶液在5℃下搅拌1h。加入实施例139(400mg,0.86mmol)的DMSO(3.5mL)溶液,将溶液加热至50℃达24h。将溶液冷却,用H2O稀释,用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机层,经Na2SO4干燥,在真空中浓缩。粗产物经过闪式色谱纯化(SiO2,用含有2%至5%MeOH的二氯甲烷梯度洗脱),然后反相HPLC纯化(水-乙腈梯度,以TFA作为离子配对试剂)和冷冻干燥,得到实施例220,为白色粉末。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.23(m,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.95(d,J=12.8Hz,2H),3.55(d,J=5.8Hz,2H),3.48(t,J=5.8Hz,2H),2.94(t,J=5.8Hz,2H),2.83(s,3H),2.61(br s,2H),1.71(dd,J=9.0,7.5Hz,2H),1.52(d,J=12.3Hz,2H),1.39(s,9H),1.30(m,2H),1.14(m,2H),0.91(m,2H);MS计算值[M+Na]+C25H40NaN2O6S:519.3;实测值519.3。
实施例221
N,N-二甲基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)
哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺
使用适当的原料,以类似于实施例124的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例222
6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四
氢异喹啉
步骤A 1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-醇(222a)向微波反应容器装入1-溴-4-碘苯(1.2g,4.25mmol)、吡咯烷-3-醇(0.68g,7.8mmol)、Cs2CO3(1g,3mmol)、吡咯烷-2-甲酸(0.05g,0.43mmol)和DMF(25mL)。将混合物在160℃下用微波照射30min。冷却至室温,用EtOAc(60mL)稀释,用盐水洗涤,干燥,过滤。除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶2),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C10H13BrNO:242.0;实测值242.0。
步骤B甲烷磺酸1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基酯(222b)在0℃下,向1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-醇(0.42g,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入Et3N(0.2g,2mmol),然后加入MsCl(0.20g,1.75mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h,然后加入水(1mL)以淬灭反应。将有机相用盐水洗涤,干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶3),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C11H15BrNO3S:320.0;实测值320.0。
步骤C 6-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(222c)在N2下,将甲烷磺酸1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基酯(0.16g,0.5mmol)、Cs2O3(0.2g,0.61mmol)、2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(0.12g,0.53mmol)与DMF(2mL)的混合物在60℃下加热4h。将混合物冷却至室温,用EtOAc(20mL)和水(5mL)稀释。分离有机相,用盐水洗涤,干燥,过滤。除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶2),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C20H24BrN2O3S:451.0;实测值451.0。
步骤D 2-(甲基磺酰基)-6-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(222d)使6-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg,0.44mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(150mg,0.59mmol)、KOAc(180mg,1.85mmol)、dppf(10mg)与DMSO(5mL)的混合物脱气,在80℃下加热3h。冷却至室温,加入EtOAc(20mL)。将混合物用盐水洗涤,干燥,过滤。在减压下除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶3),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C26H36BN2O5S:499.2;实测值499.2。
步骤E 6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(222)将2-(甲基磺酰基)-6-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20mg,0.04mmol)、Na2CO3(1N,1mL)、5-乙基-2-氯嘧啶(20mg,0.14mmol)、(PPh3)4Pd(2mg)与二噁烷(3mL)的混合物在160℃下微波加热10min。冷却至室温,加入EtOAc(10mL)。将混合物用盐水洗涤,干燥,过滤。除去溶剂,得到粗产物。在硅胶上纯化粗产物(EtOAc∶己烷=1∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C26H31N4O3S:479.2;实测值479.2。
实施例226
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异
喹啉
步骤A甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙基酯(226a)以类似于实施例249的方式,从1-溴-2-氟4-碘苯制备中间体226a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),7.98(t,1H,J=8.0Hz),7.07(dq,2H,J=1.6,8.0Hz),4.25(t,2H,J=6.4Hz),3.02(s,3H),2.82(t,2H,J=7.2Hz),2.71(q,2H,J=7.6Hz),2.15-2.08(m,2H),1.33(t,3H,J=7.6Hz);MS[M+H]+计算值C16H19FN2O3S:339.1;实测值338.8。
步骤B按照实施例146的合成所述操作,从酚3和甲磺酸酯226a合成标题化合物226。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),7.88(t,1H,J=8.0Hz),7.05-6.96(m,2H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),6.70(dd,1H,J=2.8,8.8Hz),6.59(d,1H,J=2.4Hz),4.33(s,2H),3.87(t,2H,J=6.0Hz),3.48(t,2H,J=6.0Hz),2.87(t,2H,J=5.6Hz),2.80(t,2H,J=7.2Hz),2.63(q,2H,J=7.6Hz),2.06(quint,2H,J=6.4Hz),1.26(t,3H,J=7.6Hz);MS[M+H]+计算值C25H28FN3O3S:470.2;实测值470.2。
借助类似方法从相应的酚和甲磺酸酯226a合成实施例223-225。
实施例227
2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-
2H-四唑-2-基)乙胺
将实施例123(21mg,0.05mmol)、2-溴乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(36mg,0.1mmol)与K2CO3(20mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入哌啶(0.5mL),将混合物搅拌另外一小时。反应混合物经过HPLC纯化,得到产物,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.97(br s,2H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.76(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),4.75(t,J=5.6Hz,2H),4.31(s,2H),4.02(m,2H),3.95(t,J=6.4Hz,2H),3.49(t,J=5.6Hz,2H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),2.93-2.86(m,4H),2.80(s,3H),1.80-1.76(m,4H),1.53(m,1H),1.43-1.38(m,2H),1.24(ddd,J=4.0,12.4,24.2Hz,2H);MS[M+H]+计算值C21H34N7O3S:464.2;实测值464.2。
实施例228
2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-
基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲基酯
使用适当的原料,以类似于实施例124的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例229
6-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在密封的小瓶中,将实施例123(42mg,0.1mmol)、溴乙醇甲基醚(12uL,0.12mmol)与KOH(7mg,0.12mmol)在1-丙醇(0.6mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应混合物经过HPLC纯化,得到229,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.04(d,J=6.3Hz,1H),6.76(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.72(d,J=1.8Hz,1H),4.53(t,J=5.2Hz,2H),4.31(s,2H),3.99-3.93(m,4H),3.81(t,J=4.8Hz,2H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),3.26(s,3H),2.92-2.83(m,4H),2.81(s,3H),1.80-1.76(m,4H),1.51(m,1H),1.40(m,2H),1.24(ddd,J=4.4,12.8,24.8Hz,2H);MS calcd.for[M+H]+C22H35N6O4S:479.2;实测值479.2。
实施例230
2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-
基)-2H-四唑-2-基)乙醇
使用适当的原料,以类似于实施例229的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例231
6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A 2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇.向1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇氢溴酸盐(460mg,2mmol)的乙醇混悬液加入NaH(80mg,2mmol)。将混合物搅拌10min,加入甲磺酰基乙烯(2.5mmol),将混合物搅拌另外5min。经由过滤收集白色沉淀,风干,得到所需产物。MS[M+H]+计算值C12H18NO3S:256.1;实测值256.1。
步骤B 6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.将2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(25mg,0.1mmol)、24d(33mg,0.1mmol)、Cs2CO3(65mg,0.2mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5h。加入CHCl3(10mL),用水和盐水洗涤有机相。将有机相干燥,过滤,在减压下除去溶剂。在硅胶上纯化所得粗产物(EtOAc∶己烷=2∶1),得到所需产物。MS[M+H]+计算值C26H39N4O3S:487.2;实测值487.2。
按照类似于实施例231合成的方法合成实施例232。
实施例233
6-(3-(4′-丁基联苯-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A甲烷磺酸3-(4′-丁基联苯-4-基)丙基酯(233a).以类似于实施例167(步骤C)的方式从3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇和实施例146(步骤D)制备中间体233a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.48(m,4H),7.25(d,4H,J=9.2Hz),4.26(t,2H,J=6.4Hz),3.01(s,3H),2.79(t,2H,J=7.6Hz),2.65(t,2H,J=7.6Hz),2.15-2.08(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.44-1.34(m,2H),0.95(t,3H,J=7.2Hz)。
步骤B按照实施例146的合成所述操作,从酚3和甲磺酸酯233a合成标题化合物233。MS[M+H]+计算值C29H35NO3S:478.2;实测值477.8。
实施例234
6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
借助类似于实施例146(步骤G)所述方法,从相应的甲烷磺酸3-(4-(苄氧基)苯基)丙基酯(借助类似于实施例146(步骤D)所述方法从相应的3-[4-(苄氧基)苯基)-1-丙醇)和酚3制备)制备实施例234。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.30(m,5H),7.12(d,2H,J=8.8Hz),6.99(d,1H,J=8.4Hz),6.90(d,2H,J=8.4Hz),6.76(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.66(d,1H,J=2.4Hz),5.29(s,2H),4.40(s,2H),3.92(t,2H,J=6.4Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz),2.93(t,2H,J=6.0Hz),2.83(s,3H),2.74(t,2H,J=7.6Hz),2.06(quint,2H,J=6.4Hz);MS[M+H]+计算值C26H29NO4S:452.2;实测值451.8。
实施例235
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)
丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在密封的小瓶中,将实施例123(16mg,0.038mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(38mg,0.22mmol)与Cs2CO3(124mg,0.38mmol)在DMF(1mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物通过注射滤器过滤,经过HPLC纯化,得到235,为白色固体。MS[M+H]+计算值C25H40N7O3S:518.3,实测值518.2(M+1):1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.76(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H)4.83(t,J=6.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.31(s,2H),3.99(m,2H),3.95(t,J=6.4Hz,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.45(t,J=6.0,2H),2.92-2.85(m,4H),2.81(s,3H),2.20(m,8H)1.80-1.74(m,4H),1.51(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.3(dd,J=4.0,12.4,24.4Hz,2H);MS计算值[M+1]+C25H40N7O3S 518.3;实测值518.2。
实施例237
4-(2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-
基)-2H-四唑-2-基)乙基)吗啉
使用适当的原料,以类似于实施例235的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例239
N,N-二甲基-3-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)
哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)丙烷-1-胺
使用适当的原料,以类似于实施例235的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例240
二甲基氨基甲酸4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)
苯基酯
在室温下,向219a(5mg,0.014mmol)与K2CO3(10mg,0.07mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物加入二甲基氨甲酰氯(4uL,0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌1h,然后用EtOAc萃取。将有机相用水(3×5mL)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤。在减压下除去溶剂,粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物240。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,2H,J=8.4Hz),7.03-6.98(m,3H),6.76(dd,1H,J=2.8,8.4Hz),6.66(d,1H,J=2.4Hz),4.40(s,2H),3.92(t,2H,J=6.0Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz),3.09(brs,3H),3.01(brs,3H),2.94(t,2H,J=6.0Hz),2.79(t,2H,J=7.2Hz),2.11-2.05(m,2H);MS[M+H]+计算值C22H28N2O5S:433.2;实测值432.8。
实施例243
N,N-二乙基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)
哌啶-1-基)-2G-四唑-2-基)乙胺
使用适当的原料,以类似于实施例235的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例244
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙
氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
使用适当的原料,以类似于实施例235的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例245
6-(3-(1-(2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧
基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
使用适当的原料,以类似于实施例235的方式从实施例123制备标题化合物。
实施例246
4-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5,6-二氢-1,4-二硫杂环己
二烯-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
中间体246b:4-(3-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,3-二硫戊环-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
步骤A按照75a的制备所述操作,从实施例139(260mg,0.56mmol)制备2-(甲基磺酰基)-6-(2-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1,3-二硫戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(246a)。MS[M+H]+计算值C21H33N2O2S3:441.2实测值441.1。然后用EtOAc萃取水相。合并有机相,干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到另外的246a。
步骤B按照实施例60所述操作,从246a(115mg,0.26mmol)制备4-(3-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,3-二硫戊环-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯(246b)。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。MS[M+H]+计算值C26H39N2O4S3:539.2;实测值538.7。
将化合物246b(73mg,0.13mmol)溶于CH2Cl2(0.1mL)。然后加入DMSO(30μL,0.42mmol)和WCl6(43mg,0.11mmol),将混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂,粗产物经过闪式色谱纯化(己烷/EtOAc),得到实施例246。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=7.10-7.06(m,3H),4.47(s,2H),4.10-3.83(m,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.28(s,4H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.65-2.57(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.54(s,3H),1.48-1.43(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.26-1.22(m,1H),1.00-0.88(m,2H),0.86-0.83(m,2H),0.63-0.60(m,2H);MS[M+H]+计算值C26H37N2O4S3:537.2;实测值537.2。
实施例247
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
向反应试管装入4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚(219a)(20mg,0.055mmol)、碘代吡嗪(6uL,0.066mmol)、CuI(11mg,0.055mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(6mg,0.055mmol)、Cs2CO3(36mg,0.11mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。使混合物脱气,在120℃下搅拌过夜。然后冷却至室温,过滤,用乙酸乙酯冲洗。在减压下除去溶剂,粗产物经过硅胶闪式柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物247,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H,J=1.2Hz),8.25(d,1H,J=2.8Hz),8.12(dd,1H,J=1.2,2.8Hz),7.27(d,2H,J=7.6Hz),7.08(d,2H,J=8.4Hz),7.00(d,1H,J=8.8Hz),6.77(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.68(d,1H,J=2.4Hz),4.40(s,2H),3.97(t,2H,J=6.4Hz),3.55(t,2H,J=6.0Hz),2.95(t,2H,J=6.0Hz),2.85-2.81(m,5H),2.15-2.08(m,2H);MS[M+H]+计算值C23H25N3O4S:440.2;实测值439.8。
借助类似方法从衍生物219a和适当的杂芳基溴或杂芳基碘合成实施例252-257。
实施例249
6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢
异喹啉
步骤A 3-(4-溴-3-甲基苯基)丙烷-1-醇(249b)以类似于实施例266(步骤A和B)的方式从2-溴-5-碘甲苯制备中间体249b。249a:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,1H,J=5.6Hz),7.31(d,1H,J=1.2Hz),7.11(dd,1H,J=1.2,6.4Hz),4.48(s,2H),2.37(s,3H)。249b:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H,J=8.0Hz),7.07(d,1H,J=2.0Hz),6.88(dd,1H,J=2.0,8.0Hz),3.67(t,2H,J=6.4Hz),2.64(t,2H,J=7.2Hz),2.37(s,3H),1.95(m,2H)。
步骤B 3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙烷-1-醇(249d)以类似于实施例167(步骤B和C)的方式从249b制备化合物249d。MS[M+H]+计算值C16H20N2O3S:257.2;实测值257.2。
步骤C甲烷磺酸3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙基酯(249e)借助实施例146(步骤D)所述类似方法,从相应的羟基249d制备中间体249e。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,2H),7.72(d,1H,J=8.0Hz),7.13-7.11(m,2H),4.24(t,2H,J=6.4Hz),3.00(s,3H),2.77(t,2H,J=7.6Hz),2.71(q,2H,J=7.6Hz),2.52(s,3H),2.10(quint,2H,J=6.8Hz),1.34(t,3H,J=7.6Hz);MS[M+H]+计算值C17H22N2O3S:335.1;实测值335.1。
步骤D 6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉.按照实施例146的合成所述操作,从酚3和甲磺酸酯249e合成标题化合物249。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,2H),7.74(d,1H,J=5.2Hz),7.16-7.14(m,2H),6.99(d,1H,J=5.6Hz),6.77(dd,1H,J=1.6,5.6Hz),6.66(d,1H,J=1.6Hz),4.40(s,2H),3.94(t,2H,J=4.0Hz),3.55(t,2H,J=4.0Hz),2.94(t,2H,J=3.6Hz),2.84-2.81(m,5H),2.73(q,2H,J=5.2Hz),2.52(s,3H),2.12(quint,2H,J=4.4Hz),1.35(t,3H,J=5.2Hz);MS[M+H]+计算值C26H31N3O3S:466.2;实测值466.2。
实施例258
6-((7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲氧基)-2-(甲
基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
中间体258c:2-(氯甲基)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪
步骤A按照24c所述操作,从可商购的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙基酯盐酸盐(500mg,2.16mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(0.32mL,2.60mmol)制备7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙基酯258a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.24(s,2H),7.58(s,1H),5.06(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.28(m,2H),4.13(m,2H),2.50(q,J=7.6Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]+计算值C15H20N5O2:302.1;实测值302.2。
步骤B将7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙基酯(258a)(91mg,0.30mmol)溶于THF(5mL),将混合物冷却至0℃。加入LiAlH4的THF溶液(1N,0.46mL,0.45mmol),将混合物在0℃下搅拌10min,然后滴加H2O淬灭反应。将混合物用EtOAc(20mL)萃取,用盐水(10mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,得到(7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇(258b)。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。MS[M+H]+计算值C13H18N5O:260.1;实测值260.1。
步骤C将(7-(5-乙基嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇(258b)(55mg,0.21mmol)溶于DCM(5mL),然后加入二异丙基乙基胺(73μL,0.42mmol)和甲烷磺酰氯(39μL,0.25mmol),将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释,用DCM(10mL)萃取。合并有机层,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,得到258c。MS[M+H]+计算值C13H17ClN5:278.1;实测值278.2。
在CAN中,将中间体3(16mg,0.07mmol)、258c(20mg,0.07mmol)和Cs2CO3在80℃下加热12h。将混合物冷却,过滤,浓缩,经过反相HPLC纯化(水-乙腈梯度,以TFA作为离子配对试剂),得到实施例258,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.30(s,2H),7.10(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.78(d,J=2.4Hz,1H),5.36(s,2H),5.19(s,2H),4.42(s,2H),4.38(m,2H),4.21(m,2H),3.5(m,2H),2.97(m,2H),2.86(s,3H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]+计算值C23H29N6O3S:469.2;实测值469.2。
实施例259
甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯
步骤A甲烷磺酸3-(3-(甲基磺酰基氧基)苯基)丙基酯(259a)在-10℃下,向3-(3-羟基苯基)丙酸(2g,12mmol)的无水THF(20mL)溶液滴加BH3的THF溶液(1M,24mL,24mmol)。完成后,使混合物升温至室温,搅拌过夜。然后冷却回到0℃,缓慢加入水。用EtOAc萃取混合物。合并有机相,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。在减压下除去溶剂,得到3-(3-羟基丙基)苯酚粗品。
将3-(3-羟基丙基)苯酚粗品溶于二氯甲烷。将溶液冷却至0℃,加入Et3N(2mL),然后加入甲烷磺酰氯(1.4g)。将混合物搅拌3h,然后用水淬灭。将有机相用盐水洗涤,干燥,过滤。在减压下除去溶剂,在硅胶柱上纯化粗产物,得到259a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.34(m,1H),7.18-7.13(m,3H),4.23(t,2H,J=6.0Hz),3.16(s,3H),3.01(s,3H),2.80(t,2H,J=7.2Hz),2.12-2.06(m,2H));MS[M+H]+计算值C11H16O6S2:309.0;实测值309.0。
步骤B借助实施例146(步骤G)所述类似方法,从相应的二甲磺酰化物259a和酚3制备实施例259。MS [M+H]+计算值C20H25NO6S2:440.1;实测值440.0。
实施例260
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚
借助实施例1(步骤B)所述类似方法,从实施例259制备实施例260。MS[M+H]+计算值C19H23NO4S:362.1;实测值362.1。
实施例261
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁
基酯
步骤A将1-Boc-哌嗪(0.5g,2.7mmol)、1,3-二溴丙烷(2.75mL,27mmol)与K2CO3(1.9g,13.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在60℃下加热过夜。过滤这些盐,在真空中浓缩滤液。粗产物经过硅胶闪式柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到所需中间体261a,为固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(t,2H,J=6.4Hz),3.43(brs,4H),2.49(t,2H,J=6.4Hz),2.39(br s,4H),2.07-2.02(m,2H),1.46(s,9H);MS[M+H]+计算值C12H23BrN2O2:307.1;实测值307.0。
步骤B向反应容器装入2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(3)(300mg,1.3mmol)、261a(419mg,1.4mmol)、Cs2CO3(845mg,2.6mmol)和乙腈(10mL)。将混合物在80℃下搅拌42h。过滤,用CH2Cl2冲洗。合并有机相,在减压下除去溶剂,得到粗产物。粗产物经过硅胶闪式柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物261,为白色固体。MS[M+H]+计算值C22H35N3O5S:454.2;实测值454.2。
实施例262
4-(5-乙基嘧啶-2-基)-1-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙
基)哌嗪-2-酮
步骤A 6-(3-溴丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(262a)将酚3(0.5g,2.2mmol)、1,3-二溴丙烷(2.2mL,22mmol)与K2CO3(0.9g,6.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc和水稀释混合物。将混合物用EtOAc萃取,合并有机相,用饱和NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。在减压下除去溶剂,粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到262a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,1H,J=8.8Hz),6.77(dd,1H,J=2.8,8.4Hz),6.69(d,1H,J=2.4Hz),4.40(s,2H),4.09(t,2H,J=6.0Hz),3.60(t,2H,J=6.4Hz),3.55(t,2H,J=6.0Hz),2.95(t,2H,J=6.0Hz),2.83(s,3H),2.31(quint,2H,J=6.4Hz);MS[M+H]+计算值C13H18BrNO3S:348.0;实测值348.0。
步骤B 4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(262b)在0℃下,向1-Boc-3-氧代哌嗪(260mg,1.3mmol)的DMF(10mL)溶液加入NaH(60%矿物油分散系,66mg,1.74mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后一次性加入262a(300mg,0.86mmol),将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释,然后缓慢加入水。将混合物用EtOAc萃取,合并有机相,用饱和NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。在减压下除去溶剂,粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到262b,为白色固体。MS[M+H]+计算值C22H33N3O6S:468.2;实测值412.1[M-tBu]。
步骤C 1-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-2-酮(262c)按照与实施例215所述相似的方式,将混合物262b用25%TFA处理,得到262c,为固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(dd,1H,J=8.4Hz),6.75(dd,1H,J=2.8,8.4Hz),6.67(d,1H,J=2.8Hz),4.40(s,2H),3.98(t,2H,J=6.4Hz),3.58-3.52(m,6H),3.36(t,2H,J=5.2Hz),3.08(t,2H,J=5.6Hz),2.94(t,2H,J=6.0Hz),2.83(s,3H),2.07(quint,2H,J=6.4Hz);MS [M+H]+计算值C17H25N3O4S:368.2;实测值368.1。
步骤D按照实施例216的合成所述操作合成标题化合物262。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),6.98(d,1H,J=8.4Hz),6.73(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.66(d,1H,J=2.4Hz),4.38(d,2H,J=8.0Hz),4.37(s,2H),4.03-3.97(m,4H),3.63(t,2H,J=6.8Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz),3.47(t,2H,J=5.6Hz),2.93(t,2H,J=5.6Hz),2.83(s,3H),2.49(q,2H,J=7.6Hz),2.09(quint,2H,J=6.4Hz),1.20(t,3H,J=7.6Hz);MS[M+H]+计算值C23H31N5O4S:474.2;实测值474.1。
实施例263
4-(5-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔
丁基酯
将实施例220(20mg,0.04mmol)溶于EtOH(10mL)和乙酸(1mL)。使该溶液在70℃下氢解(70atm,H-以10%在炭上的钯黑为催化剂)。蒸发,粗产物经过反相HPLC纯化,产物冷冻干燥,得到实施例263,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.06(m,3H),4.47(m,1H),4.36(s,2H),3.95(d,J=12.6Hz,2H),3.57(dd,J=6.5,1.8Hz,2H),3.47(t,J=5.0Hz,2H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.63(br s,2H),1.60-1.79(m,2H),1.54(m,2H),1.39(s,9H),1.30(m,2H),1.18(m,4H),0.91(m,2H);MS计算值[M+Na]+C25H40NaN2O5S:503.3;实测值503.3。
实施例264
6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
中间体264c:2-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
步骤A与24c所述操作相似,使用K2CO3(4.15g,30mmol)作为碱,并且在微波照射下加热至180℃达10min,从可商购的哌啶-4-醇(2.03g,20mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(2.43mL,20mmol)制备1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(264a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19(s,2H),4.42(m,2H),3.96(m,1H),3.28(m,2H),2.48(q,J=7.5Hz,2H),1.98(m,2H),1.55(m,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H);MS[M+H]+计算值C11H17N3O:208.1;实测值208.2。
步骤B按照26b所述操作从264a(2.08g,10mmol)制备甲烷磺酸1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯(264b)。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=8.23(s,2H),4.90(m,1H),4.20(m,2H),3.54(m,2H),3.08(s,3H),2.48(q,J=7.5Hz,2H),2.04(m,2H),1.78(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H);MS[M+H]+计算值C12H19N3O3S:286.1;实测值286.1。
步骤C向压力小瓶装入2-氯-4-吡啶醇(64mg,0.5mmol)、264b(144mg,0.5mmol)、K2CO3(103mg,0.75mmol)和丙酮(2.5mL)。密封小瓶,在微波照射下加热至130℃达15min,然后冷却至室温。将混合物用H2O(20mL)稀释,用CH2Cl2萃取(3×20mL),合并有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),在真空中浓缩。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=20%至75%),得到2-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶(264c),为淡黄色油状物。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=8.23(s,2H),8.19(d,J=5.8Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.92(dd,J=5.8,2.2Hz,1H),4.77(m,1H),4.23(m,2H),3.55(m,2H),2.48(q,J=7.5,2H),2.05(m,2H),1.70(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H);MS[M+H]+计算值C16H19ClN4O:319.1;实测值319.1。
中间体264d:2-(甲基磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤D将66a(2.04g,7mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.88g,7.4mmol)和乙酸钾(2.06g,21mmol)混悬在DMSO(50mL)中,用真空/氮净化脱气。加入Pd(dppf)Cl2(250mg,5mol%),将混合物加热至80℃达3h,然后冷却至室温。将溶液用H2O(100mL)稀释,用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机相,先后用H2O(50mL)、1N HCl(50mL)和盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4),在真空中浓缩。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=30%),得到2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸频哪醇酯(264d),为灰白色结晶性粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ=7.50(s,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.43(t,J=6.0Hz,2H),2.94(s,3H),2.92(t,J=6.0Hz,2H),1.29(s,12H);MS[M+H]+计算值C16H24BNO4S:338.2;实测值338.1。
向压力小瓶装入264c(86mg,0.27mmol)、264d(103mg,0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,10mol%)、二噁烷(2.7mL)和经过脱气的Cs2CO3水溶液(2M,0.27mL)。将混合物在微波照射下加热至150℃达20min,冷却至室温,在EtOAc(20mL)与2N Na2CO3(10mL)之间分配。用EtOAc萃取水层(2×10mL),合并有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,在真空中浓缩。将所得浆液用EtOAc吸收,通过硅胶过滤,经过反相HPLC纯化(水-乙腈梯度,以TFA作为离子配对试剂)。粗产物再次经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=50%至80%),得到实施例264,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=8.62(d,J=6.5Hz,1H),8.23(s,2H),7.81(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),5.01(m,1H),4.49(s,2H),4.23(m,2H),3.60(m,2H),3.54(t,J=5.8Hz,2H),3.05(t,J=5.8Hz,2H),2.86(s,3H),2.47(q,J=7.7Hz,2H),2.10(m,2H),1.77(m,2H),1.17(t,J=7.7Hz,3H);MS[M+H]+计算值C26H31N5O3S:494.2;实测值494.2。
实施例265
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
中间体265c:6-(3-(6-氯吡啶-3-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A在0℃下,将(E)-3-(6-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙基酯(500mg,2.36mmol)的无水乙醚(10mL)溶液缓慢(30min)加入到搅拌着的LiAlH4溶液(1M乙醚溶液,15mL)中。加入后,将反应混合物在0℃下搅拌10min,然后在室温下搅拌50min。将反应混合物用乙醚(25mL)稀释,在冰浴中冷却。缓慢加入水(0.2mL)、再加入1N NaOH(4×0.2mL)淬灭反应。将所得混合物在室温下搅拌15min,然后加入MgSO4。将混合物搅拌另外15min,过滤。用乙醚洗涤滤饼,在真空中浓缩滤液,得到油状残余物。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=50-100%),得到265a,为浅黄色液体。1H-NMR(400MHz,CD3Cl)δ=8.63(d,J=1.6Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.32(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),4.51(t,J=5.2Hz,1H),2.13(t,J=6.0Hz,1H),1.62(s,2H);MS[M+H]+计算值C8H11ClNO:172.1;实测值172.0。
步骤B在0℃下,向醇265a(60mg,0.35mmol)与TEA(0.1mL,0.72mmol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢加入MsCl(28uL,0.37mmol)的1mLDCM溶液。在0℃下搅拌2h后,用水(10mL)淬灭反应,所得混合物用EtOAc萃取(3×25mL)。合并EtOAc萃取液,用盐水(5mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤。除去溶剂,得到265b粗品。将该粗品不经进一步纯化即直接用于下一步。MS[M+H]+计算值C9H13ClNO3S:250.0;实测值250.0。
步骤C将2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(3)(35mg,0.15mmol)、甲磺酸酯265b(41mg,0.17mmol)与Cs2CO3(73mg,0.22mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂,得到深色残余物。加入水(5mL),混合物用EtOAc萃取(4×15mL)。合并EtOAc萃取液,用盐水(3mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤。除去溶剂,得到灰白色固体。该固体经过闪式柱纯化(EtOAc/己烷=0-40%),得到所需产物,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3Cl)δ=8.26(br s,1H),7.52(m,1H),7.27(br s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.74(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),4.40(s,2H),3.93(t,J=5.6Hz,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.83(m,2H),2.08(quintet,J=6.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C18H22ClN2O3S:381.1;实测值381.0。
使265c(10mg,约0.021mmol)、苯基硼酸(5mg,0.04)、Pd2dba3(1mg,0.001mmol)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-3-基)膦(1mg,0.002mmol)与K2CO3(22mg,0.16mmol)在MeCN/H2O(0.6mL/0.3mL)中的混合物脱气,然后密封在压力小瓶中。将混合物在微波照射下加热至160℃达15min。将反应混合物冷却至室温,经过HPLC纯化,得到实施例265,为白色粉末。MS[M+H]+计算值C24H27N2O3S:423.2;实测值423.1。
实施例266
2-(甲基磺酰基)-6-(3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
中间体266b:2-(3-(5-溴吡啶-2-基)丙氧基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤A使2,5-二溴吡啶(4.68g,20mmol)、炔丙醇(1.18g,21mmol)、CuI(190mg,1.0mmol)、(PPh3)2PdCl2(700mg,1.0mmol)与TEA(14mL,50mmol)的无水ACN(100mL)混悬液脱气,密封在小瓶中。在室温下搅拌过夜后,将混合物通过硅藻土塞过滤,用EtOAc洗涤硅藻土塞。浓缩滤液。将深色残余物用水(25mL)吸收,用EtOAc萃取(3×50mL)。合并EtOAc萃取液,用盐水(15mL)洗涤,经MgSO4干燥,浓缩。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=20-50%),得到266a,为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3Cl)δ=8.63(d,J=1.6Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.32(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),4.51(t,J=5.2Hz,1H),2.13(t,J=6.0Hz,1H),1.62(s,2H);MS[M+H]+计算值C8H7BrNO:212.0;实测值211.9。
步骤B将化合物266a(1.80g,8.5mmol)、PtO2(0.77mL,5.5mmol)与TEA(0.77mL,5.5mmol)的乙醇(35mL)混悬液在氢(1atm)、室温下搅拌7h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤,用EtOAc洗涤硅藻土塞。浓缩滤液,得到深色残余物。粗产物经过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷=50-100%),得到化合物266b,为琥珀色油状物。1H-NMR(400MHz,CD3Cl)δ=8.56(d,J=2.4Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),3.69(t,J=6.0Hz,2H),3.11(br s,1H),2.91(t,J=6.8Hz,2H),1.98(quintet,J=6.4Hz,2H);MS[M+H]+计算值C8H11BrNO:216.0;实测值216.0。
步骤C在0℃下,向化合物3(50mg,0.2mmol)、266b(73mg,0.33mmol)与PPh3(115mg,0.44mmol)在THF(2mL)中的混合物加入DEAD(58mg,0.33mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的PPh3(70mg,0.27mmol)和DEAD(78mg,0.45mmol),继续反应7h。反应混合物然后经过HPLC纯化,得到266c,为微绿色固体。MS[M+H]+计算值C18H22BrN2O3S:425.1;实测值425.0。
按照与实施例265相似的方式制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ=8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.29(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.55(m,2H),7.47(m,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.77(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),4.34(s,2H),4.09(t,J=6.4Hz,2H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.17(t,J=7.4Hz,2H),2.91(t,J=6.0Hz,2H),2.87(s,3H),2.30(m,2H);MS[M+H]+计算值C24H27N2O3S:423.2;实测值423.1。
实施例267
4-(5-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)吗啉
在密封的压力小瓶中,将化合物265c(10mg,约0.021mmol)、吗啉(100mg,1.15mmol)与Cs2CO3(25mg,0.078mmol)在无水二噁烷(1mL)中的混合物在150℃下搅拌2天。将反应混合物冷却,经过HPLC纯化,得到化合物267,为白色固体。MS[M+H]+计算值C22H30N3O4S:432.2;实测值432.1。
实施例268
6-(3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四
氢异喹啉
使2-(甲基磺酰基)-6-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉77d(HCl盐,30mg,0.078mmol)、2-氯-1H-苯并[d]咪唑(24mg,0.15mmol)、二异丙基乙基胺(86uL,0.52mmol)与CuI(2mg,0.0012mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物脱气。密封小瓶,在120℃下加热过夜。冷却至室温后,将反应混合物用氯仿稀释,有机相用盐水洗涤,干燥,过滤。除去溶剂,粗产物经过质量触发的(mass trigger)制备型HPLC纯化,得到标题化合物268,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.36(br s,1H),7.12(br s,1H),7.03(br s,1H),6.96(d,2H,J=8.4Hz),6.72(dd,1H,J=2.8,8.4Hz),6.64(d,1H,J=2.4Hz),4.36(s,2H),4.02(d,2H,J=12.4Hz),3.90(t,2H,J=6.4Hz),3.50(t,2H,J=6.0Hz),3.01-2.94(m,2H),2.91(t,2H,J=6.0Hz),2.80(s,3H),1.82-1.75(m,4H),1.57-1.46(m,1H),1.43-1.38(m,2H),1.34-1.24(m,2H);MS[M+H]+计算值C25H32N4O3S:469.2;实测值469.1。
实施例269
6-(3-(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰
基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下,向实施例268(10mg,0.021mmol)的DMF(1mL)溶液加入NaH(60%矿物油分散系,20mg,0.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后加入碘甲烷(10uL,0.16mmol),将所得混合物在室温下搅拌过夜。冷却至0℃,缓慢加入水,直至气体放出停止。将混合物用EtOAc萃取,合并有机相,用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤,在减压下浓缩。所得粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到269,为白色固体。MS[M+H]+计算值C26H34N4O3S:483.2;实测值483.1。
实施例270
4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-1-(吡啶-2-基)哌
嗪-2-酮
步骤A 4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-2-酮(270a)在密封的容器中,将262a(300mg,0.86mmol)、哌嗪-2-酮(95mg,0.95mmol)与K2CO3(236mg,1.7mmol)的无水ACN(10mL)混悬液在80℃下加热过夜。趁热从溶液中过滤这些盐。将滤液冷却至室温,放置后有晶体生成。过滤固体,得到270a。在真空中浓缩母液,粗产物经过闪式柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2=10%),得到另外的270a。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,1H,J=8.8Hz),6.76(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.68(d,1H,J=2.4Hz),5.78(br s,1H),4.40(s,2H),4.01(t,2H,J=6.0Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz),3.40-3.36(m,2H),3.17(s,2H),2.94(t,2H,J=5.6Hz),2.83(s,3H),2.69(t,2H,J=5.2Hz),2.61(t,2H,J=6.8Hz),1.97(quint,2H,J=6.4Hz);MS[M+H]+计算值C17H25N3O4S:368.2;实测值368.1。
步骤B向经过脱气的270a(20mg,0.054mmol)、2-溴吡啶(6uL,0.065mmol)与Cs2CO3(53mg,0.16mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物加入Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)和Xantphos(10mg,0.017mmol)。密封小瓶,在110℃下加热1h。将混合物冷却至室温,过滤,在真空中浓缩滤液。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/己烷),得到标题化合物270。MS[M+H]+计算值C22H28N4O4S:445.2;实测值445.1。
实施例271
2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹
啉-6-基氧基)丙烷-1-醇
中间体271d:3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)-2-(哌啶-4-基氧基)丙烷-1-醇
步骤A向3(229mg,1.0mmol)的DMF(4mL)溶液加入苄基缩水甘油醚(166mg,1.0mmol)和苄基三甲基氢氧化铵(40%水溶液,15μL)。将溶液加热至155℃过夜,冷却至室温。将溶液用甲醇(3mL)稀释,在真空中浓缩至浓稠黄色的油状物。将粗产物溶于乙酸乙酯(30mL),用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤。在真空中除去溶剂,得到1-(苄氧基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙烷-2-醇(271a),为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36(m,5H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.80(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),4.61(s,2H),4.42(s,2H),4.21(m,1H),4.04(m,2H),3.68(m,2H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.54(d,J=5.0Hz,1H);MS[M+H]+计算值C20H25NO5S:392.2;实测值392.1。
步骤B按照26b所述操作,从271a(373mg,0.95mmol)制备甲烷磺酸1-(苄氧基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙烷-2-基酯(271b)。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.33(m,5H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.67(d,J=2.7Hz,1H),5.06(m,1H),4.59(d,J=4.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.20(m,2H),3.81(m,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.09(s,3H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.83(s,3H);MS[M+H]+计算值C21H27NO7S2:470.1;实测值470.1。
步骤C按照264c所述操作处理271b和4-羟基吡啶(133mg,1.4mmol),使用乙腈(5mL)作为溶剂,并且加热至80℃达10min。粗产物经过反相HPLC纯化(水/乙腈),得到6-(3-(苄氧基)-2-(吡啶-4-基氧基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(271c),为白色固体。MS[M+H]+计算值C25H28N2O5S:469.2;实测值469.2。
步骤D按照实施例263的操作使用EtOH(10mL)、EtOAc(5mL)与HOAc(0.5mL)的混合物作为溶剂氢化271c(90mg,0.2mmol),得到271d,为无色的油状物。MS[M+H]+计算值C18H28N2O5S:385.2;实测值385.2。
如24c所述处理271d(21mg,0.05mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(7uL,0.05mmol),使用K2CO3(25mg,0.2mmol)作为碱,并且在微波照射下加热至170℃达10min,得到实施例271,为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3CN)=8.28(s,2H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.80(m,2H),4.32(s,2H),4.13(m,2H),4.04(m,2H),3.97(m,2H),3.85(m,2H),3.65(m,2H),3.49(m,2H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),2.91(t,J=6.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.50(q,J=7.6Hz,2H),1.57(m,2H),1.17(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]+计算值C24H34N4O5S:491.2;实测值491.2。
实施例272
4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-吗啉代-4-氧代丁基)哌啶
-1-甲酸1-甲基环丙基酯
中间体272a:4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代-3-(甲苯磺酰氧基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
将实施例141(100mg,0.22mmol)混悬在乙腈(1mL)中,连续用碘苯(2.5μL,0.02mmol)、甲苯磺酸(45mg,0.23mmol)和间-氯过苯甲酸酯(m-chloroperbenzoate)(70%,58mg,0.23mmol)处理,在50℃下搅拌过夜。然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中,用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4),在真空中浓缩,得到4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代-3-(甲苯磺酰氧基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯(272a)。粗混合物不经进一步纯化即用于下一步。MS[M+H]+计算值C31H41N2O8S2:633.2,实测值633.2。
将中间体272a(63mg,0.1mmol)溶于CH2Cl2(0.25mL),用吗啉(0.25mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜,然后用MeCN稀释,过滤。滤液经过反相HPLC纯化,得到标题化合物(实施例272):1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ=7.75-7.71(m,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),4.94(t,J=6.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.86-3.67(m,6H),3.44(t,J=6.0Hz,2H),3.30(br.s,2H),3.18(br.s,2H),2.98-2.94(m,2H),2.78(s,3H),2.52(br.s,2H),1.98-1.91(m,2H),1.50-1.40(m,1H),1.36(s,3H),1.39-1.31(m,1H),1.27-1.17(m,1H),1.10-0.95(m 2H),0.86-0.70(m,2H),0.68-0.65(m,2H),0.49-0.46(m,2H);MS[M+H]+计算值C28H42N3O6S:548.3,实测值548.3。
重复上面实施例所述操作,使用适当的原料,得到下列表1中所示的式I化合物。
表1
生物学测定法
稳定细胞系的生成
在补充有10%胎牛血清、1%抗生素混合物和2mM L-谷氨酰胺的Ham氏F12培养基中供养Flp-In-CHO细胞(Invitrogen,目录号R758-07)。按照生产商的说明,利用Fugene6(Roche)将细胞用DNA混合物转染,所述DNA混合物在pcDNA5/FRT载体和pOG44载体(1∶9)中含有人GPR119。48h后,将培养基更换为补充有400ug/ml潮霉素B的培养基,以引发稳定转染的细胞的选择。
稳定细胞系中的环AMP测定
为了测试本发明的化合物的活性,收获Flp-In-CHO-hGPR119细胞,将其混悬在DMEM+3%脱脂胎牛血清中。将第4ul细胞以15,000个细胞/孔的密度接种于384孔板中。向细胞中加入IBMX(3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤),最终浓度为1mM,然后加入500nl供试化合物。将细胞在37℃下孵育30分钟。向细胞加入等体积(20ul)的HTRF试剂、抗-cAMP-Cryptate和cAMP-XL665。将板在室温下孵育1h,按照生厂商的说明在HTRF读数器上读数。
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物引起细胞内cAMP水平的浓度-依赖性增加。本发明的化合物显示出的EC50在1×10-5至1×10-10M之间,优选小于500nM,更优选小于100nM。
应当理解的是,本文所述的实施例和实施方案仅供举例说明,已经对本领域技术人员给出了据此进行各种修改或变化的提示,所述修改和变化均包括在本申请的主旨与权限以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考,用于所有目的。
Claims (28)
1.式I的化合物:
其中:
B选自C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基;其中所述B的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基被一至三个选自-R3和-OXaR3的原子团取代;其中Xa选自价键和C1-3亚烷基;其中B的任意杂环烷基均可具有被C(O)代替的CH2基团;
n和p独立地选自0、1、2和3;
q选自0、1和2;
m选自1、2和3;
L是-X1-A-X2-B1-X3-;其中A和B1独立地选自价键、-O-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR4-、-C(O)NR4-、-C(S)NR4、-NR4C(O)-、-CR4(NR4C(O)R4)-、-C(=NOR4)-、-CR4(NR4R4)-、-CR4(OR4)-、-CR4R4C(O)OR4-、-N(C(O)R4)-和-NR4C(S)-;其中X1、X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基和C1-6亚杂芳基;其中所述L的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基可以任选被至多3个独立选自以下的原子团取代:羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;每个R4独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;其条件是当A和B是相同的基团时,X2不能是价键;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基、-CR4R4C(O)OR4、-X4OR4a、-X4NR4aR4a、-X4NR4aX4OR4a、-X4C(O)OR4a和-X4C(O)R4a;其中X4选自价键和C1-4亚烷基;R4a选自氢和C1-4烷基;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b;其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、氨基、硝基、-C(O)OR5e、-C(O)R5e和-NR5eR5f;其中R5e和R5f独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基;其中所述R5e或R5f的芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;
R3选自氢、C1-10杂芳基、C6-10芳基、C3-8杂环烷基、-C(O)OR6a、-C(O)R6a、-S(O)0-2R6a、-C(O)R7、-C(O)X5NR6aC(O)OR6b、-C(S)OR6a、-C(S)R6a、-C(S)R7和-C(S)X5NR6aC(O)OR6b;其中X5选自价键和C1-6亚烷基;R6a和R6b独立地选自氢、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6环烷基;R7选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C3-8环烷基、被卤素取代的C6-10芳基和被卤素取代的C6-10杂芳基;其中所述R3的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aC(O)R8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基和被卤素取代的C1-6烷氧基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基;或者其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物,其是式Ia的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
q选自0和1;
m选自1、2和3;
E1是氢或者两个E1原子团与它们所连接的碳原子一起可以构成C(=O);
E2是氢或者两个E2原子团与它们所连接的碳原子一起可以构成C(=O);
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b;其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;
R3选自芳基、C1-10杂芳基和-C(O)OR6a;其中R6a选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基;且
Y1选自CH和H。
3.权利要求2的化合物,其中L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
4.权利要求3的化合物,其中R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、甲基-磺酰基-乙基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
5.权利要求4的化合物,其中R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
6.权利要求1的化合物,其选自:4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(乙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(5-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(异丙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(乙烯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(丁基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸乙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(2-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸甲基酯;4-(2-(2-(三氟甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)乙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丙基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)丁基)-哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(3-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丙基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯;6-(4-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)丁基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯;4-(3-(甲基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(甲基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(乙基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)(丙基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(异丙基(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(N-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酰氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;3-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(6-乙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;3-((1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑;2-(甲基磺酰基)-6-(3-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶--4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-醇;4-((5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;(E)-4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁-3-烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;(E)-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)烯丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;(E)-4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-((3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4,4-二氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(1-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N,N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(4-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基单硫代磺酰基)-6-(3-(1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)烟腈;6-(3-(1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸甲基酯;6-(3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(6-苯基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸;<<101>>6-(3-(1-(6-乙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(6-丙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-异丙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-叔丁基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-环丙基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)吗啉代;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)吗啉代;6-(3-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-((6-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉代;6-(3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;3-异丙基-5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑;3-异丙基-5-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑;6-(3-(1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(二甲基氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-甲酰氨基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-氨基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(6-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-氧代己基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(6-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)己基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)己酸;4-(4-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁烷-1-酮;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁烷-1-酮;6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,1-二氟丁基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(4,4-二氟-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(3-(1,2,3,4-四氢-2-甲烷磺酰基-5-氧代-2,6-萘啶-6(5H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(4,4-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(5-((乙氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;6-甲基-4-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶;6-(3-(1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;5-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸异丙基酯;4-(3-(5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丁氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(4-(羟基亚氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(4-(甲氧基亚氨基)-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;4-(4-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;和4-(4-氯-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸1-甲基环丙基酯;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(4,5-二羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;N,N-二甲基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺;2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺;2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙酸甲基酯;6-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙醇;6-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)苄氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯;4-(2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙基)吗啉;3-(4-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)苄氧基)丙烷-1-胺;N,N-二甲基-3-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)丙烷-1-胺;N,N-二乙基-2-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌啶-1-基)-2H-四唑-2-基)乙胺;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(1-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5,6-二氢-1,4-二硫杂环己二烯-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;4-(5-乙基嘧啶-2-基)-1-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)哌嗪-2-酮;4-(5-羟基-4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;6-(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)-1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮;2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙烷-1-醇;4-(4-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-吗啉代-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯。
7.权利要求1的化合物,其是式Ib的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
E3选自价键、O和OCH2;
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-,-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b;其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;且
R3选自氢、SO2R6a、C6-10芳基、C1-10杂芳基以及-C(O)OR6a和-OC(O)NR6aR6b;其中R6a和R6b独立地选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
8.权利要求7的化合物,其中L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
9.权利要求8的化合物,其中R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、甲基-磺酰基-乙基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
10.权利要求9的化合物,其中在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
11.权利要求1的化合物,其选自:3-叔丁基-5-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑;3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(4-(嘧啶-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-溴苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(5-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-2-基)吗啉代;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;5-叔丁基-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑;6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯乙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N-苄基-N-(4-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苄基)乙胺;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(4-碘苯乙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;5-叔丁基-3-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑;乙基(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;乙基(3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;乙基(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;乙基(3-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基)氨基甲酸异丙基酯;4-(2-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)乙氧基)苄基氨基甲酸异丙基酯;6-(3-(4-(6-环丙基哒嗪-3-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;3-(4-溴苄基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(4-(吡嗪-2-基)苯乙基)-1,2,4-噁二唑;3-(2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)环己-1,5-二烯基)乙基)-5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑;5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(2-(4-(嘧啶-2-基)环己-1,5-二烯基)乙基)-1,2,4-噁二唑;2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)噻唑;6-(3-(4-(5-((甲氧基甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苄腈;6-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N,N-二甲基-1-(2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基)嘧啶-5-基)甲胺;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;和6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(乙烯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(3-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(1-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-基氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-5,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-7-氟-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氟苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4′-丁基联苯-4-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;二甲基氨基甲酸4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;N,N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺;甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;二甲基氨基甲酸4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;甲烷磺酸3-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯基酯;4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯酚;6-(3-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(4-(4-甲基嘧啶-2-基氧基)苯基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;和N,N-二甲基-2-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)苯氧基)嘧啶-4-胺。
12.权利要求1的化合物,其是式Ic的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b;其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;且
R3选自芳基、C1-10杂芳基和-C(O)OR6a;其中R6a选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
13.权利要求12的化合物,其中L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
14.权利要求13的化合物,其中R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、甲基-磺酰基-乙基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
15.权利要求14的化合物,其中在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
16.权利要求15的化合物,其选自:2-(5-溴嘧啶-2-基)-6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-((2-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)喹唑啉;2-(甲基磺酰基)-6-((2-(嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯;6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯;2-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;6-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙基酯;和5-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-((2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑。
17.权利要求1的化合物,其是式Id的化合物:
其中:
n和p独立地选自0、1、2和3;
L选自C1-10亚杂芳基、-X2OX3-、-OX2X3-、-C(O)X2-、-X2X3-、-OX2O-、-OX2C(O)X3-、-OX2C(O)OX3-、-CR4(NR4R4)X2-、-CR4(NR4C(O)R4)X2-、-C(=NOR4)X2-、-NR4C(O)X2-、-C(O)NR4X2-、-NR4X2-、-N(C(O)R4)X2-和-OC(O)NR4X2-;其中X2和X3独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基和C1-10亚杂芳基;R4选自氢和C1-6烷基;其中L的任意亚甲基均可具有被选自以下的原子团代替的氢:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷基和-CR4R4C(O)OR4;
R1选自C1-10烷基、被卤素取代的C1-10烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、-S(O)0-2R5a、-C(O)OR5a、-C(O)R5a和-C(O)NR5aR5b;其中R5a和R5b独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基和C1-10杂芳基;其中所述R5a或R5b的烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、-NR5CR5d、-C(O)OR5C和C6-10芳基-C0-4烷基;其中R5C和R5d独立地选自氢和C1-6烷基;
R2a和R2b独立地选自卤素、甲基、氰基和硝基;
G1、G2和G3独立地选自N和CH;条件是G1、G2或G3中至少一个是N;
R3选自芳基、C1-10杂芳基和-C(O)OR6a;其中R6a选自氢、C1-6烷基和任选被C1-4烷基取代的C3-12环烷基;其中所述R3的杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、氰基、-X5aNR8aR8b、-X5aNR8aR9、-X5aNR8aC(O)OR8b、-X5aC(O)OR8a、-X5aOR8a、-X5aOX5bOR8a、-X5aR9、C1-6烷基、C1-6烷氧基和被卤素取代的C1-6烷基;其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基;X5a和X5b独立地选自价键和C1-4亚烷基;R9选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基和C6-10芳基-C0-4烷基;其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的原子团取代:卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
18.权利要求17的化合物,其中L选自3,5-1,2,4-亚噁二唑基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基、(1,2,4-噁二唑-5-基)甲基、(1,2,4-噁二唑-5-基)乙基、(1,2,4-噁二唑-5-基)丙基、苯氧基、苯氧基-甲基、-C(O)NHCH2-、-C(O)NH(CH2)2-、-CH2OCH2-、-C(O)NH(CH2)3-、-CH((CH2)2OH)(CH2)3-、-CH(CH2C(O)OCH3)(CH2)3-、-C(O)(CH2)3-、-CH(OH)(CH2)3-、-CH(Cl)(CH2)3-、-C(CH3)(OH)(CH2)3-、-CH(N(CH3)2)(CH2)3-、-CH(NH2)(CH2)3-、-CH(NHC(O)H)(CH2)3-、-CF2(CH2)3-、-O(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)4-、-O(CH2)3-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-C(=NOCH3)(CH2)3-、-C(=NOH)(CH2)3-、-NHC(O)(CH2)3-、-NH(CH2)4-、-NCH3(CH2)4-、-N(C(O)CH3)(CH2)3-、-NC2H5(CH2)3-、-NC3H7(CH2)3-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-CH=CH(CH2)2-;-CH=CH-;-OCH2CH(CH2OH)O-;-C(O)CH(N(CH2)2O(CH2)2)-(CH2)2-;-NCH3(CH2)3-;-N(CH(CH3)2)(CH2)3-;-NHC(O)(CH2)2-;-CH2O(CH2)2-;-CH2O(CH2)3-;-CH2O(CH2)4-;-CH=CHCH2-;-CH(CH2COOH)(CH2)3-;-CH(OCH3)(CH2)3-;-CH(F)(CH2)3-;-C(OH)(CH2OH)(CH2)3-;-CH(CH2OH)(CH2)3-;
19.权利要求18的化合物,其中R1选自甲基-磺酰基、丁基-磺酰基、苯基-磺酰基、异丙基-磺酰基、乙基-磺酰基、乙烯基-磺酰基、甲基-磺酰基-乙基、异丙氧基-羰基、苄氧基-羰基、乙氧基-羰基、甲氧基-羰基、叔丁氧基-羰基和三氟甲基-磺酰基。
20.权利要求19的化合物,其中在一个进一步的实施方案中,R3选自叔丁氧基-羰基、二甲基氨基-羰基、甲基-磺酰基、异丙氧基-羰基(乙基)氨基-甲基、异丙氧基-羰基-氨基-甲基、苄基(乙基)氨基-甲基、哌啶基、喹唑啉基、异丙氧基-羰基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、4H-1,2,4-三唑基、环丙氧基-羰基、(1,2,4-噁二唑-5-基)、四唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基和哒嗪基;其中所述环丙氧基、喹唑啉基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、苯基、苯并咪唑基或哒嗪基可以任选被1至2个独立选自以下的原子团取代:卤素、氰基、甲基、甲氧基-羰基、羧基、异丙基、叔丁基、环丙基、吗啉代、甲基-哌嗪基-甲基、吗啉代-甲基、乙氧基-甲氧基-甲基、羟基-甲基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-甲基、乙氧基、三氟甲基、戊基、苯基、甲氧基、二甲基氨基、二甲基氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、氨基乙基、甲氧基-羰基-甲基、甲氧基-乙基、羟基-乙基、吡咯烷子基乙基、叔丁氧基羰基氨基-丙氧基-甲基、吗啉代-乙基、氨基丙氧基-甲基、二甲基氨基-甲基、二乙基氨基-甲基、异丙基-哌嗪子基-乙基、甲氧基-乙氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-甲基、丙基和乙基。
21.权利要求20的化合物,其选自:6-(3-(2-(4-乙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丙氧基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;4-(5-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)吗啉代;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(6-苯基吡啶-3-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;2-(甲基磺酰基)-6-(3-(5-苯基吡啶-2-基)丙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉;和4-(5-(3-(2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氧基)丙基)吡啶-2-基)吗啉。
22.药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
23.调控GPR119活性的方法,其包括给有需要的系统或受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物,从而调控所述GPR119活性。
24.权利要求23的方法,其中权利要求1的化合物直接接触GPR119。
25.权利要求24的方法,其中该接触发生在体外或体内。
26.治疗疾病或病症的方法,其中GPR119活性的调控能够预防、抑制或改善该疾病或病症的病理学和/或症候学,其包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
27.权利要求26的方法,其中所述疾病或病症选自肥胖、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、特发性1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、早发2型糖尿病、青年发病型非典型糖尿病、年轻人的成人发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠糖尿病。
28.权利要求26的方法,其中所述疾病或病症选自冠心病、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量降低的病症、空腹血糖受损的病症、肥胖、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡与溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102659675A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-09-12 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 6-溴-2-甲基磺酰基-1,2,3,4,-四氢异喹啉的一种合成方法 |
CN104447693A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-03-25 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN104592215A (zh) * | 2015-01-19 | 2015-05-06 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种哌啶取代恶二唑衍生物的制备方法 |
CN104610390A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含氨基葡萄糖和腈基吡啶结构的gpr119激动剂及其用途 |
CN104610393A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构化合物及其用途 |
CN104788386A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-22 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种含氟嘧啶化合物的制备方法 |
CN104876918A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-09-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种吡嗪取代恶二唑化合物的制备方法 |
CN105175401A (zh) * | 2015-10-16 | 2015-12-23 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN109761990A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-17 | 江西中医药大学 | 一种嘧啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8799466B2 (en) * | 2005-01-31 | 2014-08-05 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and apparatus for automatic verification of a network access control construct for a network switch |
WO2008008895A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Gpr119 agonists for the treatment of diabetes and related disorders |
US9045442B2 (en) | 2007-12-21 | 2015-06-02 | University Of Notre Dame Du Lac | Antibacterial compounds and methods of using same |
AU2009217361A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity |
US8346697B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-01-01 | International Business Machines Corporation | Direct construction of finite state machines |
GB0904285D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB0904287D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP5332854B2 (ja) * | 2009-04-20 | 2013-11-06 | ソニー株式会社 | 無線送信機、無線送信方法、無線受信機および無線受信方法 |
AR077214A1 (es) | 2009-06-24 | 2011-08-10 | Neurocrine Biosciences Inc | Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP2445878A1 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto |
NZ597107A (en) | 2009-06-25 | 2013-12-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
ES2885698T3 (es) | 2009-06-25 | 2021-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de compuestos nh-ácidos |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
GB201006166D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
GB201006167D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
TW201202230A (en) * | 2010-05-24 | 2012-01-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel quinazoline compound |
US9045445B2 (en) | 2010-06-04 | 2015-06-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
ES2691671T3 (es) | 2010-06-24 | 2018-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato |
WO2012064744A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease |
EP2685979B1 (en) | 2011-03-18 | 2016-08-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20 |
US8957062B2 (en) * | 2011-04-08 | 2015-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US9110703B2 (en) * | 2011-06-07 | 2015-08-18 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Virtual machine packet processing |
ES2715562T3 (es) | 2011-12-15 | 2019-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de compuestos de amina secundaria |
EP2827866B1 (en) | 2012-03-19 | 2023-05-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
WO2013142198A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
US9549413B2 (en) * | 2012-03-30 | 2017-01-17 | Nec Corporation | Control apparatus, communication apparatus, communication method and program |
CA2863110A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,2- pyridazine, 1,6- pyridazine or pyrimidine - benzamide derivatives as gpbar1 modulators |
MX367341B (es) | 2012-05-08 | 2019-08-14 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahidronaftiridina y compuestos biciclicos relacionados para la inhibicion de la actividad de rorgamma y el tratamiento de enfermedades. |
WO2013169864A2 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Lycera Corporation | TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE |
CN104780915A (zh) | 2012-07-11 | 2015-07-15 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物 |
WO2014080285A2 (en) | 2012-09-19 | 2014-05-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
US20140379915A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-25 | Cisco Technology, Inc. | Cloud based dynamic access control list management architecture |
KR101984281B1 (ko) * | 2013-08-08 | 2019-05-31 | 동아에스티 주식회사 | Gpr119 작용 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
EP3071205B1 (en) | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
PL3071203T3 (pl) | 2013-11-18 | 2021-08-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet |
WO2015095788A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
US9809561B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
US9783511B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-10-10 | Lycera Corporation | Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease |
AU2015222917A1 (en) | 2014-02-27 | 2016-09-15 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
US9452131B2 (en) | 2014-03-20 | 2016-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
JP6728061B2 (ja) | 2014-05-05 | 2020-07-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | RORγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療 |
EP3209641A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-06-06 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease |
AU2015295405B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-04-09 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
KR20170113529A (ko) | 2014-09-25 | 2017-10-12 | 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 | 비-베타 락탐 항생제 |
AU2016219183B2 (en) | 2015-02-11 | 2020-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof |
EP3292119A4 (en) | 2015-05-05 | 2018-10-03 | Lycera Corporation | DIHYDRO-2H-BENZO[b][1,4]OXAZINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORy AND THE TREATMENT OF DISEASE |
AU2016276947A1 (en) | 2015-06-11 | 2017-12-14 | Lycera Corporation | Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease |
WO2017075185A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof |
US10344000B2 (en) | 2015-10-27 | 2019-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof |
JP2018535958A (ja) | 2015-10-27 | 2018-12-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用 |
AR108838A1 (es) | 2016-06-21 | 2018-10-03 | Bristol Myers Squibb Co | Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa |
WO2018049404A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | University Of Notre Dame Du Lac | Compounds for the treatment of clostridium difficile infection |
US10341242B2 (en) * | 2016-12-13 | 2019-07-02 | Oracle International Corporation | System and method for providing a programmable packet classification framework for use in a network device |
US10404594B2 (en) | 2016-12-13 | 2019-09-03 | Oracle International Corporation | System and method for providing partitions of classification resources in a network device |
US10357493B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-07-23 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
CN111417394B (zh) | 2017-10-19 | 2023-11-07 | 帝人制药株式会社 | 苯并咪唑衍生物及其用途 |
CN111712492B (zh) | 2017-12-19 | 2024-05-31 | 百时美施贵宝公司 | 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑唑类 |
SG11202005699QA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Triazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists |
KR20200100719A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 트리아졸 아진 |
CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
US20210317131A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxabicyclo acids as lpa antagonists |
KR20210061383A (ko) | 2018-09-18 | 2021-05-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Lpa 길항제로서의 시클로펜틸 산 |
US20220041572A1 (en) | 2018-09-18 | 2022-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloheptyl acids as lpa antagonists |
KR102661806B1 (ko) * | 2018-11-27 | 2024-04-30 | 삼성전자주식회사 | 디스플레이 장치의 제어 방법 및 그에 따른 디스플레이 장치 |
WO2020121294A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Drivenets Ltd. | A system and a method for monitoring traffic flows in a communications network |
EP3986551A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazole carboxylic acids as lpa antagonists |
CN114599641A (zh) | 2019-06-18 | 2022-06-07 | 百时美施贵宝公司 | 作为lpa拮抗剂的环丁基羧酸 |
EP4153589A4 (en) | 2020-05-19 | 2024-06-12 | Kallyope, Inc. | AMPK ACTIVATORS |
CN115835907A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-21 | 安力高医药股份有限公司 | 用于靶向pd-l1的方法和组合物 |
WO2021263039A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Kallyope, Inc. | Ampk activators |
WO2022040002A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Aligos Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for targeting pd-l1 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
ATE277907T1 (de) * | 1996-07-01 | 2004-10-15 | Lilly Co Eli | Blutzuckersenkende und lipidsenkende verbindungen |
US5912342A (en) * | 1997-08-12 | 1999-06-15 | Heinonen; Petri | Compounds a containing a solid support |
US5995971A (en) * | 1997-09-18 | 1999-11-30 | Micdrosoft Corporation | Apparatus and accompanying methods, using a trie-indexed hierarchy forest, for storing wildcard-based patterns and, given an input key, retrieving, from the forest, a stored pattern that is identical to or more general than the key |
EP0937723A1 (de) * | 1998-02-18 | 1999-08-25 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
US6562828B1 (en) * | 1998-04-10 | 2003-05-13 | Japan Tobacco Inc. | Amidine compounds |
US6658002B1 (en) * | 1998-06-30 | 2003-12-02 | Cisco Technology, Inc. | Logical operation unit for packet processing |
GB9816984D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6643260B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-11-04 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for implementing a quality of service policy in a data communications network |
US6651096B1 (en) * | 1999-04-20 | 2003-11-18 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for organizing, storing and evaluating access control lists |
JP2001247569A (ja) * | 1999-08-12 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途 |
US7028096B1 (en) * | 1999-09-14 | 2006-04-11 | Streaming21, Inc. | Method and apparatus for caching for streaming data |
US7058728B1 (en) * | 1999-10-29 | 2006-06-06 | Nokia Corporation | Method and apparatus for initiating compression of headers of packets and refreshing the context related to the packets |
CA2324801A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-10 | Andrew Gordon Swick | Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents |
RU2256661C2 (ru) * | 1999-12-03 | 2005-07-20 | Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе |
US6798746B1 (en) * | 1999-12-18 | 2004-09-28 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for implementing a quality of service policy in a data communications network |
US6977930B1 (en) * | 2000-02-14 | 2005-12-20 | Cisco Technology, Inc. | Pipelined packet switching and queuing architecture |
WO2001087834A1 (fr) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine |
EP1162792B1 (en) * | 2000-06-09 | 2012-08-15 | Broadcom Corporation | Gigabit switch with frame forwarding and address learning |
US6658458B1 (en) * | 2000-06-22 | 2003-12-02 | Cisco Technology, Inc. | Cascading associative memory arrangement |
US7051078B1 (en) * | 2000-07-10 | 2006-05-23 | Cisco Technology, Inc. | Hierarchical associative memory-based classification system |
US6952425B1 (en) * | 2000-11-14 | 2005-10-04 | Cisco Technology, Inc. | Packet data analysis with efficient and flexible parsing capabilities |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7102009B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US7096256B1 (en) * | 2001-02-26 | 2006-08-22 | Juniper Network, Inc. | Applying configuration group information to target configuration information |
AU2002254114A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Eli Lilly And Company | Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
US7002965B1 (en) * | 2001-05-21 | 2006-02-21 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for using ternary and binary content-addressable memory stages to classify packets |
US7065083B1 (en) * | 2001-10-04 | 2006-06-20 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for dynamically generating lookup words for content-addressable memories |
US6775737B1 (en) * | 2001-10-09 | 2004-08-10 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for allocating and using range identifiers as input values to content-addressable memories |
US7133914B1 (en) * | 2001-10-31 | 2006-11-07 | Cisco Technology, Inc. | Statistics-preserving ACL flattening system and method |
US7224968B2 (en) * | 2001-11-23 | 2007-05-29 | Actix Limited | Network testing and monitoring systems |
US6957215B2 (en) * | 2001-12-10 | 2005-10-18 | Hywire Ltd. | Multi-dimensional associative search engine |
MXPA04005790A (es) * | 2001-12-14 | 2004-09-13 | Novo Nordisk As | Compuestos y usos de los mismos para reducir la actividad de la lipasa sensible a la hormona. |
US6715029B1 (en) * | 2002-01-07 | 2004-03-30 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for possibly decreasing the number of associative memory entries by supplementing an associative memory result with discriminator bits from an original set of information |
US6970971B1 (en) * | 2002-01-08 | 2005-11-29 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for mapping prefixes and values of a hierarchical space to other representations |
US7154888B1 (en) * | 2002-02-08 | 2006-12-26 | Cisco Technology, Inc. | Method for classifying packets using multi-class structures |
ES2316777T3 (es) * | 2002-02-15 | 2009-04-16 | Glaxo Group Limited | Moduladores de receptores vainilloides. |
US6871265B1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-03-22 | Cisco Technology, Inc. | Method and apparatus for maintaining netflow statistics using an associative memory to identify and maintain netflows |
ES2373875T3 (es) * | 2002-03-05 | 2012-02-09 | Transtech Pharma, Inc. | Derivados de azol mono y bicíclicos que inhiben la interacción de ligandos con rage. |
GB0206033D0 (en) * | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
US6867991B1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-03-15 | Integrated Device Technology, Inc. | Content addressable memory devices with virtual partitioning and methods of operating the same |
US7236493B1 (en) * | 2002-06-13 | 2007-06-26 | Cisco Technology, Inc. | Incremental compilation for classification and filtering rules |
US7065367B2 (en) * | 2002-07-11 | 2006-06-20 | Oliver Michaelis | Interface selection in a wireless communication network |
US7028136B1 (en) * | 2002-08-10 | 2006-04-11 | Cisco Technology, Inc. | Managing idle time and performing lookup operations to adapt to refresh requirements or operational rates of the particular associative memory or other devices used to implement the system |
US7082492B2 (en) * | 2002-08-10 | 2006-07-25 | Cisco Technology, Inc. | Associative memory entries with force no-hit and priority indications of particular use in implementing policy maps in communication devices |
US7103708B2 (en) * | 2002-08-10 | 2006-09-05 | Cisco Technology, Inc. | Performing lookup operations using associative memories optionally including modifying a search key in generating a lookup word and possibly forcing a no-hit indication in response to matching a particular entry |
US7065609B2 (en) * | 2002-08-10 | 2006-06-20 | Cisco Technology, Inc. | Performing lookup operations using associative memories optionally including selectively determining which associative memory blocks to use in identifying a result and possibly propagating error indications |
PT2208727E (pt) * | 2002-09-19 | 2012-10-11 | Lilly Co Eli | Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide |
MXPA05002003A (es) * | 2002-09-26 | 2005-08-03 | Warner Lambert Co | Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia. |
US7093092B2 (en) * | 2002-12-10 | 2006-08-15 | Isic Corporation | Methods and apparatus for data storage and retrieval |
US7584303B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-09-01 | Forte 10 Networks, Inc. | Lossless, stateful, real-time pattern matching with deterministic memory resources |
US7043494B1 (en) * | 2003-01-28 | 2006-05-09 | Pmc-Sierra, Inc. | Fast, deterministic exact match look-ups in large tables |
DE602004010791T2 (de) * | 2003-03-03 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren |
MXPA05012460A (es) * | 2003-05-19 | 2006-05-25 | Irm Llc | Compuestos y composiciones inmunosupresoras. |
US7313827B2 (en) * | 2003-07-10 | 2007-12-25 | International Business Machines Corporation | Apparatus and method for analysis of conversational patterns to position information and autonomic access control list management |
US20050114700A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-05-26 | Sensory Networks, Inc. | Integrated circuit apparatus and method for high throughput signature based network applications |
US7080195B2 (en) * | 2003-10-22 | 2006-07-18 | Cisco Technology, Inc. | Merging indications of matching items of multiple groups and possibly associated with skip conditions to identify winning entries of particular use for implementing access control lists |
CA2551346A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Warner-Lambert Company Llc | N-substituted piperidine and piperazine derivatives |
US7356663B2 (en) * | 2004-11-08 | 2008-04-08 | Intruguard Devices, Inc. | Layered memory architecture for deterministic finite automaton based string matching useful in network intrusion detection and prevention systems and apparatuses |
JP5197016B2 (ja) * | 2004-12-23 | 2013-05-15 | デシファラ ファーマスーティカルズ, エルエルシー | 酵素モジュレータ及び治療 |
CA2595254C (en) * | 2005-01-06 | 2013-10-01 | Tervela, Inc. | Hardware-based messaging appliance |
TWI320783B (en) * | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
US8980915B2 (en) * | 2005-04-19 | 2015-03-17 | Surface Logix, Inc. | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-B secretion |
RU2007145434A (ru) * | 2005-05-10 | 2009-06-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Бициклические производные в качестве модуляторов ионных каналов |
WO2007050124A1 (en) * | 2005-05-19 | 2007-05-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
AR055203A1 (es) * | 2005-08-31 | 2007-08-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas |
US7499941B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-03-03 | Cisco Technology, Inc. | Pipeline regular expression matching |
US7790745B2 (en) * | 2005-10-21 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators |
EP1943231A1 (en) * | 2005-10-26 | 2008-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
US8589574B1 (en) * | 2005-12-29 | 2013-11-19 | Amazon Technologies, Inc. | Dynamic application instance discovery and state management within a distributed system |
US8633175B2 (en) * | 2006-08-09 | 2014-01-21 | Glaxosmithkline Llc | Compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors |
WO2008070217A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-06-12 | Qualcomm Incorporated | Apparatus and method for supporting broadcast/multicast ip packets through a simplified sockets interface |
TW200825054A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Quinoline compounds |
US8051022B2 (en) * | 2006-12-08 | 2011-11-01 | Pandya Ashish A | Embedded programmable intelligent search memory (PRISM) that simultaneously performs regular expression based search and signature pattern based search |
-
2007
- 2007-08-27 US US11/845,696 patent/US20080186971A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-01-22 MX MX2009008159A patent/MX2009008159A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-22 US US12/525,289 patent/US20100022515A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-22 JP JP2009548265A patent/JP2010518001A/ja active Pending
- 2008-01-22 AU AU2008214440A patent/AU2008214440A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-22 BR BRPI0808192A patent/BRPI0808192A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-22 KR KR1020097018273A patent/KR20090114428A/ko active IP Right Grant
- 2008-01-22 EP EP08713244A patent/EP2114890A2/en not_active Withdrawn
- 2008-01-22 EA EA200901032A patent/EA200901032A1/ru unknown
- 2008-01-22 CA CA002677263A patent/CA2677263A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-22 CN CN200880010548A patent/CN101663278A/zh active Pending
- 2008-01-22 WO PCT/US2008/000864 patent/WO2008097428A2/en active Search and Examination
- 2008-01-31 PE PE2008000230A patent/PE20090057A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-01 CL CL200800316A patent/CL2008000316A1/es unknown
- 2008-02-01 AR ARP080100423A patent/AR065133A1/es unknown
- 2008-02-01 TW TW097104093A patent/TW200836736A/zh unknown
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102659675A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-09-12 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 6-溴-2-甲基磺酰基-1,2,3,4,-四氢异喹啉的一种合成方法 |
CN104447693A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-03-25 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN104592215A (zh) * | 2015-01-19 | 2015-05-06 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种哌啶取代恶二唑衍生物的制备方法 |
CN104610390A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含氨基葡萄糖和腈基吡啶结构的gpr119激动剂及其用途 |
CN104610393A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构化合物及其用途 |
CN104876918A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-09-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种吡嗪取代恶二唑化合物的制备方法 |
CN104788386A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-22 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种含氟嘧啶化合物的制备方法 |
CN105175401A (zh) * | 2015-10-16 | 2015-12-23 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN109761990A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-17 | 江西中医药大学 | 一种嘧啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20090114428A (ko) | 2009-11-03 |
TW200836736A (en) | 2008-09-16 |
WO2008097428A2 (en) | 2008-08-14 |
MX2009008159A (es) | 2009-10-08 |
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AU2008214440A1 (en) | 2008-08-14 |
AR065133A1 (es) | 2009-05-20 |
EA200901032A1 (ru) | 2010-02-26 |
US20080186971A1 (en) | 2008-08-07 |
PE20090057A1 (es) | 2009-02-13 |
CA2677263A1 (en) | 2008-08-14 |
WO2008097428A3 (en) | 2008-09-25 |
BRPI0808192A2 (pt) | 2019-09-24 |
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