CN109761990A

CN109761990A - 一种嘧啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Info

Publication number: CN109761990A
Application number: CN201910090320.3A
Authority: CN
Inventors: 杨尊华; 房元英; 刘荣华; 何明珍; 王�琦; 李志峰
Original assignee: Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Jiangxi Lecheng Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-01-30
Filing date: 2019-01-30
Publication date: 2019-05-17
Anticipated expiration: 2039-01-30
Also published as: CN109761990B

Abstract

本发明提供了一种嘧啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和在医药上的应用。本发明涉及一种通式Ⅰ所示的新颖的嘧啶并嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及药学可接受的盐作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在治疗抗糖尿病、代谢性病症和预防代谢失调以及肥胖等疾病的药物的用途。

Description

一种嘧啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和在医药上的应用

技术领域

本发明涉及化学药物领域，更涉及一种新的嘧啶并嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途。

背景技术

糖尿病是严重威胁人类健康的疾病，由于长期存在的高血糖，糖尿病会导致各种器官组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍。根据病因不同，糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病等类型。其中，2型糖尿病占患病人口的90%，胰岛β细胞功能缺陷是导致2型糖尿病的主要原因。

现代药理学对2型糖尿病治疗方法主要集中在三个方面：a）改善胰岛素的增敏性，b）通过胰岛β细胞以葡萄糖依赖或非依赖方式促进胰岛素的释放， c）胰岛素的替代物。目前，临床上使用的抗2型糖尿病药物有胰岛素类、双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）类似物和二肽基肽酶-4（dipetidyl peptidase-4, DPP-4）抑制剂等类型。但这些药物都存在着一定的副作用，如：低血糖症、体重增加、β细胞功能下降、液体潴留和胃肠道副作用等。近年来出现的GPR119激动剂是用来治疗2型糖尿病的新靶点，由于其有效、安全的作用机制已被各大药企和研究院所用来开发抗2型糖尿病药物。

GPR119是一类Ａ型视紫红质孤立的Ｇ蛋白偶联受体。人源性GPR119的基因定位于Xq26.1，该基因的开放阅读框架仅有一个外显子组成，不含内含子，其编码335个氨基酸。不同的脊椎动物物种也含有GPR119，包括小鼠、大鼠、猴和狗。GPR119在特定的肝脏、胃肠道的K细胞和L细胞及胰岛β细胞表达。在这三种细胞中，GPR119与激动剂结合后能够活化腺苷酸环化酶，提升cAMP的水平。这促进了GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP）和胰岛素的释放。同时，GLP-1和GIP可与β细胞的受体结合，进一步诱导胰岛素的释放，因而GPR119激动剂通过两种直接的作用机制提升胰岛素的释放；GLP-1（或是GIP）也能够保持胰岛β细胞活力。因此口服GPR119激动剂不但可以促进胰岛素的分泌，而且可以保护β细胞活力，这就有效的改善了2型糖尿病人体内的葡萄糖平衡。

GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是对于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合症，高血脂，血胆脂醇过多，以及动脉硬化症。

尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，本发明设计具有通式Ⅰ所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容

本发明提供了下列通式表示的化合物及药学可接受的盐或溶剂化物：

；

1.R₁选自于H, F, 氯；

2.R₂选自于Ms或CN；

3.R₃选自于

；

4.R₄选自于-COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOCH(CH₃)₂, -SO₂CH(CH₂)_2，

、；

5.X选自于NH, O或S；

6.本发明涉及本发明化合物或其可药用的盐在制备GPR119激动剂的药物中的用途；

7.本发明涉及本发明化合物或其可药用的盐作为GPR119激动剂的药物；

8.本发明还涉及本发明化合物或其可药用的盐在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途；

9.本发明还涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物用作GPR119激动剂的药物。该药物组合物在制备治疗GPR119激动剂的药物中的用途；

10本发明涉及一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其可药用的盐；

11.本发明涉及作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的本发明化合物或其可药用的盐；

12.本发明涉及一种调节胰岛素的方法，该方法包括需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其可药用的盐；

13.本发明涉及作为调节胰岛素的药物的本发明化合物或其可药用的盐；

14.通式中化合物的制备路线：

。

附图说明

图1为本发明嘧啶并嘧啶类衍生物通式I结构。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明给予进一步的说明，当然，本发明不仅限于下述的实施例。

实施例1：

2, 6, 8-三氯-N-（4-甲砜基）苯基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-胺；

在反应瓶中依次加入四氯嘧啶并[5, 4-d]嘧啶（0.65 g, 2.4 mmol）, THF(5 mL)和H₂O(0.6 mL)。在0℃下加入4-甲硫基苯胺(0.1 mL, 0.8 mmol)，该反应在室温搅拌1h。加入CH₂Cl₂（10 mL），在0℃下加入mCPBA(0.36 g, 77%, 1.6 mmol)，该反应在室温下搅拌过夜。反应液用CH₂Cl₂稀释，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1）纯化得到黄色固体，两步反应收率32%。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.12 (s, 1H),8.20-8.00 (m, 4H), 3.10 (s, 3H)。

实施例2：

2, 6, 8-三氯-N-（2-氟 -4-甲砜基）苯基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-胺；

参照实施例1的制备方法。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.99(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 3.13 (s, 3H)。

实施例3：

2, 6, 8-三氯-N-（2-氟 -4-氰基）苯基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-胺；

参照实施例1的制备方法。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.37(s, 1H), 8.94(t, J = 8.3, 1H), 7.66(d, J = 8.6, 1H), 7.58(dd, J = 10.4, 1.7, 1H)。

实施例4：

Endo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

在反应瓶中依次加入三氯代嘧啶并嘧啶（0.1 g, 0.3 mmol），endo-氮杂双环胺(0.1g, 0.45 mmol)，DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)和THF(2 mL)。该反应在室温下搅拌1h，反应液中加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）纯化得到淡黄色固体，反应收率45%. HRMS-ESI(m/z) calcd for C₂₅H₂₉Cl₂N₇O₄S [M+Na]⁺ : 616.1277, found 616.1330.¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.89 (s, 1H), 8.15-7.95 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.55-4.20 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.00-1.80 (m,4H), 1.50 (s, 9H)。

实施例5：

Exo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₉Cl₂N₇O₄S [M+Na]⁺ :616.1277, found 616.1318.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.94 (s, 1H), 8.11(m, 2H), 8.03 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.40 (s,1H), 4.31 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H),1.53 (s, 9H)。

实施例6：

叔丁基-5-（（2, 6-二氯-8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-2-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₉Cl₂N₇O₄S [M+Na]⁺ :616.1277, found 616.1325.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.94 (t, J = 6.0 Hz,1H), 8.11(m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.24(m, 0.6H), 4.09 (m, 0.4 H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 5H), 1.53 (s, 9H)。

实施例7：

Endo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）氧）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

在反应瓶中依次加入endo-氮杂双环醇（84 mg, 0.4 mmol）和THF(1 mL)，在氮气保护0℃下滴加1M的LiHMDS的THF溶液（0.54 mL）。该反应液在该温度下搅拌20min，0℃下加入三氯嘧啶并嘧啶（100 mg, 0.25 mmol），该反应在室温下搅拌过夜。反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）纯化得到淡黄色固体，反应收率25%. HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₈Cl₂N₆O₅S [M+Na]⁺ : 617.1117,found 617.1173.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.16 (m, 2H),8.08 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

实施例8：

Exo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）氧）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例7的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₈Cl₂N₆O₅S [M+Na]⁺ :617.1117, found 617.1165.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.04 (s, 1H), 8.15(m, 2H), 8.05 (m, 2H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.97(m, 4H), 1.73-1.52 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。

实施例9：

Endo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（2-氟-4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₈Cl₂FN₇O₄S [M+Na]⁺ :634.1183, found 634.1234.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.12 (d, J = 3.2 Hz,1H), 8.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50-4.20 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.50 (s,9H)。

实施例10：

Exo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（2-氟-4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₈Cl₂FN₇O₄S [M+Na]⁺ :634.1183, found 634.1243.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.17 (d, J = 3.2 Hz,1H), 8.98 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.33-4.26 (m,2H), 3.12 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。

实施例11：

Endo-叔丁基-5-（（2, 6-二氯-8-（（2-氟-4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₈Cl₂FN₇O₄S [M+Na]⁺ :634.1183, found 634.1251.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.99(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz,1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 0.6 H), 4.08 (m, 0.4H), 3.61 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.32 (m,1H), 1.98-1.70 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。

实施例12：

Exo-叔丁基-5-（（2, 6-二氯-8-（（2-氟-4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₈Cl₂FN₇O₄S [M+Na]⁺ :634.1183, found 634.1247.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.17 (s, 1H), 8.99(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.25 (m, 0.6 H), 4.11 (m, 0.4 H), 3.59 (m,1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.97-1.82 (m,3H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。

实施例13：

Endo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（4-氰基-2-氟苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₅Cl₂FN₈O₂ [M+Na]⁺ :581.1360, found 581.1420.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.13 (s, 1H), 8.92(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz,1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H),2.22-2.18 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。

实施例14：

Exo-叔丁基-3-（（2, 6-二氯-8-（（4-氰基-2-氟苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₅Cl₂FN₈O₂ [M+Na]⁺ :581.1360, found 581.1411.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.14 (s, 1H), 8.91(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz,1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2 H), 2.08 (m,4H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。

实施例15：

Endo-叔丁基-5-（（2, 6-二氯-8-（（4-氰基-2-氟苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-2-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₅Cl₂FN₈O₂ [M+Na]⁺ :581.1360, found 581.1435.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.92(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz,1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 0.6H), 4.08 (m, 0.4H),3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 4H),1.53 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。

实施例16：

Exo-叔丁基-5-（（2, 6-二氯-8-（（4-氰基-2-氟苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-2-甲酸酯；

参照实施例4的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₅Cl₂FN₈O₂ [M+Na]⁺ :581.1360, found 581.1423.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.93(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H),7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.26 (m, 0.6H), 4.11 (m, 0.4H), 3.57(m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.67(m, 1H), 1.52 (s, 9H)。

实施例17：

Endo-叔丁基-3-（（8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

在反应瓶中依次加入二氯化合物（0.1 mmol），氢氧化钯（15 mg），氢氧化钾（0.3 mmol）和EtOH(3 mL)。该反应在氢气球的作用下65℃反应48 h，反应液使用二氯甲烷稀释，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）纯化得到淡黄色固体，反应收率20%。HRMS-ESI (m/z) calcd forC₂₅H₃₁N₇O₄S [M+H]⁺ : 526.2236, found 526.2226.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm):9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). ¹³C-NMR (150MHz, CDCl₃) δ: 157.9, 156.2, 155.4, 153.4, 143.0, 134.8, 132.4, 131.4, 128.9(×2), 119.9 (×2), 79.6, 52.9, 52.1, 44.8, 43.5, 35.2, 34.8, 28.5 (×3),28.3, 27.7。

实施例18：

Exo-叔丁基-3-（（8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例17的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₃₁N₇O₄S [M+H]⁺ :526.2236, found 526.2262.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H),4.80-4.73 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.90 (m,2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). ¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 158.4,156.4, 155.6, 153.8, 153.4, 143.1, 134.9, 132.3, 131.8, 129.0 (×2), 120.1(×2), 79.8, 53.5, 52.8, 45.0, 43.0, 37.8, 37.1, 28.7(×3), 28.6, 28.0。

实施例19：

Endo-叔丁基-5-（（8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-2-甲酸酯；

参照实施例17的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₃₁N₇O₄S [M+H]⁺ :526.2236, found 526.2245.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.12 (d, J = 6.4 Hz,1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.05 (m, 1H),4.52 (m, 1H), 4.23 (m, 0.6 H), 4.08 (m, 0.4 H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.09-1.76 (m,5H), 1.52 (s, 9H). ¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 158.6, 156.3, 155.4, 154.8,153.7, 142.9, 134.8, 132.2, 131.5, 128.9 (×2), 120.0 (×2), 79.4, 48.0,47.4, 42.8, 35.5, 30.1, 29.6, 28.6(×3), 26.7, 18.2。

实施例20：

Exo-叔丁基-5-（（8-（（4-甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-2-氮杂双环[2, 2, 2]辛烷-2-甲酸酯；

参照实施例17的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₃₁N₇O₄S [M+H]⁺ :526.2236, found 526.2213.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.10 (d, J = 10.1Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (m, 0.6 H), 4.11 (m, 0.4 H), 3.62 (m, 1H),3.56-3.47 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.98-1.83 (m,4H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 9H). ¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 158.6, 156.3,155.4, 154.7, 153.8, 142.9, 134.8, 132.3, 131.3, 128.9 (×2), 119.9 (×2),79.5, 47.0, 44.8, 42.9, 36.1, 30.3, 29.7, 28.6(×3), 25.5, 22.9。

实施例21：

Endo-叔丁基-3-（（8-（（2-氟-4-（甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例17的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₃₁N₇O₄S [M+H]⁺ :544.2142, found 544.2158.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.36 (d, J = 3.4 Hz,1H), 9.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8,1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6, 1H), 4.54 (m,1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). ¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 157.8,156.0, 155.7, 153.6, 153.4, 152.8, 151.1, 134.6, 132.5, 132.1, 124.5, 121.2,114.4, 79.6, 52.8, 52.1, 44.7, 43.5, 35.2, 34.6, 28.5(×3), 28.3, 27.8。

实施例22：

Exo-叔丁基-3-（（8-（（2-氟-4-（甲砜基）苯基）胺基）嘧啶并[5, 4-d]嘧啶-4-基）胺基）-8-氮杂双环[3, 2, 1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例17的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₃₁N₇O₄S [M+H]⁺ :544.2142, found 544.2167.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.38 (d, J = 3.2 Hz,1H), 9.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6,1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H),1.83-1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). ¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 158.2, 156.1,155.8, 153.4, 153.2, 152.8, 151.1, 134.6, 132.3, 132.1, 124.5, 121.2, 114.3,79.6, 53.3, 52.7, 44.7, 42.9, 37.7, 36.9, 29.7, 28.6(×3), 27.8。

实施例23：

Endo-N⁴-(2-氯-4-甲砜基苯基-N⁸-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺；

在反应瓶中依次加入脱Boc基二取代嘧啶并嘧啶（50 mg, 0.09 mmol），2-氯-5-乙基嘧啶（18 mg, 0.13 mmol），TEA（27 mg, 0.45 mmol）和DCM（2 mL）。该反应在室温下搅拌过夜，反应液中加入二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）纯化得到淡黄色固体，反应收率45%.HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₅H₂₆ClN₉O₂S [M+H]⁺ : 552.1697, found 552.1735. ¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H),8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H),7.49 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 3.40-3.23 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35(m, 1H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。

实施例24：

Endo-异丙基-3-((8-(2-氯-4-甲砜基苯基氨基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)氧代)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯；

参照实施例23的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₄H₂₇ClN₆O₅S [M+H]⁺ :547.1530, found 547.1590.¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.28 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5, 1H), 5.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.21 (m, 4H), 2.01 (m, 4H), 1.27 (s,3H), 1.26 (s, 3H)。

实施例25：

Endo-异丙基-8-((8-(2-氯-4-甲砜基苯基氨基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯；

参照实施例23的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₄H₂₇ClN₆O₅S [M+H]⁺ :546.1690, found 546.1752. ¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.62 (d, J = 3.2 Hz,1H), 9.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6,1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5, 1H), 4.89 (m,1H), 4.56 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.28 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.25 (brs, 2H),2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18(s, 3H)。

实施例26：

Endo-(N⁴-8-(5-氯嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N⁸-(2-氟-4-甲砜基苯基) 嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺；

参照实施例23的制备方法。HRMS-ESI (m/z) calcd for C₂₄H₂₄ClFN₉O₂S [M+H]⁺ :556.1446, found 556.1522. ¹H-NMR (600MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.32 (d, J = 3.2 Hz,1H), 9.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.83(m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6, 1H), 4.64 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33(brs, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (m, 2H),1.93 (m, 4H), 1.80 (m, 2H)。

GPR119激动活性

首先将含有人GPR119基因的DNA片段转染到HEK293细胞（人胚肾293细胞）中，通过培养得到稳定表达GPR119的细胞株，在96孔板上接种该细胞株。细胞在37℃，5%CO₂条件下培养48 h后，移去培养液，加入100 μL缓冲液，并于室温孵育15 min。再给予不同浓度的待测化合物，孵育30 min后，移去缓冲液，加入75 μL预冷的裂解液，并在冰上孵育20 min，适当地振荡。将裂解液转移到1.5 mL离心管中，以13000 rpm的转速离心10 min。取50 μL上清液，采用HTRF cAMP试剂盒标准步骤，以OEA为阳性对照，测定细胞内cAMP的浓度，由剂量依赖的cAMP浓度变化获得化合物EC₅₀值，用于评价化合物对受体的亲和力强弱，计算化合物刺激cAMP作用与OEA产生最大作用的比值（%max），用于比较化合物对受体的内在活性（IA）。

上表显示了本发明的化合物对hGPR119具有良好的激动活性。

以上对本发明的实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims

1.一种嘧啶并嘧啶类衍生物，其特征在于：通式I结构如下，

其中，R₁表示取代的芳胺，R₂表示氮杂环胺、醇或硫醇。

2.根据权利要求1所述的嘧啶并嘧啶衍生物，其特征在于：R₁为4-甲砜基苯胺基、2-氟-4-甲砜基苯胺基、2-氟-4-氰基苯胺基、2-氯-4-甲砜基苯胺基，R₂为

，，，，，。

3.根据权利要求2所述的嘧啶并嘧啶衍生物，其特征在于：R₂为氮杂化合物，其中氮杂双环化合物包括内型和外型两种构型，其中R₃为-COOC(CH₃)₃、-COOCH₂CH₃、-COOCH(CH₃)₂、-SO₂CH(CH₂)₂、

、，X为O或NH或S。

4.一种通式Ⅰ所示的化合物或其可药用的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求书1-3中任何一项所述的通式Ⅰ所示的化合物或其药用的盐及可药用的载体。

5.根据权利要求书1-3任何一项所述的盐，或根据权利要求书4所述的药物组合物在制备GPR119激动剂的用途。

6.根据权利要求书1-3任何一项所述的盐，或根据权利要求书4所述的药物组合物作为GPR119激动剂的药物。

7.根据权利要求书1-3任何一项所述的通式Ⅰ所示的化合物或其药用的盐，或根据权利要求书4所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途。

8.一种预防代谢失调以及肥胖的方法，该方法包括给予有效剂量的根据权利要求书1-3所述的通式Ⅰ所示的化合物或其可药用的盐。

9.根据权利要求书8所述的方法，代谢失调包括二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合症，高血脂，血胆脂醇过多，以及动脉硬化症。