JP2022544199A - Ａｃｃ阻害剤としてのチエノピリミジン誘導体及びその使用 - Google Patents

Ａｃｃ阻害剤としてのチエノピリミジン誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、概して、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）に結合し、ＡＣＣの阻害剤として作用する化合物に関する。本開示は更に、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝疾患を含む、ＡＣＣの結合による疾患及び／又は状態を治療する薬剤の調製のための、その化合物の使用に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年８月９日に出願された米国仮出願第６２／８８５，０３８号に対し、米国特許法１１９条（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、当該出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
（発明の分野）
本開示は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA Carboxylase、ＡＣＣ）に結合し、ＡＣＣの阻害剤として作用する化合物に関する。本開示は更に、ＡＣＣ媒介性の疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、その化合物の使用に関する。
アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチル－ＣｏＡのＡＴＰ依存性カルボキシル化を触媒してマロニル－ＣｏＡを形成する。マロニル－ＣｏＡは、脂肪酸（fatty acid、ＦＡ）生合成のための基礎的要素であると共に、ミトコンドリアＦＡ酸化の制御因子であると考えられている。マロニル－ＣｏＡ形成におけるその役割から、ＡＣＣは、脂質合成経路と酸化経路との間の代謝的な交差点に位置づけられる。ここで、ＡＣＣは、脂質合成（lipogenic）組織（肝臓、脂肪）及び酸化性（oxidative）組織（肝臓、心臓、骨格筋）における炭水化物と脂肪の利用の切り替えの制御を助けていると考えられている。そのため、ＡＣＣは、様々な代謝障害のための治療法開発の対象となってきた。
例えば、ＡＣＣ阻害剤は、糖尿病、肥満、及びメタボリックシンドロームの他の症状のための治療薬として研究されてきた。より最近では、ＡＣＣ阻害剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）などの特定の肝疾患に関連して臨床的に研究されている。
望ましい効力、選択性を有し、有害な効果の少ないＡＣＣ阻害剤に対する需要が依然として存在する。
本開示は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、その化合物を用いた、ＡＣＣの結合による疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、その化合物の使用に関する。
一実施形態では、式Ｉ
Figure 2022544199000002
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、又は環式基であり、環式基は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、環式基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシ、から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、水素であるか、又は、１個以上のハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は－ＳＯ２Ｒで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒはそれぞれ独立して、水素であるか、又は、Ｃ１～６アルキル、３～８員単環式シクロアルキル、フェニル、８～１０員二環式アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロアリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択される基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素、若しくはＣ１～３アルキルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されているか、又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、オキセタニル、若しくはテトラヒドロフラニルを形成し、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、若しくはフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、若しくはＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、若しくはＣ３～６シクロアルコキシはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されているか、又は
Ｒ４Ａは－ＯＲ４１であり、Ｒ４１は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、シアノ、若しくはＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、５～６員ヘテロアリールであるか、又は
Ｒ４Ａは、－Ｎ（Ｒ４２）２であり、Ｒ４２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルから選択されるか、又は２個のＲ４２が、それらが結合している窒素と一緒に、１個のＣ１～３アルコキシ若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換された４～６員複素環を形成し、
Ｒ４Ｂは、オキソ又は＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４３はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ５は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員縮合、架橋、又はスピロ複素環であり、縮合、架橋、又はスピロ複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ５１、－ＳＲ５１、－Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）ＳＯ２Ｒ５１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、又は－ＳＯ２Ｒ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシであり、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシは、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されており、
ｎは、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１種類以上（例えば、１、２、３、４種類、１若しくは２種類、１～３種類、又は１～４種類）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１種類以上（例えば、１、２、３、４種類、１若しくは２種類、１～３種類、又は１～４種類）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要のある対象においてＡＣＣ活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、又はＩＶａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を、その対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＣＣ媒介性の状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、又はＩＶａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を、その患者に投与することを含む、方法を提供する。
実施例１の化合物についてのインビボのｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成（De Novo Lipogenesis、ＤＮＬ）試験の結果を示すグラフである。
本開示は、ＡＣＣ阻害剤に関する。本開示はまた、ＡＣＣ阻害剤に関連する組成物及び方法、並びにＡＣＣ媒介性の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、そのような化合物の使用に関する。本開示はまた、ＡＣＣ阻害剤と１種類以上の追加の治療薬との組み合わせを含む、肝疾患を処置及び／又は予防する組成物及び方法に関する。
肥満、糖尿病、又は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む肝疾患などの、特定のＡＣＣ媒介性疾患を有する患者には、ＡＣＣ阻害剤及び任意選択的な１つ以上の追加の治療薬を用いた治療が、有益となり得るものと一般的に考えられている。そのような治療法では、低用量で有効性が得られるよう、効力を向上させたＡＣＣ阻害剤を含有することが有益となり得る。
加えて、ＡＣＣ阻害剤の肝臓への標的特性、及び肝臓への選択的な有効性を向上させることで、全身的な薬物曝露と、それに関連する毒性又は有害事象を抑制しやすくできると更に考えられている。したがって、肝臓標的化したＡＣＣ阻害剤は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及び、肝線維症、肝硬変、又は肝細胞癌などの関連する状態などの、肝疾患の治療又は予防に特に望ましいと考えられている。
本開示は、本明細書で提供されるＡＣＣ阻害剤が、単剤で、又は併用療法の成分として、ＡＣＣ媒介性の疾患及び／若しくは状態の治療又は予防に有用となり得るという認識に、少なくとも部分的に基づいている。
ＡＣＣ阻害剤は、肝疾患を含む様々な状態の治療及び予防において有用であり得る。肝疾患は、例えば、感染、負傷、血液中の通常物質の異常な蓄積、又は他の原因による、肝臓への急性又は慢性の損傷を含み得る。多くのＡＣＣ阻害剤及び関連する類似体が既知であるが、そうしたＡＣＣ阻害剤は、不十分な有効性、代謝の問題、及び／又は有害事象などの欠点を抱えている場合がある。
本明細書では、ＡＣＣ阻害剤及び関連する組成物及び方法が開示される。本明細書に開示されるＡＣＣ阻害剤は、驚くべきことに、有害作用及び有害な代謝上の問題のリスクを最小限に抑えながら、良好な治療効果を維持することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＣＣ阻害剤は、望ましい細胞効力（cellular potency）を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、高い細胞効力により、細胞効力がより低い化合物と比べて低用量の薬物投与でも、より高いＡＣＣ阻害がもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、全身的なＡＣＣ阻害を抑制しつつも、肝臓において高レベルのＡＣＣ阻害を示し得るＡＣＣ阻害剤を提供する。全身性ＡＣＣ阻害を抑制することにより、例えば、全身性有害反応の可能性が低下する、かつ／若しくは限定されることから、又は全身性薬物との薬物間相互作用の可能性のリスクが低下することから、有利となり得る。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して用いられる見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュの有無にかかわらず図示されることができる。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造におけるＲａは、５個の炭素環原子のいずれに結合していてもよいし、又は、窒素環原子に結合した水素がＲａで置き換えられてもよい：
Figure 2022544199000003
接頭辞「Ｃｕ～ｖ」は、それに続いて記載される基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個（例えば、３～１２個）の原子を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は炭素である。
また、特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称されてもよい。
「本明細書で開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書で提供される化合物」又は「本明細書に記載の化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、又はＩＶａの化合物を指す。また、実施例１～３２の特定の化合物も含まれる。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、又は１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～３アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は場合により、本明細書で定義されるように、置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合により、置換されてもよい。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、いかなる方法においても以下に定義されるヘテロアリールを包含しないか、又はこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。いくつかの実施形態では、架橋環縮合は、
Figure 2022544199000004
 である。
いくつかの実施形態では、架橋環縮合は、
Figure 2022544199000005
 である。いくつかの実施形態では、架橋環縮合は、
Figure 2022544199000006
 である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）を含み、かつ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含しないか、又はアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）を有し、独立して窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する１つ以上の（例えば、１つ又は２つの）４～１０員の環状部分を有するヘテロシクリルの２個の非隣接原子において接続した４～１０員の環状部分を指し、それぞれのヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択されると。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、二環式環系及び三環式環系を含む。本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員のヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系を指し、１つ以上の追加の環は、３～１０員のシクロアルキル又は３～１０員のヘテロシクリルであり、１つ以上の追加の環の単一の原子はまた、３～１０員のヘテロシクリルの原子である。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、架橋ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、架橋ヘテロシクロアルキルは、１個以上の酸素を有する。いくつかの実施形態では、架橋ヘテロシクロアルキルは、架橋テトラヒドロフランである。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基の図解が単一の結合窒素原子で終端する場合は常に、その基は、特に指示がない限り、－ＮＨ基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子（複数可）は、原子価を完全にし、又は安定性を提供するように、当業者の知識を考慮して必要に応じて存在すると暗示され、かつ判断される。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよく、又は置き換えられていなくてもよいことを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図するものではない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル又は２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換されている：
Figure 2022544199000007
本明細書に例示的に記載される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、拡張的に読み取られ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び記載された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するそのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、化合物の対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特に化合物の薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本開示の化合物が存在してもよく、本開示に従って、無機酸又は有機酸を含むこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。薬学的に許容される塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するために、下地化合物との反応に有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、下地化合物（開示時）から薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１及び他のソースに開示されている。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。互変異性、例えば、化合物又はこれらのプロドラッグのケト－エノール互変異性が発生し得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態はそれぞれ、任意の比率のこれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような立体異性体にも当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｅｏｖａｒ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される場合が多い。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの薬学的に許容される溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望の場合、異性体は、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成によって又は分割によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high-pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に開示される化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については、（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、かつ他に特定しない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に記載されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどであるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、あるいは患者の放射性処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を呈し得、したがって、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与されると、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、投与必要量の低減及び／又は治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用又は１つ以上の成分の相互作用から直接的に若しくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。薬学的に活性な物質の組成物を調製するためのそのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及び「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大の所望の効果の５０％を達成するために必要な阻害濃度を指し、ここでは多くの場合、阻害は、ＡＣＣ酵素活性の阻害又はｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成（ＤＮＬ）の阻害である。この用語は、ＡＣＣ酵素活性又はｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成の濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイ又はインビボ研究を使用して得られる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を低下させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減衰させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関連付けられた１つ以上の臨床症状の発症を遅滞若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは状態を安定させること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防若しくは遅延させること、及び／又は疾患若しくは状態の拡散（例えば、転移）を予防若しくは遅延させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和させること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善させること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させること、である。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、すなわち、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のいずれかの治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与してもよい。
「対象」は、処置、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に説明する化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると処置をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＡＣＣの阻害に応答して疾患又は状態の症状を低減させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患又は容態、対象の体重及び齢、疾患又は容態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
Figure 2022544199000008
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）を結合及び阻害することができる任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、共にその全体が参照により本明細書に援用される米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は同第１０，２０８，０６３号に記載及び引用されているものなどの当該技術分野において既知の方法によって測定され得る。
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができる任意の薬剤であり得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づいて決定され得る。ＡＳＫ１阻害剤を特定する方法は既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号参照）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ １，ｇｒｏｕｐ Ｈ，ｍｅｍｂｅｒ ４、核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）と称され得るファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＦＸＲ）を結合及び活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載されているような蛍光共鳴エネルギー移動（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいていくつかの異なる方法よって測定され得る。
化合物
一実施形態では、式Ｉ
Figure 2022544199000009
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、又は環式基であり、環式基は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、環式基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシ、から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、水素であるか、又は、１個以上のハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は－ＳＯ２Ｒで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒはそれぞれ独立して、水素であるか、又は、Ｃ１～６アルキル、３～８員単環式シクロアルキル、フェニル、８～１０員二環式アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロアリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択される基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素、若しくはＣ１～３アルキルであって、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されているか、又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、オキセタニル、若しくはテトラヒドロフラニルを形成し、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、若しくはフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、若しくはＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、若しくはＣ３～６シクロアルコキシはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されているか、又は
Ｒ４Ａは－ＯＲ４１であり、Ｒ４１は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、シアノ、若しくはＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、５～６員ヘテロアリールであるか、又は
Ｒ４Ａは、－Ｎ（Ｒ４２）２であり、Ｒ４２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルから選択されるか、又は２個のＲ４２が、それらが結合している窒素と一緒に、１個のＣ１～３アルコキシ若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換された４～６員複素環を形成し、
Ｒ４Ｂは、オキソ又は＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ４３はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ５は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員縮合、架橋、又はスピロ複素環であり、縮合、架橋、又はスピロ複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ５１、－ＳＲ５１、－Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）ＳＯ２Ｒ５１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、又は－ＳＯ２Ｒ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシであり、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシは、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ｎは、１、２、又は３である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６シクロアルコキシ、フェニル、又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルを形成し、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ４Ｂは、オキソである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ４Ｂは、オキソである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル又はフェノキシであり、Ｒ４Ｂは、オキソある。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシは、それぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ４Ｂは、＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４３はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ４Ｂは、＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４３は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル又はフェノキシであり、Ｒ４Ｂは、＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ４３は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル又はフェノキシであり、Ｒ４Ｂは、＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、－ＯＲ４１であり、Ｒ４１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、－Ｎ（Ｒ４２）２であり、Ｒ４２はそれぞれ、水素、若しくはＣ１～６アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は、２個のＲ４２は、それらが結合している窒素と一緒に、１個のＣ１～３アルコキシ若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換された４～６員複素環を形成する。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員縮合複素環であり、縮合複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ５１、－ＳＲ５１、－Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）ＳＯ２Ｒ５１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、又は－ＳＯ２Ｒ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、それぞれ独立してＦであり得る。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、酸素又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する８～１０員縮合複素環である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000010
 から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員架橋複素環であり、架橋複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ５１、－ＳＲ５１、－Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）ＳＯ２Ｒ５１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、又は－ＳＯ２Ｒ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆであり得る。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、酸素又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する８～１０員架橋複素環である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000011
 から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2022544199000012
 である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ５は、
Figure 2022544199000013
 である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000014
 である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000015
 である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員スピロ複素環であり、スピロ複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ５１、－ＳＲ５１、－Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）ＳＯ２Ｒ５１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、又は－ＳＯ２Ｒ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはそれぞれ独立してＦであり得る。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、酸素又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する８～１０員スピロ複素環である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000016
 から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、２個のＲ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒に、８～１０員二環式アリール又は酸素、窒素、及び硫黄から選択される１若しくは２個の置換基を有する二環式ヘテロアリールを形成する。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、２個のＲ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒に、ナフチル、インドリル、ベンゾチアソリ（benzothiasoly）、又はベンゾジオキソリルを形成する。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは３である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は１個の－Ｏ－ＣＨ３若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、ハロゲンである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、Ｆである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、Ｃ１～３アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１～３アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、１個の－Ｏ－ＣＨ３で置換されたＣ２アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、ある１～３個のハロゲンで置換されたＣ１アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、ある１～３個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、２個のハロゲンで置換されたＣ１アルコキシである。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ６は、２個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
それぞれのＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、－Ｏ－ＣＨ３、
Figure 2022544199000017
 である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、又は１個の－Ｏ－ＣＨ３若しくは１～２個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～２アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、又は１個の－Ｏ－ＣＨ３若しくは１～２個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～２アルコキシであり、ｎは、２である。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、２個のＲ６（ｎ＝２）を有する。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｈ及びＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｆ及びＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｈ、及び１又は２個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｈ、及び１個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｈ、及び２個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｆ及び、１又は２個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｆ、及び１個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｆ、及び２個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、水素及びＣ２アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｆ及びＣ２アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、水素、及び１個の－Ｏ－ＣＨ３で置換されたＣ２アルコキシである。いくつかの実施形態では、２個のＲ６は、Ｆ、及び１個の－Ｏ－ＣＨ３で置換されたＣ２アルコキシである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）
Figure 2022544199000018
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素であるか、若しくは１～３個のＦで任意選択的に置換された－ＣＨ３であるか、又はＲ３ａ及びＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成していて、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されており、
Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、それぞれ独立してハロゲン（例えば、Ｆ）、シアノ、又は
Ｃ１～３アルキルから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、それぞれのＣ１～３アルキルは、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲン（例えば、Ｆ）で任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、１又は２個の酸素を有する８～１０員架橋ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素又はハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲン（例えば、Ｆ）で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）
Figure 2022544199000019
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は式（ＩＩ）で定義されたとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１又は２個の酸素を有する８員架橋ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個の酸素を有する８員架橋ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000020
 から選択される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000021
 である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022544199000022
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022544199000023
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素であるか、若しくは１～３個のＦで任意選択的に置換された－ＣＨ３であるか、又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成していて、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されており、
Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、又は
Ｃ１～３アルキルから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、それぞれのＣ１～３アルキルは、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩａ）
Figure 2022544199000024
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は－ＣＨ３であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのうちの少なくとも一方は、－ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのうちの一方は、水素であり、Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのうちの一方は、－ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが結合する炭素に対してＳ－配置を有する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが結合する炭素に対してＲ－配置を有する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は－ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのうちの少なくとも一方は－ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ水素である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロブチレニルを形成する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ｔ－ブチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、それぞれ、Ｃ１～３アルキルは、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ハロゲン、又は１個のＣ１～３アルキルで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、それぞれ、Ｃ１～３アルキルは１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１個の－ＣＨ３又は１個のＦで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、－ＣＨ３は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～２個のＦで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１個のＦ又は１個の－ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣ３シクロアルキル（シクロプロピル）であり、－ＣＨ３は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～２個のＦで任意選択的に置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、Ｃ４シクロアルキル（シクロブチル）である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2022544199000025
 である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2022544199000026
 である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フェニル又はピリジルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ピリジルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ４Ａは、
Figure 2022544199000027
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）
Figure 2022544199000028
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ７は、水素又はハロゲン（例えば、Ｆ）であり、
Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲン（例えば、Ｆ）で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩａ）
Figure 2022544199000029
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は式（ＩＶ）で定義されたとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキサゾール、チアジアジリル、及びトリアゾールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022544199000030
 である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022544199000031
 である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022544199000032
 である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022544199000033
 である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素又はＦである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１アルキル（－ＣＨ３）である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１～３個のＦで置換されたＣ１アルコキシである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2022544199000034
 である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３で置換されたＣ２アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、
Figure 2022544199000035
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022544199000036
Figure 2022544199000037
Figure 2022544199000038
 からなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022544199000039
 からなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022544199000040
 又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022544199000041
 又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022544199000042
 又はその薬学的に許容され得る塩である。
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような有効な成分として１つ以上の他の化合物を更に含み得る。
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに有効な成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示されてもよく、薬学の分野において公知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における有効な成分として組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の薬学的媒体のうちの任意のものが用いられてもよく、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
これらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、有効な成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の繁殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は経口投与される。
キット
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、適切な包装と、を含むキットもまた本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであってもよい。
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物の使用であって、当該化合物によるＡＣＣの結合による疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＡＣＣの結合による疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための薬剤の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本明細書で言及される薬剤は、本開示による化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製されてもよい。
いくつかの実施形態では、必要のある患者においてＡＣＣ媒介性の疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）、又はその治療的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその治療的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法、が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態は、代謝障害又は肝疾患である。
いくつかの実施形態では、代謝障害には、メタボリックシンドローム、糖尿病又は糖尿病関連障害、肥満又は肥満共存疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、糖尿病又は糖尿病関連障害には、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病、insulin-dependent diabetes mellitus、ＩＤＤＭ）、２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、non-insulin-dependent diabetes mellitus、ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、及び糖尿病合併症が挙げられる。いくつかの実施形態では、糖尿病合併症には、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及びネフロパシーが挙げられる。いくつかの実施形態では、肥満共存疾患には、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（１型糖尿病及び２型糖尿病を含む）、冠状動脈疾患、及び心不全が挙げられる。いくつかの実施形態では、代謝障害には、非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）又は肝臓インスリン抵抗性が挙げられる。
いくつかの実施形態では、肝疾患は、Ｃ型肝炎、肝癌、家族性複合型高脂血症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肝硬変、又は胆汁うっ滞性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、肝線維症である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、先天性肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、又は原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis、ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、先天性肝線維症である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＰＢＣである。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝癌は、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管癌、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝癌は、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、必要のある患者のＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）、又はその治療的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその治療的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその治療的に許容される塩は、実施例１の化合物である。
いくつかの実施形態では、必要のある患者における肝臓疾患又は状態を予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）、又はその治療的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその治療的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、肝疾患又は状態は、肝線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝疾患又は状態は、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその治療的に許容される塩は、実施例１の化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）による化合物の使用に関する。
投与量
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本開示の化合物が必要となるＡＣＣ媒介性の疾患又は状態を治療又は予防するとき、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、一般に、約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約５ミリグラム、約４ミリグラム、約３ミリグラム、又は約２ミリグラムである。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約２ミリグラムである。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１．０ミリグラム～約１．５ミリグラムである。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１．２ミリグラムである。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約１．０ｍｇ～約２ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約１．２ｍｇの用量で投与される。
本出願の化合物又はその組成物は、上述したいずれかの好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１種類以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、１種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、２種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、３種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、４種類の追加の治療薬である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、１種類以上の追加の治療剤と、を有する。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、１種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、２種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、３種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、４種類の追加の治療薬である。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（Apoptosis signal-regulating kinase 1、ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４αモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 α modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２α阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニストインターオイキン－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏ β刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リソホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate-1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウム－グルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ－β複合体モジュレーター）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（ransforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子α（Tumor necrosis factor α、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
１種類以上の追加の治療薬の非限定的な例としては、エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト、
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト、
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト、
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤、
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤、
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質、
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤、
エムリカサンなどのカスパーゼ阻害剤、
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤、
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤、
セニクリビロック、マラビロック、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト、ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤、
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト、
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）、
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤、
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤、
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏ β刺激剤、
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド、
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、
イコサペント酸エチル（バスセパ（登録商標））などの魚油組成物、
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤、
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２α阻害剤、
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト、
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤、
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト、
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト、
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト、
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのβ Ｋｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤、
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤、
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤、
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト、
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤、
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター、
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤、
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤、
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤、
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト、
ニタゾキシニド（Nitazoxinide）、
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター、
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤、
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤、
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼ阻害剤、
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストを含む）、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ω－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（バスセパ（登録商標）、エイコサペンタエン酸エチル）、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、又はサログリタザル、などのＰＰＡＲαアゴニスト、エラフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δアゴニスト、
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト、
セラデルパルなどのＰＰＡＲδアゴニスト、
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター、
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウム－グルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）βアゴニスト、
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト、
ＪＫＢ－１２１などのＴＬＲ－４アンタゴニスト、
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター、
ＣＮＸ－０２３などのＧＰＣＲモジュレーター、
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター、
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤、及び
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書で提供される式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
式（Ｖ）の化合物などのＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、同第２０１１／０００９４１０号、及び同第２０１３／０１９７０３７号に記載されているものなど、当業者に既知の方法を使用して合成し、特定することができる。
いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＣＩＬＯ）である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2022544199000043
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー、ＣＩＬＯ）である。
いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2022544199000044
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト）又は魚油、及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲαアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＰＰＡＲアゴニストは、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、魚油は、ω－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、バスセパ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、魚油は、イコサペント酸エチルである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１特異的抗体である。ＴＧＦβ１特異的抗体は、ＰＣＴ国際公開第２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に記載されたものなどの当業者に既知の方法を使用して調製し、特定することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在関連ペプチド（latency-associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、米国特許第８，１９８，４１２号又は同第１０，０１７，５６７号に記載のものなど、当業者に既知の方法を使用して調製し、特定することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に、状況に依存しない様式で（例えば、特定の組織又は器官におけるＴＧＦβの位置とは独立して）結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ（ＴＧＦβ１）に状況依存的な様式で結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、結合組織に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は（例えば、肝癌を有する患者において）腫瘍微小環境に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（ＬＴＢＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に記載されるように、糖タンパク質－Ａ反復優位型タンパク質（Glycoprotein-A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する抗潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などの特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の状況においてＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書で提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１９／１１３１２３（Ａ１）号及び同第２０１９／１１３４６４（Ａ１）号に記載されている。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）であり、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー、ＣＩＬＯ）である。いくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）であり、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2022544199000045
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）であり、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー、ＣＩＬＯ）である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）であり、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2022544199000046
Figure 2022544199000047
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）若しくは（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドであり、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー、ＣＩＬＯ）である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドであり、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー、ＣＩＬＯ）である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドであり、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2022544199000048
Figure 2022544199000049
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、実施例１の化合物であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドであり、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2022544199000050
Figure 2022544199000051
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、降圧剤、又は抗がん剤を含む。
いくつかの実施形態では、脂質低下剤は、胆汁酸金属イオン捕捉剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（acyl coenzyme A-cholesterol acyl transferase、ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＦＸＲ受容体モジュレーター、ＬＸＲ受容体モジュレーター、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン系阻害剤、ＰＰＡＲδパーシャルアゴニスト、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、転写モジュレーター、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤、５－リポキシゲナーゼ（5-lipoxygenase、５－ＬＯ）阻害剤、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（5-lipoxygenase activating protein、ＦＬＡＰ）阻害剤、ナイアシン、又はナイアシン結合クロムを含む。
いくつかの実施形態では、降圧剤は、利尿薬、βアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、血管拡張剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、α／βアドレナリンブロッカー、α１ブロッカー、α２アゴニスト、アルドステロン阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、レニン阻害剤、及びアンジオポエチン２結合剤を含む。
いくつかの実施形態では、抗糖尿病剤は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＤＧＡＴ－１阻害剤、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＤＧＡＴ－２阻害剤、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤＥ－１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレアスタチン、ＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アディポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン－Ｑ、サルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７，ＳＢ－２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、ブホルミン）、ＧＬＰ－１モジュレーター（エキセンディン－３、エキセンディン－４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（バイエッタ）、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、Ｎ，Ｎ－９９２４、ＴＴＰ－０５４、ＰＴＰ－１Ｂ阻害剤（トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物）、ＳＩＲＴ－１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン）、インスリン分泌促進剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ＪＮＫ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８、ＧＫＭ－００１）、インスリン、インスリン模倣体、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ－１０７３３、トホグリフロジン、ＡＳＰ－１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１）、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター（例えば、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）受容体アゴニスト（例えば、ＩＮＴ７７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ－８７５）、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、フルクトース１，６－ジホスファターゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＫＣ（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）阻害剤、脂肪酸シンテターゼ阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１モジュレーター、ＧＰＲ３９モジュレーター、ＧＰＲ４３モジュレーター、ＧＰＲ４１モジュレーター、ＧＰＲ１０５モジュレーター、Ｋｖｌ．３阻害剤、レチノール結合タンパク質４阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１－βモジュレーター、又はＲＸＲ－αモジュレーターを含む。
いくつかの実施形態では、抗肥満剤は、１１－β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ（stearoyl-CoA desaturase、ＳＣＤ－１）阻害剤、ＭＣＲ－４アゴニスト、ＣＣＫ－Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、副交感神経刺激薬、β－３－アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン若しくはその類似体、５－ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン／ベルビック）、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン／オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリト）、ＰＹＹ３＿３６（若しくはその類似体）、ＢＲＳ３モジュレーター、オピオイド受容体混合拮抗薬、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロン、グルココルチコイドアゴニスト若しくはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、アキソキン）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、Ｈ３アンタゴニスト若しくはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ユシスタピド、ＳＬＸ４０９０などの腸管選択的ＭＴＰ阻害剤）、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ－４３３）、グルカゴン受容体、ＧＩＰ受容体、及びＧＬＰ１受容体のうちの２つ以上において混合調節活性を有する薬剤（例えば、ＭＡＲ－７０１、ＺＰ２９２９）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト若しくは逆アゴニスト、グレリンアゴニスト若しくはインバースアゴニスト、オキシントモジュリン若しくはその類似体、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、テソフェンシン）、又は配合剤（例えば、ブプロプリオン＋ゾニサミド（エムパティック）、プラムリンタイド＋メトレレプチン、ブプロプリオン＋ナルトレキソン（コントレーブ）、フェンテルミン＋トピラマート（クシミア）を含む。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イフォスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、２－ＣｄＡ、２－クロロデオキシアデノシン、５－アザシチジン、５－フルオロウラシル（5-fluorouracil、５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（6-mercaptopurine、６－ＭＰ）、６－チオグアニン（6-Thioguanine、６－ＴＧ）、アブラキサン（登録商標）、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシン－Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、アラコート（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ（登録商標）、アリトレチノイン、アルカバン－ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ－Ｃ、アラネスプ（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化ヒ素、アーゼラ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェックス（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム（登録商標）、キャンパス（登録商標）、カンプトサール（登録商標）、カンプトテシン－１１、カペシタビン、キャラック（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、カソデックス（登録商標）、ＣＣ－５０１３、ＣＣＩ－７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロランブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ－１１、シタドレン（登録商標）、シトサール－Ｕ（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム（登録商標）、デカドロン、デシタビン、デルタコルテフ（登録商標）、デルタソン（登録商標）、デニロイキン、ジフチトクス、デポサイト（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデクス、ドセタキセル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ－ドーム（登録商標）、デュラロン（登録商標）、エフデクス（登録商標）、エリガード（商標）、エレンス（商標）、エロキサチン（商標）、エルスパ（登録商標）、エムシト（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアｌ－アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポフォス（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、ユーレキシン（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エキセメスタン、フェアストン（登録商標）、フェソロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレクス（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホリニン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ジェムザール、グリベック（商標）、ギリアデル（登録商標）ウェハー、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、ハロテスチン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、ヒドロコートアセテート（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシン イフェックス（登録商標）、ＩＦＮ－α、イフォスファミド、ＩＬ－１１、ＩＬ－２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキシアミド、インターフェロンα、インターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン－２、インターロイキン－１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンα－２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イクゼンプラ（商標）、キドロラーゼ（登録商標）、ラナコート（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、ロイキン（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン（商標）、リポソームａｒａ－Ｃ、リキッドプレド（登録商標）、ロムスチン、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、ルプロン（登録商標）、ルプロンデポ（登録商標）、マツラン（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン（登録商標）、メドロール（登録商標）、メガス（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ－プレドニソル（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン（登録商標）、ムスチン、ムタマイシン（登録商標）、ミレラン（登録商標）、ミロセル（商標）、マイロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサル（登録商標）、ニューラスタ（商標）、ニューメガ（登録商標）、ニューポジェン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバルデクス（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、エヌプレート、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパー（登録商標）、オンコビン（登録商標）、オンタク（登録商標）、オンキサール（商標）、オプレルベキン、オラプレド（登録商標）、オラソン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、パミドン酸塩、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、パゾパニブ、ペディアプレド（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン（商標）、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール－ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（登録商標）、プロカルバジン、プロクリット（登録商標）、プロロイキン（登録商標）、カルムスチンインプラント併用プロリフェプロスパン２０、プリネトール（登録商標）、ラロキシフェン、レブリミド（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン－Ａ（登録商標）（インターフェロンα－２ａ）、ロミプロスチム、ルベックス（登録商標）、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、ソルコルテフ（登録商標）、ソルメドロール（登録商標）、ソラフェニブ、スプリセル（商標）、ＳＴＩ－５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、タロミド（登録商標）、テラシス（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド、チオプレクス（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレアンダ（登録商標）、トレチノイン、トレキサール（商標）、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、タイケルブ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクティビックス（商標）、ベルバン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、ベプシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ビアデュール（商標）、ビダーザ（登録商標）、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサールＰｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＬＢ、ＶＭ－２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ－１６、ブモン（登録商標）、ゼローダ（登録商標）、ザノサー（登録商標）、ゼバリン（商標）、ジネカード（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、又はゾメタ（登録商標）を含む。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定の様式を構成すると見なすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る特定の実施形態では、多くの変更を行うことができる。
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載の手順を通常の当業者と併せて利用することにより、本明細書に特許請求される本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に示す。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、その薬学的に許容される塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製の例示を以下に示す。特に指示がない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図している。以下に記載されるような合成で用いられる好適な出発材料、ビルディングブロック、及び試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ若しくはＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されているか、又は、文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ若しくはＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．「Ｆｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ２０００に記載された手順によりルーチン的に調製することができる。
一般スキーム
Figure 2022544199000052
スキーム１は、中間体ＩＶの一般的合成を示す。当業者に対して、保護基が、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり得る、適切に置換された２－アミノチオフェンＩ及び保護アミノエステルＩＩは、例えば、トリホスゲンと縮合して、尿素ＩＩＩを提供する。尿素ＩＩＩのチエノピリミジン－２，４ジオンＩＶへの環化は、例えば、炭酸セシウム又はｔｅｒｔ－ブトキシドを使用する塩基性条件を含む、様々な条件下で達成することができる。
Figure 2022544199000053
スキーム２は、中間体ＶＩＩの一般的合成を示す。エポキシドＶは、例えば、テトラフルオロホウ酸銅水和物又はトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）を使用するルイス酸触媒などの、当業者に既知の条件下で、アルコールＶＩなどの適切な求核剤との反応を受けて、例えば、第一級アルコールＶＩＩを得ることができる。
あるいは、第一級アルコールＶＩＩは、例えば、エステルＩＸを与える、トリフェニル酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマーなどの触媒を使用するジアゾエステルＶＩＩＩと第一級アルコールＶＩＩとの反応を経て調製することができる。エステルＩＸは、例えば、水素化ホウ素リチウムなどの当業者に既知の還元剤により還元することができる。
Figure 2022544199000054
スキーム３は、化合物ＸＩＩＩの一般的合成を示す。アルコールＶＩＩは、例えば、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件などの当業者に既知の条件を使用して活性化され、チエノピリミジン－２，４ジオンＩＶと結合されて、置換チエニルピリミジン－２，４ジオンＸを得ることができる。エステル保護基は、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル保護基の脱保護用の硫酸、塩酸、又はトリフルオロ酢酸などの当業者に既知の適切な条件下で除去されて、カルボン酸ＸＩを得ることができる。カルボン酸ＸＩは、例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬並びにジイソプロピルエチルアミン及び水素化ナトリウムなどの塩基などの当業者に既知の条件を使用して、スルホンアミドＸＩＩと結合されて、化合物ＸＩＩＩを得ることができる。
実施例１：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000055
Figure 2022544199000056
 工程１：２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オールのラセミ体
Figure 2022544199000057
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸銅水和物（０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で、ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（５ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシフェニル）オキシラン（６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を急速に終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（０～７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、ラセミ生成物を得た。（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オールを、キラルＳＦＣ分離（ＩＧ ＳＦＣ ５μｍ ２１×２５０ｍｍ、共溶媒としてＥｔＯＨ）により更に分離して第２のピークとして得た ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000058
２－メチル－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、国際公開第２０１３／０７１１６９号に従って調製した。
２－メチル－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルｗｅｒｅ（０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．２９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３４５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を封管中、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ－アルキル化生成物とＯ－アルキル化生成物との混合物を得た。２つの位置異性体をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で分離し、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第１のピーク）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000059
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、イソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９２ｍｍｏｌ）を０℃で０．５ｍＬの上記硫酸溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、室温で８時間保持した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．７２［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000060
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０４４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０５２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２０時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチルシクロプロピルスルホンアミド（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の予め形成されたＨＡＴＵ付加物を、５分間かけてスラリーに滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。得られた残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート上に吸着させて精製し（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１１．８１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８－４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．００－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．８６－１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５９－１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022544199000061
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（７．５μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８．８μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－スルホンアミド（６３μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（５７μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の予め形成されたＨＡＴＵ付加物を、このスラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。得られた残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート上に吸着させて精製し（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパンアミドを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．６３［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４－５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄｑ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．８４－１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５５－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９６－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022544199000062
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０２６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミド（０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．０８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の予め形成されたＨＡＴＵ付加物を、５分間かけてスラリーに滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１３．６９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１－４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８４－１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５５－１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３３－１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022544199000063
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドを、実施例３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミドの代わりにシクロプロピルスルホンアミドを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．５６［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１－５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．６６（ｍ，１０Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｈ，Ｊ＝６．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000064
Figure 2022544199000065
 工程１：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000066
トリフェニルホスフィン（２ｍｍｏｌ）をバイアル中で２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、国際公開第２０１７／０９１６１７号に従って調製した２－メチル－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．３３２ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。上記のバイアルからの混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製し、続いてＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（より極性の高い生成物）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６９．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000067
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000068
ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。得られた混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ））により精製し、凍結乾燥後、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００－６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．４４－５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４９．７，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．６６（ｔｑ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．００－１．６８（ｍ，９Ｈ）、１．６８－１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．４３－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９８－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロペンアミドの調製
Figure 2022544199000069
Figure 2022544199000070
 工程１：（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール
Figure 2022544199000071
２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）オキシラン（４．９０ｍｍｏｌ）及びｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（５．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸銅水和物（０．０１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。得られた懸濁液を急速に終夜撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、カラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ＤＣＭ）により再精製し、再びカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により再精製した。得られたラセミ体をキラルＳＦＣ分離（ＩＦ、１０％ＥｔＯＨ）により分割して、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000072
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、得られた溶液を室温まで温めて懸濁液とした。
別のバイアル中で、２－メチル－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．５７０ｍｍｏｌ）を合わせて、ＴＨＦ（２．３０ｍＬ）に溶解した。０℃で、上記懸濁液（７．０ｍＬ）をこの溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、濃縮後、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000073
Ｈ２ＳＯ４（０．６５５ｍＬ）、イソプロパノール（１．１９ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．７３ｍＬ）の予混合溶液を、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパノイルクロリド
Figure 2022544199000074
オキサリルクロリド（０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、ＤＭＦ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮して２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパノイルクロリドを得て、これを次の工程で直接使用した。
工程５：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000075
粗２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパノイルクロリド（０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で５分間撹拌し、１－メチルシクロプロパンスルホンアミド（０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を終夜撹拌し、濃縮した。残渣を１：１メタノール／アセトニトリルに溶解し、濾過し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、生成物を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン）、濃縮して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６５．３９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２－４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７４－１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５８－１．４５（ｍ，７Ｈ）、１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９２－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022544199000076
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）を、アルゴン下で、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。
別の容器中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．３８８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホンアミド（０．３８８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン下に置いた。ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。上記のカルボン酸／ＨＡＴＵ溶液をこの懸濁液に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥後、残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ＤＣＭ）、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１．５５［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７４．０，７３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６３（ｍ，９Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３－１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．１８－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
実施例８：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022544199000077
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－２－メチルプロパンアミドを、実施例７と同様の方法で、工程１においてシクロプロパンスルホンアミドの代わりに２－メチルプロパン－２－スルホンアミドを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６７．５４［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０－４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７－１．６２（ｍ，９Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３１（ｍ，１０Ｈ）、１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例９：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000078
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（６０μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。
別のフラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２４０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピリジン－２－スルホンアミド（２４０μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の溶液をこのスラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、３／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）での更なる精製及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥により、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８８．６１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．５３（ｂｒ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７４．４，７２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000079
Figure 2022544199000080
 工程１：２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000081
トリホスゲン（２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、国際公開第２０１７／０７５０５６号に従って調製した２－アミノ－４－メチル－５－オキサゾール－２－イル－チオフェン－３－カルボン酸エチル（５．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、続いて、トリエチルアミン（１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000082
２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（４．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン／ｔｅｒｔ－ブタノール混合物（８ｍＬ／８ｍＬ）中、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２回）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000083
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（０．２７ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．０９ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０３．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022544199000084
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000085
ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。この混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、所望の生成物の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６４．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６３．１Ｈｚ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝７６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１５－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６６－１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．４５－１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000086
ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。この混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、所望の生成物の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６６．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６２．０Ｈｚ，４Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０８－１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１２：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000087
 工程１：１－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000088
１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．２７９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を封管中、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（２－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エトキシ）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－４－オキソチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000089
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、続いてイソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－（２－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エトキシ）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－４－オキソチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（０．２１６ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍＬの上記硫酸溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、室温で３時間保持した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２２［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000090
１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３４μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１３５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（１５２μｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、スラリーを得た。予め形成されたＨＡＴＵ付加物を、スラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０９．６９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５９－４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０１－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．６１－１．０８（ｍ，９Ｈ）、０．９８－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000091
 工程１：（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチル
Figure 2022544199000092
アルゴン下で、ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（４．０８ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＴＰＡ）４（０．０１７ｍｍｏｌ）、及び１，１０－ジ（アントラセン－９－イル）－１２－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロジインデノ［７，１－ｄｅ：１’，７’－ｆｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン１２－オキシド（０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（４８ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ジアゾ－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチル（０．８２３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、溶液をバブリングした。１時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）により再精製し、濃縮した。ラセミ体をキラルＳＦＣ分離（ＩＣ、５％ＥｔＯＨ－ＮＨ３））により分割し、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オール
Figure 2022544199000093
ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムの２．０Ｍ溶液（３．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチル（０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して添加することにより注意深くクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000094
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。溶液を室温まで温めて懸濁液とした。
別のバイアル中で、１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（０．３９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オール（０．４６８ｍｍｏｌ）を合わせ、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）に溶解した。０℃で、上記懸濁液（２．１７ｍＬ）をこの懸濁液に添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、濃縮後、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８５．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022544199000095
Ｈ２ＳＯ４（０．４９２ｍＬ）、イソプロパノール（０．９０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５６ｍＬ）の予混合溶液を、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000096
ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）をアルゴン下で１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。
別の容器中で、６０％水素化ナトリウム（０．０７０ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（０．０７０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン下に置いた。ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。この懸濁液にカルボン酸／ＨＡＴＵ溶液を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、濾過し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ））により精製し、凍結乾燥後、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．７１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６－３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．５３－１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３３－０．９４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000097
１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを、実施例１３と同様の方法で、工程５において２－メチルプロパン－２－スルホンアミドの代わりに１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミドを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４５．６５［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７３－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４８－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５３－１．２４（ｍ，１０Ｈ）、１．２０－０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000098
Figure 2022544199000099
 工程１：（Ｓ）－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000100
トリホスゲン（４．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、国際公開第２０１７／０７５０５６号に従って調製した２－アミノ－４－メチル－５－オキサゾール－２－イル－チオフェン－３－カルボン酸エチル（１３．９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、続いて、トリエチルアミン（６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。Ｌ－アラニンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。
工程２：（Ｓ）－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000101
ｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（２．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２回）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000102
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（０．６３６ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、（Ｓ）－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．２１２ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（より極性の高い生成物）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９１．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 2022544199000103
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000104
ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸（０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＨＡＴＵ（０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．２５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。得られた混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、所望の生成物の（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１．５９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０－６．７１（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，７Ｈ）、１．５１－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000105
（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを、（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドと同様の方法で、工程３において、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オールを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．６８［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５－６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４－４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８８－１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．５６－１．４３（ｍ，１０Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９８－０．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000106
（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）プロパンアミドを、（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド、工程３において、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オールを使用して、工程５において、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミドの代わりに２－メチルプロパン－２－スルホンアミドを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９９．７１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０６－６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４－４．２０（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８５－１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６０－１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９Ｈ）、１．３２－１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロペンアミドの調製
Figure 2022544199000107
 工程１：（Ｒ）－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000108
トリホスゲン（４．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、国際公開第２０１７／０７５０５６号に従って調製した２－アミノ－４－メチル－５－オキサゾール－２－イル－チオフェン－３－カルボン酸エチル（１３．９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、続いて、トリエチルアミン（６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。Ｄ－アラニンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｒ）－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000109
ｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（オキサゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（２．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２回）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｒ）－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．３７［Ｍ＋Ｈ］－。
工程３：（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000110
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（０．９５ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、（Ｒ）－２－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．３１８ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（より極性の生成物）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 2022544199000111
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８１．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000112
ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸（０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＨＡＴＵ（０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．２９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。得られた混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を順相クロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して生成物を得て、これをＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ））により再精製し、凍結乾燥後、（Ｒ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．６６［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０９－６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｄｑ，Ｊ＝３９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１－４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．９３－１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ）、１．４３－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２８．８，９．２，６．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１９：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000113
 工程１：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000114
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、国際公開第２０１７／０９１６１７号に従って調製した２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．７２ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（極性生成物）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000115
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３９１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000116
ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＨＡＴＵ（０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。この混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ））により精製し、凍結乾燥後、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１２－６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．４８－５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５－１．６６（ｍ，９Ｈ）、１．６６－１．４６（ｍ，７Ｈ）、１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000117
Figure 2022544199000118
 工程１：（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オール
Figure 2022544199000119
ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。Ｅｒ（ＯＴｆ）３（０．２６８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物をアルゴン下で０℃に冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）オキシラン（４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製して、生成物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物のＳＦＣ（ＩＦ、５μｍ ２１×２５０ｍｍ、ＥｔＯＨ－ＮＨ３共溶媒）による分割により、（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（第２のピーク）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000120
２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、国際公開第２０１７／０９１６１７号に記載されるように調製した。
２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と室温で混合した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３０７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を封管中、室温で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製して、Ｎ－アルキル化生成物とＯ－アルキル化生成物との混合物を得た。これらの２つの位置異性体をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により分離し、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（第１のピーク）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８．３０［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000121
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、続いてイソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で３ｍＬの上記硫酸溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、室温で８時間保持した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１２．２２［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２Ｈ－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000122
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０７２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．６６３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の溶液を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２９．６２［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４－６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６４－１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．３９－１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．００－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000123
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを、実施例１３と同様の方法で、工程１において、ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールの代わりにｅｎｄｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールを使用して、工程３において、１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、工程５において、２－メチルプロパン－２－スルホンアミドの代わりに１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミドを使用して調製した。２－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールのキラル分離を工程２においてＳＦＣ ＩＦ ５％ＩＰＡ－ＮＨ３を使用して実施し、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールを第２のピークとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．７０［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６－４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０９－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７４－１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000124
１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを、実施例１３と同様の方法で、工程１において、ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールの代わりにｅｎｄｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールを使用して、工程３において、１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して調製した。２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールのキラル分離を工程２においてＳＦＣ ＩＦ ５％ＩＰＡ－ＮＨ３を使用して実施し、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールを第２のピークとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．６９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝７０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．６５－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２６－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６９－１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２Ｈ－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000125
１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２Ｈ－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを、実施例１３と同様の方法で、工程１において、ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールの代わりにｅｎｄｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールを使用して、工程３において、１－（５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、工程５において、２－メチルプロパン－２－スルホンアミドの代わりに１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミドを使用して調製した。２－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールのキラル分離を工程２においてＳＦＣ ＩＦ ５％ＩＰＡ－ＮＨ３を使用して実施し、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オールを第２のピークとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４５．６９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝８４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．６１－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ，３Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，７Ｈ）、１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３５－１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９３－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000126
 工程１：２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）オキシラン
Figure 2022544199000127
トリメチルスルホニウムヨージド（３３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ／水（２０ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いてシリカゲルカラムで精製し、２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）オキシランを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エタン－１－オール
Figure 2022544199000128
ｅｘｏ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（６９３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｒ（ＯＴｆ）３（０．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物をアルゴン下で０℃に冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）オキシラン（４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製して、ラセミ混合物を得た。ＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２１×２５０ｍｍ、ＭｅＯＨ共溶媒）によるラセミ混合物の分割により、（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エタン－１－オール（第２のピーク）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000129
２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エタン－１－オール（０．２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３０７ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を封管中、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製して、２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９４．３１［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000130
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、続いてイソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で５ｍＬの上記硫酸溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、室温で８時間保持した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（第１のピーク）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３８．２３［Ｍ－Ｈ］－。
工程５：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000131
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０６７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０８７ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。
別の容器中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の溶液を、このスラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を最小量又はジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上に吸着させて精製し、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ、３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５５．７８［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７－６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２－４．１２（ｍ，６Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｓ．３Ｈ）、１．３３－１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９７－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000132
 工程１：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000133
１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．２９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を封管中、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製して、Ｎ－アルキル化生成物とＯ－アルキル化生成物との混合物を得て、これをＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により更に精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022544199000134
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、続いてイソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０６６ｍｍｏｌ）を０℃で２ｍＬの上記硫酸溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、室温で３時間保持した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９２．２２［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000135
１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２３．６μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。
別の容器中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（１０６μｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の溶液を、このスラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０９．６９［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３１－４．２（ｍ，２Ｈ）、３．９３－３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６８－３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．９３－１．６４（ｍ，７Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．３４（ｍ，５Ｈ）、１．３３－１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９７－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドの調製
Figure 2022544199000136
 工程１：２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ウレイド）－４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000137
トリホスゲン（２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、国際公開第２０１７／０７５０５６号に従って調製した２－アミノ－４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、続いて、トリエチルアミン（１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濃縮し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ウレイド）－４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000138
ジオキサン／ｔｅｒｔ－ブタノール混合物（４ｍＬ／４ｍＬ）中の２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ウレイド）－４－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２回）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．３５［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000139
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（０．３５４ｇ、１ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オール（０．４５ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。上記混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／ヘキサンに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８５．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022544199000140
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000141
ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．１７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。この混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９８（ｓ，２Ｈ）、７．７２－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．１３－６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝３４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９－１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，９Ｈ）、１．２３－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｓ，２Ｈ）。
実施例２７：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000142
ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（０．１７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。この混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４８．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．１４－６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２８：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000143
 工程１：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000144
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（０．２７ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．０９ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。上記混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022544199000145
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000146
ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。この混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、所望の生成物の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６４．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．４９－７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３－３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１１－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６３－１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．４５－１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２９：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000147
ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥後、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６６．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１４－１．７２（ｍ，７Ｈ）、１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３０：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000148
 工程１：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000149
１－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エタン－１－オール（０．２６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２９９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を封管中、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を使用して直接精製して、Ｎ－アルキル化生成物とＯ－アルキル化生成物との混合物を得て、これをＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により更に精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022544199000150
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、続いてイソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０６２ｍｍｏｌ）を０℃で２ｍＬの上記硫酸溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら室温まで温め、室温で３時間保持した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３６．２２［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド
Figure 2022544199000151
１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６．３μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１２．５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。
別の容器中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（５６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（６２μｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の溶液を、このスラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。得られた残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、１－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５３．８１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３－５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６６－４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．００－３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．４１－３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．９４－１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５７－１．３４（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９６－０．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000152
 工程１：２－アミノ－５－カルバモイル－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000153
３－オキソブタンアミド（４９９．４９ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸エチル（４９９．４９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（４９９．０６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５０ｍＬ）、及び硫黄（５９９ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬの丸底フラスコに入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷蔵庫で終夜保存した。形成された固体生成物を収集し、冷ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、２－アミノ－５－カルバモイル－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－５－カルバモイル－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000154
２－アミノ－５－カルバモイル－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチル（１７５．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１７．５２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０００ｍＬ）を２０００ｍＬの丸底フラスコに入れた。１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１７５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。形成された残渣をシリカゲルカラム（１００／１ジクロロメタン／メタノール）で精製して、２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－５－カルバモイル－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－メチル－５－（２－オキソ－２Ｈ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000155
２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－５－カルバモイル－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチル（５１．７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。クロロ（クロロスルファニル）メタノン（５７．２６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に滴下して添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル（１００ｍＬ）からの結晶化により精製して、２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－メチル－５－（２－オキソ－２Ｈ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：３－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルチオフェン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000156
２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－メチル－５－（２－オキソ－２Ｈ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（３６．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－エトキシ－２－オキソアセトニトリル（１４５．３３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）を５００ｍＬの封管に入れた。反応混合物にマイクロ波放射を１６０℃で０．５時間照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をエタノール（５０ｍＬ）からの結晶化により精製して、３－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルチオフェン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチルを黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルチオフェン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022544199000157
３－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルチオフェン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸エチル（２０．３８ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（２．５Ｍ水溶液）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた３－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルチオフェン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸の混合物を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２－アミノ－４－メチル－５－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000158
濃塩酸（１０２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の粗３－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルチオフェン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸（２０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた固体生成物を１００ｍＬの１５％アンモニアに懸濁し、濾過した。粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０～４０／６０））で精製して、２－アミノ－４－メチル－５－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルを固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７：２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022544199000159
トリエチルアミン（１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－アミノ－４－メチル－５－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温まで温めて、２時間撹拌した。２－アミノ－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（０．９４５ｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＮＨ４Ｃｌ／水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、濃縮して、２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（１、２，４－チアジアゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１３［Ｍ－Ｈ］－。
工程８：２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000160
２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ウレイド）－４－メチル－５－（１、２，４－チアジアゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（１ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で混合し、ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応物を封管中、９０℃で３時間で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ／水との間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いてシリカゲルカラムで精製して、２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０９［Ｍ－Ｈ］－。
工程９：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000161
２－メチル－２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．２０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に室温で溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２４１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を封管中で１７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で直接精製して、Ｎ－アルキル化生成物とＯ－アルキル化生成物との混合物を得た。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000162
濃硫酸（３ｍＬ）を水（３ｍＬ）に０℃で激しく撹拌しながら添加し、続いてイソプロパノール（６ｍＬ）を添加した。２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０８２ｍｍｏｌ）を０℃で上記硫酸溶液で２時間処理した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２９．１６［Ｍ－Ｈ］－。
工程１１：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000163
２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０７９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物をアルゴン下で１７時間撹拌した。
別のフラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．３５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌して、スラリーを得た。上記の溶液を、このスラリーに５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離して濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ上に吸着させて精製し（シリカゲル、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－５－メチル－２，４－ジオキソ－６－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．５２［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５－５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３１－４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３３－１．２７（ｍ，３Ｈ）、０．９８－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：（Ｓ）－２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドの調製
Figure 2022544199000164
Figure 2022544199000165
 工程１：２－（６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000166
２－（６－ブロモ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（国際公開第２０１７０７５０５６号に従って調製）（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（２．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６ｍＬ）と共に２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを１００℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２－（６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．１９［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022544199000167
バイアル中で、トリフェニルホスフィン（０．３１８ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で更に２０分間撹拌して懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、２－（６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．２２６ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を滴下して添加し、室温で１４時間撹拌した溶液を得た。反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭ／Ｈｅｘに溶解し、順相クロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により２回精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（より極性の生成物）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０９．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（１－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022544199000168
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．００１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を凍結乾燥して、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５２．４１［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミド
Figure 2022544199000169
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。
別のフラスコ中で、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中０℃で３５分間撹拌した。氷浴を外して、撹拌を９０分間続けた。得られた混合物を上記の溶液に添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を５％塩化リチウム溶液（３回）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を順相クロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して不純な生成物を得て、これをＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で再精製し、凍結乾燥後、２－（１－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－（２－メトキシフェニル）エチル）－６－シアノ－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－２－メチル－Ｎ－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）プロパンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６９．６７［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｑ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，７Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．４２－１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．００－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：インビトロｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成アッセイ
ｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成（ＤＮＬ）を、パルミチン酸への１３Ｃ標識酢酸塩の取り込みを定量することにより、ＨｅｐＧ２細胞においてインビトロで測定した。
ＨｅｐＧ２細胞を、１０，０００細胞／ウェルで３８４ウェル細胞培養処理プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９１）に、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３００７１－０３）、及び１倍ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３０－００９－ＣＩ）で補充した成長培地（ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号１５－０１８－ＣＭ）に播種した。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌日、細胞を滅菌ＤＰＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２１－０３１－ＣＭ）で２回洗浄し、培養培地を新鮮な成長培地に変更した。目的の化合物を細胞に投与し、続いて３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。１３Ｃ標識酢酸塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２７９３１５－１Ｇ）を１０ｍＭの濃度で培養培地に添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
ＨｅｐＧ２細胞の脂質含有量を分析するために、培養培地を除去し、３０μＬの０．１Ｍ ＮａＯＨを添加することにより細胞を溶解した。室温で５分間インキュベートした後、１５μＬのエタノール中７．３％ＫＯＨを含有する３８４ウェルのディープウェルプレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号ＢＲ７０１３５５－４８ＥＡ）に１５μＬの細胞溶解物を移した。このプレートを密閉し、７０℃で４時間インキュベートして、脂質を遊離脂肪酸に加水分解した。次いで、１００μＬのアセトニトリルを添加し、プレートを３，７００ｇで２０分間回転させて有機相と水相とを分離した。上部（有機）相からの５０μＬを、新しい３８４ウェルプレート（ＮＵＮＣカタログ番号２６４５７３）に移し、試料を、ＱＴＯＦ質量分析計に結合されたＲａｐｉｄＦｉｒｅを使用する質量分析により分析した。３～７個の１３Ｃを含むパルミチン酸塩の曲線下面積（ＡＵＣ）の合計をオレイン酸のＡＵＣで正規化し、化合物濃度に対してプロットして、ＡＣＣ阻害剤の効力を決定した。
化合物の阻害可能性を評価するために、ＥＣ５０値を実施例化合物について決定し、以下の表１に列挙した（ＤＮＬ ＥＣ５０）。表１に示すように、実施例１～３２の化合物を評価した。実施例化合物を選択することで、ナノモル活性を有する酵素インビトロアッセイにおいてＡＣＣ１を阻害することもまた確認された（データは示さず）。ＡＣＣ１インビトロアッセイは、概ね、例えば、米国特許第８，９６９，５５７号に記載されているように実施された。
実施例３４：ラット肝臓／血漿比の決定
特定の実施例化合物の血漿に対する肝臓（Ｌ／Ｐ）比を、投与後２時間及び２４時間に雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットで決定した。
実施例化合物のラットＬ／Ｐ比決定のインビボ段階は、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＷＡ）で行った。Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓに従って動物を収容して取り扱った。プロトコルは、施設動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ、ＩＡＣＵＣ）によりレビューされ、承認された。約３００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを投与前に一晩絶食させ、投与後最大４時間まで絶食させた。それぞれの実施例化合物を、雄のＳＤラット（ｎ＝３ラット／群）に対して５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇでの単回用量で強制経口投与した。水性製剤は、エチルアルコール及びポリエチレングリコール３００を含有した。約１００μＬの血漿及び０．５ｇの肝臓試料を、投与後２時間又は２４時間のいずれかでそれぞれの動物から収集した。肝臓試料を、４倍抽出緩衝液を用いて、硬組織ホモジナイザープローブ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｋｅｎｎｅｓａｗ，ＧＡ）により均質化した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の場合、血漿及び肝臓試料をタンパク質沈殿抽出を通して調製し、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００又は６５００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で分析した。分析物は、０．１％ギ酸を含む移動相及び５５％～９５％アセトニトリルの直線グラジエントを８００μＬ／分の流量で使用して、１．７μｍ ５０×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）で溶出した。それぞれの化合物の肝臓／血漿比を、対応する時点（２時間又は２４時間）での肝臓濃度及び血漿濃度を使用して計算した。ノンコンパートメント薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ３２（Ｐｈａｒｓｉｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して計算された。
化合物の肝臓負荷能を評価するために、ラット肝臓／血漿比（ラットＬ／Ｐ比）値を、実施例化合物について決定し、表１に２時間及び２４時間の時点（ラットＬ／Ｐ比（２ｈ／２４ｈ））について以下に列挙する。表１に示すように、実施例１～３２の化合物を評価した。
Figure 2022544199000170
Figure 2022544199000171
Figure 2022544199000172
Figure 2022544199000173
Figure 2022544199000174
Figure 2022544199000175
Figure 2022544199000176
実施例３５：インビボｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成研究
実施例１の化合物のＤＮＬ阻害活性を、以下のようにインビボで評価した。
研究は、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）において、施設動物実験委員会のプロトコルに準拠して行われた。雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，ＩＮＣから購入し、研究開始前に７日間順化させた。動物は、研究期間中、餌及び水に自由に摂取可能であった。実験の日に、動物は、体重に基づいて動物を用量群（ｎ＝６ラット／群）に無作為化され、ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ｐＨ７．５～８．０）又は実施例１の化合物の用量範囲（０．１μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ）の単回経口投与を受けた。投与後３時間（実施例１）、動物は、１３Ｃ－酢酸塩（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、３２μＣｉ／動物）の単回静脈ボーラス投与を受け、１時間後に屠殺し、ＤＮＬ分析のために肝臓を収集した。約０．７５ｇの肝臓片を１．５ｍＬの２．５Ｍ ＮａＯＨ中、約７０℃で約１２０分間鹸化し、続いて２．５ｍＬのエタノールを添加し、激しく混合した。試料を終夜放置した後、４．８ｍＬの石油エーテルをそれぞれの試料に添加し、激しく振盪し、１０００ ｘ ｇで５分間遠心分離した。得られた石油エーテル層を除去し、廃棄した。残りの水層を０．６ｍＬの１２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、４．８ｍＬの石油エーテルで２回抽出した。得られた有機画分をシンチレーションバイアルで合わせ、石油エーテルをフード内で部分的に蒸発させた。残留エーテル画分を少なくとも５ｍＬのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ ＸＲシンチレーション流体に溶解し、液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により分析した。結果として得られたｄｐｍ（１００万個当たりの崩壊数）値を組織重量に対して正規化し、データをビヒクルのパーセントとして表した。
図１は、実施例１の化合物についてのインビボＤＮＬ研究の結果を示す。インビボＤＮＬを５０％減少させた有効用量（ＥＤ５０）は、実施例１の化合物について０．０８０μｇ／ｋｇであると決定された。
実施例３６：カニクイザルにおける肝臓分配研究
実施例１の化合物の肝分配特性を更に調査するために、当該化合物をカニクイザルにおいてインビボでリファンピシン（ＲＩＦ、汎ＯＡＴＰ阻害剤）と同時投与し、肝取り込み実験を、サル肝細胞においてインビトロで行った。予備的研究では、サルにおける実施例１の化合物の全身血流クリアランスは、その静脈内投与後の肝血流よりも高いことが見出された。したがって、ＲＩＦの静脈内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）の非存在下及び存在下で、実施例１の化合物を経口投与（５ｍｇ／ｋｇ）する、以下により詳細に記載される同時投与実験を実施した。これらの条件下で、ＲＩＦ処置は、ＲＩＦで処置されていないサルと比較して、実施例１の化合物の血漿曝露を有意に増加させた（表２を参照）。この実施例に記載のサルＰＫ結果はまた、サル肝臓における実施例１の化合物の強い肝取り込みを予測するインビトロ肝取り込み結果と十分に相関した（データは示さず）。
実施例１の化合物のＯＡＴＰ（有機アニオン輸送ポリペプチド）媒介性肝臓特異的送達を評価するために、血漿薬物動態（ＰＫ）をカニクイザルで評価した。カニクイザルＰＫ研究の生存中段階は、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で行った。Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓに従って動物を収容して取り扱った。プロトコルは、施設動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によりレビューされ、承認された。体重約３ｋｇの雄のカニクイザルを、ＰＫ研究の生存中段階に使用した。動物を投与前に一晩絶食させ、最大投与後４時間まで絶食させた。強制経口投与を介して５ｍｇ／ｋｇでの試験化合物投与をする前に、動物に試験化合物（実施例１）を単独で、又は３０ｍｇ／ｋｇのリファンピシンと同時投与した（群当たり３匹のサル）。水性製剤は、ジメチルスルホキシド、コリフォア、ラブラゾル、及びプロピレングリコールを含有する。約０．５ｍＬの血液試料をそれぞれの動物から収集し、試験化合物（実施例１）の濃度について分析した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の場合、血漿試料をタンパク質沈殿抽出を通して調製し、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で分析した。分析物は、０．１％ギ酸を含む移動相及び６０％～９５％アセトニトリルの直線グラジエントを８００μＬ／分の流量で使用して、１．７μｍ ５０×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）で溶出した。ノンコンパートメント薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ３２（Ｐｈａｒｓｉｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して計算された。
表２は、この実施例に記載のカニクイザルＰＫ試験の結果を示す。
この実施例は、実施例１の化合物が、標的肝組織への優先的な負荷をもたらすＯＡＴＰ媒介性肝クリアランスにより特徴付けられることを実証する。サルにおけるインビボ及びインビトロ肝取り込み評価を適用して、実施例１の化合物のヒトＰＫ及び臨床用量を予測することができる。
Figure 2022544199000177
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、そのような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあると見なされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に記載されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかにかかわらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で記載されていることを認識するであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）
Figure 2022544199000227
 ［式中、
Ｒ １ は、シアノ、ハロゲン、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ ２ Ｒ、又は環式基であり、前記環式基は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記環式基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ２ は、水素であるか、又は、１個以上のハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ Ｒ、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は－ＳＯ ２ Ｒで任意選択的に置換されたＣ １～４ アルキルであり、Ｒはそれぞれ独立して、水素であるか、又は、Ｃ １～６ アルキル、３～８員単環式シクロアルキル、フェニル、８～１０員二環式アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロアリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択される基であり、前記基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ はそれぞれ独立して、水素、若しくはＣ １～３ アルキルであって、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、若しくはＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されているか、又はＲ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ は、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、オキセタニル、若しくはテトラヒドロフラニルを形成し、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、若しくはＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ４Ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ シクロアルコキシ、フェニル、若しくはフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ １～３ アルキル、前記Ｃ １～６ アルコキシ、前記Ｃ ３～６ シクロアルキル、若しくは前記Ｃ ３～６ シクロアルコキシはそれぞれ任意選択的に、１個のＣ １～３ アルコキシ若しくは１～３個のハロゲンで置換されているか、又は
Ｒ ４Ａ は、－ＯＲ ４１ であり、Ｒ ４１ は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、シアノ、若しくはＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、５～６員ヘテロアリールであるか、又は
Ｒ ４Ａ は、－Ｎ（Ｒ ４２ ） ２ であり、Ｒ ４２ はそれぞれ独立して、水素 Ｃ １～６ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルから選択されるか、又は２個のＲ ４２ が、それらが結合している窒素と一緒に、１個のＣ １～３ アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換された４～６員複素環を形成し、
Ｒ ４Ｂ は、オキソ又は＝ＮＲ ４３ であり、Ｒ ４３ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ４～６ ヘテロシクリル、Ｃ ３～６ シクロアルコキシ、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ ５ は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員架橋、縮合、又はスピロ複素環であり、前記縮合、架橋、又はスピロ複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ ５１ 、－ＳＲ ５１ 、－Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ５１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ５１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ５１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ５１ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５１ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ５１ ）ＳＯ ２ Ｒ ５１ 、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ５１ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ５１ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ５１ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ５１ 、又は－ＳＯ ２ Ｒ、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ ５１ はそれぞれ独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ ６ は、水素、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又はＣ ３～６ シクロアルコキシであり、前記Ｃ １～３ アルキル、前記Ｃ １～６ アルコキシ、前記Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は前記Ｃ ３～６ シクロアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ｎは、１、２、又は３である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２)
Ｒ １ は、シアノ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３)
Ｒ ２ は、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４)
Ｒ ４ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～６ シクロアルコキシ、フェニル、又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ １～３ アルキルはそれぞれ、１個のＣ １～３ アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５)
Ｒ ４Ｂ は、オキソである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６)
Ｒ ５ は、１又は２個の酸素を有する８～１０員架橋ヘテロシクロアルキルであり、前記架橋ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５１ ） ２ 、又は－ＳＯ ２ Ｒ ５１ から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ ５１ はそれぞれ独立して、水素又はＣ １～３ アルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目７)
Ｒ ６ はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は、１個の－Ｏ－ＣＨ ３ 若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ １～３ アルコキシである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目８)
ｎは、２である、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目９)
前記２個のＲ ６ は、それらが結合しているフェニル基と一緒に、８～１０員二環式アリール、又は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールを形成する、項目８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１０)
Ｒ ６ はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、又は１個の－Ｏ－ＣＨ ３ 若しくは１～２個のＦで任意選択的に置換されたＣ １～２ アルコキシである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１)
前記化合物は、式（ＩＩ）
Figure 2022544199000228
 ［式中、
Ｒ １ は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ ２ は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルであり、
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ はそれぞれ独立して、水素若しくは－ＣＨ ３ であって、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されているか、又は
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ は、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成していて、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されており、
Ｒ ４Ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ １～３ アルキルはそれぞれ、１個のＣ １～３ アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ｒ ５ は、１又は２個の酸素を有する８～１０員架橋ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ ７ は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ ８ は、１個の－Ｏ－ＣＨ ３ 又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルである。］で表される、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２)
前記化合物は、式（ＩＩａ）
Figure 2022544199000229
 で表される、項目１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３)
Ｒ ５ は、１又は２個の酸素を有する８員架橋ヘテロシクロアルキルである、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４)
Ｒ ５ は、１個の酸素を有する８員架橋ヘテロシクロアルキルである、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５)
前記化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022544199000230
 ［式中、
Ｒ １ は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ ２ は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルであり、
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ はそれぞれ独立して、水素であるか、若しくは１～３個のＦで任意選択的に置換された－ＣＨ ３ であるか、又はＲ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ は、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成していて、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されており、
Ｒ ４Ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ １～３ アルキルはそれぞれ、１個のＣ １～３ アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、
Ｒ ７ は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ ８ は、１個の－Ｏ－ＣＨ ３ 又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルである。］で表される、項目１～１１、１３、又は１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１６)
前記化合物は、式（ＩＩＩａ）
Figure 2022544199000231
 で表される、項目１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１７)
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ はそれぞれ独立して、水素又は－ＣＨ ３ であり、Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ ３ である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１８)
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ はそれぞれ、－ＣＨ ３ である、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１９)
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ は、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成する、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２０)
Ｒ ３Ａ 及びＲ ３Ｂ は、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニルを形成する、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２１)
Ｒ ４Ａ は、Ｃ １～６ アルキルである、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２２)
Ｒ ４Ａ は、Ｃ １～４ アルキルである、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２３)
Ｒ ４Ａ は、ｔ－ブチルである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２４)
Ｒ ４Ａ は、ピリジルである、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２５)
Ｒ ４Ａ は、ピリド－２－イルである、項目２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２６)
Ｒ ４Ａ は、ハロゲン、シアノ、又はＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～３ アルキルはそれぞれ、１個のＣ １～３ アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２７)
Ｒ ４Ａ は、１個の－ＣＨ ３ 又は１個のＦで任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、前記－ＣＨ ３ は、１個の－Ｏ－ＣＨ ３ 又は１～２個のＦで任意選択的に置換されている、項目１～２０及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２８)
Ｒ ４Ａ は、
Figure 2022544199000232
 である、項目１～１９、２６、又は２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２９)
Ｒ ４Ａ は、ｔ－ブチル、
Figure 2022544199000233
 である、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３０)
Ｒ ４Ａ は、ｔ－ブチル、
Figure 2022544199000234
 である、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３１)
前記化合物は、式（ＩＶ）
Figure 2022544199000235
 ［式中、
Ｒ １ は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
Ｒ ２ は、Ｃ １～３ アルキルであり、
Ｒ ７ は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ ８ は、１個の－Ｏ－ＣＨ ３ 又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルである。］で表される、項目１～１１、１３～１５、及び１７～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３２)
前記化合物は、式（ＩＶａ）
Figure 2022544199000236
 で表される、項目３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３３)
Ｒ １ は、シアノである、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３４)
Ｒ １ は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される２又は３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである、項目１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３５)
Ｒ １ は、オキサゾリル、チアジアゾリル、又はトリザオリルから選択される、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３６)
Ｒ １ は、
Figure 2022544199000237
 である、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３７)
Ｒ １ は、
Figure 2022544199000238
 である、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３８)
Ｒ ２ は、－ＣＨ ３ である、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３９)
Ｒ ７ は、Ｈ又はＦである、項目１１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４０)
Ｒ ８ は、－ＣＨ ３ 、
Figure 2022544199000239
 である、項目１１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４１)
Ｒ ８ は、－ＣＨ ３ 、又は
Figure 2022544199000240
 である、項目１１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４２)
Figure 2022544199000241
Figure 2022544199000242
Figure 2022544199000243
 からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４３)
Figure 2022544199000244
Figure 2022544199000245
 からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４４)
前記化合物は、
Figure 2022544199000246
 である、項目１、１１、１２、１５、１６、３１、又は３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
(項目４５)
前記化合物は、
Figure 2022544199000247
 である、項目１、１１、１２、１５、１６、３１、又は３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
(項目４６)
前記化合物は、
Figure 2022544199000248
 である、項目１、１１、１２、１５、１６、３１、又は３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
(項目４７)
治療有効量の項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目４８)
追加の治療薬を更に含む、項目４７に記載の医薬組成物。
(項目４９)
ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の重症度又は進行を治療、安定化、又は減少させる方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目４７若しくは４８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目５０)
前記ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態は、肝疾患である、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
前記肝疾患は、脂肪症を含む、項目５０又は５１に記載の方法。
(項目５３)
前記肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
(項目５４)
前記肝疾患は、肝線維症を含む、項目５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
前記肝疾患は、肝硬変を含む、項目５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５６)
前記肝硬変は、代償性肝線維症である、項目５５に記載の方法。
(項目５７)
前記肝硬変は、非代償性肝硬変である、項目５５に記載の方法。
(項目５８)
前記肝疾患は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む、項目５０～５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目５９)
前記肝疾患は、原発性胆汁性硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、追加の治療薬と組み合わせて投与される、項目４９～５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
前記追加の治療薬は、１種類、２種類、３種類、又は４種類の追加の治療薬である、項目４８に記載の医薬組成物又は項目６０に記載の方法。
(項目６２)
前記追加の治療薬は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目４８に記載の医薬組成物、又は項目６０若しくは６１に記載の方法。
(項目６３)
前記ＡＳＫ１阻害剤は、セロンセルチブである、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目６４)
前記ＦＸＲアゴニストは、シロフェクサーである、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目６５)
前記ＰＰＡＲαアゴニストは、フィブラートである、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目６６)
前記魚油は、イコサペント酸エチルである、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目６７)
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目６８)
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目６９)
前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体である、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目７０)
前記追加の治療薬は、セロンセルチブ及びシロフェクサーを含む、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目７１)
セロンセルチブと、シロフェクサーと、前記化合物
Figure 2022544199000249
 又はその薬学的に許容される塩と、を含む、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目７２)
前記追加の治療薬は、シロフェクサー及びセマグルチドを含む、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目７３)
シロフェクサーと、セマグルチドと、前記化合物
Figure 2022544199000250
 又はその薬学的に許容される塩と、を含む、項目６２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目７４)
前記フィブラートは、フェノフィブラートである、項目６５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目７５)
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲の用量で投与される、項目４９～７４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７６)
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約１．０ｍｇ～約２ｍｇの範囲の用量で投与される、項目７５に記載の方法。
(項目７７)
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約１．２ｍｇの用量で投与される、項目７６に記載の方法。
(項目７８)
ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。

Claims (78)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022544199000178
     ［式中、
    Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、又は環式基であり、前記環式基は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記環式基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２は、水素であるか、又は、１個以上のハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は－ＳＯ２Ｒで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒはそれぞれ独立して、水素であるか、又は、Ｃ１～６アルキル、３～８員単環式シクロアルキル、フェニル、８～１０員二環式アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員単環式ヘテロアリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールから選択される基であり、前記基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素、若しくはＣ１～３アルキルであって、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されているか、又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、オキセタニル、若しくはテトラヒドロフラニルを形成し、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、若しくはＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、若しくはフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、若しくはＣ３～６シクロアルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ１～３アルキル、前記Ｃ１～６アルコキシ、前記Ｃ３～６シクロアルキル、若しくは前記Ｃ３～６シクロアルコキシはそれぞれ任意選択的に、１個のＣ１～３アルコキシ若しくは１～３個のハロゲンで置換されているか、又は
    Ｒ４Ａは、－ＯＲ４１であり、Ｒ４１は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、シアノ、若しくはＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、５～６員ヘテロアリールであるか、又は
    Ｒ４Ａは、－Ｎ（Ｒ４２）２であり、Ｒ４２はそれぞれ独立して、水素 Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルから選択されるか、又は２個のＲ４２が、それらが結合している窒素と一緒に、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換された４～６員複素環を形成し、
    Ｒ４Ｂは、オキソ又は＝ＮＲ４３であり、Ｒ４３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択され、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、酸素、硫黄、又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する６～１２員架橋、縮合、又はスピロ複素環であり、前記縮合、架橋、又はスピロ複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、－ＯＲ５１、－ＳＲ５１、－Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｎ（Ｒ５１）ＳＯ２Ｒ５１、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５１、又は－ＳＯ２Ｒ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６シクロアルコキシであり、前記Ｃ１～３アルキル、前記Ｃ１～６アルコキシ、前記Ｃ３～６シクロアルキル、又は前記Ｃ３～６シクロアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ｎは、１、２、又は３である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１は、シアノ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６シクロアルコキシ、フェニル、又はフェノキシであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４Ｂは、オキソである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ５は、１又は２個の酸素を有する８～１０員架橋ヘテロシクロアルキルであり、前記架橋ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、又は－ＳＯ２Ｒ５１から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ５１はそれぞれ独立して、水素又はＣ１～３アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は、１個の－Ｏ－ＣＨ３若しくは１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. ｎは、２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記２個のＲ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒に、８～１０員二環式アリール、又は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールを形成する、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、又は１個の－Ｏ－ＣＨ３若しくは１～２個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～２アルコキシである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物は、式（ＩＩ）
    Figure 2022544199000179
     ［式中、
    Ｒ１は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素若しくは－ＣＨ３であって、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されているか、又は
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成していて、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されており、
    Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、１又は２個の酸素を有する８～１０員架橋ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。］で表される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物は、式（ＩＩａ）
    Figure 2022544199000180
     で表される、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５は、１又は２個の酸素を有する８員架橋ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５は、１個の酸素を有する８員架橋ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物は、式（ＩＩＩ）
    Figure 2022544199000181
     ［式中、
    Ｒ１は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、１～３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素であるか、若しくは１～３個のＦで任意選択的に置換された－ＣＨ３であるか、又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成していて、それぞれ、１～３個のＦで任意選択的に置換されており、
    Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。］で表される、請求項１～１１、１３、又は１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物は、式（ＩＩＩａ）
    Figure 2022544199000182
     で表される、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は－ＣＨ３であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのうちの少なくとも１つは、－ＣＨ３である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂはそれぞれ、－ＣＨ３である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニル又はシクロブチレニルを形成する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピレニルを形成する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ４Ａは、Ｃ１～６アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４Ａは、Ｃ１～４アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ４Ａは、ｔ－ブチルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ４Ａは、ピリジルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ４Ａは、ピリド－２－イルである、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ４Ａは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルはそれぞれ、１個のＣ１～３アルコキシ又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ４Ａは、１個の－ＣＨ３又は１個のＦで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、前記－ＣＨ３は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～２個のＦで任意選択的に置換されている、請求項１～２０及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ４Ａは、
    Figure 2022544199000183
     である、請求項１～１９、２６、又は２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４Ａは、ｔ－ブチル、
    Figure 2022544199000184
     である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４Ａは、ｔ－ブチル、
    Figure 2022544199000185
     である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物は、式（ＩＶ）
    Figure 2022544199000186
     ［式中、
    Ｒ１は、シアノであるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ８は、１個の－Ｏ－ＣＨ３又は１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。］で表される、請求項１～１１、１３～１５、及び１７～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物は、式（ＩＶａ）
    Figure 2022544199000187
     で表される、請求項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１は、シアノである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ１は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される２又は３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ１は、オキサゾリル、チアジアゾリル、又はトリザオリルから選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１は、
    Figure 2022544199000188
     である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ１は、
    Figure 2022544199000189
     である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ２は、－ＣＨ３である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ７は、Ｈ又はＦである、請求項１１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ８は、－ＣＨ３、
    Figure 2022544199000190
     である、請求項１１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ８は、－ＣＨ３、又は
    Figure 2022544199000191
     である、請求項１１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Figure 2022544199000192
    Figure 2022544199000193
    Figure 2022544199000194
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Figure 2022544199000195
    Figure 2022544199000196
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物は、
    Figure 2022544199000197
     である、請求項１、１１、１２、１５、１６、３１、又は３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物は、
    Figure 2022544199000198
     である、請求項１、１１、１２、１５、１６、３１、又は３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
  46. 前記化合物は、
    Figure 2022544199000199
     である、請求項１、１１、１２、１５、１６、３１、又は３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
  47. 治療有効量の請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  48. 追加の治療薬を更に含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の重症度又は進行を治療、安定化、又は減少させる方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４７若しくは４８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  50. 前記ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態は、肝疾患である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記肝疾患は、脂肪症を含む、請求項５０又は５１に記載の方法。
  53. 前記肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記肝疾患は、肝線維症を含む、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記肝疾患は、肝硬変を含む、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記肝硬変は、代償性肝線維症である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記肝硬変は、非代償性肝硬変である、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記肝疾患は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記肝疾患は、原発性胆汁性硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項４９～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記追加の治療薬は、１種類、２種類、３種類、又は４種類の追加の治療薬である、請求項４８に記載の医薬組成物又は請求項６０に記載の方法。
  62. 前記追加の治療薬は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項４８に記載の医薬組成物、又は請求項６０若しくは６１に記載の方法。
  63. 前記ＡＳＫ１阻害剤は、セロンセルチブである、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  64. 前記ＦＸＲアゴニストは、シロフェクサーである、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  65. 前記ＰＰＡＲαアゴニストは、フィブラートである、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  66. 前記魚油は、イコサペント酸エチルである、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  67. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  68. 前記ＴＧＦβアンタゴニストは、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  69. 前記ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体である、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  70. 前記追加の治療薬は、セロンセルチブ及びシロフェクサーを含む、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  71. セロンセルチブと、シロフェクサーと、前記化合物
    Figure 2022544199000200
     又はその薬学的に許容される塩と、を含む、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  72. 前記追加の治療薬は、シロフェクサー及びセマグルチドを含む、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  73. シロフェクサーと、セマグルチドと、前記化合物
    Figure 2022544199000201
     又はその薬学的に許容される塩と、を含む、請求項６２に記載の医薬組成物又は方法。
  74. 前記フィブラートは、フェノフィブラートである、請求項６５に記載の医薬組成物又は方法。
  75. 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項４９～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約１．０ｍｇ～約２ｍｇの範囲の用量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１用量当たり約１．２ｍｇの用量で投与される、請求項７６に記載の方法。
  78. ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
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