CN114206884A - 作为acc抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开整体涉及结合乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并充当ACC抑制剂的化合物。本公开还涉及化合物用于制备用于通过结合ACC来治疗疾病和/或病症，包括肝病诸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物的用途。

Description

作为ACC抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年8月9日提交的美国临时申请号62/885,038的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
技术领域
本公开涉及结合乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并充当其抑制剂的化合物。本公开还涉及化合物用于治疗和/或预防ACC介导的疾病和/或病症的用途。
背景技术
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化乙酰辅酶A的ATP依赖性羧化以形成丙二酰辅酶A。丙二酰辅酶A被认为是用于脂肪酸(FA)生物合成的结构单元和线粒体FA氧化的调节剂两者。由于ACC在丙二酰辅酶A形成中的作用，ACC位于脂质合成和氧化途径之间的代谢相交处。这里认为ACC有助于控制脂肪生成组织(肝、脂肪)和氧化组织(肝、心脏、骨骼肌)中碳水化合物和脂肪利用之间的转换。因此，ACC已经是开发用于各种代谢障碍的疗法感兴趣的目标。
例如，已经探索了ACC抑制剂作为糖尿病、肥胖症和代谢综合征的其他表现的治疗。最近，已经在临床上研究了与特定肝病(诸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))有关的ACC抑制剂。
仍然需要具有期望效力、选择性和减少的有害作用的ACC抑制剂。
发明内容
本公开提供了可用作乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物。本公开还涉及化合物用于通过所述化合物结合ACC来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
在一个实施方案中，本文提供式I的化合物，
Figure BDA0003497115940000021
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氰基、卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R或选自以下项的环状基团：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个环状基团独立任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R2是氢或C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；
每个R独立地是氢或选自以下项的基团：C1-6烷基、3-8元单环环烷基、苯基、8-10元双环芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基；和具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个基团任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R3A和R3B各自独立地是氢或任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；或者R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基、环丁基烯基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，其中每个C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；或者
R4A是-OR41，其中R41是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；或者
R4A是-N(R42)2，其中每个R42独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者两个R42与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，其任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R4B是氧代基或＝NR43，其中R43是C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R43任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；
R5是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元稠合的、桥连的或螺杂环，其中稠合的、桥连的或螺杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、-C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51、或-SO2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-3烷基；
R6是氢、卤素、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，其中C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代；并且
n是1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制有需要的受试者的ACC活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、II、IIa、III、IIIa、IV或IVa的化合物)，或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有ACC介导的病症的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、II、IIa、III、IIIa、IV或IVa的化合物)，或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
附图说明
图1示出了描绘实施例1的化合物的体内从头脂肪生成(DNL)研究的结果的图。
具体实施方式
本公开涉及ACC抑制剂。本公开还涉及与ACC抑制剂有关的组合物和方法以及此类化合物用于治疗和/或预防ACC介导的疾病和病症的用途。本公开还涉及治疗和/或预防肝病的组合物和方法，包括ACC抑制剂与一种或多种附加治疗剂组合。
通常认为患有某些ACC介导的疾病(诸如肥胖症、糖尿病或肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的患者可受益于用ACC抑制剂和任选的一种或多种附加治疗剂治疗。此类疗法可受益于包含具有改善的效力的ACC抑制剂，从而在较低剂量下产生功效。
此外，还认为具有改善的肝靶向特性和肝选择性功效的ACC抑制剂可以帮助减少全身药物暴露和相关毒性或不良事件。因此认为肝脏靶向的ACC抑制剂对于治疗或预防肝病(诸如NAFLD、NASH)和相关病症(诸如肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌)是特别期望的。
本公开至少部分地基于以下认识：本文提供的ACC抑制剂可作为单一药剂或作为组合疗法的组分用于治疗或预防ACC介导的疾病和/或病症。
ACC抑制剂可用于治疗和预防多种病症，包括肝病。肝病可包括例如通过感染、损伤、血液中正常物质的异常积聚或其他原因对肝脏的急性或慢性损伤。尽管已知许多ACC抑制剂和相关类似物，但此类ACC抑制剂可能具有包括不良功效、代谢问题和/或不良事件的缺点。
本文公开了ACC抑制剂和相关组合物和方法。本文公开的ACC抑制剂可令人惊讶地保持良好的治疗效果，同时使副作用和不良代谢问题的风险降至最低。
在一些实施方案中，本文所述的ACC抑制剂可具有期望的细胞效力。例如，在一些实施方案中，相对于具有较低细胞效力的化合物，高细胞效力可在较低剂量的施用药物的情况下提供更高的ACC抑制。
在一些实施方案中，本公开提供了ACC抑制剂，该ACC抑制剂可在具有降低的全身ACC抑制的肝脏中显示高水平的ACC抑制。降低的全身ACC抑制可能是有利的，例如通过降低和/或限制全身性不良反应的可能性或通过降低与全身药物的潜在药物-药物相互作用的风险。
定义和一般参数
进行以下描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。为了方便起见，提供贯穿本公开使用的标题，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方案可以与在任何其他标题下示出的实施方案组合。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物，等等。
如本说明书中所用，以下术语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。从环的中心出来的实线指示环上的取代基的连接点可在任何环原子处。例如，以下结构中的Ra可连接到五个碳环原子中的任一个碳环原子或Ra可置换连接到氮环原子的氢：
Figure BDA0003497115940000061
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u个至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，诸如“3元至12元杂环基”)是指含有x-y个原子(例如3-12个)的环，其中至多80％可以是杂原子，诸如N、O、S、P，并且剩余的原子是碳。
而且，可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等)也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group或alkylyl group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group或arylyl group)。
“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”或“本文提供的化合物”或“本文所述的化合物”是指式I、II、IIa、III、IIIa、IV或IVa的化合物。还包括实施例1至实施例32的特定化合物。
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。而且，对于术语“约X”包括对“X”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1个至20个碳原子(即C1-20烷基)、1个至8个碳原子(即C1-8烷基)、1个至6个碳原子(即C1-6烷基)、1个至4个碳原子(即C1-4烷基)或1个至3个碳原子(即C1-3烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6个至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6个至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基基团的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基环稠合，则所得环系是杂芳基。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3个至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3个至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3个至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3个至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3个至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“稠合”是指与相邻环结合的环。
“桥连”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基(诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团)或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。在一些实施方案中，桥连环稠合是
Figure BDA0003497115940000081
在一些实施方案中，桥连环稠合是
Figure BDA0003497115940000082
在一些实施方案中，桥连环稠合是
Figure BDA0003497115940000083
“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
“卤素”(“Halogen”或“halo”)包括氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1个至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3个至12个环碳原子(即C3-12杂芳基)或3个至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”或“杂环”(“heterocyclic ring”或“heterocycle”)是指非芳香族环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，除非另有指示，否则“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是指在指定的情况下部分饱和的环。术语“杂环基”或“杂环”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有2个至20个碳环原子(即C2-20杂环基)、2个至12个碳环原子(即C2-12杂环基)、2个至10个碳环原子(即C2-10杂环基)、2个至8个碳环原子(即C2-8杂环基)、3个至12个碳环原子(即C3-12杂环基)、3个至8个碳环原子(即C3-8杂环基)或3个至6个碳环原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基基团的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连-杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子上连接有一个或多个(例如1或2个)具有至少一个杂原子的四元至十元环部分的四元至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，“桥连-杂环基”包括双环和三环环系。还如本文所用，术语“螺-杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系，其中该一个或多个另外的环是三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中该一个或多个另外的环的单个原子也是三元至十元杂环基的原子。如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”可互换使用。在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是桥连杂环烷基。在一些实施方案中，桥连杂环烷基具有一个或多个氧。在一些实施方案中，桥连杂环烷基是桥连四氢呋喃。
“羟基”(“Hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团-OH。
“氧代基”是指基团(＝O)或(O)。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Rc，其中Rc是烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
除非另有指示，否则每当基团的图形表示终止于单键键合的氮原子时，该基团表示-NH基团。类似地，除非另有表达，否则在必要时根据本领域技术人员的知识暗示和认为存在氢原子以完成化合价或提供稳定性。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基基团，该一个或多个取代基包括羟基、卤素、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在另外的实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基基团，该一个或多个取代基包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基、烷氧基、卤素、氧代基和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基基团，该一个或多个取代基包括烷基、氨基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代基和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基基团，该一个或多个取代基包括卤素、烷基、氨基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基基团，该一个或多个取代基包括卤素、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，并且“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可进一步被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者被取代。在其他实施方案中，取代基可进一步被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者未被取代。
在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基包括在环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，该环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基与化合物的其余部分连接。例如，在以下部分中，环丙基被甲基基团取代：
Figure BDA0003497115940000111
本文说明性地描述的公开内容可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广泛地理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经用作描述的术语而非限制性的，并且不意图使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征的任何等同物或它们的部分，但应认识到，在所要求保护的本公开的范围内的各种修改是可能的。
本公开的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或无机酸和有机碱或有机酸)制备的盐。本公开的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或无机酸和有机碱或有机酸)制备的盐。在本公开的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本公开还包括其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本公开的化合物可存在于这些基团上，并且可根据本公开用作例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐的更精确的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或具有氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺)、氨基酸或本领域技术人员已知的其他碱的盐。含有一个或多个碱性基团(即可质子化的基团)的本公开的化合物可以以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式存在并且可以根据本公开使用。合适的酸的示例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其他酸。
如果本公开的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所提及的盐形式之外，本公开还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如，通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。
本公开还包括本公开的化合物的所有盐，其由于低生理相容性而不直接适用于药物，但其可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。可用于与下面的化合物反应以形成药学上可接受的盐(分别为酸加成盐或碱加成盐)的酸和碱是本领域技术人员已知的。类似地，由下面的化合物制备药学上可接受的盐的方法(在公开后)是本领域技术人员已知的，并且在例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science,1977年1月第66卷，No.1和其他来源中公开。
此外，本文公开的化合物可以经受互变异构。在化合物或其前药的互变异构(例如酮-烯醇互变异构)可能发生的情况下，个别形式(例如酮和烯醇形式)各自以及其任何比率的混合物在本公开的范围内。同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、非对映体、构象异构体等。
术语“保护基”是指掩蔽或改变官能团的特性或整个化合物的特性的化合物部分。化学保护基和用于保护/脱保护的策略在本领域中是众所周知的。参见例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断裂化学键。术语“脱保护”是指去除保护基。
技术人员将理解，当替代性取代基的列表包括由于其化合价要求或其他原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表旨在用技术人员的知识解读为仅包括适合于取代特定基团的列表的那些成员。
此外，本公开的化合物可以溶剂化物的形式存在，诸如包括作为溶剂化物水的那些，或药学上可接受的溶剂化物，诸如醇，特别是乙醇。“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的光学异构体、外消旋物或它们的其他混合物。如果需要，可以通过本领域众所周知的方法，例如通过液相色谱法分离异构体。在这些情况下，单一对映体或非对映体，即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分获得。例如，可通过常规方法实现拆分，诸如在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不能重叠的镜像的两个立体异构体。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和它们的药学上可接受的盐可包括不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。一些实施方案包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
包括本文所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、异构体或混合物的本文提供的组合物可包括外消旋混合物或含有对映体过量的一种对映体或单一非对映体或非对映体混合物的混合物。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本文中，就好像每个和每一种异构形式都被具体地和单独地列出一样。
本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素诸如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的示例和制剂中公开的程序来制备。
本公开还包括本文公开的化合物的“氘化类似物”，其中连接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物可表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(例如人)时增加式(I)的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有有益的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
此外，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本公开的化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本公开的药物组合物可涵盖通过将至少一种本公开的化合物和药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括对所公开的化合物或其用途无害的赋形剂或试剂，诸如溶剂、稀释剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。使用此类载体和试剂制备药物活性物质的组合物是本领域众所周知的(参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA第17版(1985年)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编))。
“IC50”或“EC50”是指实现最大期望效果的50％所需的抑制浓度，这在许多情况下是抑制ACC酶活性或抑制从头脂肪生成(DNL)。该术语使用评估ACC酶活性的浓度依赖性抑制或从头脂肪生成的体外测定或体内研究获得。
“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病症的扩散(例如，转移))；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。在一些实施方案中，术语“治疗”意指出于以下目的施用式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或药学上可接受的盐：(i)延迟疾病的发作，即使疾病的临床症状不会发展或延迟其发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即导致临床症状或其严重程度的消退。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以在施用于受试者时实现治疗的量，以提供治疗益处，诸如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可以是足以减少响应于ACC抑制的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
缩写和缩略语列表
缩写 含义
(±)-BINAP (±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
ACN或MeCN 乙腈
aq. 含水的
AUC 浓度-时间曲线下面积
Bn 苄基
BOC或Boc 叔丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
BSS 平衡盐溶液
calcd 计算值
Cmax 给药后测量的最大观察浓度
CL/F 表观口腔清除率
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DNL 从头脂肪生成
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 电喷雾离子化
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
h或hr(s) 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HCC 肝细胞癌
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
IPTG 异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷
LCMS或LC/MS 液相色谱法质谱
Me 甲基
MEM 最低限度必需培养基
MeOH 甲醇
MSA 甲磺酸
min 分钟
MS 质谱
m/z 质荷比
NADPH 二氢烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸
NAFLD 非酒精性脂肪肝病
NASH 非酒精性脂肪性肝炎
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱
n-BuLi 正丁基锂
PBC 原发性胆汁性肝硬化
PE 石油醚
PSC 原发性硬化性胆管炎
rpm 每分钟转速
RT或rt 室温
sat. 饱和
SCF 超临界流体色谱法
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基硅烷基
Vz/F 表观分布体积
如本文所用，“ACC抑制剂”是指能够结合和抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的任何试剂。ACC抑制剂可充当ACC的抑制剂或部分抑制剂。该试剂可以是化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。ACC抑制剂的活性可通过本领域已知的方法测量，诸如美国专利号8,969,557和/或美国专利号10,208,063，这两者均据此全文以引用方式并入本文。
如本文所提及，“ASK1抑制剂”可以是能够使细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)蛋白失活的任何试剂。该试剂可以是化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。ASK1蛋白活性可通过几种不同方法测量。例如，可基于ASK1蛋白磷酸化底物蛋白的能力来确定ASK1蛋白的活性。鉴定ASK1抑制剂的方法是已知的(参见例如，U.S.2007/0276050)。示例性ASK1底物蛋白包括MAPKK3、MAPKK4、MAPKK6、MAPKK7或其片段。ASK1蛋白活性还可通过ASK1蛋白的磷酸化水平来测量，例如，ASK1蛋白中对应于人全长ASK1蛋白的苏氨酸838(T838)或小鼠全长ASK1蛋白的苏氨酸845(T845)的苏氨酸残基的磷酸化水平。例如，在ASK1蛋白包含全长人ASK1蛋白序列的情况下，ASK1抑制剂可减弱全长人ASK1蛋白序列中T838的磷酸化。针对人ASK1 T838或小鼠ASK1 T845的位点特异性抗体可用于检测磷酸化水平。
如本文所用，“FXR激动剂”是指能够结合和活化法尼酯X受体(FXR)的任何试剂，该受体可称为胆汁酸受体(BAR)或NR1H4(核受体亚家族1、群组H、成员4)受体。FXR激动剂可充当FXR的激动剂或部分激动剂。该试剂可以是化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。FXR激动剂的活性可通过几种不同方法测量，例如，在体外测定中使用如Pellicciari等人，Journal of Medicinal Chemistry,2002第15卷，No.45:3569-72中描述的荧光共振能量转移(FRET)无细胞测定。
化合物
在一个实施方案中，本文提供式I的化合物，
Figure BDA0003497115940000191
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氰基、卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R或选自以下项的环状基团：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个环状基团独立任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R2是氢或C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；每个R独立地是氢或选自以下项的基团：C1-6烷基、3-8元单环环烷基、苯基、8-10元双环芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基；和具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个基团任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R3A和R3B各自独立地是氢或任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；或者R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基、环丁基烯基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，其中每个C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；或者
R4A是-OR41，其中R41是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；或者
R4A是-N(R42)2，其中每个R42独立地选自氢或C1-6烷基或C3-6环烷基；或者两个R42与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，其任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R4B是氧代基或＝NR43，其中R43选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R43任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；R5是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元稠合的、桥连的或螺杂环，其中稠合的、桥连的或螺杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51、或-SO2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-6烷基；
R6独立地是氢、C1-3烷基、卤素、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，其中C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代，其中C1-3烷基或C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；并且n是1、2或3。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是氰基或具有2至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中杂芳基任选地被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是任选地被1至3个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-3烷基：卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。在一些实施方案中，卤素是F。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B各自独立地是氢或任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，卤素是F。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基、环丁基烯基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，卤素是F。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，其中每个C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代，并且R4B是氧代基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，并且R4B是氧代基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，并且R4B是氧代基。在一些实施方案中，卤素是F。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，其中每个C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代，并且R4B是＝NR43，其中R43是C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R43任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，并且R4B是＝NR43，其中R43是C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R43任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，并且R4B是＝NR43，其中R43是C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R43任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，并且R4B是＝NR43，其中R43是C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，卤素是F。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是-OR41，其中R41是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是-N(R42)2，其中每个R42独立地选自氢或C1-6烷基或C3-6环烷基；或者两个R42与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，其任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元稠合的杂环，其中所述稠合的杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、-C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51、或-SO2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，每个卤素可独立地是F。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有1或2个独立地选自氧或氮的杂原子的8-10元稠合杂环。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5选自
Figure BDA0003497115940000231
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元桥连的杂环，其中所述桥连的杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、-C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51、或-SO2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，每个卤素可独立地是F。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有1或2个独立地选自氧或氮的杂原子的8-10元桥连杂环。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5选自
Figure BDA0003497115940000241
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是
Figure BDA0003497115940000242
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R5是
Figure BDA0003497115940000243
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是
Figure BDA0003497115940000244
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是
Figure BDA0003497115940000245
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元螺杂环，其中所述螺杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、-C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51、或-SO2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，每个卤素可独立地是F。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有1或2个独立地选自氧或氮的杂原子的8-10元螺杂环。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5选自
Figure BDA0003497115940000251
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n是1。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n是2。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，两个R6与它们所连接的苯基基团一起形成具有一个或两个选自氧、氮和硫的取代基的8-10元双环芳基或双环杂芳基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，两个R6与它们所连接的苯基基团一起形成萘基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并间二氧杂环戊基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n是3。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地是氢、卤素或任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是任选地被1至3个F取代的C1-3烷氧基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是卤素。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是F。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是C1-3烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是任选地被1至3个F取代的C1-3烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是被一个-O-CH3取代的C2烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是被一个1至3个卤素取代的C1烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是被一个1至3个F取代的C1烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是被2个卤素取代的C1烷氧基。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6是被2个F取代的C1烷氧基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地是H、F、-O-CH3、
Figure BDA0003497115940000261
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地是氢、F或任选地被一个-O-CH3或1至2个F取代的C1-2烷氧基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地是氢、F或任选地被一个-O-CH3或1至2个F取代的C1-2烷氧基，并且n是2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有两个R6(n＝2)。在一些实施方案中，两个R6是H和C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是F和C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是H和被1或2个F取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是H和被1个F取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是H和被2个F取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是F和被1或2个F取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是F和被1个F取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是F和被2个F取代的C1烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是氢和C2烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是F和C2烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是氢和被一个-O-CH3取代的C2烷氧基。在一些实施方案中，两个R6是F和被一个-O-CH3取代的C2烷氧基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是式(II)的化合物，
Figure BDA0003497115940000271
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氰基或具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基；
R2是任选地被1至3个F取代的C1-3烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢或任选地被1至3个F取代的-CH3；或者R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基或环丁基烯基，它们各自任选地被1至3个F取代；
R4A是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素(例如F)、氰基或C1-3烷基的取代基取代，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素(例如F)取代；
R5是具有一个或两个氧的8-10元桥连的杂环烷基；
R7是氢或卤素(例如F)；并且
R8是任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素(例如F)取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐是式(IIa)的化合物，
Figure BDA0003497115940000281
或其药学上可接受的盐，其中变量如式(II)中所定义。
在式(I)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有一个或两个氧的8元桥连的杂环烷基。在式(I)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是具有一个氧的8元桥连的杂环烷基。在式(I)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5选自
Figure BDA0003497115940000282
在式(I)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是
Figure BDA0003497115940000283
在式(I)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5是
Figure BDA0003497115940000284
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物或其治疗学上可接受的盐是式(III)的化合物，
Figure BDA0003497115940000291
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氰基或具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基；
R2是任选地被1至3个F取代的C1-3烷基；
R3A和R3B各自独立地是氢或任选地被1至3个F取代的-CH3；或者R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基或环丁基烯基，它们各自任选地被1至3个F取代；
R4A是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或
C1-3烷基的取代基取代，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R7是氢或卤素；并且
R8是任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐是式(IIIa)的化合物，
Figure BDA0003497115940000301
或其药学上可接受的盐，其中变量如式(III)中所定义。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B各自独立地是氢或-CH3，其中R3A和R3B中的至少一者是-CH3。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A或R3B中的一者是氢并且R3A或R3B中的一者是-CH3。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，化合物相对于R3A和R3B所连接的碳具有S-构型。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，化合物相对于R3A和R3B所连接的碳具有R-构型。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B各自独立地是氢或-CH3。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B中的至少一者是-CH3。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B各自为氢。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B各自为-CH3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基或环丁基烯基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丁基烯基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代的C1-6烷基，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-6烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C1-4烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是叔丁基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代的C3-6环烷基，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是任选地被一个卤素或一个C1-3烷基取代的C3-6环烷基，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是任选地被一个-CH3或一个F取代的C3-6环烷基，其中该-CH3任选地被一个-O-CH3或1至2个F取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是任选地被一个F或一个-CH3取代的C3环烷基(环丙基)，其中该-CH3任选地被一个-O-CH3或一个或两个F取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是C4环烷基(环丁基)。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是
Figure BDA0003497115940000311
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是
Figure BDA0003497115940000321
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是苯基或吡啶基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是吡啶基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4A是
Figure BDA0003497115940000322
在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐是式(IV)的化合物，
Figure BDA0003497115940000323
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氰基或具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基；
R2是任选地被1至3个F取代的C1-3烷基；
R7是氢或卤素(例如F)；并且
R8是任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素(例如F)取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有式(IIIa)，
Figure BDA0003497115940000331
或其药学上可接受的盐，其中变量如式(IV)中所定义。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是氰基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是噁唑基、噻二唑基和三唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003497115940000332
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003497115940000333
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003497115940000334
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003497115940000335
在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是-CH3。
在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是氢。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是卤素。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是氢或F。
在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是C1-3烷基。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是C1烷基(-CH3)。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是被1至3个卤素取代的C1烷基。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是被1至3个F取代的C1烷基。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是
Figure BDA0003497115940000341
在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是任选地被一个-O-CH3取代的C1-3烷基。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是被一个-O-CH3取代的C2烷基。在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是
Figure BDA0003497115940000342
在一些实施方案中，式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003497115940000351
Figure BDA0003497115940000361
Figure BDA0003497115940000371
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003497115940000381
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐是：
Figure BDA0003497115940000391
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐是：
Figure BDA0003497115940000392
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐是：
Figure BDA0003497115940000393
或其药学上可接受的盐。
药物组合物和施用模式
此外，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本公开的至少一种化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
本公开的药物组合物可另外包含作为活性成分的一种或多种其他化合物，如前药化合物或其他酶抑制剂。
组合物适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼(眼科)、肺(鼻或颊吸入)或鼻施用，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并且通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。
在实际使用中，本公开的化合物可作为活性成分与药物载体根据常规药物配混技术紧密掺合组合。根据施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可采取多种形式。在制备口服剂型用组合物时，可采用任何常用药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、酏剂和溶液)的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂(例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂)的情况下，载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。
由于它们易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下采用固体药物载体。如果需要，可通过标准水性或非水性技术来涂覆片剂。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使得将获得有效剂量。活性化合物还可作为例如液滴或喷雾鼻内施用。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘结剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可含有液体载体，诸如脂肪油。
各种其他材料可作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂覆有虫胶、糖或两者。除了活性成分之外，糖浆或酏剂还可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或橙子调味剂)。
在一些实施方案中，本公开的化合物还可用作具有各种抗衡阳离子的盐以产生口服可用的制剂。
本公开的化合物还可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂(诸如羟基丙基纤维素)适当混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到容易注射的程度的流体。它必须在制造和储存条件下稳定，并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
任何合适的施用途径可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本公开的化合物的。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。在一些实施方案中，口服施用本公开的化合物。
试剂盒
本文还提供了包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物以及合适的包装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及用于在治疗适应症(包括本文所述的疾病或病症)中使用化合物的标签和/或说明书。
本文还提供了在合适的容器中的包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
治疗方法和用途
本公开还涉及本文公开的化合物用于通过所述化合物结合ACC来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。本公开还涉及所述化合物用于制备用于通过所述化合物结合ACC来治疗和/或预防疾病和/或病症的药物的用途。
本文所提及的药物可通过常规方法制备，包括根据本公开的化合物和药学上可接受的载体的组合。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的患者的ACC介导的疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐，或包含式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，ACC介导的疾病或病症是代谢障碍或肝病。
在一些实施方案中，代谢障碍包括代谢综合征、糖尿病或糖尿病相关障碍、肥胖症或肥胖症合并症。在一些实施方案中，糖尿病或糖尿病相关障碍包括1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)、2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、高血糖症和糖尿病并发症。在一些实施方案中，糖尿病并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病、高血压、神经病和肾病。在一些实施方案中，肥胖症合并症包括代谢综合征、血脂异常、高血压、胰岛素抗性、糖尿病(包括1型和2型糖尿病)、冠状动脉疾病和心力衰竭。在一些实施方案中，代谢障碍包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或肝胰岛素抗性。
在一些实施方案中，肝病是丙型肝炎、肝癌、家族性混合型高脂血症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、肝硬化或胆汁淤积性肝病。在一些实施方案中，肝病是肝纤维化。在一些实施方案中，肝病是肝硬化。在一些实施方案中，肝病是进行性家族性肝内胆汁淤积、先天性肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。在一些实施方案中，肝病是进行性家族性肝内胆汁淤积。在一些实施方案中，肝病是先天性肝纤维化。在一些实施方案中，肝病是PBC。在一些实施方案中，肝病是PSC。在一些实施方案中，肝癌包括肝细胞癌(HCC)、胆管癌、血管肉瘤或血管内皮瘤。在一些实施方案中，肝癌包括HCC。在一些实施方案中，NAFLD包括脂肪变性。在一些实施方案中，NAFLD包括NASH。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括肝纤维化。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括肝硬化。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括代偿期肝硬化。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括失代偿期肝纤维化。在一些实施方案中，NAFLD包括HCC。在一些实施方案中，肝病是NASH。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防有需要的患者的NAFLD或NASH的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐，或包含式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括肝纤维化。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是代偿期肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是失代偿期肝硬化。在一些实施方案中，NAFLD或NASH包括HCC。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐是实施例1的化合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种预防有需要的患者的肝脏疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐，或包含式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是肝纤维化。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是代偿期肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是失代偿期肝硬化。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是HCC。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其治疗上可接受的盐是实施例1的化合物。
在一些实施方案中，本公开涉及根据式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物在制备用于预防和/或治疗本文公开的ACC介导的疾病或病症的药物中的用途。
剂量
所采用的活性成分的有效剂量可根据所采用的特定化合物、施用模式、所治疗的病症和所治疗的病症的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定此类剂量。
当治疗或预防本公开的化合物所适用的ACC介导的疾病或病症时，当以每千克动物体重约0.1毫克至约300毫克的日剂量施用本公开的化合物时，通常获得令人满意的结果。在一些实施方案中，本公开的化合物以单一日剂量或以每天两次至六次的分次剂量或以持续释放形式给予。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1毫克至约1000毫克，或约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总日剂量将通常为约0.1毫克至约200毫克。可调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。在一些实施方案中，总日剂量为约1毫克至约900毫克、约1毫克至约800毫克、约1毫克至约700毫克、约1毫克至约600毫克、约1毫克至约400毫克、约1毫克至约300毫克、约1毫克至约200毫克、约1毫克至约100毫克、约1毫克至约50毫克、约1毫克至约20毫克或约1毫克至约10毫克。在一些实施方案中，总日剂量为约1毫克至约5毫克、约4毫克、约3毫克或约2毫克。在一些实施方案中，总日剂量为约1毫克至约2毫克。在一些实施方案中，总日剂量为约1.0毫克至约1.5毫克。在一些实施方案中，总日剂量为约1.2毫克。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以每剂约0.5mg至约20mg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以每剂约0.5mg至约10mg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以每剂约0.5mg至约5mg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以每剂约1.0mg至约2mg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以每剂约1.2mg的剂量施用。
本申请的化合物或其组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环通常与周期之间的约1天到28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用约1mg至800mg本文所述化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的递增可用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。
组合
在一些实施方案中，本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体与一种或多种附加治疗剂组合施用以治疗或预防本文公开的疾病或病症。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是两种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是三种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是四种附加治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是两种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是三种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是四种附加治疗剂。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP激酶活化剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、胰淀素受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、载脂蛋白C3(APOC3)拮抗剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂(例如组织蛋白酶B抑制剂)、小窝蛋白1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇增溶剂、CNR1抑制剂、周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P4507A1抑制剂、细胞色素P450 2E1(CYP2E1)抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT2)抑制剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾酸蛋白调节剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、嗜酸粒细胞趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼酯X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体配体(例如FGF-15、FGF-19、FGF-21)、鱼油、半乳糖凝集素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、谷胱甘肽前体、G-蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G-蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、缺氧诱导因子-2α抑制剂、IL-1β拮抗剂、IL-6受体激动剂、IL-10激动剂、IL-11拮抗剂、IL-17拮抗剂、回肠钠胆汁酸共转运体抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、Klothoβ刺激剂、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体(LPAR-1)拮抗剂、赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)抑制剂、LXR反向激动剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MCH受体-1拮抗剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、MicroRNA-132(miR-132)拮抗剂、MicroRNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶-3抑制剂、髓磷脂碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2X7嘌呤受体调节剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、肽基-脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ调节剂、PPARα/δ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂、蛋白酶活化受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、STAT-3调节剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激剂、脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)、TGF-β拮抗剂(例如TGF-β1拮抗剂、TGF-β2拮抗剂、TGF-β3拮抗剂、潜在TGFβ复合物调节剂)、TGF-β受体拮抗剂、转化生长因子β活化激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、Toll样受体(TLR)-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂、肿瘤进展基因座2(Tpl2)激酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂、YAP/TAZ调节剂和人连蛋白抑制剂。
一种或多种附加治疗剂的非限制性示例包括：ACE抑制剂，诸如依那普利(enalapril)；
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，诸如NDI-010976(非索司特(firsocostat))、DRM-01、吉卡宾(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382或PF-05221304；
乙酰辅酶A羧化酶/二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂，诸如PF-07055341；乙醛脱氢酶抑制剂，诸如ADX-629；
腺苷受体激动剂，诸如CF-102(纳莫德松(namodenoson))、CF-101、CF-502或CGS21680；
脂联素受体激动剂，诸如ADP-355或ADP-399；
胰淀素/降钙素受体激动剂，诸如KBP-042或KBP-089；
AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如PXL-770或O-304；
AMP激酶活化剂/ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，诸如贝派地酸(bempedoic acid)(ETC-1002，ESP-55016)；
AMP活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂，诸如NS-0200(亮氨酸+二甲双胍(metformin)+西地那非(sildenafil))；
雄激素受体激动剂，诸如LPCN-1144；
血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如厄贝沙坦(irbesartan)；
血管生成素相关蛋白-3抑制剂，诸如IONIS-ANGPTL3-LRx；
自分泌运动因子抑制剂，诸如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063或BBT-877；
Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼(bemcentinib)(BGB-324，R-428)；
Bax蛋白刺激剂，诸如CBL-514；
生物活性脂质，诸如DS-102；
1型大麻素受体(CNR1)抑制剂，诸如那马西佐单抗(namacizumab)、GWP-42004、REV-200或CRB-4001；
半胱氨酸蛋白酶抑制剂，诸如恩利卡生(emricasan)；
Pan组织蛋白酶B抑制剂，诸如VBY-376；
Pan组织蛋白酶抑制剂，诸如VBY-825；
CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，诸如西尼韦罗(cenicriviroc)、马拉维诺(maraviroc)、CCX-872或WXSH-0213；
CCR2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗(propagermanium)；
CCR2趋化因子/血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如DMX-200或DMX-250；
CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂和FXR激动剂，诸如LJC-242(卓匹非索(tropifexor)+塞尼维罗(cenivriviroc))；CCR3趋化因子拮抗剂，诸如柏替木单抗(bertilimumab)；
氯离子通道刺激剂，诸如科比前列酮(cobiprostone)或鲁比前列酮(lubiprostone)；
CD3拮抗剂，诸如NI-0401(福雷芦单抗(foralumab))；
CXCR4趋化因子拮抗剂，诸如AD-214；
甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，诸如GSK-3008356；
二酰基甘油O酰基转移酶1(DGAT1)/细胞色素P4502E1抑制剂(CYP2E1)，诸如SNP-610；
甘油二酯酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，诸如IONIS-DGAT2Rx或PF-06865571；
二肽基肽酶IV抑制剂，诸如利格列汀(linagliptin)或依格列汀(evogliptin)；
嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗或CM-101；
细胞外基质蛋白调节剂，诸如CNX-024；
法尼酯X受体(FXR)激动剂，诸如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、奥贝胆酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228；
法尼酯X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如INT-767；
脂肪酸合酶抑制剂，诸如TVB-2640；
FGF受体激动剂/Klothoβ刺激剂，诸如BFKB-8488A(RG-7992)；
成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，诸如NGM-282；
成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体，诸如BMS-986171、BIO89-100、B-1344或BMS-986036；
成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，诸如YH-25723(YH-25724；YH-22241)或AKR-001；
鱼油组合物，诸如二十碳五烯酸乙酯
Figure BDA0003497115940000491
半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如GR-MD-02、GB-1107(Gal-300)或GB1211(Gal-400)；
胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂，诸如AC-3174、利拉鲁肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide)(MEDI-0382)、艾塞那肽(exenatide)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718或司美格鲁肽(semaglutide)；
糖皮质激素受体拮抗剂，诸如CORT-118335(米利克林(miricorilant))；
葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂，诸如ST001；
G-蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如RDX-009或INT-777；热休克蛋白47(HSP47)抑制剂，诸如ND-L02-s0201；
HMG CoA还原酶抑制剂，诸如阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)；
缺氧诱导因子-2α抑制剂，诸如PT-2567；
IL-10激动剂，诸如聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)；
回肠钠胆汁酸共转运体抑制剂，诸如奥维昔巴特(odevixibat)(A-4250)、伏昔巴特乙醇钾水合物(volixibat potassium ethanolate hydrate)(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199或依洛昔巴特(elobixibat)(A-3309)；胰岛素敏化剂，诸如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、VVP-100X、CB-4211或ETI-101；
胰岛素配体/ds胰岛素受体激动剂，诸如ORMD-0801；
整联蛋白拮抗剂，诸如IDL-2965；
IL-6受体激动剂，诸如KM-2702；
酮己糖激酶(KHK)抑制剂，诸如PF-06835919；
βKlotho(KLB)-FGF1c激动剂，诸如MK-3655(NGM-313)；
5-脂氧合酶抑制剂，诸如泰鲁司特(tipelukast)(MN-001)、DS-102(AF-102)；
脂蛋白脂肪酶抑制剂，诸如CAT-2003；
LPL基因刺激剂，诸如阿利泼金(alipogene tiparvovec)；
肝X受体(LXR)调节剂，诸如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965或SR-9238；
溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020或KI-16198；
赖氨酰基氧化酶同源物2抑制剂，诸如辛妥珠单抗(simtuzumab)或PXS-5382A(PXS-5338)；
巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，诸如替马诺塞-Cy3(锝Tc 99m替马诺塞)；
膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂，诸如TERN-201；
MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂，诸如GS-4997、SRT-015或GS-444217、GST-HG-151；
MCH受体-1拮抗剂，诸如CSTI-100(ALB-127158)；
甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂，诸如ZGN-839、ZGN-839或ZN-1345；
甲基CpG结合蛋白2调节剂，诸如巯乙胺；
线粒体解偶联剂，诸如2,4-二硝基苯酚或HU6；
混合谱系激酶-3抑制剂，诸如URMC-099-C；
髓磷脂碱性蛋白刺激剂，诸如奥利索西(olesoxime)；
NADPH氧化酶1/4抑制剂，诸如GKT-831或APX-311；
烟酸受体1激动剂，诸如ARI-3037MO；
硝唑嗪(Nitazoxinide)；
NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂，诸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514或JT-194(JT-349)；
核受体调节剂，诸如DUR-928(DV-928)；
P2X7嘌呤受体调节剂，诸如SGM-1019；
P2Y13嘌呤受体刺激剂，诸如CER-209；
PDE 3/4抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)；
PDE 5抑制剂，诸如西地那非或MSTM-102；
PDGF受体β调节剂，诸如BOT-191或BOT-509；
肽基-脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诸如CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018或NV-556(NVP-025)；
苯丙氨酸羟化酶刺激剂，诸如HepaStem；
PPAR激动剂(包括PPARα激动剂、PPARα/δ激动剂、PPARα/δ/γ激动剂、PPARδ激动剂)，诸如埃拉贝诺(elafibranor)(GFT-505)、MBX-8025、氘化匹格列酮R-对映体、匹格列酮(pioglitazone)、DRX-065、沙罗格列扎(saroglitazar)或IVA-337；PPARα激动剂，诸如氯贝酸铝(aluminum clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、非诺贝特胆碱(choline fenofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝特(clofibrate)、氯贝胺(clofibride)、非诺贝特、吉非罗齐(gemfibrozil)、佩玛贝特(pemafibrate)、罗尼贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、ω-3脂肪酸(鱼油，例如二十碳五烯酸乙酯(
Figure BDA0003497115940000511
二十碳五烯酸乙酯)或二十二碳六烯酸)、匹立尼酸(pirinixic acid)、GW409544、AZ 242、LY518674、NS-220、AVE8134、BMS-711939、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitzar)或沙罗格列扎；PPARα/δ激动剂，诸如埃拉贝诺；
PPARα/δ/γ激动剂，诸如兰非贝诺(lanifibranor)；
PPARδ激动剂，诸如塞拉德帕(seladelpar)；
蛋白酶活化受体-2拮抗剂，诸如PZ-235；
蛋白激酶调节剂，诸如CNX-014；
Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，诸如REDX-10178(REDX-10325)或KD-025；
氨基脲敏感胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，诸如PXS-4728A；
S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂，诸如SL-891；
钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，诸如依格列净(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)、埃格列净(ertugliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)或索格列净(sotagliflozin)；
SREBP转录因子抑制剂，诸如CAT-2003或MDV-4463；
硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，诸如二十烷酰氨基胆烷酸(aramchol)；
甲状腺激素受体(THR)β激动剂，诸如瑞梅特罗(resmetriom)(MGL-3196)、MGL-3745或VK-2809；
TLR-2/TLR-4拮抗剂，诸如VB-201(CI-201)；
TLR-4拮抗剂，诸如JKB-121；
酪氨酸激酶受体调节剂，诸如CNX-025或GFE-2137(再利用的硝唑尼特(nitazoxanide))；
GPCR调节剂，诸如CNX-023；
核激素受体调节剂，诸如Px-102；
黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子交换剂1(URAT1)抑制剂，诸如RLBN-1001、RLBN-1127；以及
连蛋白抑制剂，诸如醋酸拉瑞唑来(lorazotide acetate)(INN-202)。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、阿利泼金、AMX-342、AN-3015、二十烷酰氨基胆烷酸、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科比前列酮、考来维仑、达格列净、DCR-LIV1、氘化匹格列酮R-对映体、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、埃拉贝诺(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依格列汀、F-351、氟斯特酮(fluasterone)(ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氢氯噻嗪、艾考布特(icosabutate)(PRC-4016)二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LC-280126、利格列汀、利拉鲁肽、LJN-452(卓匹非索)、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那马西佐单抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201(BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、去甲熊脱氧胆酸、NVP-022、O-304、奥贝胆酸(OCA)、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、聚乙二醇化伊洛白介素、比格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RPI-500、沙罗格列扎、司美格鲁肽、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、他汀类(阿伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)、共生、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、泰鲁司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊脱氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008和ZYSM-007。
在一些实施方案中，本文提供的方法和药物组合物包含治疗有效量的细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，ASK1抑制剂是GS-4997(司隆色替(selonsertib)，SEL)。
可使用本领域技术人员已知的方法(诸如U.S.2007/0276050、U.S.2011/0009410和U.S.2013/0197037中所描述的那些)合成和表征ASK1抑制剂，诸如式(V)的化合物。
在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，并且ASK1抑制剂是GS-4997(司隆色替，SEL)。
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的法尼酯X受体(FXR)激动剂和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，FXR激动剂是GS-9674(cilofexor，CILO)。
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，FXR激动剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003497115940000551
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，并且FXR激动剂是GS-9674(cilofexor，CILO)。
在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，并且FXR激动剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003497115940000561
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的PPAR激动剂(例如PPARα激动剂、PPARα/δ激动剂、PPARα/δ/γ激动剂、PPARδ激动剂)或鱼油和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PPAR激动剂是PPARα激动剂。在一些实施方案中，PPARα激动剂选自氯贝酸铝、苯扎贝特)、环丙贝特、非诺贝特胆碱(choline fenofibrate)、克利贝特、氯贝特、氯贝胺、非诺贝特、吉非罗齐、佩玛贝特、罗尼贝特、双贝特、匹立尼酸、GW409544、AZ 242、LY518674、NS-220、AVE8134、BMS-711939、阿格列扎、莫格列扎和沙罗格列扎。在一些实施方案中，PPAR激动剂(例如PPARα激动剂)是贝特(fibrate)。在一些实施方案中，PPAR激动剂(例如PPARα激动剂)是非诺贝特。在一些实施方案中，PPAR激动剂是PPARα/δ激动剂(例如埃拉贝诺)。在一些实施方案中，PPAR激动剂是PPARα/δ/γ激动剂(例如兰非贝诺)。在一些实施方案中，PPAR激动剂是PPARδ激动剂(例如塞拉德帕)。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，并且PPAR激动剂是非诺贝特。在一些实施方案中，鱼油是ω-3脂肪酸或二十二碳六烯酸。在一些实施方案中，鱼油是二十碳五烯酸乙酯(例如
Figure BDA0003497115940000571
)。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，并且鱼油是二十碳五烯酸乙酯。
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的GLP-1受体激动剂和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，并且GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的TGFβ拮抗剂和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是TGFβ1-特异性抗体。可使用本领域技术人员已知的方法制备和表征TGFβ1-特异性抗体，诸如PCT国际申请公开号WO 2018/129329和美国专利号9,518,112中描述的那些。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂结合TGFβ潜在相关肽(LAP)，例如TGFβ1-LAP。可使用本领域技术人员已知的方法制备和表征TGFβ1-LAP特异性抗体，诸如美国专利号8,198,412或美国专利号10,017,567中描述的那些。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂以环境依赖性方式(例如与TGFβ在特定组织或器官中的位置无关)结合TGFβ(例如TGFβ1)。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂以环境依赖性方式结合TGFβ(TGFβ1)。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂阻断位于细胞外基质(例如结缔组织)中的潜在TGFβ(例如潜在TGFβ1)的活化。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂阻断位于胸腺、淋巴结或肿瘤微环境(例如患有肝癌的患者)中的潜在TGFβ(例如潜在TGFβ1)的活化。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂通过潜在TGFβ结合蛋白(LTBP)阻断潜在TGFβ(例如潜在TGFβ1)的活化。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂通过糖蛋白-A重复主要蛋白(GARP)阻断潜在TGFβ(例如潜在TGFβ1)的活化，如例如在美国专利号10,000,572中所描述。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是ARGX-115。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是与LAP-TGFβ1复合物特异性结合的抗潜在相关肽(LAP)抗体。在一些实施方案中，抗LAP抗体与例如肝脏中结缔组织的细胞外基质(ECM)中的LAP-TGFβ1复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗LAP抗体在某些免疫抑制细胞类型诸如调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞或髓源抑制细胞(例如在肿瘤微环境中)的表面上与LAP-TGFβ1复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗LAP抗体是TLS-01抗体。在一些实施方案中，抗LAP抗体在任何情况下与LAP-TGFβ1复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗LAP抗体是TLS-02抗体。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂包括TGFβ受体。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是TGFβ受体-Fc融合蛋白。在一些实施方案中，TGFβ拮抗剂是包含TGFβ受体的抗体。例如在PCT国际公开号WO 2019/113123 A1和WO 2019/113464 A1中已经描述了包含可与本文提供的组合物和方法结合使用的TGFβ受体的TGFβ拮抗剂。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物。
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、治疗有效量的法尼酯X受体(FXR)激动剂和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ASK1抑制剂是GS-4997(司隆色替，SEL)，并且FXR激动剂是GS-9674(cilofexor，CILO)。在一些实施方案中，ASK1抑制剂是GS-4997(司隆色替，SEL)，并且FXR激动剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003497115940000591
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，ASK1抑制剂是GS-4997(司隆色替，SEL)，并且FXR激动剂是GS-9674(cilofexor，CILO)。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，ASK1抑制剂是GS-4997(司隆色替，SEL)，并且FXR激动剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003497115940000592
Figure BDA0003497115940000601
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的GLP-1受体激动剂、治疗有效量的法尼酯X受体(FXR)激动剂和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，其中ACC抑制剂是本文提供的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽，并且FXR激动剂是GS-9674(Cilofexor，CILO)。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽，并且FXR激动剂是GS-9674(Cilofexor，CILO)。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽，并且FXR激动剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003497115940000602
Figure BDA0003497115940000611
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ACC抑制剂是实施例1的化合物，GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽，并且FXR激动剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003497115940000612
Figure BDA0003497115940000621
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括抗肥胖剂(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降脂剂、抗高血压剂或抗癌剂。
在一些实施方案中，降脂剂包括胆汁酸螯合剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、CETP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、PPARα激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体调节剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、PPARδ部分激动剂、胆汁酸再吸收抑制剂、PPARγ激动剂、甘油三酯合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、转录调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、血小板聚集抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂、5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂、烟酸或结合烟酸的铬。
在一些实施方案中，抗高血压剂包括利尿剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、血管扩张剂、血管紧张素II受体拮抗剂、α/β肾上腺素能阻断剂、α1阻断剂、α2激动剂、醛固酮抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、肾素抑制剂和血管生成素2结合剂。
在一些实施方案中，抗糖尿病剂包括乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、DGAT-1抑制剂、AZD7687、LCQ908、DGAT-2抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、PDE-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(blimipiride)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地霉素-Q(pradimicin-Q)、萨保菌素(sarbostatin))、PPARγ激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、萘格列酮(isaglitazone)、匹格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994)、双胍(例如二甲双胍、丁双胍(buformin))、GLP-1调节剂(肠促胰岛素类似物-3、肠促胰岛素类似物-4)、利拉鲁肽、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide，Byetta)、他司鲁肽(taspoglutide)、利西拉来(lixisenatide)、度拉鲁肽(dulaglutide)、司美格鲁肽、N,N-9924、TTP-054、PTP-1B抑制剂(曲度奎明(trodusquemine)、西替欧醛提取物(hyrtiosalextract))、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840、GSK184072)、DPP-IV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利格列汀、沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、JNK抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001)、胰岛素、胰岛素模拟物、肝糖磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、BI-10733、托格列净(tofogliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211)、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21衍生物、TGR5(GPBAR1)受体激动剂(例如INT777)、GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR120激动剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLTl抑制剂(例如GSK1614235)、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2抑制剂、CCR5抑制剂、PKC(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kvl.3抑制剂、视黄醇结合蛋白4抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、生长抑素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、MAP4K4抑制剂、ILl-β调节剂或RXR-α调节剂。
在一些实施方案中，抗肥胖剂包括11-β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、硬脂酰基辅酶A去饱和酶(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine))、拟交感神经剂、β-3-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂(例如溴麦角环肽(bromocriptine))、黑素细胞刺激激素或其类似物、5-HT2c激动剂(例如罗卡西林(lorcaserin)/Belviq)、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、瘦蛋白激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)/Orlistat)、减食欲剂(例如铃蟾素激动剂(bombesin agonist))、NPY拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))、PYY3_36(或其类似物)、BRS3调节剂、类鸦片受体混合拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲激素受体拮抗剂、GLP-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如阿索开(Axokine))、人刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、H3拮抗剂或反向激动剂、神经介素U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如肠道选择性MTP抑制剂，诸如地洛他派(dirlotapide)、JTT130、乌司他派(Usistapide)、SLX4090)、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)、对胰高血糖素、GIP和GLP1受体中的两者或更多者具有混合调节活性的试剂(例如MAR-701、ZP2929)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、类鸦片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、胃饥饿素激动剂或拮抗剂、调酸素或其类似物、单胺吸收抑制剂(例如特索芬辛(tesofensine))或组合药剂(例如安非他酮(buproprion)加唑尼沙胺(zonisamide)(Empatic)、普兰林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)、丁胺苯丙酮(buproprion)加纳曲酮(Contrave)、芬特明(phentermine)加托吡酯(topiramate)(Qsymia)。
在一些实施方案中，抗癌剂包括二甲双胍、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、沙林泊胺A(salinosporamide A)、视黄酸、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、他氟泊苷(tafluposide)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素(actinomycin)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilones)、13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、
Figure BDA0003497115940000651
放线菌素-D、
Figure BDA0003497115940000652
Figure BDA0003497115940000653
阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、
Figure BDA0003497115940000654
阿利维A酸(alitretinoin)、Alkaban-
Figure BDA0003497115940000655
全反式视黄酸、α干扰素、六甲蜜胺(altretamine)、氨甲喋呤(amethopterin)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、
Figure BDA0003497115940000656
阿那曲唑(anastrozole)、阿拉伯糖胞嘧碇(arabinosylcytosine)、Ara-C、
Figure BDA0003497115940000657
三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、
Figure BDA0003497115940000658
阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、
Figure BDA0003497115940000659
比卡鲁胺(bicalutamide)、BiCNU、
Figure BDA0003497115940000661
博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安、
Figure BDA0003497115940000662
C225、亚叶酸钙(calcium leucovorin)、
Figure BDA0003497115940000663
Figure BDA0003497115940000664
喜树碱-11、卡培他滨、CaracTM、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、卡莫司汀片、
Figure BDA0003497115940000665
CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、
Figure BDA0003497115940000666
西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、嗜橙菌因子(citrovorum factor)、克拉屈滨(cladribine)、可的松(cortisone)、
Figure BDA0003497115940000667
CPT-11、
Figure BDA0003497115940000668
Figure BDA0003497115940000669
达卡巴嗪(dacarbazine)、达珂(dacogen)、放线菌素D、阿法达伯汀(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunomycin)、盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)、柔红霉素脂质体、
Figure BDA00034971159400006610
地塞米松(decadron)、地西他滨(decitabine)、
Figure BDA00034971159400006611
地尼白介素(denileukin diftitox)、DepoCytTM、地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞松、右雷佐生(dexrazoxane)、DHAD、DIC、迪德克(diodex)、多西他赛、
Figure BDA00034971159400006612
多柔比星、多柔比星脂质体、DroxiaTM、DTIC、
Figure BDA00034971159400006613
EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、
Figure BDA00034971159400006614
表柔比星、依泊汀α(epoetin alfa)、爱比妥昔(erbitux)、埃罗替尼(erlotinib)、欧文氏菌l-天冬酰胺酶(erwinia l-asparaginase)、雌莫司汀(estramustine)、氨磷汀(ethyol)、
Figure BDA00034971159400006615
依托泊苷、磷酸依托泊苷、
Figure BDA00034971159400006616
依维莫司(Everolimus)、
Figure BDA00034971159400006617
依西美坦(exemestane)、
Figure BDA00034971159400006618
Figure BDA00034971159400006619
非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、
Figure BDA00034971159400006620
氟达拉滨(fludarabine)、
Figure BDA00034971159400006621
氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸、
Figure BDA00034971159400006622
氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥唑米星(ozogamicin)、盐酸吉西他滨(gemzar)、GleevecTM、
Figure BDA00034971159400006623
Wafer、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、
Figure BDA00034971159400006624
甲氟烯索(hexadrol)、
Figure BDA00034971159400006625
六甲基三聚氰胺、HMM、
Figure BDA00034971159400006626
Hydrocort
Figure BDA00034971159400006627
氢化可的松(hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠氢化可的松磷酸盐、羟基脲、伊莫单抗(ibritumomab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、
Figure BDA0003497115940000671
idarubicin
Figure BDA0003497115940000672
IFN-α、异环磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b(PEG缀合物)、白细胞介素-2、白细胞介素-11、intron
Figure BDA0003497115940000673
(干扰素α-2b)、
Figure BDA0003497115940000674
伊立替康、异维甲酸、伊沙匹隆(ixabepilone)、ixempraTM、
Figure BDA0003497115940000675
拉帕替尼(lapatinib)、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、瘤克宁(leukeran)、leukineTM、亮丙瑞林(leuprolide)、醛基长春碱(leurocristine)、leustatinTM、脂质体ara-C、Liquid
Figure BDA0003497115940000676
洛莫司汀(lomustine)、L-PAM、L-沙可来新(L-sarcolysin)、
Figure BDA0003497115940000677
Lupron
Figure BDA0003497115940000678
目滴舒(maxidex)、二氯甲二乙胺、盐酸二氯甲二乙胺、
Figure BDA0003497115940000679
甲地孕酮(megestrol)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤、美司那(mesna)、MesnexTM、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲基强的松龙(methylprednisolone)、
Figure BDA00034971159400006710
丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌(mitoxantrone)、
Figure BDA00034971159400006711
MTC、MTX、
Figure BDA00034971159400006712
莫司汀(mustine)、
Figure BDA00034971159400006713
MylocelTM、
Figure BDA00034971159400006714
Figure BDA00034971159400006715
奈拉滨(nelarabine)、
Figure BDA00034971159400006716
NeulastaTM、
Figure BDA00034971159400006717
Figure BDA00034971159400006718
尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、
Figure BDA00034971159400006719
氮芥、
Figure BDA00034971159400006720
恩帕特(nplate)、奥曲肽(octreotide)、醋酸奥曲肽、奥伐单抗(ofatumumab)、
Figure BDA00034971159400006721
OnxalTM、奥普瑞白介素(oprelvekin)、
Figure BDA00034971159400006722
奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、
Figure BDA00034971159400006723
帕唑帕尼(pazopanib)、
Figure BDA00034971159400006724
PEG干扰素、培门冬酰胺酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、PEMETREXED、喷司他汀(pentostatin)、苯丙氨酸氮芥、
Figure BDA00034971159400006725
Figure BDA00034971159400006726
泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、
Figure BDA00034971159400006727
丙卡巴肼(procarbazine)、
Figure BDA00034971159400006728
具有卡莫司汀植入物的普利司盘20、
Figure BDA00034971159400006729
雷洛昔芬(raloxifene)、
Figure BDA0003497115940000681
利妥昔单抗(rituximab)、
Figure BDA0003497115940000682
Figure BDA0003497115940000683
(干扰素α-2a)、罗米司亭(romiplostim)、
Figure BDA0003497115940000684
盐酸红比霉素(rubidomycin hydrochloride)、
Figure BDA0003497115940000685
Sandostatin
Figure BDA0003497115940000686
沙格司亭(sargramostim)、
Figure BDA0003497115940000687
索拉非尼(sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链脲霉素(streptozocin)、SU11248、舒尼替尼、
Figure BDA0003497115940000688
他莫昔芬(tamoxifen)、
Figure BDA0003497115940000689
Figure BDA00034971159400006810
替莫唑胺(temozolomide)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、替尼泊苷、TESPA、沙利度胺(thalidomide)、
Figure BDA00034971159400006811
硫鸟嘌呤、Thioguanine
Figure BDA00034971159400006812
硫代磷酰胺、
Figure BDA00034971159400006813
噻替派(thiotepa)、
Figure BDA00034971159400006814
拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、
Figure BDA00034971159400006815
托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、
Figure BDA00034971159400006816
维甲酸(tretinoin)、TrexallTM、
Figure BDA00034971159400006817
TSPA、
Figure BDA00034971159400006818
VCR、VectibixTM、
Figure BDA00034971159400006819
Figure BDA00034971159400006820
ViadurTM、
Figure BDA00034971159400006821
长春花碱、硫酸长春碱、Vincasar
Figure BDA00034971159400006822
长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)、酒石酸长春瑞滨、VLB、VM-26、伏立诺他(vorinostat)、福退癌(votrient)、VP-16、
Figure BDA00034971159400006823
Figure BDA00034971159400006824
ZevalinTM、
Figure BDA00034971159400006825
唑来膦酸(zoledronic acid)、佐林(zolinza)或
Figure BDA00034971159400006826
实施例
包括以下实施例以证明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，随后的实施例中公开的技术代表在本公开的实践中充分起作用的技术，并且因此可被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，这些实施例是示例性的而非详尽的。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可在公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。
本文公开的化合物可根据以下方案和实施例的程序，使用适当的材料来制备，并且通过以下具体实施例进一步例示。此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域普通技术，可容易地制备本文所要求保护的本公开的另外的化合物。实施例进一步说明用于制备本公开的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。对于合成本公开中描述的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。在一些情况下，鉴于本文的示例，通过检查过程，最终产品的标识可使明显的起始物质的标识呈现。化合物可以其药学上可接受的盐的形式分离，诸如上文所述的那些。本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
下文示出本文公开的化合物的制备的说明。除非另有说明，否则变量具有与上述相同的含义。以下呈现的实施例旨在说明本公开的特定实施方案。在如下文所描述的合成中采用的合适的起始物质、结构单元和试剂例如可从Sigma-Aldrich或Acros Organics商购获得，或可通过文献中描述的程序常规地制备，例如在“March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”，第5版；John Wiley&Sons或T.Eicher,S.Hauptmann“The Chemistry of Heterocycles；Structures,Reactions,Synthesis and Application”，第2版，Wiley-VCH 2003；Fieser等人，“Fiesers′Reagentsfor organic Synthesis”John Wiley&Sons 2000中。
通用方案
方案1
Figure BDA0003497115940000691
方案1示出中间体IV的一般合成。对于本领域技术人员来说，将适当取代的2-氨基噻吩I和受保护的氨基酯II(其中保护基可以是例如叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)例如与三光气缩合，以提供脲III。
脲III与噻吩并嘧啶-2,4二酮IV的环化可在多种条件下实现，包括例如使用碳酸铯或叔丁醇铯的碱性条件。
方案2
Figure BDA0003497115940000701
方案2示出中间VII的一般合成。环氧化物V可在本领域技术人员已知的条件下，诸如使用四氟硼酸铜水合物或三氟甲磺酸铒(III)的路易斯酸催化下与适当的亲核试剂(诸如醇VI)进行反应，例如，以得到伯醇VII。
另选地，可通过重氮酯VIII与伯醇VII的反应使用催化剂(诸如三苯基乙酸铑(II)二聚体)来制备伯醇VII，例如以得到酯IX。例如，可通过本领域技术人员已知的还原剂(诸如硼氢化锂)来还原酯IX。
方案3
Figure BDA0003497115940000711
方案3示出化合物XIII的一般合成。可使用本领域技术人员已知的条件，诸如光延反应条件诸如三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯将醇VII活化并与噻吩并嘧啶-2,4二酮IV偶联，例如，以得到取代的噻吩并嘧啶-2,4二酮X。酯保护基可在本领域技术人员已知的适当条件下去除，例如用于叔丁基保护基的脱保护的硫酸、盐酸或三氟乙酸，以得到羧酸XI。羧酸XI可使用本领域技术人员已知的条件与磺酰胺XII偶联，诸如偶联试剂诸如HATU，和碱诸如二异丙基乙胺和氢化钠，以得到化合物XIII。
实施例1：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- 甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶- 3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000712
Figure BDA0003497115940000721
步骤1：2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基) 乙-1-醇外消旋物
Figure BDA0003497115940000722
在室温处向四氟硼酸铜水合物(0.05mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液中添加外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇(5mmol)和2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷(6mmol)。将悬浮液快速搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱(0-75％EtOAc/Hex)纯化，得到外消旋产物。(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇作为第二峰从通过手性SFC分离(IG SFC 5μm 21×250mm，EtOH作为共溶剂)的进一步分离获得，MS(m/z)279.21[M+H]+。
步骤2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3 (2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000731
根据WO 2013/071169制备2-甲基-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯。
将2-甲基-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.23mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.299mmol)溶解在THF(2mL)中。依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.345mmol)和三苯基膦(0.345mmol)。将反应混合物在室温处在密封管中搅拌17小时。将反应混合物加载到硅胶柱上，并且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到N-烷基化产物和O-烷基化产物的混合物。用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)分离两种区域异构体，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(第一峰)。MS(m/z)651.91[M+H]+。
步骤3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3 (2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940000732
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，并添加异丙醇(6mL)。在0℃处用0.5mL上述硫酸溶液处理2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.092mmol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温，并在室温处保持8小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL)萃取，并且将有机相分离，用水洗涤并浓缩。残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)594.72[M-H]-。
步骤4：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3 (2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940000741
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.044mmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(0.087mmol)和HATU(0.052mmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌20小时。在室温处将氢化钠(60％于矿物油中)(0.175mmol)添加到甲基环丙基磺酰胺(0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌一小时，得到浆液。在5分钟内将上述预形成的HATU加合物逐滴添加到浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将所得残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，吸附到硅胶制备型TLC板上，并纯化(1/1EtOAc/庚烷)，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)711.81[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.82(s,1H),7.89(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.27(d,J＝0.9Hz,1H),7.04(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),5.32(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),4.28-4.13(m,3H),4.00-3.89(m,1H),3.84(s,3H),3.58(tt,J＝10.8,5.7Hz,1H),2.82(s,3H),1.80(s,3H),1.75(s,3H),1.86-1.64(m,5H),1.59-1.46(m,3H),1.55(s,3H),1.46-1.37(m,1H),1.32-1.21(m,1H),0.93(tt,J＝4.2,1.8Hz,2H)。
实施例2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- 甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶- 3(2H)-基)-N-((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000751
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(7.5μmol)溶解在DMF(1mL)中。依次添加二异丙基乙胺(38μmol)和HATU(18.8μmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌20小时。在室温处向1-(二氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺(63μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中)(57μmol)。将反应混合物搅拌一小时，得到浆液。在5分钟内将上述预形成的HATU加合物逐滴添加到该浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将所得残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到硅胶制备型TLC板(1/1EtOAc/庚烷)上并在其上纯化，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酰胺。
MS(m/z)747.63[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 7.88(d,J＝0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.26(d,J＝0.9Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),6.63(t,J＝57.2Hz,1H),5.34-5.26(m,1H),4.25(dq,J＝9.6,3.4Hz,2H),4.07(dd,J＝13.0,6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.58(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.81(s,3H),1.84-1.63(m,4H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.55-1.37(m,2H),1.37-1.15(m,4H),1.29(s,3H),0.96-0.85(m,2H)。
实施例3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- 甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶- 3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000761
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.022mmol)溶解在DMF(1mL)中。依次添加二异丙基乙胺(0.044mmol)和HATU(0.026mmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌20小时。在室温处向叔丁基磺酰胺(0.134mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中)(0.087mmol)。将反应混合物在室温处搅拌一小时，得到浆液。在5分钟内将上述预形成的HATU加合物逐滴添加到浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(3mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。所得残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)-2-甲基丙酰胺。MS(m/z)713.69[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.56(s,1H),7.89(d,J＝0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.27(d,J＝0.9Hz,1H),7.04(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),5.32(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),4.31-4.11(m,3H),3.95(dd,J＝14.2,8.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.59(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.82(s,3H),1.84-1.62(m,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.55-1.34(m,4H),1.43(s,9H),1.33-1.19(m,1H)。
实施例4：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- 甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶- 3(2H)-基)-N-(环丙基磺酰基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000771
以与实施例3类似的方式制备2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(环丙基磺酰基)-2-甲基丙酰胺，不同之处在于使用环丙基磺酰胺代替叔丁基磺酰胺。MS(m/z)697.56[M-H]-。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.00-7.93(m,1H),7.48(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),4.29(d,J＝18.8Hz,2H),4.19-3.95(m,2H),3.81(s,3H),3.61(tt,J＝11.0,5.9Hz,1H),3.02(ddd,J＝13.0,8.1,4.9Hz,1H),2.80(s,3H),1.89-1.66(m,10H),1.56-1.44(m,3H),1.39-1.29(m,1H),1.22(h,J＝6.4,5.7Hz,2H),1.17-1.08(m,2H)。
实施例5：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- 甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000781
步骤1：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000782
将三苯基膦(2mmol)溶解在小瓶中的2-MeTHF(6mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(2mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将根据WO 2017/091617制备的2-甲基-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.332mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.332mmol)溶解在2-MeTHF(3.0mL)中。逐滴添加来自上述小瓶的混合物，得到在室温处搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)，随后通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化两次，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(极性更大的产物)。MS(m/z)669.83[M+H]+。
步骤2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940000791
将三氟乙酸(1mL)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.07mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)613.90[M+H]+。
步骤3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940000801
将二异丙基乙胺(0.085mmol)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.042mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.051mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.042mmol)溶解在DMF(2mL)中并在冰浴中冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中)(0.17mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将所得混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)730.90[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.02(dd,J＝12.6,0.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.27-7.09(m,1H),7.03(td,J＝8.7,3.9Hz,1H),7.00-6.86(m,1H),5.44-5.23(m,1H),4.34(d,J＝15.1Hz,2H),4.11(dd,J＝49.7,11.5Hz,2H),3.87(d,J＝47.1Hz,3H),3.66(tq,J＝10.4,5.3Hz,1H),2.81(d,J＝20.9Hz,3H),2.00-1.68(m,9H),1.68-1.43(m,8H),1.43-1.25(m,2H),0.98-0.78(m,2H)。
实施例6：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000811
步骤1：(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲 氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇
Figure BDA0003497115940000812
在室温处将2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)环氧乙烷(4.90mmol)和外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇(5.88mmol)添加到四氟硼酸铜水合物(0.010mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液快速搅拌过夜并浓缩。残余物通过柱色谱法(0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，通过柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)再纯化，并且再次通过柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)再纯化。通过手性SFC分离(IF，10％EtOH)拆分所得外消旋物，得到(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇。MS(m/z)332.68[M+H]+。
步骤2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000821
在0℃处将偶氮二甲酸二异丙酯(1.93mmol)逐滴添加到三苯基膦(1.93mmol)在THF(7.0mL)中的溶液中。然后将所得溶液升温至室温并变成悬浮液。
在单独的小瓶中，将2-甲基-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.475mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇(0.570mmol)合并，并溶解在THF(2.30mL)中。在0℃处，将上述悬浮液(7.0mL)添加到该溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将反应用盐水淬灭，用乙酸乙酯(3×)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，浓缩后得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。MS(m/z)705.99[M+H]+。
步骤3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940000831
在室温处将H2SO4(0.655mL)、异丙醇(1.19mL)和H2O(0.73mL)的预混合溶液添加到含有2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.194mmol)的烧瓶中。将反应混合物搅拌4小时。添加水和乙酸乙酯，并且用乙酸乙酯(2×)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)649.94[M+H]+。
步骤4：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰氯
Figure BDA0003497115940000832
在0℃处将草酰氯(0.182mmol)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.122mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液中。然后添加DMF(0.02mmol)并将反应混合物在0℃处搅拌2小时。将所得反应混合物浓缩，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰氯，其直接用于下一步骤。
步骤5：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940000841
将粗品2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰氯(0.121mmol)溶解在DCM(1mL)中并添加三乙胺(0.727mmol)。将所得悬浮液在室温处搅拌5分钟并添加1-甲基环丙烷磺酰胺(0.242mmol)。将悬浮液搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解在1:1甲醇/乙腈中，过滤并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干后，将产物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，80％乙酸乙酯/己烷)上并通过该制备型TLC纯化，并浓缩，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)765.39[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.80(s,1H),7.87(d,J＝0.9Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.78(t,J＝73.6Hz,1H),5.23(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),4.32-4.11(m,3H),3.92(dd,J＝14.4,8.3Hz,1H),3.61(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.79(s,3H),1.87-1.79(m,1H),1.75(s,3H),1.74-1.63(m,6H),1.58-1.45(m,7H),1.44-1.36(m,1H),1.35-1.29(m,1H),0.92-0.86(m,2H)。
实施例7：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(环丙基磺酰基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000851
在氩气下将DMF(0.30mL)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.097mmol)和HATU(0.116mmol)的混合物中。添加二异丙基乙胺(0.194mmol)并将所得溶液在室温处搅拌过夜。
在单独的容器中，将氢化钠(60％于矿物油中)(0.388mmol)和环丙烷磺酰胺(0.388mmol)合并，并置于氩气下。添加DMF(0.75mL)并将悬浮液在室温处搅拌1小时。将上述羧酸/HATU溶液添加到该悬浮液中并将所得混合物搅拌15分钟。将反应混合物用1M HCl淬灭并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干后，将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/DCM)上并通过该制备型TLC纯化，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(环丙基磺酰基)-2-甲基丙酰胺。MS(m/z)751.55[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d8.94(s,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.11(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.78(t,J＝74.0,73.4Hz,1H),5.23(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),4.26(s,1H),4.21(s,1H),4.16(dd,J＝14.5,4.1Hz,1H),3.92(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),3.60(tt,J＝10.9,5.8Hz,1H),2.97-2.86(m,1H),2.80(s,3H),1.87-1.79(m,1H),1.77-1.63(m,9H),1.55-1.45(m,2H),1.40(td,J＝11.4,3.5Hz,1H),1.33-1.27(m,1H),1.18-0.98(m,4H)。
实施例8：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000861
以与实施例7类似的方式制备2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)-2-甲基丙酰胺，不同之处在于在步骤1中使用2-甲基丙烷-2-磺酰胺代替环丙烷磺酰胺。MS(m/z)767.54[M-H]-。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.57(s,1H),7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.76(t,J＝73.6Hz,1H),5.24(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),4.30-4.11(m,3H),3.93(dd,J＝14.5,8.2Hz,1H),3.63(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.79(s,3H),1.81(ddt,J＝12.6,6.2,1.9Hz,1H),1.77-1.62(m,9H),1.54-1.45(m,2H),1.44-1.31(m,10H),1.32-1.24(m,1H)。
实施例9：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000871
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(60μmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(120μmol)和HATU(90μmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌17小时。
在单独的烧瓶中，将氢化钠(60％于矿物油中)(240μmol)添加到吡啶-2-磺酰胺(240μmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌一小时，得到浆液。在5分钟内将上述溶液逐滴添加到该浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌72小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，3/1EtOAc/庚烷)上并通过该制备型TLC纯化，得到粗产物。用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进一步纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)788.61[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 9.53(br,1H),8.71(ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz,1H),8.17(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.07(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.6,4.7,1.2Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.28(d,J＝0.9Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.14(ddd,J＝9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.79(dd,J＝74.4,72.8Hz,1H),5.24(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),4.34-4.21(m,2H),4.18(dd,J＝14.5,4.1Hz,1H),3.92(dd,J＝14.5,8.4Hz,1H),3.63(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.78(s,3H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.70(s,3H),1.62(s,3H),1.56-1.48(m,2H),1.42(ddd,J＝12.4,10.7,3.6Hz,1H),1.32(ddd,J＝12.9,10.5,3.6Hz,1H)。
实施例10：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000881
步骤1：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环丙基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3- 甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940000891
在0℃处将三光气(2mmol)添加到根据WO 2017/075056制备的2-氨基-4-甲基-5-噁唑-2-基-噻吩-3-甲酸乙酯(5.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中，然后缓慢添加三乙胺(17mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌两小时。添加1-氨基环丙烷-1-甲酸叔丁酯(6mmol)，并且将所得反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环丙基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)436.11[M+H]+。
步骤2：1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶- 3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000892
在90℃处将2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环丙基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(4.59mmol)和碳酸铯(18mmol)的混合物在二噁烷/叔丁醇混合物(8mL/8mL)中搅拌3小时。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中并用1N HCl溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×)反萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)390.09[M+H]+。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000901
在小瓶中，将三苯基膦(0.27mmol)溶解在2-MeTHF(2mL)中并冷却至℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.27mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.09mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇(0.09mmol)溶解在2-MeTHF(1.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温处搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)纯化两次，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)703.73[M+H]+。
步骤4：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003497115940000902
将三氟乙酸(0.5mL)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.024mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)648.00[M+H]+。
步骤5：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940000911
将二异丙基乙胺(0.018mmol)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.009mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.011mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.041mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中)(0.037mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将该混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到所需产物1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)764.87[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d 8.01(s,1H),7.23(d,J＝63.1Hz,4H),6.83(d,J＝73.3Hz,1H),5.34(s,1H),4.61(s,1H),4.36(d,J＝20.9Hz,2H),3.81(d,J＝76.9Hz,2H),2.86(s,3H),2.15-1.66(m,6H),1.66-1.45(m,8H),1.45-1.08(m,3H),0.91(d,J＝2.0Hz,2H)。
实施例11：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000921
将二异丙基乙胺(0.018mmol)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.009mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.011mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.041mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.037mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将该混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到所需产物1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)766.85[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d 8.01(s,1H),7.23(d,J＝62.0Hz,4H),6.93(t,J＝73.9Hz,1H),5.33(s,1H),4.62(s,1H),4.36(d,J＝19.8Hz,2H),3.80(d,J＝74.5Hz,2H),2.86(s,3H),2.08-1.70(m,6H),1.57(d,J＝11.9Hz,3H),1.42(m,12H)。
实施例12：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧 啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000931
步骤1：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3 (2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000941
在室温处将1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.231mmol)和(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.279mmol)溶解在THF(2mL)中。依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.347mmol)和三苯基膦(0.347mmol)。将反应混合物在室温处在密封管中搅拌17小时。将反应混合物通过硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和1-(2-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的混合物。MS(m/z)650.26[M+H]+。
步骤2：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3 (2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000942
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，然后添加异丙醇(6mL)。在0℃处用5mL上述硫酸溶液处理1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和1-(2-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-4-氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.216mmol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温，并在室温下保持3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。将有机相分离，用水洗涤并浓缩。残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)592.22[M-H]-。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3 (2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940000951
在室温处在氩气下将1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(34μmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(67μmol)和HATU(40μmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌17小时。在室温处将氢化钠(60％于矿物油中)(135μmol)添加到1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(152μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌一小时，得到浆液。将预形成的HATU加合物在5分钟内逐滴添加到浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌20分钟。然后将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，吸附到制备型TLC(硅胶，1/1EtOAc/庚烷)上并通过该制备型TLC纯化，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)709.69[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.97(d,J＝12.7Hz,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.63-7.41(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.28(d,J＝0.8Hz,1H),7.08-6.97(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.59-4.39(m,1H),4.28-4.19(m,2H),4.01-3.76(m,4H),3.74-3.52(m,1H),2.86(s,3H),1.95-1.60(m,8H),1.61-1.08(m,9H),0.98-0.85(m,2H)。
实施例13：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940000961
步骤1：(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲 氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0003497115940000971
在氩气下，将外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇(4.08mmol)、Rh2(TPA)4(0.017mmol)和1,10-二(蒽-9-基)-12-羟基-4,5,6,7-四氢二茚并[7,1-de:1',7'-fg][1,3,2]二氧磷杂八环12-氧化物(0.017mmol)的混合物溶解在DCM(48mL)中并加热至40℃。逐滴添加2-二偶氮-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(0.823g，3.40mmol)在DCM(10mL)中的溶液并使溶液鼓泡。1小时后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化。浓缩后，将残余物通过柱色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷)再纯化并浓缩。通过手性SFC分离(IC，5％EtOH-NH3)拆分外消旋物，得到(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯。MS(m/z)342.82[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲 氧基)苯基)乙-1-醇
Figure BDA0003497115940000972
将硼氢化锂在THF(3.15mmol)中的2.0M溶液添加到(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(0.789mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物加热至40℃。1小时后，将反应冷却至室温并通过逐滴添加NH4Cl水溶液小心淬灭。分离各相并用乙酸乙酯(3×)萃取水相。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇。MS(m/z)314.74[M+H]+。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940000981
在0℃处将偶氮二甲酸二异丙酯(1.95mmol)逐滴添加到三苯基膦(1.95mmol)在THF(6.80mL)中的溶液中。使溶液升温至室温并变成悬浮液。
在单独的小瓶中，将1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.390mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇(0.468mmol)合并，并溶解在THF(2.2mL)中。在0℃处，将上述悬浮液(2.17mL)添加到该悬浮液中。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将反应用盐水淬灭，用乙酸乙酯(3×)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，浓缩后得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)685.74[M+H]+。
步骤4：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003497115940000991
在室温处将H2SO4(0.492mL)、异丙醇(0.90mL)和H2O(0.56mL)的预混合溶液添加到含有1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.146mmol)的烧瓶中。将反应混合物搅拌4小时。添加水和乙酸乙酯，并且用乙酸乙酯(2×)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)629.97[M+H]+。
步骤5：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940000992
在氩气下将DMF(0.10mL)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.018mmol)和HATU(0.021mmol)的混合物中。添加二异丙基乙胺(0.035mmol)并将所得溶液在室温处搅拌过夜。
在单独的容器中，将60％氢化钠(0.070mmol)和2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.070mmol)合并，并置于氩气下。添加DMF(0.50mL)并将悬浮液在室温处搅拌1小时。将羧酸/HATU溶液添加到该悬浮液中并将所得混合物搅拌15分钟。反应混合物用H2O淬灭，过滤，并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，冻干后得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)747.71[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d8.69(d,J＝28.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(d,J＝47.9Hz,1H),7.48-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.23-7.08(m,1H),6.84(t,J＝74.0Hz,1H),5.28(d,J＝17.0Hz,1H),4.50(d,J＝13.2Hz,1H),4.24(d,J＝18.3Hz,2H),3.96-3.49(m,2H),2.83(s,3H),1.90-1.75(m,3H),1.74-1.62(m,3H),1.53-1.38(m,3H),1.36(s,9H),1.33-0.94(m,3H)。
实施例14：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001001
以与实施例13类似的方式制备1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺，不同之处在于在步骤5中使用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺代替2-甲基丙烷-2-磺酰胺。MS(m/z)745.65[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.93(d,J＝35.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.48(m,1H),7.48-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝10.1Hz,1H),6.84(t,J＝74.0Hz,1H),5.29(d,J＝19.3Hz,1H),4.49(d,J＝14.3Hz,1H),4.25(d,J＝23.1Hz,2H),3.99-3.64(m,1H),3.58(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),2.84(s,3H),1.90-1.75(m,3H),1.74-1.61(m,3H),1.53-1.24(m,10H),1.20-0.99(m,1H),0.89(d,J＝1.8Hz,2H)。
实施例15：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)- 2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001011
步骤1：(S)-2-(3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基) 噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001012
在0℃处将三光气(4.65mmol)添加到根据WO 2017/075056制备的2-氨基-4-甲基-5-噁唑-2-基-噻吩-3-甲酸乙酯(13.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中，然后缓慢添加三乙胺(69mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌两小时。添加L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(20.8mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物过滤以去除固体材料，浓缩并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到(S)-2-(3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯。
步骤2：(S)-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001021
将(S)-2-(3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(2.60mmol)和碳酸铯(33.5mmol)在叔丁醇(100mL)中的混合物在80℃处搅拌3小时。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中并用1N HCl溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×)反萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到(S)-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯。MS(m/z)378.09[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001031
在小瓶中，将三苯基膦(0.636mmol)溶解在2-MeTHF(6mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.636mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将(S)-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.212mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇(0.212mmol)溶解在2-MeTHF(3.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温处搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)，随后通过制备型HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化两次，得到(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(极性更大的产物)。MS(m/z)691.82[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸
Figure BDA0003497115940001032
将三氟乙酸(1mL)添加到(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.066mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，冻干后得到(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸。MS(m/z)635.96[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001041
将二异丙基乙胺(0.112mmol)添加到(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸(0.057mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.068mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.255mmol)溶解在DMF(2mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.23mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将所得混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到所需产物(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)751.59[M-H]-。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.38(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.31(d,J＝0.9Hz,1H),7.23(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.14(ddd,J＝9.0,7.7,3.2Hz,1H),7.10-6.71(m,1H),5.49(q,J＝6.8Hz,1H),5.38(t,J＝6.4Hz,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,2H),4.20(d,J＝6.0Hz,1H),3.70(tt,J＝11.0,5.7Hz,2H),2.86(s,3H),2.00-1.89(m,1H),1.89-1.71(m,3H),1.66(dt,J＝10.9,5.8Hz,2H),1.59(m,1H),1.58-1.51(m,7H),1.51-1.29(m,2H),1.03-0.80(m,2H)。
实施例16：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)- 2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001051
以与(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺类似的方式制备的(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺，不同之处在于在步骤3中使用(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇代替(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇。MS(m/z)697.68[M-H]-。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d7.98(s,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.05-6.93(m,2H),5.49(q,J＝6.8Hz,1H),5.37(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),4.34-4.19(m,3H),4.05-3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.59(tt,J＝10.7,5.9Hz,1H),2.85(s,3H),1.88-1.59(m,5H),1.56-1.43(m,10H),1.32-1.21(m,1H),0.98-0.82(m,2H)。
实施例17：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)- 2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001061
以与(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺类似的方式制备的(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)丙酰胺，不同之处在于在步骤3中使用(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇代替(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇以及在步骤5中使用2-甲基丙烷-2-磺酰胺代替1-甲基环丙烷-1-磺酰胺。MS(m/z)699.71[M-H]-。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.99(s,1H),7.50(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.06-6.93(m,2H),5.47(q,J＝6.7Hz,1H),5.37(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),4.34-4.20(m,3H),3.99(dd,J＝14.3,9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.60(tt,J＝11.3,6.0Hz,1H),2.85(s,3H),1.85-1.66(m,4H),1.60-1.44(m,6H),1.42(d,J＝3.8Hz,9H),1.32-1.22(m,1H)。
实施例18：(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧 基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001071
步骤1：(R)-2-(3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基) 噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001072
在0℃处将三光气(4.65mmol)添加到根据WO 2017/075056制备的2-氨基-4-甲基-5-噁唑-2-基-噻吩-3-甲酸乙酯(13.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中，然后缓慢添加三乙胺(69mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌两小时。添加D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(20.8mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物过滤以去除固体材料，浓缩并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到(R)-2-(3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)424.13[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001081
将(R)-2-(3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(噁唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(2.60mmol)和碳酸铯(33.5mmol)在叔丁醇(100mL)中的混合物在80℃处搅拌3小时。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中并用1N HCl溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×)反萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到(R)-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯。MS(m/z)376.37[M-H]-。
步骤3：(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧 啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001082
在小瓶中，将三苯基膦(0.95mmol)溶解在2-MeTHF(6mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.95mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将(R)-2-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.318mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.318mmol)溶解在2-MeTHF(3.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温处搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)，随后通过制备型HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化两次，得到(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(极性更大的产物)。MS(m/z)637.90[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧 啶-3(2H)-基)丙酸
Figure BDA0003497115940001091
将三氟乙酸(1mL)添加到(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.085mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸。MS(m/z)581.81[M+H]+。
步骤5：(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧 啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001101
将二异丙基乙胺(0.131mmol)添加到(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸(0.065mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.078mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.294mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.261mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将所得混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过正相色谱法(10-100％EtOAc/Hex)纯化所获得的粗物质得到产物，该产物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)再纯化，冻干后得到(R)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)697.66[M-H]-。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.09-6.92(m,2H),5.46(dq,J＝39.9,7.1Hz,1H),4.41-4.24(m,2H),4.17(d,J＝6.6Hz,2H),3.88(d,J＝9.8Hz,3H),3.64(tt,J＝10.8,5.6Hz,2H),2.88(d,J＝6.8Hz,3H),1.93-1.62(m,5H),1.55(d,J＝6.6Hz,9H),1.43-1.26(m,2H),0.93(dddd,J＝28.8,9.2,6.9,5.1Hz,2H)。
实施例19：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001111
步骤1：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001112
在小瓶中，将三苯基膦(3mmol)溶解在2-MeTHF(6mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(3mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将根据WO 2017/091617制备的2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.6mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.72mmol)溶解在2-MeTHF(3.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温处搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)，随后通过制备型HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化两次，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(极性产物)。MS(m/z)674.14[M+Na]+。
步骤2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940001121
将三氟乙酸(2mL)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.391g，0.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)595.87[M+H]+。
步骤3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001131
将二异丙基乙胺(0.29mmol)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.15mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.178mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.67mmol)溶解在DMF(2mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.59mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将该混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)712.88[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.99(d,J＝7.4Hz,2H),7.50(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37-7.23(m,1H),7.12-6.83(m,2H),5.48-5.26(m,1H),4.33(d,J＝19.7Hz,2H),4.19-3.94(m,2H),3.84(s,3H),3.65(dq,J＝10.6,5.5Hz,1H),2.60(d,J＝5.1Hz,3H),2.05-1.66(m,9H),1.66-1.46(m,7H),1.46-1.35(m,2H),0.93(t,J＝4.0Hz,3H)。
实施例20：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001141
步骤1：(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基 苯基)乙-1-醇
Figure BDA0003497115940001142
在室温处将外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇(3mmol)溶解在DCM(1mL)中。一次性添加Er(OTf)3(0.268mmol)。将所得反应混合物在氩气下冷却至0℃。在0℃处逐滴添加2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷(4mmol)在DCM(1mL)中的溶液，并且将所得反应混合物搅拌2小时。将反应混合物直接在硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到呈外消旋混合物形式的产物。通过SFC(IF，5μm 21×250mm，EtOH-NH3共溶剂)对该外消旋混合物进行拆分，得到(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-醇(第二峰)。MS(m/z)297.10[M+H]+。
步骤2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001151
如WO 2017/091617中所述制备2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯。
在室温处将2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.204mmol)和(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.266mmol)与THF(2mL)混合。依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.307mmol)和三苯基膦(0.307mmol)。将反应混合物在室温处在密封管中搅拌17小时。然后将反应混合物直接在硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到N-烷基化产物和O-烷基化产物的混合物。用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)分离这两种区域异构体，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(第一峰)。MS(m/z):668.30[M-H]-。
步骤3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940001161
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，然后添加异丙醇(6mL)。在0℃处用3mL上述硫酸溶液处理2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.07mmol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温，并在室温处保持8小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL)萃取，并且将所述有机相分离，用水洗涤并浓缩。残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)612.22[M-H]-。
步骤4：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001171
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.06mmol)溶解在DMF(1mL)中。依次添加二异丙基乙胺(0.422mmol)和HATU(0.072mmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌17小时。
在室温处将氢化钠(60％于矿物油中，0.64mmol)添加到1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.663mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时，得到浆液。在5分钟内逐滴添加上述溶液。将所得反应混合物在室温处搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，1/1EtOAc/庚烷)上并通过该制备型TLC纯化，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)729.62[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.81(s,1H),7.96(s,2H),7.25(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),7.14-6.99(m,1H),6.94(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),5.27(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),4.27(d,J＝15.3Hz,2H),4.15(d,J＝14.4Hz,1H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.62(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.59(s,3H),1.89-1.65(m,4H),1.77(s,3H),1.75(s,3H),1.53(s,3H),1.64-1.39(m,5H),1.39-1.25(m,1H),1.00-0.85(m,2H)。
实施例21：2-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001181
以与实施例13类似的方式制备2-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺，不同之处在于在步骤1中使用内-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3醇代替外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇，在步骤3中使用2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯代替1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯，以及在步骤5中使用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺代替2-甲基丙烷-2-磺酰胺。在步骤2中使用SFC IF 5％IPA-NH3进行2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇的手性分离，得到作为第二峰的(R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇。MS(m/z)747.70[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.81(s,1H),7.97(s,2H),7.65(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.42(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(t,J＝73.8Hz,1H),5.40(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),4.26-4.09(m,3H),4.09-3.91(m,1H),3.46(t,J＝5.1Hz,1H),2.60(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.74-1.62(m,5H),1.61-1.54(m,3H),1.53(s,3H),0.95-0.88(m,2H)。
实施例22：1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001191
以与实施例13类似的方式制备1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺，不同之处在于在步骤1中使用内-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3醇代替外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇以及在步骤3中使用1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。在步骤2中使用SFC IF 5％IPA-NH3进行2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇的手性分离，得到作为第二峰的(R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇。MS(m/z)747.69[M-H]-。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.68(d,J＝70.9Hz,1H),7.95(s,2H),7.69-7.52(m,1H),7.47-7.24(m,2H),7.24-7.03(m,1H),6.81(t,J＝73.9Hz,1H),5.35(s,1H),4.65-4.40(m,1H),4.26-4.01(m,2H),3.89-3.57(m,1H),3.54-3.35(m,1H),2.61(s,3H),1.91-1.79(m,3H),1.79-1.68(m,3H),1.69-1.45(m,4H),1.37(s,9H),1.32-1.19(m,2H)。
实施例23：1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001201
以与实施例13类似的方式制备1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺，不同之处在于在步骤1中使用内-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3醇代替外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇，在步骤3中使用1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯，以及在步骤5中使用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺代替2-甲基丙烷-2-磺酰胺。在步骤2中使用SFC IF5％IPA-NH3进行2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇的手性分离，得到作为第二峰的(R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇。MS(m/z)745.69[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.91(d,J＝84.5Hz,1H),7.95(s,2H),7.68-7.53(m,1H),7.48-7.25(m,2H),7.15(dd,J＝19.6,8.1Hz,1H),6.81(t,J＝73.9Hz,1H),5.36(s,1H),4.61-4.40(m,1H),4.12(d,J＝21.2Hz,2H),3.93-3.59(m,1H),3.54-3.36(m,1H),2.65-2.57(m,3H),1.89-1.81(m,3H),1.65(d,J＝54.3Hz,7H),1.51-1.46(m,2H),1.46(s,3H),1.35-1.17(m,2H),0.93-0.85(m,2H)。
实施例24：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4- 二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001211
步骤1：2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷
Figure BDA0003497115940001212
在氩气下在室温处将三甲基碘化锍(33mmol)溶解在DMSO(10mL)中。添加氢化钠(60％于矿物油中)(33mmol)并在室温处搅拌一小时。逐滴添加2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(28mmol)在DMSO(2mL)中的溶液，并且将反应混合物搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并倒入NH4Cl/水(20mL)中。将有机相分离并用水和盐水洗涤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上用0-100％EtOAc/Hex纯化，得到2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷。MS(m/z)195.12[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧 基乙氧基)苯基)乙-1-醇
Figure BDA0003497115940001221
将外-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇(693mg，5mmol)溶解在DCM(2mL)中，并且一次性添加Er(OTf)3(0.4mmol)。将所得反应混合物在氩气下冷却至0℃。逐滴添加2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷(4mmol)在DCM(1mL)中的溶液，并且将所得反应混合物搅拌2小时。将反应混合物直接在硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到外消旋混合物。通过SFC(AD-H 5μm 21×250mm，MeOH共溶剂)对外消旋混合物进行拆分，得到(R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙-1-醇(第二峰)。MS(m/z)323.22[M+H]+。
步骤3：2-(2-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (2-甲氧基乙氧基)苯基)乙氧基)-5-甲基-4-氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩并[2, 3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001222
将2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.204mmol)和(R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙-1-醇(0.266mmol)溶解在THF(2mL)中。依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.307mmol)和三苯基膦(0.307mmol)，并且将反应混合物在室温处在密封管中搅拌17小时。将反应混合物直接在硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯和2-(2-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙氧基)-5-甲基-4-氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的混合物。MS(m/z)694.31[M-H]-。
步骤4：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940001231
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，然后添加异丙醇(6mL)。在0℃处用5mL上述硫酸溶液处理2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯和2-(2-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙氧基)-5-甲基-4-氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的混合物(0.23mmol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温，并在室温处保持8小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。将有机相分离，用水洗涤并浓缩。残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(第一峰)。MS(m/z)638.23[M-H]-。
步骤5：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001241
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.067mmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(0.133mmol)和HATU(0.087mmol)，并且将反应混合物在氩气下在室温处搅拌17小时。
在单独的容器中，将氢化钠(60％于矿物油中，0.334mmol)添加到1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.4mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌一小时，得到浆液。将上述溶液在5分钟内逐滴添加该浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，1/1EtOAc/庚烷)并通过该制备型TLC纯化，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)755.78[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.82(s,1H),7.97(s,2H),7.48(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.17-6.84(m,2H),5.33(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),4.32-4.12(m,6H),3.95(dd,J＝14.3,9.0Hz,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,2H),3.57(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.32(s,3H),2.60(s,3H),1.87-1.61(m,3H),1.79(s,3H),1.74(s,3H),1.59-1.35(m,6H),1.53(s.3H),1.33-1.20(m,1H),0.97-0.88(m,2H)。
实施例25：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001251
步骤1：1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001252
将1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.231mmol)和(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.291mmol)溶解在THF(2mL)中。依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.347mmol)和三苯基膦(0.347mmol)。将反应混合物在室温处在密封管中搅拌17小时。将反应混合物直接在硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到N-烷基化产物和O-烷基化产物的混合物，该混合物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进一步纯化并从ACN/H2O冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)650.26[M+H]+。
步骤2：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003497115940001261
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，然后添加异丙醇(6mL)。在0℃处用2mL上述硫酸溶液处理1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.066mmol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温，并在室温下保持3小时。将反应混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(3mL)萃取。将有机相分离，用水洗涤并浓缩。残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)592.22[M-H]-。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001271
在室温处在氩气下将1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(23.6μmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(47μmol)和HATU(28μmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌17小时。
在单独的容器中，在室温处将氢化钠(60％于矿物油中，94μmol)添加到1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(106μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时，得到浆液。将上述溶液在5分钟内逐滴添加该浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，1/1EtOAc/庚烷)上并通过该制备型TLC纯化，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)709.69[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.97(d,J＝18.0Hz,1H),7.97(s,2H),7.49(d,J＝26.0Hz,1H),7.40-7.24(m,1H),7.09-6.97(m,2H),5.37-5.28(m,1H),4.64-4.36(m,1H),4.31-4.2(m,2H),3.93-3.76(m,4H),3.68-3.52(m,1H),2.64(s,3H),1.93-1.64(m,7H),1.49(s,3H),1.58-1.34(m,5H),1.33-1.12(m,2H),0.97-0.88(m,2H)。
实施例26：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001281
步骤1：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环丙基)脲基)-4-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2- 基)噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001282
在0℃处将三光气(2mmol)添加到根据WO 2017/075056制备的2-氨基-4-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中，然后缓慢添加三乙胺(18mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌两小时。添加1-氨基环丙烷-1-甲酸叔丁酯(8mmol)，并且将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物过滤以去除固体材料，浓缩并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环丙基)脲基)-4-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)435.84[M+H]+。
步骤2：1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2, 3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001291
在90℃处将2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)环丙基)脲基)-4-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(2mmol)、碳酸铯(9mmol)在二噁烷/叔丁醇混合物(4mL/4mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中并用1N HCl溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×)反萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)388.35[M-H]-。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001301
在小瓶中，将三苯基膦(0.354g，1mmol)溶解在2-MeTHF(6mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.26mL，1mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.45mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-醇(0.45mmol)溶解在2-MeTHF(3.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温下搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/己烷中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)纯化两次，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)685.84[M+H]+。
步骤4：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003497115940001302
将三氟乙酸(0.5mL)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.102mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)629.90[M+H]+。
步骤5：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001311
将二异丙基乙胺(14μL，0.079mmol)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.04mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.047mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.179mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.159mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将该混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)746.88[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.98(s,2H),7.72-7.50(m,1H),7.50-7.13(m,3H),7.13-6.72(m,1H),5.37(s,1H),4.62(d,J＝20.0Hz,1H),4.36(d,J＝34.9Hz,2H),3.91-3.57(m,2H),2.63(d,J＝10.3Hz,3H),1.99-1.67(m,6H),1.52(d,J＝27.8Hz,9H),1.23-0.96(m,2H),0.79(m,2H)。
实施例27：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001321
将二异丙基乙胺(0.079mmol)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.04mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.047mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.179mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.159mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将该混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)748.91[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.51(m,1H),7.51-7.14(m,3H),7.14-6.70(m,1H),5.35(ddd,J＝18.0,7.6,4.5Hz,1H),4.68-4.45(m,1H),4.36(d,J＝37.2Hz,2H),3.86-3.57(m,2H),2.61(d,J＝17.3Hz,3H),2.13-1.92(m,1H),1.81(d,J＝8.3Hz,4H),1.79-1.62(m,2H),1.62-1.41(m,3H),1.28(s,9H),1.06(d,J＝49.9Hz,2H)。
实施例28：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢 噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001331
步骤1：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001341
在小瓶中，将三苯基膦(0.27mmol)溶解在2-MeTHF(2mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.27mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.09mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙-1-醇(0.09mmol)溶解在2-MeTHF(1.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温下搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)纯化两次，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)726.13[M+Na]+。
步骤2：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003497115940001342
将三氟乙酸(0.5mL)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.023mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)648.00[M+H]+。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001351
将二异丙基乙胺(0.018mmol)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.009mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.011mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.041mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.037mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将该混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到所需产物1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)764.92[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.99(s,2H),7.49-7.12(m,3H),6.92(t,J＝73.5Hz,1H),5.33(s,1H),4.61(m,1H),4.36(d,J＝22.4Hz,2H),3.93-3.56(m,2H),2.64(s,3H),2.11-1.66(m,6H),1.63-1.45(m,8H),1.45-1.11(m,3H),0.91(d,J＝1.9Hz,2H)。
实施例29：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1, 4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001361
将二异丙基乙胺(0.018mmol)添加到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(0.009mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.011mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.041mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.037mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化获得的粗物质，冻干后得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-(叔丁基磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)766.83[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.99(s,2H),7.20(d,J＝38.0Hz,3H),6.92(t,J＝73.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.63(m,1H),4.36(d,J＝21.2Hz,2H),3.79(d,J＝64.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.14-1.72(m,7H),1.59(m,3H),1.42(m,11H)。
实施例30：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4- 二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001371
步骤1：1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001381
将1-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.169mmol)和(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙-1-醇(0.264mmol)溶解在THF(2mL)中。依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.307mmol)和三苯基膦(0.299mmol)。将反应混合物在室温处在密封管中搅拌17小时。使用硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)将反应混合物直接纯化，得到N-烷基化产物和O-烷基化产物的混合物，该混合物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进一步纯化并从ACN/H2O冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)694.31[M+H]+。
步骤2：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003497115940001382
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，然后添加异丙醇(6mL)。在0℃处用2mL上述硫酸溶液处理1-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(0.062mmol)。使反应混合物在搅拌下升温至室温，并在室温下保持3小时。将反应混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(3mL)萃取。将有机相分离，用水洗涤并浓缩。所得残余物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸。MS(m/z)636.22[M-H]-。
步骤3：1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2- (2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497115940001391
在室温处在氩气下将1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙烷-1-甲酸(6.3μmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(12.5μmol)和HATU(2.9mg，7.5μmol)。在氩气下在室温处将反应混合物搅拌17小时。
在单独的容器中，在室温处将氢化钠(60％于矿物油中)(56μmol)添加到1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(62μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时，得到浆液。将上述溶液在5分钟内逐滴添加该浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将所得残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，1/1EtOAc/庚烷)上并通过该制备型TLC纯化，得到1-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺。MS(m/z)753.81[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 8.99(d,J＝32.5Hz,1H),7.97(s,2H),7.48(d,J＝27.7Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.4Hz,2H),5.43-5.29(m,1H),4.66-4.41(m,1H),4.36-4.10(m,4H),4.00-3.47(m,4H),3.41-3.25(m,3H),2.64(s,3H),1.94-1.63(m,6H),1.57-1.34(m,6H),1.48(s,3H),1.33-1.11(m,2H),0.96-0.87(m,2H)。
实施例31：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2- (5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001411
步骤1：2-氨基-5-氨基甲酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001412
将3-氧代丁酰胺(499.49mmol)、2-氰基乙酸乙酯(499.49mmol)、二乙胺(499.06mmol)、乙醇(250mL)和硫(599mmol)置于1000-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃处搅拌16小时。将反应混合物冷却并储存在冰箱中过夜。收集形成的固体产物，用冷的EtOH(100mL)和Et2O(100mL)洗涤，得到2-氨基-5-氨基甲酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z):229.16[M+H]+。
步骤2：2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-5-氨基甲酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001421
将2-氨基-5-氨基甲酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(175.23mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(17.52mmol)和1,4-二噁烷(1000mL)置于2000-mL圆底烧瓶中。逐滴添加二碳酸二叔丁酯(175.95mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液。将所得溶液在室温处搅拌48小时。真空浓缩所得混合物。在硅胶柱(100/1二氯甲烷/甲醇)上纯化形成的残余物，得到2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-5-氨基甲酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)329.11[M+H]+。
步骤3：2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-(2-氧代基-2H-1,3,4-噁噻唑-5- 基)噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001422
将2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-5-氨基甲酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(51.77mmol)和四氢呋喃(200mL)置于500-mL圆底烧瓶中。将氯(氯磺酰基)甲酮(57.26mmol)逐滴添加到上述溶液中。将所得溶液在室温处搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。粗产物通过从乙醚(100mL)中结晶来纯化，得到呈灰白色固体状的2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-(2-氧代基-2H-1,3,4-噁噻唑-5-基)噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)387.16[M+H]+。
步骤4：3-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(乙氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1, 2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001431
将2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基-5-(2-氧代基-2H-1,3,4-噁噻唑-5-基)噻吩-3-甲酸乙酯(36.23mmol，1.00当量)、2-乙氧基-2-氧代乙腈(145.33mmol)和1,2-二氯乙烷(150mL)置于500-mL密封管中。将反应混合物在160℃处用微波辐射照射0.5小时。真空浓缩所得混合物。粗产物通过从乙醇(50mL)中结晶来纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(乙氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯。MS(m/z)442.10[M+H]+。
步骤5：3-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(乙氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1, 2,4-噻二唑-5-甲酸
Figure BDA0003497115940001432
将3-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(乙氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(20.38mmol)、乙醇(200mL)和氢氧化钠(2.5M水溶液)置于500-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温处搅拌1h。3-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(乙氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸的所得混合物直接用于下一步骤中。MS(m/z)414.07[M+H]+。
步骤6：2-氨基-4-甲基-5-(1,2,4-噻二唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001433
将浓盐酸(102mmol)添加到粗制3-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-(乙氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸(20.39mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中。将所得溶液在80℃处搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。将所得固体产物悬浮在100mL的15％氨水中并过滤。将粗产物在硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(10/90～40/60))上纯化，得到呈固体状的2-氨基-4-甲基-5-(1,2,4-噻二唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)270.03[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3):d 9.79(s,1H),6.42(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.89(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤7：2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(1,2,4- 噻二唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003497115940001441
在0℃处，将三乙胺(11mmol)逐滴添加到2-氨基-4-甲基-5-(1,2,4-噻二唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯(4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。在室温处添加2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯盐酸盐(0.945g，5mmol)，并且将所得反应混合物搅拌17小时。将反应混合物浓缩至干，在NH4Cl/水和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩，得到2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(1,2,4-噻二唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯。MS(m/z)453.13[M-H]-。
步骤8：2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001442
将2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基-5-(1,2,4-噻二唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯(1mmol)和NaOtBu(4mmol)在氩气下混合，并且添加t-BuOH(5mL)。将反应物在密封管中在90℃处加热3小时。将反应混合物浓缩至干。在EtOAc和NH4Cl/水之间分配残余物。将有机相分离并浓缩。残余物在硅胶柱上用0-100％EtOAc/Hex纯化，得到2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯。MS(m/z):407.09[M-H]-。
步骤9：2-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001451
在室温处将2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸叔丁酯(0.142mmol)和(R)-2-(((1S,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.202mmol)溶解在THF(2mL)中，并且依次添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.241mmol)和三苯基膦(0.241mmol)。将反应混合物在密封管中搅拌17小时。将反应混合物直接在硅胶柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到N-烷基化产物和O-烷基化产物的混合物。残余物用HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。MS(m/z)687.22[M+H]+。
步骤10：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940001461
在0℃处在剧烈搅拌下将浓硫酸(3mL)添加到水(3mL)中，然后添加异丙醇(6mL)。在0℃处用上述硫酸溶液处理2-(1-((R)-2-(((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔酯(0.082mmol)2小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(5mL)萃取。将有机相分离，用水洗涤并浓缩。残余物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并从ACN/H2O冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)629.16[M-H]-。
步骤11：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5- 氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩 并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001462
在室温处在氩气下将2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.079mmol)溶解在DMF(0.5mL)中。依次添加二异丙基乙胺(0.238mmol)和HATU(0.12mmol)。将反应混合物在氩气下搅拌17小时。
在单独的烧瓶中，在室温处将氢化钠(60％于矿物油中)(0.357mmol)添加到1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.4mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌一小时，得到浆液。将上述溶液在5分钟内逐滴添加该浆液中。将所得反应混合物在室温处搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机相分离并浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中，并且吸附到制备型TLC(硅胶，1/1EtOAc/庚烷)上并通过该制备型TLC纯化，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代基-6-(1,2,4-噻二唑-3-基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)746.52[M-H]-。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)d 10.07(s,1H),8.81(s,1H),7.27(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),7.03(ddd,J＝9.0,8.2,3.2Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),4.31-4.21(m,2H),4.16(d,J＝13.9Hz,1H),4.03(d,J＝23.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.62(tt,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.96(s,3H),1.87-1.66(m,3H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.60-1.48(m,4H),1.53(s,3H),1.33-1.27(m,3H),0.98-0.86(m,2H)。
实施例32：(S)-2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)- 2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻 吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003497115940001471
Figure BDA0003497115940001481
步骤1：2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)- 基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001482
将2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(根据WO 2017075056制备)(500mg，1.24mmol)、氰化铜(2.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.062mmol)和锌粉(0.3mmol)与NMP(6mL)装入20mL微波小瓶中。将小瓶在100℃处加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层浓缩并通过正相色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。MS(m/z)348.19[M-H]-。
步骤2：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)- 基)-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure BDA0003497115940001491
在小瓶中，将三苯基膦(0.318mmol)溶解在2-MeTHF(6mL)中并冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.318mmol)，并将反应混合物在0℃处搅拌30分钟，在室温处再搅拌20分钟，得到悬浮液。
在单独的烧瓶中，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.106mmol)和(R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-醇(0.226mmol)溶解在2-MeTHF(3.0mL)中。逐滴添加上述混合物，得到在室温处搅拌14小时的溶液。将反应混合物浓缩，溶解在最小量的DCM/Hex中，并且通过正相色谱法(0-40％EtOAC/Hex)，随后通过制备型HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化两次，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(极性更大的产物)。MS(m/z)609.77[M+H]+。
步骤3：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)- 基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497115940001492
将三氟乙酸(0.5mL)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.001mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，溶解在DMF中并通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。MS(m/z)552.41[M-H]-。
步骤4：2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲 氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)- 基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺
Figure BDA0003497115940001501
将二异丙基乙胺(0.058mmol)添加到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸(0.029mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，随后添加HATU(0.035mmol)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。
在单独的烧瓶中，将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.13mmol)溶解在DMF(0.7mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中，0.11mmol)，并将反应混合物在0℃处在冰浴中搅拌35分钟。去除冰浴并继续搅拌90分钟。将所得混合物添加到上述溶液中并继续搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用5％氯化锂溶液(3×)、盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过正相色谱法(10-100％EtOAc/Hex)纯化所获得的粗物质，得到不纯的产物，该不纯的产物通过HPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)再纯化，冻干后得到2-(1-((R)-2-(((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)丙酰胺。MS(m/z)669.67[M-H]-。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.49(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.37-7.25(m,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,2H),4.17(d,J＝14.2Hz,1H),4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.64(dq,J＝10.9,5.4Hz,1H),2.62(s,3H),1.82(m,2H),1.79(m,7H),1.76-1.65(m,1H),1.65-1.42(m,7H),1.42-1.24(m,2H),1.00-0.85(m,2H)。
实施例33：体外从头脂肪生成测定
通过定量13C标记的乙酸酯掺入棕榈酸，在HepG2细胞中体外测量从头脂肪生成(DNL)。
将HepG2细胞以10,000个细胞/孔铺板在384孔细胞培养物处理的板(Greiner目录号781091)中的生长培养基(补充有10％FBS(HyClone目录号SH30071-03)和1X青霉素、链霉素、谷氨酰胺(Corning目录号30-009-CI)的DMEM(Corning目录号15-018-CM))中。然后将细胞在37℃、5％CO2下温育过夜。第二天，用无菌DPBS(Corning目录号21-031-CM)洗涤细胞两次，并且将培养基改变为新鲜生长培养基。将所关注的化合物给予细胞，然后在37℃、5％CO2下温育1小时。将13C标记的乙酸酯(Sigma-Aldrich目录号279315-1G)以10mM的浓度添加到培养基中，并且将细胞在37℃、5％CO2下孵育24小时。
为了分析HepG2细胞的脂质含量，取出培养基并且通过添加30mL 0.1M NaOH使细胞裂解。在室温处温育5分钟后，将15mL细胞裂解物转移到含有15mL 7.3％KOH的乙醇溶液的384孔深孔板(Sigma-Aldrich目录号BR701355-48EA)中并混合。将该板密封并在70℃处温育4小时以将脂质水解成游离脂肪酸。然后添加100mL乙腈，并且将该板在3,700g下旋转20分钟以分离有机相和水相。将来自顶部(有机)相的50mL转移到新的384孔板(NUNC目录号264573)中，并且使用与QTOF质谱仪偶联的RapidFire通过质谱法分析样品。含有3至7个13C的棕榈酸酯的曲线下面积(AUC)的总和用油酸酯的AUC归一化并且针对化合物浓度作图以确定ACC抑制剂的效力。
为了评估化合物的抑制潜力，测定实施例化合物的EC50值并在下表1中列出(DNLEC50)。如表1所示，评估实施例1-实施例32的化合物。还证实了实施例化合物的选择在具有纳摩尔活性的酶体外测定中抑制ACC1(数据未示出)。通常如例如美国专利号8,969,557中所述进行ACC1体外测定。
实施例34：大鼠肝脏/血浆比率测定
在雄性史泊格-多利(SD)大鼠中在它们施用后2小时和24小时测定某些实施例化合物的肝脏与血浆(L/P)比率。
在科文斯实验室(Madison，WI)或查士利华实验室(Worcester，WA)进行实施例化合物的大鼠L/P比率测定的体内阶段。根据实验室动物的护理和使用指南，实验室动物资源研究所饲养和处理动物。通过机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准方案。将体重大约300g的雄性史泊格-多利(SD)大鼠在给药前禁食过夜并在给药后禁食至多4小时。将每个实施例化合物以5mg/kg或10mg/kg的单剂量通过管饲法口服给予雄性SD大鼠(n＝3只大鼠/组)。水性配制物含有乙醇和聚乙二醇300。给药后2小时或24小时从每只动物收集大约100μL血浆和0.5g肝脏样品。用4X提取缓冲液通过硬组织均质器探针(OmniInternational，Kennesaw，GA)使肝脏样品均质化。对于LC-MS/MS分析，通过蛋白质沉淀提取制备血浆和肝脏样品，并在Sciex API 5500或6500LC-MS/MS仪器(Applied Biosystems，Foster City，CA)上分析。在1.7mm 50×2.1mm Acquity UPLC BEH C18柱(Waters，Milford，MA)上，使用含有0.1％甲酸的流动相和55％至95％乙腈的线性梯度以800mL/min的流速洗脱分析物。使用对应时间点(2小时或24小时)的肝脏和血浆浓度计算每种化合物的肝脏/血浆比率。使用Phoenix 32(Pharsight Corporation，Mountain View，CA)计算非房室药代动力学参数。
为了评估化合物的肝脏负载潜力，测定实施例化合物的大鼠肝脏/血浆比率(大鼠L/P比率)值，并且在下表1中列出2小时和24小时时间点的大鼠肝脏/血浆比率(大鼠L/P比率(2h/24h))。如表1所示，评估实施例1-实施例32的化合物。
表1
Figure BDA0003497115940001531
Figure BDA0003497115940001541
Figure BDA0003497115940001551
Figure BDA0003497115940001561
Figure BDA0003497115940001571
Figure BDA0003497115940001581
Figure BDA0003497115940001591
实施例35：体内从头脂肪生成研究
如下体内评估实施例1的化合物的DNL抑制活性。
根据机构动物护理和使用委员会方案，在科文斯实验室(Madison，WI)进行研究。雄性史泊格-多利(SD)大鼠购自Envigo RMS,INC，并在研究开始前适应7天。在研究期间，动物随意获取食物和水。在实验当天，基于体重将动物随机分成剂量组(n＝6只大鼠/组)并接受单次口服剂量的溶媒(0.1％Tween 80于水中，pH 7.5-8.0)或一定剂量范围的实施例1的化合物(0.1μg/kg-1mg/kg)。给药后3h(实施例1)，动物接受单次腹膜内推注的13C-乙酸酯(Perkin Elmer，32mCi/动物)并且1h后将其处死，并且收集肝脏用于DNL分析。将大约0.75g的肝片在1.5mL的2.5M NaOH中在约70℃处皂化约120分钟，随后添加2.5mL乙醇，剧烈混合。使样品静置过夜，然后将4.8mL石油醚添加到每个样品中，剧烈振荡并以1000×g离心5分钟。去除所得石油醚层并丢弃。将剩余的水层用0.6mL的12M HCl酸化，并用4.8mL石油醚萃取两次。将所得有机级分在闪烁小瓶中合并，将石油醚在通风橱中部分蒸发。将残留的醚级分溶解在至少5mL的Ultima Gold XR闪烁流体中，并且通过液体闪烁计数(LSC)进行分析。将所得dpm(每百万个崩解)值归一化为组织重量，并且将数据表示为溶媒的百分比。
图1示出实施例1的化合物的体内DNL研究的结果。对于实施例1的化合物，体内DNL降低50％的有效剂量(ED50)测定为0.080mg/kg。
实施例36：食蟹猴的肝脏分配研究
为了进一步研究实施例1的化合物的肝分配特性，在食蟹猴体内将化合物与利福平(rifampicin)(RIF，pan-OATP抑制剂)共同施用，并且在猴肝细胞中体外进行肝摄取实验。在初步研究中，发现实施例1化合物在猴中的全身血液清除率高于其静脉内施用后的肝血流。因此，在不存在和存在IV施用RIF(30mg/kg)的情况下，进行如下文更详细描述的共同施用实验以口服(5mg/kg)施用实施例1化合物。在这些条件下，相对于未用RIF治疗的猴子，RIF治疗显著增加实施例1化合物的血浆暴露(参见表2)。该实施例中描述的猴PK结果也与预测实施例1化合物在猴肝脏中的强肝摄取(数据未示出)的体外肝摄取结果良好相关。
为了评估OATP(有机阴离子转运多肽)介导的实施例1化合物的肝特异性递送，在食蟹猴中评估血浆药代动力学(PK)。在科文斯实验室(Madison，WI)进行食蟹猴PK研究的活体阶段。根据实验室动物的护理和使用指南，实验室动物资源研究所饲养和处理动物。通过机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准方案。体重大约3kg的雄性食蟹猴用于PK研究的活体部分。将动物在给药前禁食过夜并在给药后禁食至多4小时。在测试化合物以5mg/kg通过口服管饲法(每组3只猴)施用之前，向动物单独施用测试化合物(实施例1)或与30mg/kg利福平一起共同施用。水性配制物含有二甲亚砜、泊洛沙姆(kolliphor)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)和丙二醇。从每只动物收集大约0.5mL血液样品并分析测试化合物(实施例1)浓度。对于LC-MS/MS分析，通过蛋白质沉淀提取制备血浆样品，并在SciexAPI 5500LC-MS/MS仪器(Applied Biosystems，Foster City，CA)上分析。在1.7mm 50×2.1mm Acquity UPLC BEH C18柱(Waters，Milford，MA)上，使用含有0.1％甲酸的流动相和60％至95％乙腈的线性梯度以800mL/min的流速洗脱分析物。使用Phoenix 32(PharsightCorporation，Mountain View，CA)计算非房室药代动力学参数。
表2示出该实施例中描述的食蟹猴PK研究的结果。
该实施例证明实施例1化合物的特征在于OATP介导的肝清除率，从而导致优先装载到靶肝组织中。可应用猴体内和体外肝摄取评估来预测实施例1化合物的人PK和临床剂量。
表2
Figure BDA0003497115940001611
***
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
因此，应当理解，尽管已经通过优选实施方案和任选的特征具体地公开了本公开，但是本领域技术人员可采用本文所公开的其中实施的公开内容的修改、改进和变化，并且这种修改、改进和变化被认为是在本公开的范围内。这里提供的材料、方法和实施例代表优选实施方案，是示例性的，并且不旨在限制本公开的范围。
本文已经广泛和一般地描述了本公开。落入通用公开内容内的每个较窄种类和亚属分组也形成本公开的一部分。这包括本公开的通用描述，其前提条件或负面限制从该属中去除任何主题，而不管本文中是否具体叙述所切除的材料。
另外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开还由此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组进行描述。
应当理解，虽然已经结合上述实施方案描述了本公开，但是前面的描述和实施例旨在说明而非限制本公开的范围。本公开的范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员将是显而易见的。

Claims (78)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003497115930000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是氰基、卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2,、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R或选自以下项的环状基团：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个环状基团独立任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；R2是氢或C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；每个R独立地是氢或选自以下项的基团：C1-6烷基，3-8元单环环烷基，苯基，8-10元双环芳基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，和具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个基团任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R3A和R3B各自独立地是氢或C1-3烷基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；或者
R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基、环丁基烯基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，其中每个C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；或者
R4A是-OR41，其中R41是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；或者
R4A是-N(R42)2，其中每个R42独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者两个R42与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，其任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R4B是氧代基或＝NR43，其中R43选自C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6杂环基，C3-6环烷氧基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；
R5是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元桥连的、稠合的或螺杂环，其中所述稠合的、桥连的或螺杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、-C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51、或-SO2R、C1-3烷基、或C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-6烷基；
R6是氢、卤素、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，其中所述C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；并且n是1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氰基或具有2至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4B是氧代基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有1或2个氧的8-10元桥连的杂环烷基，其中所述桥连的杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、SO2N(R51)2、-C(O)N(R51)2或-SO2R51的取代基取代，其中每个R51独立地是氢或C1-3烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地是氢、卤素或任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述两个R6与它们所连接的苯基基团一起形成具有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子的8-10元双环芳基或双环杂芳基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地是氢、F或任选地被一个-O-CH3或1至2个F取代的C1-2烷氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)，
Figure FDA0003497115930000041
其中：
R1是氰基或具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基；
R2是任选地被1至3个F取代的C1-3烷基；
R3A和R3B各自独立地是氢或-CH3，它们各自任选地被1至3个F取代；或者
R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基或环丁基烯基，它们各自任选地被1至3个F取代；
R4A是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R5是具有一个或两个氧的8-10元桥连的杂环烷基；
R7是氢或卤素；并且
R8是任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIa)，
Figure FDA0003497115930000051
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有一个或两个氧的8元桥连的杂环烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是具有一个氧的8元桥连的杂环烷基。
15.根据权利要求1至11、13或14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)，
Figure FDA0003497115930000052
其中：
R1是氰基或具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基；
R2是任选地被1至3个F取代的C1-3烷基；
R3A和R3B各自独立地是氢或任选地被1至3个F取代的-CH3；或者
R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基或环丁基烯基，它们各自任选地被1至3个F取代；
R4A是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R7是氢或卤素；并且
R8是任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIa)，
Figure FDA0003497115930000061
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A和R3B各自独立地是氢或-CH3，其中R3A和R3B中的至少一者是-CH3。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A和R3B各自是-CH3。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基或环丁基烯基。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是C1-6烷基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是C1-4烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是叔丁基。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是吡啶基。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是吡啶-2-基。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代的C3-6环烷基，其中每个C1-3烷基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代。
27.根据权利要求1至20和26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是任选地被一个-CH3或一个F取代的C3-6环烷基，其中所述-CH3任选地被一个-O-CH3或1至2个F取代。
28.根据权利要求1至19、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是
Figure FDA0003497115930000071
29.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是叔丁基、
Figure FDA0003497115930000081
30.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4A是叔丁基、
Figure FDA0003497115930000082
31.根据权利要求1至11、13至15和17至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)，
Figure FDA0003497115930000083
其中：
R1是氰基或具有2至3个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元杂芳基；
R2是C1-3烷基；
R7是氢或卤素；并且
R8是任选地被一个-O-CH3或1至3个卤素取代的C1-3烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVa)，
Figure FDA0003497115930000091
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氰基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是包含2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自噁唑基、噻二唑基或三唑基。
36.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure FDA0003497115930000092
37.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure FDA0003497115930000093
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CH3。
39.根据权利要求11至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或F。
40.根据权利要求11至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R8是-CH3、
Figure FDA0003497115930000101
41.根据权利要求11至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R8是-CH3或
Figure FDA0003497115930000102
42.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003497115930000111
Figure FDA0003497115930000121
Figure FDA0003497115930000131
或其药学上可接受的盐。
43.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003497115930000132
Figure FDA0003497115930000141
或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求1、11、12、15、16、31或32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0003497115930000142
45.根据权利要求1、11、12、15、16、31或32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0003497115930000151
46.根据权利要求1、11、12、15、16、31或32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0003497115930000152
47.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，所述药物组合物还包含附加治疗剂。
49.一种治疗、稳定ACC介导的疾病或病症或者减轻所述ACC介导的疾病或病症的严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求47或48所述的药物组合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述ACC介导的疾病或病症是肝病。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述肝病包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述肝病包括脂肪变性。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述肝病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述肝病包括肝纤维化。
55.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述肝病包括肝硬化。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述肝硬化是代偿期肝纤维化。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述肝硬化是失代偿期肝硬化。
58.根据权利要求50至57中任一项所述的方法，其中所述肝病包括肝细胞癌(HCC)。
59.根据权利要求50至58中任一项所述的方法，其中所述肝病包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。
60.根据权利要求49至59中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂组合施用。
61.根据权利要求48所述的药物组合物或根据权利要求60所述的方法，其中所述附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
62.根据权利要求48所述的药物组合物或根据权利要求60或61所述的方法，其中所述附加治疗剂包括凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、鱼油、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或TGFβ拮抗剂。
63.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述ASK1抑制剂是司隆色替。
64.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述FXR激动剂是cilofexor。
65.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述PPARa激动剂是贝特。
66.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述鱼油是二十碳五烯酸乙酯。
67.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。
68.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述TGFβ拮抗剂是抗TGFβ1特异性抗体。
69.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述TGFβ拮抗剂是TGFβ受体。
70.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述附加治疗剂包括司隆色替和cilofexor。
71.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，所述药物组合物或方法包括司隆色替、cilofexor和所述化合物
Figure FDA0003497115930000171
或其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，其中所述附加治疗剂包括cilofexor和司美格鲁肽。
73.根据权利要求62所述的药物组合物或方法，所述药物组合物或方法包括cilofexor、司美格鲁肽和所述化合物
Figure FDA0003497115930000172
或其药学上可接受的盐。
74.根据权利要求65所述的药物组合物或方法，其中所述贝特是非诺贝特。
75.根据权利要求49至74中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以每剂约0.5mg至约5mg范围内的剂量施用。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以每剂约1.0mg至约2mg范围内的剂量施用。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以每剂约1.2mg的剂量施用。
78.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗ACC介导的疾病或病症的药物的用途。
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