KR102485620B1 - Acc 억제제 및 그의 고체 형태를 제조하는 방법 - Google Patents

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루크 험프리스
노리히로 이케모토
션 류
헨리 모리슨
마크 이. 스콧
비말 바르기스
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Abstract

본 개시내용은, 염 또는 공-결정을 포함하여, 아세틸-CoA 카르복실라제 ("ACC") 억제 활성을 나타내고, ACC 매개 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
Figure 112022075045403-pat00112

또한, 화합물 I 및 본원에 기재된 방법 또는 단계에 유용한 중간체의 제조를 위한 방법 또는 단계가 본원에 제공된다.

Description

ACC 억제제 및 그의 고체 형태를 제조하는 방법{PROCESSES FOR PREPARING ACC INHIBITORS AND SOLID FORMS THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/466,915, 및 2017년 9월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/553,300에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 청구하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 아세틸-CoA 카르복실라제 ("ACC") 매개 질환을 치료하기 위한 화합물의 제조 및 그에 의해 제조된 중간체에 관한 것이다. ACC 매개 질환을 치료하기에 유용한 화합물의 고체 형태가 또한 포함된다.
ACC의 억제제로 기능하는 치료제는 질환 또는 상태 예컨대 대사 장애 (예컨대 비만, 비-알콜성 지방간 질환 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)), 암, 신경계 장애 및 감염성 질환에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하거나 그의 삶을 향상시키는 잠재력을 갖는다. ACC 매개 질환을 치료하기 위해, 화합물을 제조하기 위한 개선되거나 또는 대안적인 방법, 뿐만 아니라 화합물의 추가의 고체 형태에 대한 필요가 존재한다.
ACC 매개 질환을 치료하기 위해, 화합물을 제조하기 위한 개선되거나 또는 대안적인 방법, 뿐만 아니라 화합물의 추가의 고체 형태에 대한 필요가 존재한다.
본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 형태 또는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure 112022075045403-pat00001
추가적으로, 개시내용은 화합물 I의 염, 공-결정, 용매화물, 수화물 및 유사체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 화합물 I을 제조하는 방법 또는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 화합물 I의 유사체를 제조하는 방법 및 화합물 I 또는 그의 유사체 또는 형태를 제조하는 방법에 유용한 중간체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 화합물 I 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물, 또는 수화물의 다양한 결정질 또는 무정형 형태, 화합물 I 및 그의 다양한 결정질 또는 무정형 형태를 제조하는 방법, 화합물 I 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물, 또는 수화물의 다양한 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물 및 이러한 형태 또는 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), (R), (S), (T), (U), (V) 중 1종 이상 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 (예를 들어 넘버링된 화합물 A-1, A-2, B-1, B-2, C-1, D-1, E-1, E-2, G-1, H-1, J-1, K-1, L-1, N-1, O-1, P-1, R-1, S-1, T-1, U-1, V-1 등)은 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), (R), (S), (T), (U), (V) 중 1종 이상 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 (예를 들어 넘버링된 화합물 A-1, A-2, B-1, B-2, C-1, D-1, E-1, E-2, G-1, H-1, J-1, K-1, L-1, N-1, O-1, P-1, R-1, S-1, T-1, U-1, V-1 등)의 결정질 또는 무정형 형태가 본원에 제공된다.
또한, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법 또는 단계에 의해 제조된 화합물을 개시한다. 추가적으로, 개시내용은 본원에 기재된 방법 또는 단계에 의해 제조된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 더욱이, 개시내용은 ACC 매개 질환을 치료하는 의약의 제조에서 본원에 기재된 방법 또는 단계에 의해 제조된 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 ACC 매개 질환을 치료하기 위해, 화합물을 제조하기 위한 개선되거나 또는 대안적인 방법, 뿐만 아니라 화합물의 추가의 고체 형태를 제공한다.
도 1은 화합물 I 콜린 형태 I의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 화합물 I 콜린 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 3은 화합물 I 콜린 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)를 나타낸다.
도 4는 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 5는 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 원자 전위 타원체 다이어그램을 나타낸다.
도 6은 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 7은 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 8은 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 9는 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 10은 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 11은 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 12는 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 13은 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 14는 화합물 I 형태 IX의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 15는 화합물 I 형태 IX의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 16은 화합물 I 형태 IX의 열중량측정 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 17은 화합물 I 형태 IX의 동적 증기 수착 (DVS)을 나타낸다.
정의 및 일반적 파라미터
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적 실시양태의 설명으로서 제공되는 것으로 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하도록 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그러한 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 예를 들어, 정량적 측정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약"은 지정된 양 ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%를 지칭할 것이다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우에, 해당 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 또한 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다. "할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각이 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(=O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(=O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz가 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그의 각각이 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"카르바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카르바모일" 기, 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"카르복실"은 - C(O)OH를 지칭한다.
"카르복실 에스테르"는 -OC(O)R 및 -C(O)OR 둘 다를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, 및 -CH2NRCH3을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며, 그의 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 불포화 비-방향족 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 달리 나타내지 않는 한 포화 또는 부분 포화인 고리를 지칭하고, 예를 들어, 일부 실시양태에서 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 명시된 경우에 부분 포화인 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기)를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로시클릴"은 헤테로시클릴의 2개의 비-인접한 원자에서, 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 1개 이상 (예를 들어 1 또는 2개)의 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티와 연결된 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 가교된-헤테로시클릴은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로시클릴"은 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이 1개 이상의 추가의 고리를 가지며, 여기서 1개 이상의 추가의 고리는 3- 내지 10-원 시클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 1개 이상의 추가의 고리 중 단일 원자는 또한 3- 내지 10-원 헤테로시클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로시클릴의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다.
"술포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐, 및 톨루엔술포닐이다.
특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 지칭된 경우에는, 마지막에 언급된 기가 해당 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 기)는 본원에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하도록 의도된 것은 아니다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, "치환된 술포닐"은 기 -S(O)2R이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그 R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되었는지와 상관없이, 및 호변이성질체 중 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 본원에 기재된 화합물을 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내고, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 본원에 기재된 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 것인 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 사용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본원에 제공된 화합물 내의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
다수의 경우에서, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 "염"을 형성할 수 있다.
염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 이(치환된 알케닐) 아민, 삼(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리아민 (여기서 아민 상의 치환기 중 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 2 또는 3개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32)를 가지며, 여기서 일치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2개를 수소로서 갖고, 이치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1개를 수소로서 갖고, 반면에 삼치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32는 다양한 치환기 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급된 아민은 질소 상의 1, 2 또는 3개의 치환기가 명칭에 열거된 바와 같은 것인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민"은 "시클로알케닐"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 시클로알케닐-NH2를 지칭한다. 용어 "디헤테로아릴아민"은 "헤테로아릴"이 본원에 정의된 바와 같은 것 등인 NH(헤테로아릴)2를 지칭한다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
일부 경우에, 주어진 화합물의 "염"은 제약상 허용되는 염이다. 주어진 화합물에 대한 용어 "제약상 허용되는 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
용어 "공-결정"은 이온화 또는 비-이온화 화합물 I (또는 본원에 개시된 임의의 다른 화합물)의 분자 복합체 및 비-공유 상호작용을 통해 연결된 1종 이상의 비-이온화 공-결정 형성제 (예컨대 제약상 허용되는 염)를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매가 결정 구조 내에 포함되어 있는 결정 형태를 지칭한다. 유사하게, 용어 "수화물"은 또한 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물이 결정 구조 내에 포함되어 있는 결정 형태를 구체적으로 지칭한다.
용어 "반응 조건"은 화학 반응이 진행되는 물리적 및/또는 환경 조건을 지칭하는 것으로 의도된다. 용어 "충분한 조건 하에" 또는 "충분한 반응 조건 하에"는 목적하는 화학 반응이 진행될 수 있는 반응 조건 하를 지칭하는 것으로 의도된다. 반응 조건의 예는 하기 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 반응 온도, 용매, pH, 압력, 반응 시간, 반응물의 몰비, 염기 또는 산의 존재, 또는 촉매, 방사선, 농도 등. 반응 조건은 조건이 사용되는 특정한 화학 반응 후에 명명될 수 있으며, 예컨대 커플링 조건, 수소화 조건, 아실화 조건, 환원 조건 등이다. 대부분의 반응에 대한 반응 조건은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 문헌으로부터 용이하게 얻어질 수 있다. 본원에 제공된 화학적 변환을 수행하기에 충분한 예시적인 반응 조건은 전반에 걸쳐, 및 특히, 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다. 반응 조건이 시약에 더하여 구체적 반응에 열거된 것들을 포함할 수 있는 것으로 또한 고려된다.
용어 "시약"은 첨가되어 화학 반응을 일으킬 수 있는 물질 또는 화합물을 지칭한다.
용어 "촉매"는 달리 가능하지 않는 한 화학 반응이 통상적으로 보다 빠른 속도로 또는 상이한 조건 (예컨대 보다 낮은 온도에서) 하에 가능하도록 하는 화학적 물질을 지칭한다.
용어 "환원제" 또는 "환원작용제"는 분자에 수소의 첨가에 사용된 시약을 지칭한다. 예시적인 환원제는 수소 기체 (H2) 및 히드라이드 시약 예컨대 보로히드라이드, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H) 및 슈퍼 히드라이드를 포함한다. 다른 예시적인 환원제는 본원에 개시된 바와 같다.
용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 이탈기의 비제한적 예는 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시 등을 포함한다.
용어 "히드록시니트릴라제" 또는 "옥시니트릴라제" 또는 "히드록시니트릴 리아제" 또는 "아세톤 시아노히드린 리아제"는 화학 반응에 촉매하는 효소를 지칭한다: 아세톤 시아노히드린
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시아나이드 + 아세톤.
용어 "니트릴라제"는 카르복실산 및 암모니아로의 니트릴의 가수분해를 촉매하는 효소를 지칭한다.
용어 "케토리덕타제" (또한 "카르보닐리덕타제" 또는 "알콜 데히드로게나제"로 공지됨)는 케톤의 환원을 촉매하는 효소를 지칭한다.
용어 "효소 분류 번호" 또는 "효소 위원회 번호"는 이들이 촉매하는 화학적 반응을 기반으로 효소에 대한 수치적 분류 체계를 지칭한다.
또한, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
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Figure 112022075045403-pat00004
Figure 112022075045403-pat00005
화합물 및 방법
화합물 I은 화학식 (I) 또는 그의 화학 명칭인 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산에 의해 지칭될 수 있다.
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미국 특허 번호 8,969,557은 화합물 I이 ACC 억제 활성을 나타내는 것을 기재한다. 본 개시내용에서, 화합물은 화학 구조 또는 명칭의 형태로 제시될 수 있다. 예로서, 화합물 I은 켐바이오드로우 울트라 10.0을 사용하여 명명될 수 있고, 다른 명칭이 동일한 구조의 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반 명칭, 또는 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함한 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 다른 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다.
본 발명의 방법은 본원의 개시내용을 고려하여 자명할 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본원의 교시에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성, 예를 들어 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), (R), (S), (T), (U), (V) 중 1종 이상 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 (예를 들어 넘버링된 화합물 A-1, A-2, B-1, B-2, C-1, D-1, E-1, E-2, G-1, H-1, J-1, K-1, L-1, N-1, O-1, P-1, R-1, S-1, T-1, U-1, V-1 등)은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하면, 상응하게 상이한 생성물을 생성시키기 위해 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 반응식을 변경할 수 있음이 명백할 것이다. 합성의 기재는 상응하는 생성물을 제공하기 위해 출발 물질을 변경시키는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 고려하여, 필요한 출발 물질을 일반적으로 검사에 의해 결정할 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성될 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 분명하게 해 줄 것이다.
본 개시내용의 화합물은 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 사용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해, 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 다수는 상업적 공급업체 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니 (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것은 표준 참고 문헌 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
각각의 예시적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 관련 기술분야의 통상의 기술에 의해 목적하는 정도의 균질성을 갖도록 분리 및/또는 정제 (이하 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피의 기술을 포함하는 임의의 수의 방법을 수반할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법은 혼합물을, 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들이 달리 분리가능하게 하는 선택된 시약으로 처리하는 것을 수반한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제 예컨대 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 대안적으로, 염기성 물질의 경우에 시약은 산일 수 있고, 산성 물질의 경우에 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 수반되는 물질의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화의 경우에는 비점 및 분자량, 크로마토그래피의 경우에는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다단계 추출의 경우에는 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻을 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). 개시내용의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 이를 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체를 키랄 조건하에 직접 분리하는 방법을 비롯하여, 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다.
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염 또는 공-결정은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 및 술폰산을 보유하는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염 또는 공-결정은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가는 부분입체이성질체 염의 형성을 일으킬 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의해, 분해하고자 하는 기질을 키랄 화합물의 1종의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 유리 거울상이성질체적으로 풍부한 기질을 생성하여 형성될 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재 하에 라세미 혼합물의 키랄성 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-)멘틸 클로로포르메이트를 제조하고 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), 2종의 회전장애이성질체성 부분입체이성질체의 존재 하에 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 이어서 정상- 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다 (Hoye, T., WO96/15111). 방법 (3)에 의해, 2종의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원형 이색성에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 그의 형태 또는 유사체의 제조 방법을 제공한다. 어떠한 가설에 얽매이지는 않지만, 화합물 I의 형태 또는 유사체는 강력한 것을 포함하면서 이에 제한되지 않는 적합한 특성을 나타내고, ACC-매개 상태를 치료하기 위한, 향상된 약동학 및/또는 약역학적 프로파일을 나타낼 수 있다.
예로서, 화합물 I의 형태는 화합물 I의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물을 지칭할 수 있다. 추가의 예에 의해, 화합물 I의 유사체는 화학식 (F)의 화합물 또는 화합물 F를 지칭할 수 있다.
화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), (R), (S), (T), (U), (V) 중 1종 이상 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 (예를 들어 넘버링된 화합물 A-1, A-2, B-1, B-2, C-1, D-1, E-1, E-2, G-1, H-1, J-1, K-1, L-1, N-1, O-1, P-1, R-1, S-1, T-1, U-1, V-1 등)은 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), (R), (S), (T), (U), (V) 중 1종 이상 또는 다른 화학식에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 (예를 들어 넘버링된 화합물 A-1, A-2, B-1, B-2, C-1, D-1, E-1, E-2, G-1, H-1, J-1, K-1, L-1, N-1, O-1, P-1, R-1, S-1, T-1, U-1, V-1, 등)의 결정질 또는 무정형 형태가 본원에 제공된다.
반응식 1은 화학식 (F)의 화합물의 예시적인 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다.
반응식 1
Figure 112022075045403-pat00007
일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며, 그의 각각은 임의로 치환되고;
Figure 112022075045403-pat00008
가 단일 결합인 경우, W는 이탈기이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00009
가 이중 결합인 경우, W는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며, 그의 각각은 임의로 치환되고;
Figure 112022075045403-pat00010
가 단일 결합인 경우, W는 이탈기이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00011
가 이중 결합인 경우, W는 O이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112022075045403-pat00012
일부 실시양태에서, 단계 (a)는 화학식 (B)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (A)의 화합물과 화학식 (G)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00013
Figure 112022075045403-pat00014
Figure 112022075045403-pat00015
일부 실시양태에서, 단계 (b)는 화학식 (C)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 키랄 촉매의 존재 하에 화학식 (B)의 화합물을 수소화하는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00016
일부 실시양태에서, 화학식 (C)의 화합물, 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)는 화학식 (D)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (C)의 화합물과 화학식 (H)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00017
Figure 112022075045403-pat00018
여기서
Figure 112022075045403-pat00019
가 단일 결합인 경우, W는 할로, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리클로로아세트이미데이트이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00020
가 이중 결합인 경우, W는 O이고;
R3은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며, 그의 각각은 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)는 화학식 (E)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (D)의 화합물과 옥사졸을 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00021
일부 실시양태에서, 단계 (e)는 화학식 (F)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (E)의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, X는 할로이고;
Y는 이탈기이고;
R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고;
R2는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 할로이고;
Y는 이탈기이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고;
R2는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 Cl, Br 또는 I이다. 일부 실시양태에서, X는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X는 Br이다. 일부 실시양태에서, X는 I이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C6-10 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-2-알킬렌-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 벤질이다.
일부 실시양태에서, R1은 벤질 또는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 프로필이다.
일부 실시양태에서, Y는 할로이다. 일부 실시양태에서, Y는 Cl이다. 일부 실시양태에서, Y는 Br이다. 일부 실시양태에서, Y는 I이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00022
가 (H)에서 단일 결합인 경우, W는 이탈기이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00023
가 단일 결합인 경우, W는 할로이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00024
가 단일 결합인 경우, W는 Cl이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00025
가 단일 결합인 경우, W는 Br이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00026
가 단일 결합인 경우, W는 I이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00027
가 단일 결합인 경우, W는 메실레이트 또는 토실레이트이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00028
가 단일 결합인 경우, W는 트리클로로아세트이미데이트이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00029
가 이중 결합인 경우, W는 O이다.
일부 실시양태에서, R3은 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 히드록실로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 C6-10 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 히드록실로 치환된 C6-10 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R3은 히드록실로 치환된 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 테트라히드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 히드록실로 치환된 C6-10 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 히드록실로 치환된 C6-10 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 할로이고; R1은 C1-6 알킬이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 할로이고; R1은 C6-10 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 할로이고; R1은 C1-2-알킬렌-아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 할로이고; R1은 C1-6 알킬이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 할로이고; R1은 C6-10 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 할로이고; R1은 C1-2-알킬렌-아릴이고; R2는 C1-3 알킬이고; R3은 테트라히드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 염 또는 공-결정을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (F)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 공-결정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (C)의 화합물, 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물 또는 화학식 (F)의 화합물은 약 90 내지 약 99.9 퍼센트 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (C)의 화합물, 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물 또는 화학식 (F)의 화합물은 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99.0, 99.5, 99.7, 99.8, 99.9, 또는 99.95 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (F)의 화합물은 적어도 약 95, 96, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99.0, 99.5, 99.7, 99.8, 99.9, 또는 99.95 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 존재한다.
본원에 사용된, 화학식 (A)의 화합물, 화학식 (A-1)의 화합물, 화학식 (A-2)의 화합물, 화학식 (B)의 화합물, 화학식 (B-1)의 화합물, 화학식 (B-2)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물, 화학식 (C-1)의 화합물, 화학식 (D)의 화합물, 화학식 (D-1)의 화합물, 화학식 (E)의 화합물, 화학식 (E-1)의 화합물, 화학식 (E-2)의 화합물, 화학식 (F)의 화합물, 화학식 (G)의 화합물, 또는 화학식 (G-1)의 화합물은 각각 화합물 A, 화합물 A-1, 화합물 A-2, 화합물 B, 화합물 B-1, 화합물 B-2, 화합물 C, 화합물 C-1, 화합물 D, 화합물 D-1, 화합물 E, 화합물 E-1, 화합물 E-2, 화합물 F, 화합물 G, 또는 화합물 G-1로서 또한 지칭될 수 있다. 화학식 (A)의 화합물, 화학식 (B)의 화합물 및 화학식 (G)의 화합물은 예를 들어, 미국 특허 번호 8,969,557에 기재된 바와 같이, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 카르보네이트 염기이다. 일부 실시양태에서, 카르보네이트 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨 또는 이염기성 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 중탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 삼염기성 인산칼륨 또는 이염기성 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 반응 조건은 극성 용매 중에 진행된다. 일부 실시양태에서, 극성 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)이다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 수소 공급원을 포함한다. 적합한 수소 공급원/조건은, 예를 들어, 문헌 [Wang et al., Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 H2 및 문헌 [Xie et al., Synthesis 2015, 47, 460-471]에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 포름산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 반응 조건은 유기 아민 및 포름산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 아민은 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 루테늄-계 촉매 또는 이리듐-계 촉매이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 루테늄-계 촉매이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 이리듐-계 촉매이다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 루테늄-계 또는 이리듐-계 촉매는 예컨대 문헌 [Wang et al., Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686]에 기재된 것이 사용될 수 있다. 루테늄-계 촉매는 RuCl(p-시멘)[Ts-DPEN] ([N-[2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄), Teth-TsDpen RuCl (클로로[1,2-디페닐-N1-(3-페닐프로필)-N2-(p-톨루엔술포닐)-1,2-에탄디아민]루테늄(II)), RuCl[FsDPEN](p-시멘) ([N-[(2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄), RuCl[TsDPEN](메시틸렌) ([N-[(2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-트리메틸벤젠]-루테늄), RuCl[(p-시멘(BINAP)Cl (클로로[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(Tol-BINAP)Cl (클로로[ 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(DM-BINAP)Cl (클로로[2,2'-비스(디-(3,5-크실릴)포스피노)-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(H8-BINAP)Cl (클로로[2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타히드로-1,1'-비나프틸](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(SEGPHOS®)Cl (클로로[5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(DM-SEGPHOS®)Cl (클로로[(5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), 및 RuCl[(p-시멘(DTBM-SEGPHOS®)Cl (클로로[(R)-(-)5,5'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않을 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다른 키랄 촉매는 코리-바크쉬-시바타 촉매를 포함하나 이에 제한되지는 않게 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 촉매의 또 다른 비제한적 예는 키랄 시약 예컨대 B-클로로디이소피노캄페닐보란이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 하기 기재된 바와 같이 반응식 3의 단계 (c)을 위한 촉매이다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 유기 염기이다. 일부 실시양태에서, 유기 염기는 루이스 염기이다. 일부 실시양태에서, 유기 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 바톤 염기이다.
일부 실시양태에서, W가 트리클로로아세트이미데이트 또는 O인 경우, 단계 (c)의 반응 조건은 루이스 또는 브뢴스테드 산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 화학식 (D)의 화합물와 옥사졸 합성단위체 (옥사졸 또는 옥사졸 메탈레이트)의 커플링을 포함하며, 이에 의해 화학식 (E)의 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 커플링은 금속-촉매된 커플링이다. 일부 실시양태에서, 금속-촉매된 커플링은 네기시 커플링이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 네기시 커플링이 유기아연 화합물과 유기 할라이드의 전이 금속-촉매된 교차-커플링인 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 옥사졸 합성단위체는 옥사졸 아연산염이다. 일부 실시양태에서, 옥사졸 아연산염은 2-리티오-옥사졸과 아연 염 사이의 금속 교환에 의해 형성된다. 일부 실시양태에서 아연 염은 ZnCl2이다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 옥사졸을 n-부틸리튬으로 처리함으로써 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 -40℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 약 -40℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 -60℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 약 -60℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (E)의 화합물은 결정화에 의해 정제된다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 반응 조건은 금속화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, TMPZnCl-LiCl, TMPMgCl-LiCl 및 이소프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드로부터 선택된 금속화제로 처리된다 (여기서 TMP는 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘을 지칭함). 일부 실시양태에서, 금속화제는 이소프로필 마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M)로 처리하였다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 약 -20℃ 내지 약 -10℃에서 금속화제로 처리된다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 약 -15℃에서 금속화제로 처리된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 반응은 ZnCl2를 첨가하여 옥사졸 아연산염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응은 용액으로서 ZnCl2를 2-메틸테트라히드로푸란에 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 네기시 커플링에 사용된 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 네기시 커플링에 사용된 촉매는 Pd(PPh3)4, tBuXPhos Pd 전촉매, XPhos Pd 전촉매, RuPhos Pd 전촉매 및 Pd-PEPPSI-IPent (디클로로 [1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II))로부터 선택된 팔라듐 촉매이다. 이러한 전촉매는 예를 들어 문헌 [Bruneau et al., ACS Catal., 2015, 5(2), pp. 1386-1396]에 기재된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따르면 적합한 팔라듐 공급원 및 적절한 키랄 리간드를 통해 계내에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 ZnCl2의 첨가 후 약 50℃ 초과로 가열된다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 약 65℃로 가열된다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 황산, 테트라플루오로붕산, 메탄술폰산, 질산 또는 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 공-용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공-용매는 알콜이다. 일부 실시양태에서, 공-용매는 2-프로판올, t-부탄올, t-아밀 알콜, 에탄올 또는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 5 및 10℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 0 내지 약 20℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e)의 반응 조건은 약 2 내지 약 8℃를 포함한다.
대안적인 반응 조건, 예컨대 단계 (a), (d) 또는 (e)는, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,969,557에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 (C)의 화합물을 형성하기에 충분한 반응 조건 하에 키랄 촉매의 존재 하에 화학식 (B)의 화합물을 수소화하는 것을 포함하는, 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
Figure 112022075045403-pat00030
Figure 112022075045403-pat00031
여기서 X는 할로 또는 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고;
R2는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 할로 또는 헤테로아릴이고; R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (C)의 화합물을 약 90 내지 약 99.9 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (C)의 화합물을 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99.0, 99.5, 99.7, 99.8, 99.9, 또는 99.95 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (C)의 화합물, 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
일부 실시양태에서, X는 할로이다. 일부 실시양태에서, X는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X는 Br이다. 일부 실시양태에서, X는 I이다.
일부 실시양태에서, X는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, X는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, X는 옥사졸이다.
일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 수소 공급원을 포함한다. 적합한 수소 공급원/조건은, 예를 들어, 문헌 [Wang et al., Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 H2 및 문헌 [Xie et al., Synthesis 2015, 47, 460-471]에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 포름산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 포름산과 유기 아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 아민은 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 포름산 및 트리에틸아민, 포름산암모늄 또는 포름산 및 포름산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 포름산 및 트리메틸아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 포름산 및 트리에틸아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수소화의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 t-부톡시드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 소듐 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드이다. 일부 실시양태에서, 염기가 존재하는 경우, 용매는 극성 용매이다. 용매는 이소프로판올을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 루테늄-계 촉매 또는 이리듐-계 촉매이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 루테늄-계 촉매이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 이리듐-계 촉매이다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 루테늄-계 또는 이리듐-계 촉매는 예컨대 문헌 [Wang et al., Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686]에 기재된 것이 사용될 수 있다. 루테늄-계 촉매는 RuCl(p-시멘)[Ts-DPEN], Teth-TsDpen RuCl, RuCl[FsDPEN](p-시멘), RuCl[TsDPEN](메시틸렌), RuCl[(p-시멘(BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(Tol-BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(DM-BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(H8-BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(SEGPHOS®)Cl (클로로[5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(DM-SEGPHOS®)Cl (클로로[(5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(DTBM-SEGPHOS®)Cl (클로로[(R)-(-)5,5'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않을 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다른 키랄 촉매는 코리-바크쉬-시바타 촉매를 포함하나 이에 제한되지는 않게 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 촉매의 또 다른 비제한적 예는 키랄 시약 예컨대 B-클로로디이소피노캄페닐보란이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 하기 기재된 바와 같이 반응식 3의 단계 (c)를 위한 촉매이다.
화학식 (C)의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공되며,
Figure 112022075045403-pat00032
(a) 화학식 (B)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (A)의 화합물과 화학식 (G)의 화합물을 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00033
Figure 112022075045403-pat00034
Figure 112022075045403-pat00035
(b) 화학식 (C)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 키랄 촉매의 존재 하에 화학식 (B)의 화합물을 수소화하는 단계
를 포함한다:
여기서 X는 할로이고;
Y는 이탈기이고;
R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고;
R2는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 할로이고; Y는 이탈기이고; R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고; R2는 C1-3 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공하며,
Figure 112022075045403-pat00036
(a-1) 화학식 (B-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (A-1)의 화합물과 화학식 (G-1)의 화합물을 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00037
Figure 112022075045403-pat00038
Figure 112022075045403-pat00039
(b-1) 화학식 (C-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 키랄 촉매의 존재 하에 화학식 (B-1)의 화합물을 수소화하는 단계;
Figure 112022075045403-pat00040
(c-1) 화학식 (D-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (C-1)의 화합물과 화학식 (H-1)의 화합물을 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00041
Figure 112022075045403-pat00042
(d-1) 화학식 (E-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (D-1)의 화합물과 옥사졸을 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00043
(e-1) 화학식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (E-1)의 화합물을 가수분해하는 단계
를 포함한다:
여기서
Figure 112022075045403-pat00044
가 단일 결합인 경우, W는 할로, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리클로로아세트이미데이트이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00045
가 이중 결합인 경우, W는 O이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이다.
반응식 2는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물의 예시적인 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다.
반응식 2
Figure 112022075045403-pat00046
본원에 제공된 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고,
Figure 112022075045403-pat00047
가 단일 결합인 경우, W는 이탈기이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00048
가 이중 결합인 경우, W는 O이다. 본원에 제공된 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이고,
Figure 112022075045403-pat00049
가 단일 결합인 경우, W는 이탈기이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00050
가 이중 결합인 경우, W는 O이다.
일부 실시양태에서, 단계 (a-1)는 화학식 (B-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (A-1)의 화합물과 화학식 (G-1)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00051
Figure 112022075045403-pat00052
Figure 112022075045403-pat00053
일부 실시양태에서, 단계 (b-1)는 화학식 (C-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 키랄 촉매의 존재 하에 화학식 (B-1)의 화합물을 수소화하는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00054
일부 실시양태에서, 단계 (c-1)는 화학식 (D-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (C-1)의 화합물과 화학식 (H-1)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00055
Figure 112022075045403-pat00056
여기서
Figure 112022075045403-pat00057
가 단일 결합인 경우, W는 할로, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리클로로아세트이미데이트이거나, 또는
Figure 112022075045403-pat00058
가 이중 결합인 경우, W는 O이다.
일부 실시양태에서, 단계 (d-1)는 화학식 (E-1)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (D-1)의 화합물과 옥사졸을 접촉시키는 것을 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00059
일부 실시양태에서, 단계 (e-1)는 화학식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (E-1)의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이다. 본원에 제공된 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬, C1-2-알킬렌-아릴 또는 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 벤질 또는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 C6-10 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-2-알킬렌-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 벤질이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00060
가 단일 결합인 경우, W는 이탈기이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00061
가 단일 결합인 경우, W는 할로이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00062
가 단일 결합인 경우, W는 Cl이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00063
가 단일 결합인 경우, W는 Br이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00064
가 단일 결합인 경우, W는 I이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00065
가 단일 결합인 경우, W는 메실레이트 또는 토실레이트이다. 일부 실시양태에서, W는 트리클로로아세트이미데이트이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112022075045403-pat00066
가 이중 결합인 경우, W는 O이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 공-결정을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 공-결정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (C-1)의 화합물, 화학식 (D-1)의 화합물, 화학식 (E-1)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물은 약 90 내지 약 99.9 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (C-1)의 화합물, 화학식 (D-1)의 화합물, 화학식 (E-1)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물은 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99.0, 99.5, 99.7, 99.8, 99.9 또는 99.95 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 약 95, 96, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99.0, 99.5, 99.7, 99.8, 99.9 또는 99.95 퍼센트의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 존재한다.
화학식 (A-1)의 화합물, 화학식 (B-1)의 화합물 및 화학식 (G-1)의 화합물은 예를 들어, 미국 특허 번호 8,969,557에 기재되거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (a-1)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 카르보네이트 염기이다. 일부 실시양태에서, 카르보네이트 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 일부 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨 또는 이염기성 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 중탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속 탄산염은 중탄산세슘이다. 일부 실시양태에서, 염기는 삼염기성 인산칼륨 또는 이염기성 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a-1)의 반응 조건은 극성 용매 중에 진행된다. 일부 실시양태에서, 극성 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)이다.
일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 수소 공급원을 포함한다. 적합한 수소 공급원/조건은, 예를 들어, 문헌 [Wang et al., Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 H2 및 문헌 [Xie et al., Synthesis 2015, 47, 460-471]에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 포름산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 유기 아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 아민은 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 포름산 및 트리에틸아민, 포름산암모늄 또는 포름산 및 포름산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 포름산 및 트리메틸아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 포름산 및 트리에틸아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b-1)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 t-부톡시드이다. 일부 실시양태에서, 염기는 소듐 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드이다. 일부 실시양태에서, 염기가 존재하는 경우, 용매는 극성 용매이다. 용매는 이소프로판올을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 루테늄-계 촉매 또는 이리듐-계 촉매이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 루테늄-계 촉매이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 이리듐-계 촉매이다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 루테늄-계 또는 이리듐-계 촉매는 예컨대 문헌 [Wang et al., Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686]에 기재된 것이 사용될 수 있다. 루테늄-계 촉매는 RuCl(p-시멘)[Ts-DPEN], Teth-TsDpen RuCl, RuCl[FsDPEN](p-시멘), RuCl[TsDPEN](메시틸렌), RuCl[(p-시멘(BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(Tol-BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(DM-BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(H8-BINAP)Cl, RuCl[(p-시멘(SEGPHOS®)Cl (클로로[5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), RuCl[(p-시멘(DM-SEGPHOS®)Cl (클로로[(5,5'-비스[디(3,5-크실릴)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드), 및 RuCl[(p-시멘(DTBM-SEGPHOS®)Cl (클로로[(R)-(-)5,5'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔](p-시멘)루테늄(II) 클로라이드)를 포함하나 이에 제한되지 않을 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다른 키랄 촉매는 코리-바크쉬-시바타 촉매를 포함하나 이에 제한되지는 않게 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 촉매의 또 다른 비제한적 예는 키랄 시약 예컨대 B-클로로디이소피노캄페닐보란이다. 일부 실시양태에서, 키랄 촉매는 하기 기재된 바와 같이 반응식 3의 단계 (c)을 위한 촉매이다.
일부 실시양태에서, 단계 (c-1)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 실시양태에서, 유기 염기는 루이스 염기이다. 일부 실시양태에서, 유기 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 바톤 염기이다.
일부 실시양태에서, W가 트리클로로아세트이미데이트 또는 O인 경우, 단계 (c)의 반응 조건은 루이스 또는 브뢴스테드 산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (d-1)의 반응 조건은 화학식 (D-1)의 화합물과 옥사졸 합성단위체 (옥사졸 또는 옥사졸 메탈레이트)의 커플링을 포함하며, 이에 의해 화학식 (E-1)의 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 커플링은 금속-촉매된 커플링이다. 일부 실시양태에서, 금속-촉매된 커플링은 네기시 커플링이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 네기시 커플링이 유기아연 화합물과 유기 할라이드 또는 술포네이트 화합물의 전이 금속-촉매된 교차-커플링인 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 옥사졸 합성단위체는 옥사졸 아연산염이다. 일부 실시양태에서, 옥사졸 아연산염은 2-리티오-옥사졸과 아연 염 사이의 금속 교환에 의해 형성된다. 일부 실시양태에서 아연 염은 ZnCl2이다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 옥사졸을 n-부틸리튬으로 처리함으로써 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 -40℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 약 -40℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 -60℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 2-리티오-옥사졸은 약 -60℃ 미만의 온도에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (E-1)의 화합물은 결정화에 의해 정제된다.
일부 실시양태에서, 단계 (d-1)의 반응 조건은 금속화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, TMPZnCl-LiCl, TMPMgCl-LiCl 및 이소프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드로부터 선택된 금속화제로 처리된다 (여기서 TMP는 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘을 지칭함). 일부 실시양태에서, 금속화제는 이소프로필 마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M)으로 처리하였다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 약 -20℃ 내지 약 -10℃에서 금속화제로 처리된다. 일부 실시양태에서, 옥사졸은 약 -15℃에서 금속화제로 처리된다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 반응은 ZnCl2를 첨가하여 옥사졸 아연산염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응은 용액으로서 ZnCl2를 2-메틸테트라히드로푸란에 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 네기시 커플링에 사용된 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 네기시 커플링에 사용된 촉매는 Pd(PPh3)4, tBuXPhos Pd 전촉매, XPhos Pd 전촉매, RuPhos Pd 전촉매 및 Pd-PEPPSI-IPent (디클로로 [1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II))로부터 선택된 팔라듐 촉매이다. 이러한 전촉매는 예를 들어 문헌 [Bruneau et al., ACS Catal., 2015, 5(2), pp. 1386-1396]에 기재된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 적합한 팔라듐 공급원 및 적절한 키랄 리간드를 통해 계내에서 형성된다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 ZnCl2의 첨가 후 약 50℃ 초과로 가열된다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 약 65℃로 가열된다.
일부 실시양태에서, 단계 (e-1)의 반응 조건은 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 황산, 테트라플루오로붕산, 메탄술폰산, 질산 또는 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 황산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다.
일부 실시양태에서, 단계 (e-1)의 반응 조건은 공-용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공-용매는 알콜이다. 일부 실시양태에서, 공-용매는 2-프로판올, t-부탄올, t-아밀 알콜, 에탄올 또는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 단계 (e-1)의 반응 조건은 약 5 및 10℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e-1)의 반응 조건은 온도 약 0 내지 약 20℃를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (e-1)의 반응 조건은 약 2 내지 약 8℃를 포함한다.
대안적인 반응 조건, 예컨대 단계 (a-1), (d-1) 또는 (e-1)는, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,969,557에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
예를 들어 미국 특허 번호 8,969,557 및 미국 특허 공개 2017/0267690에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 유용한 중간체를 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (J)의 화합물의 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112022075045403-pat00067
여기서 R4는 C1-3 알킬이다.
반응식 3은 화학식 (J)의 화합물의 예시적인 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure 112022075045403-pat00068
일부 실시양태에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 프로필이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 화학식 (M)의 화합물은 화학식 R20C(O)R21의 화합물과 교환될 수 있으며, 여기서 각각의 R20 및 R21은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 R20과 R21은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C3-6 시클로알킬 또는 5 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (L), (K) 및 (J)의 화합물의 상응하는 유사체가 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-6 아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 에틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (J)의 화합물을 제조하는 방법은
(a) 화학식 (P)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (R)의 화합물과 화학식 (S)의 화합물을 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00069
Figure 112022075045403-pat00070
Figure 112022075045403-pat00071
(b) 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (P)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 수화물과 염기를 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00072
(c) 화학식 (N)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (O)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물과 환원제 및 촉매를 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00073
(d) 화학식 (L)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (N)의 화합물과 화학식 (M)의 화합물을 접촉시키는 단계
를 포함한다.
Figure 112022075045403-pat00074
Figure 112022075045403-pat00075
일부 실시양태에서, 화학식 (J)의 화합물의 제조하는 방법은 추가로
(e) 화학식 (K)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (L)의 화합물과 환원제를 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00076
및 (f) 화학식 (J)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (K)의 화합물과 환원제를 접촉시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (J)의 화합물의 제조를 위한 방법은 추가로
(g) 화학식 (J)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (L)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 그리냐르 조건, 예컨대 문헌 [Alorati et al., Organic Process Research and Development, 2012, 16(12), pp. 1947-1952]에 기재된 것에 따라 제조된다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (a)의 반응 조건은 용매를 포함하며, 여기서 용매는 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, THF/톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 디메틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (a)의 반응 조건은 약 -40 및 약 0℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (a)의 반응 조건은 약 -20℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (b)는 화학식 (O)의 화합물의 염을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (b)는 화학식 (O)의 화합물을 형성하기 위한 가수분해 단계를 포함한 다음, 이어서 임의로 화학식 (O)의 화합물의 염을 형성하기 위한 염 전환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 가수분해 및 염 전환은 동시에 (예를 들어, 원 포트 합성으로서) 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해 단계의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 KOH, NaOH, LiOH, CsOH, K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, 또는 Cs2CO3이다. 일부 실시양태에서, 염기는 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 염기는 KOH이다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해 단계의 반응 조건은 용매를 포함하며, 여기서 용매는 THF, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 물 또는 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올 및 THF의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해 단계의 반응 조건은 -15 및 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해 단계의 반응 조건은 약 0℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 가수분해 단계의 반응 조건은, 염기의 첨가 후에, 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl, H2SO4 또는 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 염 전환의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드, KOH, K3PO4, K2CO3, KHMDS, KOEt, KOMe, KH, 또는 KHCO3이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 염 전환의 반응 조건은 용매를 포함하며, 여기서 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, 아세토니트릴, 이소프로필 알콜, 2-메틸테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세톤, 디클로르메탄, 2-부탄올, 물 또는 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (c)의 반응 조건은 환원제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 포름산과 트리에틸 아민 또는 이소프로필 알콜 및 수산화칼륨이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 포름산 및 트리에틸 아민이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (c)의 반응 조건은 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 촉매는 (R,R)-Ts-DENEB (클로로{N-[(1R,2R)-1,2-디페닐-2-(2-(4-메틸벤질옥시)에틸아미노)-에틸]-4-메틸벤젠 술폰아미드(클로로)루테늄(II)); TsDPEN (N-(4-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민), DPEN (1,2-디페닐에틸렌디아민), 또는 TosNapEN (N-(4-톨루엔술포닐)-1,2-디(1-나프틸)에틸렌디아민)과 [RuCl2(p-CYM)]2; DPEN (1,2-디페닐에틸렌디아민), DNEN-HCl (1,2-디나프탈렌-1-일에탄-1,2-디아민,디히드로클로라이드), DPEN(Me) (N,N'-디메틸-1,2-디페닐-1,2-에틸렌디아민), DMeODPEN-HCl (1,2-비스(4-메톡시페닐)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드), 또는 DOHDPEN (2,2'-(1,2-디아미노에탄-1,2-디일)디페놀)과 [RhCl2(Cp)]2; 또는 TsDPEN, DPEN, DNEN-HCl, DMesEN-HCl (1,2-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-1,2-에탄디아민, 디히드로클로라이드), TosNapEN, TsDMesEN (N-[2-아미노-1,2-비스(2,4,6-트리메틸페닐)에틸]-4-메틸벤젠술폰아미드), 또는 DOHDPEN과 [IrCl2(Cp)]2이다. 본원에 기재된 리간드는 관련 기술분야에 공지된 다른 명칭에 의해 지칭될 수 있고 리간드의 적절한 키랄성이 선택되어 적절한 키랄 생성물을 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 촉매는 (R,R)-Ts-DENEB이다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (c)의 반응 조건은 H2 및 문헌 [Xie et al., Synthesis 2015, 47, 460-471]에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (c)의 반응 조건은 용매를 포함하며, 여기서 용매는 디메틸 포름아미드 또는 이소프로필 알콜이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (c)의 반응 조건은 약 20℃ 약 80℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (c)의 반응 조건은 약 50℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (d)의 반응 조건은 루이스 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-THF, BF3-Et2O 및 다른 유사한 안정화된 BF3 시약, 스칸듐(III) 트리플레이트 및 다른 란타나이드 금속 트리플레이트, 트리플산, 캄포르술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트이다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-THF이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (d)의 반응 조건은 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 디메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 ("MTBE"), 시클로펜틸 메틸 에테르, THF, 톨루엔 또는 디클로로메탄으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 MTBE이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (d)의 반응 조건은 약 -20℃ 약 45℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (d)의 반응 조건은 약 0℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (e)의 반응 조건은 환원제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (t-BuMgCl), 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, 트리프로필실란, 트리페닐실란, 트리이소부틸실란, TMDS (1,1,3,3-테트라메틸디실록산) 또는 수소화붕소나트륨이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 tert-부틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (e)의 반응 조건은 추가로 루이스 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-THF, BF3-Et2O, ZrCl4, TiCl4, t-BuMgCl과 LiCl, 또는 t-BuMgCl과 TiCl4이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (e)의 반응 조건은 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 ("MeTHF"), 디글림, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, DCM, MTBE, 톨루엔, 디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 DCM 및 MeTHF; DCM, MTBE 및 MeTHF; 또는 디부틸에테르, DCM 및 MeTHF의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 DCM 및 MeTHF의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 MeTHF이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (e)의 반응 조건은 약 -70℃ 약 30℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (e)의 반응 조건은 약 10℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (f)의 반응 조건은 환원제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 BF3-THF/NaBH4, BF3-Et2O/NaBH4, 수소화알루미늄리튬, 보란 디메틸 술피드 착물, BH3-THF 또는 다른 유사한 안정화된 BH3 시약이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 BF3-THF/NaBH4이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (f)의 반응 조건은 THF, MeTHF, 시클로펜틸 메틸 에테르, MTBE, 디옥산, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 톨루엔, 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (f)의 반응 조건은 약 -20℃ 약 30℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (f)의 반응 조건은 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (g)의 반응 조건은 환원제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 BF3-THF/NaBH4 또는 BF3-Et2O/NaBH4이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 BF3-THF/NaBH4이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (f)의 반응 조건은 루이스 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-Et2O이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (g)의 반응 조건은 디글림, THF, MeTHF, 디메틸 에테르, 디옥산 또는 다른 글림 용매로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디글림이다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (g)의 반응 조건은 약 -10℃ 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 3의 단계 (g)의 반응 조건은 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도를 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 화학식 (L)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (N)의 화합물과 화학식 (M)의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 (L)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112022075045403-pat00077
Figure 112022075045403-pat00078
Figure 112022075045403-pat00079
R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (L)의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 루이스 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-THF, BF3-Et2O 및 다른 유사한 안정화된 BF3 시약, 스칸듐(III) 트리플레이트 및 다른 란타나이드 금속 트리플레이트, 트리플산, 캄포르술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트이다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-THF이다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 디메틸 에테르, MTBE, 시클로펜틸 메틸 에테르, THF, 톨루엔 또는 디클로로메탄으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 MTBE이다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 -20℃ 약 45℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 0℃의 온도를 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 화학식 (K)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (L)의 화합물과 환원제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 (K)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112022075045403-pat00080
Figure 112022075045403-pat00081
R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (K)의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 환원제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (t-BuMgCl), 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, 트리프로필실란, 트리페닐실란, 트리이소부틸실란, TMDS (1,1,3,3-테트라메틸디실록산) 또는 수소화붕소나트륨이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 tert-부틸마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 추가로 루이스 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BF3-THF, BF3-Et2O, ZrCl4, TiCl4, t-BuMgCl과 LiCl, 또는 t-BuMgCl과 TiCl4이다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 THF, MeTHF, 디글림, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, DCM, MTBE, 톨루엔, 디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 DCM 및 MeTHF; DCM, MTBE 및 MeTHF; 또는 디부틸에테르, DCM 및 MeTHF의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 DCM 및 MeTHF의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 MeTHF이다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 -70℃ 약 30℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 10℃의 온도를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (N)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112022075045403-pat00082
여기서 R4는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 프로필이다.
반응식 4는 화학식 (N)의 화합물의 예시적인 대안적 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다.
반응식 4
Figure 112022075045403-pat00083
일부 실시양태는 화학식 (N)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
(a) 화학식 (T)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (U)의 화합물과 히드록시니트릴라제 및 시안화수소 공급원을 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00084
Figure 112022075045403-pat00085
및 (b) 화학식 (N)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (T)의 화합물과 니트릴라제를 접촉시키는 단계
를 포함한다:
여기서 R4는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (a)의 반응 조건은 히드록시니트릴라제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히드록시니트릴라제 (또한 옥시니트릴라제, 히드록시니트릴 리아제, 아세톤 시아노히드린 리아제로 공지됨)는 4.1.2.X의 효소 분류 번호를 가지며, 여기서 X는 10, 11, 37, 39, 46 및 47을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 광범위한 효소 제제가 사용될 수 있으며, 이는 정제된 효소, 조 세포 용해물, 정화된 세포 용해물, 전세포, 가교 효소 응집체 ("CLEA"), 가교 효소 결정 ("CLEC"), 또는 고체 지지체 상에 고정화된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 히드록시니트릴라제는 프루누스 아미그들루스(Prunus amygdlus) (CLEA로서 사용됨)로부터 있다. 일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (a)의 반응 조건은 시안화수소 공급원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시안화수소 공급원은 아세톤 시아노히드린, 시안화수소 또는 시안화칼륨이다. 일부 실시양태에서, 시안화수소 공급원은 아세톤 시아노히드린이다.
일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (a)의 반응 조건은 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 출발 물질을 용해시키는 용매이다. 용매의 비제한적 예는 2-메틸 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 및 디이소프로필 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 용매는 완충제와 조합하여 사용된다. 완충제는 사용된 효소에 따라 달라질 수 있고, pH 1 내지 12일 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 말레에이트, 포스페이트, 시트레이트, 포르메이트, 숙시네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 피페라진, 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 ("MES"), 에탄올아민, 카르보네이트, β-히드록시-4-모르폴린프로판술폰산, 3-모르폴리노-2-히드록시프로판술폰산 ("MOPSO"), 이미다졸, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산 ("HEPES"), N,N-비스-(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 ("BES"), 2-[(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)아미노]에탄술폰산 ("TES"), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 ("MOPS"), 4-(N-모르폴리노)부탄술폰산 ("MOBS"), 2-히드록시-3-[트리스(히드록시메틸)메틸아미노]-1-프로판술폰산 ("TAPSO"), 트리에탄올아민, 피로포스페이트, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-(2-히드록시프로판술폰산) ("HEPPSO"), 피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판술폰산) ("POPSO"), 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (트리스, 트리즈마(Trizma)™), 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진프로판술폰산 ("HEPPS"), N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(4-부탄술폰산) ("HEPBS"), N-[트리스(히드록시메틸)메틸]-3-아미노프로판술폰산 ("TAPS"), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 ("AMPD"), N-트리스(히드록시메틸)메틸-4-아미노부탄술폰산 ("TABS"), 3-([1,1-디메틸-2-히드록시에틸]아미노)-2-히드록시프로판술폰산 ("AMPSO"), 타우린, 보레이트, N-시클로헥실-2-아미노에탄술폰산 ("CHES"), 수산화암모늄, 메틸아민, 피페리딘, 3-(시클로헥실아미노)-1-프로판술폰산 ("CAPS"), 또는 4-(시클로헥실아미노)-1-부탄술폰산 ("CABS")이다. 일부 실시양태에서, 완충제는 아세트산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 완충제는 0.4M 아세트산나트륨 (pH 5)이다. 일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (a)의 반응 조건은 최고 약 80℃의 온도를 포함하고, 사용된 효소 및 용매의 열안정성에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 주위 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (b)의 반응 조건은 니트릴라제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 니트릴라제는 효소 분류 번호: 3.5.5.X를 가지며, 여기서 X는 1, 4, 5 및 7을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 광범위한 효소 제제가 사용될 수 있으며, 이는 정제된 효소, 조 세포 용해물, 정화된 세포 용해물, 전세포, CLEA, CLEC, 또는 고체 지지체 상에 고정화된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 니트릴라제는 코덱시스 니트릴라제 키트로부터의 니트릴라제이다. 일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (b)의 반응 조건은 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 출발 물질을 용해시키는 용매이다. 용매의 비제한적 예는 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸 피롤리디논, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸 술폭시드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 완충제와 조합하여 사용된다. 완충제는 사용된 효소에 따라 달라질 수 있고, pH 1 내지 12일 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 말레에이트, 포스페이트, 시트레이트, 포르메이트, 숙시네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 피페라진, MES, 에탄올아민, 카르보네이트, MOPSO, 이미다졸, HEPES, BES, TES, MOPS, MOBS, TAPSO, 트리에탄올아민, 피로포스페이트, HEPPSO, POPSO, 트리즈마, HEPPS, HEPBS, TAPS, AMPD, TABS, AMPSO, 타우린, 보레이트, CHES, 수산화암모늄, 메틸아민, 피페리딘, CAPS 및 CABS이다. 일부 실시양태에서, 완충제는 인산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 완충제는 0.1 M 인산칼륨 (pH 7)이다. 일부 실시양태에서, 반응식 4의 단계 (b)의 반응 조건은 최고 약 80℃의 온도를 포함하고, 사용된 효소 및 용매의 열안정성에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 주위 온도를 포함한다.
반응식 5는 화학식 (N)의 화합물의 예시적인 대안적 합성을 나타내고, 본원에 기재된 실시양태에 따라 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure 112022075045403-pat00086
일부 실시양태는 화학식 (N)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
(a) 화학식 (V)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (P)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 수화물과 케토리덕타제를 접촉시키는 단계;
Figure 112022075045403-pat00087
Figure 112022075045403-pat00088
및 (b) 화학식 (N)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (V)의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계
를 포함한다:
여기서 R4는 C1-3 알킬이고, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-6 아릴이다.
일부 실시양태에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-6 아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 프로필이다.
일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (a)의 반응 조건은 케토리덕타제 (카르보닐리덕타제 또는 알콜 데히드로게나제로도 공지됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 케토리덕타제는 환원제로서 니코틴아미드 보조-인자 (NAD+, NADH, NADP+, NADPH)를 사용한다. 일부 실시양태에서, 케토리덕타제는 임의의 대안적인 옥시도리덕타제 효소일 수 있다. 광범위한 효소 제제가 사용될 수 있으며, 이는 정제된 효소, 조 세포 용해물, 정화된 세포 용해물, 전세포, CLEA, CLEC, 또는 고체 지지체 상에 고정화된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 케토리덕타제는 알막 크레드 (Almac Cred) 키트로부터의 케토리덕타제 (NADH 또는 NADPH 의존성)이다. 일부 실시양태에서, 케토리덕타제는 코덱시스 크레드(Codexis Kred) 키트로부터의 케토리덕타제 (NADH 또는 NADPH 의존성)이다. 일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (a)의 반응 조건은 보조-인자 재생 시스템을 포함한다. 다양한 니코틴아미드 보조-인자 재생 시스템이 사용될 수 있다. 존재하는 내인성 효소를 갖는 보조-인자 재생 시스템으로서 전세포가 사용될 수 있거나; 기질 기반 재생 시스템이, 예를 들어, 이소프로필 알콜과 함께 사용될 수 있거나; 또는 효소 기반 기질 재생 시스템 예컨대 포르메이트 및 포르메이트 데히드로게나제, 포스파이트 및 포스파이트 데히드로게나제, NADH 옥시다제 또는 NADPH 옥시다제가 사용될 수 있다. 보조-인자 재생 효소는 케토리덕타제와 공-발현될 수 있거나, 또는 개별적으로 발현시켜 반응 혼합물을 첨가하였다. 일부 실시양태에서, 보조-인자 재생 시스템은 글루코스 데히드로게나제 효소 및 글루코스이다.
일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (a)의 반응 조건은 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 출발 물질을 용해시키는 용매이다. 용매의 비제한적 예는 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸 피롤리디논, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸 술폭시드이다. 일부 실시양태에서, 용매는 완충제와 조합하여 사용된다. 완충제는 사용된 효소에 따라 달라질 수 있고, pH 1 내지 12일 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 말레에이트, 포스페이트, 시트레이트, 포르메이트, 숙시네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 피페라진, MES, 에탄올아민, 카르보네이트, MOPSO, 이미다졸, HEPES, BES, TES, MOPS, MOBS, TAPSO, 트리에탄올아민, 피로포스페이트, HEPPSO, POPSO, 트리즈마, HEPPS, HEPBS, TAPS, AMPD, TABS, AMPSO, 타우린, 보레이트, CHES, 수산화암모늄, 메틸아민, 피페리딘, CAPS 및 CABS이다. 일부 실시양태에서, 완충제는 인산칼륨 (pH 7)이다. 일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (a)의 반응 조건은 최대 약 80℃의 온도를 포함하고, 사용된 효소의 열안정성에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 주위 온도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (b)의 반응 조건은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 KOH, NaOH, LiOH, CsOH, K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, Cs2CO3, 또는 다른 무기 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기는 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (b)의 반응 조건은 용매를 포함하며, 여기서 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디옥산, MeTHF, MTBE, 물, 및 그의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올 및 물이다. 일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (b)의 반응 조건은 약 -15℃ 약 40℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응식 5의 단계 (b)의 반응 조건은 약 0℃의 온도를 포함한다.
화합물 I의 형태
일반적으로 상기에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 화합물 I 또는 그의 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물의 결정질 또는 무정형 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 염 또는 공-결정의 결정질 형태는 화합물 I 콜린 형태 I, 화합물 I 디에틸아민 형태 I, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I, 화합물 I 에탄올아민 형태 I 또는 화합물 I 형태 IX이다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 염 또는 공-결정의 무정형 형태를 제공한다.
화합물 I 콜린 형태 I
본 개시내용은, 한 실시양태에서, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 5.0, 7.8, 및 9.4 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 콜린 염 또는 공-결정 ("화합물 I 콜린 형태 I")을 제공한다. 한 실시양태에서, 회절도는 17.6, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 11.0, 16.4, 및 20.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같다.
한 실시양태에서, 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 콜린 염 또는 공-결정 ("화합물 I 콜린 형태 I")은, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 5.0, 7.8 및 9.4 ˚2θ ± 0.1˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 회절도는 17.6, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 11.0, 16.4, 및 20.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 5.0, 7.8, 9.4, 11.0, 16.4, 17.6, 20.5, 21.3, 및 23.9 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 콜린 형태 I 약 73℃에서의 흡열 및 약 195℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같다.
화합물 I 디에틸아민 형태 I
본 개시내용은, 한 실시양태에서, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 6.5, 8.5, 및 21.6 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 디에틸아민 염 또는 공-결정 ("화합물 I 디에틸아민 형태 I")을 제공한다. 한 실시양태에서, 회절도는 9.7, 11.5, 및 12.0 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 21.1, 22.8, 및 27.7 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 디에틸아민 염 또는 공-결정 ("화합물 I 디에틸아민 형태 I")은, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 6.5, 8.5, 및 21.6 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 회절도는 9.7, 11.5, 및 12.0 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 21.1, 22.8, 및 27.7 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 6.5, 8.5, 9.7, 11.5, 12.0, 21.1, 21.6, 22.8, 및 27.7 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 디에틸아민 형태 I은 약 135℃에서의 흡열 및 약 171℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같다.
화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I
본 개시내용은, 한 실시양태에서, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 4.7, 5.6, 및 14.0 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 N,N-디벤질에틸렌디아민 염 또는 공-결정 ("화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I")을 제공한다. 한 실시양태에서, 회절도는 7.0, 16.9, 및 19.6 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 8.7, 10.7, 및 17.8 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 N,N-디벤질에틸렌디아민 염 또는 공-결정 ("화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I")은, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 4.7, 5.6, 및 14.0 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 회절도는 7.0, 16.9, 및 19.6 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 8.7, 10.7, 및 17.8 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 4.7, 5.6, 7.0, 8.7, 10.7, 14.0, 16.9, 17.8, 및 19.6 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I은 약 81℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같다.
화합물 I 에탄올아민 형태 I
본 개시내용은, 한 실시양태에서, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 5.4, 7.2, 및 10.0 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 에탄올아민 염 또는 공-결정 ("화합물 I 에탄올아민 형태 I")을 제공한다. 한 실시양태에서, 회절도는 15.4, 19.1, 및 20.7 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 결정질 형태를 갖는 화합물 I의 에탄올아민 염 또는 공-결정 ("화합물 I 에탄올아민 형태 I")은, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 5.4, 7.2, 및 10.0 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 회절도는 15.4, 19.1, 및 20.7 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 회절도는 각각의 하기 피크: 5.4, 7.2, 10.0, 15.4, 19.1, 20.7, 21.6, 23.4, 및 28.3 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 에탄올아민 형태 I은 약 22℃에서의 흡열 및 약 133℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같다.
화합물 I 형태 IX
본 개시내용은 한 실시양태에서, "화합물 I 형태 IX"로서 지칭된 화합물 I의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 결정질 형태는, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 7.2, 7.8, 및 14.8 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 회절도는 19.8, 23.1, 및 25.5 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 16.8, 20.8, 및 22.6 ˚ 2θ ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 결정질 형태를 갖는 화합물 I 형태 IX는, 1.5406 Å의 파장에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계에서 결정된 바와 같은, 7.2, 7.8, 및 14.8 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 회절도는 19.8, 23.1, 및 25.5 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 회절도는 16.8, 20.8, 및 22.6 ˚ 2θ ± 0.1 ˚2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 각각의 하기 피크: 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.2 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 1개 이상의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 2개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 7개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ로부터의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX의 회절도는 각각의 하기 피크: 7.2, 7.8, 14.8, 16.8, 19.8, 20.8, 22.6, 23.1, 및 25.5 ˚2θ ± 0.1 ˚2θ를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 IX는 약 85℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같다.
용도, 제제화 및 투여 및 제약상 허용되는 조성물
또 다른 실시양태에 따르면, 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 에스테르의 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ACC를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ACC를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 환자에 대한 경구 투여를 위해 제제화된다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 본원에 기재된 바와 같은 ACC 억제제 (화합물 I을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 또는 그의 고체 형태를 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "화합물"은 본원에 기재된 바와 같은 ACC 억제제 (화합물 I을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 또는 그의 염 또는 고체 형태를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "화합물"은 본원에 기재된 바와 같은 ACC 억제제의 합성에 유용한 중간체 또는 그의 염 또는 고체 형태를 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 공-결정이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 화합물 I의 염 또는 공-결정의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 염 또는 공-결정의 결정질 형태는 화합물 I 콜린 형태 I, 화합물 I 디에틸아민 형태 I, 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I, 화합물 I 에탄올아민 형태 I 또는 화합물 I 형태 IX이다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 95%의 화합물 I은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 95%의 화합물 I은 화합물 I 콜린 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 95%의 화합물 I은 화합물 I 디에틸아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 95%의 화합물 I은 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 95%의 화합물 I은 화합물 I 에탄올아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 95%의 화합물 I은 화합물 I 형태 IX로 존재한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 97%의 화합물 I은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 97%의 화합물 I은 화합물 I 콜린 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 97%의 화합물 I은 화합물 I 디에틸아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 97%의 화합물 I은 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 97%의 화합물 I은 화합물 I 에탄올아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 97%의 화합물 I은 화합물 I 형태 IX로 존재한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 99%의 화합물 I은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 99%의 화합물 I은 화합물 I 콜린 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 99%의 화합물 I은 화합물 I 디에틸아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 99%의 화합물 I은 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 99%의 화합물 I은 화합물 I 에탄올아민 형태 I로 존재한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 I을 포함하며, 적어도 99%의 화합물 I은 화합물 I 형태 IX로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 포유동물 또는 인간을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 희석제"는 그와 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 희석제는 부착방지제, 결합제, 코팅, 착색제, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 및 비히클을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 담체, 아주반트 및 희석제의 예는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화 형태의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일도 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제제화 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 염 또는 공-결정의 결정질 형태를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 캡슐로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 정제로서 투여된다.
대안적으로, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 영역 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.
하부 장관에의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고로 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
조성물을 단일 투여 형태로 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이들 조성물을 받는 환자에게 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 1일에 약 2 mg 내지 약 500 mg, 1일에 약 2 mg 내지 약 400 mg, 1일에 약 2 mg 내지 약 300 mg, 1일에 약 2 mg 내지 약 200 mg, 또는 1일에 약 2 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 1일에 약 5 mg, 1일에 약 6 mg, 1일에 약 7 mg, 1일에 약 8 mg, 1일에 약 9 mg, 1일에 약 10 mg, 1일에 약 11 mg, 1일에 약 12 mg, 1일에 약 13 mg, 1일에 약 14 mg, 1일에 약 15 mg, 1일에 16 mg, 1일에 17 mg, 1일에 18 mg, 1일에 19 mg, 1일에 20 mg, 1일에 21 mg, 1일에 22 mg, 1일에 23 mg, 1일에 24 mg, 또는 1일에 25 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 1일에 약 5 mg 초과, 1일에 약 10 mg 초과, 1일에 약 15 mg 초과, 1일에 약 20 mg 초과, 1일에 약 25 mg 초과, 1일에 약 30 mg 초과, 1일에 약 35 mg 초과, 1일에 약 40 mg 초과, 1일에 약 45 mg 초과, 또는 1일에 약 50 mg 초과의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 1일에 약 300 mg 미만, 1일에 약 275 mg 미만, 1일에 약 250 mg 미만, 1일에 약 225 mg 미만, 1일에 약 200 mg 미만, 1일에 약 175 mg 미만, 1일에 약 150 mg 미만, 1일에 약 125 mg 미만, 1일에 약 100 mg 미만의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 1일 1회 약 5 mg, 1일 1회 약 20 mg, 1일 1회 약 30 mg, 1일 1회 약 50 mg, 1일 1회 약 80 mg, 1일 1회 약 100 mg, 1일 1회 약 150 mg, 1일 1회 약 200 mg, 1일 1회 약 500 mg, 1일 1회 약 800 mg 또는 1일 1회 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 1일 2회 약 10 mg, 1일 2회 약 25 mg, 1일 2회 약 50 mg 또는 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
제약 용도
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 그의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에, 예를 들어 그의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 상기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자 (특히 인간)에게 하나 이상의 용량으로 투여하는 경우에, 이러한 치료를 실시하기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 검증된 처방자 또는 관리 제공자에 의해 결정 시, 환자, 치료될 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 투여의 방식에 따라 달라질 것이다.
아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)는 말로닐-CoA를 형성하는 아세틸-CoA의 ATP-의존성 카르복실화를 촉매한다. 비오틴 카르복실라제 (BC) 반응 및 카르복실트랜스퍼라제 (CT) 반응인 2개의 반쪽 반응으로 진행하는 이러한 반응은, 지방산 (FA) 생합성에서의 제1 수행 단계이며, 경로에 대한 속도-제한 반응이다. FA 생합성에서의 기질로서의 역할 이외에도, ACC-촉매된 반응의 산물인 말로닐-CoA는 또한 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I (CPT-I)의 알로스테릭 억제를 통해 미토콘드리아 FA 흡수를 제어함에 있어서 중요한 조절 역할을 하며, 상기 효소는 미토콘드리아 FA 산화에서의 제1 수행 단계를 촉매한다. 따라서, 말로닐-CoA는, 예를 들어 운동 동안, 동물에서의 식이 변화 및 변경된 영양 요건에 반응하여 FA 생산 및 사용의 제어에 대한 주요 대사 신호이며, 따라서 간 및 골격근에서 탄수화물과 지방 사용 사이의 스위치를 제어함에 있어서 주요 역할을 한다 (Harwood, 2005).
포유동물에서, ACC는 2종의 조직-특이적 동종효소로서 존재하고, ACC1은 지질생성 조직 (간, 지방)에 존재하고, ACC2는 산화 조직 (간, 심장, 골격근)에 존재한다. ACC1 및 ACC2는 개별 유전자에 의해 코딩되고, 특징적 세포 분포를 나타내고, ACC2를 미토콘드리아 막으로 유도하는 ACC2의 N-말단에서의 확장을 제외하고는, 75% 전체 아미노산 서열 동일성을 공유한다. 이러한 표적화 서열이 없는 ACC1은 세포질에 국한된다. 지방산을 합성하는 것에 대해 제한된 능력을 갖는 심장 및 골격근에서, ACC2에 의해 형성된 말로닐-CoA는 FA 산화를 조절하도록 기능한다. 간에서, ACC1의 작용을 통해 세포질에서 형성된 말로닐-CoA는 FA 합성 및 신장에 사용되어 트리글리세리드 형성 및 VLDL 생산으로 이어지는 반면에, ACC2에 의해 미토콘드리아 표면에서 형성된 말로닐-CoA는 FA 산화를 조절하도록 작용한다 (Tong and Harwood, J. Cellular Biochem. 99: 1476, 2006). 말로닐-CoA의 이러한 구획화는 합성 근접성 (Abu-Elheiga et al., PNAS (USA) 102: 12011, 2005) 및 말로닐-CoA 데카르복실라제의 신속 작용 (Cheng et al., J. Med. Chem. 49:1517, 2006)의 조합을 유발한다.
ACC1 및 ACC2의 효소적 활성의 동시 억제는 지질생성 조직 (예를 들어 간 & 지방)에서 신생 FA 생산을 억제하는 동시에 산화성 조직 (예를 들어 간 & 골격근)에서 FA 산화를 자극하는 능력을 제공하며, 따라서, 협동적 방식으로 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사 증후군과 연관된 다수의 심혈관 위험 인자에 유리하게 영향을 미치는 매력적인 양식을 제공한다.
여러 계열의 증거가, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 대사 증후군을 치료하기 위한 중요한 치료 표적으로서의 ACC 활성의 직접 억제의 개념을 강하게 지지하고 있다.
아부-엘헤이가(Abu-Elheiga) 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10207-10212, 2003)은, ACC2 녹-아웃 마우스가 감소된 골격 및 심장 근육 말로닐-CoA, 증가된 근육 FA 산화, 감소된 간 지방, 감소된 전체 체지방, 증가된 에너지 소비량의 지표인 상승된 골격근 언커플링 단백질-3 (UCP3), 감소된 체중, 감소된 혈장 유리 FA, 감소된 혈장 글루코스, 및 감소된 조직 글리코겐을 나타내며, 식이-유발 당뇨병 및 비만으로부터 보호됨을 입증하였다.
새비지(Savage) 등 (J. Clin. Invest. 116: 817, 2006)은, ACC1 및 ACC2 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여, 단리된 래트 간세포 및 고지방 식이가 제공된 래트에서의 FA 산화의 자극, 간 트리글리세리드의 저하, 인슐린 감수성의 개선, 간 글루코스 생산의 감소, 및 고지방-제공 래트에서의 UCP1 mRNA의 증가를 입증하였다. 이들 효과는 ACC1 또는 ACC2 발현 단독을 억제한 경우보다 ACC1 및 ACC2 발현 둘 다를 억제한 경우에 더 컸다.
하우드(Harwood) 등 (J. Biol. Chem. 278: 37099, 2003)은, 피루베이트 카르복실라제 또는 프로피오닐-CoA 카르복실라제를 억제하지 않으면서 래트, 마우스, 원숭이 및 인간으로부터 단리된 ACC1 및 ACC2를 동등하게 억제 (IC50 = ~60 nM)하는 동종효소-비선택적 ACC 억제제인 CP-640186이, 콜레스테롤 합성에 영향을 미치지 않으면서 Hep-G2 세포에서 FA 합성, 트리글리세리드 합성 및 분비를 감소시켰으며, apoA1분비에 영향을 미치지 않으면서 apoB 분비를 감소시켰음을 입증하였다. CP-640186은 또한, C2C12 세포 및 래트 근육 슬라이스에서 FA 산화를 자극하고, Hep-G2 세포에서 CPT-I 활성을 증가시켰다. 실험 동물에서, CP-640186은 섭식 및 공복 상태 둘 다에서 지질생성 및 산화성 조직 둘 다에서 말로닐-CoA 농도를 급격하게 감소시키고, 간 및 지방 조직 FA 합성을 감소시키고, 전신 FA 산화를 증가시켰다. CP-640186으로 3주 동안 치료된 수크로스-공급된 래트에서, CP-640186은 간, 근육 및 지방 트리글리세리드를 시간- 및 용량-의존적으로 감소시키고, 제지방 체질량을 감소시키지 않는 선택적 지방 감소로 인해 체중을 감소시키고, 렙틴 수준을 감소시키고, 혈장 글루코스 수준을 변화시키지 않으면서 고수크로스 식이에 의해 유발된 고인슐린혈증을 감소시키고, 인슐린 감수성을 개선시켰다.
사하(Saha) 등 (Diabetes 55:A288, 2006)은 화합물 투여의 30분 내에 CP-640186에 의한 인슐린-저항성 래트 근육 조직에서의 인슐린 감수성의 자극을 입증하였으며, 풀러(Furler) 등 (Diabetes 55:A333, 2006)에 의한 연구는 이중 트레이서 분석을 사용하여 래트를 CP-640186로 급성 (46분) 처리하는 것이 글루코스 클리어런스의 감소 없이 FA 클리어런스를 자극했음을 제시하였다.
ACC는 지방산 합성에서의 속도-제한 효소이며, 그의 산물인 말로닐 CoA는 지방산 산화의 중요한 조절제로서 기능한다. 따라서, ACC 억제제는 신생 지질 합성을 감소시키면서도, 기존 지방의 산화를 촉진한다. 지질 대사에 대한 이러한 이중 효과는 ACC 억제제가 다른 메카니즘보다 과도한 지방을 감소시킴에 있어서 실질적으로 더 효과적일 것이라는 가능성을 상승시킨다. 게다가, ACC 억제제는 다제약요법이 필요 없는 전신 및 조직-특이적 지방 질량 감소의 결과로서, 인슐린 감수성, 혈장 및 조직 트리글리세리드, 및 공복 혈장 글루코스에 영향을 미칠 것이다.
비만 및 다른 대사 장애의 치료를 위해, ACC 억제제는 오로지 말초 구획에서 간 및 근육에 접근할 필요가 있다. 종양학적 적응증의 경우, 종양 침투가 또한 요구된다. 그러나, CNS를 회피하는 것은 CNS 수용체를 표적화하는 후기 비만 프로그램과 연관된 많은 부작용을 해결할 것이다. ACC 억제제는 또한 기존 대사 질환 작용제보다 우월한 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, ACC 억제제는, 인슐린 모방체, 인슐린 분비촉진제, 및 인슐린 분해 억제제에 의해 종종 보여진 바와 같이 생명-위협 저혈당증을 촉발할 가능성이 없다. 또한, ACC 억제제는 전신 지방 질량을 감소시킬 것이기 때문에, 이들은 작용 메카니즘의 일부로서 전신 지방 질량을 증가시키는 글리타존보다 우월할 것이다.
상당한 체중 감소를 유발하고 다른 대사 종점을 개선시키는 말초 작용제는, 새로운 비만 작용제에 대한 미국 FDA 승인 요건 내에서 매우 적합하다. 그러나, 비만에 대한 승인이 계속 5-7년간 어렵다면, ACC 억제제는 가족성 복합 고지혈증 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)에 대해 승인될 수 있다. 현재 시판 ACC 억제제는 존재하지 않으므로, 동종효소-비선택적 ACC 억제제는 비만 및 대사 증후군, 뿐만 아니라 ACC 효소에 의해 매개되는 다른 장애를 치료하기 위한 혁신 요법을 제시할 것이다.
ACC의 억제제 또는 비만 또는 대사 증후군에 대한 치료로서의 제공된 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 개시내용의 화합물의 효능의 생체내 평가는 비만 또는 대사 증후군의 동물 모델, 예를 들어 설치류 또는 영장류 모델을 사용하여 이루어질 수 있다. 세포-기반 검정은, 예를 들어 ACC를 발현하는 조직으로부터 단리된 세포주를 사용하여 수행될 수 있다. 추가로, 생화학적 또는 메카니즘-기반 검정, 예를 들어 정제된 단백질을 사용하는 전사 검정, 노던 블롯, RT-PCR 등이 수행될 수 있다. 시험관내 검정은 세포 형태, 단백질 발현, 및/또는 세포독성, 효소 억제 활성, 및/또는 세포를 개시내용의 화합물로 처리한 후속 기능적 결과를 결정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 것에 대한 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은, 결합 전에 억제제를 방사성표지하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 새로운 억제제를 기지의 방사성리간드에 결합된 정제된 단백질 또는 핵산과 함께 인큐베이션하는 경쟁 실험을 실행함으로써 결정될 수 있다. ACC의 억제제로서의 본 개시내용에 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다. 상기 언급된 검정은 예시적이며, 개시내용의 범주를 제한하도록 의도된 것은 아니다. 통상의 기술자는 동일한 결과를 수득하는 동등한 검정을 개발하기 위해 통상적인 검정을 변형시킬 수 있음을 인지할 수 있다.
제공된 화합물 또는 그의 조성물은, 대사 장애 또는 상태, 암, 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염 (예를 들어 말라리아), 자가면역 장애, 신경변성 또는 신경계 장애, 정신분열증, 골-관련 장애, 간 질환 또는 심장 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 ACC와 연관된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Tong et al. "Acetyl-coenzyme A carboxylase: crucial metabolic enzyme 및 attractive target for drug discovery" Cell and Molecular Life Sciences (2005) 62, 1784-1803).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 대사 장애, 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 비만, 대사 증후군, 제1형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병, IDDM) 및 제2형 당뇨병 (비-인슐린-의존성 당뇨병, NIDDM)을 포함한 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 신병증, 고혈압, 신경병증 및 신병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당뇨병성 합병증; 대사 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 당뇨병 (제1형 및 제2형 당뇨병 포함), 관상 동맥 질환, 및 심부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비만 동반이환이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애, 질환 또는 상태는 비-알콜성 지방간 질환 또는 간 인슐린 저항성이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 비-알콜성 지방간염이다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 개시내용의 화합물을 1종 이상의 제약 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 대사 장애, 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 항비만제 (식욕 억제제 포함), 항당뇨병제, 항고혈당제, 지질 강하제, 및 항고혈압제를 포함한다.
제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 적합한 지질 저하제는 담즙산 격리제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 조효소 A-콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, CETP 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, PPAR-알파 효능제, FXR 수용체 조정제, LXR 수용체 조정제, 지단백질 합성 억제제, 레닌-안지오텐신 시스템 억제제, PPAR-델타 부분 효능제, 담즙산 재흡수 억제제, PPAR-감마 효능제, 트리글리세리드 합성 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제, 전사 조정제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 혈소판 응집 억제제, 5-LO 또는 FLAP 억제제, 니아신, 및 니아신-결합 크로뮴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 적합한 항고혈압제는 이뇨제, 베타-아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 혈관확장제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 알파/베타 아드레날린성 차단제, 알파 1 차단제, 알파 2 효능제, 알도스테론 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, 레닌 억제제, 및 안지오포이에틴 2 결합제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 적합한 항당뇨병제는 다른 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, DGAT-1 억제제, AZD7687, LCQ908, DGAT-2 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, PDE-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 블리미피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드), 메글리티니드, 알파-아밀라제 억제제 (예를 들어 텐다미스타트, 트레아스타틴, AL-3688), 알파-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어 아카르보스), 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 사르보스타틴), PPAR-감마 효능제 (예를 들어 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존), PPAR-알파/감마 효능제 (예를 들어 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994), 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민), GLP-1 조정제 (엑센딘-3, 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타), 타스포글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, N,N-9924, TTP-054, PTP-1b 억제제 (트로두스퀘민, 히르티오살 추출물), SIRT-1 억제제 (예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840, GSK184072), DPP-IV 억제제 (예를 들어 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, JNK 억제제, 글루코키나제 활성화제 (예를 들어 TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658, GKM-001), 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제 (다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10733, 토포글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626, LX4211), 글루카곤 수용체 조정제, GPR119 조정제 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), FGF21 유도체, TGR5 (GPBAR1) 수용체 효능제 (예를 들어 INT777), GPR40 효능제 (예를 들어 TAK-875), GPR120 효능제, 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, SGLT1 억제제 (예를 들어 GSK1614235), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소 억제제, 프룩토스 1,6-디포스파타제 억제제, 알도스 리덕타제 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 억제제, CCR5 억제제, PKC (예를 들어 PKC-알파, PKC-베타, PKC-감마) 억제제, 지방산 신테타제 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, GPR81 조정제, GPR39 조정제, GPR43 조정제, GPR41 조정제, GPR105 조정제, Kv1.3 억제제, 레티놀 결합 단백질 4 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 조정제, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR5) 억제제, PDHK2 억제제, PDHK4 억제제, MAP4K4 억제제, IL1-베타 조정제, 및 RXR-알파 조정제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항비만제는 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD-1) 억제제, MCR-4 효능제, CCK-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 시부트라민), 교감신경흥분제, 베타-3-아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 및 그의 유사체, 5-HT2C 효능제 (예를 들어 로르카세린 / 벨비크), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴 / 오를리스타트), 식욕감퇴제 (예를 들어 봄베신 효능제), NPY 길항제 (예를 들어 벨네페리트), PYY3-36 (및 그의 유사체), BRS3 조정제, 오피오이드 수용체 혼합 길항제, 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, GLP-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예를 들어 악소킨), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, H3 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어 장-선택적 MTP 억제제 예컨대 디를로타피드, JTT130, 우시스타피드(Usistapide), SLX4090), MetAp2 억제제 (예를 들어 ZGN-433), 글루카곤, GIP, 및 GLP1 수용체 중 2종 이상에서 혼합된 조정 활성을 갖는 작용제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), 노르에피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 길항제 (예를 들어 날트렉손), CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, 그렐린 효능제 또는 길항제, 옥신토모듈린 및 그의 유사체, 모노아민 흡수 억제제 (예를 들어 테소펜신), 및 조합 작용제 (예를 들어 부프로프리온 플러스 조니사미드 (엠파틱(Empatic)), 프람린티드 플러스 메트레렙틴, 부프로프리온 플러스 날트렉손 (콘트라브(Contrave)), 펜테르민 플러스 토피라메이트 (큐시미아(Qsymia))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 조합되어 사용되는 항비만제는 장-선택적 MTP 억제제 (예를 들어 디를로타피드, 미트라타피드, 임플리타피드, R56918), CCK-A 효능제, 5-HT2C 효능제 (예를 들어 로르카세린 / 벨비크), MCR4 효능제, 리파제 억제제 (예를 들어 세틸리스타트), PYY3-36 (그의 유사체 및 PEG화 유사체 포함), 오피오이드 길항제 (예를 들어 날트렉손), 올레오일 에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 렙틴, 브로모크립틴, 오를리스타트, AOD-9604, 및 시부트라민으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, LKB1 또는 Kras 연관 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, LKB1 또는 Kras 연관 질환은 간세포성 암종, LKB1 돌연변이체 암, LKB1 이형접합성 상실 (LOH) 유도 암, Kras 돌연변이체 암, 포이츠-예거스 증후군 (PJS), 코우덴병 (CD), 및 결절성 경화증 (TS)으로부터 선택된다 (Makowski et al. "Role of LKB1 in Lung Cancer Development" British Journal of Cancer (2008) 99, 683-688). 일부 실시양태에서, LKB1 또는 Kras 연관 질환은 Kras 양성/LKB1 결핍 폐 종양이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나 또는 암 세포의 성장을 억제하거나 또는 아폽토시스를 유도하는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Wang et al. "Acetyl-CoA Carboxylase-alpha Inhibitor TOFA Induces Human Cancer Cell Apoptosis" Biochem Biophys Res Commun. (2009) 385(3), 302-306; Chajes et al. "Acetyl-CoA Carboxylase alpha Is Essential to Breast Cancer Cell Survival" Cancer Res. (2006) 66, 5287-5294; Beckers et al. "Chemical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectivity in Cancer Cells" Cancer Res. (2007) 8180-8187; Brusselmans et al. "RNA Interference-Mediated Silencing of the Acetyl-CoA-Carboxylase-alpha Gene Induces Growth Inhibition and Apoptosis of Prostate Cancer Cells" Cancer Res. (2005) 65, 6719-6725; Brunet et al. "BRCA1 and Acetyl-CoA Carboxylase: The Metabolic Syndrom of Breast Cancer" Molecular Carcinogenesis (2008) 47, 157-163; Cairns et al. "Regulation of Cancer Cell Metabolism" (2011) 11, 85-95; Chiaradonna et al. "From Cancer Metabolism to New Biomarkers and Drug Targets" Biotechnology Advances (2012) 30, 30-51).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 흑색종을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 활성화된 MAPK 경로를 보유한 것이다 (Petti et al. "AMPK activators inhibit the proliferation of human melanomas bearing the activated MAPK pathway" Melanoma Research (2012) 22, 341-350).
제공된 화합물은, 종양 억제 단백질 BRCA1이 ACC의 불활성 형태에 결합하고 안정화시키며, 그에 따라 신생 지질 합성을 조절하므로, 삼중 음성 유방암에서 특별히 유용하다. 이 종양 억제 단백질의 결실 또는 돌연변이는 ACC의 불활성 형태의 결합 및 안정화의 손실을 유도하여, 그 결과 ACC-유도 신생 지질생성을 위한 용량을 증가시켜, 암 세포 증식을 초래한다. 문헌 [Brunet et al. "BRCA1 and acetyl-CoA carboxylase: the metabolic syndrome of breast cancer" Mol. Carcinog. (2008) 47(2), 157-163]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 지방육종을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 지방육종은 성장을 위한 신생 장쇄 지방산 합성에 따라 달라지는 것으로 제시된 바 있으며, 소라펜 A에 의한 ACC의 억제는 지질생성 뿐만 아니라 종양 세포 성장을 억제하였다 (Olsen et al. "Fatty acid synthesis is a therapeutic target in human liposarcoma" International J. of Oncology (2010) 36, 1309-1314).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 간 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 알콜성 지방간 질환 (AFLD), 가족성 복합 고지혈증, 간염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), 간세포성 암종, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간암, 간 섬유증, 간 염증, 담관암종, 혈관육종 (angiosarcoma), 혈관육종 (hemangiosarcoma) 및 진행성 가족성 간내 담즙정체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 비-알콜성 지방간염이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 간세포성 암종이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하는 치료에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간세포성 암종 (HCC)을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 일부 실시양태는 HCC의 치료에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태는 보조 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 또는 본원에 기재된 조성물의 결정질 형태는 치유 수술, 국부 절제 또는 간 이식 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 간세포성 암종 (HCC)을 치료하는 방법은 외과적 절제, 간 이식, 고주파 절제, 경피 에탄올 주사, 경동맥 색전술, 방사선 또는 화학요법과 조합하여 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 간세포성 암종의 치료를 위해 소라페닙과 조합하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 박테리아 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나 또는 박테리아의 성장을 억제하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 심상성 여드름이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 진균 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나 또는 진균 세포의 성장을 억제하기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Shen et al. "A Mechanism for the Potent Inhibition of Eukaryotic Acetyl-Coenzyme A Carboxylase by Soraphen A, a Macrocyclic Polyketide Natural Product" Molecular Cell (2004) 16, 881-891).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 2 μg/mL 이하의 MIC에서 1종 이상의 진균 종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스, 씨. 크루세이 및 씨. 파라프실로시스 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 각각의 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis)를 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 각각의 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis)를 억제한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 1종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 2종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 2 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 3종을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1 μg/mL 이하의 농도에서 보트리티스 시네레아(Botrtyis cinerea), 콜레토트리쿰 그라미니콜라(Collectotrichum graminicola), 디플로디아 마이디스(Diplodia maydis), 푸사리움 모닐리포르메(Fusarium moniliforme), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 피토프토라 카프시시(Phytophthora capsici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아(Septoria) 중 적어도 3종을 억제한다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 박테리아 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Tong, L. et al. J. Cell. Biochem. (2006) 99, 1476-1488).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 바이러스 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Munger et al. Nat. Biotechnol. (2008) 26, 1179-1186). 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 C형 간염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 B형 간염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 A형 간염이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 신경계 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (Henderson et al. Neurotherapeutics (2008) 5, 470-480; Costantini et al. Neurosci. (2008) 9 Suppl. 2:S16; Baranano et al. Curr. Treat. Opin. Neurol. (2008) 10, 410-419).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은, 본 개시내용의 방법에 따라, 기생충 감염을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키거나, 또는 기생충의 성장을 억제하는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다 (예를 들어 문헌 [malaria and toxoplasma: Gornicki et al. "Apicoplast fatty acid biosynthesis as a target for medical intervention in apicomplexan parasites" International Journal of Parasitology (2003) 33, 885-896; Zuther et al. "Growth of Toxoplasma gondii is inhibited by aryloxyphenoxypropionate herbicides targeting acetyl-CoA carboxylase" PNAS (1999) 96 (23) 13387-13392]).
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 본 개시내용의 방법에 따라, 심장 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 심장 장애는 심장 비대이다. 일부 실시양태에서 심장 장애는 ACC 억제를 통해 상승된 지방산 산화로부터 유래하는 심장보호 메카니즘에 의해 치료되거나 또는 그의 중증도가 경감된다 (Kolwicz et al. "Cardiac-specific deletion of acetyl CoA carboxylase 2 (ACC2) prevents metabolic remodeling during pressure-overload hypertrophy" Circ. Res. (2012); DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.268128).
필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적 조건, 감염의 중증도, 특정한 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 개시내용의 제공된 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 작용제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 제공된 화합물 또는 조성물의 전체 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의이 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합 또는 병용되어 사용되는 약물, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의한 것으로서), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시내용의 제공된 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 대상체 체중의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
제공된 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 저속화시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 개시내용의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성인 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
제공된 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
국소를 위한 투여 형태 또는 본 개시내용의 화합물의 경피 투여는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 경우에, 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제는 또한 본 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 개시내용은, 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 개시내용은 생물학적 샘플과 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 ACC를 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 개시내용은 상기 생물학적 샘플과 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 지방산 수준을 조정하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 비제한적으로 세포 배양 또는 그의 추출물; 포유동물 또는 그의 추출물로부터 수득된 생검 물질; 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서의 효소의 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 검정, 유전자 발현 연구 및 생물학적 표적 확인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 환자에게 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ACC를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 ACC-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 염 또는 공-결정 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ACC-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, ACC-매개 장애를 치료하는 방법은 ACC-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 염 또는 공-결정 또는 결정질 형태 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 개시내용은 환자에게 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 지방산 생산을 억제하거나, 지방산 산화를 자극하거나, 또는 이들 둘 다를 행하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에 따르면, 개시내용은 환자에게, 제공된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 감소 또는 대사 증후군의 증상의 완화로 이어지는, 상기 환자에서 지방산 생산을 억제하거나, 지방산 산화를 자극하거나, 또는 이들 둘 다를 행하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은, ACC에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ACC에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 비만 또는 또 다른 대사 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 포유동물에서 비만 또는 다른 대사 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간 환자이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 인간 환자에서 비만 또는 다른 대사 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 비만 또는 또 다른 대사 장애를 갖는 환자에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 또 다른 대사 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 비만 또는 또 다른 대사 장애를 치료하는 방법은 포유동물에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 이상지혈증 또는 고지혈증이다. 일부 실시양태에서, 비만은 프라더-윌리 증후군, 바르데-비들 증후군, 코헨 증후군 또는 MOMO 증후군의 증상이다. 일부 실시양태에서, 비만은 인슐린, 술포닐우레아, 티아졸리딘디온, 항정신병제, 항우울제, 스테로이드, 항경련제 (페니토인 및 발프로에이트 포함), 피조티펜, 또는 호르몬 피임제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 또 다른 의약의 투여 부작용이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 암 또는 또 다른 증식성 장애를 갖는 환자에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 또 다른 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암 또는 또 다른 증식성 장애를 치료하는 방법은 포유동물에게, 제공된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "암의 억제" 및 "암 세포 증식의 억제"는 암 세포의 성장, 분열, 성숙 또는 생존율의 억제 또는 속도에서의 감소, 및/또는 세포독성, 영양소 고갈, 또는 아폽토시스의 유도에 의해, 개별적으로 또는 다른 암 세포와 통합하여 암 세포의 사멸을 유발하는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 제공된 화합물 또는 조성물에 의해 증식이 억제되며 본원에 기재된 방법이 유용한 암성 세포를 함유하는 조직의 예는, 유방, 전립선, 뇌, 혈액, 골수, 간, 췌장, 피부, 신장, 결장, 난소, 폐, 고환, 음경, 갑상선, 부갑상선, 뇌하수체, 흉선, 망막, 포도막, 결막, 비장, 머리, 목, 기관, 담낭, 직장, 타액선, 부신, 인후, 식도, 림프절, 한선, 피지선, 근육, 심장, 및 위를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 흑색종, 지방육종, 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신장암, 식도암, 뇌암, 림프종 또는 결장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 원발성 삼출 림프종 (PEL)이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 활성화된 MAPK 경로를 보유하는 암이다. 일부 실시양태에서, 활성화된 MAPK 경로를 보유하는 암은 흑색종이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 BRCA1 돌연변이와 연관된 암이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료되는 암은 삼중 음성 유방암이다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환은 신경계 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 허혈, 연령 연관 기억 장애, 경도 인지 장애, 프리드라이히 운동실조, GLUT1-결핍 간질, 요정증, 랩슨-멘덴홀 증후군, 관상 동맥 우회로 이식 치매, 마취-유발 기억 상실, 근위축성 측삭 경화증, 신경교종, 또는 헌팅톤병이다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환은 감염성 질환이다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서 바이러스 감염은 시토메갈로바이러스 감염 또는 인플루엔자 감염이다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 진균 감염이다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 박테리아 감염이다.
치료될 특정한 상태 또는 질환에 따라, 해당 상태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 사용된, 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 진균 감염의 치료를 위해 1종 이상의 추가의 항진균제 (항진균제)와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 항진균제 (항진균제)는 폴리엔 항진균제 (암포테리신 B (암포테리신 B 데옥시콜레이트, 암포테리신 B 지질 복합체, 또는 리포솜 암포테리신 B), 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 및 리모시딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 아졸 항진균제 (아바펀진, 알바코나졸, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 펜티코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 알릴아민 (아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 및 테르비나핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 에키노칸딘 (아니둘라펀진, 카스포펀진, 및 미카펀진을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 및 크리스탈 바이올렛으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 ACC의 또 다른 억제제 또는 항비만제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여된다. 이러한 치료제는 오를리스타트 (제니칼), CNS 자극제, 큐시미아, 또는 벨비크와 같은 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게, 또 다른 항암제, 세포독소 또는 화학요법제와 조합되어 투여된다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 함께 사용된 항암제 또는 화학요법제는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 이마티닙, 닐로티닙, 게피티닙, 수니티닙, 카르필조밉, 살리노스포라미드 A, 레티노산, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드, 타플루포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 악티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 멜팔란, 부술판, 카페시타빈, 페메트렉세드, 에포틸론, 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-메르캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐탄(Accutane) ®, 악티노마이신-D, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 아드루실(Adrucil) ®, 아피니토르(Afinitor) ®, 아그릴린(Agrylin) ®, 알라-코르트(Ala-Cort) ®, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알림타, 알리트레티노인, 알카반-AQ(Alkaban-AQ) ®, 알케란(Alkeran) ®, 모든-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아난드론(Anandron) ®, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, 아라-C, 아라네스프(Aranesp) ®, 아레디아(Aredia) ®, 아리미덱스(Arimidex) ®, 아로마신(Aromasin) ®, 아라논(Arranon) ®, 삼산화비소, 아제라(Arzerra)™, 아스파라기나제, ATRA, 아바스틴(Avastin) ®, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 벡사르(BEXXAR) ®, 비칼루타미드, 비크뉴, 블레녹산(Blenoxane) ®, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 부술펙스(Busulfex) ®, C225, 칼슘 류코보린, 캄파트(Campath) ®, 캄프토사르(Camptosar) ®, 캄프토테신-11, 카페시타빈, 카락(Carac) ™, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, 카소덱스(Casodex) ®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, 세뉴, 세루비딘(Cerubidine) ®, 세툭시맙, 클로람부실, 시트로보룸 인자, 클라드리빈, 코르티손, 코스메겐(Cosmegen) ®, CPT-11, 시타드렌(Cytadren) ®, 시토사르-U(Cytosar-U) ®, 시톡산(Cytoxan) ®, 다카르바진, 다코겐, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 리포솜, 다우녹솜(DaunoXome) ®, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프(Delta-Cortef) ®, 델타손(Deltasone) ®, 데니류킨, 디프티톡스, 데포사이트(DepoCyt) ™, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실(Doxil) ®, 독소루비신, 독소루비신 리포솜, 드록시아(Droxia) ™, DTIC, DTIC-돔(DTIC-Dome) ®, 듀랄론(Duralone) ®, 에푸덱스(Efudex) ®, 엘리가드(Eligard) ™, 엘렌스(Ellence) ™, 엘록사틴(Eloxatin) ™, 엘스파르(Elspar) ®, 엠사이트(Emcyt) ®, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 에를로티닙, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올, 에토포포스(Etopophos) ®, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 유렉신(Eulexin) ®, 에베롤리무스, 에비스타(Evista) ®, 엑세메스탄, 파레스톤(Fareston) ®, 파슬로덱스(Faslodex) ®, 페마라(Femara) ®, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라(Fludara) ®, 플루다라빈, 플루오로플렉스(Fluoroplex) ®, 플루오로우라실, 플루오로우라실 (크림), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴린산, FUDR ®, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 오조가미신, 겜자르 글리벡(Gleevec) ™, 글리아델(Gliadel) ® 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구 - 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 할로테스틴(Halotestin) ®, 헤르셉틴(Herceptin) ®, 헥사드롤, 헥살렌(Hexalen) ®, 헥사메틸멜라민, HMM, 하이캄틴(Hycamtin) ®, 히드레아(Hydrea) ®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate) ®, 히드로코르티손, 히드로코르티손 인산나트륨, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르톤 포스페이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 이다마이신(Idamycin) ®, 이다루비신 이펙스(Idarubicin Ifex) ®, IFN-알파, 이포스파미드, IL-11, IL-2, 이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복스아미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b (PEG 접합체), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A(Intron A)® (인터페론 알파-2b), 이레사(Iressa)®, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라(Ixempra) ™, 키드롤라제(Kidrolase) ®, 라나코르트(Lanacort) ®, 라파티닙, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류킨(Leukine) ™, 류프롤리드, 류로크리스틴, 류스타틴(Leustatin) ™, 리포솜 아라-C, 리퀴드 프레드(Liquid Pred) ®, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론(Lupron) ®, 루프론 데포(Lupron Depot)®, 마툴란(Matulane) ®, 맥시덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메드랄론(Medralone) ®, 메드롤(Medrol) ®, 메게이스(Megace) ®, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(Mesnex) ™, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐(Meticorten) ®, 미토마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, M-프레드니솔(M-Prednisol) ®, MTC, MTX, 머스타르겐(Mustargen) ®, 무스틴, 뮤타마이신(Mutamycin) ®, 밀레란(Myleran) ®, 밀로셀(Mylocel) ™, 밀로타르그(Mylotarg) ®, 나벨빈(Navelbine) ®, 넬라라빈, 네오사르(Neosar) ®, 뉴라스타(Neulasta) ™, 뉴메가(Neumega) ®, 뉴포젠(Neupogen) ®, 넥사바르(Nexavar) ®, 닐란드론(Nilandron) ®, 닐로티닙, 닐루타미드, 니펜트(Nipent) ®, 질소 머스타드, 놀바덱스(Novaldex) ®, 노반트론(Novantrone) ®, 엔플레이트, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 오파투무맙, 온코스파(Oncospar) ®, 온코빈(Oncovin) ®, 온탁(Ontak) ®, 온살(Onxal) ™, 오프렐베킨, 오라프레드(Orapred) ®, 오라손(Orasone) ®, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합, 파미드로네이트, 파니투무맙, 판레틴(Panretin) ®, 파라플라틴(Paraplatin) ®, 파조파닙, 페디아프레드(Pediapred) ®, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-인트론(PEG-INTRON) ™, PEG-L-아스파라기나제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀(Platinol) ®, 플라티놀-AQ(Platinol-AQ) ®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(Prelone) ®, 프로카르바진, 프로크리트(PROCRIT) ®, 프로류킨(Proleukin) ®, 카르무스틴 임플란트를 갖는 프롤리페프로스판 20, 퓨린톨(Purinethol) ®, 랄록시펜, 레블리미드(Revlimid) ®, 류마트렉스(Rheumatrex) ®, 리툭산(Rituxan) ®, 리툭시맙, 로페론-A(Roferon-A) ® (인터페론 알파-2a), 로미프롤스팀, 루벡스(Rubex) ®, 루비도마이신 히드로클로라이드, 산도스타틴(Sandostatin) ®, 산도스타틴 LAR(Sandostatin LAR) ®, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프(Solu-Cortef) ®, 솔루-메드롤(Solu-Medrol) ®, 소라페닙, 스프리셀(SPRYCEL) ™, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티닙, 수텐트(Sutent) ®, 타목시펜, 타르세바(Tarceva) ®, 탈그레틴(Targretin) ®, 타시그나(Tasigna) ®, 탁솔(Taxol) ®, 탁소테레(Taxotere) ®, 테모다르(Temodar) ®, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스파, 탈리도미드, 탈로미드(Thalomid) ®, 테라시스(TheraCys) ®, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드(Thioguanine Tabloid) ®, 티오포스포아미드, 티오플렉스(Thioplex) ®, 티오테파, TICE ®, 토포사르(Toposar) ®, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀(Torisel) ®, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레안다(Treanda) ®, 트레티노인, 트렉살(Trexall) ™, 트리세녹스(Trisenox) ®, TSPA, 타이커브(TYKERB) ®, VCR, 벡티빅스(Vectibix) ™, 벨반(Velban) ®, 벨케이드(Velcade) ®, 베페시드(VePesid) ®, 베사노이드(Vesanoid) ®, 비아두르(Viadur) ™, 비다자(Vidaza) ®, 빈블라스틴, 빈블라스틴 술페이트, 빈카사르 pfs(Vincasar Pfs) ®, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스타트, 보트리엔트, VP-16, 부몬(Vumon) ®, 젤로다(Xeloda) ®, 자노사르(Zanosar) ®, 제발린(Zevalin) ™, 지네카드(Zinecard) ®, 졸라덱스(Zoladex) ®, 졸레드론산, 졸린자, 조메타(Zometa) ®, 또는 상기 중 임의의 것의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 메트포르민, 펜포르민 또는 부포르민으로부터 선택된 비구아니드와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 및 비구아니드의 조합이 투여되는 환자는 암, 비만, 간 질환, 당뇨병 또는 상기 중 2종 이상을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 심상성 여드름의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 심상성 여드름의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 치료제는 국소 항여드름제 (예를 들어 레티노이드, 국소 항생제, 벤조일 퍼옥시드) 또는 조직 항여드름제 (예를 들어 호르몬 요법, 경구 항생제, 이소트레티노인)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 호르몬 요법은 경구 피임제 또는 안드로겐 차단제이다. 일부 실시양태에서, 경구 항생제는 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린 또는 에리트로마이신이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 지루의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 지루성 피부염의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 지루성 각화증의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 2종 이상의 치료제의 조합이 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 3종 이상의 치료제의 조합이 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 또한 조합될 수 있는 작용제의 다른 예는 비제한적으로 비타민 및 영양 보충제, 암 백신, 호중구감소증 치료제 (예를 들어 G-CSF, 필그라스팀, 레노그라스팀), 혈소판감소증 치료제 (예를 들어 수혈, 에리트로포이에틴), PI3 키나제 (PI3K) 억제제, MEK 억제제, AMPK 활성화제, PCSK9 억제제, SREBP 부위 1 프로테아제 억제제, HMG CoA-리덕타제 억제제, 항구토제 (예를 들어 5-HT3 수용체 길항제, 도파민 길항제, NK1 수용체 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 또는 항콜린제), 알츠하이머병 치료제 예컨대 아리셉트(Aricept)® 및 엑셀론(Excelon)®; 파킨슨병 치료제 예컨대 L-도파/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 작용제 예컨대 베타 인터페론 (예를 들어, 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®), 코팍손(Copaxone)®, 및 미톡산트론; 천식 치료제 예컨대 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair)®; 정신분열증을 치료하기 위한 작용제 예컨대 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항염증제 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 및 술파살라진; 면역조정 및 면역억제제 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 및 술파살라진; 신경영양 인자 예컨대 글루타메이트 길항제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항파킨슨병제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 작용제 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제, 및 니아신; 간 질환을 치료하기 위한 작용제 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제; 혈액 장애를 치료하기 위한 작용제 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제, 및 성장 인자; 면역결핍 장애를 치료하기 위한 작용제 예컨대 감마 글로불린; 및 항당뇨병제 예컨대 비구아니드 (메트포르민, 펜포르민, 부포르민), 티아졸리딘디온 (로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 술포닐우레아 (톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드), 메글리티니드 (레파글리니드, 나테글리니드), 알파-글루코시다제 억제제 (미글리톨, 아카르보스), 인크레틴 모방체 (엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드), 위 억제성 펩티드 유사체, DPP-4 억제제 (빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴), 아밀린 유사체 (프람린티드), 및 인슐린 및 인슐린 유사체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 안티센스 작용제, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 그를 필요로 하는 환자에게 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제, 글루타티온 전구체, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 길항제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극제, 리실 옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, PPARα 효능제, PPARγ 효능제, PPARδ 효능제, Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제, 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체, PTP1b 억제제, 및 ASK1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 안지오텐신 II 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이다. 일부 실시양태에서, ACE 억제제는 에날라프릴이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 카스파제 억제제이다. 일부 실시양태에서 카스파제 억제제는 엠리카산이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 카텝신 B 억제제이다. 일부 실시양태에서 카텝신 B 억제제는 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 카텝신 B/간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 VBY-376이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 CCR2 케모카인 길항제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 혼합된 CCR2/CCR5 케모카인 길항제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 CCR2/CCR5 케모카인 길항제는 세니크리비록이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 CCR5 케모카인 길항제이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 클로라이드 채널 자극제이다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 채널 자극제는 코비프로스톤이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 콜레스테롤 가용화제이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제이다. 일부 실시양태에서, DGAT1 억제제는 LCQ908이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제이다. 일부 실시양태에서, DPPIV 억제제는 리나글립틴이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제이다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 INT-747 (오베티콜산)이다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 PX-102이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 FXR/TGR5 이중 효능제이다. 일부 실시양태에서, FXR/TGR5 이중 효능제는 INT-767이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 갈렉틴-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴-3 억제제는 GR-MD-02이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제이다. 일부 실시양태에서, GLP1 효능제는 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, GLP1 효능제는 엑세나티드이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 글루타티온 전구체이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서 간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 혼합된 카텝신 B/간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 카텝신 B/간염 C 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 VBY-376이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 HMG CoA 리덕타제 억제제이다. 일부 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이다. 일부 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제이다. 일부 실시양태에서, 11β-HSD1 억제제는 RO5093151이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-1β 길항제이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-6 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-6 길항제는 혼합된 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 억제제는 BLX-1002이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-10 효능제이다. 일부 실시양태에서, IL-10 효능제는 peg-일로데카킨이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-17 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 KD-025이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제이다. 일부 실시양태에서, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제는 SHP-626이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 렙틴 유사체이다. 일부 실시양태에서 렙틴 유사체는 메트레렙틴이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 5-리폭시게나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 5-리폭시게나제 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 LPL 유전자 자극제이다. 일부 실시양태에서 LPL 유전자 자극제는 알리포겐 티파르보벡이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, LOXL2 억제제는 항-LOXL2 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 GS-6624이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PDE3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PDE3 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PDE4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PDE4 억제제는 ASP-9831이다. 일부 실시양태에서, PDE4 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 포스포리파제 C (PLC) 억제제이다. 일부 실시양태에서, PLC 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PPARα 효능제이다. 일부 실시양태에서 PPARα 효능제는 혼합된 PPARα/δ 효능제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 PPARα/δ 효능제는 GFT505이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PPARγ 효능제이다. 일부 실시양태에서, PPARγ 효능제는 피오글리타존이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PPARδ 효능제이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 Rho 결합된 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제이다. 일부 실시양태에서 ROCK2 억제제는 KD-025이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 레모글리플로진 에타보네이트이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제는 아람콜이다. 일부 실시양태에서, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제는 CVT-12805이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제이다. 일부 실시양태에서 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제는 MGL-3196이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 트랜스글루타미나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체는 메르캅타민이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 트랜스글루타미나제 억제제 전구체이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PTP1b 억제제이다. 일부 실시양태에서, PTP1b 억제제는 A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002 또는 TTP814이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 ASK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, ASK1 억제제는 GS-4977이다 (또한 세론세르팁으로 공지됨).
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 엠리카산, 에날라프릴, GFT-505, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루티드, 메르캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심, peg-일로데카킨 피오글리타존, PX-102, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신, 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산, 및 VBY-376으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 아세틸살리실산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 알리포겐 티파르보벡이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 아람콜이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 아토르바스타틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 BLX-1002이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 세니크리비록이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 코비프로스톤이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 콜레세벨람이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 엠리카산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 에날라프릴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 GFT-505이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 GR-MD-02이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 히드로클로로티아지드이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산)이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 IMM-124E이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 KD-025이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 리나글립틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 메르캅타민이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 MGL-3196이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 오베티콜산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 올레속심이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 peg-일로데카킨이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 피오글리타존이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 PX-102이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 레모글리플로진 에타보네이트이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 SHP-626이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 솔리트로마이신이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 티펠루카스트이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 TRX-318이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 우르소데옥시콜산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 VBY-376이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 항당뇨병제이다. 일부 실시양태에서, 항당뇨병제는 아데노신 A1 수용체 효능제 (예를 들어 아데노신, CCPA, CVT-3619, GR-190718), 아데노신 A2 수용체 길항제 (예를 들어 이스트라데필린, SCH-58261), 알도스 리덕타제 억제제, α-아밀라제 억제제 (예를 들어 텐다미스타트, 트레아스타틴, AL-3688), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 카미글리보스, 디포신, 에미글리테이트, 미글리톨, 프라디미신-Q, 사르보스타틴, 보글리보스), 아밀린 유사체 (예를 들어 AC164209 및 프람린티드), AMPK 활성화제, β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), b-케토아실-아실 담체 단백질 신타제 억제제, 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, DGAT-2 억제제, DPP-4 억제제 (예를 들어 알로글립틴, 아나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 리나글립틴, 오마리글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 및 빌다글립틴), ERN1 억제제, 지방산 산화 억제제, 지방산 신타제 (FAS) 억제제, FGF21 유도체, 프룩토스 1,6-디포스파타제 억제제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 글루카곤 수용체 조정제, 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), 글루코키나제 억제제 (예를 들어 TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 및 GKM-001), 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), GSK-3 억제제, GPR119 효능제 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), GPBAR1 (TGR5) 효능제 (예를 들어 INT-777, XL-475), GPR39 조정제, GPR40 효능제 (예를 들어 TAK-875), GPR41 조정제, GPR43 조정제, GPR81 조정제, GPR120 효능제, HSL 억제제, IκB 억제제, ILI-베타 조정제, 인슐린 또는 인슐린 유사체 (그의 경구, 흡입 또는 주사가능한 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 또는 그의 유사체, 인슐린 분비촉진제, JNK 억제제 (예를 들어 CC-359), 카파 오피오이드 수용체 조정제, LY3084077, Kvl.3 억제제 (예를 들어 ChTX, 클로파즈민, WIN-173173), MAP4K4 억제제, MC1 또는 MC4 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 메글리티니드 (예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드), 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, NF-κB 억제제, 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, PDE-10 억제제, PDHK2 억제제, PDHK4 억제제, PKC (PKC-알파, PKC-베타 및 PKC-감마 포함) 억제제, PPARα/γ 이중 효능제, PTP1b 억제제 (예를 들어 트로두스퀘민), 레티놀 결합 단백질 4 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, SGLT1 억제제 (예를 들어 GSK1614235), SIRT-1 억제제 (예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840, GSK184072), 소마토스타틴 수용체 억제제, 술포닐우레아 (예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 블리미피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드), 티아졸리딘디온 (예를 들어 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 로베글리타존, MSDC-0602, 네토글리타존, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 및 트로글리타존), TORC2 억제제, 유로텐신 II 수용체 효능제, 바소프레신 효능제 (예를 들어 DDAVP, WAY-141608), 또는 VPAC2 수용체 효능제이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 항비만제이다. 일부 실시양태에서, 항비만제 apoB-MTP 억제제 (예를 들어 디를로타피드, JTT130, SLX4090, 우시스타피드), β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), 봄베신 수용체 효능제, BRS3 조정제, CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, CCKA 효능제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF) 또는 그의 유사체 (예를 들어 악소킨, NT-501), 콘트라브™ (부프로프리온/날트렉손), 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, 엠파틱™ (프람린티드/메트레렙틴), 5-HT2C 효능제 (예를 들어 로르카세린), 갈라닌 길항제, 그렐린 효능제 또는 길항제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), H3 길항제 또는 역 효능제, 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 렙틴 또는 그의 유사체 (예를 들어 메트레렙틴), 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴), MC1 또는 MC4 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 멜라닌세포-자극 호르몬 또는 그의 유사체, MetAp2 억제제 (예를 들어 ZGN-433), 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 부프로프리온, 시부트라민, 펜테르민, 테소펜신), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, NPY 길항제 (예를 들어 벨네페리트), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어 날트렉손), 오렉신 수용체 길항제 (예를 들어 알모렉산트, 렘보렉산트, SB-334,867, SB-408,124, SB-649,868, 수보렉산트), 옥신토모듈린 또는 그의 유사체, PYY 또는 그의 유사체 (예를 들어 PYY1-36, PYY3-36), 큐시미아™ (펜테르민/토피라메이트), RXR-알파 조정제, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD-1) 억제제, 또는 교감신경흥분제이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 지질 강하제이다. 일부 실시양태에서, 지질 강하제는 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 5-LOX 억제제 (예를 들어 BAY X 1005), FLAP 억제제 (예를 들어 AM-679), HMG CoA 신타제 억제제, 지단백질 합성 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도제, LXR 수용체 조정제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제, 니아신, 혈소판 응집 억제제, 레닌-안지오텐신 시스템 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 또는 트리글리세리드 합성 억제제이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 대사 장애를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 치료하기 위한 작용제는 ABC 수송체 활성화제, ACT-434964 (액테리온(Actelion)), ANG-5 억제제, 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어 MC4262), CCX-872, DUR-928 (듀렉트(Durect)), ESP41091, F-652 (제네론(Generon)), FGF21 효능제 (예를 들어 BMS-986036), 포메피졸 (랩터(Raptor)), FXR 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제 (예를 들어 INT-767), 그렐린 길항제 (예를 들어 TZP-301), 글루코실세라미드 신타제 억제제, GPR17 조정제, GPR119 효능제, IG-MD-014 (인디젠(Indigene)), IMM-124E (이뮤론(Immuron)), 리소솜 경로 조정제 (예를 들어 CAT5000), 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제 (예를 들어 KI-1361-17), MCL1 억제제 (예를 들어 CMPX-1023), mTORC1 억제제, NaCT (예를 들어 SLC13A5) 억제제, NHE3 억제제 (예를 들어 RDX-011, 테나파노르), NP003 (뉴랄투스(Neuraltus)), PBI-4050 (프로메틱(ProMetic)), 단백질항상성 조절제 (예를 들어 PTI-130, PTI-428, PTI-C1811), PS248288 (파마코페이아(Pharmacopeia)/머크(Merck)), PX-102 (페넥스(Phenex)), RG7410, RG7652, ROCK 억제제, SBC-104 (시나게바 바이오파마(Synageva BioPharma)), SPX-100 (스페릭스(Spherix)), 스테아로일 CoA 데새투라제 억제제 (예를 들어 CVT-12805), TRC150094 (토렌트(Torrent)) 또는 ZYH7 (자이두스 카딜라(Zydus Cadila))이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 지방증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 지방증을 치료하기 위한 작용제는 아디포넥틴 유사체 (예를 들어 PX 811013), 아람콜 (갈메드(Galmed)), ASK1 억제제 (예를 들어 GS-4977, GS-4997), AZD4076 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 담즙산 격리제 (예를 들어 오베티콜산), BL-1060 (갈메드), BMS986171 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), CCR5/CCR2 길항제 (예를 들어 세니크리비록), 칸나비디올, CER-209 (세레니스(Cerenis)), 시스테아민 유사체 (예를 들어 RP-103, RP-104), DS102 (디에스 바이오파마(DS Biopharma)), EGS21 (엔조(Enzo)), 엘라피브라노르 (장피트(Genfit)), 엠리카산 (이둔(Idun)), 에틸 에이코사펜타엔산 (모치다(Mochida)), FXR 효능제, GPBAR1 효능제 (예를 들어 RDX009), GR-MD-02 (갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)), 류신/실데나필/메트포르민 (누서트(NuSirt)), LCQ908 (노파르티스(Novartis)), LJN452 (노파르티스), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), MAT-8800 (마티나스(Matinas)), MB-10866 (메타바시스(Metabasis)), miR-103/107 억제제 (예를 들어 RG-125), MK-4074 (머크 앤 캄파니(Merck & Co.)), 날메펜 (타이완제이(TaiwanJ)), 니보카산 (길리아드(Gilead)), NGM-282 (엔지엠 바이오파마슈티칼스(NGM Biopharmaceuticals)), 오메가-3 카르복실산 또는 그의 혼합물 (예를 들어 에파노바(Epanova)™), PX-102 (페넥스), PX-104 (페넥스), 레모글리플로진 에타보네이트 (키세이(Kissei)), 사로글리타자르 (자이두스-카딜라), SAR-548304 (사노피-아벤티스(sanofi-aventis)), 티펠루카스트 (교린(Kyorin)), 우르소데옥시콜산, VK2809 (바이킹(Viking)) 또는 XL335 (엑셀릭시스(Exelixis))이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 염증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 염증을 치료하기 위한 작용제는 Th17 세포의 분화 또는 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 염증을 치료하기 위한 작용제는 카스파제 억제제 (예를 들어 엠리카산), TGF-β 억제제, IL-1β 억제제, IL-6 억제제, IL-17 억제제, IL-17a 억제제, IL-17F 억제제, IL-21 억제제, IL-23 억제제 (예를 들어 구셀쿠맙), IMM-124E, RORγt 억제제 (예를 들어 JTE-151), RORα 억제제, 솔리트로마이신 (셈프라(Cempra)) 또는 혈관 부착 단백질-1 억제제 (예를 들어 PXS-4728A)이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 섬유증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 섬유증을 치료하기 위한 작용제는 세니크리비록 (토비라(Tobira)/다케다(Takeda)), CNX-014/023/024/025 (코넥시오스(Connexios)), 엔도텔린 길항제 (예를 들어 A192621, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, BQ-123, BQ-788, 마시텐탄, 시탁센탄, 테조센탄, 지보텐탄), 에타네르셉트, 에비타르 (에이드테라퓨틱스(AdeTherapeutics)), 섬유모세포 성장 인자 억제제, 갈렉틴-3 억제제, 이마티닙, IVA337 (인벤티바(Inventiva)), N-아세틸시스테인, 닌테다닙, 피르페니돈, RG6069 (로슈(Roche)), SP20102 (사르페즈(Sarfez)), 티펠루카스트 (교린) 또는 조마 089 (조마(Xoma))이다.
일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 지방증이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH)이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 NASH에 의해 초래된 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 NASH에 의해 초래된 간 경변증이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 NASH에 의해 초래된 간세포성 암종 (HCC)이다.
이들 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서, 제공된 화합물 또는 그의 조성물과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 작용제는 제공된 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된, 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, 2종의 활성제는 동시에, 순차적으로, 또는 서로 일정 기간 내에, 통상적으로 서로 5시간 내에 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된", "~와 함께" 및 관련 용어는 본 개시내용에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 제공된 화합물은 또 다른 치료제와 동시에, 또는 순차적으로 개별 단위 투여 형태로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 제공된 화합물, 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제공된 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중) 양은 치료될 숙주 및 구체적 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 개시내용의 조성물은 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 제공된 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 추가의 치료제 및 제공된 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료제의 양은 오직 그 치료제만을 사용하는 단독요법에서 필요로 하는 것보다 더 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 - 100 μg/kg 체중/일의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
제공된 화합물을 포함하는 조성물로 존재하는 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 제공된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 그 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
실시예
개시내용의 화합물은 본원의 개시내용을 고려하여 자명할 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 사용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응을 위한 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다.
옵틱스 롱, 파인-포커스 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트 프로 MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형으로 등급화된 다층 거울을 사용하여 Cu Kα (Cu Kα, λ = 1.5406 Å) X-선을 시편을 통해 검출기에 포커싱하였다. 분석 전, 규소 시편 (NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 검증하였다. 샘플의 시편을 3-μm-두께 필름 사이에 끼우고 투과 기하학으로 분석하였다. 빔-중단(beam-stop), 짧은 산란방지 연장(short antiscatter extension), 산란방지 나이프 에지(antiscatter knife edge)를 사용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화시켰다. 입사 및 회절된 빛에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 분기로부터의 브로드닝을 최소화하였다. 시편으로부터 240 mm에 위치하는 주사 위치-감응 검출기 (엑스'셀러레이터 및 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
DSC를 TA 인스트루먼츠 2920 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 NIST-추적가능한 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 놓고, 뚜껑으로 덮고, 중량을 정확히 기록하였다. 샘플 팬으로 설정된 칭량된 알루미늄 팬은 셀의 기준 측면에 위치시켰다. 샘플을 10℃/분으로 -30℃에서 250℃까지 가열하였다.
TGA 분석을 또한 TA 인스트루먼츠 Q5000 열중량측정 분석기 또는 TA 인스트루먼츠 디스커버리 열중량측정 분석기를 사용하여 수행하였다. TGA에 대한 분석은 TA 인스트루먼츠 Q5000 열중량측정 분석기를 사용하여 전도하고, 온도 보정은 니켈 및 알루멜(Alumel)™을 사용하여 수행하였다. 각 샘플은 알루미늄 팬에 놓았다. 샘플을 기밀 밀봉하고, 뚜껑을 천공하고, 이어서 TGA 로에 넣었다. 로를 질소 하에 가열하였다. 샘플을 10℃/분으로 25℃ 내지 350℃에서 가열하였다.
실시예 1: 화합물 B-2의 합성
Figure 112022075045403-pat00089
화합물 A-2를 디메틸아세트아미드 중 K2CO3 (약 2.3 당량)를 갖는 화합물 G-1 (약 1 당량 ("당량”))과 합하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축 건조시키고, 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 0에서 약 28% 에틸 아세테이트: 헵탄)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물은 화합물 B-2이었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
실시예 2: 화학식 (C)의 화합물의 합성
Figure 112022075045403-pat00090
화학식 (B)의 화합물 또는 화합물 B (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 (S,S)-루테늄 촉매, 예컨대 본원에 기재된 루테늄 촉매, 또는 루테늄 촉매의 적합한 대장체를 포타슘 tert-부톡시드 ("KOt-Bu") 및 이소프로판올의 존재 하에 합하고, 환류시켜 화학식 (C)의 화합물 또는 화합물 C를 수득하였다. 화합물 C를 단리시키고, 본원에 기재된 방법에 의해 정제하였다.
실시예 3: 화합물 D-1의 합성
Figure 112022075045403-pat00091
디클로로메탄 중 화합물 C-1에 4-브로모테트라히드로-2H-피란을 첨가하였다. 유기 염기를 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하여 화학식 D-1 또는 화합물 D-1의 화합물을 수득하였다. 화합물 D-1을 단리시키고, 본원에 기재된 방법에 의해 정제하였다.
실시예 4: 화합물 E-2의 합성
Figure 112022075045403-pat00092
THF 중 옥사졸을 약 -80℃ 내지 약 -60℃로 냉각시켰다. 이어서, 헥산 중 n-부틸리튬을 첨가하면서 반응의 온도를 약 -60℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 이 온도에서 90분 동안 교반하였다. 염화아연 (II)을 첨가하고, 혼합물의 온도를 약 -60℃ 미만으로 유지하며, 혼합물을 그 온도에서 약 1시간 동안 교반한 후, 약 10-20℃에서 가온하였다. 화합물 D-1을 반응기에 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) ("Pd(PPh3)4")을 첨가하고, 온도를 약 55-65℃로 조정하였다. 혼합물을 그 온도에서 약 12시간 동안 교반하여 화합물 E-2를 수득하였다. 화합물 E-2를 단리시키고, 본원에 기재된 방법에 의해 정제하였다.
실시예 5: 화합물 I의 합성
Figure 112022075045403-pat00093
황산 용액을 진한 황산 (47 g, 4.7 w/w 화합물 E-2)을 물 (12 g, 1.2 v/w 화합물 E-2)에 첨가한 다음, 물 (15 g, 1.5 v/w 화합물 E-2)로 세정하였다. 2-프로판올 (37 g, 4.7 v/w 화합물 E-2)을 황산 용액을 함유한 반응기에 약 9℃에서 천천히 충전하면서 반응 내용물을 약 40℃ 이하로 유지하고, 용액을 약 5℃로 냉각시켰다. 화합물 E-2 (10 g, 1.0 당량)를 용액에 충전한 다음, 2-프로판올 (2 g, 0.25 v/w E-2)로 세정하였다. 내용물을 약 7℃로 냉각시키고, 최소량의 약 21시간 동안 교반하였다. 내용물을 물에 천천히 첨가하고, 슬러리를 약 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 세척하고, 진공 하에 약 4시간 동안 건조시켰다. 조 습윤 케이크를 반응기 다시 채운 다음, 에틸 아세테이트 (40 g, 4.4 v/w 화합물 E-2) 및 물 (100 g, 10 v/w 화합물 E-2)을 첨가하였다. 슬러리를 약 22℃에서 약 20 wt% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 8-9로 조정한 다음, 약 22℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 용액을 침강되도록 하였다. 상부 유기 층을 수집하고, 하부 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 g, 4.4 v/w 화합물 E-2)를 약 22℃에서 약 30분 동안 세척하였다. 용액을 침강되도록 하고, 상부 유기 층을 제거하였다. 이어서, 2-메틸테트라히드로푸란 (86 g, 10 v/w 화합물 E-2)을 첨가하고, 약 22℃에서 약 4 N HCl 용액을 사용하여 pH를 약 4-5로 조정하였다. 용액을 약 22℃에서 약 30분 동안 교반한 다음, 침강되도록 하였다. 하부 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (52 g, 6 v/w 화합물 E-2)으로 약 22℃에서 약 30분 동안 추출하였다. 용액을 침강되도록 한 후, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 합하고, 진공 (약 ≤ 45℃에서의 재킷) 하에 약 4V 포트 부피로 증류시켰다. 에탄올 (55.4 g, 7 v/w 화합물 E-2)을 첨가하고, 반응물을 증류시켰다 (2회 반복). 에탄올 (23.7 g,3 v/w 화합물 E-2)을 다시 첨가한 다음, 물 (30 g, 3 v/w 화합물 E-2)을 첨가하였다. 반응물을 약 75℃로 가열한 다음, 약 4시간에 걸쳐 약 50℃로 냉각시킨 다음, 약 5시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 숙성시키고 여과하고, 고체를 에탄올 (9.5 g, 1.2 v/w 화합물 E-2) 및 물 (6 g, 0.6 v/w 화합물 E-2)의 사전에 냉각된 혼합물로 세척하였다. 생성된 생성물을 세척하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.04 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H).
실시예 6: 화합물 J-1의 합성
Figure 112022075045403-pat00094
단계 (a): 화합물 P-1의 형성:
Figure 112022075045403-pat00095
2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 1.0 당량)를 THF (250 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (1.1 당량)의 용액에 약 -20℃에서 대략 20분에 걸쳐 첨가하였다. 약 -20℃에서 약 45분 동안 숙성시킨 후, 생성된 슬러리를 포화 NH4Cl (250 mL)로 켄칭하고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 용매를 THF로 교환하였다. 생성된 THF 용액을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
대안적 제조예 화합물 P-1:
THF (15 mL) 중 아니솔 (1.0 당량)을 약 -20℃로 냉각시키고, 2.5 M n-BuLi/헥산 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 가온되도록 하고, 약 2시간 동안 숙성시킨 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서, 용액을 약 -20℃에서 THF (10 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (4.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 실온으로 가온되도록 하고, 대략 2시간 동안 숙성시킨 다음, 약 0℃로 냉각되도록 하고, 포화 NH4Cl (30 mL)의 첨가를 통해 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 화합물 P-1을 수득하였다.
대안적 제조예 화합물 P-1:
THF (63 mL) 중 2-브로모아니솔 (1.0 당량)을 약 -65℃로 냉각시키고, 2.5M n-BuLi/헥산 (1.0 당량)을 첨가하였다. 대략 1시간 동안 숙성시킨 후, 디에틸 옥살레이트 (4.0 당량)를 충전하고, 반응 혼합물을 약 실온으로 가온되도록 하였다. 약 실온에서 대략 1시간 후, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔의 플러그에 통과시켜 화합물 P-1을 수득하였다.
단계 (b): 화합물 P-1의 가수분해 및 화합물 O-1로의 염 전환:
Figure 112022075045403-pat00096
THF (약 1.0 당량) 중 케토에스테르, 화합물 P-1의 생성된 용액을 빙조에서 냉각시키고, 2N NaOH (1.36 당량)를 첨가하였다. 반응물을 약 0℃에서 교반하고, 반응 완료 후에, 이어서 반응을 6N HCl (57 mL)의 첨가에 의해 약 pH<1로 산성화시키고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축시킨 다음, 용매를 EtOAc로 교환하였다. 생성된 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 고체 KOtBu (1.0 당량). 슬러리를 대략 4시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세정하고, 진공 하에 약 60℃에서 밤새 건조시켜 화합물 O-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H).
단계 (c): 화합물 N-1로의 화합물 O-1의 환원:
Figure 112022075045403-pat00097
약 0℃로 사전에 냉각된 트리에틸아민 (3.6 당량)에 포름산 (9.0 당량)을 약 30분에 걸쳐 첨가하면서, 온도를 약 30℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 고체 RuCl (R,R)-Ts-DENEB 촉매 (0.07 mol%)에 이어서 케토산 칼륨 염 (1.0 당량)을 트리에틸아민/포름산의 혼합물에 채웠다. 생성된 슬러리를 약 50℃로 가온하고, 질소 하에 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (76 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 10N NaOH (128 mL)를 첨가하여 pH>13로 하였다. 물 (30 mL) 및 iPrAc (130 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 상을 iPrAc (2 x 130 mL)로 추출하였다. 수성 상을 냉각시키고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 이를 iPrAc로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시키고, 용매를 톨루엔으로 교환하고, 뜨겁게 여과하고, 이어서 대략 2시간에 걸쳐 약 30℃로 냉각시키고, 대략 1시간 동안 숙성시키고, 이어서 여과하여 고체를 수득하였으며, 이어서 실온에서 톨루엔 (50 mL)으로 슬러리-세정하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 건조시켜 화합물 N-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 (d): 스피로케탈화에 의해 화합물 L-1을 수득함:
Figure 112022075045403-pat00098
화합물 N-1 (1.0 당량), 테트라히드로피란-4-온 (화합물 M, 1.1 당량), 및 MTBE (30 mL)를 순차적으로 채우고, 약 0℃로 냉각시켰다. 삼플루오린화붕소 THF 착물 (1.4 당량)을 약 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응물을 중탄산나트륨 (3.66 g) 및 물 (40 mL)의 예비혼합된 용액으로 천천히 켄칭하였다. 용액을 약 20℃로 가온하고, 톨루엔 (40 mL)으로 희석하고, 용해될 때까지 교반하였다. 교반을 멈추고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 제거하였다. 유기 층을 수집하고, 반응기를 톨루엔 (4 mL)으로 세정하여 화합물 L-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 7H), 2.18 - 1.97 (m, 4H).
단계 (e): 화합물 K-1로의 화합물 L-1의 환원:
Figure 112022075045403-pat00099
MeTHF/MTBE (1.0 당량) 중 스피로케탈인 화합물 L-1의 원액을 반응기에 채웠다. 이어서, 용액을 약 4 부피로 증류시켰다. MeTHF (187 mL)를 채우고, 약 5 부피로 증류시켰다. 용액을 약 20℃로 냉각시켰다. DCM (90 mL)을 충전하고, 용액을 약 10℃로 냉각시키고, tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2 M) (5.0 당량)를 대략 45분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 내용물을 약 7℃로 냉각시키고, 약 10℃에서 밤새 숙성시킨 다음, 약 0℃에서 숙성시켰다. 이어서, HCl (45 mL) 및 물 (126 mL)의 예비혼합된 용액을 천천히 첨가하였다. 수성 하부 층을 배수하고, 수성 층을 MeTHF (93 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (37 mL)로 세척하고, 나머지 유기 층을 약 4 부피로 증류시켰다. 이소프로필 아세테이트 (181 mL)를 충전하고, 용액을 약 5 부피로 감소시켰다. 반응물을 약 72℃로 냉각시키고, 헵탄 (58 mL)을 충전하고, 용액을 약 1시간 동안 유지시킨 후, 약 0℃로 대략 5시간에 걸쳐 냉각시켰다. 슬러리를 약 0℃에서 >12시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 이소프로필 아세테이트 (9 mL) 및 헵탄 (18 mL) 혼합물로 세정한 다음, 물 (54 mL)로 세정하였다. 고체를 건조시켜 화합물 K-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (br. s, 1 H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, 8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.96 (dt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H).
단계 (f): 화합물 J-1의 화합물 K-1로의 환원:
Figure 112022075045403-pat00100
THF 중 산인 화합물 K-1 (1.0 당량)의 용액 (90 mL)을 약 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 BF3·THF 착물 (1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 약 20℃로 가온하고, 반응이 완료되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 완료 시, 온도를 약 5℃로 조정한 후 MeOH (24 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 기체 발생이 중지될 때까지 교반하였다. EtOAc (102 mL)를 채운 다음, 포화 NH4Claq 용액 (87 mL)을 채웠다. 교반을 멈추고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 진공 하에 약 3 부피로 증류시킨 다음, 헵탄 (46 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 대략 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 헵탄 (3 mL)으로 세정하였다. 생성된 고체를 건조시켜 화합물 J-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 2H).
단계 (g): 화합물 J-1로의 화합물 L-1의 대안적 직접 환원:
Figure 112022075045403-pat00101
디글림 (0.7 mL) 중 케탈, 화합물 L-1 (1 당량)의 용액에 NaBH4 (3.6 당량)에 이어서 BF3·THF 착물 (4.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)에 이어서 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 적가하여 켄칭하였다. EtOAc (2 mL)를 첨가하고, 웰을 진탕하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조 화합물 J-1을 수득하였다.
실시예 7: 화합물 N-1로의 대안적 합성
Figure 112022075045403-pat00102
단계 (a): 오르토-아니스알데히드인 화합물 U-1로 시안화수소를 첨가하여 화합물 T-1을 형성함
Figure 112022075045403-pat00103
에펜도르프 튜브에 오르토-아니스알데히드인 화합물 U-1 (1.0 당량)에 이어서 0.4 M 아세트산나트륨 완충제 pH 5 (0.25 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (0.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 30℃ 및 약 1200 rpm에서 써모믹서를 사용하여 진탕하여, 알데히드의 완전한 용해를 보장하였다. 이는 완전한 아세톤 시아노히드린 (1.15 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 히드록시니트릴라제 효소 (2 mg)를 첨가하였다. 에펜도르프 튜브를 약 30℃ 및 약 1200 rpm에서 밤새 써모믹서를 사용하여 진탕하였다. 이어서, 에펜도르프 튜브를 약 60℃ 및 약 1400 rpm로 약 15분 동안 가열하여 효소를 변성시킨 후, 약 30℃로 냉각시켰다. 이어서, 에펜도르프 튜브를 약 13,400 rpm에서 약 15분 동안 원심분리하여 유기 층으로부터의 변성된 효소를 펠릿화하였다. 유기 층을 제거하고, 농축 건조시켜 조 화합물 T-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.63 (s 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (br, 1H).
단계 (b): 화합물 T-1을 가수분해하여 화합물 N-1을 형성함:
Figure 112022075045403-pat00104
반응을 시작하기 전에 하기 원액을 제조하였다: DMSO (약 100 mg/mL) 중 조 시아노히드린 (화합물 T-1)의 용액; 2 mM 디티오트레이톨 (DTT)을 함유한 50 mM 인산칼륨의 용액 (pH 7); 및 1 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA). 에펜도르프 튜브에 니트릴라제 효소 (4 mg)에 이어서 반응 완충제 용액 1.1 mL을 첨가하고, 조 시아노히드린 (약 10 mg)을 함유한 용액 0.05 mL를 첨가하였다. 에펜도르프 튜브를 써모믹서에서 약 30℃ 및 약 1200 rpm에서 밤새 진탕하였다. 이어서, 에펜도르프 튜브를 약 60℃로 약 1400 rpm에서 약 15분 동안 가열하여 효소를 변성시킨 후, 약 30℃로 1회 더 냉각시켰다. 에펜도르프 튜브를 약 13,400 rpm에서 약 15분 동안 원심분리하여 변성된 효소를 펠릿화하고, 이어서 상청액으로부터 이를 분리하였다. 상청액을 역상 UPLC에 대해 직접 샘플링하거나, 또는 정상 HPLC에 대해 DCM으로 추출하였다. DCM 추출의 경우에, 층을 분리한 후, 유기 층을 농축 건조시킨 후, 적절한 희석제를 정상 HPLC에 대해 첨가하였다. UPLC 분석은 화합물 N-1의 참조 표준물과 동일한 체류 시간을 갖는 피크를 나타냈다.
실시예 8: 화합물 N-1로의 대안적 합성
Figure 112022075045403-pat00105
단계 (a): 화합물 P-1을 환원시켜 2'-메톡시-에틸 만델레이트인 화합물 V-1을 형성함:
Figure 112022075045403-pat00106
하기 원액을 반응의 시작 전에 제조하였다: DMSO 중 출발 물질의 용액 (약 100 mg/ mL), 0.1M 포스페이트 완충제 중 NADP+ 또는 NAD+ (적절한 경우) (2 mg/mL), 0.1 M 포스페이트 완충제 중 글루코스 데히드로게나제 (4 mg/mL), 및 0.1 M 포스페이트 완충제 중 글루코스 (20 mg/mL). 에펜도르프 튜브에 케토리덕타제 효소 (2 mg)를 채운 다음, NAD(P)+를 함유한 완충제 용액 0.25 mL, 글루코스 데히드로게나제 (GDH)를 함유한 완충제 용액 0.25 mL 및 글루코스를 함유한 완충제 용액 0.5 mL를 채웠다. 최종적으로, DMSO 중 출발 물질인 화합물 P-1을 함유한 원액 0.05 mL를 첨가하였다. 이어서, 에펜도르프 튜브를 써모믹서에서 약 30℃ 및 약 1200 rpm에서 밤새 진탕하였다. 이어서 에펜도르프 튜브를 약 60℃에서 약 1400 rpm에서 약 15분 동안 가열하여 효소를 변성시킨 후, 약 30℃로 냉각시켰다. 이어서, 에펜도르프 튜브를 약 13,400 rpm에서 약 15분 동안 원심분리하여 변성된 효소를 펠릿화하고, 상청액을 제거하였다. 이를 역상 UPLC에 대해 직접 샘플링하거나 또는 정상 HPLC에 대해 DCM으로 추출하였다. 층을 분리한 후 DCM 추출의 경우에, 유기 층을 농축 건조시킨 후 적절한 희석제를 정상 HPLC에 대해 첨가하였다. UPLC 분석은 생성물 물질의 참조 표준물과 동일한 체류 시간을 갖는 피크를 나타냈다.
단계 (b) 2'-메톡시-에틸 만델레이트인 화합물 V-1을 가수분해하여 화합물 N-1을 수득함:
Figure 112022075045403-pat00107
EtOH (30 mL) 중 2'-메톡시-에틸 만델레이트 (1.0 당량)의 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 1.25 M NaOH (30 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 완료 시, 반응을 1M HCl (40 mL)을 사용하여 약 pH 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기부를 염수 용액 (25 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. NMR 데이터는 상기와 같이 보고하였다.
실시예 9: 화합물 I 콜린 형태 I
100 μL 에틸 아세테이트 ("EtOAc")를 화합물 I 51.2 mg에 첨가한 다음 (2017년 3월 1일에 제출된 미국 특허 공개 2017/0267690, 표제 "Solid Forms of a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof"에 기재된 바와 같이 제조되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 이어서 49 μL 콜린 히드록시드 (메탄올 중)를 첨가한 경우, 화합물 I의 콜린 염/공결정 (용매화물) ("화합물 I 콜린 형태 I")을 침전에 의해 수득하였다. 추가의 100 μL의 EtOAc를 현탁액에 첨가하고, 그에 의해 실온에서 약 1.5시간 동안 교반하였다.
생성된 생성물인 화합물 I 콜린 형태 I의 XRPD 패턴은 도 1에 제시된다. DSC 곡선은 도 2에 제시되며, 약 73℃ 및 약 195℃에서의 개시를 갖는 다중 흡열 전이를 보인다. TGA 곡선은 도 3에 제시되며, 휘발물질의 손실에 기인한 중량 손실 (약 7.9% 실온 내지 150℃)을 보인다. 1H NMR 데이터는 화합물 I 콜린 형태 I가 1:1 비의 화합물 I : 콜린 상임을 제시한다.
실시예 10: 화합물 I 디에틸아민 형태 I
아세토니트릴의 1 mL를 화합물 I 75.8 mg을 첨가한 다음 (2017년 3월 1일에 제출된 미국 특허 공보 번호 2017/0267690, 표제 "Solid Forms of a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof"에 기재된 바와 같이 제조되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 이어서 EtOAc 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 약 70℃에서 가열하여 용액을 수득한 경우, 화합물 I의 디에틸아민 염/공결정 (반-아세토니트릴 용매화물) ("화합물 I 디에틸아민 형태 I")을 수득하였다. 이어서, 41 μL의 디에틸아민을 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 이어서 모액을 실온에서 증발시켰다. 생성된 생성물인 화합물 I 디에틸아민 형태 I의 XRPD 패턴은 도 4에 제시된다.
단결정 데이터를 수집하고, 표 1 및 도 5에 요약되며, 비대칭 단위가 2종의 화합물 I 음이온, 2종의 에틸렌디아민 양이온 및 1종의 아세토니트릴 분자를 함유함을 확인하였다.
표 1: 화합물 I 디에틸아민 형태 I에 대한 결정 데이터 및 데이터 수집 파라미터
Figure 112022075045403-pat00108
DSC 곡선은 도 6에 제시되며, 약 135℃ 및 약 171℃에서의 개시를 갖는 다중 흡열 전이를 보인다. TGA 곡선은 도 7에 제시되며, 아세토니트릴의 손실에 기인한 중량 손실 (약 6.6% 실온 내지 175℃)을 보인다.
실시예 11: 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I
아니솔 2 mL를 화합물 I 48.4 mg에 약 60℃에서 첨가한 다음 (2017년 3월 1일에 제출된 미국 특허 공개 2017/0267690, 표제 "Solid Forms of a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof"에 기재된 바와 같이 제조되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 21 μL의 N,N-디벤질에틸렌디아민을 첨가한 경우, 화합물 I의 N,N-디벤질에틸렌디아민 염/공결정 (아니솔 용매화물) ("화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I")을 수득하였다. 혼합물을 약 40℃에서 약 6일 동안 슬러리화한 다음, 이어서 실온으로 냉각하고, 혼합물을 약 22일 동안 교반 없이 숙성되도록 하였다. 생성된 생성물인 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I의 XRPD 패턴은 도 8에 제시된다.
DSC 곡선은 도 9에 제시되며, 약 81℃에서의 개시를 갖는 흡열 전이를 보인다. TGA 곡선은 도 10에 제시되며, 휘발물질의 손실에 기인한 중량 손실 (약 8.2% 실온 내지 125℃)을 보인다. 1H NMR 데이터는 화합물 I N,N-디벤질에틸렌디아민 형태 I가 2:1 비의 화합물 I : N,N-디벤질에틸렌디아민 상임을 제시한다.
실시예 12: 화합물 I 에탄올아민 형태 I
화합물 I 53.8 mg (2017년 3월 1일에 제출된 미국 특허 공개 2017/0267690, 표제 "Solid Forms of a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof"에 기재된 바와 같이 제조되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 약 55℃에서 EtOAc 2 mL 중에 용해시킨 다음, 이어서 5.50 μL 에탄올아민을 첨가하고, 실온에서 용액을 냉각시킨 경우, 화합물 I의 에탄올아민 염/공결정 (용매화물) ("화합물 I 에탄올아민 형태 I")을 수득하였다. 생성된 생성물, 화합물 I 에탄올아민 형태 I의 XRPD 패턴을 도 11에 나타낸다.
DSC 곡선은 도 12에 제시되며, 약 22℃ 및 약 133℃에서의 개시를 갖는 다중 흡열 전이를 보인다. TGA 곡선은 도 13에 제시되며, 휘발물질의 손실에 기인한 중량 손실 (약 2.9% 실온 내지 150℃)을 보인다. 1H NMR 데이터는 화합물 I 에탄올아민 형태 I가 1:1 비의 화합물 I : 에탄올아민 상임을 제시한다
실시예 13: 화합물 I 형태 IX
화합물 I 형태 IX는 디메틸아세트아미드 중에 화합물 I 형태 I (미국 특허 공개 번호 2017/0267690에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실온에서 약 3일 동안 슬러리화함으로써 단리하였다.
도 15에 제시된 화합물 I 형태 IX의 DSC 곡선은 탈용매화 및 용융에 기인한 85℃ (개시)에서의 흡열 전이를 나타낸다. 도 16에 제시된 TGA 곡선은, TGA-MS를 기반으로 하여 디메틸아세트아미드로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (23%, 실온 내지 235℃)을 나타낸다. 수분 수착 곡선은 도 17에 제시되고, 형태가 최고 95% 상대 습도로 천천히 탈용매화함 (약 23 중량%를 잃음)을 보인다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 미국 특허 공개 번호 2017/0267690에 기재된 바와 같은 화합물 I 형태 I로 전환함을 나타냈다.
본 개시내용은 본 개시내용의 일부 실시양태의 예시이도록 의도된 예에 개시된 구체적 실시양태에 의한 범주에 제한되지도 않으며, 본 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 등가인 임의의 실시양태에 의해 제한되지도 않는다. 사실상, 본원에 제시 및 기재된 것에 더하여 본 개시내용의 다양한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 해당하도록 의도된다. 이를 위해, 1개 이상의 수소 원자 또는 메틸 기가 이러한 유기 화합물의 허용되는 약칭 표시와 일치하는 도시된 구조로부터 생략될 수 있다는 것에 유의해야 하며, 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자는 그의 존재를 용이하게 이해할 것이다.

Claims (3)

  1. (a) 화학식 (V)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (P)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 수화물과 케토리덕타제를 접촉시키는 단계;
    Figure 112022075045403-pat00109

    Figure 112022075045403-pat00110

    및 (b) 화학식 (N)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 (V)의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계
    Figure 112022075045403-pat00111

    (여기서 R4는 C1-3 알킬이고 R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6 아릴임)
    를 포함하는, 화학식 (N)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, R4가 메틸인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R5가 에틸인 것인 방법.
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