TWI785016B - 製備acc抑制劑之方法及其固體形式 - Google Patents

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規宏 池本
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維瑪 瓦格斯
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Abstract

本發明提供化合物I之固體形式，包括鹽或共晶體：

Description

製備ACC抑制劑之方法及其固體形式
本發明大體上係關於用於治療乙醯基-CoA羧化酶(「ACC」)介導之疾病之化合物的製備及由此製備之中間物。亦包括適用於治療ACC介導之疾病之化合物之固體形式。
起ACC抑制劑作用之治療劑具有彌補或改善需要治療此類代謝障礙(諸如肥胖症、非酒精性脂肪肝病及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、癌症、神經障礙及傳染病之疾病或病況之患者之生活的可能性。需要製備用於治療ACC介導之疾病之化合物以及化合物之額外固體形式的改良或替代方法。
本發明提供具有下式之化合物I或式(I)化合物之形式：
Figure 02_image006
(I)。 另外，本發明提供用於製造化合物I之鹽、共晶體、溶劑合物、水合物及類似物之方法。本發明提供用於製造化合物I或式(I)化合物之方法。此外，本發明提供用於製造化合物I之類似物之方法及適用於製造化合物I或其類似物或形式之方法之中間物。 本發明亦關於化合物I之各種結晶或非晶形式或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物；製造化合物I及其各種結晶或非晶形式之方法；包含化合物I之各種結晶或非晶形式或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之醫藥組合物；及使用此類形式或醫藥組合物之方法。具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)中之一或多者所描述之結構之化合物或本文所揭示之其他式或化合物(例如編號化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)可指其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本文提供具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)中之一或多者所描述之結構之化合物或本文所揭示之其他式或化合物(例如編號化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)之結晶或非晶形式。 另外，本發明揭示藉由本文所描述之方法或步驟製備之化合物。另外，本發明提供一種包含藉由本文所描述之方法或步驟製備之化合物之組合物。此外，本發明提供藉由本文所描述之方法或步驟製備之化合物在製造治療ACC介導之疾病之藥物中之用途。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張根據35 U.S.C. § 119(e)2017年3月3日申請之美國臨時申請案第62/466,915號及2017年9月1日申請之臨時申請案第62/553,300號之權益，該等申請案全文以引用之方式併入本文中。定義及一般參數 以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此類描述不意欲作為本發明範疇之限制，但實際上作為例示性實施例之描述而提供。 如本說明書中所使用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有說明之情況除外。 不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之破折號為出於方便之目的；可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。 前綴「Cu-v 」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。 本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。舉例而言，當用於定量量測之上下文中時，術語「約」將係指指示量±10%、±5%或±1%。又，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如，提及「化合物」包括多種此類化合物且提及「分析」包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物。「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數目之烷基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有碳數目之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即-C(CH3 )3 )；及「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即-CH(CH3 )2 )。 「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即C2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即C2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即C2-4 烯基)之脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。 「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即C2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即C2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即C2-4 炔基)之脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。 「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。 「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。 「醯胺基」係指以下兩者：係指基團-C(═O)NRy Rz 之「C-醯胺基」及係指基團-NRy C(═O)Rz 之「N-醯胺基」，其中Ry 及Rz 獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之包括稠合系統之芳族碳環基。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即C6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基無論如何不涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。 「胺甲醯基」係指以下兩者：係指基團-O-C(O)NRy Rz 之「O-胺甲醯基」及係指基團-NRy C(O)ORz 之「N-胺甲醯基」，其中Ry 及Rz 獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。 「羧基」係指-C(O)OH。 「羧基酯」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文所定義。 「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋連及螺環系統之飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基及碘基。「鹵烷基」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換之非分支鏈或分支鏈烷基。舉例而言，在殘基經一個以上鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2 )及三氟甲基(-CF3 )。 「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH3 、-CH2 OCH3 、-SCH3 、-CH2 SCH3 、-NRCH3 及-CH2 NRCH3 ，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。 「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C1-20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C3-8 雜芳基)；及1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。 「雜環基」或「雜環」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之不飽和非芳族環烷基。如本文所使用，除非另外指明，否則「雜環基」或「雜環」係指飽和或部分飽和環，例如在一些實施例中，「雜環基」或「雜環」係指其中說明為部分飽和之環。術語「雜環基」或「雜環」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)。雜環基可為單環或多環，其中多環可經稠合、橋連或螺旋。如本文所使用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C2-20 雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C2-12 雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C2-10 雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C2-8 雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8 雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6 雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁基(oxetanyl)、二氧戊環基、氮雜環丁基及嗎啉基。如本文所使用，術語「橋連雜環基」係指連接在具有一或多個(例如1或2)四員至十員具有至少一個雜原子之環狀部分之雜環基之兩個非鄰接原子處之四員至十員環狀部分，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所使用，「橋連雜環基」包括雙環及三環環系統。如本文中亦使用，術語「螺雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個其他環之環系統，其中該一或多個其他環為三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個其他環之單個原子亦為三員至十員雜環基之原子。螺旋雜環基之實例包括雙環及三環環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。 「磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。 可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則在基團組合本文中稱為一種部分，例如芳烷基之情況下，最後提及之基團含有部分與分子之其餘部分連接之原子。 術語「視情況的」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。 術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中之連續置換之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代芳基」包括(但不限於) 「烷芳基」。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在額外實施例中，「經取代之環烷基」係指具有一或多個包括以下的取代基之環烷基：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代之雜環基」係指具有一或多個包括以下的取代基之雜環基：烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代之芳基」係指具有一或多個包括以下的取代基之芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基；「經取代之雜芳基」係指具有一或多個包括以下的取代基之雜芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基，且「經取代之磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R經一或多個包括以下的取代基之取代：烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者未經取代。「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。異構體包括立體異構體、對映異構體及非對映異構體。 「立體異構體」為僅原子在空間之排列方式不同的異構體。 「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。術語「(±)」用於在適當時表示外消旋混合物。 「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。 根據Cahn Ingold Prelog R S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，在各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。未知絕對組態的分解化合物取決於其在鈉D線之波長下旋轉偏振光平面之方向(右旋或左旋)而指示為(+)或(-)。 化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。 本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有經選擇之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘, D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。 本發明亦包括本文所描述之化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫由氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何本文所描述之化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由使用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。 本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中所揭示之程序或下文所描述之流程或實例及製備，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，氘視為本文所描述之化合物的取代基。 可藉由同位素增濃因子來定義此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明化合物中，不特定指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。 在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸「鹽」及/或鹼「鹽」。 可由無機及有機鹼製備鹼加成鹽。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、經二取代之環烷基胺、經三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、二取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合二胺及三胺之鹽，其中胺上之取代基中之至少兩者為不同的且選自由以下各者組成之群：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環及其類似者。亦包括其中兩個或三個取代基以及胺基氮形成雜環或雜芳基之胺。胺為N(R30 )(R31 )(R32 )之通式結構，其中經單取代之胺具有氮上之三個取代基(R30 、R31 及R32 )中之2個作為氫，經二取代之胺具有氮上之三個取代基(R30 、R31 及R32 )中之1個作為氫，而經三取代之胺具有氮上之三個取代基中無一者(R30 、R31 及R32 )作為氫。R30 、R31 及R32 選自多種取代基，諸如氫、視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基及其類似者。上文所提及之胺係指其中氮上之一個、兩個或三個取代基以名稱列出之化合物。舉例而言，術語「環烯基胺」係指環烯基-NH2 ，其中「環烯基」如本文所定義。術語「二雜芳基胺」係指NH(雜芳基)2 ，其中「雜芳基」如本文所定義等。僅舉例而言，適合的胺之特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。 酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。 在一些情況下，給定化合物之「鹽」為醫藥學上可接受之鹽。給定化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給出之化合物的生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、單、二或三環烷基胺、單、二或三芳基胺或混合胺等之鹽。僅舉例而言，適合的胺之特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似胺。 醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。 術語「共晶體」係指經由非共價相互作用連接之電離或非離子化化合物I (或任何其他本文所揭示之化合物)及一或多種非離子化共晶體形成劑(諸如醫藥學上可接受之鹽)之分子複合物。 術語「溶劑合物」係指與化學計量或非化學計量之併入至晶體結構中之溶劑之晶體形式。類似地，術語「水合物」尤其係指與化學計量或非化學計量之併入至晶體結構中之水之晶體形式。 術語「反應條件」意欲係指進行化學反應之物理及/或環境條件。術語「在足夠的條件下」或「在足夠的反應條件下」意欲係指可進行所需化學反應之反應條件。反應條件之實例包括(但不限於)以下中之一或多者：反應溫度、溶劑、pH、壓力、反應時間、反應物莫耳比、鹼或酸之存在或催化劑、輻射、濃度等。反應條件可以採用條件之特定化學反應命名，諸如偶合條件、氫化條件、醯化條件、還原條件等。大部分反應之反應條件一般為熟習此項技術者已知的或可易於獲自文獻。足夠用於進行本文所提供之化學轉化之例示性反應條件通篇可見，且尤其以下實例。亦預期，反應條件可包括除了特定反應中列出之彼等之外的試劑。 術語「試劑」係指可添加以產生化學反應之物質或化合物。 術語「催化劑」係指與另外可能的情況相比，以通常更快的速率或在不同條件下(諸如在較低溫度下)進行之化學反應的化學物質。 術語「還原劑(reductant)」或「還原劑(reducing agent)」係指用於將氫添加至分子中之試劑。例示性還原劑包括氫氣(H2 )及氫化物試劑，諸如硼氫化物、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)及超氫化物。如本文所揭示其他例示性還原劑。 如本文所使用，術語「離去基」係指在化學反應中與鍵結之電子一起置換為穩定物質之原子或原子基團。離去基之非限制性實例包括：鹵基、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基及其類似基團。 術語「羥基腈化酶」或「氧基腈化酶」或「羥基腈解離酶」或「丙酮氰醇解離酶」係指催化化學反應之酶：丙酮氰醇
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氰化物+丙酮。 術語「腈化酶」係指催化腈水解成羧酸及氨之酶。 術語「酮還原酶(ketoreductase)」(亦稱為「羰基還原酶」或「醇脫氫酶」)係指催化酮還原之酶。 術語「酶分類號」或「酶委員會號」係指基於其催化之化學反應之酶之數值分類流程。 另外，如本文所使用之縮寫具有如下各別含義：
Figure 107107010-A0304-0001
 化合物及方法 化合物I可藉由式(I)：
Figure 02_image010
或其化學名稱(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二側氧基-1,2-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸提及。美國專利第8,969,557號揭示，化合物I展現ACC抑制活性。在本發明中，化合物可以化學結構或名稱形式呈現。藉助於實例，化合物I可使用ChemBioDraw Ultra 10.0命名且應理解其他名稱可用於鑑別具有相同結構之化合物。其他化合物或基團可用常見名稱或系統性或非系統性名稱命名。化合物亦可使用在化學技術中公認之其他命名系統及符號命名，包括例如化學摘要服務社(Chemical Abstract Service；CAS)及國際純化學與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)。 本發明方法可使用本文所揭示之方法及本發明顯而易見之其常規修改及此項技術中熟知之方法。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所描述之典型的化合物，例如具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)中之一或多者所描述之結構之化合物或本文所揭示之其他式或化合物(例如編號化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)可如以下實例中所描述實現。若可獲得，則試劑可在商業上購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。 根據本發明之化合物之典型的實施例可使用下文所描述之一般反應流程合成。鑒於本文中之描述將顯而易知，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變一般流程，從而產生對應不同的產物。隨後為合成描述，用於提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已限定取代基之所需產物，必需起始物質一般可藉由檢查來確定。起始物質典型地自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明之實施例之化合物，待合成化合物之結構之檢查將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必需起始物質之鑑別藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。 本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序來由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外陳述給出典型或較佳的方法條件(亦即，反應溫度、次數、反應物莫耳比率、溶劑、壓力等)，否則亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。 另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及使特定官能基脫保護之條件在此項技術中已為熟知的。舉例而言，諸多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts (1999)Protecting Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley, New York及其所引用之文獻中。 此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即製備或分離為個別對映異構體或非對映異構體，或製備或分離為立體異構體增濃混合物。除非另外指明，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。 用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良製備。舉例而言，許多起始物質可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley及Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(埃塞維爾科學 出版社(Elsevier Science Publishers), 1989) organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley及Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley及Sons, 第5版, 2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、二乙醚、甲醇、吡啶及其類似物)。除非相反地說明，否則本發明反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體、較佳地氮氣下進行。 在例示性流程中之每一者中，使反應產物彼此分離或自起始材料分離可為有利的。各步驟或系列步驟之所需產物藉由此項技術中常見的技術分離或純化(在下文中分離)至所需程度之均質性。典型地，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數量之方法，包括例如：反相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床(SMB)及製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層及急驟層析之技術。 另一類別之分離方法涉及用所選擇試劑處理混合物，該試劑結合至所需產物、未反應之起始材料、反應副產物或其類似物或使得可以其他方式分離此類物質。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。替代地，在鹼性物質之情形下，該等試劑可為酸，在酸性物質之情形下可為鹼，可為結合試劑，諸如抗體、結合蛋白，選擇性螯合劑，諸如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。 選擇分離之合適方法取決於所涉及材料之性質。舉例而言，蒸餾及昇華中之沸點及分子量、層析中極性官能團之存在或不存在、多相萃取中之酸性及鹼性介質中之材料穩定性及其類似者。熟習此項技術者將應用最可能的技術以達成所需分離。 單一立體異構體，例如對映異構體(實質上不含其立體異構體)可藉由使用方法解析外消旋混合物獲得，諸如使用光學活性解析劑形成非對映異構體(碳化合物之立體化學(Stereochemistry of Carbon Compounds), (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill；Lochmuller, C. H., (1975)J. Chromatogr ., 113, 3) 283-302)。本發明之對掌性化合物的外消旋混合物可藉由任何適合方法分離(separated及isolated)，包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構體且轉化為純立體異構體，及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純或增濃之立體異構體。 在方法(1)下，非對映異構鹽或共晶體可藉由對映異構性純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明(amphetamine))及其類似物)與具有酸性官能基之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應形成。非對映異構鹽或共晶體可藉由分步結晶或離子層析誘導分離。為分離胺基化合物之光學異構體，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可形成非對映異構鹽。 或者，藉由方法(2)，待解析之受質與對掌性化合物之一種對映異構體反應形成非對映異構對(Eliel, E. and Wilen, S. (1994) 有機化合物之立體化學, John Wiley & Sons, Inc., 第322頁)。可藉由使不對稱化合物與對映異構純對掌性衍生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應形成非對映異構化合物，繼而分離非對映異構體且水解，獲得游離對映異構性增濃受質。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷基酯，例如在鹼存在下之氯甲酸(-)薄荷酯，或莫舍氏酯(Mosher ester)乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III.(1982)J. Org. Chem. 47:4165)，且分析NMR光譜中兩種滯轉異構非對映異構體之存在。滯轉異構化合物之穩定非對映異構體可藉由正相層析及逆相層析遵照分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(Hoye, T., WO 96/15111)分離。藉由方法(3)，兩種對映異構體之外消旋混合物可藉由層析法使用對掌性固定相分離(對掌性液相層析(1989) W. J. Lough編, Chapman及Hall, New York；Okamoto,(1990)J. Chromatogr. , 513:375-378)。可藉由用於辨別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法(諸如旋光及圓形二色性)來辨別增濃或純化對映異構體。 如本文所描述，一些實施例提供用於製造式(I)化合物、其形式或類似物之方法。不受任何假定束縛，化合物I之形式或類似物可展現適合的特性，包括且不限於有效且展現用於治療ACC介導之病況之改良的藥物動力學及/或藥效動力學模式。 藉助於實例，化合物I之形式可指化合物I之鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。藉由額外實例，化合物I之類似物可指式(F)化合物或化合物F。 具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)中之一或多者所描述之結構之化合物或本文所揭示之其他式或化合物(例如編號化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)可指其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本文提供具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、(R)、(S)、(T)、(U)、(V)中之一或多者所描述之結構之化合物或本文所揭示之其他式或化合物(例如編號化合物A-1、A-2、B-1、B-2、C-1、D-1、E-1、E-2、G-1、H-1、J-1、K-1、L-1、N-1、O-1、P-1、R-1、S-1、T-1、U-1、V-1等)的結晶或非晶形式。 流程1表示式(F)化合物之例示性合成且可根據本文所描述之實施例進行。流程 1
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在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基或芳基；R2 為C1-3 烷基；R3 為環烷基或雜環基，其中之每一者視情況經取代；且當--- 為單鍵時，W為離去基，或當--- 為雙鍵時，W為O。在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基；R2 為C1-3 烷基；R3 為環烷基或雜環基，其中之每一者視情況經取代；且當--- 為單鍵時，W為離去基，或當--- 為雙鍵時，W為O。 在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(F)化合物之方法：
Figure 02_image014
， 或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。 在一些實施例中，步驟(a)包含使式(A)化合物：
Figure 02_image016
與式(G)化合物接觸：
Figure 02_image018
其在足以形成式(B)化合物之條件下進行：
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。 在一些實施例中，步驟(b)包含在對掌性催化劑存在下在足以形成式(C)化合物之條件下使式(B)化合物氫化：
Figure 02_image022
。 在一些實施例中，提供式(C)化合物或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。 在一些實施例中，步驟(c)包含使式(C)化合物與式(H)化合物接觸：
Figure 02_image024
其在足以形成式(D)化合物之條件下進行：
Figure 02_image026
其中： 當--- 為單鍵時，W為鹵基、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氯乙醯亞胺酯，或當--- 為雙鍵時，W為O；且 R3 為環烷基或雜環基，其中之每一者視情況經取代。 在一些實施例中，步驟(d)包含在足以形成式(E)化合物之條件下使式(D)化合物與噁唑接觸：
Figure 02_image028
。 在一些實施例中，步驟(e)包含在足以形成式(F)化合物之條件下使式(E)化合物水解。 在一些實施例中，X為鹵基； Y為離去基； R1 為C1-6 烷基或芳基；且 R2 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，X為鹵基； Y為離去基； R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基；且 R2 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，X為Cl、Br或I。在一些實施例中，X為Cl。在一些實施例中，X為Br。在一些實施例中，X為I。 在一些實施例中，R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 為甲基。在一些實施例中，R1 為乙基。在一些實施例中，R1 為丙基。在一些實施例中，R1 為第三丁基。 在一些實施例中，R1 為C6-10 芳基。在一些實施例中，R1 為C1-2 伸烷基-芳基。在一些實施例中，R1 為苯甲基。 在一些實施例中，R1 為苯甲基或第三丁基。 在一些實施例中，R2 為甲基或乙基。在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為乙基。在一些實施例中，R2 為丙基。 在一些實施例中，Y為鹵基。在一些實施例中，Y為Cl。在一些實施例中，Y為Br。在一些實施例中，Y為I。 在一些實施例中，當--- 在(H)中為單鍵時，W為離去基。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為鹵基。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為Cl。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為Br。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為I。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為三氯乙醯亞胺酯。在一些實施例中，當--- 為雙鍵時，W為O。 在一些實施例中，R3 為環烷基。在一些實施例中，R3 為經取代之環烷基。在一些實施例中，R3 為經羥基取代之環烷基。在一些實施例中，R3 為經取代之C6-10 環烷基。在一些實施例中，R3 為經羥基取代之C6-10 環烷基。在一些實施例中，R3 為經取代之環己基。在一些實施例中，R3 為經羥基取代之環己基。 在一些實施例中，R3 為雜環基。在一些實施例中，R3 為具有至少一個選自氧、氮及硫之雜原子之5員至6員雜環基。在一些實施例中，R3 為四氫哌喃基。 在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基或芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為雜環基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基或芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為經羥基取代之C6-10 環烷基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為雜環基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為經羥基取代之C6-10 環烷基。 在一些實施例中，X為鹵基；Y為鹵基；R1 為C1-6 烷基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為雜環基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為鹵基；R1 為C6-10 芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為雜環基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為鹵基；R1 為C1-2 伸烷基-芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為雜環基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為鹵基；R1 為C1-6 烷基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為四氫哌喃基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為鹵基；R1 為C6-10 芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為四氫哌喃基。在一些實施例中，X為鹵基；Y為鹵基；R1 為C1-2 伸烷基-芳基；R2 為C1-3 烷基；且R3 為四氫哌喃基。 在一些實施例中，該方法提供式(F)化合物或其鹽或共晶體。在一些實施例中，該方法提供式(F)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法提供式(F)化合物或其醫藥學上可接受之共晶體。 在一些實施例中，式(C)化合物、式(D)化合物、式(E)化合物或式(F)化合物以約90至約99.9百分比之對映異構體過量(e.e.)存在。在一些實施例中，式(C)化合物、式(D)化合物、式(E)化合物或式(F)化合物以至少約90、91、92、93、94、95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95百分比之對映異構體過量(e.e.)存在。在一些實施例中，式(F)化合物以至少約95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95百分比之對映異構體過量(e.e.)存在。 如本文所使用，式(A)化合物、式(A-1)化合物、式(A-2)化合物、式(B)化合物、式(B-1)化合物、式(B-2)化合物、式(C)化合物、式(C-1)化合物、式(D)化合物、式(D-1)化合物、式(E)化合物、式(E-1)化合物、式(E-2)化合物、式(F)化合物、式(G)化合物或式(G-1)化合物亦可分別稱為化合物A、化合物A-1、化合物A-2、化合物B、化合物B-1、化合物B-2、化合物C、化合物C-1、化合物D、化合物D-1、化合物E、化合物E-1、化合物E-2、化合物F、化合物G或化合物G-1。式(A)化合物、式(B)化合物及式(G)化合物可如例如美國專利第8,969,557號中所描述或根據此項技術中已知之方法製備。 在一些實施例中，步驟(a)之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為碳酸鹼。在一些實施例中，碳酸鹼為鹼金屬碳酸鹽。在一些實施例中，該鹼為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫銫、磷酸三鉀或磷酸氫二鉀。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸銫。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸氫鉀。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸銫。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸氫銫。在一些實施例中，鹼為磷酸三鉀或磷酸氫二鉀。在一些實施例中，步驟(a)之反應條件在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為N-甲基吡咯啶酮(NMP)。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為N,N- 二甲基乙醯胺(DMA)。 在一些實施例中，步驟(b)之反應條件包含氫源。適合的氫源/條件為此項技術中已知的，如例如Wang等人, Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686中所描述。在一些實施例中，步驟(b)之反應條件包含H2 及催化劑，包括(但不限於)Xie等人, Synthesis 2015, 47, 460-471中描述之彼等者。在一些實施例中，步驟(b)之反應條件包含甲酸。在一些實施例中，步驟(b)之反應條件包含有機胺及甲酸。在一些實施例中，有機胺為三乙胺。 在一些實施例中，對掌性催化劑為基於釕之催化劑或基於銥之催化劑。在一些實施例中，對掌性催化劑為基於釕之催化劑。在一些實施例中，對掌性催化劑為基於銥之催化劑。可使用此項技術中已知之任何基於釕或基於銥之催化劑，諸如Wang等人, Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686中描述之彼等者。基於釕之催化劑可包括(但不限於) RuCl(對異丙基甲苯)[Ts-DPEN] ([N -[2-(胺基-κN )-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯亞磺醯胺基-κN ]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-釕)、Teth-TsDpen RuCl (氯[1,2-二苯基-N1-(3-苯丙基)-N2-(對甲苯磺醯基)-1,2-乙烷二胺]釕(II))、RuCl[FsDPEN](對異丙基甲苯)( [N -[(2-(胺基-κN )-1,2-二苯基乙基]-2,3,4,5,6-五氟苯亞磺醯胺基-κN ]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-釕)、RuCl[TsDPEN](均三甲苯) ([N -[(2-(胺基-κN )-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯亞磺醯胺基-κN ]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲苯]-釕)、RuCl[(對異丙基甲苯(BINAP)Cl (氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘](對異丙基甲苯)釕(II) 氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(Tol-BINAP)Cl (氯[ 2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'-聯萘](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(DM-BINAP)Cl (氯[2,2′-雙(二-(3,5-二甲苯基)膦基)-1,1′-聯萘](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(H8-BINAP)Cl (氯[2,2′-雙(二苯基膦基)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氫-1,1′-聯萘](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(SEGPHOS®)Cl (氯[5,5′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(DM-SEGPHOS®)Cl (氯[(5,5′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)及RuCl[(對異丙基甲苯(DTBM-SEGPHOS®)Cl (氯[(R )-(-)5,5′-雙[雙(3,5-二-第三丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)。可使用此項技術中已知之其他對掌性催化劑，包括(但不限於)科里-巴克希-柴田催化劑(Corey-Bakshi-Shibata catalyst)。可使用之對掌性催化劑之另一非限制性實例為對掌性試劑，諸如B-氯二異松蒎基硼烷。在一些實施例中，對掌性催化劑為如下文針對流程3之步驟(c)所描述之催化劑。在一些實施例中，步驟(c)之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為有機鹼。在一些實施例中，有機鹼為路易斯鹼。在一些實施例中，有機鹼為1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯或巴頓氏鹼(Barton's base)。 在一些實施例中，其中W為三氯乙醯亞胺酯或O，步驟(c)之反應條件包含路易斯或布忍斯特酸。 在一些實施例中，步驟(d)之反應條件包含式(D)化合物與噁唑合成子(噁唑或噁唑金屬鹽)之偶合，由此形成式(E)化合物。在一些實施例中，偶合為經金屬催化之偶合。在一些實施例中，經金屬催化之偶合為根岸偶合(Negishi coupling)。熟習此項技術者將瞭解，根岸偶合為過渡金屬催化之有機鹵化物化合物與有機鋅化合物之交叉偶合。在一些實施例中，噁唑合成子為噁唑鋅酸鹽。在一些實施例中，噁唑鋅酸鹽由2-鋰-噁唑及鋅鹽之間的金屬交換形成。在一些實施例中，鋅鹽為ZnCl2 。在一些實施例中，2-鋰-噁唑藉由用正丁基鋰處理噁唑而形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於-40℃之溫度下形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於約-40℃之溫度下形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於-60℃之溫度下形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於約-60℃之溫度下形成。在一些實施例中，金屬催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(PPh3 )4 。在一些實施例中，式(E)化合物藉由結晶純化。 在一些實施例中，步驟(d)之反應條件包含金屬化試劑。在一些實施例中，噁唑用選自以下的金屬化試劑處理：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl及異丙基氯化鎂/氯化鋰(其中TMP係指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些實施例中，金屬化試劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，噁唑用異丙基氯化鎂(2 M於THF中)處理。在一些實施例中，在約-20℃至約-10℃下用金屬化試劑處理噁唑。在一些實施例中，在約-15℃下用金屬化試劑處理噁唑。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，反應進一步包含添加ZnCl2 以形成噁唑鋅酸鹽。在一些實施例中，反應進一步包含添加ZnCl2 作為2-甲基四氫呋喃中之溶液。在一些實施例中，根岸偶合中使用之催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，根岸偶合中使用之催化劑為鈀催化劑，其選自Pd(PPh3 )4 、t BuXPhos Pd預催化劑、XPhos Pd預催化劑、RuPhos Pd預催化劑及Pd-PEPPSI-IPent (二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基] (3-氯吡啶基)鈀(II))。此類預催化劑描述於例如Bruneau等人, ACS Catal., 2015, 5(2), 第1386-1396頁中。在一些實施例中，根據此項技術中已知之方法，經由適合的鈀源及適當的對掌性配位體就地形成催化劑。在一些實施例中，催化劑為Pd(PPh3 )4 。在一些實施例中，在添加ZnCl2 之後，將反應混合物加熱至大於約50℃。在一些實施例中，將反應混合物加熱至約65℃。 在一些實施例中，步驟(e)之反應條件包含酸。在一些實施例中，酸為硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或鹽酸。在一些實施例中，酸為硫酸。在一些實施例中，酸為鹽酸。 在一些實施例中，步驟(e)之反應條件包含共溶劑。在一些實施例中，共溶劑為醇。在一些實施例中，共溶劑為2-丙醇、第三丁醇、第三戊醇、乙醇或乙腈。 在一些實施例中，步驟(e)之反應條件包含約5及10℃之溫度。在一些實施例中，步驟(e)之反應條件包含約0與約20℃之間的溫度。在一些實施例中，步驟(e)之反應條件包含約2與約8℃之間。 諸如步驟(a)、(d)或(e)之替代反應條件可如例如美國專利第8,969,557號中所描述進行。 本文亦提供用於製備式(C)化合物之方法：
Figure 02_image030
其包含：在對掌性催化劑存在下，在足以形成式(C)化合物之反應條件下； 使式(B)化合物氫化：
Figure 02_image032
其中X為鹵基或雜芳基； R1 為C1-6 烷基或芳基；且 R2 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，X為鹵基或雜芳基；R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基；且R2 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，該方法提供約90至約99.9百分比之對映異構體過量(e.e.)之式(C)化合物。在一些實施例中，該方法提供至少約90、91、92、93、94、95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95百分比之對映異構體過量(e.e.)之式(C)化合物。 在一些實施例中，提供式(C)化合物或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。 在一些實施例中，X為鹵基。在一些實施例中，X為Cl。在一些實施例中，X為Br。在一些實施例中，X為I。 在一些實施例中，X為具有一或多個選自N、O或S之雜原子之5員至6員雜芳基環。在一些實施例中，X為具有一至三個選自N、O或S之雜原子之5員至6員雜芳基環。在一些實施例中，X為噁唑。 在一些實施例中，氫化之反應條件包含氫源。適合的氫源/條件為此項技術中已知的，如例如Wang等人, Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686中所描述。在一些實施例中，氫化之反應條件包含H2 及催化劑，包括(但不限於)Xie等人, Synthesis 2015, 47, 460-471中描述之彼等者。在一些實施例中，氫化之反應條件包含甲酸。在一些實施例中，氫化之反應條件包含有機胺與甲酸。在一些實施例中，有機胺為三乙胺。在一些實施例中，氫化之反應條件包含甲酸及三乙胺、甲酸銨或甲酸及甲酸鈉。在一些實施例中，氫化之反應條件包含甲酸及三甲胺。在一些實施例中，氫化之反應條件包含甲酸及三乙胺。在一些實施例中，氫化之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鹽。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。在一些實施例中，當鹼存在時，溶劑為極性溶劑。溶劑可包括(但不限於)異丙醇。 在一些實施例中，對掌性催化劑為基於釕之催化劑或基於銥之催化劑。在一些實施例中，對掌性催化劑為基於釕之催化劑。在一些實施例中，對掌性催化劑為基於銥之催化劑。可使用此項技術中已知之任何基於釕或基於銥之催化劑，諸如Wang等人, Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686中描述之彼等者。基於釕之催化劑可包括(但不限於) RuCl(對異丙基甲苯)[Ts-DPEN]、Teth-TsDpen RuCl、RuCl[FsDPEN](對異丙基甲苯)、RuCl[TsDPEN](均三甲苯)、RuCl[(對異丙基甲苯(BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(Tol-BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(DM-BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(H8-BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(SEGPHOS®)Cl (氯[5,5′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(DM-SEGPHOS®)Cl (氯[(5,5′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(DTBM-SEGPHOS®)Cl (氯[(R)-(-)5,5′-雙[雙(3,5-二-第三丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)。可使用此項技術中已知之其他對掌性催化劑，包括(但不限於)科里-巴克希-柴田催化劑。可使用之對掌性催化劑之另一非限制性實例為對掌性試劑，諸如B-氯二異松蒎基硼烷。在一些實施例中，對掌性催化劑為如下文針對流程3之步驟(c)所描述之催化劑。 本文亦提供用於製備式(C)化合物之方法：
Figure 02_image034
其包含以下步驟： (a)使式(A)化合物：
Figure 02_image036
與式(G)化合物接觸：
Figure 02_image038
其在足以形成式(B)化合物之條件下進行：
Figure 02_image040
； (b)在對掌性催化劑存在下，在足以形成式(C)化合物之條件下，使式(B)化合物氫化； 其中X為鹵基； Y為離去基； R1 為C1-6 烷基或芳基；且 R2 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，X為鹵基；Y為離去基；R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基；且R2 為C1-3 烷基。 在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image042
或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物， 其包含以下步驟： (a-1)使式(A-1)化合物：
Figure 02_image044
與式(G-1)化合物接觸：
Figure 02_image046
其在足以形成式(B-1)化合物之條件下進行：
Figure 02_image048
； (b-1)在對掌性催化劑存在下，在足以形成式(C-1)化合物之條件下，使式(B-1)化合物氫化：
Figure 02_image050
； (c-1)使式(C-1)化合物與式(H-1)化合物接觸：
Figure 02_image052
； 其在足以形成式(D-1)化合物之條件下進行：
Figure 02_image054
； (d-1)在足以形成式(E-1)化合物之條件下，使式(D-1)化合物與噁唑接觸：
Figure 02_image056
； (e-1)在足以形成式(I)化合物之條件下，使式(E-1)化合物水解； 其中當--- 為單鍵時，W為鹵基、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氯乙醯亞胺酯，或當--- 為雙鍵時，W為O；且 R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基。 流程2表示式(I)化合物或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之例示性合成，且可根據本文所描述之實施例進行。流程 2
Figure 02_image058
在本文所提供之一些實施例中，R1 為C1-6 烷基或芳基，且當--- 為單鍵時，W為離去基，或當--- 為雙鍵時，W為O。在本文所提供之一些實施例中，R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基，且當--- 為單鍵時，W為離去基，或當--- 為雙鍵時，W為O。 在一些實施例中，步驟(a-1)包含使式(A-1)化合物：
Figure 02_image060
與式(G-1)化合物接觸：
Figure 02_image062
其在足以形成式(B-1)化合物之條件下進行：
Figure 02_image064
。 在一些實施例中，步驟(b-1)包含在對掌性催化劑存在下在足以形成式(C-1)化合物之條件下使式(B-1)化合物氫化：
Figure 02_image066
。 在一些實施例中，步驟(c-1)包含使式(C-1)化合物與式(H-1)化合物接觸：
Figure 02_image068
; 其在足以形成式(D-1)化合物之條件下進行：
Figure 02_image070
； 其中當--- 為單鍵時，W為鹵基、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氯乙醯亞胺酯，或當--- 為雙鍵時，W為O。 在一些實施例中，步驟(d-1)包含在足以形成式(E-1)化合物之條件下使式(D-1)化合物與噁唑接觸：
Figure 02_image072
。 在一些實施例中，步驟(e-1)包含在足以形成式(I)化合物之條件下使式(E-1)化合物水解。 在本文所提供之一些實施例中，R1 為C1-6 烷基或芳基。在本文所提供之一些實施例中，R1 為C1-6 烷基、C1-2 伸烷基-芳基或芳基。在一些實施例中，R1 為苯甲基或第三丁基。 在一些實施例中，R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 為甲基。在一些實施例中，R1 為乙基。在一些實施例中，R1 為丙基。在一些實施例中，R1 為第三丁基。 在一些實施例中，R1 為C6-10 芳基。在一些實施例中，R1 為C1-2 伸烷基-芳基。在一些實施例中，R1 為苯甲基。 在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為離去基。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為鹵基。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為Cl。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為Br。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為I。在一些實施例中，當--- 為單鍵時，W為甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。在一些實施例中，W為三氯乙醯亞胺酯。在一些實施例中，當--- 為雙鍵時，W為O。 在一些實施例中，該方法提供式(I)化合物或其鹽或共晶體。在一些實施例中，該方法提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之共晶體。 在一些實施例中，式(C-1)化合物、式(D-1)化合物、式(E-1)化合物或式(I)化合物以約90至約99.9百分比之對映異構體過量(e.e.)存在。在一些實施例中，式(C-1)化合物、式(D-1)化合物、式(E-1)化合物或式(I)化合物以至少約90、91、92、93、94、95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95百分比之對映異構體過量(e.e.)存在。在一些實施例中，式(I)化合物以至少約95、96、97、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95百分比之對映異構體過量(e.e.)存在。 式(A-1)化合物、式(B-1)化合物及式(G-1)化合物可如例如美國專利第8,969,557號中所描述或根據此項技術中已知之方法製備。 在一些實施例中，步驟(a-1)之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為碳酸鹼。在一些實施例中，碳酸鹼為鹼金屬碳酸鹽。在一些實施例中，該鹼為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫銫、磷酸三鉀或磷酸氫二鉀。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸銫。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸氫鉀。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸銫。在一些實施例中，鹼金屬碳酸鹽為碳酸氫銫。在一些實施例中，鹼為磷酸三鉀或磷酸氫二鉀。在一些實施例中，步驟(a-1)之反應條件在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為N-甲基吡咯啶酮(NMP)。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為N,N- 二甲基乙醯胺(DMA)。 在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含氫源。適合的氫源/條件為此項技術中已知的，如例如Wang等人, Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686中所描述。在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含H2 及催化劑，包括(但不限於)Xie等人, Synthesis 2015, 47, 460-471中描述之彼等者。在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含甲酸。在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含有機胺。在一些實施例中，有機胺為三乙胺。在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含甲酸及三乙胺、甲酸銨或甲酸及甲酸鈉。在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含甲酸及三甲胺。在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含甲酸及三乙胺。在一些實施例中，在一些實施例中，步驟(b-1)之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鹽。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。在一些實施例中，當鹼存在時，溶劑為極性溶劑。溶劑可包括(但不限於)異丙醇。 在一些實施例中，對掌性催化劑為基於釕之催化劑或基於銥之催化劑。在一些實施例中，對掌性催化劑為基於釕之催化劑。在一些實施例中，對掌性催化劑為基於銥之催化劑。可使用此項技術中已知之任何基於釕或基於銥之催化劑，諸如Wang等人, Chem. Rev. 2015, 115, 6621-6686中描述之彼等者。基於釕之催化劑可包括(但不限於) RuCl(對異丙基甲苯)[Ts-DPEN]、Teth-TsDpen RuCl、RuCl[FsDPEN](對異丙基甲苯)、RuCl[TsDPEN](均三甲苯)、RuCl[(對異丙基甲苯(BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(Tol-BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(DM-BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(H8-BINAP)Cl、RuCl[(對異丙基甲苯(SEGPHOS®)Cl (氯[5,5′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、RuCl[(對異丙基甲苯(DM-SEGPHOS®)Cl (氯[(5,5′-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)、及RuCl[(對異丙基甲苯(DTBM-SEGPHOS®)Cl (氯[(R)-(-)5,5′-雙[雙(3,5-二-第三丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4′-二-1,3-苯并間二氧雜環戊烯](對異丙基甲苯)釕(II)氯化物)。可使用此項技術中已知之其他對掌性催化劑，包括(但不限於)科里-巴克希-柴田催化劑。可使用之對掌性催化劑之另一非限制性實例為對掌性試劑，諸如B-氯二異松蒎基硼烷。在一些實施例中，對掌性催化劑為如下文針對流程3之步驟(c)所描述之催化劑。 在一些實施例中，步驟(c-1)之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為有機鹼。在一些實施例中，有機鹼為路易斯鹼。在一些實施例中，有機鹼為1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯或巴頓氏鹼。 在一些實施例中，其中W為三氯乙醯亞胺酯或O，步驟(c)之反應條件包含路易斯或布忍斯特酸。 在一些實施例中，步驟(d-1)之反應條件包含式(D-1)化合物與噁唑合成子(噁唑或噁唑金屬鹽)之偶合，由此形成式(E-1)化合物。在一些實施例中，偶合為經金屬催化之偶合。在一些實施例中，經金屬催化之偶合為根岸偶合。熟習此項技術者將瞭解，根岸偶合為過渡金屬催化之有機鹵化物化合物或磺酸鹽化合物與有機鋅化合物之交叉偶合。在一些實施例中，噁唑合成子為噁唑鋅酸鹽。在一些實施例中，噁唑鋅酸鹽由2-鋰-噁唑及鋅鹽之間的金屬交換形成。在一些實施例中，鋅鹽為ZnCl2 。在一些實施例中，2-鋰-噁唑藉由用正丁基鋰處理噁唑而形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於-40℃之溫度下形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於約-40℃之溫度下形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於-60℃之溫度下形成。在一些實施例中，2-鋰-噁唑在低於約-60℃之溫度下形成。在一些實施例中，金屬催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(PPh3 )4 。在一些實施例中，式(E-1)化合物藉由結晶純化。 在一些實施例中，步驟(d-1)之反應條件包含金屬化試劑。在一些實施例中，噁唑用選自以下的金屬化試劑處理：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl及異丙基氯化鎂/氯化鋰(其中TMP係指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些實施例中，金屬化試劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，噁唑用異丙基氯化鎂(2 M於THF中)處理。在一些實施例中，在約-20℃至約-10℃下用金屬化試劑處理噁唑。在一些實施例中，在約-15℃下用金屬化試劑處理噁唑。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，反應進一步包含添加ZnCl2 以形成噁唑鋅酸鹽。在一些實施例中，反應進一步包含添加ZnCl2 作為2-甲基四氫呋喃中之溶液。在一些實施例中，根岸偶合中使用之催化劑為鈀催化劑。在一些實施例中，根岸偶合中使用之催化劑為鈀催化劑，其選自Pd(PPh3 )4 、t BuXPhos Pd預催化劑、XPhos Pd預催化劑、RuPhos Pd預催化劑及Pd-PEPPSI-IPent (二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基] (3-氯吡啶基)鈀(II))。此類預催化劑描述於例如Bruneau等人, ACS Catal., 2015, 5(2), 第1386-1396頁中。在一些實施例中，根據此項技術中已知之方法，經由適合的鈀源及適當的對掌性配位體就地形成催化劑。在一些實施例中，催化劑為Pd(PPh3 )4 。在一些實施例中，在添加ZnCl2 之後，將反應混合物加熱至大於約50℃。在一些實施例中，將反應混合物加熱至約65℃。 在一些實施例中，步驟(e-1)之反應條件包含酸。在一些實施例中，酸為硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或鹽酸。在一些實施例中，酸為硫酸。在一些實施例中，酸為鹽酸。 在一些實施例中，步驟(e-1)之反應條件包含共溶劑。在一些實施例中，共溶劑為醇。在一些實施例中，共溶劑為2-丙醇、第三丁醇、第三戊醇、乙醇或乙腈。 在一些實施例中，步驟(e-1)之反應條件包含約5及10℃之溫度。在一些實施例中，步驟(e-1)之反應條件包含約0與約20℃之間的溫度。在一些實施例中，步驟(e-1)之反應條件包含約2與約8℃之間。 諸如步驟(a-1)、(d-1)或(e-1)之替代反應條件可如例如美國專利第8,969,557號中所描述進行。 本文亦提供製備適用於製造式(I)化合物之方法之中間物之方法，如例如美國專利第8,969,557號及美國專利公開案第2017/0267690號中所描述。 在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(J)化合物之方法：
Figure 02_image074
(J)， 其中R4 為C1-3 烷基。 流程3表示式(J)化合物之例示性合成且可根據本文所描述之實施例進行。流程 3
Figure 02_image076
在一些實施例中，R4 為甲基或乙基。在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。在一些實施例中，R4 為丙基。 在本文所描述之任一實施例中，R4 為視情況經取代之C1-3 烷基。在一些實施例中，R4 為視情況經鹵素取代之C1-3 烷基。在本文所描述之任一實施例中，式(M)化合物可與式R20 C(O)R21 化合物交換，其中R20 及R21 中之每一者視情況獨立地經烷基取代，或R20 及R21 連同其所連接之碳一起形成C3-6 環烷基或5員至6員雜環烷基環。在此類實施例中，可獲得式(L)、(K)及(J)化合物之相應類似物。 在一些實施例中，各R5 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C1-6 芳基。在一些實施例中，各R5 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地為視情況經取代之C1-6 芳基。在一些實施例中，各R5 獨立地為C1-3 烷基。在一些實施例中，各R5 獨立地為甲基。在一些實施例中，各R5 獨立地為乙基。在一些實施例中，各R5 獨立地為丙基。 在一些實施例中，用於製備式(J)化合物之方法包含以下步驟： (a)使式(R)化合物：
Figure 02_image078
與式(S)化合物接觸：
Figure 02_image080
其在足以形成式(P)化合物或其溶劑合物或水合物之條件下進行：
Figure 02_image082
(b)在足以形成式(O)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物之條件下，使式(P)化合物或其溶劑合物或水合物與鹼接觸：
Figure 02_image084
(c)在足以形成式(N)化合物之條件下，使式(O)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物與還原劑及催化劑接觸：
Figure 02_image086
(N)， (d)使式(N)化合物與式(M)化合物接觸：
Figure 02_image088
其在足以形成式(L)化合物之條件下進行：
Figure 02_image090
(L)。 在一些實施例中，用於製備式(J)化合物之方法進一步包含： (e)在足以形成式(K)化合物之條件下，使式(L)化合物與還原劑接觸：
Figure 02_image092
及(f)在足以形成式(J)化合物之條件下，使式(K)化合物與還原劑接觸。 在一些實施例中，用於製備式(J)化合物之方法進一步包含： (g)在足以形成式(J)化合物之條件下，使式(L)化合物與還原劑接觸。 在一些實施例中，根據此項技術中已知之格林納(Grignard)條件製備式(R)化合物，諸如Alorati等人, Organic Process Research and Development, 2012, 16(12), 第1947-1952頁中所描述。 在一些實施例中，流程3之步驟(a)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為THF、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、THF/甲苯、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚或二甲醚。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，流程3之步驟(a)之反應條件包含約-40及約0℃之溫度。在一些實施例中，流程3之步驟(a)之反應條件包含約-20℃之溫度。 在一些實施例中，流程3之步驟(b)進一步包含形成式(O)化合物之鹽。 在一些實施例中，流程3之步驟(b)包含水解步驟以形成式(O)化合物，且視情況繼而鹽轉化以形成式(O)化合物之鹽。在一些實施例中，水解及鹽轉化可同時進行(例如作為一鍋式合成)。在一些實施例中，步驟(b)之水解步驟之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K3 PO4 、K2 CO3 、Na2 CO3 、Li2 CO3 或Cs2 CO3 。在一些實施例中，鹼為NaOH。在一些實施例中，鹼為KOH。在一些實施例中，步驟(b)之水解步驟之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為THF、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲醚、環戊基甲醚、二噁烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、水或其混合物。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，溶劑為乙醇與THF之混合物。在一些實施例中，步驟(b)之水解步驟之反應條件包含約-15及約40℃之溫度。在一些實施例中，步驟(b)之水解步驟之反應條件包含約0℃之溫度。在一些實施例中，在添加鹼之後，步驟(b)之水解步驟之反應條件包含酸。在一些實施例中，酸為HCl、H2 SO4 或檸檬酸。在一些實施例中，酸為HCl。 在一些實施例中，步驟(b)之鹽轉化之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鉀、KOH、K3 PO4 、K2 CO3 、KHMDS、KOEt、KOMe、KH或KHCO3 。在一些實施例中，鹼為第三丁醇鉀。在一些實施例中，步驟(b)之鹽轉化之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、THF、乙腈、異丙醇、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲醚、甲基第三丁基醚、丙酮、二氯甲烷、2-丁醇、水或其混合物。在一些實施例中，溶劑為乙酸乙酯。 在一些實施例中，流程3之步驟(c)之反應條件包含還原劑。在一些實施例中，還原劑為甲酸及三乙胺或異丙醇及氫氧化鉀。在一些實施例中，還原劑為甲酸及三乙胺。在一些實施例中，流程3之步驟(c)之反應條件包含催化劑。在一些實施例中，催化劑為(R,R)-Ts-DENEB (氯{N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苯甲氧基)乙基胺基)-乙基]-4-甲苯磺醯胺(氯)釕(II))；TsDPEN (N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺)、DPEN (1,2-二苯基乙二胺)或TosNapEN (N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二(1-萘基)乙二胺與[RuCl2 (p-CYM)]2 ；DPEN (1,2-二苯基乙二胺)、DNEN-HCl (1,2-二萘-1-基乙烷-1,2-二胺，二鹽酸鹽)、DPEN(Me) (N,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺)、DMeODPEN-HCl (1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽)或DOHDPEN (2,2'-(1,2-二胺基乙烷-1,2-二基)聯苯酚)與[RhCl2 (Cp)]2 ；或TsDPEN、DPEN、DNEN-HCl、DMesEN-HCl (1,2-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,2-乙烷二胺，二鹽酸鹽)、TosNapEN、TsDMesEN (N-[2-胺基-1,2-雙(2,4,6-三甲基苯基)乙基]-4-甲基苯磺醯胺)或DOHDPEN與[IrCl2 (Cp)]2 。本文所描述之配位體可藉由此項技術中已知之其他名稱指代，且可選擇配位體之適當的對掌性以獲得適當的對掌性產物。在一些實施例中，催化劑為(R,R)-Ts-DENEB。 在一些實施例中，流程3之步驟(c)之反應條件包含H2 及催化劑，包括(但不限於)Xie等人, Synthesis 2015, 47, 460-471中描述之彼等者。在一些實施例中，流程3之步驟(c)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為二甲基甲醯胺或異丙醇。在一些實施例中，流程3之步驟(c)之反應條件包含約20℃、約80℃之溫度。在一些實施例中，流程3之步驟(c)之反應條件包含約50℃之溫度。 在一些實施例中，流程3之步驟(d)之反應條件包含路易斯酸。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -THF、BF3 -Et2 O及其他類似穩定之BF3 試劑、三氟甲磺酸鈧(III)及其他鑭系金屬三氟甲磺酸鹽、三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶鎓。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -THF。在一些實施例中，流程3之步驟(d)之反應條件包含選自以下各者之溶劑：甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、二噁烷、二甲醚、甲基第三丁基醚(「MTBE」)、環戊基甲醚、THF、甲苯或二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為MTBE。在一些實施例中，流程3之步驟(d)之反應條件包含約-20℃、約45℃之溫度。在一些實施例中，流程3之步驟(d)之反應條件包含約0℃之溫度。 在一些實施例中，流程3之步驟(e)之反應條件包含還原劑。在一些實施例中，還原劑為第三丁基氯化鎂(t-BuMgCl)、三乙基矽烷、三異丙基矽烷、三丙基矽烷、三苯基矽烷、三異丁基矽烷、TMDS (1,1,3,3-四甲基二矽氧烷)或硼氫化鈉。在一些實施例中，還原劑為第三丁基氯化鎂。在一些實施例中，流程3之步驟(e)之反應條件進一步包含路易斯酸。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -THF、BF3 -Et2 O、ZrCl4 、TiCl4 、t-BuMgCl與LiCl或t-BuMgCl與TiCl4 。在一些實施例中，流程3之步驟(e)之反應條件包含選自以下各者之溶劑：THF、2-甲基四氫呋喃(「MeTHF」)、二乙二醇二甲醚、二甲醚、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、DCM、MTBE、甲苯、二噁烷、環戊基甲醚及其混合物。在一些實施例中，溶劑為DCM與MeTHF之混合物；DCM、MTBE及MeTHF；或二丁醚、DCM及MeTHF。在一些實施例中，溶劑為DCM與MeTHF之混合物。在一些實施例中，溶劑為MeTHF。在一些實施例中，流程3之步驟(e)之反應條件包含約-70℃、約30℃之溫度。在一些實施例中，流程3之步驟(e)之反應條件包含約10℃之溫度。 在一些實施例中，流程3之步驟(f)之反應條件包含還原劑。在一些實施例中，還原劑為BF3 -THF/NaBH4 、BF3 -Et2 O/NaBH4 、氫化鋰鋁、甲硼烷二甲基硫醚複合物、BH3 -THF或其他類似穩定之BH3 試劑。在一些實施例中，還原劑為BF3 -THF/NaBH4 。在一些實施例中，流程3之步驟(f)之反應條件包含選自以下各者之溶劑：THF、MeTHF、環戊基甲醚、MTBE、二噁烷、二甲醚、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、甲苯及其混合物。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，流程3之步驟(f)之反應條件包含約-20℃、約30℃之溫度。在一些實施例中，流程3之步驟(f)之反應條件包含約0℃至約20℃之溫度。 在一些實施例中，流程3之步驟(g)之反應條件包含還原劑。在一些實施例中，還原劑為BF3 -THF/NaBH4 或BF3 -Et2 O/NaBH4 。在一些實施例中，還原劑為BF3 -THF/NaBH4 。在一些實施例中，流程3之步驟(f)之反應條件包含路易斯酸。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -Et2 O。在一些實施例中，流程3之步驟(g)之反應條件包含選自以下各者之溶劑：二乙二醇二甲醚、THF、MeTHF、二甲醚、二噁烷或其他乙二醇二甲醚溶劑。在一些實施例中，溶劑為二乙二醇二甲醚。在一些實施例中，流程3之步驟(g)之反應條件包含約-10℃、約40℃之溫度。在一些實施例中，流程3之步驟(g)之反應條件包含約15℃至約30℃之溫度。 本文所提供之一些實施例涉及製備式(L)化合物之方法：
Figure 02_image094
(L)， 其包含使式(N)化合物：
Figure 02_image096
(N)， 與式(M)化合物在足以形成式(L)化合物之條件下接觸：
Figure 02_image098
(M)， 且R4 如本文所定義。 在一些實施例中，用於製備式(L)化合物之反應條件包含路易斯酸。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -THF、BF3 -Et2 O及其他類似穩定之BF3 試劑、三氟甲磺酸鈧(III)及其他鑭系金屬三氟甲磺酸鹽、三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶鎓。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -THF。在一些實施例中，反應條件包含選自以下各者之溶劑：甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、二噁烷、二甲醚、MTBE、環戊基甲醚、THF、甲苯或二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為MTBE。在一些實施例中，反應條件包含約-20℃、約45℃之溫度。在一些實施例中，反應條件包含約0℃之溫度。 本文所提供之一些實施例涉及製備式(K)化合物之方法：
Figure 02_image100
其包含使式(L)化合物：
Figure 02_image102
(L)， 與還原劑在足以形成式(K)化合物之條件下接觸。 且R4 如本文所定義。 在一些實施例中，用於製備式(K)化合物之反應條件包含還原劑。在一些實施例中，還原劑為第三丁基氯化鎂(t-BuMgCl)、三乙基矽烷、三異丙基矽烷、三丙基矽烷、三苯基矽烷、三異丁基矽烷、TMDS (1,1,3,3-四甲基二矽氧烷)或硼氫化鈉。在一些實施例中，還原劑為第三丁基氯化鎂。在一些實施例中，反應條件進一步包含路易斯酸。在一些實施例中，路易斯酸為BF3 -THF、BF3 -Et2 O、ZrCl4 、TiCl4 、t-BuMgCl與LiCl或t-BuMgCl與TiCl4 。在一些實施例中，反應條件包含選自以下各者之溶劑：THF、MeTHF、二乙二醇二甲醚、二甲醚、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、DCM、MTBE、甲苯、二噁烷、環戊基甲醚及其混合物。在一些實施例中，溶劑為DCM與MeTHF之混合物；DCM、MTBE及MeTHF；或二丁醚、DCM及MeTHF。在一些實施例中，溶劑為DCM與MeTHF之混合物。在一些實施例中，溶劑為MeTHF。在一些實施例中，反應條件包含約-70℃、約30℃之溫度。在一些實施例中，反應條件包含約10℃之溫度。 在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(N)化合物之方法：
Figure 02_image104
(N)， 其中R4 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，R4 為甲基或乙基。在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。在一些實施例中，R4 為丙基。 流程4表示式(N)化合物之例示性替代合成且可根據本文所描述之實施例進行。流程 4
Figure 02_image106
一些實施例提供一種用於製備式(N)化合物之方法，其包含： (a)使式(U)化合物：
Figure 02_image108
與羥基腈化酶及氰化氫源在足以形成式(T)化合物之條件下接觸：
Figure 02_image110
及(b)使式(T)化合物與腈化酶在足以形成式(N)化合物之條件下接觸， 其中R4 為C1-3 烷基。 在一些實施例中，流程4之步驟(a)之反應條件包含羥基腈化酶。在一些實施例中，羥基腈化酶(亦稱為氧基腈化酶、羥基腈解離酶、丙酮氰醇解離酶)具有4.1.2.X之酶分類號，其中X包括(但不限於) 10、11、37、39、46及47。可使用一系列酶製劑，其包括(但不限於)純化酶、粗物質細胞裂解物、澄清細胞裂解物、全細胞、交聯酶聚集體(「CLEA」)、交聯酶晶體(「CLEC」)或固定化於固體載體上。在一些實施例中，羥基腈化酶來自扁桃李屬(Prunus amygdlus ) (用作CLEA)。在一些實施例中，流程4之步驟(a)之反應條件包含氰化氫源。在一些實施例中，氰化氫源為丙酮氰醇、氰化氫或氰化鉀。在一些實施例中，氰化氫源為丙酮氰醇。 在一些實施例中，流程4之步驟(a)之反應條件包含溶劑。在一些實施例中，溶劑為使起始材料溶解之溶劑。溶劑之非限制性實例包括2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二乙醚、二丁醚及二異丙醚。在一些實施例中，溶劑為甲基第三丁基醚。在一些實施例中，溶劑與緩衝液組合使用。緩衝液可視所使用之酶而定且可為pH 1至12。在一些實施例中，緩衝液為順丁烯二酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、甲酸酯、丁二酸酯、乙酸酯、丙酸酯、哌嗪、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(「MES」)、乙醇胺、碳酸鹽、β-羥基-4-嗎啉丙烷磺酸、3-嗎啉基-2-羥基丙磺酸(「MOPSO」)、咪唑、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸(「HEPES」)、N,N-雙-(2-羥乙基)-2-胺基乙烷磺酸(「BES」)、2-[(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)胺基]乙磺酸(「TES」)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(「MOPS」)、4-(N-嗎啉基)丁磺酸(「MOBS」)、2-羥基-3-[參(羥基甲基)甲基胺基]-1-丙磺酸(「TAPSO」)、三乙醇胺、焦磷酸酯、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-(2-羥基丙磺酸) (「HEPPSO」)、哌嗪-N,N′-雙(2-羥基丙磺酸) (「POPSO」)、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，Trizma™)、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪丙烷磺酸(「HEPPS」)、N-(2-羥乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸) (「HEPBS」)、N-[參(羥基甲基)甲基]-3-胺基丙烷磺酸(「TAPS」)、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇(「AMPD」)、N-參(羥基甲基)甲基-4-胺基丁烷磺酸(「TABS」)、3-([1,1-二甲基-2-羥乙基]胺基)-2-羥基丙磺酸(「AMPSO」)、牛磺酸、硼酸酯、N-環己基-2-胺基乙烷磺酸(「CHES」)、氫氧化銨、甲胺、哌啶、3-(環己基胺基)-1-丙磺酸(「CAPS」)或4-(環己基胺基)-1-丁磺酸(「CABS」)。在一些實施例中，緩衝液為乙酸鈉。在一些實施例中，緩衝液為0.4 M乙酸鈉(pH 5)。在一些實施例中，流程4之步驟(a)之反應條件包含高達約80℃之溫度且可視所使用之酶及溶劑之熱穩定性而定。在一些實施例中，反應條件包含環境溫度。 在一些實施例中，流程4之步驟(b)之反應條件包含腈化酶。在一些實施例中，腈化酶具有酶分類號：3.5.5.X，其中X包括(但不限於) 1、4、5及7。可使用一系列酶製劑，其包括(但不限於)純化酶、粗物質細胞裂解物、澄清細胞裂解物、全細胞、CLEA、CLEC或固定化於固體載體上。在一些實施例中，腈化酶為來自Codexis 腈化酶套組 之腈化酶。在一些實施例中，流程4之步驟(b)之反應條件包含溶劑。在一些實施例中，溶劑為使起始材料溶解之溶劑。溶劑之非限制性實例包括二甲亞碸、N,N- 二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、異丙醇、乙醇、甲醇、甲基第三丁基醚及四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為二甲亞碸。在一些實施例中，溶劑與緩衝液組合使用。緩衝液可視所使用之酶而定且可為pH 1至12。在一些實施例中，緩衝液為順丁烯二酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、甲酸酯、丁二酸酯、乙酸酯、丙酸酯、哌嗪、MES、乙醇胺、碳酸酯、MOPSO、咪唑、HEPES、BES、TES、MOPS、MOBS、TAPSO、三乙醇胺、焦磷酸酯、HEPPSO、POPSO、Trizma、HEPPS、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、牛磺酸、硼酸酯、CHES、氫氧化銨、甲胺、哌啶、CAPS及CABS。在一些實施例中，緩衝液為磷酸鉀。在一些實施例中，緩衝液為0.1 M磷酸鉀(pH 7)。在一些實施例中，流程4之步驟(b)之反應條件包含高達約80℃之溫度且可視所使用之酶及溶劑之熱穩定性而定。在一些實施例中，反應條件包含環境溫度。 流程5表示式(N)化合物之例示性替代合成且可根據本文所描述之實施例進行。流程 5
Figure 02_image112
一些實施例提供一種用於製備式(N)化合物之方法，其包含： (a)使式(P)化合物：
Figure 02_image114
或其溶劑合物或水合物， 在足以形成式(V)化合物之條件下與酮還原酶接觸：
Figure 02_image116
及(b)使式(V)化合物與鹼在足以形成式(N)化合物之條件下接觸， 其中R4 為C1-3 烷基且R5 為視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C1-6 芳基。 在一些實施例中，R4 為甲基或乙基。在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。在一些實施例中，R4 為丙基。 在一些實施例中，R5 為視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C1-6 芳基。在一些實施例中，R5 為視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R5 為視情況經取代之C1-6 芳基。在一些實施例中，R5 為C1-3 烷基。在一些實施例中，R5 為甲基。在一些實施例中，R5 為乙基。在一些實施例中，R5 為丙基。 在一些實施例中，流程5之步驟(a)之反應條件包含酮還原酶(亦稱為羰基還原酶或醇脫氫酶)。在一些實施例中，酮還原酶利用菸鹼醯胺輔因子(NAD+ 、NADH、NADP+ 、NADPH)作為還原劑。在一些實施例中，酮還原酶可為任何替代氧化還原酶。可使用一系列酶製劑，其包括(但不限於)純化酶、粗物質細胞裂解物、澄清細胞裂解物、全細胞、CLEA、CLEC或固定化於固體載體上。在一些實施例中，酮還原酶為來自Almac Cred 套組 之酮還原酶(NADH或NADPH依賴性)。在一些實施例中，酮還原酶為來自Codexis Kred 套組 之酮還原酶(NADH或NADPH依賴性)。在一些實施例中，流程5之步驟(a)之反應條件包含輔因子再循環系統。可使用多種菸鹼醯胺輔因子再循環系統。全細胞可用作存在內源性酶之輔因子再循環系統；可使用基於受質之再循環系統，例如具有異丙醇；或可使用基於酶之受質再循環系統，諸如甲酸酯及甲酸酯脫氫酶、亞磷酸酯及亞磷酸酯脫氫酶、NADH氧化酶或NADPH氧化酶。輔因子再循環酶可與酮還原酶共表現或單獨地表現且添加至反應混合物中。在一些實施例中，輔因子再循環系統為葡萄糖脫氫酶及葡萄糖。 在一些實施例中，流程5之步驟(a)之反應條件包含溶劑。在一些實施例中，溶劑為使起始材料溶解之溶劑。溶劑之非限制性實例包括二甲亞碸、N,N- 二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、異丙醇、乙醇、甲醇、甲基第三丁基醚或四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為二甲亞碸。在一些實施例中，溶劑與緩衝液組合使用。緩衝液可視所使用之酶而定且可為pH 1至12。在一些實施例中，緩衝液為順丁烯二酸酯、磷酸酯、檸檬酸酯、甲酸酯、丁二酸酯、乙酸酯、丙酸酯、哌嗪、MES、乙醇胺、碳酸酯、MOPSO、咪唑、HEPES、BES、TES、MOPS、MOBS、TAPSO、三乙醇胺、焦磷酸酯、HEPPSO、POPSO、Trizma、HEPPS、HEPBS、TAPS、AMPD、TABS、AMPSO、牛磺酸、硼酸酯、CHES、氫氧化銨、甲胺、哌啶、CAPS及CABS。在一些實施例中，緩衝液為磷酸鉀(pH 7)。在一些實施例中，流程5之步驟(a)之反應條件包含高達約80℃之溫度且可視所使用之酶及溶劑之熱穩定性而定。在一些實施例中，反應條件包含環境溫度。 在一些實施例中，流程5之步驟(b)之反應條件包含鹼。在一些實施例中，鹼為KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K3 PO4 、K2 CO3 、Na2 CO3 、Li2 CO3 、Cs2 CO3 或其他無機鹼。在一些實施例中，鹼為NaOH。在一些實施例中，流程5之步驟(b)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二甲醚、環戊基甲醚、二噁烷、MeTHF、MTBE、水及其混合物。在一些實施例中，溶劑為乙醇及水。在一些實施例中，流程5之步驟(b)之反應條件包含約-15℃、約40℃之溫度。在一些實施例中，流程5之步驟(b)之反應條件包含約0℃之溫度。化合物 I 之形式 如上文一般所描述，本發明提供化合物I之結晶或非晶形式或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，化合物I之鹽或共晶體之結晶形式為化合物I膽鹼形式I、化合物I二乙胺形式I、化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I、化合物I乙醇胺形式I或化合物I 形式IX。一些實施例提供如本文所描述之化合物I之鹽或共晶體之非晶形式。化合物 I 膽鹼形式 I 在一個實施例中，本發明提供具有結晶形式之化合物I之膽鹼鹽或共晶體(「化合物I膽鹼形式I」)，其特徵在於在5.0、7.8及9.4°2θ±0.2°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在17.6、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在11.0、16.4及20.5°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖實質上如圖1中所示。 在一個實施例中，具有結晶形式之化合物I之膽鹼鹽或共晶體(「化合物I膽鹼形式I」)之特徵在於在5.0、7.8及9.4°2θ±0.1°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在17.6、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在11.0、16.4及20.5°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。 在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.2°2θ。 在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：5.0、7.8、9.4、11.0、16.4、17.6、20.5、21.3及23.9°2θ±0.1°2θ。 在一個實施例中，化合物I膽鹼形式I之特徵在於包含在約73℃下之吸熱及在約195℃下之吸熱之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。在一個實施例中，DSC曲線實質上如圖2中所示。化合物 I 二乙胺形式 I 在一個實施例中，本發明提供具有結晶形式之化合物I之二乙胺鹽或共晶體(「化合物I二乙胺形式I」)，其特徵在於在6.5、8.5及21.6°2θ±0.2°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在9.7、11.5及12.0°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在21.1、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖實質上如圖4中所示。 在一個實施例中，本發明提供具有結晶形式之化合物I之二乙胺鹽或共晶體(「化合物I二乙胺形式I」)，其特徵在於在6.5、8.5及21.6°2θ±0.1°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在9.7、11.5及12.0°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在21.1、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。 在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.2°2θ。 在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：6.5、8.5、9.7、11.5、12.0、21.1、21.6、22.8及27.7°2θ±0.1°2θ。 在一個實施例中，化合物I二乙胺形式I之特徵在於包含在約135℃下之吸熱及在約171℃下之吸熱之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。在一個實施例中，DSC曲線實質上如圖6中所示。化合物 I N,N- 二苯甲基乙二胺形式 I 在一個實施例中，本發明提供具有結晶形式之化合物I之N,N- 二苯甲基乙二胺鹽或共晶體(「化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I」)，其特徵在於在4.7、5.6及14.0°2θ±0.2°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在7.0、16.9及19.6°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在8.7、10.7及17.8°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖實質上如圖8中所示。 在一個實施例中，本發明提供具有結晶形式之化合物I之N,N- 二苯甲基乙二胺鹽或共晶體(「化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I」)，其特徵在於在4.7、5.6及14.0°2θ±0.1°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在7.0、16.9及19.6°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在8.7、10.7及17.8°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。 在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.2°2θ。 在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：4.7、5.6、7.0、8.7、10.7、14.0、16.9、17.8及19.6°2θ±0.1°2θ。 在一個實施例中，化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之特徵在於包含在約81℃下之吸熱之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。在一個實施例中，DSC曲線實質上如圖9中所示。化合物 I 乙醇胺形式 I 在一個實施例中，本發明提供具有結晶形式之化合物I之乙醇胺鹽或共晶體(「化合物I乙醇胺形式I」)，其特徵在於在5.4、7.2及10.0°2θ±0.2°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在15.4、19.1及20.7°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖實質上如圖11中所示。 在一個實施例中，具有結晶形式之化合物I之乙醇胺鹽或共晶體(「化合物I乙醇胺形式I」)之特徵在於在5.4、7.2及10.0°2θ±0.1°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在15.4、19.1及20.7°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。 在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.2°2θ。 在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之繞射圖包含以下峰中之每一者：5.4、7.2、10.0、15.4、19.1、20.7、21.6、23.4及28.3°2θ±0.1°2θ。 在一個實施例中，化合物I乙醇胺形式I之特徵在於包含在約22℃下之吸熱及在約133℃下之吸熱之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。在一個實施例中，DSC曲線實質上如圖12中所示。化合物 I 形式 IX 在一個實施例中，本發明提供稱為「化合物I形式IX」之化合物I之結晶形式。在一些實施例中，化合物I形式IX之結晶形式之特徵在於在7.2、7.8及14.8°2θ±0.2°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在19.8、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在16.8、20.8及22.6°2θ±0.2°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖實質上如圖14中所示。 在一個實施例中，具有結晶形式之化合物I形式IX之特徵在於在7.2、7.8及14.8°2θ±0.1°2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射，在1.5406 Å之波長處所測定。在一個實施例中，繞射圖在19.8、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。在一個實施例中，繞射圖在16.8、20.8及22.6°2θ±0.1°2θ處進一步包含峰。 在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含以下峰中之每一者：.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.2°2θ。 在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少一或多個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少兩個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少三個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少四個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少五個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少六個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少七個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含至少八個來自以下之峰：7.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。在一個實施例中，化合物I形式IX之繞射圖包含以下峰中之每一者：.2、7.8、14.8、16.8、19.8、20.8、22.6、23.1及25.5°2θ±0.1°2θ。 在一個實施例中，化合物I形式IX之特徵在於包含在約85℃下之吸熱之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。在一個實施例中，DSC曲線實質上如圖15中所示。用途、調配及投與及醫藥學上可接受之組合物 根據另一實施例，本發明提供一座組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或酯鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。一些實施例提供一種組合物，其包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 一些實施例提供一種組合物，其包含如本文所描述之化合物I之結晶或非晶形式。本發明之組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣品或患者中之ACC。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣品或患者中之ACC。在某些實施例中，調配本發明之組合物以揭示需要此類組合物之患者。在一些實施例中，調配本發明之組合物以用於向患者經口投與。 如本文所使用，術語「化合物」意謂如本文所描述之ACC抑制劑(包括(但不限於)化合物I)或其固體形式。在一些實施例中，如本文所使用，術語「化合物」意謂如本文所描述之ACC抑制劑(包括(但不限於)化合物I)或其鹽或固體形式。 在一些實施例中，如本文所使用，術語「化合物」意謂適用於合成如本文所描述之ACC抑制劑或其鹽或固體形式之中間物。 在一些實施例中，化合物為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之共晶體。 本文所提供之一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含化合物I之鹽或共晶體之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，化合物I之鹽或共晶體之結晶形式為化合物I膽鹼形式I、化合物I二乙胺形式I、化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I、化合物I乙醇胺形式I或化合物I 形式IX。 一些實施例涉及包含如本文所描述之化合物I之結晶形式之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈如本文所描述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈化合物I膽鹼形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈化合物I二乙胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈化合物I乙醇胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈化合物I形式IX。 一些實施例涉及包含如本文所描述之化合物I之結晶形式之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈如本文所描述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈化合物I膽鹼形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈化合物I二乙胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈化合物I乙醇胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈化合物I形式IX。 一些實施例涉及包含如本文所描述之化合物I之結晶形式之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈如本文所描述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈化合物I膽鹼形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈化合物I二乙胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈化合物I乙醇胺形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈化合物I形式IX。 如本文所使用，術語「患者」意謂動物、哺乳動物或人類。 術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑包括(但不限於)抗黏劑、黏合劑、塗料、著色劑、崩解劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑及媒劑。載劑、佐劑及稀釋劑之實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解液，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物；聚乙二醇及羊毛脂。 本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。 出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。 本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。典型地亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當為了經口使用需要水性懸浮液時，活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。 在一些實施例中，包含如本文所描述之化合物I之鹽或共晶體之結晶形式之醫藥學上可接受之組合物以膠囊形式投與。在一些實施例中，包含如本文所描述之化合物I之結晶形式之醫藥學上可接受之組合物以錠劑形式投與。 或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備適合的局部調配物用於此等區域或器官中之每一者。 用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。 對於局部施用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本發明之化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。 對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。 本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液。 最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投與。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物的本發明之化合物之量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天之間的劑量的抑制劑。 亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重強度。組合物中之本發明化合物之量亦視組合物中之特定化合物而定。 在一些實施例中，化合物I之結晶形式以每天約2毫克至約500毫克，每天約2毫克至約400毫克，每天約2毫克至約300毫克，每天約2毫克至約200毫克，或每天約2毫克至約100毫克之劑量投與。在一些實施例中，化合物I之結晶形式以每天約5毫克，每天約6毫克，每天約7毫克，每天約8毫克，每天約9毫克，每天約10毫克，每天約11毫克，每天約12毫克，每天約13毫克，每天約14毫克，每天約15毫克，每天16毫克，每天17毫克，每天18毫克，每天19毫克，每天20毫克，每天21毫克，每天22毫克，每天23毫克，每天24毫克或每天25毫克之劑量投與。 在一些實施例中，化合物I之結晶形式以每天大於約5毫克，每天大於約10毫克，每天大於約15毫克，每天大於約20毫克，每天大於約25毫克，每天大於約30毫克，每天大於約35毫克，每天大於約40毫克，每天大於約45毫克，或每天大於約50毫克之劑量投與。在一些實施例中，化合物I之結晶形式以每天小於約300毫克，每天小於約275毫克，每天小於約250毫克，每天小於約225毫克，每天小於約200毫克，每天小於約175毫克，每天小於約150毫克，每天小於約125毫克，每天小於約100毫克之劑量投與。 在一些實施例中，化合物I之結晶形式以每天一次約5毫克，每天一次約20毫克，每天一次約30毫克，每天一次約50毫克，每天一次約80毫克，每天一次約100毫克，每天一次約150毫克，每天一次約200毫克，每天一次約500毫克，每天一次約800毫克或每天一次約1000毫克之劑量投與。 在一些實施例中，化合物I之結晶形式以每天兩次約10毫克，每天兩次約25毫克，每天兩次約50毫克，或每天兩次約100毫克之劑量投與。醫藥用途 如本文所使用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、減輕如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在症狀不存在時投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或遲緩其復發。 術語「治療有效量」係指當以一或多種劑量向需要此類治療之患者(尤其人類)投與時，足以實現如上文所定義之治療之如本文所描述之化合物之量。治療有效量應視患者、所治療之疾病、患者之體重及/或年齡、疾病之嚴重程度或由合格處方者或護理者決定的投與方式而變化。 乙醯基-CoA羧化酶(ACC)催化乙醯基-CoA之ATP相關性羧基化以形成丙二醯基-CoA。以兩個半反應(生物素羧化酶(BC)反應及羧基轉移酶(CT)反應)形式進行之此反應為脂肪酸(FA)生物合成中之第一關鍵步驟且為路徑之限速反應。除了其作為FA生物合成中之受質之作用之外，丙二醯基-CoA (ACC催化之反應產物)亦在經由肉鹼棕櫚醯基轉移酶I (CPT-I)之立體異位抑制控制線粒體FA吸收，酶催化線粒體FA氧化中之第一關鍵步驟方面發揮重要監管作用。因此，丙二醯基-CoA為例如在鍛煉期間響應於動物中之膳食改變及改變的營養需求控制FA產生及利用之關鍵代謝信號，且因此在控制肝臟及骨胳肌肉(Harwood，2005)中之碳水化合物與脂肪利用之間的切換方面發揮關鍵作用。 在哺乳動物中，ACC以兩種組織特異性同功酶ACC1 (其存在於脂肪生成組織(肝臟、脂肪)中)及ACC2 (其存在於氧化性組織(肝臟、心臟、骨胳肌肉)中)形式存在。ACC1及ACC2由單獨基因編碼，呈現相異的細胞分佈，且共用75%總體胺基酸序列一致性，不同之處在於將ACC2引導至線粒體膜之ACC2之N端處的延伸部分。不具有此靶向序列之ACC1定位於細胞質。在心臟及骨胳肌肉(其具有有限的合成脂肪酸能力)中，由ACC2形成之丙二醯基-CoA用以調節FA氧化。在肝臟中，利用經由ACC1作用在細胞質中形成的丙二醯基-CoA以用於FA合成及延伸，導致三酸甘油酯形成及VLDL產生，而藉由ACC2形成於線粒體表面處之丙二醯基-CoA作用於調節FA氧化(Tong及Harwood,J. Cellular Biochem . 99: 1476, 2006)。丙二醯基-CoA之此區室化由合成鄰近度(Abu-Elheiga等人, PNAS (USA) 102: 12011, 2005)與丙二醯基-CoA去羧酶之快速活動(Cheng等人,J. Med. Chem. 49:1517, 2006)之組合產生。 ACC1及ACC2之酶活動之同時抑制提供重新抑制脂肪生成組織(例如肝臟及脂肪)中之FA產生之能力，而同時刺激氧化性組織(例如肝臟及骨胳肌肉)中之FA氧化，且因此提供有利地以協同方式影響與肥胖症、糖尿病、抗胰島素症及代謝症候群相關之多種心血管風險因素之有吸引力的形態。 若干條證據強有力地支持引導ACC活性抑制作為治療肥胖症、糖尿病、抗胰島素症及代謝症候群之重要治療目標之概念。 Abu-Elheiga等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10207-10212, 2003)證明，ACC2基因敲除小鼠展現減少的骨骼肌及心肌丙二醯基-CoA、提高的肌肉FA氧化、降低的肝臟脂肪、降低的總體脂肪、提高的骨胳肌解偶聯蛋白質-3 (UCP3) (其說明能量消耗提高)、降低的體重、降低的無血漿FA、降低的血漿葡萄糖及降低的組織肝糖，且保護免受飲食誘導之糖尿病及肥胖症。 Savage等人(J. Clin. Invest. 116: 817, 2006)，使用ACC1及ACC2反義寡核苷酸，證明刺激分離的大鼠肝細胞及喂飼高脂膳食之大鼠中之FA氧化，及肝臟三酸甘油酯降低，胰島素敏感性改良、肝臟葡萄糖產生減少及喂飼高脂之大鼠中之UCP1 mRNA提高。與單獨ACC1或ACC2表現受遏制相比，ACC1及ACC2表達均受遏制時此等作用更大。 Harwood等人(J. Biol. Chem . 278: 37099, 2003)證明自大鼠、小鼠、猴及人類分離之同工酶非選擇性ACC抑制劑，CP-640186同等地抑制ACC1及ACC2 (IC50 =約60 nM)，而不抑制丙酮酸羧化酶或丙醯基-CoA羧化酶，降低FA合成，Hep-G2細胞中之三酸甘油酯合成及分泌，而不影響膽固醇合成，且降低apoB分泌，而不影響apoA1分泌。CP-640186亦刺激C2C12細胞及大鼠肌肉切片中之FA氧化及Hep-G2細胞中之CPT-I活性提高。在實驗動物中，CP-640186使喂飼及禁食狀態下脂肪生成及氧化性組織中之丙二醯基-CoA濃度急性降低，使肝臟及脂肪組織FA合成降低，且使整個主體FA氧化提高。在經CP-640186處理三週之喂飼蔗糖之大鼠中，歸因於選擇性脂肪降低，CP-640186以時間及劑量依賴性方式降低肝臟、肌肉及脂肪三酸甘油酯，降低體重，而不減少瘦體質量，降低瘦素水準，降低由較高蔗糖飲食產生之高胰島素血症，而不改變血漿葡萄糖水準，且改良胰島素敏感性。 Saha等人(Diabetes 55:A288, 2006)證明在化合物投與30分鐘內藉由CP-640186刺激耐胰島素大鼠肌肉組織中之胰島素敏感性，及Furler等人之研究(Diabetes 55:A333, 2006)使用雙示蹤劑分析顯示利用CP-640186刺激之FA消除率而不降低葡萄糖消除率之大鼠急性(46分鐘)處理。 ACC為脂肪酸合成中之限速酶，且其產物丙二醯基CoA用作脂肪酸氧化之重要調節劑。因此，ACC抑制劑降低重新脂質合成且促進現有脂肪氧化。對脂質代謝之此雙重作用提高ACC抑制劑在減少過多脂肪方面將實質上比其他機制更有效之可能性。此外，由於整個主體及組織特異性脂肪量降低，ACC抑制劑將影響胰島素敏感性、血漿及組織三酸甘油酯及空腹血漿葡萄糖，而不需要複方用藥。 為了治療肥胖症及其他代謝障礙，ACC抑制劑需要僅進入外周隔室中之肝臟及肌肉。對於腫瘤適應症，亦需要腫瘤穿透。然而，避免CNS將解決諸多與靶向CNS受體之晚期肥胖症方案相關的副作用。ACC抑制劑亦預期具有優於現有代謝疾病藥劑之安全特徵。舉例而言，如胰島素模擬物、胰島素促分泌物及胰島素降解抑制劑之情況下通常可見，ACC抑制劑將造成危及生命之低血糖症的可能性較低。此外，因為ACC抑制劑將降低整個體脂肪質量，其將優於提高整個體脂肪質量之格列酮作為其作用機制之部分。 造成顯著重量損失且提高其他代謝終點之外周作用藥劑很好地符合批准新型肥胖症藥劑之美國FDA需求。然而，若肥胖症審批在5-7年內持續為具有挑戰性的，則ACC抑制劑可批准用於家族性複合高脂質血症及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。目前無在售ACC抑制劑，所以同工酶非選擇性ACC抑制劑將代表用於治療肥胖症及代謝症候群之首創新藥療法，由ACC酶介導之其他障礙除外。 可活體外或活體內分析作為ACC抑制劑或肥胖症或代謝症候群治療所提供化合物之活性。本發明化合物之功效之活體內評定可使用肥胖症或代謝症候群之動物模型，例如嚙齒動物或靈長類動物模型進行。可使用例如自表現ACC之組織分離之細胞株進行基於細胞之分析。另外，可進行基於生物化學或機制之分析，例如使用經純化蛋白質之轉錄分析、北方墨點(Northern blot)、RT-PCR等。活體外分析包括測定細胞形態、蛋白質表現及/或細胞毒性、酶抑制活性及/或用本發明化合物處理細胞之後續功能結果的分析。替代活體外分析對抑制劑與細胞內之蛋白質或核酸分子結合之能力進行定量。可藉由在結合、分離抑制劑/靶分子複合物及測定放射性標記結合量之前放射性標記抑制劑來量測抑制劑結合。或者，抑制劑結合可藉由執行競爭實驗來測定，其中將新穎抑制劑與結合至已知放射性配位體之經純化蛋白質或核酸一起培育。用於分析本發明中用作ACC抑制劑之化合物之詳細條件闡述於以下實例中。前述分析為例示性的且並不意欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者可瞭解，可對習知分析進行修改以發展獲得相同結果之等效分析。 所提供之化合物或其組合物可使用能有效治療代謝病症或病況、癌症、細菌感染、真菌感染、寄生蟲感染(例如瘧疾)、自體免疫病症、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨骼相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。 在一些實施例中，所提供之化合物或其組合物可使用能有效治療與ACC (Tong等人「乙醯基-輔酶A羧化酶：關鍵新陳代謝酶及藥物發現之引人注目之目標(Acetyl-coenzyme A carboxylase: crucial metabolic enzyme and attractive target for drug discovery)」 Cell and Molecular Life Sciences (2005) 62, 1784-1803)相關之疾病或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。 在一些實施例中，所提供之化合物或其組合物可使用能有效治療代謝病症、疾病或病況或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。在一些實施例中，代謝病症為肥胖症；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症，包括1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)及2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)；葡萄糖耐量異常；胰島素抗性；高血糖症；糖尿病併發症，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、冠心病、中風、外周血管疾病、腎病、高血壓、神經病及腎病；肥胖症共患病，包括(但不限於)代謝症候群、血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(包括1型及2型糖尿病)、冠狀動脈疾病及心臟衰竭。在一些實施例中，代謝病症、疾病或病況為非酒精性脂肪肝病或肝臟胰島素抗性。在一些實施例中，代謝病症為非酒精性脂肪變性肝炎。組合療法 在一些實施例中，本發明提供一種治療本文所描述之代謝病症、疾病、或病況之方法，其包含投與本發明化合物以及一或多種醫藥劑。可與本發明之化合物結合使用之適合的醫藥劑包括抗肥胖症藥劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病藥劑、抗高血糖藥劑、降脂劑及抗高血壓藥劑。 可與所提供之化合物或其組合物結合使用之適合的降脂劑包括(但不限於)膽酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、PPAR-α促效劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑、PPAR-δ部分促效劑、膽酸再吸收抑制劑、PPAR-γ促效劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉運抑制劑、轉錄調節劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、菸酸及菸酸結合型鉻。 可與所提供之化合物或其組合物結合使用之適合的抗高血壓藥劑包括(但不限於)利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、中性內肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管擴張劑、血管緊張素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素阻斷劑、α1阻斷劑、α2促效劑、醛固酮抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、腎素抑制劑及血管生成素2黏合劑。 可與所提供之化合物或其組合物結合使用之適合的抗糖尿病藥劑包括(但不限於)其他乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、DGAT-1抑制劑、AZD7687、LCQ908、DGAT-2抑制劑、單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑、PDE-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如醋磺環已脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、博列美脲(blimipiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲)、美格替耐(meglitinides)、α-澱粉酵素抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡糖苷羥化酶抑制劑(例如阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、薩保菌素(sarbostatin))、PPAR-γ促效劑(例如巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、PPAR-α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍、丁雙胍)、GLP-1調節劑(腸促胰島素類似物-3、腸促胰島素類似物-4)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta)、他司魯肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、N,N-9924、TTP-054、PTP-1B抑制劑(特羅杜明(trodusquemine)、西替歐醛萃取物(hyrtiosal extract))、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840、GSK184072)、DPP-IV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌物、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、JNK抑制劑、葡糖激酶活化劑(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001)、胰島素、胰島素模擬物、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑(達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、BI-10733、托格列淨(tofogliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211)、升糖素受體調節劑、GPR119調節劑(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21衍生物、TGR5(GPBAR1)受體促效劑(例如INT777)、GPR40促效劑(例如TAK-875)、GPR120促效劑、菸酸受體(HM74A)活化劑、SGLT1抑制劑(例如GSK1614235)、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2抑制劑、CCR5抑制劑、PKC (例如PKC-α、PKC-β、PKC-γ)抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸棕櫚醯基轉移酶抑制劑、GPR81調節劑、GPR39調節劑、GPR43調節劑、GPR41調節劑、GPR105調節劑、Kv1.3抑制劑、視黃醇結合蛋白4抑制劑、糖皮質激素受體調節劑、生長抑素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)抑制劑、PDHK2抑制劑、PDHK4抑制劑、MAP4K4抑制劑、IL1-β調節劑及RXR-α調節劑。 適合的抗肥胖症藥劑包括(但不限於) 11-β-羥基類固醇去氫酶1抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、CCK-A促效劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、擬交感神經藥藥劑、β-3-腎上腺素受體促效劑、多巴胺受體促效劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))、黑色素細胞刺激激素及其類似物、5-HT2C 促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin)/百維克(Belviq))、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin)/奧利司他)、厭食劑(例如鈴蟾素(bombesin)促效劑)、NPY拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit)、PYY3-36 (及其類似物)、BRS3調節劑、類鴉片受體混合拮抗劑、擬甲狀腺素藥劑、脫氫表雄酮、糖皮質激素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、GLP-1促效劑、睫狀神經營養因子(例如阿索開(Axokine))、人類鼠灰色相關蛋白質(AGRP)抑制劑、H3拮抗劑或反向促效劑、神經介肽U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如消化道選擇性MTP抑制劑，諸如迪羅哌德(dirlotapide)、JTT130、優斯哌德(Usistapide)、SLX4090)、MetAp2抑制劑(例如ZGN-433)；在升糖素、GIP和GLP1受體中之兩者或兩者以上處具有混合調節活性之藥劑(例如MAR-701、ZP2929)；去甲腎上腺素再攝取抑制劑、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、CB1受體拮抗劑或反向促效劑、胃內激素促效劑或拮抗劑、胃泌酸調節素及其類似物、單胺攝取抑制劑(例如泰索酚辛(tesofensine))及組合藥劑(例如丁胺苯丙酮(buproprion)加唑尼沙胺(zonisamide)(恩派提克(Empatic))、普蘭林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)、丁胺苯丙酮(buproprion)加納曲酮(肯特拉伍(Contrave))、苯丁胺加托吡酯(topiramate)(奎斯米亞(Qsymia))。 在一些實施例中，與所提供之化合物或其組合物組合使用之抗肥胖症藥劑選自消化道選擇性MTP抑制劑(例如迪羅哌德、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918)、CCK-A促效劑、5-HT2C 促效劑(例如氯卡色林/百維克)、MCR4促效劑、脂肪酶抑制劑(例如賽利司他(Cetilistat))、PYY3-36 (包括其類似物及聚乙二醇化類似物)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮)、油醯基雌酮、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽、泰索酚辛、瘦素、溴麥角環肽、奧利司他、AOD-9604及西布曲明。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療LKB1或Kras相關疾病或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。在一些實施例中，LKB1或Kras相關疾病選自肝細胞癌、LKB1突變體癌症、LKB1雜合性缺失(LOH)驅動之癌症、Kras突變體癌症、普-傑二氏症候群(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)、考登氏病(Cowden's disease，CD)及結節性硬化症(TS)(Makowski等人「LKB1在肺癌發展中之作用(Role of LKB1 in Lung Cancer Development)」British Journal of Cancer (2008) 99, 683-688)。在一些實施例中，LKB1或Kras相關疾病為Kras陽性/LKB1缺陷型肺臟腫瘤。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療癌症或減輕其嚴重程度或抑制癌細胞生長或誘導其凋亡的任何量及任何投與途徑投與(Wang等人「乙醯基-CoA羧化酶-α抑制劑TOFA誘導人類癌細胞凋亡(Acetyl-CoA Carboxylase-alpha Inhibitor TOFA Induces Human Cancer Cell Apoptosis)」Biochem Biophys Res Commun. (2009) 385(3), 302-306；Chajes等人「乙醯基-CoA羧化酶α為乳癌細胞存活所必需的(Acetyl-CoA Carboxylase alpha Is Essential to Breast Cancer Cell Survival)」Cancer Res. (2006) 66, 5287-5294；Beckers等人「乙醯基-CoA羧化酶之化學抑制誘導癌細胞中之生長停滯及細胞毒性選擇性(Chemical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectivity in Cancer Cells)」Cancer Res. (2007) 8180-8187；Brusselmans等人「乙醯基-CoA-羧化酶-α基因之RNA干擾介導之沉默誘導前列腺癌細胞之生長抑制及細胞凋亡(RNA Interference-Mediated Silencing of the Acetyl-CoA-Carboxylase-alpha Gene Induces Growth Inhibition and Apoptosis of Prostate Cancer Cells)」Cancer Res. (2005) 65, 6719-6725；Brunet等人「BRCA1及乙醯基-CoA羧化酶：乳癌之代謝綜合症(BRCA1 and Acetyl-CoA Carboxylase: The Metabolic Syndrom of Breast Cancer)」Molecular Carcinogenesis (2008) 47, 157-163；Cairns等人「癌細胞代謝之調節(Regulation of Cancer Cell Metabolism)」(2011) 11, 85-95；Chiaradonna等人「自癌症代謝至新生物標記物及藥物目標(From Cancer Metabolism to New Biomarkers and Drug Targets)」Biotechnology Advances (2012) 30, 30-51)。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療黑色素瘤或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。在一些實施例中，黑色素瘤為帶有活化MAPK路徑之一者(Petti等人「AMPK活化劑抑制帶有活化MAPK路徑之人類黑色素瘤之增生(AMPK activators inhibit the proliferation of human melanomas bearing the activated MAPK pathway)」Melanoma Research (2012) 22, 341-350)。 所提供之化合物尤其適用於三陰性乳癌中，因為腫瘤抑制因子蛋白質BRCA1結合ACC之非活性形式且使其穩定，因此調控重新脂質合成。此腫瘤抑制因子蛋白質之缺失或突變導致ACC之非活性形式之結合及穩定之損失，使得ACC驅動重新脂肪生成之能力提高，使得癌細胞增生。參見Brunet等人「BRCA1及乙醯基-CoA羧化酶：乳癌之代謝症候群(BRCA1 and acetyl-CoA carboxylase: the metabolic syndrome of breast cancer)」 Mol. Carcinog. (2008) 47(2), 157-163。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療脂肪肉瘤或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。脂肪肉瘤已展示視用於生長之重新長鏈脂肪酸合成及藉由沙羅酚(soraphen) A抑制之脂肪生成以及腫瘤細胞生長抑制ACC而定(Olsen等人「脂肪酸合成為人類脂肪肉瘤中之治療目標(Fatty acid synthesis is a therapeutic target in human liposarcoma)」 International J. of Oncology (2010) 36, 1309-1314)。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療肝病或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。在一些實施例中，肝病選自酒精性脂肪肝病(AFLD)家族性複合高脂質血症、肝炎(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、肝細胞癌、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝癌、肝纖維化、肝炎、膽管癌、血管肉瘤、血管肉瘤及漸進式家族性肝內膽汁鬱積。在一些實施例中，肝病為非酒精性脂肪性乙型肝炎。在一些實施例中，肝病為肝細胞癌。 本文所提供之一些實施例提供治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法，其包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物I或如本文所描述之組合物之結晶形式。 本文所提供之一些實施例提供如本文所描述之化合物I或如本文所描述之組合物之結晶形式在治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之治療中之用途。 本文所提供之一些實施例提供治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物I或如本文所描述之組合物之結晶形式。本文所提供之一些實施例提供如本文所描述之化合物I或如本文所描述之組合物之結晶形式在治療HCC中之用途。在一些實施例中，化合物I之結晶形式以佐劑療法形式投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物I或組合物之結晶形式在治癒手術、局部去除或肝臟移植之後投與。 在一些實施例中，一種治療肝細胞癌(HCC)之方法包含與手術割除、肝臟移植、射頻去除、經皮酒精注射、經動脈栓塞形成、輻射或化療組合投與治療有效量之如本文所描述之化合物I或如本文所描述之組合物之結晶形式。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可與索拉非尼(sorafenib)組合投與以用於治療肝細胞癌。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用有效揭示治療細菌感染或減輕其嚴重程度或抑制細菌生長之任何量及任何投與途徑投與。在一些實施例中，細菌感染為尋常痤瘡。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療真菌感染或減輕其嚴重程度或抑制真菌細胞生長之任何量及任何投與途徑投與(Shen等人「藉由沙羅酚A (巨環聚酮天然產物)有效抑制真核乙醯基-輔酶A羧化酶之機制(A Mechanism for the Potent Inhibition of Eukaryotic Acetyl-Coenzyme A Carboxylase by Soraphen A, a Macrocyclic Polyketide Natural Product)」 Molecular Cell (2004) 16, 881-891)。 在一些實施例中，所提供之化合物在2 µg/mL或更小之MIC下抑制一或多種真菌物質。在一些實施例中，本發明之化合物以2 µg/mL或更小之濃度抑制白色念珠菌(C.albicans )、克柔念珠菌(C.krusei )及近平滑念珠菌(C.parapsilosis )。在一些實施例中，本發明之化合物以1 µg/mL或更小之濃度抑制白色念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌中之至少一者。在一些實施例中，本發明之化合物以2 µg/mL或更小之濃度抑制白色念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌中之至少兩者。在一些實施例中，本發明之化合物以1 µg/mL或更小之濃度抑制白色念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌中之至少兩者。在一些實施例中，本發明之化合物以2 µg/mL或更小之濃度抑制白色念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌中之每一者。在一些實施例中，本發明之化合物以1 µg/mL之濃度抑制白色念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌中之每一者。 在一些實施例中，所提供之化合物以2 µg/mL或更小之濃度抑制灰色葡萄孢(Botrtyiscinerea ) 、禾生毛盤孢(Collectotrichumgraminicola )、玉米色二孢(Diplodiamaydis )、串珠鐮刀菌(Fusariummoniliforme )、棒形鐮刀菌(Fusariumvirguliforme )、辣椒疫黴菌(Phytophthoracapsici )、立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani )及殼針孢屬(殼針孢屬)。在一些實施例中，所提供之化合物以1 µg/mL或更小之濃度抑制灰色葡萄孢、禾生毛盤孢、玉米色二孢、串珠鐮刀菌、棒形鐮刀菌、辣椒疫黴菌、立枯絲核菌及殼針孢屬中之至少一者。在一些實施例中，本發明之化合物以2 µg/mL或更小之濃度抑制灰色葡萄孢、禾生毛盤孢、玉米色二孢、串珠鐮刀菌、棒形鐮刀菌、辣椒疫黴菌、立枯絲核菌及殼針孢屬中之至少兩者。在一些實施例中，本發明之化合物以1 µg/mL或更小之濃度抑制灰色葡萄孢、禾生毛盤孢、玉米色二孢、串珠鐮刀菌、棒形鐮刀菌、辣椒疫黴菌、立枯絲核菌及殼針孢屬中之至少兩者。在一些實施例中，本發明之化合物以2 µg/mL或更小之濃度抑制灰色葡萄孢、禾生毛盤孢、玉米色二孢、串珠鐮刀菌、棒形鐮刀菌、辣椒疫黴菌、立枯絲核菌及殼針孢屬中之至少三者。在一些實施例中，本發明之化合物以1 µg/mL或更小之濃度抑制灰色葡萄孢、禾生毛盤孢、玉米色二孢、串珠鐮刀菌、棒形鐮刀菌、辣椒疫黴菌、立枯絲核菌及殼針孢屬中之至少三者。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療細菌感染或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與(Tong, L.等人 J. Cell. Biochem. (2006) 99, 1476-1488)。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療病毒感染或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與(Munger等人Nat. Biotechnol. (2008) 26, 1179-1186)。在一些實施例中，病毒感染為C型肝炎。在一些實施例中，病毒感染為B型肝炎。在一些實施例中，病毒感染為A型肝炎。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療神經疾病或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與(Henderson等人Neurotherapeutics (2008) 5, 470-480；Costantini等人Neurosci. (2008) 9 Suppl. 2:S16；Baranano等人Curr. Treat. Opin. Neurol. (2008) 10, 410-419)。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療寄生蟲感染或減輕其嚴重程度或抑制寄生蟲生長之任何量及任何投與途徑投與(例如瘧疾及弓蟲：Gornicki等人「作為頂覆門寄生蟲之醫學干預目標之頂質體脂肪酸生物合成(Apicoplast fatty acid biosynthesis as a target for medical intervention in apicomplexan parasites)」 International Journal of Parasitology (2003) 33, 885-896；Zuther等人「藉由靶向乙醯基-CoA羧化酶之丙酸芳氧基苯氧基酯除草劑抑制剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii )生長(Growth ofToxoplasma gondii is inhibited by aryloxyphenoxypropionate herbicides targeting acetyl-CoA carboxylase)」 PNAS (1999) 96 (23) 13387-13392)。 在一些實施例中，根據本發明之方法，所提供之化合物或組合物可使用能有效治療心臟病症或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。在一些實施例中，心臟病症為心臟肥大。在一些實施例中，藉由經由ACC抑制提高的脂肪酸氧化產生之心臟保護機制治療心臟病症或減輕其嚴重程度(Kolwicz等人「乙醯CoA羧化酶2 (ACC2)之心臟特異性缺失妨礙壓力過載之肥大期間之代謝重構(Cardiac-specific deletion of acetyl CoA carboxylase 2 (ACC2) prevents metabolic remodeling during pressure-overload hypertrophy)」 Circ. Res. (2012); DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.268128)。 所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。為了易於投與及劑量均一，較佳以單位劑型調配本發明之所提供之化合物或組合物。如本文所使用之表述「單位劑型」係指適於待治療之患者之藥劑之物理離散單位。然而，應理解，所提供之化合物或本發明組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或有機體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所採用之特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。 本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰，作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明之所提供之化合物可以約每天0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重之劑量水準經口或非經腸投與，一天一或多次，以獲得所需治療效果。 用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。 可例如藉由經由細菌持留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。 為延長所提供之化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。 用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏結劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。 所提供之化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如制錠潤滑劑及其他制錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜抑或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之ACC之方法，其包含使該生物樣品與所提供之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。 在某些實施例中，本發明係關於一種調節生物樣品中之脂肪酸水準之方法，其包含使該生物樣品與所提供之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。 如本文所使用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。 抑制生物樣品中之酶適用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)生物檢定、基因表現研究及生物學靶鑑別。 本發明之另一實施例係關於一種抑制患者之ACC之方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或包含該化合物之組合物之步驟。 本發明之另一實施例係關於一種治療ACC介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所描述之化合物I或如本文所描述之醫藥組合物之鹽或共晶體。在一些實施例中，一種治療ACC介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所描述之化合物I或如本文所描述之醫藥組合物之鹽或共晶體或結晶形式。 根據另一實施例，本發明係關於一種在患者中抑制脂肪酸產生、刺激脂肪酸氧化或兩者之方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或包含該化合物之組合物之步驟。根據某些實施例，本發明係關於一種在患者中抑制脂肪酸產生、刺激脂肪酸氧化或兩者，降低肥胖症或緩解代謝症候群症狀之方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或包含該化合物之組合物之步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要患者之ACC介導之病症之方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。此類病症在本文中詳細描述。 在一些實施例中，所提供之化合物或其組合物可用於治療肥胖症或另一代謝病症之方法中。在某些實施例中，所提供之化合物或其組合物可用於治療哺乳動物之肥胖症或其他代謝病症。在某些實施例中，哺乳動物為人類患者。在某些實施例中，所提供之化合物或其組合物可用於治療人類患者之肥胖症或其他代謝病症。 在一些實施例中，本發明提供一種治療肥胖症或另一代謝病症之方法，其包含向患有肥胖症或另一代謝病症之患者投與所提供之化合物或其組合物。在某些實施例中，治療肥胖症或另一代謝病症之方法包含向哺乳動物投與所提供之化合物或其組合物。在某些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，代謝病症為血脂異常或高脂質血症。在一些實施例中，肥胖症為普-威二氏症(Prader-Willi syndrome)、巴-比症候群(Bardet-Biedl syndrome)、柯亨症候群(Cohen syndrome)或MOMO症候群之症狀。在一些實施例中，肥胖症為投與另一藥物之副作用，該藥物包括(但不限於)胰島素、磺醯脲、噻唑啶二酮、抗精神病劑、抗抑鬱劑、類固醇、抗驚厥劑(包括苯妥英及丙戊酸鹽)、苯噻啶或激素避孕藥。 在某些實施例中，本發明提供一種治療癌症或另一增生性病症之方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症之患者投與所提供之化合物或其組合物。在某些實施例中，治療癌症或另一增生性病症之方法包含向哺乳動物投與所提供之化合物或其組合物。在某些實施例中，哺乳動物為人類。 如本文所使用，術語「抑制癌症」及「抑制癌細胞增生」係指癌細胞之生長、分裂、成熟或存活力之速率受到抑制或降低，及/或藉由細胞毒性、養分耗盡或誘導細胞凋亡使得單獨地或具有其他癌細胞聚集體中之癌細胞死亡。 含有癌細胞(其增生受本文所描述之所提供之化合物或其組合物抑制且針對本文所描述之方法為適用的)之組織之實例包括(但不限於)乳腺、前列腺、大腦、血液、骨髓、肝臟、胰臟、表皮、腎臟、結腸、卵巢、肺臟、睾丸、陰莖、甲狀腺、副甲狀腺、垂體、胸腺、視網膜、葡萄膜、結膜、脾臟、頭部、頸部、氣管、膽囊、直腸、唾液腺、腎上腺、咽喉、食道、淋巴結、汗腺、皮脂腺、肌肉、心臟及胃。 在一些實施例中，藉由所提供之化合物或其組合物治療之癌症為黑色素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳癌、前列腺癌、白血病、腎癌、食道癌、腦癌、淋巴瘤或結腸癌。在某些實施例中，癌症為原發性滲出性淋巴瘤(PEL)。在某些較佳實施例中，藉由所提供之化合物或其組合物治療之癌症為帶有活化MAPK路徑之一者。在一些實施例中，帶有活化MAPK路徑之癌症為黑色素瘤。在某些較佳實施例中，藉由所提供之化合物或其組合物治療之癌症為與BRCA1突變相關之一者。在尤其較佳實施例中，藉由所提供之化合物或其組合物治療之癌症為三陰性乳癌。 在某些實施例中，可藉由所提供之化合物或其組合物治療之疾病為神經障礙。在一些實施例中，神經病症為阿茲海默氏病、帕金森氏病、癲癇症、缺血、年齡相關記憶障礙、輕度認知障礙、弗里德希氏共濟失調、GLUT1缺失型癲癇症、矮妖症、羅伯森-門登霍爾症候群(Rabson-Mendenhall Syndrome)、冠狀動脈旁路移植癡呆症、麻醉誘導之記憶損失、肌肉萎縮性側索硬化、神經膠瘤或亨廷頓氏病。 在某些實施例中，可藉由所提供之化合物或其組合物治療之疾病為感染性疾病。在一些實施例中，感染性疾病為病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為細胞巨大病毒感染或流感感染。在一些實施例中，感染性疾病為真菌感染。在一些實施例中，感染性疾病為細菌感染。 視待治療之特定病況或疾病而定，通常經投與以治療該病況之額外治療劑可與所提供之化合物或其組合物組合投與。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病況」。 在某些實施例中，所提供之化合物或其組合物與一或多種用於治療真菌感染之額外抗真菌(抗黴菌素)藥劑投與組合。在一些實施例中，一或多種額外抗真菌(抗黴菌素)藥劑選自多烯抗真菌劑(包括(但不限於)雙性黴素B (呈雙性黴素B去氧膽酸鹽、雙性黴素B脂質複合物或脂質體雙性黴素B形式)、康敵西丁(candicidin)、非律平(filipin)、哈黴素(hamycin)、遊黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)及龜裂殺菌素(rimocidin))；唑抗真菌劑(包括(但不限於)阿巴芬淨(abafungin)、阿巴康唑(albaconazole)、聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、艾菲康唑(efinaconazole)、依普座(epoxiconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、普克利(propiconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole))；烯丙胺(包括(但不限於)阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))；棘白菌素(echinocandins) (包括(但不限於)阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)及米卡芬淨(micafungin))；苯甲酸、環吡酮、氟胞嘧啶、灰黃黴素、鹵苯炔醚、托萘酯、十一碳烯酸及結晶紫。 在某些實施例中，所提供之化合物或其組合物與ACC之另一抑制劑或抗減肥藥劑組合投與。在一些實施例中，所提供之化合物或其組合物與一或多個其他治療劑組合投與。此類治療劑包括(但不限於)藥劑，諸如奧利司他(賽尼可(Xenical))、CNS刺激劑、奎斯米亞(Qsymia)或百維克(Belviq)。 在某些實施例中，所提供之化合物或其組合物與另一抗癌劑、細胞毒素或化學治療劑組合投與給有需要之患者。 在某些實施例中，與所提供之化合物或其組合物組合使用之抗癌劑或化學治療劑包括(但不限於)二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、鹽孢菌素A、視黃酸、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)、塔呋泊苷(tafluposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放射菌素(actinomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他濱(capecitabine)、培美曲唑(pemetrexed)、埃博黴素(epothilones)、13-順-視黃酸、2-CdA、2-氯去氧腺苷、5-阿紮胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巰基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鳥嘌呤、阿布拉生(Abraxane)、異維A酸®、放射菌素-D、阿德力黴素®、Adrucil®、Afinitor®、Agrylin®、Ala-Cort®、阿地介白素(Aldesleukin)、阿侖妥珠單抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、亞利崔托寧(Alitretinoin)、Alkaban-AQ®、Alkeran®、反式視黃酸、α干擾素、六甲蜜胺(Altretamine)、胺甲嘌呤(Amethopterin)、阿米福汀(Amifostine)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、Anandron®、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、Aranesp®、Aredia®、Arimidex®、Aromasin®、Arranon®、三氧化二砷、Arzerra™、天冬醯胺酶、ATRA、Avastin®、阿紮胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯達莫司汀(Bendamustine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、BEXXAR®、比卡魯胺(Bicalutamide)、BiCNU、Blenoxane®、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、Busulfex®、C225、甲醯四氫葉酸鈣、Campath®、Camptosar®、喜樹鹼-11、卡培他濱(Capecitabine)、Carac™、卡鉑(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀晶圓(Carmustine Wafer)、Casodex®、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、Cerubidine®、西妥昔單抗(Cetuximab)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、檸膠因子(Citrovorum Factor)、克拉屈濱(Cladribine)、皮質酮(Cortisone)、Cosmegen®、CPT-11、Cytadren®、Cytosar-U®、Cytoxan®、達卡巴嗪(Dacarbazine)、達克金(Dacogen)、放線菌素(Dactinomycin)、阿法達貝泊汀(Darbepoetin Alfa)、達沙替尼(Dasatinib)、柔紅黴素(Daunomycin)、鹽酸道諾黴素(Daunorubicin Hydrochloride)、道諾黴素脂質體(Daunorubicin Liposomal)、DaunoXome®、地卡特隆(Decadron)、地西他濱(Decitabine)、Delta-Cortef ®、Deltasone®、地尼介白素(Denileukin)、迪夫托斯(Diftitox)、DepoCyt ™、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米松(Dexamethasone Acetate)、磷酸鈉地塞米松(Dexamethasone Sodium Phosphate)、地塞米松磷酸鈉(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、戴德克斯(Diodex)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、Doxil®、小紅莓(Doxorubicin)、小紅莓脂質體(Doxorubicin Liposomal)、Droxia™、DTIC、DTIC-Dome®、Duralone®、Efudex®、Eligard™、Ellence™、Eloxatin™、Elspar®、Emcyt®、表柔比星(Epirubicin)、阿法依泊汀(Epoetin Alfa)、艾必妥(Erbitux)、埃羅替尼(Erlotinib)、歐文菌屬L-天冬醯胺酶(Erwinia L-asparaginase)、雌莫司汀(Estramustine)、益護爾(Ethyol)、Etopophos®、依託泊苷(Etoposide)、磷酸依託泊苷(Etoposide Phosphate)、Eulexin®、依維莫司(Everolimus)、Evista®、依西美坦(Exemestane)、Fareston®、Faslodex®、Femara®、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、Fludara®、氟達拉濱(Fludarabine)、Fluoroplex®、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(Fluorouracil) (乳膏))、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、醛葉酸、FUDR®、氟維司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他濱(Gemcitabine)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、奧唑米星(ozogamicin)、Gemzar Gleevec™、Gliadel®晶圓、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、粒細胞-群落刺激因子、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、Halotestin®、Herceptin®、地塞米松(Hexadrol)、Hexalen®、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、HMM、Hycamtin®、Hydrea®、Hydrocort Acetate®、氫皮質酮(Hydrocortisone)、磷酸鈉氫皮質酮、丁二酸鈉氫皮質酮、磷酸氫化可的松、羥基脲、替伊莫單抗(Ibritumomab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、泰澤坦(Tiuxetan)、Idamycin®、Idarubicin Ifex®、IFN-α、異環磷醯胺(Ifosfamide)、IL-11、IL-2、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)、咪唑羧醯胺(Imidazole Carboxamide)、干擾素α、干擾素α-2b (PEG共軛物)、介白素-2、介白素-11、Intron A® (干擾素α-2b))、Iressa®、伊立替康(Irinotecan)、異維甲酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、Ixempra™、Kidrolase®、Lanacort®、拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬醯胺酶、LCR、來那度胺(Lenalidomide)、來曲唑(Letrozole)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、瘤可寧(Leukeran)、Leukine™、亮丙立德(Leuprolide)、長春新鹼(Leurocristine)、Leustatin™、脂質體Ara-C、Liquid Pred®、洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、L-溶肉瘤素(L-Sarcolysin)、Lupron®、Lupron Depot®、Matulane®、地塞米松(Maxidex)、氮芥(Mechlorethamine)、鹽酸氮芥(Mechlorethamine Hydrochloride)、Medralone®、Medrol®、Megace®、甲地孕酮(Megestrol)、乙酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、美法侖(Melphalan)、巰基嘌呤(Mercaptopurine)、美司鈉(Mesna)、Mesnex™、甲胺喋呤(Methotrexate)、甲胺喋呤鈉(Methotrexate Sodium)、甲基潑尼龍(Methylprednisolone)、Meticorten®、絲裂黴素(Mitomycin)、絲裂黴素-C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、M-Prednisol®、MTC、MTX、Mustargen®、氮芥(Mustine)、Mutamycin®、Myleran®、Mylocel™、Mylotarg®、Navelbine®、奈拉濱(Nelarabine)、Neosar®、Neulasta™、Neumega®、Neupogen®、Nexavar®、Nilandron®、尼羅替尼(Nilotinib)、尼魯胺(Nilutamide)、Nipent®、氮芥(Nitrogen Mustard)、Novaldex®、Novantrone®、羅米司亭(Nplate)、奧曲肽(Octreotide)、乙酸奧曲肽(Octreotide acetate)、奧法木單抗(Ofatumumab)、Oncospar®、Oncovin®、Ontak®、Onxal™、奧普瑞介白素(Oprelvekin)、Orapred®、Orasone®、奧賽力鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白質結合的太平洋紫杉醇(Paclitaxel Protein-bound)、帕米膦酸鹽(Pamidronate)、帕尼單抗(Panitumumab)、Panretin®、Paraplatin®、帕唑帕尼(Pazopanib)、Pediapred®、PEG干擾素、培門冬酶(Pegaspargase)、派非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRON™、PEG-L-天冬醯胺酶、培美曲唑(PEMETREXED)、噴司他丁(Pentostatin)、苯丙胺酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、Platinol®、普拉迪諾-AQ ®、潑尼龍(Prednisolone)、潑尼松(Prednisone)、Prelone®、丙卡巴肼(Procarbazine)、PROCRIT®、Proleukin®、具有卡莫司汀植入之Prolifeprospan 20、Purinethol®、雷諾昔酚(Raloxifene)、Revlimid®、Rheumatrex®、Rituxan®、利妥昔單抗(Rituximab)、羅飛龍-A® (干擾素α-2a)、羅米司亭(Romiplostim)、Rubex®、鹽酸紅比黴素、Sandostatin®、Sandostatin LAR®、沙格司亭(Sargramostim)、Solu-Cortef®、Solu-Medrol®、索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCEL™、STI-571、鏈脲菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、Sutent®、他莫昔芬(Tamoxifen)、Tarceva®、Targretin®、Tasigna®、Taxol®、Taxotere®、Temodar®、替莫唑胺(Temozolomide)、替西羅莫司(Temsirolimus)、替尼泊甙(Teniposide)、TESPA、沙立度胺(Thalidomide)、Thalomid®、TheraCys®、硫鳥嘌呤(Thioguanine)、Thioguanine Tabloid®、硫代磷醯胺(Thiophosphoamide)、Thioplex®、噻替派(Thiotepa)、TICE®、Toposar®、拓朴替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、Torisel®、托西妥莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、Treanda®、維甲酸(Tretinoin)、Trexall™、Trisenox®、TSPA、TYKERB®、VCR、Vectibix™、Velban®、Velcade®、VePesid®、Vesanoid®、Viadur™、Vidaza®、長春鹼(Vinblastine)、硫酸長春鹼(Vinblastine Sulfate)、Vincasar Pfs®、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、酒石酸長春瑞濱(Vinorelbine tartrate)、VLB、VM-26、伏立諾他(Vorinostat)、維曲特(Votrient)、VP-16、Vumon®、Xeloda®、Zanosar®、Zevalin™、Zinecard®、Zoladex®、唑來膦酸(Zoledronic acid)、佐林紮(Zolinza)、Zometa®或以上各者中之任一者之組合。 在某些實施例中，所提供之化合物或組合物可與選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁雙胍之二胍一起投與給有需要之患者。在某些實施例中，投與所提供之化合物及二胍之組合之患者罹患癌症、肥胖症、肝病、糖尿病或上述中之中之兩者或更多者。 在一些實施例中，所提供之化合物或組合物可單獨或與用於治療尋常痤瘡之一或多種額外治療劑一起投與。在一些實施例中，用於治療尋常痤瘡之一或多種額外治療劑選自局部抗痤瘡藥劑(例如類視黃素、局部抗生素、苯甲醯基過氧化物)或全身性抗痤瘡藥劑(例如激素療法、經口抗生素、異維甲酸)。在一些實施例中，激素療法為口服避孕藥或雄性素阻斷劑。在一些實施例中，口服抗生素為多西環素、二甲胺四環素、四環素或紅黴素。 在一些實施例中，所提供之化合物或組合物可單獨或與一或多種用於治療皮脂溢之額外治療劑一起投與。在一些實施例中，所提供之化合物或組合物可單獨或與一或多種用於治療皮脂溢皮膚炎之額外治療劑一起投與。在一些實施例中，所提供之化合物或組合物可單獨或與一或多種用於治療皮脂溢角化病之額外治療劑一起投與。 在某些實施例中，兩種或更多種治療劑之組合可與所提供之化合物一起投與。在某些實施例中，3種或多於3種治療劑之組合可與所提供之化合物一起投與。 亦可與本發明化合物組合之藥劑之其他實例包括(但不限於)：維生素及營養補充劑、癌症疫苗、嗜中性球減少症療法(例如G-CSF、非格司亭、來格司亭)、血小板減少療法(例如輸血、紅血球生成素)、PI3激酶(PI3K)抑制劑、MEK抑制劑、AMPK活化劑、PCSK9抑制劑、SREBP位點1蛋白酶抑制劑、HMG CoA-還原酶抑制劑、止吐藥(例如5-HT3 受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、NK1受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、大麻素、苯并二氮呯或抗膽鹼激導性劑)、阿茲海默氏病療法(諸如Aricept® 及Excelon® )；帕金森氏病療法，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症之藥劑(MS)，諸如β干擾素(例如Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌；哮喘療法，諸如沙丁胺醇及Singulair® ；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制藥劑，諸如環孢素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗巴金森式藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類、纖維酸酯、膽固醇、吸收抑制劑、膽酸螯合劑及菸酸；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液障礙之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；用於治療免疫缺陷障礙之藥劑，諸如γ球蛋白；及抗糖尿病藥劑，諸如雙胍(二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍)、噻唑啶二酮(羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺醯脲(甲苯磺丁脲、醋磺環已脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特)、美格替耐(瑞格列奈、那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(米格列醇、阿卡波糖)、腸促胰島素模擬物(艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽)、抑胃肽類似物、DPP-4抑制劑(維格列汀、西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀)、澱粉素類似物(普蘭林肽)及胰島素及胰島素類似物。 在某些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與反義藥劑、單株或多株抗體或siRNA治療劑組合投與。 在一些實施例中，本發明提供一種治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、使其穩定或減輕其嚴重程度或進展之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物以及一或多種額外治療劑。在某些實施例中，一或多種額外治療劑獨立地選自由以下各者組成之群：血管緊張素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、卡斯蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR5趨化因子拮抗劑、氯化物通道刺激劑、膽固醇增溶劑、二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑、二肽基肽酶IV (DPPIV)抑制劑、法尼酯X受體(FXR)促效劑、FXR/TGR5雙重促效劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、類升糖素肽1 (GLP1)促效劑、麩胱甘肽前驅體、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、11β-羥基類固醇去氫酶(11β-HSD1)抑制劑、IL-1β拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、回腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑、瘦素類似物、5-脂肪加氧酶抑制劑、LPL基因刺激劑、離胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)抑制劑、PDE3抑制劑、PDE4抑制劑、磷脂酶C (PLC)抑制劑、PPARα促效劑、PPARγ促效劑、PPARδ促效劑、ρ相關蛋白激酶2 (ROCK2)抑制劑、鈉葡萄糖轉運體-2 (SGLT2)抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、甲狀腺激素受體β促效劑、腫瘤壞死因子α (TNFα)配位體抑制劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑前驅體、PTP1b抑制劑及ASK1抑制劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為血管緊張素II受體拮抗劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑。在一些實施例中，ACE抑制劑為依那普利。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為卡斯蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，卡斯蛋白酶抑制劑為恩利卡生(emricasan)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為組織蛋白酶B抑制劑。在一些實施例中，組織蛋白酶B抑制劑為混合的組織蛋白酶B/C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，混合的組織蛋白酶B/C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑為VBY-376。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為CCR2趨化激素拮抗劑。在一些實施例中，額外治療劑為混合的CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑。在一些實施例中，混合的CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑為森尼韋若(cenicriviroc)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為CCR5趨化激素拮抗劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為氯通道刺激劑。在一些實施例中，氯通道刺激劑為科比前列酮(cobiprostone)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為膽固醇增溶劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑。在一些實施例中，DGAT1抑制劑為LCQ908。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為二肽基肽酶IV (DPPIV)抑制劑。在一些實施例中，DPPIV抑制劑為利格列汀(linagliptin)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為法尼酯X受體(FXR)促效劑。在一些實施例中，FXR促效劑為INT-747 (奧貝膽酸)。在一些實施例中，FXR促效劑為PX-102。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為FXR/TGR5雙重促效劑。在一些實施例中，FXR/TGR5雙重促效劑為INT-767。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為半乳糖凝集素-3抑制劑。在一些實施例中，半乳糖凝集素-3抑制劑為GR-MD-02。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為類升糖素肽1 (GLP1)促效劑。在一些實施例中，GLP1促效劑為利拉魯肽。在一些實施例中，GLP1促效劑為艾塞那肽。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為麩胱甘肽前驅體。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑為混合的組織蛋白酶B/C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，混合的組織蛋白酶B/C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑為VBY-376。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為HMG CoA還原酶抑制劑。在一些實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑為士他汀。在一些實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為11β-羥基類固醇去氫酶(11β-HSD1)抑制劑。在一些實施例中，11β-HSD1抑制劑為RO5093151。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為IL-1β拮抗劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為IL-6拮抗劑。在一些實施例中，IL-6拮抗劑為混合的IL-6/IL-1β/TNFα配位體抑制劑。在一些實施例中，混合的IL-6/IL-1β/TNFα配位體抑制劑為BLX-1002。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為IL-10促效劑。在一些實施例中，IL-10促效劑為培高-伊洛介白素。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為IL-17拮抗劑。在一些實施例中，IL-17拮抗劑為KD-025。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為回腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑。在一些實施例中，回腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑為SHP-626。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為瘦素類似物。在一些實施例中，瘦素類似物為美曲普汀(metreleptin)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為5-脂肪加氧酶抑制劑。在一些實施例中，5-脂肪加氧酶抑制劑為混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑。在一些實施例中，混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑為泰魯斯特(tipelukast)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為LPL基因刺激劑。在一些實施例中，LPL基因刺激劑為阿利潑金(alipogene tiparvovec)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為離胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)抑制劑。在一些實施例中，LOXL2抑制劑為抗LOXL2抗體。在一些實施例中，抗LOXL2抗體為GS-6624。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為PDE3抑制劑。在一些實施例中，PDE3抑制劑為混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑。在一些實施例中，混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑為泰魯斯特。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為PDE4抑制劑。在一些實施例中，PDE4抑制劑為ASP-9831。在一些實施例中，PDE4抑制劑為混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑。在一些實施例中，混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑為泰魯斯特。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為磷脂酶C (PLC)抑制劑。在一些實施例中，PLC抑制劑為混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑。在一些實施例中，混合的5-脂肪加氧酶/PDE3/PDE4/PLC抑制劑為泰魯斯特。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為PPARα促效劑。在一些實施例中，PPARα促效劑為混合的PPARα/δ促效劑。在一些實施例中，混合的PPARα/δ促效劑為GFT505。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為PPARγ促效劑。在一些實施例中，PPARγ促效劑為吡格列酮。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為PPARδ促效劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為ρ相關蛋白激酶2 (ROCK2)抑制劑。在一些實施例中，ROCK2抑制劑為KD-025。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為鈉葡萄糖轉運體-2 (SGLT2)抑制劑。在一些實施例中，SGLT2抑制劑為依碳酸瑞格列淨。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為十八醯基CoA去飽和酶-1抑制劑。在一些實施例中，十八醯基CoA去飽和酶-1抑制劑為阿雷美羅(aramchol)。在一些實施例中，十八醯基CoA去飽和酶-1抑制劑為CVT-12805。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為甲狀腺激素受體β促效劑。在一些實施例中，甲狀腺激素受體β促效劑為MGL-3196。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為腫瘤壞死因子α (TNFα)配位體抑制劑。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為轉麩醯胺酸酶抑制劑。在一些實施例中，轉麩醯胺酸酶抑制劑前驅體為巰乙胺(mercaptamine)。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為轉麩醯胺酸酶抑制劑前驅體。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為PTP1b抑制劑。在一些實施例中，PTP1b抑制劑為A119505、A220435、A321842、CPT633、ISIS-404173、JTT-551、MX-7014、MX-7091、MX-7102、NNC-521246、OTX-001、OTX-002或TTP814。 在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與一或多種額外治療劑組合投與，其中額外治療劑中之至少一者為ASK1抑制劑。在一些實施例中，ASK1抑制劑為GS-4977 (亦稱為瑟隆色替(selonsertib))。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑獨立地選自乙醯水楊酸、阿利潑金、阿雷美羅、阿托伐他汀、BLX-1002、森尼韋若、科比前列酮、考來維侖(colesevelam)、恩利卡生、依那普利、GFT-505、GR-MD-02、氫氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、IMM-124E、KD-025、利格列汀、利拉魯肽、巰乙胺、MGL-3196、奧貝膽酸、奧利索西(olesoxime)、培高-伊洛介白素、吡格列酮、PX-102、依碳酸瑞格列淨、SHP-626、索利黴素(solithromycin)、泰魯斯特、TRX-318、熊去氧膽酸及VBY-376。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為乙醯水楊酸。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為阿利潑金。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為阿雷美羅。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為阿托伐他汀。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為BLX-1002。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為森尼韋若。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為科比前列酮。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為考來維侖。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為恩利卡生。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為依那普利。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為GFT-505。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為GR-MD-02。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為氫氯噻嗪。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為IMM-124E。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為KD-025。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為利格列汀。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為利拉魯肽。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為巰乙胺。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為MGL-3196。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為奧貝膽酸。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為奧利索西。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為培高-伊洛介白素。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為吡格列酮。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為PX-102。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為依碳酸瑞格列淨。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為SHP-626。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為索利黴素。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為泰魯斯特。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為TRX-318。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為熊去氧膽酸。在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之一者為VBY-376。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為抗糖尿病藥劑。在一些實施例中，抗糖尿病藥劑為腺苷A1 受體促效劑(例如腺苷、CCPA、CVT-3619、GR-190718)、腺苷A2 受體拮抗劑(伊曲茶鹼(istradefylline)、SCH-58261)、醛醣還原酶抑制劑、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他丁、AL-3688)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、卡格列波糖、脂解素、乙格列酯、米格列醇、普拉米星-Q、薩保菌素、伏格列波糖)、澱粉素類似物(例如AC164209及普蘭林肽)、AMPK活化劑、β3-腎上腺素促效劑(例如艾美勃隆(amibegron)、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉貝隆(mirabegron)、Ro 40-2148、索拉貝隆(solabegron)、SWR-0342SA)、β-酮脂醯-醯基載體蛋白質合成酶抑制劑、二胍(例如二甲雙胍、丁雙胍、苯乙雙胍)、肉鹼軟脂醯基轉移酶抑制劑、DGAT-2抑制劑、DPP-4抑制劑(例如阿格列汀、阿拉格列汀、多格列汀、吉格列汀、利格列汀、奧格列汀、沙格列汀、西他列汀、替格列汀、曲格列汀(trelagliptin)及維格列汀)、ERN1抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑、脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑、FGF21衍生物、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、GLP1促效劑(例如阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、他司魯肽)、升糖素受體調節劑、混合的升糖素受體/GLP-1促效劑(例如MAR-701、ZP2929)、葡糖激酶抑制劑(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658及GKM-001)、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、GSK-3抑制劑、GPR119促效劑(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1 (TGR5)促效劑(例如INT-777、XL-475)、GPR39調節劑、GPR40促效劑(例如TAK-875)、GPR41調節劑、GPR43調節劑、GPR81調節劑、GPR120促效劑、HSL抑制劑、IκB抑制劑、ILI-β調節劑、胰島素或胰島素類似物(包括(但不限於)其經口、吸入或可注射調配物)、類胰島素生長因子(IGF-1)或其類似物、胰島素促泌素、JNK抑制劑(例如CC-359)、κ類鴉片受體調節劑、LY3084077、Kvl.3抑制劑(例如ChTX、氯苯吩嗪(clofazmine)、WIN-173173)、MAP4K4抑制劑、MC1 或MC4 促效劑(例如阿法諾肽(afamelanotide)、BMS-470539、佈雷默浪丹(bremelanotide)、美拉諾坦(Melanotan) II、PF-00446687、PL-6983、瑟美蘭肽(setmelanotide)及THIQ)、美格替耐(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、鹽皮質激素受體抑制劑、單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑、NF-κB抑制劑、菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、PDE-10抑制劑、PDHK2抑制劑、PDHK4抑制劑、PKC (包括PKC-α、PKC-β及PKC-γ)抑制劑、PPARα/γ雙重促效劑、PTP1b抑制劑(例如特羅杜明)、視黃醇結合蛋白4抑制劑、絲胺酸軟脂醯基轉移酶抑制劑、SGLT1抑制劑(例如GSK1614235)、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇、GSK2245840、GSK184072)、生長抑素受體抑制劑、磺醯脲(例如醋磺環已脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、博列美脲、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲)、噻唑啶二酮(例如環格列酮、達格列酮、恩格列酮、洛貝格列酮、MSDC-0602、萘格列酮、吡格列酮、利格列酮、羅格列酮及曲格列酮)、TORC2抑制劑、尿加壓素II受體促效劑、後葉加壓素促效劑(例如DDAVP、WAY-141608)或VPAC2受體促效劑。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為抗減肥藥劑。在一些實施例中，抗肥胖症藥劑為apoB-MTP抑制劑(例如迪羅哌德、JTT130、SLX4090、優斯哌德)、β3-腎上腺素促效劑(例如艾美勃隆、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉貝隆、Ro 40-2148、索拉貝隆、SWR-0342SA)、鈴蟾素受體促效劑、BRS3調節劑、CB1受體拮抗劑或反向促效劑、CCKA 促效劑、睫狀神經營養因子(CNTF)或其類似物(例如阿索開、NT-501)、Contrave™(丁胺苯丙酮/納曲酮)、多巴胺受體促效劑(例如溴麥角環肽)、11β-羥基類固醇去氫酶(11β-HSD1)抑制劑、Empatic™(普蘭林肽/美曲普汀)、5-HT2C 促效劑(例如氯卡色林)、甘丙胺素拮抗劑、胃內激素促效劑或拮抗劑、GLP1促效劑(例如阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、他司魯肽)、混合的升糖素受體/GLP-1促效劑(例如MAR-701、ZP2929)、H3拮抗劑或反向促效劑、人類鼠灰色相關蛋白質(AGRP)抑制劑、瘦素或其類似物(例如美曲普汀)、脂肪酶抑制劑(例如四氫利普司他汀)、MC1 或MC4 促效劑(例如阿法諾肽、BMS-470539、佈雷默浪丹、美拉諾坦II、PF-00446687、PL-6983、瑟美蘭肽及THIQ)、黑色素細胞刺激性激素或其類似物、MetAp2抑制劑(例如ZGN-433)、單胺再吸收抑制劑(例如丁胺苯丙酮、西布曲明、苯丁胺、泰索酚辛)、神經介肽U受體促效劑、NPY拮抗劑(例如韋利貝特)、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮)、食慾素受體拮抗劑(例如阿莫雷生(almorexant)、甯博雷生(lemborexant)、SB-334,867、SB-408,124、SB-649,868、蘇沃雷生(suvorexant))、胃泌酸調節素或其類似物、PYY或其類似物(例如PYY1-36 、PYY3-36 )、Qsymia™(苯丁胺/托吡酯)、RXR-α調節劑、十八醯基-CoA去飽和酶(SCD-1)抑制劑或擬交感神經藥。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為降脂劑。在一些實施例中，降脂劑為醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑、5-LOX抑制劑(例如BAY X 1005)、FLAP抑制劑(例如AM-679)、HMG CoA合成酶抑制劑、脂蛋白合成抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑、LXR受體調節劑、微粒體三酸甘油酯轉運抑制劑、菸酸、血小板凝集抑制劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑或三酸甘油酯合成抑制劑。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為用於治療代謝病症之藥劑。在一些實施例中，用於治療代謝病症之藥劑為ABC轉運體活化劑、ACT-434964 (Actelion)、ANG-5抑制劑、血管緊張素II拮抗劑(例如MC4262)、CCX-872、DUR-928 (Durect)、ESP41091、F-652 (Generon)、FGF21促效劑(例如BMS-986036)、甲吡唑(Raptor)、FXR促效劑、FXR/TGR5雙重促效劑(例如INT-767)、胃內激素拮抗劑(例如TZP-301)、葡糖神經醯胺合成酶抑制劑、GPR17調節劑、GPR119促效劑、IG-MD-014(Indigene)、IMM-124E(Immuron)、溶酶體路徑調節劑(例如CAT5000)、黑色素濃集激素受體1拮抗劑(例如KI-1361-17)、MCL1抑制劑(例如CMPX-1023)、mTORC1抑制劑、NaCT (例如SLC13A5)抑制劑、NHE3抑制劑(例如RDX-011，替那帕諾)、NP003 (Neuraltus)、PBI-4050 (ProMetic)、蛋白內穩態調節劑(例如PTI-130、PTI-428、PTI-C1811)、PS248288 (Pharmacopeia/Merck)、PX-102 (Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK抑制劑、SBC-104 (Synageva BioPharma)、SPX-100 (Spherix)、十八醯基CoA去飽和酶抑制劑(例如CVT-12805)、TRC150094 (Torrent)或ZYH7 (Zydus Cadila)。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為用於治療脂肪變性之藥劑。在一些實施例中，用於治療脂肪變性之藥劑為脂聯素類似物(例如PX 811013)、阿雷美羅(Galmed)、ASK1抑制劑(例如GS-4977、GS-4997)、AZD4076 (AstraZeneca)、膽酸錯隔劑(例如奧貝膽酸)、BL-1060 (Galmed)、BMS986171 (Bristol-Myers Squibb)、CCR5/CCR2拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、大麻二酚、CER-209 (Cerenis)、半胱胺類似物(例如RP-103、RP-104)、DS102 (DS Biopharma)、EGS21 (Enzo)、埃拉費諾(elafibranor) (Genfit)、恩利卡生(Idun)、乙基二十碳五烯酸(Mochida)、FXR促效劑、GPBAR1促效劑(例如RDX009)、GR-MD-02 (半乳糖凝集素治療劑)、白胺酸/西地那非/二甲雙胍(NuSirt)、LCQ908 (Novartis)、LJN452 (Novartis)、LOXL2抑制劑(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))、MAT-8800 (Matinas)、MB-10866 (Metabasis)、miR-103/107抑制劑(例如RG-125)、MK-4074 (Merck & Co.)、納美芬(TaiwanJ)、尼沃卡山(nivocasan) (Gilead)、NGM-282 (NGM Biopharmaceuticals)、ω-3羧酸或其混合物(例如Epanova™)、PX-102 (Phenex)、PX-104 (Phenex)、依碳酸瑞格列淨(Kissei)、沙格列讓(Zydus-Cadila)、SAR-548304 (sanofi-aventis)、泰魯斯特(Kyorin)、熊去氧膽酸、VK2809 (Viking)或XL335 (Exelixis)。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為用於治療發炎之藥劑。在一些實施例中，用於治療發炎之藥劑減少Th 17細胞之分化或活化。在一些實施例中，用於治療發炎之藥劑為卡斯蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生)、TGF-β抑制劑、IL-1β抑制劑、IL-6抑制劑、IL-17抑制劑、IL-17a抑制劑、IL-17F抑制劑、IL-21抑制劑、IL-23抑制劑(例如鼓賽庫單抗(guselkumab))、IMM-124E、RORγt抑制劑(例如JTE-151)、RORα抑制劑、索利黴素(Cempra)或血管黏附蛋白質-1抑制劑(例如PXS-4728A)。 在一些實施例中，一或多種額外治療劑中之至少一者為用於治療纖維化之藥劑。在一些實施例中，用於治療纖維化之藥劑為森尼韋若(Tobira/Takeda)、CNX-014/023/024/025 (Connexios)、內皮素拮抗劑(例如A192621、安貝生坦、艾曲生坦(atracentan)、波生坦(bosentan)、BQ-123、BQ-788、馬西替坦(macitentan)、西他塞坦(sitaxentan)、替唑生坦(tezosentan)、齊泊騰坦(zibotentan))、依那西普(etanercept)、埃維他(evitar) (AdeTherapeutics)、纖維母細胞生長因子抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、伊馬替尼、IVA337 (Inventiva)、N-乙醯半胱胺酸、尼達尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、RG6069 (Roche)、SP20102 (Sarfez)、泰魯斯特(Kyorin)或XOMA 089 (Xoma)。 在一些實施例中，非酒精性脂肪肝病為脂肪變性。在一些實施例中，非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在一些實施例中，非酒精性脂肪肝病為由NASH引起之肝纖維化。在一些實施例中，非酒精性脂肪肝病為由NASH引起之肝硬化。在一些實施例中，非酒精性脂肪肝病為由NASH引起之肝細胞癌(HCC)。 彼等額外藥劑可與所提供之化合物或其組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之部分，與單一組合物中之所提供之化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。 如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」、「結合(in conjunction)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，所提供之化合物可與其他治療劑以分別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供包含所提供之化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之所提供之化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑之彼等組合物中)兩者之量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與0.01至100毫克/公斤體重/天所提供之化合物之間的劑量。 在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及所提供之化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01微克/公斤體重/天至100微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。 包含所提供之化合物之組合物中存在之額外治療劑之量將不超過包含治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常將投與之量。較佳地，所提供之組合物中之額外治療劑之量將在包含藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量之約50%到100%範圍內。實例 本發明化合物可使用本文所揭示之方法及本發明中將顯而易見之其常規修改及此項技術中熟知之方法製備。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所描述之化合物之合成可如以下實例中所描述實現。若可獲得，則試劑可在商業上購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。除非另外指出，否則用於以下反應之起始材料可獲自工業來源或如本文所描述或如此項技術中已知製備。 經由PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀(使用利用Optix長細焦源所產生之入射Cu輻射束)收集XRPD圖案。使用橢圓面分級多層鏡使光源之Cu Kα (Cu Kα，λ = 1.5406 Å) X射線聚焦穿過標本並至偵測器上。分析之前，對矽樣本(NIST SRM 640e)進行分析以檢驗Si 111峰之所觀測位置與NIST認證的位置一致。將樣品之樣本夾入3 μm厚膜之間且以透射幾何形狀加以分析。使用射束截捕器、短防散射延伸部分、防散射刀口來使空氣所產生之背景最小化。使用針對入射束及繞射束的索勒狹縫(Soller slits)以使軸向發散變寬降至最低。使用距離樣本240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集軟體v.2.2b版來收集繞射圖案。 使用TA儀器公司2920差示掃描量熱計進行DSC。使用NIST可追蹤之銦金屬進行溫度校準。將樣品置放於DSC鋁盤中，用蓋子覆蓋，且精確記錄重量。將配置為樣品盤之稱量鋁盤放置於池之參考側面上。以10℃/min，將樣品自-30℃加熱至250℃。 使用TA儀器公司Q5000熱重量分析儀或TA儀器公司迪卡瑞(Discovery)熱重量分析儀進行TGA分析。對於使用TA儀器公司Q5000熱重量分析儀進行之TGA分析，使用鎳及Alumel™進行溫度校準。將各樣品放置於鋁盤中。密閉性密封樣品，刺穿蓋子，隨後插入至TGA鍋爐中。在氮氣下加熱該鍋爐。以10℃/min，將樣品自25℃加熱至350℃。 實例1：合成化合物B-2
Figure 02_image118
在二甲基乙醯胺中將化合物A-2與化合物G-1 (約1當量(「equiv」))及K2 CO3 (約2.3當量)合併。在室溫下攪拌混合物。所得混合物隨後用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。分離有機層且濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(溶離劑：0至約28%乙酸乙酯:庚烷)來純化所得產物。所得產物為化合物B-2。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.44 (s, 9H)。 實例2：合成式(C)化合物
Figure 02_image120
在第三丁醇鉀(「KOt- Bu」)及異丙醇存在下併入式(B)化合物或化合物B (其可如實例1中所描述製備)及(S,S)-釕催化劑，諸如如本文所描述之釕催化劑或釕催化劑之適合的對映體，且回流以產生式(C)化合物或化合物C。藉由本文所描述之方法分離且純化化合物C。 實例3：合成化合物D-1
Figure 02_image122
向二氯甲烷中之化合物C-1中添加4-溴四氫-2H-哌喃。在添加有機鹼後，攪拌反應混合物隔夜以產生式D-1化合物或化合物D-1。藉由本文所描述之方法分離且純化化合物D-1。 實例4：合成化合物E-2
Figure 02_image124
將含噁唑之THF冷卻至約-80℃與約-60℃之間。隨後，添加含正丁基鋰之己烷，同時維持低於約-60℃之反應溫度。在此溫度下攪拌混合物90分鐘。添加氯化鋅(II)，維持低於約-60℃之混合物溫度，且在該溫度下攪拌混合物約一小時，之後升溫至約10-20℃。將化合物D-1添加至反應器中，繼而添加肆(三苯基膦)鈀(0) (「Pd(PPh3 )4 」)，且將溫度調節至約55至65℃之間。在該溫度下攪拌混合物約12小時以產生化合物E-2。藉由本文所描述之方法分離且純化化合物E-2。 實例5：合成化合物I
Figure 02_image126
藉由將濃硫酸(47 g，4.7 w/w化合物E-2)添加至水(12 g，1.2 v/w化合物E-2)中，繼而向前水(15 g，1.5 v/w化合物E-2)沖洗來製備硫酸溶液。在約9℃下向含有硫酸溶液之反應器中緩慢饋入2-丙醇(37 g，4.7 v/w化合物E-2)，同時使反應內含物維持在不超過約40℃下，且使溶液冷卻至約5℃。向溶液中饋入化合物E-2 (10 g，1.0當量)，繼而向前沖洗2-丙醇(2 g，0.25 v/w E-2)。使內含物冷卻至約7℃且攪拌最少約21小時。將內含物緩慢添加至水中，且攪動漿料約30分鐘。過濾漿料，且洗滌濾餅，且在真空下乾燥約4小時。使粗濕濾餅饋入回到反應器中，繼而添加乙酸乙酯(40 g，4.4 v/w化合物E-2)及水(100 g，10 v/w化合物E-2)。在約22℃下用約20 wt%氫氧化鈉溶液將漿料調節至約8-9之pH，且隨後在約22℃下攪動約30分鐘。使溶液沈降。在約22℃下收集頂部有機層且用乙酸乙酯(40 g，4.4 v/w化合物E-2)洗滌底部水層約30分鐘。使溶液沈降，且移除頂部有機層。2-隨後添加甲基四氫呋喃(86 g，10 v/w化合物E-2)，在約22℃下用約4 N HCl溶液調節至約4-5之pH。在約22℃下攪動溶液約30分鐘，且隨後使其沈降。在約22℃下用2-甲基四氫呋喃(52 g，6 v/w化合物E-2)萃取底部水層約30分鐘。在使溶液沈降之後，移除底部水層。合併有機層且在真空下蒸餾(護封在約≤45℃下)至約4 V罐體積。添加乙醇(55.4 g，7 v/w化合物E-2)且蒸餾反應物(重複兩次)。再次添加乙醇(23.7 g，3 v/w化合物E-2)，繼而水(30 g，3 v/w化合物E-2)。將反應物加熱至約75℃，且隨後歷經約4小時冷卻至約50℃，隨後歷經約5小時冷卻至約0℃。隨後使反應物老化且過濾，且用乙醇(9.5 g，1.2 v/w化合物E-2)及水(6 g，0.6 v/w化合物E-2)之預冷卻之混合物洗滌固體。洗滌所得產物，得到式(I)化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 1.6 Hz,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td,J = 1.6 Hz,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 5.6 Hz,J = 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.04 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H)。 實例6：合成化合物J-1
Figure 02_image128
步驟 (a) ： 形成化合物 P-1 ：
Figure 02_image130
在約-20℃下，歷經約20分鐘，將2-甲氧基苯基鎂溴化物(1 M於THF中，1.0當量)添加至乙二酸二乙酯(1.1當量)於THF (250mL)中之溶液中。在約-20℃下老化約45分鐘之後，用飽和NH4 Cl (250 mL)淬滅所得漿料且用水(200 mL)稀釋。此混合物用EtOAc (400 mL)萃取，且有機相用鹽水(200 mL)洗滌。濃縮有機相且將溶劑交換為THF。所得THF溶液原樣用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.90 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.10 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。替代製備化合物 P-1 ： 使含苯甲醚(1.0 當量)之THF (15 mL)冷卻至約-20℃，且添加2.5 Mn- BuLi/ 己烷(1.1當量)。使混合物升溫至約0℃且老化約2小時，隨後升溫至室溫隔夜。隨後在約-20℃下將溶液添加至乙二酸二乙酯(4.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中。使混合物升溫至約室溫且老化約2小時，隨後冷卻至約0℃且經由添加飽和NH4 Cl (30 mL)淬滅。此混合物用EtOAc萃取，且有機相用鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。濃縮得到化合物P-1。替代製備化合物 P-1 ： 使含2-溴苯甲醚(1.0當量)之THF (63 mL)冷卻至約-65℃且添加2.5 Mn- BuLi/己烷(1.0當量)。在老化約1小時之後，饋入乙二酸二乙酯(4.0當量)，且使反應混合物升溫至約室溫。在約室溫下約1小時之後，使反應混合物冷卻至約0℃，藉由添加飽和NH4 Cl (50 mL)淬滅且用EtOAc稀釋。分離水相且用EtOAc萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥。在高真空下濃縮得到傳送通過矽膠塞之產物，得到化合物P-1。步驟 (b) ： 化合物 P-1 水解及鹽轉化成化合物 O-1 ：
Figure 02_image132
在冰浴上冷卻酮酯(化合物P-1)於THF (約1.0當量)中之所得溶液且添加2 N NaOH (1.36當量)。在約0℃下攪動反應物，且在反應完成之後，隨後藉由添加6 N HCl (57 mL)使反應物酸化至約pH＜1且用EtOAc (500 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機相。濃縮有機相，且隨後將溶劑交換成EtOAc。使所得溶液冷卻至約0℃及固體KOt Bu (1.0當量)。攪動漿料約4小時且過濾固體，用EtOAc沖洗，且在約60℃下在真空下乾燥隔夜，得到化合物O-1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz 1H), 6.96 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。步驟 (c) ：化合物 O-1 還原成 化合物 N-1
Figure 02_image134
歷經約30分鐘，向預冷卻至約0℃之三乙胺(3.6當量)中添加甲酸(9.0當量)，同時維持小於約30℃之溫度。隨後向三乙胺/甲酸之混合物饋入固體RuCl(R,R )-Ts-DENEB催化劑(0.07 mol%)，繼而酮酸鉀鹽(1.0當量)。使所得漿料升溫至約50℃且在氮氣下攪拌直至反應完成為止。在冰浴上冷卻反應物且藉由添加水(76 mL)來淬滅，繼而10 N NaOH (128 mL)至pH＞13。添加水(30 mL)及iPrAc (130 mL)且分離有機層，且用iPrAc (2×130 mL)萃取水相。冷卻水相且用濃HCl酸化。此用iPrAc萃取若干次且濃縮合併之有機萃取物並將溶劑交換為甲苯，趁熱過濾，且隨後歷經約2小時冷卻至約30℃，老化約1小時，隨後過濾，得到隨後在室溫下用甲苯(50 mL)漿料沖洗且過濾之固體。乾燥濕濾餅，得到化合物N-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.06 (t,J = 7.6 Hz 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。步驟 (d) ：螺縮酮化得到化合物 L-1:
Figure 02_image136
依次饋入化合物N-1 (1.0當量)、四氫哌喃-4-酮(化合物M，1.1當量)及MTBE (30 mL)且冷卻至約0℃。歷經約10分鐘添加三氟化硼THF複合物(1.4當量)。在反應完成之後，緩慢用碳酸氫鈉(3.66 g)及水(40 mL)之預混合溶液淬滅反應物。使溶液升溫至約20℃且用甲苯(40 mL)稀釋且攪拌直至溶解為止。停止攪動且移除水層。有機層用水(20 mL)洗滌且移除。收集有機層且用甲苯(4 mL)向前沖洗反應器以產生化合物L-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 7H), 2.18 - 1.97 (m, 4H)。步驟 (e) ：化合物 L-1 還原成 化合物 K-1 ：
Figure 02_image138
將螺縮酮(化合物L-1)於MeTHF/MTBE (1.0當量)中之儲備溶液饋入反應器中。隨後將溶液蒸餾至約4體積。饋入MeTHF (187 mL)，且蒸餾降至約5體積。使溶液冷卻至約20℃。饋入DCM (90 mL)且使溶液冷卻至約10℃，且歷經約45分鐘添加氯化第三丁基鎂(2 M於二乙醚中) (5.0當量)。在添加之後，使內含物冷卻至約7℃且在約10℃隨後至約0℃下老化隔夜。隨後緩慢添加HCl (45 mL)及水(126 mL)之預混合溶液。排出水性底層且用MeTHF (93 mL)萃取水層。經合併之有機層用水(37 mL)洗滌且使剩餘有機層蒸餾降至約4體積。饋入乙酸異丙酯(181 mL)且溶液降低至約5體積。使反應物冷卻至約72℃且饋入庚烷(58 mL)，且溶液保持約1小時，之後歷經約5小時冷卻至約0℃。在約0℃下攪動漿料＞12小時，且隨後過濾，用乙酸異丙酯(9 mL)及庚烷(18 mL)混合物，繼而水(54 mL)沖洗。乾燥固體以產生化合物K-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.49 (br. s, 1 H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.98 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, 8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.96 (dt,J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (dt,J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H)。步驟 (f) ：化合物 K-1 還原成 化合物 J-1 ：
Figure 02_image140
使酸(化合物K-1) (1.0當量)於THF (90 mL)中之溶液冷卻至約0℃，且添加NaBH4 (1.2當量)，繼而BF3 ·THF複合物(1.5當量)。使溶液升溫至約20℃且攪動直至認為反應完成為止。完成後，將MeOH (24 mL)添加至反應混合物中，之後將溫度調節至約5℃，且攪拌直至氣體逸出停止為止。饋入EtOAc (102 mL)，繼而NH4 Cl飽和水溶液(87 mL)。停止攪動且移除水層。在真空下使有機層蒸餾降至約3體積，且隨後饋入庚烷(46 mL)。使所得混合物冷卻至約0℃且在此溫度下攪動約4小時，之後過濾且用庚烷(3 mL)沖洗。乾燥所得固體以產生化合物J-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)。步驟 (g) ： 化合物 L-1 替代直接還原成化合物 J-1 ：
Figure 02_image142
向縮酮(化合物L-1) (1 當量)於二乙二醇二甲醚(0.7 mL)中之溶液中添加NaBH4 (3.6當量)，繼而BF3 ·THF複合物(4.5當量)。攪動反應混合物約18小時且藉由逐滴添加MeOH (1 mL)，繼而NH4 Cl飽和水溶液(1 mL)淬滅。添加EtOAc (2 mL)，充分震盪且移除水層。在減壓下移除有機溶劑以獲得粗化合物J-1。 實例7：化合物N-1之替代合成
Figure 02_image144
步驟 (a) ： 將氰化氫添加至鄰位大茴香醛 ( 化合物 U-1) 中以形成化合物 T-1
Figure 02_image146
向艾本德導管中添加鄰位大茴香醛(化合物U-1) (1.0當量)，繼而0.4 M乙酸鈉緩衝液pH 5 (0.25 mL)及第三丁基甲基醚(0.75 mL)。使用熱混合器在約30℃及約1200 rpm下震盪混合物以確保醛完全溶解。在此完成後，將丙酮氰醇(1.15當量)添加至反應混合物，繼而羥基腈化酶(2 mg)中。在熱混合器中在約30℃及約1200 rpm下震盪艾本德導管隔夜。隨後在約1400 rpm下將艾本德導管加熱至約60℃持續約15分鐘以便使酶變性，之後冷卻至約30℃。隨後在約13,400 rpm下使艾本德導管離心約15分鐘以便使來自有機層之變性酶形成離心塊。移除有機層且濃縮至乾燥，得到粗化合物T-1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.63 (s 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (br, 1H)。步驟 (b) ：化合物 T-1 水解形成化合物 N-1 ：
Figure 02_image148
在開始反應之前，製備以下儲備溶液：粗氰醇(化合物T-1)於DMSO (約100 mg/mL)中之溶液；含有2 mM二硫蘇糖醇(DTT)之50 mM磷酸鉀(pH 7)之溶液；及1 mM乙二胺四乙酸(EDTA)。向艾本德導管中添加腈化酶(4 mg)，繼而1.1 mL反應物緩衝溶液及0.05 mL含有粗氰醇(約10 mg)之溶液。在熱混合器中在約30℃及約1200 rpm下震盪艾本德導管隔夜。隨後在約1400 rpm下將艾本德導管加熱至約60℃持續約15分鐘以便使酶變性，之後再次冷卻至約30℃。在約13,400 rpm下使艾本德導管離心約15分鐘以便使變性酶形成離心塊，且隨後將其自上清液中分離出來。直接取樣上清液用於反相UPLC或用DCM萃取用於正相HPLC。在DCM萃取之情況下，在分離各層之後，將有機層濃縮至乾燥，之後添加適當的稀釋劑用於正相HPLC。UPLC分析展示具有與化合物N-1之參考標準一致之滯留時間之峰。 實例8：化合物N-1之替代合成
Figure 02_image150
步驟 (a) ： 化合物 P-1 還原 形成杏仁酸 2'- 甲氧基 - 乙 酯 ( 化合物 V-1) ：
Figure 02_image152
在開始反應之前製得以下儲備溶液：起始材料於DMSO (約100 mg/mL)中之溶液，含NADP+ 或NAD+ 之0.1 M磷酸鹽緩衝液(按需要) (2 mg/mL)，含葡萄糖去氫酶之0.1 M磷酸鹽緩衝液(4 mg/mL)，及含葡萄糖之0.1 M磷酸鹽緩衝液(20 mg/mL)。向艾本德導管中饋入酮還原酶(2 mg)，繼而0.25 mL含有NAD(P)+ 之緩衝溶液、0.25 mL含有葡萄糖去氫酶(GDH)之緩衝溶液及0.5 mL含有葡萄糖之緩衝溶液。最終，添加0.05 mL含有起始材料之儲備溶液、含化合物P-1之DMSO。隨後在熱混合器中在約30℃及約1200 rpm下震盪艾本德導管隔夜。隨後在約1400 rpm下將艾本德導管加熱至約60℃持續約15分鐘以便使酶變性，之後冷卻至約30℃。隨後在約13,400 rpm下使艾本德導管離心約15分鐘以便使變性酶形成離心塊且移除上清液。直接取樣此上清液用於反相UPLC或用DCM萃取用於正相HPLC。在DCM萃取之情況下，在分離各層之後，將有機層濃縮至乾燥，之後添加適當的稀釋劑以用於正相HPLC。UPLC分析展示具有與產物材料之參考標準一致之滯留時間之峰。步驟 (b) 使杏仁酸 2'- 甲氧基 - 乙基 酯 ( 化合物 V-1) 水解以提供化合物 N-1 ：
Figure 02_image154
使杏仁酸2'-甲氧基-乙基酯(1.0當量)於EtOH (30 mL)中之溶液冷卻至約0℃且緩慢添加1.25 M NaOH (30 mL)。在反應完成後，用1 M HCl (40 mL)將反應物調節至約pH 1。混合物用乙酸乙酯(30 mL)萃取三次且用鹽水溶液(25 mL)洗滌合併之有機物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下移除溶劑以提供產物。NMR資料如上文所報導。 實例9：化合物I膽鹼形式I 化合物I之膽鹼鹽/共晶體(溶劑合物) (「化合物I膽鹼形式I」)藉由當將100 μL乙酸乙酯(「EtOAc」)添加至51.2 mg 化合物I (如2017年3月1日申請之標題為「噻吩嘧啶二酮ACC抑制劑之固體形式及其生產方法(Solid Form of a Thienopyrimidinedione ACC Inhibitor and Methods for Production Thereof)」之美國專利公開案第2017/0267690號中所描述製備，其以全文引用之方式併入本文中)中，繼而添加49 μL膽鹼氫氧化物(於甲醇中)時之沈澱獲得。將額外100 μL EtOAc添加至懸浮液中，由此將其在室溫下攪拌約1.5小時。 所得產物(化合物I膽鹼形式I)之XRPD圖案展示於圖1中。DSC曲線展示於圖2中且指示在約73℃及約195℃下起始之多次吸熱轉換。TGA曲線展示於圖3中且歸因於揮發物損失而呈現重量損失(約7.9%室溫至150℃)。1 H NMR資料表明化合物I膽鹼形式I為化合物I：1:1比率之膽鹼相。 實例10：化合物I二乙胺形式I 當將1 mL乙腈添加至75.8 mg 化合物I (如2017年3月1日申請之標題為「噻吩嘧啶二酮ACC抑制劑之固體形式及其生產方法」之美國專利公開案第2017/0267690號中所描述製備，其以全文引用之方式併入本文中)，繼而1 mL EtOAc且將混合物加熱至約70℃以產生溶液中時，獲得化合物I之二乙胺鹽/共晶體(半乙腈溶劑合物) (「化合物I二乙胺形式I」)。隨後添加41 µL二乙胺且使溶液冷卻至室溫，繼而在室溫下蒸發母液。所得產物(化合物I二乙胺形式I)之XRPD圖案展示於圖4中。 收集單晶資料且概述於表1中，且圖5確證不對稱單元含有兩個化合物I陰離子、兩個乙二胺陽離子及酮乙腈分子。 表1：化合物I二乙胺形式I之晶體資料及資料收集參數
Figure 107107010-A0304-0002
 DSC曲線展示於圖6中且指示在約135℃及約171℃下起始之多次吸熱轉換。TGA曲線展示於圖7中且歸因於乙腈損失而呈現重量損失(約6.6%室溫至175℃)。 實例11：化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I 當在約60℃下將2 mL苯甲醚添加至48.4 mg 化合物I (如2017年3月1日申請之標題為「噻吩嘧啶二酮ACC抑制劑之固體形式及其生產方法」之美國專利公開案第2017/0267690號中所描述製備，其以全文引用之方式併入本文中)中，繼而添加21 µLN,N- 二苯甲基乙二胺時，獲得化合物I之N,N- 二苯甲基乙二胺鹽/共晶體(苯甲醚溶劑合物) (「化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I」)。在約40℃下使混合物漿化約6天，繼而冷卻至室溫，且在不攪拌之情況下使混合物老化約22天。所得產物(化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I)之XRPD圖案展示於圖8中。 DSC曲線展示於圖9中且指示在約81℃下起始之吸熱轉變。TGA曲線展示於圖10中且歸因於揮發物損失而呈現重量損失(約8.2%室溫至125℃)。1 H NMR資料表明化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I為化合物I：2:1比率之N,N- 二苯甲基乙二胺相。 實例12：化合物I乙醇胺形式I 當在約55℃下使53.8 mg 化合物I (如2017年3月1日申請之標題為「噻吩嘧啶二酮ACC抑制劑之固體形式及其生產方法」之美國專利公開案第2017/0267690號中所描述製備，其以全文引用之方式併入本文中)溶解於2 mL EtOAc中，繼而添加5.50 µL乙醇胺且使溶液冷卻至室溫時，獲得化合物I之乙醇胺鹽/共晶體(溶劑合物) (「化合物I乙醇胺形式I」)。所得產物(化合物I乙醇胺形式I)之XRPD圖案展示於圖11中。 DSC曲線展示於圖12中且指示在約22℃及約133℃下起始之多次吸熱轉換。TGA曲線展示於圖13中且歸因於揮發物損失而呈現重量損失(約2.9%室溫至150℃)。1 H NMR資料表明化合物I乙醇胺形式I為化合物I：1:1比率之乙醇胺相。 實例13：化合物I形式IX 藉由在室溫下使化合物I 形式I (如美國專利公開案第2017/0267690號中所描述製備)於二甲基乙醯胺中漿化約3天來分離化合物I形式IX。 圖15中展示之化合物I形式IX之DSC曲線指示在85℃下(起始)歸因於去溶劑化及熔融之吸熱轉變。圖16中展示之TGA曲線展示重量損失(23%，室溫至235℃)，指示鑑別為二甲基乙醯胺且基於TGA-MS之溶劑合物。水分吸附曲線展示於圖17中且指示形式緩慢去溶劑化直至95%相對濕度(損失約23%重量)。在DVS實驗之後樣品之XRPD分析展示材料轉化成化合物I 形式I，如美國專利公開案第2017/0267690號中所描述。 本發明不限於實例中所揭示之特定實施例之範疇內，該等實例意欲說明本發明之幾個實施例，或本發明受本發明之範疇內功能上等效之任何實施例限制。實際上，除了本文所展示且描述之彼等者之外，熟習此項技術者將顯而易見本發明之各種修改且意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。為此目的，應注意，可自與此類有機化合物之可接受的簡寫符號一致之繪製結構省略一或多個氫原子或甲基，及熟習有機化學技術者將容易瞭解其存在。
圖1展示化合物I膽鹼形式I之X射線粉末繞射圖。 圖2展示化合物I膽鹼形式I之差示掃描量熱計(DSC)曲線。 圖3展示化合物I膽鹼形式I之熱解重量分析(TGA)。 圖4展示化合物I二乙胺形式I之X射線粉末繞射圖。 圖5展示化合物I二乙胺形式I之原子置換橢球圖。 圖6展示化合物I二乙胺形式I之差示掃描量熱計(DSC)曲線。 圖7展示化合物I二乙胺形式I之熱解重量分析(TGA)。 圖8展示化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之X射線粉末繞射圖。 圖9展示化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之差示掃描量熱計(DSC)曲線。 圖10展示化合物IN,N- 二苯甲基乙二胺形式I之熱解重量分析(TGA)。 圖11展示化合物I乙醇胺形式I之X射線粉末繞射圖。 圖12展示化合物I乙醇胺形式I之差示掃描量熱計(DSC)曲線。 圖13展示化合物I乙醇胺形式I之熱解重量分析(TGA)。 圖14展示化合物I形式IX之X射線粉末繞射圖。 圖15展示化合物I形式IX之差示掃描量熱計(DSC)曲線。 圖16展示化合物I形式IX之熱解重量分析(TGA)。 圖17展示化合物I形式IX之動態蒸氣吸附(DVS)。
Figure 107107010-A0101-11-0002-3

Claims (8)

  1. 一種用於製備式(J)化合物之方法，
    Figure 107107010-A0305-02-0151-1
     其包含以下步驟：(a)使式(R)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0151-2
     與式(S)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0151-3
     在足以形成式(P)化合物或其溶劑合物或水合物之條件下接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0151-4
     (b)在足以形成式(O)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物之條件下，使式(P)化合物或其溶劑合物或水合物與鹼接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0151-5
     (c)在足以形成式(N)化合物之條件下，使式(O)化合物或其鹽、溶劑 合物或水合物與還原劑及催化劑接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0152-6
     (d)使式(N)化合物與式(M)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0152-8
     在足以形成式(L)化合物之條件下接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0152-9
     (e)在足以形成式(K)化合物之條件下，使式(L)化合物與還原劑接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0152-10
     及(f)在足以形成式(J)化合物之條件下，使式(K)化合物與還原劑接觸；其中R4為C1-3烷基且各R5獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6芳基。
  2. 一種用於製備式(J)化合物之方法：
    Figure 107107010-A0305-02-0153-14
     其包含以下步驟：(a)使式(R)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0153-15
     與式(S)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0153-16
     在足以形成式(P)化合物或其溶劑合物或水合物之條件下接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0153-17
     (b)在足以形成式(O)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物之條件下，使式(P)化合物或其溶劑合物或水合物與鹼接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0153-18
     (c)在足以形成式(N)化合物之條件下，使式(O)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物與還原劑及催化劑接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0153-19
     (N)；(d)使式(N)化合物與式(M)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0154-20
     在足以形成式(L)化合物之條件下接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0154-21
     及(g)在足以形成式(J)化合物之條件下，使式(L)化合物與還原劑接觸，其中R4為C1-3烷基且各R5獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6芳基。
  3. 一種用於製備式(N)化合物之方法，
    Figure 107107010-A0305-02-0154-22
     其中R4為C1-3烷基，該方法包含：(a)使式(U)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0154-23
     與羥基腈化酶及氰化氫源在足以形成式(T)化合物之條件下接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0155-24
     及(b)使式(T)化合物與腈化酶在足以形成式(N)化合物之條件下接觸。
  4. 一種用於製備式(N)化合物之方法，
    Figure 107107010-A0305-02-0155-25
     其包含：(a)使式(P)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0155-26
     或其溶劑合物或水合物，在足以形成式(V)化合物之條件下與酮還原酶接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0155-27
     及(b)使式(V)化合物與鹼在足以形成式(N)化合物之條件下接觸，其中R4為C1-3烷基且R5為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6芳基。
  5. 一種製備式(L)化合物之方法，
    Figure 107107010-A0305-02-0156-28
     其中R4為C1-3烷基，該方法包含使式(N)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0156-29
     與式(M)化合物在足以形成式(L)化合物之條件下接觸：
    Figure 107107010-A0305-02-0156-30
  6. 一種製備式(K)化合物之方法，
    Figure 107107010-A0305-02-0156-13
     其中R4為C1-3烷基，該方法包含使式(L)化合物：
    Figure 107107010-A0305-02-0156-32
     與還原劑在足以形成式(K)化合物之條件下接觸。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中R4為甲基。
  8. 如請求項1、2及4中任一項之方法，其中R5為乙基。
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