KR20230158542A - Khk 억제제 - Google Patents

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KR20230158542A
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제임스 엘. 바슈만
다니엘 에이치. 변
크리스토퍼 티. 클라크
페트르 얀사
조슈아 에이. 카플란
자카리 에이. 카순
제니퍼 알. 로
메간 이. 노이빅
나다니엘 에이치. 스탠리
커크 엘. 스티븐스
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]

상기 식에서, 가변 치환기는 본 명세서 및 청구범위에 정의되어 있다.

Description

KHK 억제제
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2021년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제63/167,331호의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
과도한 프럭토스는 인슐린 저항성, 고혈당증, 및 당뇨병 및 대사증후군과 관련된 다음과 같은 여러 동반질환의 발병과 관련이 있다: 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH), 간질환, 간섬유증, 대사증후군, 비만, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고혈압, 섬유증, 지방증, 간경변, 심장대사증후군, 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 심부전, 제1형 및 제2형 당뇨병, 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병성 신장 질환(DKD), 신장 질환, 신장 섬유증, 신부전, 과민성 대장증후군 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 고요산혈증, 통풍, 인플라마좀 활성화로 인한 질환(diseases driven by inflammasome activation), 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 골다공증 또는 암(Bantle, 2009; Jensen et al., 2018; Johnson et al., 2013; Merino, Fernandez-Diaz, Cozar-Castellano, & Perdomo, 2019).
식이 섭취가 프럭토스의 주요 공급원이기는 하지만, 프럭토스는 그 중에서도 세포 스트레스, 부상, 조직 손상 또는 글루코스 농도 증가 시에도 내인적으로 생성된다. 이러한 내인성 프럭토스 생성은 간, 장 및 신장에서 폴리올 경로를 통해 발생하며, 이는 손상 및 대사 기능 부전을 악화시키는 원인이 된다(Andres-Hernando et al., 2017; Lanaspa et al., 2013). 소장에서의 과도한 식이 프럭토스는 프럭토스-1-포스페이트(F1P)의 축적과 관련되어 밀착 결합의 완전성을 상실하고, 장 투과성 증가, 염증, 장내 미생물 불균형(dysbiosis) 및 설사의 원인이 되는 장내 점막 장벽의 파괴로 이어진다(Merino et al., 2019; Montrose et al., 2020). 간과 신장에서의 프럭토스 대사 증가는 프럭토스-1-포스페이트(F1P), 글리세르알데히드, 다이하이드록시아세톤 포스페이트 및 메틸글리옥살과 같은 대사 중간체의 축적을 유발하여, 글루코스 생성 증가, 데노보 지질 생성, 인슐린 저항성 및 트라이글리세라이드 합성에 기여한다(Todoric et al., 2020). 중요한 것은 프럭토스 생성 및/또는 대사가 증가하면, 아데노신 트라이포스페이트(ATP)가 빠르게 고갈되어, 세포 아폽토시스 및 손상을 초래하고, 전염증성 분자인 요산 레벨이 증가한다는 것이다(Helsley et al., 2020).
대사증후군 및 관련 동반 질환의 치료를 위한 현재의 약물 요법은 일반적으로 인슐린 분비 또는 활성의 조절, 지질 대사, 콜레스테롤 수치 조절, 혈압, 글루코스 항상성 및 고지방식 또는 고 프럭토스식의 식이 섭취 조절을 목표로 한다. 현재, 프럭토스 대사를 줄이기 위해 승인된 치료법은 없으며, 식단에서 프럭토스 섭취를 제거하는 것은 실제로 달성할수 없다. 케토헥소키나제(유전자: KHK)는 식이 및 내인성 프럭토스 대사에 대한 일차 및 율속 효소이므로, 프럭토스 및 폴리올 경로가 대사성 질환 및 관련 동반 질환에 기여하는 질병에서 약리학적 개입을 위한 유망한 약물 표적을 나타낸다.
KHK는 두 가지 주요 mRNA 스플라이스 변이체로 발현된다. KHK mRNA 변이체 3C(아이소폼-C, KHK-C)는 소장(장세포), 간(간세포) 및 신장(근위 세뇨관 세포)에서 우선적으로 발현된다(Diggle et al., 2009; Hayward & Bonthron, 1998). 이러한 기관은 식이 및 내인적으로 생성된 프럭토스의 대부분을 대사한다. KHK의 대체 스플라이스 변이체(변이체 3A, 아이소폼-A, KHK-A)는 심장, 뇌 및 골격근을 포함하되 이에 한정되지 않는 다른 기관에서 보다 보편적으로 발현된다. KHK는 프럭토스에서 F1P로의 ATP 의존성 전환을 촉매한다. KHK-C에 의한 프럭토스 대사 증가는 F1P와 요산의 축적과 급격한 ATP 고갈을 유발한다. KHK-C는 KHK-A보다 프럭토스에 대한 친화력이 높기 때문에, 프럭토스 대사가 더욱 빠르게 이루어진다. 또한, KHK-A나 KHK-C는 모두 네거티브 피드백 억제 또는 알로스테릭 조절을 거치지 않으므로, 프럭토스는 KHK에 의해 즉각적이고 지속적으로 대사된다(Ishimoto et al., 2012). 헥소키나제와 같은 대체 효소는 프럭토스를 프럭토스-6-포스페이트로 대사할 수 있지만, 헥소키나제가 네거티브 피드백 조절을 거치기 때문에 급격한 ATP 고갈을 가져오지 않는다(Geidl-Flueck & Gerber, 2017).
알돌라제 B(유전자: ALDOB)의 결함으로 인해 발생하는 중증 질환인 유전성 프럭토스 불내증(HFI, OMIM #229600)을 앓고 있는 피험자에게서 KHK를 통한 프럭토스 대사가 조절되지 않는 결과를 볼 수 있다. ALDOB는 KHK의 바로 하류에 있는 효소로, F1P를 다이하이드록시 아세톤 포스페이트(DHAP) 및 글리세르알데히드 포스페이트(GAP)로 전환시키는데 관여한다. ALDOB의 결함으로 인해, F1P 축적, ATP 고갈 및 요산 증가를 가져온다. HFI는 희귀 질환이며, 유병률은 약 20,000명 중 1명이다(Simons et al., 2019). HFI 환자는 심각한 식이 프럭토스 불내증이 있으며, 구토, 저혈당증, 설사 및 복통과 같은 급성 증상을 보인다. 이는 저혈당증, 고요산혈증, 젖산산증, 간지방증 및 판코니 증후군(Fanconi's Syndrome)을 연상시키는 증상의 발현에 기여하며, 최악의 경우 사망의 원인이 된다(Aldamiz-Echevarria et al., 2020; Simons et al., 2019). 현재 HFI 환자를 위한 유일한 치료법은 식이 프럭토스를 엄격하게 제한하는 것이다. 그러나, 이것은 시간이 지남에 따라 증상 악화를 지연시키는 데 완전히 충분하지 않으며, 환자는 종종 내인성 프럭토스 생성 및 대사에 영향을 미치지 않기 때문에 일생 동안 간 및 신장 질환의 징후를 나타낸다(Aldamiz-Echevarria et al., 2020).
인간 KHK 유전자의 유전적 결함으로 효소적 기능 상실 또는 효소 안정성 감소로 인해 본태성 과당뇨증(EF, OMIM #229800)으로 알려진 양성 증상이 발생하며, KHK 억제를 치료 전략으로 지원한다. EF는 약 100,000명 중 1명이 앓고 있는 희귀 양성 질환이다. EF 환자는 정상으로 보이며, 요중 프럭토스 배설 증가를 나타낸다(Asipu, Hayward, O'Reilly, & Bonthron, 2003; Bonthron, Brady, Donaldson, & Steinmann, 1994; Schapira, Nordmann, & Gregori, 1972). EF의 양성 특성과 증상의 결여는 장기 KHK 억제의 잠재적 안전성을 강조한다. 또한 KHK-A/C 동형접합 녹아웃 마우스는 정상적이고 건강해 보이며, EF가 있는 사람과 유사하게 소변에서 과도한 프럭토스를 배설한다. 또한 KHK-A/C 널 마우스는 신장 세뇨관 세포 손상, 염증, 간지방증 및 섬유증과 같은 간 및 신장 질환의 징후로부터 보호된다(Andres-Hernando et al., 2017; Lanaspa et al., 2013).
현재 두 종류의 알려진 KHK 억제제가 있으며, 둘 다 효능 및/또는 대사 안정성 및/또는 허용가능한 약물동태학적 특성을 위해 하전 잔기의 존재를 활용한다.
한 종류(US2017183328, CN111978296, WO2020067735, WO2020051058, CN111423420, WO2020156445, Futatsugi et al., J. Med. Chem., 2020, 63, 13546-13560)는 천연 기질 ATP의 감마 포스페이트 잔기를 모방한 음전하 카르복실산을 함유한다. 많은 카르복실산 함유 약물은 반응성 아실 글루쿠로나이드 대사산물에 의해 유발될 수 있는 특이체질성 약물 독성과 관련이 있다(Lassila et al., Chem. Res. Toxicol., 2015, 28, 12, 2292-2303). 아실 글루쿠로나이드 대사산물은 화학적으로 반응하여 거대 분자와의 공유 결합 및 누적 독성을 유발할 수 있다(Vleet Van et al., Toxicology Letters, 2017, 272, 1-7). 카르복실산을 함유하는 화합물은 SLC22A로 코딩된 유기 음이온 수송체(OAT) 패밀리, SLC21A(SLCO)로 코딩된 유기 음이온 수송 펩타이드(OATP) 패밀리 및 ABCC로 코딩된 다제내성 관련 단백질(MRP) 패밀리의 기질인 경향이 있다(Sekine et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2006, 290, F251-F261). 이로 인해 비대칭적인 조직 노출(즉, 능동적 흡수를 통한 조직 축적과 능동적 유출(active efflux)을 통한 조직 노출 감소)이 발생할 수 있다. 조직 레벨 차이(예를 들어, 축적에 의한 독성 또는 능동 배설로 인한 효능 부족)는 한 장기에서 KHK-C 억제가 높을수록 혈장 중 순환 프럭토스 농도가 높아져서, 억제제 농도(유리 약물 농도)가 감소하거나 낮은 장기에서 KHK-C 매개 프럭토스 대사가 강화될 수 있다(이후 ATP 고갈 및 조직 손상이 강화될 수 있음). 카르복실산은 기질일 뿐만 아니라, 일부 필수 약물과의 약물간 상호작용(DDI)을 유발하는 OATP 억제제이기도 하다(Kalliokoski et al., Br. J. Pharmacol., 2009, 158, 693-705; McFeely et al., Clin. Transl. Sci., 2019, 12, 379-387).
다른 종류의 알려진 KHK 억제제는 양전하를 띤 염기성 아민의 존재에 의존한다(WO18170517, WO11133750, Zhang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4762-4767, Maryanoff et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5326-532, Maryanoff et al., ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2, 538-543, WO2020215022, WO2020046481, US2020392118). 염기성 아민은 염기성 약물이 pH가 pKa 값보다 낮은 조직(예를 들어, 폐)에 저장되는 경향이 있기 때문에, 무분별한 사용이나 생물학적 선택성 결여, 또는 hERG 억제 또는 인지질증과 같은 안전성 위험, 장기 간(inter-organ) 노출 변화의 위험이 높은 것으로 잘 알려져 있다. 염기성 아민 함유 화합물은 종종 여러 다른 세포 종류의 산성 소기관에 격리되어, 다양한 독성의 원인이 되고, 게다가 대사되어 반응성 이미늄 종을 형성할 수 있다(Yukawa et al., ACS Med. Chem. Lett., 2020, 11, 203-209; Charifson et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 9701-9717). 산과 염기는 모두 일반적으로 중성 분자보다 신장 클리어런스(renal clearance)가 훨씬 더 높다(Charifson et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 9701-9717).
유리한 특성(예를 들어, 균일한 조직 분포, 높은 표적 관여도(high target engagement) 및 우수한 약물동태 특성)을 가진 KHK 억제제가 필요하다. 진전이 있었지만, 조직 비대칭성이 낮고, 약물간 상호작용성(drug-drug interaction liability)이 낮으며, 표적 이탈성(off target liability)이 적고, 최소한의 독성을 지닌 더욱 강력하고 신규한 KHK 억제제가 여전히 필요하다.
참고문헌:
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일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 3-7 사이클로알킬, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬-NHSO2R13, 알킬-NHCOR13, 알콕시 또는 할로알킬은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, CN, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, SR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, CONHR2e, CON(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되거나; 2개의 R2c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, COR2e, SO2NH2, NR11COR13, NCH2OR11, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이며;
R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되며;
각각의 X는 독립적으로 CR7R8, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이고;
Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
여기서,
n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
n이 2인 경우, 단 하나의 X 만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이며;
Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
R9은 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, COOH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되며;
각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이고;
R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, COOH, CO2R12, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CO2H, CO2R12, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, CO2H, CO2R12, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 X는 독립적으로 CR7R8, NR9, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이며;
Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서,
n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
n이 2인 경우, 단 하나의 X 만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8 또는 NR9이며;
Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
R9은 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
R12는 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 II]
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, COOH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나, 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, COOH, CO2R12, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, COOH, CO2R12,CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되고;
각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이며;
R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이며;
R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이고;
R12는 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며;
R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 3-7 사이클로알킬, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬-NHSO2R13, 알킬-NHCOR13, 알콕시 또는 할로알킬은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, CN, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
R2는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 3개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, SR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, CONHR2e, CON(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되거나; 2개의 R2c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, COR2e, SO2NH2, NR11COR13, NCH2OR11, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 X는 독립적으로 CR7R8, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이며;
Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서,
n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
n이 2인 경우, 단 하나의 X 만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이며;
Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
R9은 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 V]
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, COOH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
R2는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 3개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, COOH, CO2R12, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CO2H, CO2R12, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, CO2H, CO2R12, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 X는 독립적으로 CR7R8, NR9, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이며;
Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서,
n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
n이 2인 경우, 단 하나의 X 만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8 또는 NR9이며;
Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
R9은 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
R12는 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며;
R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
정의
본 명세서에 사용되는 "코어"는 가장 넓은 의미에서 하기 구조로 나타낸다:
(여기서, R1, R2, Z1, Z2 및 Xn은 본 명세서에 정의되어 있음).
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1개 내지 18개의 탄소 원자(즉, C1-18 알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 및 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 알킬기는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 예를 들어, 알케닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 가질 수 있다. 알케닐기의 예에는 에테닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 및 -CH2-CH=CH-CH3가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 예를 들어, 알키닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐기의 예에는 아세틸레닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 및 -CH2-C≡C-CH3가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시"는 알킬기를 부착점에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다: 알킬-O-. 알킬기와 마찬가지로, 알콕시기도 임의의 적절한 탄소 원자수, 예컨대 C1-6를 가질 수 있다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시, OCF3, OCHF2 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 단일 전 탄소(all carbon) 방향족 고리, 또는 고리들 중 적어도 하나가 방향족인 다중 축합 전 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 아릴기는 6개 내지 20개의 탄소 원자, 6개 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐기를 포함한다. 아릴은 또한, 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 다른 고리들이 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있는(즉, 카르보사이클), 9개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 그러한 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리계의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 옥소기로 임의로 치환된다. 다중 축합 고리계의 고리들은, 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자 범위 구성원 아릴(예를 들어, 6원 내지 10원 아릴)이 언급될 때, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자들에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이며, 10원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 폴리사이클릭 카르보사이클의 구체적인 예는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
또는 .
"사이클로알킬"은 3개 내지 20개의 환형 탄소 원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 전 탄소 고리(즉, C3-20 사이클로알킬), 예를 들어 3개 내지 12개의 환형 원자, 예를 들어 3개 내지 10개의 환형 원자, 3개 내지 8개의 환형 원자, 3개 내지 6개의 환형 원자, 3개 내지 5개의 환형 원자, 또는 3개 또는 4개의 환형 원자를 갖는 것들을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 다중 축합 포화 및 부분 불포화 전 탄소 고리계(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 카르보사이클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 사이클로알킬은 바이사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 6개 내지 12개의 환형 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 카르보사이클, 예컨대 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 바이사이클로[2.1.1]헥산) 및 폴리사이클릭 카르보사이클 (예를 들어, 20개 이하의 환형 탄소 원자를 갖는 트라이사이클릭 및 테트라사이클릭 카르보사이클)과 같은 멀티사이클릭 카르보사이클을 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리들은, 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐이 포함된다.
"알킬-사이클로알킬"은 알킬 성분 및 사이클로알킬 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 사이클로알킬 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 사이클로알킬 성분 및 부착점에 연결하기 위해 알킬 성분이 적어도 2가인 알킬렌이라는 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 어떤 경우에는, 알킬 성분이 존재하지 않을 수 있다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예컨대 C1-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 성분은 본 명세서 내에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬-사이클로알킬기는 메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸 및 메틸-사이클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"알킬-아릴"은 알킬 성분 및 아릴 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 아릴 성분을 부착점에 연결한다. 알킬 성분은 아릴 성분 및 부착점에 연결하기 위해 알킬 성분이 적어도 2가의 알킬렌이라는 점을 제외하고는 상기에 정의된 바와 같다. 어떤 경우에는, 알킬 성분이 존재하지 않을 수 있다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예컨대 C1-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 아릴 성분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬-아릴기는 메틸-페닐 또는 에틸-페닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 고리에 하나 이상의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환형 헤테로원자)를 갖는 다중 고리계 - 상기 다중 고리계는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 비방향족 고리를 포함함 - 를 지칭한다. 다중 고리계는 또한 다른 방향족 고리 및 비방향족 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3개 내지 20개의 환형 원자, 예를 들어 3개 내지 12개의 환형 원자, 예를 들어 3개 내지 10개의 환형 원자, 3개 내지 8개의 환형 원자, 3개 내지 6개의 환형 원자, 3개 내지 5개의 환형 원자, 4개 내지 6개의 환형 원자, 또는 4개 내지 5개의 환형 원자를 갖는다. 따라서, 상기 용어는 1개 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 고리에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 헤테로원자는 임의로 산화되어, -N(-OH)-, =N(-O-)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-를 형성할 수 있다. 다중 축합 고리(예를 들어, 바이사이클릭 헤테로사이클릴)계의 고리들은, 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭사이드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤테로사이클릴기의 예에는 하기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다:
또는 .
본 명세서에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "옥소"는 =O, SO, SO2 또는 SO(NH)를 지칭한다. 옥소기를 함유하는 화합물의 예에는 예를 들어,
또는 가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬에서, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 할로 치환기로 대체된 것을 지칭한다. 예를 들어, C1-4할로알킬은 C1-4 알킬에서, C1-4 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로 치환기로 대체된 것이다. 할로알킬기의 예에는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 1,1,1-트라이플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 고리에 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하며, 다중 축합 고리계는 하기에 추가로 설명된다. 따라서, "헤테로아릴"은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한, 고리가 방향족이면, 산화 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 헤테로아릴(예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성함), 헤테로사이클(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐을 형성함), 카르보사이클(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성함) 및 아릴(예를 들어, 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 1개 내지 20개의 탄소 원자와, 1개 내지 6개의 헤테로원자를 갖는다. 그러한 다중 축합 고리계는 축합 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분 상에서 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리들은, 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리들은 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적절한 원자에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 원자 범위 구성원 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴)이 언급될 때, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 및 트라이아졸릴을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴" 고리는 또한 2개, 3개 또는 그 이상의 고리를 갖는 8원 내지 15원 융합 고리를 포함하며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족 고리이고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 고리이다. 대표적인 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 하기 구조에 나타낸 바와 같이, 인돌린 (다이하이드로인돌), 아이소인돌린 (다이하이드로아이소인돌), 인다졸린 (다이하이드로인다졸), 벤조[d]이미다졸, 다이하이드로퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 다이하이드로벤조푸란, 다이하이드로아이소벤조푸란, 벤조[d][1,3]다이옥솔, 다이하이드로벤조[b]다이옥신, 다이하이드로벤조[d]옥사졸, 다이하이드로벤조[b]티오펜, 다이하이드로아이소벤조[c]티오펜, 다이하이드로벤조[d]티아졸, 다이하이드로벤조[c]아이소티아졸 및 벤조[b][1,4]티아진을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
또는 .
바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 또한 하기 구조로 나타낼 수 있다:
또는
여기서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 결합(bond), -CH-, -CH2-, -CF2-, -N-, -NH-, -CO-, -SO2-, -O-, -S-이고, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나 이상은 -N-, -NH-, -CO-, -O-, -SO2- 또는 -S-이며, Y1, Y2, Y3, Y4는 각각 독립적으로 결합, -CH-, -O-, -CO-, -S-, -NH- 또는 -N-이고, Y1, Y2, Y3, Y4 중 하나 이상은 -CH-, -O-, -CO-, -S-, -NH- 또는 -N-이며, X1-X5 또는 Y1-Y4 중 하나 만이 결합일 수 있고, 파선 원 또는 결합은 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리를 나타내며, Y1, Y2, Y3, Y4 중 하나 이상은 탄소이고, 코어에 대한 부착점은 탄소 원자를 통해서이다. 융합 바이사이클릭 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되고, 여기서
각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, COOH, CO2R12, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CO2H, CO2R12, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, CO2H, CO2R12, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이며;
R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이고;
R12는 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며;
R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
헤테로아릴기의 예에는 하기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다:
또는 .
"본 발명의 화합물"은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 발명의 화합물은 화학식 (I-VI)의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
"약제학적 유효량"은 원하는 치료적 또는 약제학적 결과를 제공하는, 본 발명의 화합물의 제제 또는 이의 복합제 내의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 결과는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 경감 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 증상 악화의 예방을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/감소시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발현을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 야기하고/하거나, 질환 상태를 개선하고/하거나, 질환의 진행을 지연시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시키고/시키거나, 생존을 연장시키는 것.
본 명세서에 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 효과적인 양을 지칭하며, 이에는, 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 질환에 대한 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양이 포함된다. 유효량은 화합물, 질환, 및 그 중증도 및 치료할 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다. 당업계에 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량으로 가능할 수 있으며, 즉 단회 용량 또는 다회 용량이 원하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 단제(single agent)는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용투여되는 화합물들의 적절한 용량은 이들 화합물의 복합 작용(예를 들어, 상가 또는 상승 효과)으로 인해 임의로 낮아질 수 있다.
"투여"는 대상에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강 또는 피하 투여, 척추강내 투여 또는 서방성 장치, 예를 들어 미삼투압 펌프의 이식을 지칭한다. 투여 빈도, 투여량 및 다른 인자 등을 지정하는 스케줄에 따라 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "병용투여"는 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량의 투여 전후에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 추가의 치료제를 투여한지 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본 명세서에 개시된 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 병용투여는 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 각 제제의 치료적 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
"대상"은 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
"질환" 또는 "병태"는 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상의 존재 상태 또는 건강 상태를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체 형태, 다형체, 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 제제 및 기타 물질을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 적절한 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 상기 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트(bisulfate), 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적절한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 찾아진다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"의 예에는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도되는 염이 포함된다. 염기 부가염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.
탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 대체될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 또는 혼합물이 또한 제공되며, 여기서 n은 분자 내의 수소 원자의 수이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 그러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 포유동물에게 투여될 때 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
개시된 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 포함된다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환이 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I-VI)의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상의 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 이하에 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래의 기법은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 발명에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄형으로 표시되는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질적으로 또는 거울상 이성질적으로 풍부한 형태를 포괄하지만 이로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질적으로 또는 거울상 이성질적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)에 관한 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체 이성질체의 혼합물이다.
"라세미체"는 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭한다. 이러한 혼합물은 동일하거나 동일하지 않은 양의 각각의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다.
"입체 이성질체" 및 "입체 이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 이러한 화합물은 이들이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖거나 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 갖는다면, 입체 이성질체로 존재할 수 있으며, 이에 따라 개별 입체 이성질체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 설명은 개별 입체 이성질체뿐만 아니라 혼합물도 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
"호변 이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대체 형태, 예컨대 에놀-케토 및 이민-에나민 호변 이성질체, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트라이아졸 및 테트라졸과 같은 고리 -NH- 및 고리 =N- 둘 다에 부착된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴기의 호변 이성질체를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 파선은 임의 결합을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성도 화학기가 기재된 순서 또는 그것이 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 지점으로 지시되거나 암시되지 않는다. 예를 들어, 기 "-SO2CH2-"는 "-CH2SO2-"와 동등하고, 둘 다는 어느 방향으로도 연결될 수 있다. 유사하게, 예를 들어 "아릴알킬"기는 이 기의 아릴 또는 알킬 부분 중 어느 하나에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두사는 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 및 "C1-C6 알킬" 둘 다는 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
예시적인 화합물
화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 예시적인 일반적인 방법은 본 발명의 화합물을 얻는데 사용되었던 경로를 예시한다.
일부 경우(반응 도식 1)에서, 화학식 13의 화합물을 시판 중이거나 문헌에 알려진 화학식 1(여기서, LG1 또는 LG2는 전형적으로 할라이드 또는 설폰이지만 이에 한정되지 않는 이탈기임)의 화합물로부터 제조하였다. 화학식 1의 화합물을 촉매(들)의 존재 또는 부재 하에, 염기(들)의 존재 또는 부재 하에 적절한 R2-M (4)로 처리하여, 크로스 커플링 반응을 통해 화학식 2의 화합물을 제조하였다. 적합한 M 기는 -B(OH)2, -B(pin), -Sn(알킬)3, -ZnX 또는 -MgX이지만, 이에 한정되지 않는다. R2 상의 작용기는 당업자에 의해 결정되는 바와 같이, 적절한 보호기로 보호해야 할 수 있다. 이러한 전환을 위한 촉매는 종종, SPhos, XPhos, RuPhos, XantPhos, PCy3, PPh3 또는 dppf로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하에, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2, PdCl2 Pd XPhos G1, G2, G3 또는 G4 전촉매(precatalyst), Pd SPhos G1, G2, G3 또는 G4 전촉매, 또는 Pd2dba3이었지만, 이에 한정되지 않았다. 이러한 전환을 위한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 플루오르화세슘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등이었지만 이에 한정되지 않았다.
R1이 아민인 경우, 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 친핵체 H-R1으로 처리하여, 화학식 13의 화합물을 얻었다. 대안적으로, 화학식 2의 화합물과 함께 H-R1 또는 M-R1을 촉매 및/또는 염기의 존재 하에 사용하여, 화학식 13의 화합물을 얻었다. 촉매 및 염기는 상술한 것들이었으나 이에 한정되지 않았다. R1 상의 작용기는 당업자에 의해 결정되는 바와 같이, 적절한 보호기로 보호해야 할 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00022
시판되고 있지 않거나 문헌에 알려져 있지 않은 M-R2 (4) 화합물을 전형적으로 친핵체 생성을 위한 염기 및 적절한 시약의 존재 하에 촉매를 사용한 활성화를 통해 상응하는 할라이드 3로부터 유도하였다(반응 도식 2). 촉매 및 염기는 상기에 열거된 것들이었으나 이에 한정되지 않았다. 친핵체를 생성하는 시약은 B2pin2 또는 Sn2(알킬)6이었지만, 이에 한정되지 않았다. 예외도 있지만 종종, 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물과 원포트(one-pot) 크로스 커플링에 직접 사용하여, 화학식 13의 화합물을 얻었다.
반응 도식 2
Figure pct00023
시판되고 있지 않거나 문헌에 알려져 있지 않은 화학식 1의 화합물을 하기 반응 도식 3에 따라 합성하였다. 화학식 5의 화합물을 염기의 존재 하에 S-메틸아이소티오우레아 공급원으로 처리하여, 화학식 6의 화합물을 얻었다. 이어서, 화학식 6의 화합물을 전형적으로 POCl3에 의한 처리를 통해 LG2로의 하이드록시기의 활성화를 통해 화학식 7의 화합물로 전환시켰다. 화학식 7의 화합물을 상기 및 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 크로스 커플링을 통해 화학식 8의 화합물로 전환시켰다. 화학식 8의 화합물의 티오에테르를 전형적으로 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 옥손(Oxone)®이었지만 이에 한정되지 않은 산화제를 사용한 처리를 통해 화학식 9의 화합물의 LG1으로 전환시켰다. 그 다음에, 화학식 9의 화합물을 상기 및 반응 도식 1에 기재된 M-R1 또는 H-R1으로 처리하여, 화학식 13의 화합물을 얻었다.
반응 도식 3
Figure pct00024
일부 경우에, 화학식 13의 화합물을 반응 도식 4에 의해 제조하였다. 화학식 1의 화합물을 전형적으로 수산화나트륨이지만 이에 한정되지 않는 수산화물 공급원으로 처리하여, 화학식 10의 화합물을 얻었다. 그 다음에, 화학식 10의 화합물을 상술한 M-R1 또는 M-R2로 처리하여, 화학식 11의 화합물을 얻었다. 상술한 바와 같이, 화학식 11의 화합물의 하이드록시기를 화학식 12의 화합물의 LG2로 전환시켰다. 화학식 12의 화합물을 상술한 바와 같이 크로스 커플링 반응을 통해 화학식 13의 화합물로 전환시켰다.
반응 도식 4
Figure pct00025
약제학적 제제
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I-VI 중 하나의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하기에 보다 충분히 기재된 바와 같이, 화학식 (I-VI) 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 유동촉진제, 충전제, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있으며, 경구 투여 이외의 방법으로 전달하려는 경우 일반적으로 등장성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 기재된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 고체 경구 제형을 포함한 고체 제형으로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 비롯한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 단위 제형으로 제시될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 결합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제법은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
경구 투여에 적합한, 본 명세서에 기재된 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 별개의 단위(단위 제형)로서 제공될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제이다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용하는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도에 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한, 미세캡슐화를 포함한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
제형을 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 인간의 경구 투여용 제형은 적절하고 편리한 양의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (wt/wt)로 다양하다.
일부 실시 형태에서, 한 변형에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 주는 제제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 양태에서 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 양태에서 본 명세서에 상세히 설명된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 실시 형태에서, 상술한 약제학적 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 예를 들어, 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 치료적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 이들과 혼합함으로써 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 알려진 약물에서 다른 활성 성분과 상승 효과를 나타내는 제2 또는 다른 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도 또는 상기 약물과 함께 본 발명의 화합물의 투여가 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 활성 성분을 방출하는 프로드러그의 형태 또는 다른 적절하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.
투여 경로
본 발명의 화합물(본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 종양내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 특정한 화합물의 이점은 이것이 경구로 생체이용 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물은 원하는 기간 또는 연속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일 변형에서, 화합물은 개체의 일생 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 일당 약 0. 00001 mg/kg 체중 내지 일당 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 일당 약 0. 0001 mg/kg 체중 내지 일당 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0. 001 mg/kg 체중 내지 일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0. 01 mg/kg 체중 내지 일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0. 05 mg/kg 체중 내지 일당 약 0. 5 mg/kg 체중, 또는 예컨대 일당 약 0. 3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 일당 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 약 500 mg이다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 또는 약 500 mg이다. 단회 용량이 매시간, 매일, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단회 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 매달 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 중 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 또한 본 발명에 포함된다. 일 실시 형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그 또는 중수소화 유사체, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태와 같은 증상의 치료에서의 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용설명서를 포함한다. 일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 이의 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본 명세서에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사 백(intravenous bag)일 수 있다.
병용 요법
NASH
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 배합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor, FXR) 작용제, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카르복실라제(ACC) 억제제, TGFβ 길항제, LPAR 길항제, SGLT2 억제제, Tpl2 억제제, VAP1 억제제 또는 GLP-1 작용제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
복합제의 혜택은 본 발명의 화합물의 효능에 의해 증강된 효능으로부터 혜택을 받으면서 부작용을 줄이기 위해 해당 성분의 용량을 하향 조정할 수 있으므로, 해당 성분의 효능을 증가시키고/시키거나 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 치료제 또는 치료제의 복합제는 ACE 억제제, 2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아드레날린 수용체 작용제, 알스트롬 증후군(Alstrom syndrome) 단백질 1(ALMS1)/PKC 알파 단백질 상호작용 억제제, 아펠린(Apelin) 수용체 작용제, 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아디포넥틴 수용체 작용제, 알데히드 탈수소효소 2 자극제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), AMP 키나제 활성화제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 내피 일산화질소 합성효소 자극제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 아드레날린 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 정점 나트륨 의존성 담즙산 수송 억제제, 오토파지 단백질 조절제, 오토탁신 억제제, Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 베타-카테닌 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCK 수용체 길항제, CCL26 유전자 억제제, CCR1 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 키티나제 억제제, 클로라이드 채널 자극제, 키토트리오시다제 1 억제제, CNR1 억제제, 결합조직 증식인자 리간드 억제제, COT 단백질 키나제 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 억제제(DGAT1), 사이토크롬 P450 2E1 억제제(CYP2E1), 사이토크롬 P450 환원효소 억제제, CXCR3 케모카인 길항제, CXCR4 케모카인 길항제, 다이하이드로세라마이드 델타 4 데사투라제 억제제, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 증식인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 섬유아세포 활성화 단백질 억제제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, 갈렉틴-3 억제제, GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G 단백질 결합 수용체-119 작용제, G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 증식인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, STAT-3 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, HSD17B13 유전자 억제제, 5-HT 2a 수용체 길항제, 가수분해효소 억제제, 저산소 유도인자-2 알파 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, IL-22 작용제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제, 인테그린 알파-V/베타-1 길항제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, IL-6 수용체 작용제, 인터루킨 17 리간드 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, Jun N 말단 키나제-1 억제제, 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제(Kelch like ECH associated protein 1 modulator), 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 클로토 베타 자극제, 류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 리포단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티드산 수용체(LPAR) 길항제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, LXR 역작용제, 마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, MCH 수용체-1 길항제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 혼합 계통 키나제-3 억제제, 운동 정자(Motile sperm) 도메인 단백질 2 억제제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제(NOX), NFE2L2 유전자 억제제, 니코틴산 수용체 1 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, 핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제, 핵내 수용체 조절제, 전사인자 조절제의 핵 수송, P2X7 퓨린수용체 조절제, PACAP 타입 I 수용체 작용제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 포스포리파제 C 억제제, 인산다이에스테르 가수분해효소 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 억제제, PNPLA3 유전자 억제제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, 단백질 NOV 동족체 조절제, PTGS2 유전자 억제제, 레닌 억제제, 리지스틴(Resistin)/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, Rho 관련 단백질 키나제 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, S-니트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 효소 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 스핀고리피드 델타 4 데사투라제 DES1 억제제, SREBP 전사인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, STK25 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극 억제제, 제2형 미각 수용체 작용제, 텔로머라제 자극제, TERT 유전자 조절제, TGF 베타(TGFB1) 리간드 억제제, TNF 길항제, 형질전환 증식인자 β (TGF-β), 형질전환 증식인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, TLR-9 길항제, 혈관세포 접착 단백질-1(VAP-1) 억제제, VDR 작용제, 비타민 D3 수용체 조절제, WNT 조절제, YAP/TAZ 조절제 또는 조눌린(Zonulin) 억제제, 및 이들의 조합이다.
하나 이상의 추가의 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴;
아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 예컨대 ADX-629;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트(firsocostat)), DRM-01, 젬카빈(gemcabene), GS-834356, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
아세틸 CoA 카르복실라제/다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 예컨대 PF-07055341;
아데노신 수용체 작용제, 예컨대 나모데노손(namodenoson, CF-102), 피클리데노손(piclidenoson, CF-101), CF-502, CGS21680;
아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대 ADP-355, ADP-399, ALY668-SR;
아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 브로모크립틴(bromocriptine), 펜테르민(phentermine), VI-0521;
알데히드 탈수소효소 2 자극제, 예컨대 FP-045;
아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대 KBP-042, KBP-089;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 C-455, PXL-770, O-304;
AMP 키나제 활성화제/ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 벰페도산(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016);
AMP 활성화 단백질 키나제/내피 일산화질소 합성효소/NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포르민(metformin) + 실데나필(sildenafil));
안드로겐 수용체 작용제, 예컨대 LPCN-1144, LPCN-1148, 테스토스테론 전구약물;
안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄(irbesartan); 안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대 부파노르센(vupanorsen, IONIS-ANGPTL3-LRx);
아펠린 수용체 작용제, 예컨대 CB-5064, MBT-2;
정점 나트륨 의존성 담즙산 수송 억제제, 예컨대 A-3907;
오토파지 단백질 조절제, 예컨대 A-2906, GM-90194;
오토탁신(엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포다이에스테라제 2(NPP2 또는 ENPP2)) 억제제, 예컨대 FP10.47, PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, TJC-0265, TJC-0316, AM-063, BBT-877;
Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙(bemcentinib) (BGB-324, R-428);
Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
칸나비노이드 수용체 조절제, 예컨대 나마시주맙(namacizumab, 니마시맙(nimacimab)), GWP-42004, REV-200, CRB-4001, INV-101, SCN-002;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산(emricasan);
Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
Pan 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
CCK 수용체 길항제, 예컨대 프로글루미드(proglumide);
CCL26 유전자 억제제, 예컨대 모세디피모드(mosedipimod), KDDF-201410-10;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 BMS-687681, 세니크리비록(cenicriviroc), 마라비록(maraviroc), CCX-872, 레론리맙(leronlimab), WXSH-0213;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대 LJC-242(트로피펙서(tropifexor) + 세니크리비록);
CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄(propagermanium);
CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200, DMX-250;
CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙(bertilimumab);
CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙(foralumab));
CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 예컨대 EYP-002;
키티나제 억제제, 예컨대 OATD-01;
키토트리오시다제 1 억제제, 예컨대 OAT-2068;
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤(cobiprostone) 및 루비프로스톤(lubiprostone);
카제인 키나제-1(CK1) 델타/엡실론 억제제, 예컨대 PF-05006739;
결합조직 증식인자 리간드 억제제, 예컨대 PBI-4050;
COT 단백질 키나제 억제제, 예컨대 GS-4875, GS-5290;
CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
사이토크롬 P450 환원효소 억제제, 예컨대 SNP-630;
다이글리세라이드 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
다이글리세라이드 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 억제제, 예컨대 GSK-3008356;
다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1)/ 사이토크롬 P450 2E1 억제제 (CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대 비도플루디무스(vidofludimus);
다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴(linagliptin), 에보글립틴(evogliptin);
에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙, CM-101;
세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, ASC-42, EDP-297 (EP-024297), RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, 실로펙서 트로메타민(cilofexor tromethamine, GS-9674), HPG-1860, IOT-022, LMB-763, 오베티콜산(obeticholic acid), Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, MET-642, PX20606, SYHA-1805, 보나펙서(vonafexor, EYP-001), TERN-101, TC-100, INT-2228, TQA-3526, ZG-5266, HPD-001, 알렌드로네이트(alendronate);
파네소이드 X 수용체(FXR)/ G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 INT-767;
지방산 합성효소 억제제, 예컨대 TVB-2640, FT-8225;
섬유아세포 증식인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450 (CYP) 7A1 억제제, 예컨대 알다페르민(aldafermin, NGM-282);
섬유아세포 증식인자 21(FGF-21) 리간드 조절제, 예컨대 AP-025, BMS-986171, B-1654, BIO89-100, BOS-580, 페그벨페르민(Pegbelfermin, BMS-986036), B-1344, NN-9499;
섬유아세포 증식인자 21(FGF-21)/글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대 YH-25723(YH-25724; YH-22241), 에프룩시페르민(efruxifermin, AKR-001);
FGF 수용체 작용제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A(RG-7992);
유리 지방산 수용체 1 작용제, 예컨대 SCO-267;
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 벨라펙틴(belapectin, GR-MD-02), GB-1107(Gal-300), GB-1211(Gal-400), IMT-001;
GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 예컨대 NGM-395;
글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(GLP1R) 작용제, 예컨대 ALT-801, AC-3174, 리라글루타이드, 코타두타이드(cotadutide, MEDI-0382), SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, PF-06882961, 세마글루타이드(semaglutide);
글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제; 옥신토모듈린(oxyntomodulin) 리간드; 글루카곤 수용체 작용제, 예컨대 에피노페그듀타이드;
위 억제 폴리펩타이드/글루카곤 유사 펩타이드-1(GIP/GLP-1) 수용체 공작용제(co-agonist), 예컨대 티르제파타이드(tirzepatide, LY-3298176);
페그 장시간작용형 글루카곤 유사 펩타이드-1/글루카곤 (GLP-1R/GCGR) 수용체 이중 작용제, 예컨대 DD-01;
글루카곤/GLP1-수용체 작용제, 예컨대 BI-456906, NN-6177;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트(miricorilant));
글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, 예컨대 ST001;
글루코키나제 자극제, 예컨대 도르자글리아틴(dorzagliatin), 시노글리아틴(sinogliatin, RO-5305552);
G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 RDX-009, INT-777, HY-209;
G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 예컨대 PBI-4547;
G 단백질 결합 수용체-119 작용제, 예컨대 DA-1241;
열 충격 단백질 47 (HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
헤지호그 단백질 TGF 베타 리간드 억제제, 예컨대 옥시(Oxy)-210;
히스톤 데아세틸라제 억제제/ STAT-3 조절제, 예컨대 SFX-01;
HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin);
HSD17B13 유전자 억제제, 예컨대 ALN-HSD, ARO-HSD;
가수분해효소 억제제, 예컨대 ABD-X;
저산소 유도인자-2 알파 억제제, 예컨대 PT-2567;
IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨(peg-ilodecakin);
회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 예컨대 오데빅시바트(odevixibat, A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(volixibat potassium ethanolate hydrate, SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 엘로빅시바트(elobixibat, A-3309);
인슐린 증감제, 예컨대, KBP-042, 아제미글리타존 포타슘(azemiglitazone potassium, MSDC-0602K), ION-224, MSDC-5514, Px-102, RG-125 (AZD4076), 톨리미돈(Tolimidone), VVP-100X, CB-4211, ETI-101;
인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대 ORMD-0801;
인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
IL-6 수용체 작용제, 예컨대 KM-2702;
인테그린 알파-V/베타-6 및 알파-V/베타-1 이중 억제제, 예컨대 PLN-74809;
인터루킨 17 리간드 억제제, 예컨대 네타키맙(netakimab);
Jak1/2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙(baricitinib);
Jun N 말단 키나제-1 억제제, 예컨대 CC-90001;
켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, 예컨대 알파-사이클로덱스트린 안정화 설포라판;
케토헥소키나제(KHK) 억제제, 예컨대 PF-06835919, LY-3478045, LY-3522348;
베타 클로토(KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대 MK-3655(NGM-313);
류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 예컨대 LYS-006;
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트(tipelukast, MN-001), 에펠루톤(epeleuton, DS-102 (AF-102));
리포단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포젠 티파보벡(alipogene tiparvovec);
간 X 수용체 (LXR) 억제제, 예컨대 PX-665, PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009 (CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198;
리실 옥시다제 동족체 2 억제제, 예컨대 심투주맙(simtuzumab), PXS-5382A (PXS-5338);
마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트(tilmanocept)-Cy3 (테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 예컨대 ALS-L1023;
막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 예컨대 TERN-201, TT-01025;
MEKK-5 단백질 키나제 (ASK-1) 억제제, 예컨대 CJ-16871, CS-17919, 셀론서팁(selonsertib, GS-4997), SRT-015, GS-444217, GST-HG-151, TERN-301;
MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100(ALB-127158);
세미카르바자이드 감수성 아민 옥시다제/혈관세포 접착 단백질-1 (SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A (BI-1467335);
메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-1061, ZGN-839, ZN-1345;
메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 메르캅타민(mercaptamine);
미네랄 코르티코이드(Mineralocorticoid) 수용체 길항제 (MCRA), 예컨대 MT-3995 (아파라레논(apararenone));
미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-다이니트로페놀, HU6, Mito-99-0053;
혼합 계통 키나제-3 억제제, 예컨대 URMC-099-C;
운동 정자 도메인 단백질 2 억제제, 예컨대 VB-601;
미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심(olesoxime);
미엘로퍼옥시다제 억제제, 예컨대 PF-06667272, AZM-198;
NADPH 옥시다제 억제제, 예컨대 GKT-831, 젠쿄텍스(GenKyoTex), APX-311, 세타낙시브(setanaxib);
니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대 ARI-3037MO;
NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, JT-194 (JT-349);
NFE2L2 유전자 억제제, 예컨대 GeRP-amiR-144;
전사인자 조절제의 핵 수송, 예컨대 AMTX-100;
핵내 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928 (DV-928);
오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대 메틸날트렉손(methylnaltrexone);
P2X7 퓨린수용체 조절제, 예컨대 SGM-1019;
P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, MSTM-102;
PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 억제제, 예컨대 CRV-431 (CPI-432-32), NVP-018, NV-556 (NVP-025);
페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템(HepaStem);
인산다이에스테르 가수분해효소 억제제, 예컨대 ZSP-1601;
PNPLA3 유전자 억제제, 예컨대 AZD-2693;
PPAR 작용제, 예컨대 치글리타자르(Chiglitazar), 엘라피브라노(elafibranor, GFT-505), 셀라델파 라이신(seladelpar lysine, MBX-8025), 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 피오글리타존, PXL-065 (DRX-065), 사로글리타자르(saroglitazar), 라니피브라노(lanifibranor, IVA-337), CHS-131, 페마피브레이트(pemafibrate, K-877), ZG-0588, ZSP-0678, ZSYM-008;
프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
단백질 NOV 동족체 조절제, 예컨대 BLR-200;
PTGS2 유전자 억제제, 예컨대 STP-705, STP-707;
레닌 억제제, 예컨대 PRO-20;
리지스틴/CAP1 (아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, 예컨대 DWJ-211;
Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX-464;
Rho 관련 단백질 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 REDX-10178 (REDX-10325), KD-025, RXC-007, TDI-01;
RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 리팍시민(rifaximin);
S-니트로소글루타티온 리덕타제 (GSNOR) 효소 억제제, 예컨대 SL-891;
나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진(ipragliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin);
나트륨 글루코스 수송체-1/2 (SGLT 1/2) 억제제, 예컨대 리코글리플로진 비스(프롤리네이트) (licogliflozin bis(prolinate), LIK-066);
SREBP 전사인자 억제제, 예컨대 CAT-2003, HPN-01, MDV-4463;
스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, 예컨대 아람콜(aramchol);
제2형 미각 수용체 작용제, 예컨대 ARD-101;
갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, 예컨대 ALG-009, ASC-41, CNPT-101101, CNPT-101207, CS-27186, KY-41111, 레스메티롬(resmetirom, MGL-3196), MGL-3745, TERN-501, VK-2809, HP-515;
TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201(CI-201);
TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121, JKB-122, 날트렉손(naltrexone);
티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025, GFE-2137(리퍼포즈드 니타족사나이드(repurposed nitazoxanide));
TLR-9 길항제, 예컨대 GNKS-356, AVO-101;
TNF 길항제, 예컨대 ALF-421;
GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
VDR 작용제, 예컨대 CK-15;
잔틴 옥시다제 억제제, 예컨대 ACQT-1127;
잔틴 옥시다제/요산염 음이온 교환체 1(URAT1) 억제제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 또는
조눌린 억제제, 예컨대 라라조타이드 아세테이트(larazotide acetate, INN-202).
특정한 구체적인 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포젠 티파보벡, AMX-342, AN-3015, 항TAGE 항체, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AXA-1125, 베르틸리무맙, 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, 부데소니드(budesonide), BX-003, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람(colesevelam), 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트(dabigatran etexilate mesylate), 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 2,4-다이니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, 에다라본(edaravone)(TTYP-01), EDP-305, 엘라피브라노 (GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(fluasterone, ST-002), FT-4101, GDD-3898, GH-509, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, GS-4875, GS-5290, HEC-96719, HTD-1801, HS-10356, HSG-4112, HST-202, HST-201, HU-6, 하이드로클로로티아자이드, 아이코사부테이트(icosabutate, PRC-4016), 아이코사펜트에틸 에스테르(icosapent ethyl ester), IMM-124-E, INT-767, INV-240, ION-455, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르탄, 프로파게르마늄, IVA-337, J2H-1702, JKB-121, KB-GE-001, KBLP-004, KBLP-009, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LB-700, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, (LJN-452) (트로피펙서), LM-011, LM-002 (CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MB-N-008, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201 (BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-011, NP-135, NP-160, 노루소데옥시콜산(norursodeoxycholic acid), NV-422, NVP-022, O-304, 오베티콜산(OCA), 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, 페길로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈(pirfenidone), PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, PZH-2109, RCYM-001, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125 (AZD4076), RP-005, RPI-500, S-723595, 사로글리타자르, SBP-301, 세마글루타이드, SH-2442, SHC-028, SHC-023, 심투주맙, 솔리트로마이신(solithromycin), 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), TCM-606F, TEV-45478, TQA-3526, TQA-3563, 티펠루카스트 (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, TXR-611, TXR-612, TS-20004, UD-009, UN-03, 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁(vismodegib), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, WXSH-0038, WXSH-0078, XEN-103, XRx-117, XTYW-003, XW-003, XW-004, XZP-5610, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008 또는 ZYSM-007로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제의 예는 US2013123231, US2019134041, US2017267690, US2018298025에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제/파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제의 예는 US2018280394에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제/파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제/MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 US2018021341, US2018333401에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC)/MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 US2018311244에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제의 예는 US2014221659, US2020281911, WO2020185685에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제/MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 US2017273952, US201813320에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 US2011009410, US2013197037, US2016244430, US2016280683에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
CKD/DKD
만성 신장 질환과 같은 심신장 질환 치료를 받고 있는 환자는 복합제 치료로부터 혜택을 볼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 배합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 안지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 퀴나프릴; 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예컨대 로사르탄, 올메사르탄 및 이르베사르탄; 또는 항고혈압제, 예컨대 암로디핀, 니페디핀 및 펠로디핀; SGLT2 억제제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 및 루세오글리플로진, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 피네론, NRF2 활성화제, 예컨대 바르독솔론 메틸, LPAR 길항제, 및 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 예컨대 셀론서팁을 포함한다.
복합제의 혜택은 화학식 (I-VI)의 화합물 및/또는 다른 활성 성분(들)의 효능에 의해 증강된 효능으로부터 혜택을 받으면서 부작용을 줄이기 위해 해당 성분의 용량을 하향 조정할 수 있으므로, 해당 성분의 효능을 증가시키고/시키거나 부작용을 감소시킬 수 있다.
화학식 (I-VI)의 화합물과 같은 KHK 억제제로 치료할 수 있는 만성 신장 질환을 나타내는 환자는 또한 화학식 (I-VI)의 화합물과 병용하여, 항생제, 진통제, 항우울제 및/또는 항불안제인 치료제 또는 치료제들의 병용 투여(자격을 갖춘 의료인의 지시에 따라)로부터 혜택을 받는 상태를 나타낼 수도 있다. 병용 치료는 자격을 갖춘 의료인의 지시에 따라 동시에 또는 간격을 두고 차례로 투여되거나, 2종 이상의 활성제의 고정 용량(모든 활성 성분이 단일 제형, 예를 들어 정제로 결합됨) 조합을 통해 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 치료제 또는 치료제의 복합제는 ACE 억제제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아드로핀 자극제, 알부민 조절제, 알도스테론 길항제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 안지오텐신 II AT-2 수용체 작용제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐시노겐 리간드 억제제, APOA1 유전자 자극제, 아포리포단백질 L1 조절제, 골 형성 단백질-7 리간드 조절제, 브로모도메인 함유 단백질 2 억제제, 브로모도메인 함유 단백질 4 억제제, 칼슘 채널 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, CB1 역작용제, CCR2 케모카인 길항제, 키마제 억제제, 보체 C1s 하위성분 억제제, CX3CR1 케모카인 길항제, 사이클로옥시게나제 1 억제제, 사이클로옥시게나제 2 억제제, 사이토크롬 P450 11B2 억제제, 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제-PDE-2 억제제, 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제, 엔도텔린 ET-B 수용체 길항제, 엔테로펩티다제 억제제, 에폭사이드 가수분해효소 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 길항제, 파네소이드 X 수용체 작용제, FGF 수용체 길항제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, GHR 유전자 억제제, 당단백질 Ib(GPIb) 길항제, GPR40 작용제, GPR84 길항제, G-단백질 베타 서브유닛 억제제, G 단백질 결합 수용체 120 작용제, G 단백질 결합 수용체 84 조절제, 성장 호르몬 리간드, 성장 호르몬 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 헴 옥시게나제 1 조절제, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제, IGF1 유전자 억제제, IgG 수용체 FcRn 큰 서브유닛 p51 조절제, IL-6 수용체 길항제, 인테그린 알파-V/베타-3 길항제, 인터루킨 33 리간드 억제제, 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, LDHA 유전자 억제제, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 매트릭스 세포외 인당단백질 조절제(Matrix extracell phosphoglycoprotein modulator), 막 구리 아민 옥시다제 억제제, 미드카인(Midkine) 리간드 억제제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 미오신 2 억제제, NADPH 산화효소 1 억제제, NADPH 산화효소 4 억제제, NADPH 산화효소 억제제, NK1 수용체 길항제, 핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제, 핵인자 카파 B 억제제, 오피오이드 수용체 카파 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제, p38 MAP 키나제 억제제, PDE4 억제제, PDGF 수용체 길항제, PDGF 수용체 베타 조절제, 포스파토닌 수용체 작용제, PRKAA2 유전자 자극제, 전구단백질 전환효소 PC9 억제제, 프로스타사이클린(PGI2) 작용제, 단백질 C 활성화제, 단백질 NOV 상동체 조절제, 단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제, 활성 산소종 조절제 억제제, 레닌 억제제, Rho 관련 단백질 키나제 2 억제제, SLC22A12 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 용질 담체 패밀리 억제제, TGF 베타 리간드 억제제, TGF 베타 수용체 길항제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 트롬복산 합성 억제제, 조직 트랜스글루타미나제 억제제, TRP 양이온 채널 C5 억제제, TRP 양이온 채널 C6 억제제, 트립토파나제 억제제, 불특정 세포 접착 분자 억제제, 요산염 음이온 교환체 1 억제제, 바소프레신 V1a 수용체 길항제, VEGF 수용체 길항제, VIP 1 수용체 작용제, VIP 2 수용체 작용제 또는 잔틴 옥시다제 억제제, 및 이들의 조합이다.
1종 이상의 추가의 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
ACE 억제제, 예컨대 베나제프릴, 이미다프릴;
아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
아드로핀 자극제, 예컨대 RBT-2;
알부민 조절제, 예컨대 SYNT-002;
알도스테론/미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 MT-3995;
동종이계 골수 유래 간엽계 간질 세포 요법, 예컨대 ORBCEL-M™;
동종이계 확장 지방 유래 줄기 세포 요법, 예컨대 Elixcyte™;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제/전구단백질 전환효소 PC9 억제제, 예컨대 O-304;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 DZCY-01, MK-8722, PXL-770;
안지오텐신 II AT-1 수용체/CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 DMX-200;
안지오텐신 II AT-2 수용체 작용제, 예컨대 MOR-107, 이르베사르탄;
안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄;
안지오텐시노겐 리간드 억제제, 예컨대 ALN-AGT;
항 C1 항체, 예컨대 BIVV-009(수팀리맙(sutimlimab));
항 CB1 항체, 예컨대 GFB-024;
항 CX3CR1 나노바디, 예컨대 BI-655088;
항 IL-6 항체, 예컨대 COR-001;
항 VEGF-B 항체, 예컨대 CSL-346;
APOA1 유전자 자극제/브로모도메인 함유 단백질 2/브로모도메인 함유 단백질 4 억제제, 예컨대 아파베탈론(apabetalone);
골 형성 단백질-7 리간드 조절제, 예컨대 BMP-7;
칼슘 채널 억제제, 예컨대 TBN(xiaotongqin);
칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, 예컨대 JNJ-2463;
CB1 역작용제, 예컨대 CRB-4001;
키마제 억제제, 예컨대 풀라심스타트(fulacimstat, BAY-1142524);
사이클로옥시게나제 1 억제제, 예컨대 GLY-230;
사이클로옥시게나제 2/에폭사이드 가수분해효소 억제제, 예컨대 COX-2/가용성 에폭사이드 가수분해효소;
사이토크롬 P450 11B2 억제제, 예컨대 알도스테론 합성효소 억제제;
엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제-PDE-2 억제제, 예컨대 BLD-0409;
엔도텔린 ET-A/엔도텔린 ET-B 수용체 길항제, 예컨대 아프로시텐탄(aprocitentan);
엔테로펩티다제 억제제, 예컨대 SCO-792;
에리트로포이에틴 수용체 길항제, 예컨대 EPO-018B;
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, ASC-42, EDP-297 (EP-024297), RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, 실로펙서 트로메타민(GS-9674), HPG-1860, IOT-022, LMB-763, 오베티콜산, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, MET-642, PX20606, SYHA-1805, 보나펙서(EYP-001), TERN-101, TC-100, INT-2228, TQA-3526, ZG-5266;
FGF/PDGF/베타 수용체 길항제/p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 피르페니돈;
GHR/IGF1 유전자 억제제, 예컨대 아테시도르센 나트륨(atesidorsen sodium);
GPR40 작용제/GPR84 길항제, 예컨대 PBI-4050;
G 단백질 베타 서브유닛 억제제, 예컨대 갈레온;
G 단백질 결합 수용체 84 조절제, 예컨대 PBI-4425;
성장 호르몬 리간드/성장 호르몬 수용체 작용제, 예컨대 Jintropin AQ™;
성장 호르몬 수용체 작용제, 예컨대 LAT-8881;
구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제/구아닐레이트 사이클라제 자극제, 예컨대 프랄리시구아트(praliciguat);
구아닐레이트 사이클라제 자극제, 예컨대 MRL-001, 룬카시구아트(runcaciguat);
헴 옥시게나제 1 조절제, 예컨대 RBT-1;
HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 예컨대 TRGX-154;
인슐린 증감제/칼리크레인(Kallikrein) 1 조절제, 예컨대 DM-199;
인테그린 알파-V/베타-3 길항제, 예컨대 VPI-2690B;
인터루킨 33 리간드 억제제, 예컨대 MEDI-3506;
켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제/핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제, 예컨대 SFX-01;
LDHA 유전자 억제제, 예컨대 네도시란(nedosiran);
5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제, 예컨대 AZD-5718;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMS-002, EPGN-696;
매트릭스 세포외 인당단백질 조절제/포스파토닌 수용체 작용제, 예컨대 TPX-200;
MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 예컨대 셀론서팁
막 구리 아민 옥시다제 억제제, 예컨대 UD-014;
미드카인 리간드 억제제, 예컨대 CAB-101;
미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 AZD-9977, 에삭세레논, 피네레논, KBP-5074;
미오신 2 억제제, 예컨대 DeciMab™;
NADPH 산화효소 1 억제제/NADPH 산화효소 4 억제제, 예컨대 세타낙십;
NADPH 산화효소 억제제, 예컨대 APX-115;
NK1 수용체 길항제/오피오이드 수용체 카파 작용제/오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대 AV-104;
핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제/TGF 베타 리간드 억제제, 예컨대 CU01-1001;
핵인자 카파 B 억제제, 예컨대 메푸니돈, 바르독솔론 메틸(NSC-713200);
PDE 4 억제제, 예컨대 ART-648, PCS-499;
PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191;
PDGF/VEGF 수용체 길항제, 예컨대 ANG-3070;
PR84 길항제/GPR40(FFAR1)/GPR120(FFAR4) 작용제/및 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체의 부분 활성화제(PPAR), 예컨대 PBI-4547;
PRKAA2 유전자 자극제/AMPK 활성화제, 예컨대 PF-06679142, PF-06685249;
프로스타사이클린(PGI2) 작용제, 예컨대 YS-1402;
단백질 C 활성화제/당단백질 Ib(GPIb) 길항제, 예컨대 AB-002;
단백질 NOV 상동체 조절제, 예컨대 BLR-200;
단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제, 예컨대 MSI-1436;
활성 산소종 조절제 억제제, 예컨대 SUL-121;
레닌 억제제, 예컨대 이마리키렌 하이드로클로라이드;
Rho 관련 단백질 키나제 2 억제제, 예컨대 ANG-4201, RXC-007;
나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진 프로파네다이올, 엠파글리플로진;
트롬복산 A2 수용체 길항제/트롬복산 합성 억제제, 예컨대 SER-150;
조직 트랜스글루타미나제 억제제, 예컨대 ZED-1227;
TRP 양이온 채널 C5 억제제, 예컨대 GFB-887;
TRP 양이온 채널 C6 억제제, 예컨대 ALGX-2224;
요산염 음이온 교환체 1(URAT1)/SLC22A12 억제제, 예컨대 베리누라드(RDEA3170);
VIP 1/VIP 2 수용체 작용제, 예컨대 LBT-3627; 또는
잔틴 옥시다제 억제제, 예컨대 TMX-049, TMX-049DN.
특정한 구체적인 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 A-717, ACF-TEI, 알라닐-글루타민, ALLN-346, 항 SCF248 항체, 항 TAGE 단클론 항체, 항 TGF 베타 항체, AST-120, BAY-2327949, BI-685509, DP-001, DZ-4001, GDT-01, LNP-1892, MEDI-8367, 마이크로RNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오타이드 요법, MK-2060, MPC-300-IV, NAV-003, Neo-Kidney Augment™(NKA), NP-135, NP-160, NP-251, NRF-803, PBI-4610, PHN-033, R-HSC-010, 살비아놀산, SGF-3, SPD-01, SZ-005, TCF-12, UMC119-06, VAR-400, 베베리메르(veverimer), VS-105 또는 XRx-221로부터 선택된다.
IBD
본 명세서에 사용되는 용어 "염증성 장질환" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 질환을 총칭하는 용어로, 가장 흔한 형태는 궤양성 대장염 및 크론병이다. 본 발명에 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 대장염, 허혈성 대장염, 감염성 대장염, 화학적 대장염, 현미경적 대장염(콜라겐 축적 대장염 및 림프구성 대장염 포함), 비정형 대장염, 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 전격성 대장염, 자폐성 장염, 불확정 대장염, 베체트병, 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회대장염, 크론(육아종성) 대장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유발 장염, 단장 증후군, 셀리악병(celiac disease), 위궤양, 게실염, 회장낭염, 직장염, 만성 설사, 또는 장 장벽 기능 부전으로 인한 내독소혈증를 포함한다.
본 발명에 개시된 치료 방법은 또한 질환 과정의 어느 시점에도 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 관해 기간(즉, 비활동성 질환) 동안 IBD를 앓고 있는 대상에게 적용된다. 상기 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 관해 기간을 연장(예를 들어, 비활동성 질환 기간을 연장)시킴으로써 또는 활동성 질환의 발병을 예방, 감소 또는 지연시킴으로써 이익을 제공한다. 다른 실시 형태에서, 방법은 활동성 질환 기간 동안 IBD를 앓고 있는 대상에게 적용될 수 있다. 그러한 방법은 활동성 질환 기간의 지속기간을 단축시키거나, IBD의 하나 이상의 증상을 감소 또는 개선시키거나, IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.
복합제의 혜택은 본 발명의 화합물의 효능에 의해 증강된 효능으로부터 혜택을 받으면서 부작용을 줄이기 위해 해당 성분의 용량을 하향 조정할 수 있으므로, 해당 성분의 효능을 증가시키고/시키거나 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 배합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 염증성 질환 또는 병태의 치료용 제제의 예로는 알파-페토프로테인 조절제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아드레노메둘린 리간드, AKT1 유전자 억제제, 항생제; 항진균제, ASK1 억제제, ATPase 억제제, 베타 아드레날린 수용체 길항제, BTK 억제제, 칼시뉴린 억제제, 탄수화물 대사 조절제, 카텝신 S 억제제, CCR9 케모카인 길항제, CD233 조절제, CD29 조절제, CD3 길항제, CD40 리간드 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, 케모카인 CXC 리간드 억제제, CHST15 유전자 억제제, 콜라겐 조절제, COT 단백질 키나제 억제제, CSF-1 작용제, CSF-1 길항제, CX3CR1 케모카인 조절제, DYRK-1 알파 단백질 키나제 억제제, 에오탁신 리간드 억제제, EP4 프로스타노이드 수용체 작용제, F1F0 ATP 합성효소 조절제, 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4) 작용제 또는 조절제, 대변 미생물총 이식(fecal microbiota transplantation, FMT), 프랙탈카인(fractalkine) 리간드 억제제, 유리 지방산 수용체 2 길항제, GATA 3 전사인자 억제제, 글루카곤 유사 펩타이드 2 작용제, 글루코코르티코이드 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제 HIF, 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, HLA 클래스 II 항원 조절제, 저산소증 유도 인자-1 자극제, ICAM1 유전자 억제제, IL-1 베타 리간드 조절제, IL-12 길항제, IL-13 길항제, IL-18 길항제, IL-18 수용체 액세서리 단백질 길항제, IL-22 작용제, IL-23 길항제, IL-23A 억제제, IL-6 길항제, IL-7 수용체 길항제, IL-8 수용체 길항제, IL-36 억제제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 인테그린 길항제, 인터루킨 리간드 억제제, 인터루킨 수용체 17A 길항제, 인터루킨-1 베타 리간드, 인터루킨 1 유사 수용체 2 억제제, IL-6 수용체 조절제, JAK 티로신 키나제 억제제, Jak1 티로신 키나제 억제제, Jak3 티로신 키나제 억제제, 락토페린 자극제, LanC 유사 단백질 2 조절제, 백혈구 엘라스타제 억제제, 백혈구 단백질분해효소-3 억제제, MAdCAM 억제제, 멜라닌 응집 호르몬(MCH-1) 길항제, 멜라노코르틴 작용제, 메탈로프로테아제-9 억제제, 마이크로바이옴 표적 치료제, 나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 C 작용제; 뉴레굴린-4 리간드, NLRP3 억제제, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, NR1H4 수용체(FXR) 작용제, 핵인자 카파 B 억제제, 오피오이드 수용체 길항제, OX40 리간드 억제제, 산화환원효소 억제제, P2X7 퓨린 수용체 조절제, PDE 4 억제제, 펠리노(Pellino) 상동체 1 억제제, PPAR 알파/델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 단백질 아르기닌 데이미나제 IV 억제제, 단백질 fimH 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제, Ret 티로신 키나제 수용체 억제제, RIP-1 키나제 억제제, RIP-2 키나제 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 작용제, 스핑고신 -1-포스페이트 수용체-1 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제, 줄기세포 항원-1 억제제, 수퍼옥사이드 디스무타제 조절제, SYK 억제제, 조직 트랜스글루타미나제 억제제, TLR-3 길항제, TLR-4 길항제, 톨 유사 수용체 8(TLR8) 억제제, TLR-9 작용제, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 리간드 억제제, TNF 알파 리간드 조절제, TNF 길항제, TPL-2 억제제, 종양 괴사 인자 14 리간드 조절제, 종양 괴사 인자 15 리간드 억제제, Tyk2 티로신 키나제 억제제, I형 IL-1 수용체 길항제, 바닐로이드 VR1 작용제 또는 조눌린 억제제, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물을 항염증제와 병용 투여하는 치료 방법이 본 명세서에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체(TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예로는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 하이드록시클로로퀸을 포함지만, 이에 한정되지 않는다. NSAID의 예로는 셀레콕십, 발데콕십, 루미라콕십, 에토리콕십 및/또는 로페콕십과 같은 COX-2 특이적 억제제(즉, COX-1의 IC50보다 적어도 50배 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물)도 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 항염증제는 살리실산염이다. 살리실산염에는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 살리실산콜린 및 살리실산마그네슘이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항염증 화합물은 항 C5 단클론 항체(예컨대, 에쿨리주맙(eculizumab) 또는 펙셀리주맙(pexelizumab)), TNF 길항제(예컨대, 에타너셉트(etanercept)), 항 TNF 알파 단클론 항체인 인플릭시맙(infliximab)이다.
본 명세서에 기재된 화합물을 면역억제제와 병용 투여하는 치료 방법이 본 명세서에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 나트륨, 머캅토퓨린 또는 마이코페놀레이트 모페틸이다.
치료 방법
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체는 KHK(케토헥소키나제) 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 일부 실시 형태에서, KHK 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법은 KHK 매개 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 질환 또는 병태는 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병성 신장 질환(DKD), 신장 질환, 신장 섬유증, 신부전, 급성 신손상, 세뇨관 기능부전, 루푸스 신염, 2,8-다이하이드록시아데닌 신장병, 신장이식 거부반응, 판코니 증후군을 유발하는 약물에 대한 신장 보호, 유전성 프럭토스 불내증, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간질환, 간섬유증, 대사증후군, 비만, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고혈압, 섬유증, 지방증, 간경변, 심장대사증후군, 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 심부전, 제1형 및 제2형 당뇨병, 과민성 대장증후군 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 고요산혈증, 통풍, 관절염, 골다공증 또는 암을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료 및/또는 예방하는 방법은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 만성 신장 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 만성 신장 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 과민성 대장증후군 질환(IBD)을 치료 및/또는 예방하는 방법은 과민성 대장증후군 질환(IBD)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는, 본 명세서에 기재된 KHK 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 추가로 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 포함하는, KHK 매개 질환 또는 병태를 치료하는 의약의 제조를 위한 용도를 기재한다. 본 명세서에 언급된 의약은 본 발명에 따른 화합물과 약제학적으로 하용가능한 담체의 조합을 포함한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
KHK 매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체가 또한 개시된다. KHK 매개 질환 또는 병태의 예방을 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체가 또한 개시된다.
실시예
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 일반적으로 알려진 화학적 합성 반응 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용가능하다(예를 들어, 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본 명세서에 기재된 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래프법을 포함하여 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함한 모든 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 표준 참고문헌, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시 형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제, 본 명세서에서 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에 제공된 실시예는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라, 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본 명세서에 설명된 개별 단계들이 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 화합물의 개별 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 수행될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 특정 실시 형태가 설명된다. 이들 실시 형태는 당업자가 본 발명의 특정 실시 형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시 형태가 이용될 수 있고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 논리적이고 다른 변경이 이루어질 수 있다. 실시 형태는 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 하기 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로(enantiomerically) 또는 부분입체 이성질적으로(disatereomerically) 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예에 상세히 설명된 화합물은 하기에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성되었다. 화합물은 달리 명시되지 않는 한, ChemDraw 버전 18. 1. 0. 535(퍼킨엘머 인포매틱스 인코포레이티드(PerkinElmer Informatics, Inc.)) 또는 바이오비아 노트북(BIOVIA Notebook) 2020 SP2 HF1 버전 20.1.201.31을 사용하여 명명되었다.
약어
특정 약어 및 두문자어가 실험 세부 사항을 설명하는 데 사용된다. 이들 중 대부분이 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 1은 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 1]
중간체 합성 및 일반적인 방법
중간체의 제조
Figure pct00031
2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올
플라스크에 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (5.00 g, 26.4 mmol, 1 당량)을 주입하고, THF (26 mL) 및 5N 수산화나트륨 (26 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 2일간 50℃로 가열하였다. 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 2회 세정하였다. 수층을 pH 5에 이를 때까지 10% 황산수소칼륨로 산성화하였다. 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 이러한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 내지 100% 아세트산에틸/헥산 선형 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00032
2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올
플라스크에 2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올 (776 mg, 4.55 mmol, 1 당량) 및 (2S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 (587 mg, 5.46 mmol)를 주입하고, 아세토니트릴 (12 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.38 mL, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 밀봉하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 생성된 고체를 수집하여, 아세토니트릴로 세정하고, 수집하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00033
4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
플라스크에 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올 (873 mg, 4.25 mmol, 1 당량)을 주입하고, 염화포스포릴 (12 mL, 128 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 얼음에 부어, pH > 9에 이를 때까지 고체 탄산칼륨으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
(2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트
표제 화합물을 (2S)-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트를 사용하여, 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00035
(S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
플라스크에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (23.0 g, 102 mmol) 및 PhMe (58 mL)를 주입한 다음에, Sn2Bu6 (48.0 g, 82.7 mmol), Pd(OAc)2 (1.15 g, 5.14 mmol) 및 PCy3 (2.88 g, 10.2 mmol)를 주입하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Al2O3, 석유 에테르-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00036
(S)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠
플라스크에 (-)-다이에틸 D-타르트레이트 (15.4 g, 74.6 mmol) 및 DCM (400 mL)을 주입한 후에, Ti(OiPr)4 (10.6g, 37.3 mmol) 및 H2O (0.67 mL, 37.3 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 (8.70 g, 37.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 15분간 교반한 후에, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고(에틸렌 글리콜-드라이아이스욕), tert-부틸 과산화수소 (데칸 중의 5 내지 6 M, 8.96 mL, 44.8 mmol)를 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. H2O (10 ml)를 첨가하여, 혼합물을 셀라이트(Celite)®로 여과하였다. 여과액을 H2O (200 mL)로 세정하고, DCM (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 78%ee의 표제 생성물을 얻었다. 생성물을 비등 헥산으로 재결정하여, >99%ee를 얻었다.
일반적인 방법
일반적인 방법은 가장 일반적으로 사용되는 방법을 나타내지만, 반응 시간 과정 및 온도를 포함하여 약간의 변경이 종종 사용되었다.
용매는 일반적으로 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥산, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 클로로벤젠, 아세토니트릴, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 물로부터 선택되었지만, 이에 한정되지 않았다. 팔라듐 촉매는 일반적으로 SPhos, XPhos, RuPhos, XantPhos, PCy3, PPh3 또는 dppf로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하에, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2, PdCl2 Pd XPhos G1, G2, G3 또는 G4 전촉매, Pd SPhos G1, G2, G3 또는 G4 전촉매, 또는 Pd2dba3로부터 선택되었지만, 이에 한정되지 않았다. 염기는 일반적으로 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 플루오르화세슘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘으로부터 선택되었지만, 이에 한정되지 않았다.
키랄 크로마토그래피로 분리된 이성질체에 대해 입체화학을 임의로 할당하였다.
일반적인 방법 A:
Figure pct00037
2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (40 mg, 0.21 mmol, 1 당량), 3-피리딜보론산 (31 mg, 0.25 mmol, 1.2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.021 mmol, 10 mol%)를 주입하고, 질소로 플러싱(flushing)하였다. DME (10 mL) 및 Na2CO3 (2M aq, 0.53 mL, 4 당량)를 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물 (44 mg, 0.19 mmol)을 얻었다.
일반적인 방법 B:
Figure pct00038
(S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (44 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량), (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 (86 mg, 0.29 mmol, 1.5 당량) 및 MeCN (1.5 mL)을 주입하였다. N(iPr)2Et (0.13 mL, 98 mg, 0.76 mmol, 4.0 당량)를 첨가하여, 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물 (36 mg, 0.14 mol)을 얻었다.
일반적인 방법 C:
Figure pct00039
(S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판산
바이알에 메틸 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 (20 mg, 0.057 mmol, 1 당량), MeOH (1 mL) 및 NaOH (2M aq., 0.6 mL)를 주입하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물 (3.3 mg, 0.0098 mmol)을 얻었다.
일반적인 방법 D:
Figure pct00040
에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트
바이알에 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 (500 mg, 1.82 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 (40.8 mg, 0.18 mmol, 10 mol%), PCy3 (102 mg, 0.36 mmol, 20 mol%), 헥사-n-부틸이주석 (1.16 g, 2.00 mmol, 1.1 당량) 및 1,4-다이옥산 (4.0 mL)을 주입하고, 혼합물을 질소로 스파징하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물 (258 mg, 0.53 mmol)을 얻었다.
일반적인 방법 E:
Figure pct00041
에틸 (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트
바이알에 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (46 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0.021 mmol, 10 mol%), XPhos (9.4 mg, 0.021 mmol, 10 mol%), CuI (3.9 mg, 0.021 mmol, 10 mol%) 및 1,4-다이옥산 (3 mL)을 주입하였다. 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물 (50 mg, 0.13 mmol)을 얻었다.
일반적인 방법 F:
Figure pct00042
(S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]아이소티아졸-3(2H)-온 1,1-다이옥사이드
마이크로파 반응 튜브에 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (25.0 mg, 0.095 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (30.3 mg, 0.119 mmol), KOAc (23.4 mg, 0.238 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.56 mg, 0.0095 mmol, 10 mol%)를 주입하였다. 1,4-다이옥산 (1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 5분간 질소로 스파징한 후에, CEM 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여, 1,4-다이옥산 (0.5 mL)으로 세정하였다. 마이크로파 반응 튜브에 여과액 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (21.3 mg, 0.095 mmol)을 주입하였다. Na2CO3 수용액 (2 M, 0.2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 5분간 질소로 스파징한 후에, CEM 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물 (5.3 mg, 0.014 mmol)을 얻었다.
일반적인 방법 G:
Figure pct00043
2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드
바이알에 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 (56 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량), 암모니아 (1,4-다이옥산 중의 0.4 M, 1.2 mL, 0.46 mmol, 3.0 당량) 및 HATU (70 mg, 0.18 mmol, 1.2 당량)를 주입하였다. DMF (2 mL), 이어서 N(iPr)2Et (0.11 mL, 0.61 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 50℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. H2O (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물 (45 mg, 0.12 mmol)을 얻었다.
일반적인 방법 H:
Figure pct00044
2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-올
바이알에 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.95 mmol) 및 2-메틸아이소티오우레아 (557 mg, 3.89 mmol), 이어서 탄산나트륨 (2M, aq., 3.89 mL, 7.78 mmol)을 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 1N HCl로 처리한 다음에, EA로 추출하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물 (300 mg, 1.54 mmol)을 얻었다.
Figure pct00045
4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘
바이알에 2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-올 (300 mg, 1.54 mmol)을 주입한 다음에, POCl3 (5 mL, 46.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시켜, 얼음에 부었다. 수성 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00046
3-(2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 및 (3-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00047
3-(2-(메틸설포닐)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
플라스크에 3-(2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (135 mg, 0.454 mmol), mCPBA (261, 1.13 mmol) 및 DCM (2 mL)을 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00048
3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 3-(2-(메틸설포닐)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
일반적인 방법 I:
Figure pct00049
(S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 10분간 교반하고, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 J:
Figure pct00050
(S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
바이알에 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), EtOH (1 mL) 및 NaOH (2M aq., 0.5 mL)를 주입하고, 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 얻었다.
일반적인 방법 K:
Figure pct00051
(S)-1-메틸-N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1H-이미다졸-4-설폰아미드
바이알에 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 (15 mg, 0.054 mmol, 1.0 당량), 4-다이메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.0054 mmol, 10 mol%), Et3N (0.022 mL, 0.16 mmol, 3.0 당량) 및 DCM (1 mL)을 주입하였다. 그 다음에, 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 (15 mg, 0.080 mmol, 1.5 당량)를 주위 온도에서 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 L:
Figure pct00052
2-사이클로프로필-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 2-클로로-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (40 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량), Pd(PtBu3)2 (8.9 mg, 0.017 mmol, 10 mol%) 및 DMF (3 mL)를 주입하였다. 바이알을 아르곤으로 스파징한 후에, 사이클로프로필아연 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 1.04 mL, 0.52 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 90℃로 가열한 후에, 주위 온도로 냉각시켰다. NH4Cl (5 mL, sat. aq)을 첨가하고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸), 이어서 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 M:
Figure pct00053
4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (136 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)를 포함하는 바이알에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (77% 순도, 285 mg, 1.27 mmol, 3.0 당량), 이어서 DCM (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (sat. aq., 2 mL)를 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 × 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 N:
Figure pct00054
4-(2-(2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
바이알에 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량), 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 (50 mg, 0.46 mmol, 2.5 당량), Pd(OAc)2 (4.1 mg, 0.018 mmol, 10 mol%), XantPhos (16 mg, 0.027 mmol, 15 mol%) 및 Cs2CO3 (238 mg, 0.73 mmol, 4.0 당량)를 주입하였다. 1,4-다이옥산 (2.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 2분간 질소로 스파징하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃로 가열하여, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과하여, DCM으로 세정하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 O:
Figure pct00055
3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈알데히드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-포르밀페닐)보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00056
2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[3-(1-피페리딜메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
1,2-다이클로로에탄 (0.5 mL) 중의 3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈알데히드 (40 mg, 0.14 mmol) 및 피페리딘 (0.04 mL, 0.4 mmol)의 용액에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (58 mg, 0.27 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (1 mL, sat. aq.)를 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 × 1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다
일반적인 방법 P:
Figure pct00057
2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-비닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
THF (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (200 mg, 0.89 mmol)의 용액에, 칼륨 트라이플루오로(비닐)보라누이드 (144 mg, 1.1 mmol), 탄산칼륨 (272 mg, 1.97 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (66 mg, 0.089 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 질소로 탈가스하고, 밀봉하여, 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석하여, 물 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00058
2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르브알데히드
다이옥산 (22 mL) 및 물 (22 mL) 중의 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-비닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (415 mg, 1.93 mmol)의 용액에, 오스뮴(VI)산칼륨 이수화물 (28 mg, 0.077 mmol) 및 과요오드산나트륨 (1.24 g, 5.8 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, EtOAc로 희석하여, 물, 포화 티오황산나트륨, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00059
2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸
에탄올 (0.4 mL) 중의 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르브알데히드 (22 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 2-니트로아닐린 (14 mg, 0.10 mmol) 및 1M 아다이티온산나트륨 수용액 (0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 5N 수산화암모늄으로 처리하여, 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 - 헥산)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 Q:
Figure pct00060
메틸 (S)-4-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)벤조에이트
바이알에 메틸 4-브로모-2-하이드록시-벤조에이트 (400 mg, 1.73 mmol), tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 (303 mg, 1.73 mmol) 및 PhMe (4 mL)를 주입하였다. 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.37 mL, 1.90 mmol), 이어서 PPh3 (499 mg, 1.90 mmoL)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, 메틸 (R)-4-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)벤조에이트를 얻었다.
Figure pct00061
(S)-8-브로모-3-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
바이알에 메틸 (S)-4-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)벤조에이트 (672 mg, 1.73 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL)을 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 후에, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 (sat, aq.)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 PhMe (4 mL)에 용해시키고, 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, (S)-8-브로모-3-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 얻었다.
일반적인 방법 R:
Figure pct00062
3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
바이알에 벤질 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol) 및 EtOH (3 mL)를 주입하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, Pd/C (5 wt%, 41 mg, 0.019, 10 mol%)를 첨가하였다. H2 가스 벌룬을 2시간 동안 교반하면서 용액을 통해 스파징하였다. 혼합물을 셀라이트®로 여과하여, 농축시키고, 역상 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 S:
Figure pct00063
4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠
메탄올 (37 mL) 및 물 (37 mL, 0.5 M 과요오드산나트륨 함유) 중의 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 (4.00 g, 17.2 mmol) 및 과요오드산나트륨 (3.97 g, 18.6 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 고체를 추가의 메탄올로 세정하였다. 여과액을 다이클로로메탄과 물에 분배하고, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3회 더 추출하고, 유기물을 합해, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 출발 물질을 DCM (0.3 M)에 용해시키고, mCBPA (1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. K2CO3 (2M aq)를 첨가하여, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 원하는 생성물을 얻었다.
Figure pct00064
tert-부틸 ((5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카르바메이트
다이클로로메탄 (170 mL) 중의 4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠 (4.20 g, 16.9 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (2.96 g, 25.3 mmol), 산화마그네슘 (2.72 g, 67.4 mmol) 및 Rh2(OAc)4 (186 mg, 2.5 mol%)의 현탁액에, PhI(OAc)2 (8.14 mg, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 T:
Figure pct00065
벤질 (3-(4-브로모-2-플루오로페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트
플라스크에 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드 (300 mg, 1.06 mmol) 및 DCM (5 mL), 이어서 N(iPr)2Et (0.46 mL, 343 mg, 2.65 mmol)를 주입하였다. CbzCl (0.18 mL, 217 mg, 1.27 mmol)을 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 U:
Figure pct00066
벤질 ((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)(옥세탄-3-일)카르바메이트
마이크로파 반응 튜브에, 벤질 (R)-(6-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)(옥세탄-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.269 mmol), (2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 (160 mg, 0.538 mmol) 및 CsF (81.7 mg, 0.538 mmol)를 주입하였다. CH3CN (3 mL) 및 (iPr)2EtN (139 mg, 1.08 mmol)을 튜브에 첨가하여, 반응 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기에서 8시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, sat. aq. NaHCO3 (10 mL)로 희석하였다. 수층을 DCM (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 V:
Figure pct00067
5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 옥심
플라스크에 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.00 g, 4.37 mmol), NaOAc-(H2O)3 (2.97 g, 21.8 mmol) 및 MeOH (20 mL)를 주입하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.52 g, 21.8 mmol)를 첨가하고, 환류 냉각기를 장착하여, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, H2O (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물을 얻었다.
Figure pct00068
5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민
MeOH (10 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 옥심 (1.07 g, 4.37 mmol)에, Zn 분말 (1.43g, 21.8 mmol) 및 HCl (aq, 6M, 8.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, KOH (aq, 2M)를 첨가하여, pH를 12로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 생성물을 얻었다.
일반적인 방법 W:
Figure pct00069
5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올
MeOH (10 mL) 중의 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (498 mg, 2.07 mmol)에, NaBH4 (156 mg, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00070
5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민
PhMe (6 mL) 중의 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (332 mg, 1.37 mmol)에, 다이페닐포스포릴 아지드 (0.35 mL, 451 mg, 1.64 mmol) 및 DBU (0.31 mL, 312 mg, 2.05 mmol)를 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, PPh3 (430 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. H2O (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 X:
Figure pct00071
7-브로모스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온
플라스크에 7-브로모크로만-4-온 (2.00 g, 8.81 mmol), 탄산암모늄 (1.69 g, 17.6 mmol), KCN (860 mg, 13.2 mmol), EtOH (10 mL) 및 H2O (10 mL)를 주입하였다. 플라스크에 환류 냉각기를 장착하고, 3일간 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, pH를 HCl (aq, 6M)로 6으로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, H2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 Y:
Figure pct00072
5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-모르폴린]-5'-온
바이알에 (1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올 (300 mg, 1.24 mmol) 및 DCM (12 mL), 이어서 N(iPr)2Et (0.86 mL, 641 mg, 4.96 mmol) 및 염화클로로아세틸 (0.12 mL, 168 mg, 1.49 mmol)을 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, N-(5-브로모-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-클로로아세트아미드를 얻었다.
THF (8 mL) 중의 N-(5-브로모-1-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-2-클로로아세트아미드 (278 mg, 0.87 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 84 mg, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반하였다. H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 Z:
Figure pct00073
5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온
바이알에 (1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올 (500 mg, 2.07 mmol) 및 THF (15 mL)를 주입하였다. 트라이포스겐 (613 mg, 2.07 mmol)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. NaHCO3 (15 mL, sat. aq.)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
대안적으로, 트라이포스겐 대신에 1,1'-카르보닐다이이미다졸 및 N(iPr)2Et를 가열하지 않고서 사용하였다.
일반적인 방법 AA:
Figure pct00074
4-에티닐-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르브알데히드 (310 mg, 1.43 mmol) 및 메탄올 (12 mL)을 주입하였다. 이것에, 탄산칼륨 (197 mg, 1.43 mmol) 및 1-다이아조-1-다이메톡시포스포릴-프로판-2-온 (0.278 mL, 1.85 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00075
2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)트라이아졸-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
테트라하이드로푸란 (0.7 mL) 중의 4-에티닐-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (30 mg, 0.14 mmol) 및 3-아지도옥세탄 (14 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (3 mg, 0.014 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AB:
Figure pct00076
tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트
테트라하이드로푸란 (8.3 mL) 중의 6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민 (400 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.425 mL, 3 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (400 mg, 1.8 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 10% 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AC:
Figure pct00077
(2S,3R)-1-[4-[3-[(사이클로프로필-메틸-옥소-λ 6 -설파닐리덴)아미노]페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
다이메틸포름아미드 (1 mL) 중의 (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에, 사이클로프로필-이미노-메틸-옥소-λ6-설판 (27 mg, 0.23 mmol), 붕산 (14 mg, 0.23 mmol) 및 아세트산구리(II) (10 mg, 0.056 mmol)를 첨가하여, 반응물을 공기 중에 노출된 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 10% 수산화암모늄, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM-MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AD:
Figure pct00078
(5S)-5'-브로모-3-메틸-스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온
(5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 (100 mg, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (49 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에, 요오드화메틸 (0.022 mL, 0.36 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 침전시키고, 고체를 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AE:
Figure pct00079
에틸 3-(1-아지도-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로파노에이트
iPrOH (180 mL) 중의 5-브로모-1-메틸렌-2,3-다이하이드로-1H-인덴 (2500 mg, 12 mmol)에, Fe(OAc)2 (104 mg, 0.6 mmol), TMS-N3 (3.2 mL, 24 mmol), 다이아조아세트산에틸 (2.5 mL, 24 mmol), tBu-OOH (4.6 mL, 36 mmol) 및 TEA (3.3 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여, 농축시키고, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하여, 다시 농축시킨 다음에, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00080
에틸 3-(1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로파노에이트
MeOH (60 mL) 중의 에틸 3-(1-아지도-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로파노에이트 (1200 mg, 3.55 mmol)에, SnCl2 (1600mg, 7.1 mmol), 티오페놀 (1.45 mL, 14.2 mmol) 및 TEA (2.47 mL, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하여, 고체를 여과 제거하였다. 유기층을 aq. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00081
5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘]-5'-온
톨루엔 (8 mL) 중에서, 에틸 3-(1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)프로파노에이트 (735 mg, 2.35 mmol)를 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 고체를 여과 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AF:
Figure pct00082
5-브로모-7-(메틸티오)-2,3-다이하이드로벤조푸란
바이알에 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 (885 mg, 2.27 mmol, 1.0 당량), 다이메틸 다이설파이드 (0.29 mL, 3.27 mmol, 1.2 mmol), 아세트산제2구리 (49.5 mg, 0.27 mmol, 0.10 당량), 수산화칼륨 (306 mg, 5.45 mmol, 2.0 당량) 및 브롬화테트라부틸암모늄 (43.9 mg, 0.14 mmol, 0.05 당량)을 주입하였다. 바이알을 캡핑하고, 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 수성 성분을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AG:
Figure pct00083
(2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
바이알에 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 (618 mg, 2.00 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올 (15 mL)을 주입하였다. 탄산암모늄 (288 mg, 3.00 mmol, 1.5 당량), 이어서 요오도벤젠 다이아세테이트 (1482 mg, 4.60 mmol, 2.3 당량)를 첨가하고, 바이알을 격막으로 빠르게 밀봉하여, 실온에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
일반적인 방법 AH:
Figure pct00084
2-벤질-4-브로모벤즈아미드
바이알에 DCM (5 mL) 중의 2-벤질-4-브로모벤조산 (200 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (392 mg, 1.03 mmol, 1.5 당량)를 주입하였다. DIPEA (120 μL, 0.69 mmol, 1 당량)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 격렬하게 교반하였다. 그 후에, 1,4-다이옥산 중의 암모니아 (0.5 M 용액 6.87 mL, 5 당량)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과 제거하여 (DCM으로 세정함), 합한 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물인 2-벤질-4-브로모벤즈아미드를 얻었다.
일반적인 방법 AI:
Figure pct00085
N-(6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)크로만-4-일)메탄설폰아미드
아르곤 하에서 바이알에 6-브로모크로만-4-아민 (50 mg, 0.19 mmol, 0.91 당량), DIPEA (146 μL, 0.84 mmol, 4 당량) 및 무수 NMP (1 mL)를 주입하고, 반응 혼합물을 실온에서 1분간 교반하였다. 그 다음에, 염화메탄설포닐 (23 μL, 0.23 mmol, 1.1 당량)을 아르곤 하에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 후에, (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0.021 mmol, 10 mol%), XPhos (9.4 mg, 0.021 mmol, 10 mol%), CuI (3.9 mg, 0.021 mmol, 10 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5회 퍼징하여, 아르곤 하에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMSO (1mL) 및 물 (0.2 mL)로 희석하여, 트라이플루오로아세트산 (16 μL, 0.21 mmol)으로 산성화하였다. 고체를 여과 제거하고, 용액을 분취용 역상 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
화합물 실시예
실시예 1: 메틸 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H 사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 메틸 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2: 메틸 (S)-3-(2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 메틸 3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 3: 메틸 (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 메틸 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 4: (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판산
표제 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 제조하였다.
실시예 5: (S)-3-(2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판산
표제 화합물을 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 대신에 메틸 (S)-3-(2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트를 사용하여, 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 6: (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트산
표제 화합물을 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 대신에 메틸 (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트를 사용하여, 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 7: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 8: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
실시예 9: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산
표제 화합물을 일반적인 방법 J에 따라 제조하였다.
실시예 10: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-페닐-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 페닐보론산 및 2,4-다이클로로-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 11: (S)-1-메틸-5-(2-메틸아제티딘-1-일)-7-페닐-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 페닐보론산 및 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 12: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-페닐푸로[3,2-d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 페닐보론산 및 2,4-다이클로로푸로[3,2-d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 13: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소티아졸
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소티아졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 14: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소티아졸
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소티아졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 15: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
실시예 16: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피리미딘-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 피리미딘-5-일보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 17: (S)-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 18: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. 첫 번째 단계에서, tert-부틸 카르복실레이트가 반응 조건 하에서 분해되었다.
실시예 19: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(1H-피라졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. 첫 번째 단계에서, tert-부틸 카르복실레이트가 반응 조건 하에서 분해되었다.
실시예 20: (S)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 21: (S)-2-(2- 메틸아제티딘 -1-일)-4-(피리딘-2-일)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (40 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (60.7 mg, 0.30 mmoL, 1.4 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM 착물 (8.8 mg, 0.011 mmol, 5 mol%), CuCl (20.9 mg, 0.21 mmol, 1 당량), Cs2CO3 (138 mg, 0.42 mmol, 2.0 당량) 및 DMF (2 mL)를 주입하였다. 혼합물을 아르곤으로 스파징하고, 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 2-클로로-4-(2-피리딜)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 얻은 다음에, 일반적인 방법 B에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피리딘-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (40 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), 4-피리딜보론산 (60.7 mg, 0.30 mmoL, 1.4 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM 착물 (8.8 mg, 0.011 mmol, 5 mol%), CuCl (20.9 mg, 0.21 mmol, 1 당량), Cs2CO3 (138 mg, 0.42 mmol, 2.0 당량) 및 DMF (2 mL)를 주입하였다. 혼합물을 아르곤으로 스파징하고, 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 2-클로로-4-(2-피리딜)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 얻은 다음에, 일반적인 방법 B에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23: (S)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 24: (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산
바이알에 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(1H-피라졸-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (12 mg, 0.033 mmol, 1 당량), K2CO3 (9.0 mg, 0.065 mmol, 2 당량) 및 MeCN (0.5 mL), 이어서 메틸 프로프-2-에노에이트 (84 mg, 0.975 mmol, 30 당량)를 주입하였다. 밀봉된 바이알을 2시간 동안 120℃로 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, NaOH (2M aq., 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 60℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25: (S)-3-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산
바이알에 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(1H-피라졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (6 mg, 0.016 mmol, 1 당량), K2CO3 (4.5 mg, 0.033 mmol, 2 당량) 및 MeCN (0.5 mL), 이어서 메틸 프로프-2-에노에이트 (42 mg, 0.49 mmol, 30 당량)를 주입하였다. 밀봉된 바이알을 15분간 120℃로 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, NaOH (2M aq., 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 60℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26: (S)-5-(2-메틸아제티딘-1-일)-7-페닐티아졸로[5,4-d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 페닐보론산 및 5,7-다이클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 27: (S)-2-메틸-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 28: (S)-N-메틸-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 [3-(메틸카르바모일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 29: (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로펜아미드
바이알에 메틸 3-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]프로파노에이트 (35 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), EtOH (1 mL) 및 NH4OH (25% aq., 2 mL)를 주입하고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, HPLC를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30: 6-사이클로프로필-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 메틸 4-사이클로프로필-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트를 사용하고, (3-카르바모일페닐)보론산 대신에 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 31: 2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노퀴나졸린
표제 화합물을 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 메틸 3-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하고, (3-카르바모일페닐)보론산 대신에 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 32: 3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (3-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 33: 3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노퀴나졸린-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 대신에 메틸 3-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 34: (S)-2-메틸-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티아졸
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 35: (S)-1-메틸-5-(2-메틸아제티딘-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. 첫 번째 단계에서, tert-부틸 카르복실레이트가 반응 조건 하에서 분해되었다.
실시예 36: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티아졸
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸(티아졸-4-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 37: (S)-3-(1-메틸-5-(2-메틸아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 38: 3-(5-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 39: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 40: (S)-N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (3-아세트아미도페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 41: N-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (3-아세트아미도페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 42: (S)-N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 43: N-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 44: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 45: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(티오펜-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 5-트라이부틸스탄닐티오펜-2-카르보니트릴을 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2-클로로-4-(2-티에닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 46: 2-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
바이알에 에틸 (트랜스)-2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2-DCM 착물 (59 mg, 0.074 mmol, 10 mol%), B2pin2 (283 mg, 1.11 mmol, 1.5 당량) 및 KOAc (219 mg, 2.23 mmol, 3.0 당량)를 주입하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 1,4-다이옥산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하여, 주위 온도로 냉각시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 헥산/ 아세트산에틸)를 거쳐, 에틸 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카르복실레이트를 얻었다.
에틸 2-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복실레이트를 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카르복실레이트 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
표제 화합물을 메틸 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 대신에 에틸 2-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 47: 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 48: 2-(3-(2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 49: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 5-트라이부틸스탄닐티오펜-2-카르보니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 50: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51: tert-부틸 (S)-(2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미도)에틸)카르바메이트
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 52: (S)-N-(2-아미노에틸)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 (S)-(2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미도)에틸)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 53: (S)-N-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 54: (S)-N-(2-하이드록시에틸)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-브로모-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 55: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-페닐피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 56: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복스아미드
표제 화합물을 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 대신에 (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티오펜-2-카르보니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 J에 따라 제조하였다.
실시예 57: 5-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-트라이부틸스탄닐티오펜-2-카르보니트릴 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 J와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 58: 5-(2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티오펜-2-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-트라이부틸스탄닐티오펜-2-카르보니트릴 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 J와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 59: N-((1S*,2S*)-2-하이드록시사이클로부틸)-3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 rac-(1S*,2S*)-2-아미노사이클로부탄올을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 60: N-((1S*,2R*)-2-하이드록시사이클로부틸)-3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 rac-(1S*,2R*)-2-아미노사이클로부탄올을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 61: (S)-N-(2-하이드록시에틸)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 에탄올아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 62: 3-((5R,8S)-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노퀴나졸린-4-일)벤즈아미드
실시예 63: 3-((5S,8R)-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노퀴나졸린-4-일)벤즈아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% MeOH, CHIRALPAK IG, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다 (실시예 33 참조).
실시예 64: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 1H-피라졸-4-아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 65: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-(1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 1H-피라졸-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 66: (S)-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조일)글리신
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 글리신산메틸을 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 67: (S)-1-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미도)사이클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 메틸 1-아미노사이클로프로판-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 68: (S)-1-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르복실산
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 69: (S)-2-(1-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-일)아세트산
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 메틸 2-(아제티딘-3-일)아세테이트 트라이플루오로아세트산염을 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 70: (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)아세트산
tert-부틸 (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)아세테이트를 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 tert-부틸 2-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아세테이트를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
tert-부틸 (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)아세테이트를 포함하는 바이알에, TFA (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 72: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[d]아이소티아졸 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조[d]아이소티아졸 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 73: (S)-1-메틸-N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1H-이미다졸-4-설폰아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 K에 따라 제조하였다.
실시예 74: (S)-((3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)설포닐)글리신
표제 화합물을 각각, 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 대신에, 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 글리신산메틸을 사용하여, 일반적인 방법 K, 이어서 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 메틸 ((3-브로모페닐)설포닐)글리시네이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 75: (S)-2-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2-(3-브로모벤질)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 76: (S)-3,5-다이메틸-N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아이소옥사졸-4-설폰아미드
표제 화합물을 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-설포닐 클로라이드를 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 77: (S)-1-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-2-카르복실산
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 메틸 (S)-아제티딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 78: (R)-1-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-2-카르복실산
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산 및 메틸 (R)-아제티딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 G, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 79: (rac)-3-(2-(6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 및 3-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 80: (rac)-3-(2-((1S*,5S*,6R*)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (rac)-(1S*,5S*,6R*)-2-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-올 하이드로클로라이드 염 및 3-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 81: (S)-2-(N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)설파모일)아세트산
표제 화합물을 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 에틸 2-(클로로설포닐)아세테이트를 사용하여, 일반적인 방법 K, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 82: 2-(N-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)설파모일)아세트산
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 에틸 2-(클로로설포닐)아세테이트를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 83: (S)-3-(N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)설파모일)프로판산
표제 화합물을 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 메틸 3-(클로로설포닐)프로파노에이트를 사용하여, 일반적인 방법 K, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 84: (S)-N-(5-(N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)설파모일)티아졸-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 2-아세트아미도티아졸-5-설포닐 클로라이드를 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 85: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소티아졸-3-카르복스아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모아이소티아졸-3-카르복스아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 86: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]아이소티아졸-3(2H)-온 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 일반적인 방법 F에 따라 제조하였다.
실시예 87: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 (S)-8-브로모-2-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 88: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(3-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 2-[(3-브로모페닐)메틸설포닐]아세트산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다. 현위치 탈카르복실화 (In situ decarboxylation)에 의한 한정된 생성물이었다.
실시예 89: (1S,2S)-2-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
실시예 90: (1R,2R)-2-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다 (실시예 46 참조).
실시예 91: (S)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 N-(2-하이드록시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 92: (R)-3-(2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (R)-아제티딘-2-일메탄올 및 3-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 93: 4-(2-((2S,3R)-3-아미노-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 ((2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-일)카르바메이트 하이드로클로라이드 염 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 94: (R)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 (R)-8-브로모-2-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 95: (R)-4-(2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (R)-아제티딘-2-일메탄올 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 96: 2-사이클로프로필-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 일반적인 방법 L에 따라 제조하였다.
실시예 97: 2-사이클로부틸-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 사이클로프로필아연 브로마이드 대신에 사이클로부틸아연 브로마이드를 사용하여, 일반적인 방법 L과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 98: 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 사이클로프로필아연 브로마이드 대신에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아연 브로마이드를 사용하여, 일반적인 방법 L과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 99: 2-(아제티딘-3-일)-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 사이클로프로필아연 브로마이드 대신에 (1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아연 아이오다이드를 사용하여, 일반적인 방법 L, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 100: (S)-2-메틸-5-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 101: (S)-4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 [4-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 102: (S)-4-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 (4-피라졸-1-일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 103: (S)-4-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 [4-(1H-피라졸-5-일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 104: (S)-4-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 [4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 105: 4-(2-(2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2,3-다이메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 106: 4-(2-((2S,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
실시예 107: 4-(2-((2S,3S)-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
실시예 108: 4-(2-((2R,3S)-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
실시예 109: 4-(2-((2R,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% MeOH, CHIRALPAK IA, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 110: (S)-2-메틸-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 에틸 2-(5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)아세테이트를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다. 현위치 탈카르복실화에 의한 한정된 생성물이었다.
실시예 111: 4-(2-(2-에티닐아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (rac)-2-에티닐아제티딘 하이드로클로라이드 염 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 112: 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 G에 따라 제조하였다.
실시예 113: (1S,2S)-2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
실시예 114: (1R,2R)-2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 115: 1-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)바이사이클로[2.1.1]헥산-5-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-(3-브로모페닐)바이사이클로[2.1.1]헥산-5-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다. 현위치 탈카르복실화에 의한 한정된 생성물이었다.
실시예 116: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소프탈아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모아이소프탈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 117: 4-(2-(2-메틸-3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로펜트-2-엔-1-온 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 118: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산
표제 화합물을 일반적인 방법 E, 이어서 일반적인 방법 C에 따라 제조하였다.
실시예 119: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복스아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 120: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-올
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 6-브로모-1H-인다졸-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 121: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸
표제 화합물을 2-브로모이미다조[2,1-b]티아졸을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 122: (S)-2-플루오로-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 123: (S)-2-메틸-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-2-메틸-벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 124: (S)-4-(3-(2-메틸아제티딘-1-일)-2,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔-5-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 5-클로로-3-(메틸설포닐)-2,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔 및 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 125: 4-(3-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-2,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔-5-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 5-클로로-3-(메틸설포닐)-2,4-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔 및 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 126: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 127: (S)-3-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]옥세탄-3-올 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 128: (S)-4-(7,7- 다이플루오로 -2-(2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 129: 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 130: (S)-2,4-다이플루오로-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 131: (S)-3-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 N-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]옥세탄-3-일]카르바메이트 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 132: (S)-7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-퀴놀린-2-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 133: (S)-3-(7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)프로판산
바이알에 (S)-7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 트라이플루오로아세트산염 (20 mg, 0.045 mmol, 1 당량), K2CO3 (16 mg, 0.112 mmol, 2.5 당량) 및 MeCN (1 mL), 이어서 메틸 프로프-2-에노에이트 (116 mg, 0.121 mmol, 30 당량)를 주입하였다. 밀봉된 바이알을 2시간 동안 120℃로 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, NaOH (2M aq., 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 60℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 134: 2-(5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세트산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 2-(5-브로모인단-2-일)아세트산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 135: 2-(5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 2-(5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세트산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 136: 4-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 4-브로모-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 137: (1R,1aR*,6aS*)-4-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복스아미드
실시예 138: (1S,1aR*,6aS*)-4-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복스아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 4-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다. 이성질체를 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)에서 분리하였다.
실시예 139: 5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모인단-2-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 140: 5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복스아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 141: 4-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸 아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2S,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 142: 4-(2-(피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸 아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 피롤리딘 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 143: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴놀린-2-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 144: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-나프트아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-나프트아미드 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 145: (3R,4S)-1-아세틸-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피롤리딘-3-카르복실산
바이알에 메틸 (rac)-(3R*,4S*)-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.56 mmol, 1.0 당량), Et3N (0.87 mL, 6.24 mmol, 4.0 당량) 및 DCM (10 mL)을 주입하였다. 무수 아세트산 (0.30 mL, 3.12 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-메탄올)를 거쳐, 메틸 1-아세틸-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (235 mg, 0.72 mmol)를 얻었다.
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-아세틸-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 146: (3R*,4S*)-1-아세틸-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 (3R*,4S*)-1-아세틸-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피롤리딘-3-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 147: (S)-7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2,4-다이아민
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 7-브로모퀴나졸린-2,4-다이아민을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 148: 7'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3',4'-다이하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-2-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 7'-브로모-3',4'-다이하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-2-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 149: (S)-8-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 150: (S)-7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 151: (S)-4-(1H-인돌-2-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (1-tert-부톡시카르보닐인돌-2-일)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 152: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복스아미드
실시예 153: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르복실산
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (1-tert-부톡시카르보닐-5-시아노-인돌-2-일)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I 및 일반적인 방법 J와 유사한 방법으로 제조하였다. 두 화합물의 혼합물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)로 분리하였다.
실시예 154: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (1-tert-부톡시카르보닐-7-메톡시카르보닐-인돌-2-일)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I, 일반적인 방법 C 및 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 155: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카르복실산
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (1-tert-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐-인돌-2-일)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I 및 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 156: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카르복스아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 157: (S)-4-(8,8-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에 4-클로로-8,8-다이플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 158: 4-(8,8-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에 4-클로로-8,8-다이플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 159: (2S,3R)-1-(4-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 160: (S)-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 161: (2S,3R)-1-(4-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 162: 4-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 4-브로모벤조산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 163: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소퀴놀린
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-아이소퀴놀릴보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 164: 8-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 165: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 166: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온을 사용하여 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 167: (S)-4-(2-(1-메틸아이소인돌린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸 아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (S)-1-메틸아이소인돌린 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 168: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피콜린아미드
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 169: 4-(2-((2S,3S)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 170: 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-에톡시벤즈아미드
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 171: 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 172: 4-(2-(4-(하이드록시메틸)-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-4-일)메탄올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 173: 4-(2-(2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 N에 따라 제조하였다.
실시예 174: 4-(2-(2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 대신에 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸을 사용하여, 일반적인 방법 N과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 175: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴놀린-2-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-올 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 176: 4-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-5,7-메타노사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에, 에틸 3-옥소바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 177: 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 178: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온
표제 화합물을 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에 7-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온을 사용하여 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 179: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 일반적인 방법 Q, 이어서 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 (S)-8-브로모-3-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
실시예 180: (R)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 (R)-8-브로모-3-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 181: 2-아세트아미도-4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 2-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 182: 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메톡시)벤즈아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)벤조에이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 F, 이어서 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에 메틸 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메톡시)벤조에이트를 사용하여 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 C 및 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 183: 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈아미드
표제 화합물을 (4-카르바모일페닐)보론산 대신에 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤조에이트를 사용하여, 일반적인 방법 M, 이어서 (S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 C 및 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 184: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 185: 4-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 186: 2-메틸-5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 187: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 188: [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 189: 4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 190: 2-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]프로판-2-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-아민 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 191: 4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 192: 3 -[2-[(2S)-2- 메틸아제티딘 -1-일]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[d]피리미딘 -4-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 193: (2S,3R)-1-[4-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 194: 5-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-메틸-아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 195: N-[[4-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 196: 5-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 197: 4-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 198: 4-[2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-설파모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 199: 4-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-설파모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 200: 4-[2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 201: [4-[2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 202: (2S,3R)-1-[4-[4-(아미노메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (4-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 203: 6-[2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-메틸-아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 204: 6-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸-아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 205: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 206: 2-메틸-6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 207: 6-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 (3-옥소아이소인돌린-5-일)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 208: 3-[2-[(2S,4S)-2,4-다이메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,4S)-2,4-다이메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 209: 3-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 210: 3-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 211: 7-메틸-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-페닐-퓨린
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 페닐보론산 및 2,6-다이클로로-7-메틸-7H-퓨린을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 212: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 페닐보론산 및 2,4-다이클로로피리도[2,3-d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 213: 2-[5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]티아졸-2-일]프로판-2-올
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 2-(5-(트라이부틸스탄닐)티아졸-2-일)프로판-2-올을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 214: N-메틸-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 (42 mg, 0.12 mmol)를 DMF (10.5 mL)에 용해시킨 다음에, 20분간에 걸쳐서 0℃로 냉각시켰다. NaH (17.1 mg, 0.43)를 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분간 실행한 후에, 요오드화메틸 (0.0095 mL, 0.15 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 물로 서서히 켄칭 (quenching)하고, EtOAc로 추출하여, 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, N-메틸-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 얻었다.
실시예 215: N,N-다이메틸-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 (42 mg, 0.12 mmol)를 DMF (10.5 mL)에 용해시킨 다음에, 20분간에 걸쳐서 0℃로 냉각시켰다. NaH (17.1 mg, 0.43)를 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 실행한 후에, 요오드화메틸 (0.0095 mL, 0.15 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 물로 서서히 켄칭하고, EtOAc로 추출하여, 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, N,N-다이메틸-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 얻었다.
실시예 216: N-(2-아미노-2-옥소-에틸)-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 암모니아 및 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에, 3-아미노프로판산 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 217: 3-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤조일]아미노]프로판산
표제 화합물을 각각, 암모니아 및 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에, 3-아미노프로판산 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 218: N-벤질-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 암모니아 및 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에, 벤질아민 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 219: 3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-N-(2-설파모일에틸)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 암모니아 및 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에, 2-아미노에탄-1-설폰아미드 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 220: N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 암모니아 및 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에, 3-아미노프로판아미드 및 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 221: (S)-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티아졸-2-일)메탄아민
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 tert-부틸 N-[(5-브로모티아졸-2-일)메틸]카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 E 및 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 222: (S)-2-메틸-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 6-브로모-2-메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 223: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-설폰아미드
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 6-브로모피리딘-2-설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 224: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-설폰아미드
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-브로모피리딘-2-설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 225: (S)-1-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-아민
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 1-(3-브로모페닐)사이클로프로판-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 226: 4 -(2-(( 2S,3S )-3- 플루오로 -2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
바이알에 4-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (23.5 mg, 0.72 mmol) 및 DCM (0.24 mL)을 주입하였다. DAST (117 mg, 0.72 mmol)를 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스 칩으로 0℃로 서서히 켄칭하여, 25% MeOH/DCM으로 추출하고, NaHCO3 (aq., sat.)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 227: 3-하이드록시-N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]프로판아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, 3-하이드록시프로판산 및 (S)-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 228: 2-하이드록시-2-메틸-N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]프로판아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, 2-하이드록시-2-메틸프로판산 및 (S)-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 229: (2R)-2-하이드록시-N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]프로판아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (R)-2-하이드록시프로판산 및 (S)-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 230: (2S)-2-하이드록시-N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]프로판아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, (S)-2-하이드록시프로판산 및 (S)-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 231: 2-하이드록시-N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아세트아미드
표제 화합물을 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에, 2-하이드록시아세트산 및 (S)-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 232: 7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]나프탈렌-2-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-나프토산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 233: 4-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 234: 7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1람다6,3-벤조티아진-4-온
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 7-브로모-2,3-다이하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 235: 4-(2-((2S,3R)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
바이알에 (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올 (21 mg, 0.09 mmol) 및 DMF (1 mL)를 주입하고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (광유 중의 60% 분산액, 12.3 mg, 0.31 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음에, MeI (14.9 mg, 0.11 mmol)를 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 15분간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하여, DCM (3 × 1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 4-(2-((2S,3R)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 얻어, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S,3R)-3-메톡시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 236: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아이소인돌린-1-온
표제 화합물을 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 237: (S)-2-아미노-1-(5-(2-(2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[d]피리미딘 -4-일)-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온
실시예 238: (S)-2-아미노-1-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-인다졸-2-일)에탄-1-온
바이알에 (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (28 mg, 0.092 mmoL), 탄산칼륨 (50.2 mg, 0.37 mmol) 및 MeCN (0.7 mL)을 주입하였다. 혼합물을 18시간 동안 40℃로 가열하였다. NaHCO3 (1 mL, sat. aq.)를 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 × 1 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 각각의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 239: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]아이소티아졸-3(2H)-온 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모벤조[d]아이소티아졸-3(2H)-온 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 240: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소인돌린-1,3-다이온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모아이소인돌린-1,3-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 241: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 242: [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 (4-브로모페닐)메탄설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 243: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 244: 2-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 2-(3-브로모페닐)아세트아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 245: 2-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 2-(4-브로모페닐)아세트아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 246: 2,2,2-트라이플루오로-1-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에탄아민
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 247: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 248: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]인돌린-2-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모인돌린-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 249: 3-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-(4-브로모페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 250: 3-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-(4-브로모페닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 251: 3-메틸-5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 252: 1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복스아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 253: 1-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 254: 1-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복스아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 255: 1-[하이드록시-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]사이클로프로판카르보니트릴
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 1-[하이드록시-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]사이클로프로판카르보니트릴 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 256: 2,2-다이플루오로-1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에탄올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 257: 2-플루오로-1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에탄올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 258: 4-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 259: 4-[1-(다이플루오로메틸)피라졸-4-일]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 260: 2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페놀
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2-하이드록시페닐)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 261: 3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페놀
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-하이드록시페닐)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 262: 4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페놀
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (4-하이드록시페닐)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 263: 7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 264: 3,3-다이메틸-6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]인돌린-2-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 265: 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에탄올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 266: (rac)-(2S*,3R*)-1-(4-(4-카르바모일페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸 아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 트랜스-2-메틸아제티딘-3-카르보니트릴 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 267: (rac)-4-(2-((2S*,3R*)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸 아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (트랜스-2-메틸아제티딘-3-일)메탄올 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 268: 4-[2-[(3S)-3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸 아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3S)-3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 269: 2 ,2,2- 트라이플루오로 -1-[4-[2-[(2S)-2- 메틸아제티딘 -1-일]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에탄아민
N-[2,2,2-트라이플루오로-1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]아세트아미드를 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)아세트아미드 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 생성하였다.
바이알에 N-[2,2,2-트라이플루오로-1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]아세트아미드 (140 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량), HCl (2N aq., 0.43 mL, 0.87 mmol, 2.5 당량) 및 MeOH (10 mL)를 주입하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 270: 4-(3-((1S*,2S*)-2-(2H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)페닐)-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
바이알에 트랜스-2-[3-[2-[rel-(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (15.8 mg, 0.048 mmol, 1.0 당량), 아지드화트라이메틸주석 (19.9 mg, 0.096 mmol, 2.0 당량) 및 자일렌 (2.0 mL)을 주입하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물 (8.7 mg, 0.023 mmol, 49%)을 얻었다.
실시예 271: (S)-3-(1-메틸-5-(2-메틸아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 5,7-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 272: 3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 H에 따라 제조하였다.
실시예 273: 5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)아이소티아졸
표제 화합물을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소티아졸을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 274: (S)-4-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일-보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 275: (S)-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 1-메틸인돌-5-일-보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 276: 1-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)에탄-1-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(1-하이드록시에틸)페닐-보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 277: (S)-N-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(메탄설폰아미도메틸)페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 278: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 279: (S)-4-(3-(1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(1H-피라졸-5-일)페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 280: (S)-N-메틸-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피콜린아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복스아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 281: (S)-4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 282: (S)-2-((4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)에탄-1-올
표제 화합물을 마이크로웨이브에서 에탄올아민 (2 mL) 중의 (S)-4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (22 mg, 0.07 mmol)을 30분간 150℃로 가열하여 제조하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 원하는 물질을 얻었다.
실시예 283: (S)-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 284: N-(3-(2-(( 2S,3R )-3- 플루오로 -2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 3-(메탄설폰아미도메틸)페닐보론산을 사용하여 일반적인 방법 A 및 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 285: N-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(메탄설폰아미도메틸)페닐보론산을 사용하여 일반적인 방법 A 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 286: 3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 2,4-다이클로로-6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-d]피리미딘 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 287: 3-(2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 2,4-다이클로로-6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-d]피리미딘 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 288: 6-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 289: 6-(2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 290: N-(3-(2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄설폰아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-(메탄설폰아미도)페닐보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 291: (S)-4-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)모르폴린
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-모르폴리노-3-피리딜보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 292: (S)-N-메틸-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 293: (S)-N,N-다이메틸-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 N,N-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 294: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로필)카르바메이트
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로프로필]페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 295: (S)-1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-아민
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로필)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 I에 따라 제조하였다.
실시예 296: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 암모니아 대신에 아닐린을 사용하여 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 297: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 암모니아 대신에 아닐린을 사용하여 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 298: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-니트로벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-카르바모일-5-니트로-페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 299: (S)-3-아미노-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
반응 바이알에 (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-니트로벤즈아미드 (130 mg, 0.368 mmol), 철 분말 (101 mg, 1.84 mmol), CaCl2 (61 mg, 0.55 mmol), 물 (1.5 mL) 및 EtOH (0.2 mL)를 주입하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 300: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-(메틸설폰아미도)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (S)-3-아미노-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 및 염화메탄설포닐을 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 301: (2S,3R)-1-(4-(4-(1-아미노사이클로프로필)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 4-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로프로필]페닐 보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 302: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로프로필)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 1-메틸-4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로필]피페라진을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 303: (S)-2-클로로-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-카르바모일-3-클로로-페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 304: (S)-4-(1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로필)모르폴린
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로필]모르폴린을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 305: (S)-2-플루오로-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-카르바모일-3-플루오로-페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 306: (S)-N-(1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로필)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 N-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로필]메탄설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 307: 2 - 플루오로 -4-(2-(( 2S,3R )-3- 하이드록시 -2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 4-카르바모일-3-플루오로-페닐보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 308: 2-클로로-4-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 4-카르바모일-3-클로로-페닐보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 309: (S)-2-메톡시-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-카르바모일-3-메톡시-페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 310: (S)-2-메톡시-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 311: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로부틸)카르바메이트
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로부틸]카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 312: (S)-1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로부탄-1-아민
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로부틸)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 313: (S)-2-플루오로-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 314: (S)-2-클로로-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 315: (S)-2,6-다이플루오로-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-카르바모일-3,5-다이플루오로-페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 316: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 317: (S)-6-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, 3-카르바모일페닐보론산 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 318: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, 3-카르바모일페닐보론산 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다. 게다가, (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 사용하였다.
실시예 319: (S)-2-에톡시-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 320: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(메틸설폰아미도)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-아미노-4-카르바모일-페닐보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 321: (S)-3-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, 3-카르바모일페닐보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 322: 3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, 3-카르바모일페닐보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다. 게다가, (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 사용하였다.
실시예 323: (S)-N-(3-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, 3-카르바모일페닐보론산 대신에 3-(메탄설폰아미도메틸)페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 324: N-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, 3-카르바모일페닐보론산 대신에 3-(메탄설폰아미도메틸)페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다. 게다가, (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염을 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 사용하였다.
실시예 325: 2-메틸-5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]옥사졸
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥사졸 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 326: 3-메틸-5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소옥사졸
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 327: 3-메틸-5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소티아졸
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소티아졸 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 328: tert-부틸 N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]카르바메이트
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 329: [3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 330: N-메틸-1-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
건조 질소 분위기 하에서 다이메틸포름아미드 (2 mL) 중의 tert-부틸 N-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]카르바메이트 (76 mg, 0.193 mmol)의 용액에, 광유 중의 60% 수소화나트륨 (12 mg, 0.29 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이것에, 요오드화메틸 (0.024 mL, 0.38 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)로 정제하여, tert-부틸 (S)-메틸(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (S)-메틸(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 I로 제조하였다.
실시예 331: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2-클로로-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 332: 9-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-7-페닐-8,10-다이아자트라이사이클로[4.4.0.02,4]데카-1(10),6,8-트라이엔
표제 화합물을 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 333: (5aR,6aR)-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-페닐-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘
실시예 334: (5aS,6aS)-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-페닐-5,5a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CELL-2, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 335: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-스피로[5,7-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-6,1'-사이클로프로판]
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에, 메틸 6-옥소스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 및 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 336: 7-메틸-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에, 메틸 3-메틸-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 337: 6-메틸-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에, 메틸 4-메틸-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 338: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-스피로[5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-7,1'-사이클로프로판]
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에, 메틸 4-옥소스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 및 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 339: 5-메틸-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에, 메틸 2-메틸-5-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 및 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 340: 5-메틸-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
표제 화합물을 각각, 메틸 2-옥소바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 및 (3-카르바모일페닐)보론산 대신에, 메틸 2-메틸-6-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트 및 페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 H와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 341: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(3-메틸이미다졸-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸-(3-메틸이미다졸-4-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 342: 5-메틸-2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]티아졸
표제 화합물을 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸-(5-메틸티아졸-2-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 343: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-피리다진-4-일-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸(피리다진-4-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 344: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-피라진-2-일-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸(피라진-2-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 345: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[3-(1-피페리딜메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 일반적인 방법 O로 제조하였다.
실시예 346: N,N-다이메틸-1-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 피페리딘 대신에 테트라하이드로푸란 중의 2.0 M 다이메틸아민을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 347: 4-[3-(아제티딘-1-일메틸)페닐]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 피페리딘 대신에 등몰의 아제티딘 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 348: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 349: 4-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]모르폴린
표제 화합물을 피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 350: 1-[[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-3-올
표제 화합물을 피페리딘 대신에 등몰의 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 351: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드
표제 화합물을 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 352: [3-[2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 [3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 353: [3-[2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 [3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 354: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(4-메틸설포닐페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-메틸설포닐페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 355: N-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]아세트아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-아세트아미도페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 356: N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-메톡시카르보닐-3-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C 및 암모니아 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 357: N,N,2-트라이메틸-4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-메톡시카르보닐-3-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C 및 암모니아 대신에 다이메틸아민을 사용하여 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 358: 에틸 N-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]카르바메이트
다이클로로메탄 (0.6 mL) 중의 [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민 (27 mg, 0.092 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.026 mL, 0.18 mmol) 및 클로로포름산에틸 (11 mg, 0.1 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여, 여과한 다음에, 물로 2회, 염수로 1회 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 - 헥산)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 359: 에틸 N-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]카르바메이트
다이클로로메탄 (0.6 mL) 중의 [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민 (27 mg, 0.092 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.026 mL, 0.18 mmol) 및 클로로포름산에틸 (11 mg, 0.1 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 - 헥산)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 360: N-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]벤즈아미드
표제 화합물을 무수 아세트산 대신에 벤조산 무수물을 사용하여, 에틸 N-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]카르바메이트와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 361: N-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민 및 염화메실을 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 362: N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 암모니아 대신에, 글리옥실산 및 [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민을 사용하여, 일반적인 방법 G와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 363: (2S,3R)-1-[4-[5-(아미노메틸)-2-티에닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-티에닐]보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 364: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2H-아이소퀴놀린-1-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-아이소퀴놀린-1-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 365: 1-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]아제티딘-3-올
표제 화합물을 피페리딘 대신에 등몰의 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민과, (3-포르밀페닐)보론산 대신에 (4-포르밀페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 366: 4-[4-(아제티딘-1-일메틸)페닐]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 피페리딘 대신에 등몰의 아제티딘 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민과, (3-포르밀페닐)보론산 대신에 (4-포르밀페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 367: 4-[[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메틸]모르폴린
표제 화합물을 피페리딘 대신에 모르폴린과, (3-포르밀페닐)보론산 대신에 (4-포르밀페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 368: N,N-다이메틸-1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄아민
표제 화합물을 피페리딘 대신에 다이메틸아민과, (3-포르밀페닐)보론산 대신에 (4-포르밀페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 O와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 369: 2-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]프로판-2-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐]보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 370: [2-플루오로-4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 371: (2S,3R)-1-[4-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트 및 [4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 372: (2S,3R)-1-[4-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트 및 [[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 373: 6-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2H-아이소퀴놀린-1-온
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 374: [4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]메탄올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [4-(하이드록시메틸)페닐]보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 375: [5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-티에닐]메탄올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 376: 2-[5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-티에닐]프로판-2-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-티에닐]프로판-2-올 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 377: N-[[5-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-티에닐]메틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (2S,3R)-1-[4-[5-(아미노메틸)-2-티에닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올 및 염화메실을 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 378: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소퀴놀린-1-아민
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모아이소퀴놀린-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 379: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 380: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소퀴놀린-3-올
0℃에서 다이메틸포름아미드 (5 mL) 중의 6-브로모아이소퀴놀린-3-올 (200 mg, 0.89 mmol) 및 이미다졸 (365 mg, 5.36 mmol)의 현탁액에, 클로로(트라이아이소프로필)실란 (688 mg, 3.57 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 3일간 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, 6-브로모-3-아이소퀴놀릴)옥시-트라이아이소프로필-실란을 얻었다.
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-3-아이소퀴놀릴)옥시-트라이아이소프로필-실란을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다. 트라이아이소프로필실릴기는 반응 조건 하에서 분해되었다.
실시예 381: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소퀴놀린-1,3-다이올
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모아이소퀴놀린-1,3-다이올을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 382: 8-플루오로-6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2H-아이소퀴놀린-1-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-8-플루오로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 383: 7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3H-퀴나졸린-4-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 384: 2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온
표제 화합물을 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 2-브로모-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 385: (2S,3R)-1-[4-(1-아미노-6-아이소퀴놀릴)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민 및 (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 386: 7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3H-퀴나졸린-4-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-3-메틸-2H-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 387: 2-메틸-7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3H-퀴나졸린-4-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 7-브로모-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 388: 6-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소퀴놀린-3-올
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 트라이아이소프로필-[[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-아이소퀴놀릴]옥시]실란을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. 트라이아이소프로필실릴기는 반응 조건 하에서 분해되었다.
실시예 389: 2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 일반적인 방법 P에 따라 제조하였다.
실시예 390: 5-플루오로-1-메틸-2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-니트로아닐린 대신에 4-플루오로-N-메틸-2-니트로-아닐린을 사용하여, 일반적인 방법 P와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 391: 1-메틸-2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-니트로아닐린 대신에 N-메틸-2-니트로-아닐린을 사용하여, 일반적인 방법 P와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 392: 2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물을 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 2-브로모-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온을 사용하여, 일반적인 방법 D, 이어서 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 393: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-피리미딘-4-일-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸(피리미딘-4-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 394: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(1-메틸이미다졸-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 트라이부틸-(1-메틸이미다졸-2-일)스탄난을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 395: 3-메틸-2-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산
표제 화합물을 2-니트로아닐린 대신에, 메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로-벤조에이트를 사용하여, 일반적인 방법 P, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 396: (S)-4-(5-(2- 메틸아제티딘 -1-일)-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)벤즈아미드
다이클로로메탄/테트라하이드로푸란 (1:1, 20 mL) 중의 5,7-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (0.94 g, 5.0 mmol)의 용액을 다이하이드로피란 (0.91 mL, 9.9 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산 (0.13 g, 0.50 mmol)으로 연속적으로 처리하여, 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 5,7-다이클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-d]피리미딘을 얻었다.
4-(5-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)벤즈아미드를 3-피리딜보론산 대신에 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
에탄올 중의 4-[5-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]벤즈아미드 (60 mg, 0.15 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (38 mg, 0.15 mmol)의 현탁액을 3일간 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 397: (S)-3-하이드록시-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
표제 중간체를 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 398: 4-(2-(-1-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 1-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 399: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-메틸설포닐페닐)보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 400: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(3-(메틸설피닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-메틸설피닐페닐)보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 401: (S)-4-(6-(2-메틸아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 5,7-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 대신에 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하여, 4-[5-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]벤즈아미드와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 402: 4-(2-(4-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-아자스피로[2.4]헵탄 헤미옥살레이트 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 403: (S)-4-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (S)-2-메틸피롤리딘 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 404: (R)-4-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (R)-2-메틸피롤리딘 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 405: 4-(2-(아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
DMF (1.5 mL) 중의 아제티딘 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.91 mmol), 요오드화제1구리 (0.17 g, 0.91 mmol) 및 탄산세슘 (0.44 g, 1.4 mmol)의 현탁액에, 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 (0.12 g, 0.45 mmol), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (0.21 g, 0.91 mmol) 및 추가 용량의 DMF (0.5 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 다이클로로메탄으로 희석하여, 셀라이트®로 여과하였다. 여과액을 잔류물로 감압 하에 농축시키고, HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 406: rac-메틸 (1R,2R)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트 (비극성 부분입체 이성질체로 지정됨) 및
실시예 407: rac-메틸 (1R,2S)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트 (극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 5-브로모인돌린-2,3-다이온 (9.0 g, 40 mmol)과 토실 하이드라지드 (8.2 g, 44 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과한 다음에, 고체를 수산화나트륨 수용액 (0.2 M, 200 mL) 중의 현탁액으로서 용해시키고, 90분간 75℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 pH 6.5로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 5-브로모-3-다이아조인돌린-2-온을 얻었다.
아크릴산메틸 (5.0 mL, 56 mmol) 중의 5-브로모-3-다이아조인돌린-2-온 (0.76 g, 3.2 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 메틸 5'-브로모-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 메틸 5'-브로모-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다. 두 세트의 입체 이성질체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 분리하였다.
실시예 408: rac-(1R,2R)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실산 (비극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
표제 화합물을 메틸 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 대신에, rac-메틸 (1R,2R)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 409: rac-(1R,2S)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실산 (극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
표제 화합물을 메틸 (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 대신에, rac-메틸 (1R,2S)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 410: rac-(1R,2R)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르보니트릴 (비극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
실시예 411: rac-(1R,2S)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르보니트릴 (극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
클로로벤젠 (2 mL) 중의 팔라듐 (II) 아세테이트 (19 mg, 85 μmol, 8.5 mol%), 1,10-페난트롤린 (18 mg, 0.10 mmol, 10 mol%) 및 아크릴로니트릴 (0.33 mL, 5.0 mmol)의 교반 혼합물을 5분간 80℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물에 클로로벤젠 (4 mL) 중의 5-브로모-3-다이아조인돌린-2-온 (0.24 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉각시킨 다음에, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, 5'-브로모-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-2,3'-인돌린]-1-카르보니트릴을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5'-브로모-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-2,3'-인돌린]-1-카르보니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 412: rac-(1R,2R)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복스아미드 (비극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
실시예 413: rac-(1R,2S)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복스아미드 (비극성 부분입체 이성질체로 지정됨)
바이알에 5'-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-2,3'-인돌린]-1-카르보니트릴 (378 mg, 1.0 mmol), 에탄올/물 (5:3, 8 mL) 및 하이드리도(다이메틸아포스핀산-kP)[하이드로젠 비스(다이메틸포스피니토-kP)]백금(II) (22 mg, 51 μmol, 5 mol%)을 주입하였다. 바이알을 밀봉하고, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-메탄올)를 거쳐, 부분입체 이성질체인 표제 화합물을 얻었다.
실시예 414: (1R,2R)-5'-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
o-자일렌 (2 mL) 중의 rac-(1R,2R)-5'-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-2,3'-인돌린]-1-카르보니트릴 (55 mg, 0.15 mmol)과 아지도(트라이메틸)스탄난 (61 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 다음에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 415: 4-(2-(2-((메틸티오)메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-(메틸설파닐메틸)아제티딘 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 416: 4-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-아자스피로[3.3]헵탄 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 417: 4-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 418: 4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 대신에 피롤리딘-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 N과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 419: (S)-4-(2-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 대신에 (5S)-5-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 N과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 420: (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2H-티에트 1,1-다이옥사이드
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 3-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-올 (0.92 g, 3.3 mmol)의 용액을 트라이에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol)으로 연속적으로 처리한 다음에, 염화메탄설포닐 (0.77 mL, 10 mmol)을 적가하였다. 5분간 교반한 후에, 물을 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 3-(3-브로모페닐)-2H-티에트 1,1-다이옥사이드를 얻었다.
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-(3-브로모페닐)-2H-티에트 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 421: (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
에탄올 (15 mL) 중의 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드 (기질 3-(3-브로모페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드 상에서 일반적인 방법 F의 첫 번째 단계를 통해 제조됨) (0.40 g, 1.3 mmol)의 용액을 탈가스한 후에, 탄소 상의 10% 팔라듐 (약 55% 물로 습윤됨, 0.13 g)을 도입하였다. 얻어진 현탁액을 수소 벌룬 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 추가의 정제 없이 후속 단계로 넘겼다.
표제 화합물을 일반적인 방법 F의 두 번째 단계를 통해, 3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]티에탄 1,1-다이옥사이드 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘으로부터 제조하였다.
실시예 422: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,3-다이하이드로벤조[c]티오펜 2,2-다이옥사이드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-1,3-다이하이드로-2-벤조티오펜 2,2-다이옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 423: (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-나프트아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-브로모-1-나프트아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 424: (S)-7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소퀴놀린-1,3(2H,4H)-다이온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 7-브로모-4H-아이소퀴놀린-1,3-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 425: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1H-퀴나졸린-2,4-다이온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-1H-퀴나졸린-2,4-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 426: 7-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1H-퀴나졸린-2,4-다이온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 7-브로모-1H-퀴나졸린-2,4-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 427: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2H-프탈라진-1-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-2H-프탈라진-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 428: 3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-브로모-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 429: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 430: 4-[2-(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 1-아자스피로[3.3]헵탄 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 431: 4-[2-[(2S)-2-벤질-3-하이드록시-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2S)-2-벤질아제티딘-3-올 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 432: 5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로파[a]인덴-1-카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 433: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1-옥소-2H-아이소퀴놀린-4-설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-1-옥소-2H-아이소퀴놀린-4-설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 434: 4-[2-(7-옥사-1-아자스피로[3.4]옥탄-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-옥사-1-아자스피로[3.4]옥탄 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 435: (1R,3R)-2,2-다이메틸-3-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 (1R,3R)-3-(3-브로모페닐)-2,2-다이메틸-사이클로프로판카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 436: 4-[2-[(2R)-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-[(2R)-아제티딘-2-일]프로판-2-올 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 437: 4-[2-[(2S)-3-플루오로-2-아이소부틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2S)-3-플루오로-2-아이소부틸-아제티딘 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 438: 4-[2-[(2R)-2-[(1R)-1-벤질옥시에틸]-3-하이드록시-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2R)-2-[(1R)-1-벤질옥시에틸]아제티딘-3-올 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 439: 3-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로부탄카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-(3-브로모페닐)사이클로부탄카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 440: (1R,3s)-3-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로부탄-1-카르복실산
실시예 441: (1S,3r)-3-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)사이클로부탄-1-카르복실산
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 442: (2R)-1-[4-(4-카르바모일페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아제티딘-2-카르복실산
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2R)-아제티딘-2-카르복실산 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 443: ( 1S,2S )-2-[3- 클로로 -5-[2-[(2S)-2- 메틸아제티딘 -1-일]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 (1S,2S)-2-(3-브로모-5-클로로-페닐)사이클로프로판카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 444: 4-(6,6-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에, (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 및 4-(2-클로로-6,6-다이플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 445: 3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4b,5,5a,6-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2,4-다이클로로-4b,5,5a,6-테트라하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A 및 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 446: 2 - [2- [(2S)-2- 메틸아제티딘 -1-일]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[d]피리미딘 -4-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (500 mg, 2.18 mmol), 트라이에틸아민 (1.52 mL, 10.9 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (53 mg, 0.44 mmol)의 용액에, tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (1.9 g, 8.7 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 10% 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)로 정제하여, tert-부틸 N-(2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 N-(2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 D, 이어서 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-트라이부틸스탄닐티에노[3,2-c]피리딘-4-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 447: 2-메틸-6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아이소퀴놀린-1-온
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-2-메틸-아이소퀴놀린-1-온을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 448: (2S,3R)-1-[4-(3-아미노-6-아이소퀴놀릴)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
tert-부틸 N-(6-브로모-3-아이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 대신에 6-브로모-3-아미노아이소퀴놀린을 사용하여, tert-부틸 N-(2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트와 유사한 방법으로 제조하였다.
[(2S,3R)-1-[4-[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-아이소퀴놀릴]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트를 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 tert-부틸 N-(6-브로모-3-아이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 사용하고, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 [(2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트를 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
메탄올 (1.6 mL) 중의 [(2S,3R)-1-[4-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-아이소퀴놀릴]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트 (94 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 (0.29 mL, 0.29 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이것에, 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. DMSO로 희석하고, 분취용 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 449: (2S,3R)-1-[4-(3-아미노-6-아이소퀴놀릴)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
에탄올 (1.2 mL) 중의 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카르브알데히드 (82 mg, 0.38 mmol) 및 8.8 M 글리옥살 수용액 (0.047 mL, 0.42 mmol)의 용액에, 진한 수산화암모늄 (0.27 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, DMSO에 용해시켜, TFA로 산성화시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 450: 2-[2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물을 각각, 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-트라이부틸스탄닐-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온 및 (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트를 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 451: (S)-3-하이드록시-3-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 3-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 452: 3-메틸-6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d] 피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-온
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 453: 4-[2-(다이플루오로메톡시)-4-피리딜]-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-피리딜보론산 대신에 2-(다이플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 454: 트랜스-2-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르보니트릴
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 트랜스-2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르보니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 455: 1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복실산
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복실산을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 456: 트랜스-2-[3-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르복스아미드
플라스크에 트랜스-2-[3-[2-[rel-(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (52.6 mg, 0.16 mmol, 1 당량), 에탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL)을 주입하였다. 현탁액에 파킨스-가파르 촉매 (하이드리도(다이메틸아포스핀산-kP)[하이드로젠 비스(다이메틸포스피니토-kP)]백금(II), 3.4 mg, 7.9 μmol, 5 mol%)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 457: 4-[2-[(2R)-2-(메탄설폰아미도메틸)아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-[[(2R)-아제티딘-2-일]메틸]메탄설폰아미드 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 458: 4-(2-(2-시아노아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 아제티딘-2-카르보니트릴 헤미옥살레이트 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 생성하였다.
실시예 459: [5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-티에닐]메탄아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [5-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-티에닐]보론산 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 B 및 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 460: N-[[5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-티에닐]메틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, [5-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-티에닐]메탄아민 및 염화메실을 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 461: (S)-4-(1-( 아제티딘 -3-일)-1H-1,2,3- 트라이아졸 -4-일)-2-(2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
메탄올 (12 mL) 중의 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-비닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (310 mg, 1.43 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (127 mg, 1.43 mmol) 및 1-다이아조-1-다이메톡시포스포릴-프로판-2-온 (0.278 mL, 1.85 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, 4-에티닐-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 얻었다.
테트라하이드로푸란 (0.74 mL) 중의 4-에티닐-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액에, tert-부틸 3-아지도아제티딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.14 mmol) 및 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (3 mg, 0.014 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (1-10% 메탄올/다이클로로메탄 선형 구배)로 정제하여, tert-부틸 3-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]트라이아졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]트라이아졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 462: N-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)-N-메틸메탄설폰아미드
N-(3-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드를 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(메탄설폰아미도메틸)페닐 보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
바이알에 N-(3-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)메탄설폰아미드(130 mg, 0.337 mmol) 및 THF (4 mL)를 주입하였다. NaH (25 mg, 0.675 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 0℃에서 첨가한 다음에, 0℃에서 MeI (0.042 mL, 0.675 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 조물질을 EA로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)를 거쳐, N-(3-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)-N-메틸메탄설폰아미드를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, N-(3-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)-N-메틸메탄설폰아미드 및 (2S)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 M과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 463: (S)-2-아미노-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온
에톡시카르보닐 아이소티오시아네이트 (1.4 mL, 1.2 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (2.3 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후에, 헥사메틸다이실라잔 (21 mL, 100 mmol) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (3.8 g, 20 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 고체를 아세트산에틸/5% 염산 수용액 중의 현탁액으로서 용해시키고, 흡인 여과에 의해 수집하여, 물 및 아세트산에틸로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, N-(6-브로모-4-옥소-1H-퀴나졸린-2-일)카르바메이트를 얻었다.
(S)-N-(6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)아세트아미드를 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 N-(6-브로모-4-옥소-1H-퀴나졸린-2-일)카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 F에 따라 제조하였다. 주석: 카르바메이트에서 아세트아미드로의 교환은 반응 조건 하에서 일어났다.
(S)-N-(6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)아세트아미드를 메탄올 (50 mL)에 현탁시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 (5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 15분간 가열 환류시키고, 농축시켰다. 아세트산에틸 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후에, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 464: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 이미노(메틸)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-l6-설파논을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 465: N-(6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (rac)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 466: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 467: N-((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 468: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 469: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 470: (S)-3-(4-(2-(3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 471: (R)-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (R)-2-(플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 472: N-((S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (S)-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 473: N-((R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 474: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온
바이알에 (1-아미노-5-브로모-인단-1-일)메탄올 (500 mg, 2.07 mmol) 및 THF (15 mL)를 주입하였다. 트라이포스겐 (613 mg, 2.07 mmol)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. NaHCO3 (15 mL, sat. aq.)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 475: (R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온
실시예 476: (S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 477: N-(6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 6-브로모-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 478: N-((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
실시예 479: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% MeOH, CHIRALPAK AZ-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다
실시예 480: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일-4,4-d 2 )-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-4,4-d2-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 481: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
플라스크에 에틸 6-브로모벤조푸란-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.72 mmol), Mg 터닝 (turnings) (497 mg, 20.4 mmol) 및 MeOH (40 mL)를 주입하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®로 여과하여, EtOAc로 세정하였다. H2O (80 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 메틸 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트와 메틸 -2,3-다이하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트의 1:1 혼합물 (386 mg, 약 1.50 mmol)을 얻었다.
메틸 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트와 메틸 -2,3-다이하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물 (386 mg, 약 1.50 mmol)에, 파라포름알데히드 (406 mg, 4.50 mmol) 및 DMF (5.0 mL)를 첨가하였다. 그 다음에, NaOEt (20 mg, 0.30 mmol)를 첨가하여, 반응물을 36시간 동안 교반하였다. NaCl (50 mL, sat. aq.)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 메틸 6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트와 메틸 3-(하이드록시메틸)-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트의 1:1 혼합물 (316 mg, 약 1.10 mmol)을 얻었다.
메틸 6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트와 메틸 3-(하이드록시메틸)-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트의 혼합물 (316 mg, 약 1.10 mmol)에, MeOH (3 mL) 및 NaOH (2M aq, 3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. TFA (약 0.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-벤조푸란-3-카르복실산 (150 mg, 0.55 mmol)을 얻었다.
바이알에 6-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-벤조푸란-3-카르복실산 (150 mg, 0.55 mmol), 이어서 PhMe (6 mL) 및 Et3N (0.23 mL, 1.65 mmol)을 주입하였다. 다이페닐포스포릴 아지드 (0.13 mL, 0.60 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 45분간 90℃로 가열하였다. NaHCO3 (5 mL, sat. aq.)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온 (94 mg, 0.35 mmol)을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 482: (S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
실시예 483: (R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 484: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2R,3R)-2-(플루오로메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2R,3R)-2-(플루오로메틸)아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 485: (R)-5'-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2',3'-다이하이드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-2,5-다이온
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (R)-5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-2,5-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 486: (S)-5'-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2',3'-다이하이드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-2,5-다이온
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (S)-5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-2,5-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 487: N-((R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 488: (5S)-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3-메틸-스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온
DMF (1.5 mL) 중의 (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 (100 mg, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에, 요오도메탄 (51 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 얻어진 고체를 여과를 통해 수집하여, (S)-5'-브로모-1-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-2,5-다이온을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (S)-5'-브로모-1-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[이미다졸리딘-4,1'-인덴]-2,5-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 489: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-다이옥사이드
N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-플루오로-벤조에이트 (6.7 g, 29 mmol), tert-부틸 N-(2-설파닐에틸)카르바메이트 (6.7 g, 38 mmol) 및 탄산세슘 (29 g, 87 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배한 후에, 수상을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 4-브로모-2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸설파닐]벤조에이트를 얻었다.
메틸 4-브로모-2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸설파닐]벤조에이트 (7.0 g, 18 mmol)를 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 (14 mL, 180 mmol)으로 처리하였다. 90분 후에, LC/MS 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄과 2M 탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 메틸 2-(2-아미노에틸설파닐)-4-브로모-벤조에이트를 얻었다.
실온에서의 테트라하이드로푸란 (33 mL) 중의 메틸 2-(2-아미노에틸설파닐)-4-브로모-벤조에이트 (4.8 g, 17 mmol)의 교반 혼합물을 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액 (THF 중의 1.5 M, 22 mL, 33 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 70℃ 배스에서 1시간 동안 가열한 후에, 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (약 70 mL) 및 1M 염산 (약 40 mL)으로 처리하였다. 침전물을 프릿 여과 깔때기에서 수집하여, 수세하고, 55℃ 진공 오븐에서 건조시켜, 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-5-온을 얻었다.
테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-5-온 (2.0 g, 7.8 mmol)의 교반 현탁액을 15분간에 걸쳐서 5개 부분의 무수 수소화알루미늄리튬 (0.39 g, 10 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 40℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 황산나트륨 십수화물 (0.52 g)을 적가하였다. 첨가 완료 시에, 혼합물을 간단히 초음파 처리한 다음에, 셀라이트®의 프릿 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 아세트산에틸 및 테트라하이드로푸란으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 얻었다.
2-메틸테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 (7.8 mmol로 추정됨)의 혼합물을 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (3.4 g, 16 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (5.4 mL, 31 mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 5% 시트르산 수용액에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 시트르산 수용액, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 8-브로모-3,5-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-4-카르복실레이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 8-브로모-3,5-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-4-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 490: (R)-8-(7,7-다이플루오로-2-(2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 8-브로모-3,5-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-4-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (R)-2-(플루오로메틸)아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 491: 3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
DMF (500 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (49 g, 200 mmol) 및 파라포름알데히드 (18 g, 600 mmol)의 용액에, 나트륨 에톡사이드 (2.7 g. 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, 혼합물을 다이에틸 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 염화리튬 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로파노에이트를 얻었다.
아세토니트릴 (212 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로파노에이트 (10.7 g, 35.3 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 용액 (다이클로로메탄 중의 1.0 M, 74 mL, 74 mmol), 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (15.4 mL, 88.2 mmol)으로 처리하였다. 실온으로 가온시킨 후에, 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 잔류물로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)프로파노에이트를 얻었다.
N,N-다이메틸포름아미드 (40 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)프로파노에이트 (5.1 g, 9.0 mmol)의 용액을 10분간 아르곤으로 탈가스한 다음에, 황화나트륨 (1.1 g, 13 mmol)을 도입하였다. 얻어진 현탁액을 100 내지 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음/포화 염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 에틸 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실레이트를 얻었다.
THF/MeOH/물 (2:2:1, 20 mL) 중의 에틸 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실레이트 (1.2 g, 4.1 mmol)의 혼합물 (수산화리튬 일수화물 (0.43 g, 10 mmol)로 처리함)을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 10% 염산 수용액으로 산성화시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실산을 얻었다.
테트라하이드로푸란 (13 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실산 (1.8 g, 6.7 mmol)의 혼합물에, 아지도트라이메틸실란 (0.93 g, 8.1 mmol), 프로판포스폰산 무수물 용액 (DMF 중의 w/w 50%, 5.1g, 8.1 mmol), 트라이에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol) 및 벤질 알코올 (0.88 mL, 8.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 75℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 약 pH 8로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 벤질 N-[3-(4-브로모페닐)티에탄-3-일]카르바메이트 (0.31 g, 0.82 mmol)를 함유하는 잔류물의 일부를 아세토니트릴 (3.5 mL)에 용해시키고, 퍼아세트산 용액 (연한 아세트산 중의 32 wt%, 1.7 mL, 8.2 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 벤질 N-[3-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 N-[3-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 492: (S)-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
실시예 493: (R)-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK IC-5μm, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 464 참조).
실시예 494: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I에 따라 제조하였다.
실시예 495: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
실시예 496: (R)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
이성질체를 SFC (CO2 중의 45% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 497: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온
플라스크에 에틸 3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.5 mmol) 및 MeOH (10 mL)를 주입하였다. NaBH4 (264 mg, 7.0 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (40 mL)를 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 × 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 조제의 (3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄올을 얻었다.
표제 화합물을 (1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올 대신에 (3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄올을 사용하여 일반적인 방법 Y, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 6-브로모-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 498: (R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온
실시예 499: (S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 500: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드
플라스크에 4-브로모-2-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (1.00 g, 3.66 mmol) 및 DCM (40 mL)을 주입하였다. N(iPr)2Et (1.91 mL, 1.42 g, 11.0 mmoL), 이어서 에탄올아민 (0.33 mL, 335 mg, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH)를 거쳐, 4-브로모-2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드를 얻었다.
플라스크에 4-브로모-2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드 (1.04 g, 3.49 mmol) 및 DMSO (10 mL), 이어서 KOtBu (783 mg, 6.98 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 1N HCl (aq, 20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 501: 4-(2-(2-메틸사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
바이알에 4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (77.3 mg, 0.5 mmol), 2-메틸사이클로부탄카르복실산 (57 mg, 0.5 mmol), AgNO3 (17 mg, 0.10 mmol), K2S2O8 (135 mg, 0.5 mmol), DCM (3 mL) 및 H2O (3 mL)를 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후에, 추가 부분의 2-메틸사이클로부탄카르복실산 (57 mg, 0.5 mmol), AgNO3 (17 mg, 0.10 mmol) 및 K2S2O8 (135 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 4-클로로-2-(2-메틸사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-(2-메틸사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 502: 4 -(2-(1- 메틸사이클로부틸 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[d]피리미딘 -4-일)벤즈아미드
바이알에 4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (77.3 mg, 0.5 mmol), 2-메틸사이클로부탄카르복실산 (114 mg, 1.0 mmol), AgNO3 (34 mg, 0.20 mmol), K2S2O8 (270 mg, 1.0 mmol), DCM (3 mL) 및 H2O (3 mL)를 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 4-클로로-2-(1-메틸사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-(1-메틸사이클로부틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-카르바모일페닐)보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 503: (2S,3R)-1-(4-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)-3-플루오로페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 일반적인 방법 T에 따라, 그리고 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-브로모-2-플루오로페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 504: 3-(4-(2-((2S,4S)-2,4-다이메틸아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,4S)-2,4-다이메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 505: (2S,3R)-1-(4-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)-3-메틸페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 대신에 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)옥세탄-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-브로모-2-메틸페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 506: (2S,3R)-1-(4-(6-(3-아미노옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 대신에 3-(5-브로모-2-피리딜)옥세탄-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(5-브로모-2-피리딜))옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 507: (S)-3-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피라진-2-일)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 3-(5-브로모피라진-2-일)옥세탄-3-아민 및 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 508: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(메틸)(메틸이미노)-λ 6 -설파논
실시예 509: (2S,3R)-1-(7,7-다이플루오로-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-브로모페닐)(메틸)(메틸이미노)-λ6-설파논 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다. 두 생성물을 최종 단계에서 HPLC로 분리하였다.
실시예 510: ((3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)이미노)다이메틸-λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, ((3-브로모페닐)이미노)다이메틸-λ6-설파논 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 511: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(에틸)(이미노)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-클로로페닐)(에틸)(이미노)-λ6-설파논 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 512: (2S,3R)-1-(7,7-다이플루오로-4-(4-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-플루오로-아제티딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 513: (2S,3R)-1-(4-(3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 대신에 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-2-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 514: (2S,3R)-1-(4-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 대신에 3-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐)옥세탄-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 515: (2S,3R)-1-(4-(4-(2-아미노-1,1-다이플루오로에틸)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
바이알에 2-(4-브로모페닐)-2,2-다이플루오로-에탄아민 (250 mg, 1.06 mmol) 및 DCM (4 mL), 이어서 Et3N (0.44 mL, 322 mg, 3.18 mmol) 및 Boc2O (347 mg, 1.59 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, tert-부틸 N-(2-(4-브로모페닐)-2,2-다이플루오로-에틸)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 N-(2-(4-브로모페닐)-2,2-다이플루오로-에틸)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 516: (2S,3R)-1-(4-(4-(3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
바이알에 3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란-3-아민 (500 mg, 2.07 mmol) 및 DCM (6 mL), 이어서 Et3N (0.86 mL, 627 mg, 6.2 mmol) 및 Boc2O (676 mg, 3.10 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, tert-부틸 N-(3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트를얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 N-(3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 517: (2S,3R)-1-(4-(4-((S)-3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
실시예 518: (2S,3R)-1-(4-(4-((R)-3-아미노테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% EtOH, CHIRALPAK IG, 20 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 519: (S)-6-(2-(3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 대신에 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-2-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 520: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3,5-메타노벤조[c]아제핀-1-온
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3,5-메타노벤조[c]아제핀-1-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 521: (2S,3R)-1-(4-(3,4-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-5,3'-옥세탄]-8-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
바이알에 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.71 mmol) 및 THF (5 mL), 이어서 Et3N (0.40 mL, 287 mg, 2.83 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (0.16 mL, 236 mg, 1.42 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열한 후에, 추가 부분의 Et3N (0.40 mL, 287 mg, 2.83 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (0.16 mL, 236 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 에틸 2-((3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-일)아미노)아세테이트를 얻었다.
THF (5 mL) 중의 에틸 2-((3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-일)아미노)아세테이트 (141 mg, 0.42 mmol)에, LiBH4 (28 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 2-((3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-일)아미노)에탄올을 얻었다.
DMSO (2 mL) 중의 2-((3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-일)아미노)에탄올 (40 mg, 0.14 mmol)에, KOtBu (46 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 60℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. H2O (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-5,3'-옥세탄]을 얻었다.
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 대신에 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-5,3'-옥세탄]을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 8-브로모-2,3-다이하이드로-4H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-5,3'-옥세탄]-4-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 522: (S)-2-클로로-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 2-클로로-5-요오도-벤젠설폰아미드 및 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 523: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 524: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 525: N-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 V에 따라, 그리고 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 526: N-((S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
실시예 527: N-((R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 528: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 529: N-(6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
플라스크에 5-브로모-7-플루오로-인단-1-온 (1.00 g, 4.37 mmol) 및 NaOMe (MeOH 중의 25% 용액, 5 mL)를 주입하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 5-브로모-7-메톡시-인단-1-온을 얻었다.
표제 화합물을 일반적인 방법 W에 따라, 그리고 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 530: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
실시예 531: N-((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 532: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)(메틸)설판을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 533: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)(이미노)(메틸)- λ 6 -설파논
실시예 534: (R)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 535: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (5-브로모-3-플루오로-2-메톡시페닐)(메틸)설판을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-3-플루오로-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 536: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
실시예 537: (R)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 538: 사이클로프로필(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)-λ 6 -설파논
바이알에 (5-브로모-2-메톡시페닐)(사이클로프로필)(이미노)-λ6-설파논 (250 mg, 0.86 mmol) 및 THF (2 mL)를 주입하였다. KOtBu (THF 중의 1M, 1.03 mL)를 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, Boc2O (376 mg, 1.72 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. H2O (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, tert-부틸 ((5-브로모-2-메톡시페닐)(사이클로프로필)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 ((5-브로모-2-메톡시페닐)(사이클로프로필)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 539: (S)-사이클로프로필(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)-λ 6 -설파논
실시예 540: (R)-사이클로프로필(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)-λ 6 -설파논
이성질체를 SFC (CO2 중의 40% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 541: (2-사이클로프로폭시-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (5-브로모-2-사이클로프로폭시페닐)(메틸)설판을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-사이클로프로폭시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 542: (S)-(2-사이클로프로폭시-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
실시예 543: (R)-(2-사이클로프로폭시-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 544: N-((3R)-6-(2-(2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 2-(다이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 545: N-((R)-6-(2-((R)-2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
실시예 546: N-((R)-6-(2-((S)-2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 547: N-(2-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 548: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-모르폴린]-5'-온
표제 화합물을 일반적인 방법 Y에 따라, 그리고 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-모르폴린]-5'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 549: (S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-모르폴린]-5'-온
실시예 550: (R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-모르폴린]-5'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 551: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온
표제 화합물을 일반적인 방법 X에 따라, 그리고 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 7-브로모스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 552: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-[1,4]옥사제판]-5'-온
표제 화합물을 2-클로로아세틸 클로라이드 대신에 3-클로로프로파노일 클로라이드를 사용하고, 두 번째 단계를 생략하여 일반적인 방법 Y, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-[1,4]옥사제판]-5'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 553: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[크로만-4,4'-옥사졸리딘]-2'-온
바이알에 7-브로모스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온 (400 mg, 1.35 mmol) 및 NaOH (2M aq., 4.7 mL, 9.42 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 3일간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 냉동 및 동결건조시켜, 조제의 4-아미노-7-브로모-크로만-4-카르복실산을 얻어, MeOH (10 mL)에 용해시켰다. HCl (3M aq., 3.6 mL, 10.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃로 가열하고, 4일간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 메틸 4-아미노-7-브로모-크로만-4-카르복실레이트를 얻어, 추가로 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. NaBH4 (250 mg, 6.61 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열하였다. H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, (4-아미노-7-브로모-크로만-4-일)메탄올을 얻었다.
표제 화합물을 (1-아미노-5-브로모-인단-1-일)메탄올 대신에 (4-아미노-7-브로모-크로만-4-일)메탄올을 사용하여 일반적인 방법 Z, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 7-브로모스피로[크로만-4,4'-옥사졸리딘]-2'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 554: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[아이소크로만-4,4'-옥사졸리딘]-2'-온
7'-브로모스피로[이미다졸리딘-4,4'-아이소크로만]-2,5-다이온을 7-브로모크로만-4-온 대신에 7-브로모아이소크로만-4-온을 사용하여, 일반적인 방법 X에 따라 제조하였다. (4-아미노-7-브로모아이소크로만-4-일)메탄올을 실시예 553과 유사하게, 이로부터 제조하였다.
표제 화합물을 (1-아미노-5-브로모-인단-1-일)메탄올 대신에 4-아미노-7-브로모아이소크로만-4-일)메탄올을 사용하여 일반적인 방법 Z, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 7-브로모스피로[크로만-4,4'-옥사졸리딘]-2'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 555: (R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[아이소크로만-4,4'-옥사졸리딘]-2'-온
실시예 556: (S)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[아이소크로만-4,4'-옥사졸리딘]-2'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 557: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3a,8,8a-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-온
표제 화합물을 (1-아미노-5-브로모-인단-1-일)메탄올 대신에 1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올을 사용하여 일반적인 방법 Z, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-3,3a,8,8a-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 558: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-6'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온
표제 화합물을 각각, 2-클로로아세틸 클로라이드 및 (1-아미노-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄올 대신에, 2-클로로프로파노일 클로라이드 및 (3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄올을 사용하여 일반적인 방법 Y, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-6'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 559: (3S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-6'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온
실시예 560: (3R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-6'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,3'-모르폴린]-5'-온
*메틸의 입체화학은 결정되지 않음
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 561: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (rac)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠 대신에 (S)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠을 사용하여 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 (S)-((5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I에 따라 제조하였다.
실시예 562: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (rac)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠 대신에 (S)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 (S)-((5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I에 따라 제조하였다.
실시예 563: (S)-(5-(2-((S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (rac)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠 대신에 (S)-4-브로모-1-메톡시-2-(메틸설피닐)벤젠을 사용하여 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 (S)-((5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I에 따라 제조하였다.
실시예 564: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (5-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)(메틸)설판을 사용하여 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 565: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5',5'-다이메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
바이알에 에틸 3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.75 mmol) 및 THF (10 mL)를 주입하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeMgBr (다이에틸 에테르 중의 3M, 2.33 mL, 6.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. NH4Cl (sat. aq., 15 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 2-(3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)프로판-2-올을 얻었다.
표제 화합물을 (1-아미노-5-브로모-인단-1-일)메탄올 대신에 2-(3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)프로판-2-올을 사용하여 일반적인 방법 Z, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-5',5'-다이메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 566: (R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5',5'-다이메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
실시예 567: (S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5',5'-다이메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 568: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 2-에틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 569: (R)-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (R)-2-(메톡시메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 570: (S)-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 571: 3-(4-(2-(2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 572: 3-(4-(2-(2-사이클로부틸아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 2-사이클로부틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 573: 3-(4-(2-(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (3,3-다이플루오로사이클로부틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 574: N-(2-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 2-브로모-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-온을 사용하여 일반적인 방법 W, 이어서 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 2-브로모-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 N-(2-브로모-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-일)메탄설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 D, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 N-(2-(트라이부틸스탄닐)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-일)메탄설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 575: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 576: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온
표제 화합물을 일반적인 방법 Z에 따라, 그리고 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-옥사졸리딘]-2'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 577: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 U와 유사하게 제조하였다.
실시예 578: N-((S)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (S)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 579: N-((R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)사이클로프로판설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 580: N-((R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)-1-플루오로메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 581: N-((R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 U와 유사하게 제조하였다.
실시예 582: N-((R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 583: N-((R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 584: N-((R)-7-(2-((S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아이소크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-7-브로모아이소크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 대신에 (S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 U와 유사하게 제조하였다.
실시예 585: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-[(3R)-3-(옥세탄-3-일아미노)-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
MeOH (20 mL) 중의 (3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 3.99 mmol)와 ZnCl2 (816 mg, 5.99 mmol)의 혼합물에, 3-옥세타논 (863 mg, 12.0 mmol)을 1분 내지 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물에, NaCNBH3 (753 mg, 12.0 mmol)를 주입하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 두고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 및 NaOH (2M, 30 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 NaOH (2 M, 15 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸-메탄올)를 거쳐, (3R)-6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (542 mg, 2.01 mmol)을 얻었다.
표제 화합물을 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 N-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 586: 3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-메틸-페닐]옥세탄-3-아민
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 (3-(4-브로모-2-메틸페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 587: 3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]테트라하이드로푸란-3-아민
표제 화합물을 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드 대신에 3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 (3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 588: (3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-N-(옥세탄-3-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민
MeOH (20 mL) 중의 (3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 3.99 mmol)와 ZnCl2 (816 mg, 5.99 mmol)의 혼합물에, 3-옥세타논 (863 mg, 12.0 mmol)을 1분 내지 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물에, NaCNBH3 (753 mg, 12.0 mmol)를 주입하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 두고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. MeOH를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 및 NaOH (2M, 30 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 NaOH (2 M, 15 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸-메탄올)를 거쳐, (3R)-6-브로모-N-(옥세탄-3-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (542 mg, 2.01 mmol)을 얻었다.
표제 화합물을 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 N-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]-N-(옥세탄-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 589: 3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-플루오로-페닐]옥세탄-3-아민
표제 화합물을 일반적인 방법 T, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 (3-(4-브로모-2-플루오로페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U, 이어서 일반적인 방법 R을 사용하여 제조하였다.
실시예 590: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
0℃에서 DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2,3-다이하이드록시프로필)카르바메이트 (1.0 g, 5.23 mmol) 및 이미다졸 (570 mg, 8.37 mmol)의 용액에, tert-부틸클로로다이메틸실란 (906 mg, 6.01 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH <2로 HCl (1 M)을 첨가하여 켄칭하였다. 수층을 DCM (3 × 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 (R)-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)카르바메이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (S)-8-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 591: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-에틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
THF (22.5 mL) 중의 1-아미노부탄-2-올 (401 mg, 4.50 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 데카르보네이트 (982 mg, 4.50 mmol)를 주입하여, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 N-(2-하이드록시부틸)카르바메이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-(2-하이드록시부틸)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-브로모-2-에틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 592: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-에틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 593: (R)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-에틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK IG, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 594: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
THF (28 mL) 중의 1-아미노-3-플루오로프로판-2-올 (500 mg, 5.61 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 데카르보네이트 (1.22 g, 5.61 mmol)를 주입하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 N-(3-플루오로-2-하이드록시-프로필)카르바메이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-(3-플루오로-2-하이드록시-프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-브로모-2-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-5-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 595: (R)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
실시예 596: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 40% MeOH, CHIRALPAK IG, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 597: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
THF (22.5 mL) 중의 3-아미노-1,1-다이플루오로-프로판-2-올 (500 mg, 4.50 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 데카르보네이트 (982 mg, 4.50 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 N-(3,3-다이플루오로-2-하이드록시-프로필)카르바메이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-(3,3-다이플루오로-2-하이드록시-프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서, 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-브로모-2-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-5-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 598: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[d]아이소티아졸 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-브로모-2,3-다이하이드로-1,2-벤조티아졸 1,1-다이옥사이드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 599: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-5-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 600: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 601: 7-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 7-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-16,3-벤조티아진-4-온 및 [(2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 C와 유사하게 제조하였다.
실시예 602: (다이플루오로메틸)(이미노)(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 (3-브로모페닐)-(다이플루오로메틸)-이미노-옥소-λ6-설판을 사용하여, 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 603: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(다이플루오로메틸)(이미노)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3-브로모페닐)(다이플루오로메틸)(이미노)-λ6-설파논 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 604: (S)-2-((7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)설포닐)아세토니트릴
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 및 시아노메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 605: (S)-2-((7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)설포닐)에탄-1-올
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 및 2-하이드록시에탄-1-설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 606: 3-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(3-브로모페닐)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 607: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 608: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
실시예 609: N-((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 610: N-(3-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)사이클로프로판설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민 및 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 (2S,3R)-1-(4-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-일 벤조에이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 C와 유사하게 제조하였다.
실시예 611: (2S,3R)-1-(7,7-다이플루오로-4-(2-(메틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 612: ( 2S,3R )-1-(7,7- 다이플루오로 -4-(1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -7-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 O, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 613: N-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 614: N-((R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
실시예 615: N-((S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% MeOH, CHIRALPAK IA, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 616: 3-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(3-브로모페닐)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 617: (R)-3-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
실시예 618: (S)-3-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK ADH, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 619: (2S,3R)-1-(4-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 4-(3-브로모페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 620: 2-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤질)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 일반적인 방법 O, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 621: N-(6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 622: N-((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
실시예 623: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다
실시예 624: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)에탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민 대신에 (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여 일반적인 방법 AB, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 625: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)사이클로프로판설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민 대신에 (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여 일반적인 방법 AB, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 626: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민 대신에 (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여 일반적인 방법 AB, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 627: 1-시아노-N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민 대신에 (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여 일반적인 방법 AB, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 시아노메틸설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 628: 2-(3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)아세토니트릴
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((3-브로모페닐)(시아노메틸)(옥소)-l6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 629: N-(5-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 사용하여 일반적인 방법 W, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (R)-2-(플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 630: N-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 5-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 사용하여 일반적인 방법 W, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 631: N-((R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
실시예 632: N-((S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 15% EtOH, CHIRALPAK OJ-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 633: N-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 5-브로모-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온을 사용하여 일반적인 방법 W, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 634: N-((S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
실시예 635: N-((R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 15% EtOH, CHIRALPAK OJ-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 636: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘]-5'-온
표제 화합물을 일반적인 방법 AE, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
실시예 637: (R)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘]-5'-온
실시예 638: (S)-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘]-5'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 639: 7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[아이소크로만-4,2'-피롤리딘]-5'-온
헥산 중의 n-BuLi (9.9 mL, 1.6 M)에, THF (45 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (4000 mg, 14.5 mmol)의 0℃ 슬러리를 적가하였다. 1시간 후에, THF (30 mL) 중의 7-브로모아이소크로만-4-온 (3000 mg, 13.2 mmol)의 용액을 얻어진 용액에 첨가하고, 냉각 배스를 제거하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 아세트산에틸 (400 mL)을 첨가하였다. 유기층을 aq. NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산)를 거쳐, 7-브로모-4-메틸렌아이소크로만을 얻었다.
표제 화합물을 5-브로모-1-메틸렌-2,3-다이하이드로-1H-인덴 대신에 7-브로모-4-메틸렌아이소크로만을 사용하여 일반적인 방법 AE, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 640: (R)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[아이소크로만-4,2'-피롤리딘]-5'-온
실시예 641: (S)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)스피로[아이소크로만-4,2'-피롤리딘]-5'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다.
실시예 642: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 643: 2-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물을 에틸 2-브로모이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에 2-브로모-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온을 사용하여 일반적인 방법 D, 이어서 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 [(2S,3R)-1-(4-클로로-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트를 사용하여 일반적인 방법 E, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 644: 4-(1-사이클로프로필트라이아졸-4-일)-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-아지도옥세탄 대신에 아지도사이클로프로판을 사용하여, 일반적인 방법 AA와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 645: 2-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]트라이아졸-1-일]에탄올
표제 화합물을 3-아지도옥세탄 대신에 2-아지도에탄올을 사용하여, 일반적인 방법 AA와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 646: (2S,3R)-1-[4-[4-(1-아미노-3,3-다이플루오로-사이클로부틸)페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, [(2S,3R)-1-(4-클로로-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트 및 tert-부틸 N-[3,3-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로부틸]카르바메이트를 사용하여, 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 일반적인 방법 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 647: (2S,3R)-1-[4-[1-(아제티딘-3-일)트라이아졸-4-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 [(2S,3R)-1-(4-클로로-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트를 사용하고, 최종 단계를 생략하여, [(2S,3R)-1-(7,7-다이플루오로-4-포르밀-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸-아제티딘-3-일] 벤조에이트를 얻는 일반적인 방법 P, 이어서 3-아지도옥세탄 대신에 tert-부틸 3-아지도아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 AA, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 648: 1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-3,3-다이플루오로-사이클로부탄아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[3,3-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로부틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 649: (1R)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-2,2-다이플루오로-에탄아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[(1R)-2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 650: (1S)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-2,2-다이플루오로-에탄아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 651: (1R)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-2,2-다이플루오로-에탄아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[(1R)-2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 652: (1S)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-2,2-다이플루오로-에탄아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 653: 4 -[1-( 아제티딘 -3-일) 트라이아졸 -4-일]-7,7- 다이플루오로 -2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘
트라이에틸아민 (3 mL) 중의 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 (100 mg, 0.39 mmol), 요오드화구리(I) (5.5 mg, 0.03 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (23 mg, 0.019 mmol)의 현탁액에, 에티닐(트라이메틸)실란 (0.16 mL, 1.2 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 무수 N2로 탈가스하고, 밀봉하여, 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (5 내지 40% 아세트산에틸/헥산 선형 구배)로 정제하여, 2-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]에티닐-트라이메틸-실란을 얻었다.
메탄올 (2 mL) 중의 2-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]에티닐-트라이메틸-실란 (63 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여, 물 및 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하였다. 플래시 크로마토그래피 (5 내지 50% 아세트산에틸/헥산 선형 구배)로 정제하여, 4-에티닐-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 3-아지도옥세탄 및 4-에티닐-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 2-아지도에탄올 및 4-에티닐-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 AA, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 654: 7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[3-(트라이아졸-1-일)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 [3-(트라이아졸-1-일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 655: 7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[4-(트라이아졸-1-일)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 [4-(트라이아졸-1-일)페닐]보론산을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 656: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민
표제 화합물을 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 6-브로모-1,1-다이옥소-벤조티오펜-3-온을 사용하여 일반적인 방법 V, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 657: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 658: (2S,3R)-1-[4-(3-아미노-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-6-일)-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 6-브로모-1,1-다이옥소-벤조티오펜-3-온을 사용하여 일반적인 방법 V, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 659: (2S,3R)-1-[4-[4-[(1R)-1-아미노-2,2-다이플루오로-에틸]페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[(1R)-2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 660: (2R)-1-[4-[4-[(1R)-1-아미노-2,2-다이플루오로-에틸]페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아제티딘-2-카르보니트릴
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-[(1R)-2,2-다이플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2R)-아제티딘-2-카르보니트릴 헤미옥살레이트 염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 661: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-아민
표제 화합물을(5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조티오펜을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 662: (2S,3R)-1-[4-[(3R)-3-아미노-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-6-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
실시예 663: (2S,3R)-1-[4-[(3S)-3-아미노-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-6-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK OJ-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 658 참조).
실시예 664: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-5-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 665: N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)메탄설폰아미드를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 666: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-6-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조티오펜을 사용하여 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 667: (2S,3R)-1-[4-[3-[(사이클로프로필-메틸-옥소-λ 6 -설파닐리덴)아미노]페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
(2S,3R)-1-[4-(3-아미노페닐)-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 [3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]보론산을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 (2S,3R)-1-[4-(3-아미노페닐)-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올 (100 mg, 0.32 mmol)에, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (96 mg, 0.38 mmol) 및 tert-부틸 나이트라이트 (0.056 mL, 0.47 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (5 내지 100% 아세트산에틸/헥산 선형 구배)로 정제하여, 7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘을 얻었다.
표제 화합물을 일반적인 방법 AC에 따라 제조하였다.
실시예 668: 사이클로프로필-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]이미노-메틸-옥소-λ 6 -설판
다이메틸포름아미드 (1.1 mL) 중의 7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 사이클로프로필-이미노-메틸-옥소-λ6-설판 (20 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산구리(II) (2.6 mg, 0.014 mmol)를 첨가하여, 반응물을 공기 중에 노출된 주위 온도에서 4일간 교반하였다. 분취용 HPLC (수중의 0.1%TFA-아세토니트릴 중의 0.1%TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 669: 1-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]이미노티올란 1-옥사이드
표제 화합물을 각각, 사이클로프로필-이미노-메틸-옥소-λ6-설판, 아세트산구리(II) 및 다이메틸포름아미드 대신에, 1-이미노티올란 1-옥사이드, 요오드화구리(I) 및 메탄올을 사용하여, 사이클로프로필-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]이미노-메틸-옥소-λ6-설판 (실시예 668)과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 670: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(1-이미노-1-옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-6-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
[1-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]트라이아졸-4-일]-트라이메틸-실란을 각각, 3-아지도옥세탄 및 4-에티닐-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3R)-3-아지도-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란 및 에티닐(트라이메틸)실란을 사용하여, 일반적인 방법 AA와 유사한 방법으로 제조하였다.
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 [1-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]트라이아졸-4-일]-트라이메틸-실란 (151 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.89 mL, 0.89 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 1-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]트라이아졸을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 1-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]트라이아졸을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 671: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-[3-[(1-옥소티올란-1-일리덴)아미노]페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 사이클로프로필-이미노-메틸-옥소-λ6-설판 대신에 1-이미노티올란 1-옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 AC와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 672: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-[3-[(1-옥소-1,4-티아지난-1-일리덴)아미노]페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 사이클로프로필-이미노-메틸-옥소-λ6-설판 대신에 tert-부틸 1-이미노-1-옥소-1,4-티아지난-4-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 AC, 이어서 일반적인 방법 I와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 673: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-[3-[(4-옥소-1,4-옥사티안-4-일리덴)아미노]페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 사이클로프로필-이미노-메틸-옥소-λ6-설판 대신에 4-이미노-1,4-옥사티안 4-옥사이드를 사용하여, 일반적인 방법 AC와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 674: N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 3-아미노-6-(2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜 1,1-다이옥사이드 및 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 675: N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 N-(6-브로모-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S)-3,3-다이플루오로-2-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 3-아미노-6-(2-((S)-3,3-다이플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜 1,1-다이옥사이드 및 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 676: (5S)-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3-메틸-스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 (5S)-5'-브로모-3-메틸-스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2R)-2-(플루오로메틸)아제티딘 트라이플루오로아세트산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 677: (2R,3R)-1-[4-[4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-(플루오로메틸)아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 N-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]옥세탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2R,3R)-2-(플루오로메틸)아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 678: 3-[4-[2-[2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 N-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]옥세탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 2-(다이플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 679: N-[(3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
실시예 680: N-[(3S)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 674 참조).
실시예 681: N-[(3R)-6-[2-[(2S)-3,3-다이플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
실시예 682: N-[(3S)-6-[2-[(2S)-3,3-다이플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로벤조티오펜-3-일]메탄설폰아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 675 참조).
실시예 683: 3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 N-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]옥세탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 16시간 동안 80℃로 가열하는 대신에 16시간 동안 130℃로 가열하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 684: 4 -[3-[(아미노- 메틸 -옥소- λ 6 - 설파닐리덴 )아미노]페닐]-7,7- 다이플루오로 -2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘
무수 클로로포름 (1 mL) 중의 다이클로로(트라이페닐)-람다5-포스판 (175 mg, 0.525 mmol)의 교반 현탁액에, 트라이에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 10분간 교반한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 이것에, 무수 클로로포름 (0.5 mL) 중의 N-[tert-부틸(다이메틸)실릴]메탄설폰아미드 (100 mg, 0.48 mmol)를 첨가하여, 20분간 교반하였다. 그 다음에, 무수 클로로포름 (1 mL) 중의 3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아닐린 (181 mg, 0.57 mmol)을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 주위 온도로 가온시켰다. 농축시킨 후에, 아세토니트릴 10 mL에 용해시켰다. 그 다음에, 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 685: (5S)-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3-에틸-스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온
표제 화합물을 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여 일반적인 방법 AD, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 686: (5S)-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3-(2-하이드록시에틸)스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온
(5S)-3-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온을 요오드화메틸 대신에 2-브로모에톡시-tert-부틸-다이메틸-실란을 사용하고, 16시간 동안 주위 온도로 가열하는 대신에 4일간 60℃로 가열하여 일반적인 방법 AD, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (5S)-3-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 (79 mg, 0.13 mmol)의 용액에, 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.2 mL, 0.2 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM-MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 687: 3-[4-[2-[(2R)-2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]옥세탄-3-아민
실시예 688: 3-[4-[2-[(2S)-2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]옥세탄-3-아민
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 678 참조).
실시예 689: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-에틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
아세트산 (40 mL) 중의 에틸 3-아미노-6-브로모-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.5 mmol)의 용액에, 시안산칼륨 (567 mg, 7.0 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜, 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 에탄올 및 물로 재결정하여 정제하여, 에틸 6-브로모-3-우레이도-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트를 얻었다.
에탄올 (15 mL) 중의 에틸 6-브로모-3-우레이도-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트 (1.15 g, 3.5 mmol)의 용액에, 나트륨 에톡사이드 (에탄올 중의 21 wt%, 1.57 mL, 4.2 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, 추가로 물을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 추가로 에탄올/물로 재결정하여 정제하여, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 얻었다.
6-브로모-3'-에틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 각각, (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 및 요오드화메틸 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 요오드화에틸을 사용하여 일반적인 방법 AD와 유사한 방법으로 제조하였다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-3'-에틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 690: 6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1'-아이소프로필-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온
표제 화합물을 각각, (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 및 요오드화메틸 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 2-요오도프로판을 사용하여 일반적인 방법 AD, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-3'-아이소프로필-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 691: (R)-N'-(3-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄설폰이미드아미드
실시예 692: (S)-N'-(3-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄설폰이미드아미드
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 684 참조).
실시예 693: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-프로필-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
표제 화합물을 각각, (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 및 요오드화메틸 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 1-요오도프로판을 사용하여 일반적인 방법 AD, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1'-프로필-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 694: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-(옥세탄-3-일)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
표제 화합물을 각각, (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 및 요오드화메틸 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 3-요오도옥세탄을 사용하여 일반적인 방법 AD, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-3'-(옥세탄-3-일)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 695: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온
6-브로모-1'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온을 (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 대신에 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 AD와 유사한 방법으로 제조하였다.
0℃에서 질소 하에 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (64 mg, 1.7 mmol)의 현탁액에, 삼플루오르화붕소 다이에틸 에테레이트 (358 mg, 2.5 mmol)를 적가하여, 이 온도에서 15분간 교반하였다. 이것에, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 6-브로모-1'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온 (250 mg, 0.84 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 주위 온도로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이것에, 메탄올 및 0.5 N 염산을 적가하여, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 6-브로모-1'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 696: 3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]옥세탄-3-아민
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 N-[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]옥세탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 697: (3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-에틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
실시예 698: (3S)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-에틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% MeOH, CHIRALPAK IG, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다. (실시예 689 참조).
실시예 699: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-(2,2,2-트라이플루오로에틸)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
표제 화합물을 (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 및 요오드화메틸 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도-에탄을 사용하고, 16시간 동안 주위 온도로 가열하는 대신에 72시간 동안 60℃로 가열하여 일반적인 방법 AD, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-3'-(2,2,2-트라이플루오로에틸)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 700: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1'-(2-하이드록시에틸)스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온
6-브로모-1'-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온을 각각, (5S)-5'-브로모스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 및 요오드화메틸 대신에, 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 2-브로모에톡시-tert-부틸-다이메틸-실란을 사용하여 일반적인 방법 AD와 유사한 방법으로 제조하였다.
6-브로모-1'-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온을 6-브로모-1'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온 대신에 6-브로모-1'-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온으로부터 6-브로모-1'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온과 유사한 방법으로 제조하였다.
1'-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1'-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 (R)-캄포설폰산염을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
표제 화합물을 (5S)-3-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온 대신에, 1'-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온을 사용하여, (5S)-5'-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3-(2-하이드록시에틸)스피로[이미다졸리딘-5,1'-인단]-2,4-다이온과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 701: (3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온
실시예 702: (3S)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2'-온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 695 참조).
실시예 703: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
다이메틸포름아미드 (3 mL) 중의 6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 (250 mg, 0.88 mmol) 및 N-에틸-N-아이소프로필-프로판-2-아민 (0.188 mL, 1.1 mmol)의 용액에, 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란 (0.195 mL, 1.1 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화아모늄, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5 내지 100% 아세트산에틸/헥산 선형 구배)로 정제하여, 6-브로모-3'-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 얻었다.
6-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-3'-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 (R)-캄포설폰산염 대신에 2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 16시간 동안 80℃로 가열하는 대신에 16시간 동안 130℃로 가열하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 (38 mg, 0.062 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (70 mg)을 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 다이클로로메탄에 용해시키고, 1N 수산화나트륨을 pH >12에 이를 때까지 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 다음에, 10% 황산수소칼륨으로 산성화시켜, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM-MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 704: 2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-4-[1-(옥세탄-3-일)트라이아졸-4-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 일반적인 방법 AB에 따라 제조하였다.
실시예 705: (S)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (S)-8-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 706: 4-(2-(2-시아노아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 및 아제티딘-2-카르보니트릴옥살산염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 707: (R)-4-(2-(2-시아노아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 및 (2R)- 아제티딘-2-카르보니트릴 옥살산염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 708: 4-(2-(3-시아노아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 및 아제티딘-3-카르보니트릴 HCl 염을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 709: (2R)-1-(7,7- 다이플루오로 -4-(3-(S- 메틸설폰이미도일 )페닐)-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르보니트릴
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (3-브로모페닐)(메틸)설판을 사용하여 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((3-브로모페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, (3-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논 및 (2R)-아제티딘-2-카르보니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 710: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (3-브로모페닐)(메틸)설판을 사용하여 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((3-브로모페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 I, 이어서 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, (3-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)- λ6-설파논 및 (2S, 3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 711: (R)-1-(4-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르보니트릴
표제 화합물을 각각, 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-피리딜보론산 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 벤질 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2R)-아제티딘-2-카르보니트릴을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 712: (S)-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(S)-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 3-피리딜보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 2-클로로-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드를 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
바이알에 (S)-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (126 mg, 0.33 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 주입하여, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.15 mL, 1.62 mmol, 5.0 당량)를 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 713: (R)-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카르보니트릴
(R)-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 3-피리딜보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 2-클로로-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (R)-피롤리딘-2-카르복스아미드를 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
바이알에 (R)-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 (99 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 주입하여, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.12 mL, 1.3 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 714: 2-메틸-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르보니트릴
2-메틸-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르복실산을 3-피리딜보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 일반적인 방법 A, 이어서 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 2-클로로-4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 메틸 2-메틸아제티딘-2-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 C와 유사하게 제조하였다.
바이알에 2-메틸-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르복실산 (79.1 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 THF (2 mL)를 주입하여, 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (0.05 mL, 0.41 mmol, 2.0 당량) 및 클로로포름산아이소부틸 (0.05 mL, 0.41 mmol, 2.0 당량)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 수산화암모늄 수용액 (수중의 38%, 0.33 mL, 16 당량)을 첨가하여, 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 혼합물을 물로 서서히 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 2-메틸-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드를 얻었다.
바이알에 2-메틸-1-(4-(3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-카르복스아미드 (34.7 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (1 mL)을 주입하여, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.04 mL, 0.45 mmol, 5.0 당량)를 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 농축시키고, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물 (1.60 mg, 0.004 mmol)을 얻었다.
실시예 715: (4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (4-브로모페닐)(이미노)(메틸)- λ6-설파논을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 716: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)(메틸)(옥소)- λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I에 따라 제조하였다.
실시예 717: (3-클로로-5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신에 5-브로모-1-클로로-3-요오도-2-메톡시벤젠을 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-3-클로로-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 718: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신에 4-브로모-2-요오도-1-메틸벤젠을 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-메틸페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 719: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신에 1-브로모-3-요오도-5-메톡시벤젠을 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((3-브로모-5-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 720: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-메틸페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신에 1-브로모-3-요오도-5-메틸벤젠을 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((3-브로모-5-메틸페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 721: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(다이플루오로메틸)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신에 4-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2-요오도벤젠을 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-(다이플루오로메틸)페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 722: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 5-브로모-7-요오도-2,3-다이하이드로벤조푸란 대신에 5-브로모-1-요오도-2-메톡시-3-메틸벤젠을 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-메톡시-3-메틸페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 723: (5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (5-브로모-2-플루오로페닐)(메틸)설판을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((5-브로모-2-플루오로페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 724: (3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-5-플루오로페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 (3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)설판을 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 ((3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 725: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1λ 4 -벤조[f][1,4]티아제핀 1-옥사이드
표제 화합물을 (5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)설판 대신에 tert-부틸 8-브로모-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 S, 이어서 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 8-브로모-1-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1λ4-벤조[f][1,4]티아제핀-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 726: 4-이미노-6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-4λ 4 -벤조[b][1,4]옥사티인 4-옥사이드
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 6-브로모-4-이미노-3,4-다이하이드로-2H-4λ4-벤조[b][1,4]옥사티인 4-옥사이드 및 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 727: (2-클로로-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)- λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, (5-브로모-2-클로로페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논 및 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이부틸스탄닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 728: ( S )-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[ d ]옥사졸-2-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조옥사졸-2-아민 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 729: ( S )-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 1H-벤조트라이아졸-5-일보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 730: 4-(2-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
표제 화합물을 각각, (2S)-2-메틸아제티딘 및 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 및 4-(2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 731: ( S )-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 732: ( S )-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 733: ( S )-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 5-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사하게 제조하였다.
실시예 734: ( S )-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-아민
표제 화합물을 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에 6-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민을 사용하여, 일반적인 방법 F와 유사하게 제조하였다.
실시예 735: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-3-하이드록시티에탄 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시티에탄 1,1-다이옥사이드를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 736: ( S )-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민
표제 화합물을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조옥사졸-2-아민 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
실시예 737: N-( 시아노메틸 )-4-(7,7- 다이플루오로 -2-(( 2 S ,3 R )-3- 하이드록시 -2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (4-시아노페닐)보론산 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A와 유사하게 제조하였다.
에탄올-물 (2:1, 1200 mL) 중의 4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤조니트릴 (26.9 g, 78.6 mmol) 및 과붕산나트륨 사수화물 (36 g, 240 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 100℃로 가열한 후에, 추가의 과붕산나트륨 사수화물 (3.6 g, 24 mmol) 및 추가의 용매 혼합물 (200 mL)을 첨가하였다. 약 1시간 더 가열한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 잔류물로 농축시킨 다음에, 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드(주생성물)와 4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조산을 얻었다.
DMSO (4 mL) 중의 4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]벤조산 (0.34 mmol), 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (1.7 mmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1.4 mmol)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.660 mL)으로 처리하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 3회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 잔류물로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 738: (R)-4-아미노-4-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드
N2 하에 -30℃에서 THF (1.5 L) 중의 LDA (841 mL, THF 중의 2M)의 용액에, 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (0.77 mol)을 적가한 다음에, 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반하였다. 에틸렌 옥사이드 (1.9 mol)를 적가하여, 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하여, 혼합물을 25℃로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하여, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 트리튜레이션(trituration)하여, 2-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)부탄니트릴을 얻었다.
N2 하에 -30℃에서 리튬 다이아이소프로필아미드 용액 (591 mL, THF 중의 2M)을 THF (5.2 L) 중의 2-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)부탄니트릴 (0.49 mol)의 용액에 적가한 다음에, 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반하였다. -30℃에서 혼합물에 염화메탄설포닐 (1.2 mol)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산 수용액 (520 mL)에 부어, 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 고체를 아세트산에틸/헵탄으로 재결정하여, 3-(4-브로모페닐)-3-시아노펜탄-1,5-다이일 다이메탄설포네이트를 얻었다.
4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카르보니트릴을 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)프로파노에이트 대신에, 3-(4-브로모페닐)-3-시아노펜탄-1,5-다이일 다이메탄설포네이트를 사용하여, 에틸 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실레이트와 유사하게 제조하였다.
에탄올/물 (4:1, 64 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카르보니트릴 (7.1 mmol), 수산화나트륨 (71 mmol)의 혼합물을 5일간 100℃로 가열하였다. 추가 부분의 수산화나트륨 (25 mmol)을 첨가하여, 추가로 2일간 연속 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 10% 염산 수용액으로 산성화시킨 다음에, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 아세트산에틸로 세정하고, 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카르복실산을 얻었다.
2-(트라이메틸실릴)에틸 (4-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카르바메이트를 각각, 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실산 및 벤질 알코올 대신에 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카르복실산 및 2-(트라이메틸실릴)에탄올을 사용하여, 벤질 N-[3-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트와 유사하게 제조하였다.
2-(트라이메틸실릴)에틸 (4-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카르바메이트를 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-(트라이메틸실릴)에틸 (4-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M을 통해 제조하였다
N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드의 제조에 사용된 조건 하에서, 2-(트라이메틸실릴)에틸 (4-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카르바메이트를 (2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 토실레이트와 반응시켜, 2-트라이메틸실릴에틸 N-[4-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티안-4-일]카르바메이트를 얻었다
표제 화합물을 2-트라이메틸실릴에틸 N-[4-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티안-4-일]카르바메이트로부터, 일반적인 방법 I를 통해 제조하였다.
실시예 739: 5-(2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 740: N-[(1R)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 741: N-[(1R)-1-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 742: 5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 743: N-[1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로부틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]사이클로부탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여, 일반적인 방법 K와 유사하게 제조하였다.
실시예 744: N-[(1S)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 745: N-[(1S)-1-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 746: 8-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-5-온
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-5-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 747: 8-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-5-온
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 8-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-5-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 748: N-[(1R)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 749: N-[(1R)-1-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 750: N-[(1S)-1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 751: N-[(1S)-1-[3-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]에틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (1S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 752: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 6-브로모피리딘-3-카르복스아미드 및 트라이부틸-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스탄난을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 753: 8-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-벤조다이아제핀-5-온
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-벤조다이아제핀-5-온 및 트라이부틸-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스탄난을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 754: 6-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 트라이부틸-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스탄난을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 755: 3-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]모르폴린
표제 화합물을 각각, (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 에틸 2-트라이부틸스탄닐이미다조[5,1-b]티아졸-7-카르복실레이트 대신에, 3-(4-브로모페닐)모르폴린 및 트라이부틸-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스탄난을 사용하여 일반적인 방법 E와 유사하게 제조하였다.
실시예 756: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-카르복스아미드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-카르복스아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 757: N-[7-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]크로만-4-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 7-브로모크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 758: N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 759: N-[7-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]크로만-4-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 7-브로모크로만-4-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 760: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸-8-브로모-3,5-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사제핀-4-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 761: N-[[5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일]메틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)메탄아민-하이드로클로라이드 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 762: N-[[5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일]메틸]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)메탄아민 하이드로클로라이드 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 763: 5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(5-브로모-2-에톡시-페닐)메탄설폰아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 764: 5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-에톡시-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(5-브로모-2-에톡시-페닐)메탄설폰아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 765: 7,7-다이플루오로-4-아이소인돌린-5-일-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 5-브로모아이소인돌린-2-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 766: N-[[5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일]메틸]아세트아미드
플라스크에 (5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)메탄아민 (200 mg, 0.88 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.63 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 무수 아세트산 (90 mg, 0.88 mmol)을 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, N-[(5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)메틸]아세트아미드를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-[(5-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)메틸]아세트아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 767: N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]아세트아미드
플라스크에 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (188 mg, 0.88 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.63 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 무수 아세트산 (90 mg, 0.88 mmol)을 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-(6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트아미드를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 768: 1 -(4-(2-((S)-2- 메틸아제티딘 -1-일)-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[d]피리미딘 -4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
(S)-1-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-온을 각각, 3-피리딜보론산 및 2,4-다이클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 N-[1,1-다이옥소-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]티에탄-3-일]카르바메이트 및 (S)-4-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여, 일반적인 방법 A의 미량 성분으로서 제조하였다.
1-[4-[2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-2-메틸설포닐-에탄온 (16 mg, 32 μmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 아세트산암모늄 (5.5 mmol)으로 처리하였다. 30분간 교반한 후에, 시아노수소화붕소나트륨 (0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열한 다음에, HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 769: (S)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 벤질 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 770: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-3-(메틸아미노)티에탄 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, 벤질 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트 및 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 40℃의 메탄올 중에서 행해진 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 771: 3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판니트릴
MeOH (50 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-3-옥소-프로판니트릴 (32 mmol)의 혼합물을 아세트산암모늄 (20 g, 260 mmol)으로 처리하고, 30분간 교반한 후에, 시아노수소화붕소나트륨 (3.4 g, 54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시킨 후에, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 다이클로로메탄과 1M 제이인산칼륨 수용액에 분배하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출한 후에, 3M NaOH 용액을 수상에 첨가하였다 (pH 10을 얻음). 다이클로로메탄으로 3회 더 추출한 후에, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 3-아미노-3-(4-브로모페닐)프로판니트릴을 얻어, 추가의 정제없이 다음으로 넘겼다.
THF (12 mL) / 물 (3 mL) / MeOH (3 mL) 중의 3-아미노-3-(4-브로모페닐)프로판니트릴 (5.4 mmol로 추정됨)의 혼합물을 탄산나트륨 (16 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (5.9 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후에, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 잔류물로 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-시아노에틸)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-시아노에틸)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 772: 3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 벤질 알코올 대신에 2-(트라이메틸실릴)에탄올을 출발 물질로 하여, 벤질 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트를 얻은 것(실시예 491)과 유사한 방법으로, 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘)을 사용하여 일반적인 방법 B를 통해, 2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트로부터 제조하였다.
DMF (4 mL) 중의 2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트 (0.41 mmol)의 혼합물을 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (4.1 mmol)로 처리하여, 30분간 60℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 773: 1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-(메틸설포닐)에틸)카르바메이트를 3-(4-브로모페닐)-3-옥소-프로판니트릴 대신에 1-(4-브로모페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-온을 출발 물질로 하여, tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-시아노에틸)카르바메이트와 유사하게 제조하였다. (실시예 771)
tert-부틸 (1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에틸)카르바메이트를 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-(메틸설포닐)에틸)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 774: 1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
표제 화합물을 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 대신에 (2S)-2-메틸아제티딘을 사용하여, 1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민과 유사하게 제조하였다 (실시예 771).
실시예 775:(S)-1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
실시예 776: (R)-1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, Lux® 5 μm Cellulose-2, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 777: 3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아제티딘-3-카르보니트릴
THF (60 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로벤젠 (29 mmol)의 용액에, 1 -벤즈하이드릴아제티딘-3-카르보니트릴 (43 mmol) 및 고체 칼륨 헥사메틸다이실라자이드 (42.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물 (2 × 50 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 1-벤즈하이드릴-3-(4-브로모페닐)아제티딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
아세토니트릴 (5 mL) 중의 1-벤즈하이드릴-3-(4-브로모페닐)아제티딘-3-카르보니트릴 (1.0 mmol)의 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (3.0 mmol)로 처리하여, 90분간 90℃로 가열하였다. 추가 부분의 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.93 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 동일한 온도로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 45분간 가열 환류시킨 다음에, 감압 하에 농축시켜, 3-(4-브로모페닐)아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 얻었다.
3-(4-브로모페닐)아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (1 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4 mmol)를 다이클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 778: (R)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판니트릴
실시예 779: (S)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판니트릴
이성질체를 SFC (CO2 중의 20% EtOH-TFA, CHIRALPAK IC-5μm, 250 × 21 mm, 60 mL/min)로 분리하였다 (실시예 771 참조).
실시예 780: 1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
2-(트라이메틸실릴)에틸 (R)-(3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에 2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2R)-2-(플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
DMF (1.5 mL) 중의 2-(트라이메틸실릴)에틸 (R)-(3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트 (0.31 mmol)의 혼합물을 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (TASF, 1.5 mmol)로 처리하여, 20분간 60℃로 가열하였다. 추가 부분의 TASF (1.5 mmol)를 첨가한 후에, 1시간 동안 70℃로 연속 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 1-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-온을 얻었다.
MeOH (2 mL) 중의 1-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-2-메틸설포닐-에탄온, TFA 염 (0.33 mmol)의 혼합물을 아세트산암모늄 (16 mmol)과 함께 교반하였다. 30분 후에, 시아노수소화붕소나트륨 (3.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음에, HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 781: 8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 tert-부틸 8-브로모-3,5-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-4-카르복실레이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 782: 3-아미노-3-(4-(2-(3,3-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(2-(3,3-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (3,3-다이플루오로아제티딘-2-일)메탄올을 사용하여 일반적인 방법 B를 통해, 2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트로부터 제조하였다.
DMF (2.5 mL) 중의 2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(2-(3,3-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트 (0.51 mmol)의 혼합물을 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (TASF, 5.1 mmol)로 처리하여, 5분간 60℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 783: (R)-3-아미노-3-(4-(2-(3,3-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
실시예 784: (S)-3-아미노-3-(4-(2-(3,3-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 785: 3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
표제 화합물을 4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드 대신에 2-(트라이메틸실릴)에틸 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,1-다이옥시도티에탄-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 M, 이어서 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3S)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 786: N-((R)--(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)크로만-4-일)메탄설폰아미드
실시예 787: N-((S)-7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)크로만-4-일)메탄설폰아미드
N-(7-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)크로만-4-일)메탄설폰아미드를 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(7-브로모크로만-4-일)메탄설폰아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 788: (S)-1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
실시예 789: (R)-1-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-2-(메틸설포닐)에탄-1-아민
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% MeOH, Lux® 5 μm Cellulose-2, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다 (실시예 773 참조).
실시예 790: (S)-3-아미노-3-(3-(7,7-다이플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
벤질 N-[3-[3-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 대신에 에틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트를 출발 물질로 하여, 벤질 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트와 유사하게 제조하였다. (실시예 491)
3-[3-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-아민을 벤질 (3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-일)카르바메이트 대신에 벤질 N-[3-[3-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트를 사용하고, 에탄올 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
표제 화합물을 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 3-[3-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
실시예 791: 2-(1-(4-(1,1-다이옥시도-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)아제티딘-2-일)아세토니트릴
테트라하이드로푸란 (12 mL) 중의 2-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-2-일)아세트산 (4.6 mmol)과 4-메틸모르폴린 (5.1 mmol)의 혼합물을 -14℃로 냉각시킨 후에, 클로로포름산아이소부틸 (5.1 mmol)을 적가하였다. 20분간 교반한 후에, 수산화암모늄 용액 (28 내지 30%, 3.1 mL, 23 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 배스를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후에, 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 처리한 다음에, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 각각 1회 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 2-(2-아미노-2-옥소-에틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻어, 추가의 정제없이 다음으로 넘겼다.
tert-부틸 2-(2-아미노-2-옥소-에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.54 mmol)를 다이클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 (5.4 mmol)으로 처리하여, 30분간 50℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 2-(아제티딘-2-일)아세트아미드를 얻어, 추가의 정제 없이 다음으로 넘겼다.
tert-부틸 8-(2-(2-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드를 각각, 2-클로로-4-(피리딘-3-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에, tert-부틸 8-(7,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드 및 2-(아제티딘-2-일)아세트아미드를 사용하여, 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 tert-부틸 8-(2-(2-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드 (0.22 mmol)의 혼합물을 트라이에틸아민 (0.48 mmol)으로 처리하여, 빙수욕에서 냉각시켰다. 무수 트라이플루오로아세트산 (0.24 mmol)을 적가하여, 혼합물을 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물 (0.1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜, 8-(2-(2-(시아노메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드를 얻었다.
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 8-(2-(2-(시아노메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드 (0.2 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산 (1.0 mL)으로 처리한 다음에, 농축시키고, HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 792: N-((3R)-6-(2-(3,3- 다이플루오로 -2-( 하이드록시메틸 ) 아제티딘 -1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 3,3-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (4.5 mmol)의 용액을 염화수소 용액 (다이옥산 중의 4N, 140 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, (3,3-다이플루오로아제티딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드를 얻었다.
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (3,3-다이플루오로아제티딘-2-일)메탄올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 793: 3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드
요오드화구리 (11 mmol), 탄산세슘 (110 mmol) 및 피콜린산 (23 mmol)을 질소 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 다이옥산 (66 mL) 중의 1-브로모-4-요오도-벤젠 (57 mmol)의 용액을 첨가한 후에, tert-부틸 에틸 말로네이트 (57 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 두고, 아르곤으로 다시 채워; 이러한 과정을 총 3회 반복하였다. 그 다음에, 아르곤 벌룬 하에, 반응 혼합물을 교반하면서 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(4-브로모페닐)말로네이트를 얻었다.
N,N-다이메틸포름아미드 (165 mL) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(4-브로모페닐)말로네이트 (55 mmol로 추정됨)의 용액을 탄산칼륨 (170 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.92 g, 5.5 mmol)으로 처리하였다. 교반 현탁액에 브롬화알릴 (110 mmol)을 첨가하여, 얻어진 현탁액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1:1 헥산/아세트산에틸로 3회 추출하였다 (3 × 200 mL). 그 후에, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-알릴-2-(4-브로모페닐)말로네이트를 얻었다.
용액이 포화될 때까지, EtOAc (150 mL) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-알릴-2-(4-브로모페닐)말로네이트 (17 mmol)의 -78℃ 용액에, 오존을 버블링하였다. 아르곤으로 30분간 퍼징한 후에, 황화다이메틸 (170 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 교반 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 그 후에, 포화 티오황산나트륨 수용액 (40 mL)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후에, 층을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세정한 다음에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(4-브로모페닐)-2-(2-옥소에틸)말로네이트를 얻었다.
-20℃에서 수소화붕소나트륨 (40 mmol)을 에탄올 (200 mL) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸 2-(4-브로모페닐)-2-(2-옥소에틸)말로네이트 (33 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음에, 테트라하이드로푸란 (50 mL)을 첨가한 후에, 삼염화세슘(III) 칠수화물 (66 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후에, 수소화붕소나트륨 (170 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후에, 거품이 멈출 때까지 빙초산 (약 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸과 물의 혼합물로서 용해시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)부타노에이트를 얻었다.
tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸설포닐옥시-2-(메틸설포닐옥시메틸)부타노에이트를 각각, 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로파노에이트 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 대신에, tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)부타노에이트 및 염화메탄설포닐을 사용하여, 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)프로파노에이트와 유사하게 제조하였다.
tert-부틸 3-(4-브로모페닐)테트라하이드로티오펜-3-카르복실레이트를 에틸 2-(4-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-4-메틸설포닐옥시-2-(메틸설포닐옥시메틸)부타노에이트를 사용하여, 에틸 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실레이트와 유사하게 제조하였다.
다이클로로메탄 (14 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)테트라하이드로티오펜-3-카르복실레이트 (5.1 mmol)의 혼합물을 트라이플루오로아세트산 (78 mmol)으로 처리하여, 15분간 50℃로 가열하였다. 그 다음에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산 중의 4N 염화수소 용액으로부터 2회 공증발시킨 다음에, 아세톤으로 트리튜레이션하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 (진공 오븐, 50℃), 3-(4-브로모페닐)테트라하이드로티오펜-3-카르복실산을 얻었다.
2-트라이메틸실릴에틸 N-[3-(4-브로모페닐)테트라하이드로티오펜-3-일]카르바메이트를 각각, 3-(4-브로모페닐)티에탄-3-카르복실산 및 벤질 알코올 대신에, 3-(4-브로모페닐)테트라하이드로티오펜-3-카르복실산 및 2-(트라이메틸실릴)에탄올을 사용하여, 벤질 N-[3-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]카르바메이트와 유사하게 제조하였다.
표제 화합물을 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-트라이메틸실릴에틸 N-[3-(4-브로모페닐)테트라하이드로티오펜-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 794: (S)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드
실시예 795: (R)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드
이성질체를 SFC (CO2 중의 25% EtOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 796: (1S,3r)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1-이미노-1λ 6 -티에탄 1-옥사이드
실시예 797: (1R,3s)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1-이미노-1λ 6 -티에탄 1-옥사이드
2-트라이메틸실릴에틸 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-일]카르바메이트를 각각, 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 대신에, 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 및 2-트라이메틸실릴에틸 N-[3-(4-브로모페닐)티에탄-3-일]카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 F와 유사하게 제조하였다.
3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-아민을 2-트라이메틸실릴에틸 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-일]카르바메이트로부터 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다. 반응 완료 시에, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 추가의 정제없이 다음으로 넘겼다.
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-아민;2,2,2-트라이플루오로아세테이트 염 (2.5 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (15 mmol)의 혼합물을 질소 벌룬 하에 교반하면서 -12℃로 냉각시켰다. 무수 트라이플루오로아세트산 (2.9 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 10분간 교반한 후에, 혼합물을 물로 켄칭하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 얻었다.
아세트산 (10 mL) 중의 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (2.5 mmol)의 혼합물을 과붕산나트륨 일수화물 (5.0 mmol)로 처리하였다. 과붕산염이 용해될 때까지 (약 5분), 혼합물을 60℃로 가열한 다음에, 추가 부분의 과붕산나트륨 일수화물 (3.0mmol)을 첨가하였다. 추가로 5분 내지 10분간 교반한 후에, 과붕산나트륨 일수화물 (0.74 mmol)을 최종 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 내지 10분간 가열한 다음에, 냉각시켰다. 냉각 혼합물에 2M 탄산나트륨 수용액을 pH 8로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설피닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1-옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 얻었다.
N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1-옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-3-플루오로-2-메틸아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B를 통해, N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설피닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1-옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드로부터 제조하였다.
메탄올 (1.6 mL)을 N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1-옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (0.80 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (2.4 mmol) 및 카르밤산암모늄 (3.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 요오도벤젠 다이아세테이트 (2.4 mmol) 및 카르밤산암모늄 (3.2 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분간 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 공증발시켜, N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1-이미노-1-옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 얻어, 추가의 정제없이 다음으로 넘겼다.
N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-플루오로-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1-이미노-1-옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (0.80 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (4.0 mmol)으로 처리하였다. 그 후 1시간에 걸쳐서, 추가의 수소화붕소나트륨 (12 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 혼합물을 이의 구성성분인 부분입체 이성질체 성분으로 분리하였다. 각각의 표제 화합물을 함유하는 용출액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다(3회). 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 798: 4-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(S-메틸설폰이미도일)벤조니트릴
4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸설파닐-벤조니트릴을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 4-브로모-2-메틸설파닐-벤조니트릴 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 제조하였다.
아세트산 (10 mL) 중의 4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸설파닐-벤조니트릴 (1.8 mmol)의 혼합물을 과붕산나트륨 일수화물 (5.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5분간 60℃로 가열한 다음에, 추가 부분의 과붕산나트륨 일수화물 (3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 서서히 첨가하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액의 1:1 혼합물로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설피닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸설피닐-벤조니트릴을 얻었다.
4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-메틸설피닐-벤조니트릴을 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B를 통해, 4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설피닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸설피닐-벤조니트릴로부터 제조하였다.
메탄올 (3.4 mL)을 4-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-메틸설피닐-벤조니트릴 (1.7 mmol), 요오도벤젠 다이아세테이트 (5.0 mmol) 및 카르밤산암모늄 (6.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 추가 부분의 요오도벤젠 다이아세테이트 (5.0 mmol) 및 카르밤산암모늄 (6.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분간 교반한 후에, 최종 부분의 요오도벤젠 다이아세테이트 (5.0 mmol) 및 카르밤산암모늄 (6.6 mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 다이클로로메탄의 2상 혼합물에 분배하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 799: 3-아미노-3-(4-(2-(2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
아세토니트릴 (10 mL) 중의 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설파닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (2.6 mmol)의 용액을 퍼아세트산 용액 (연한 아세트산 중의 32 wt%, 13 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, pH를 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸과 포화 염화나트륨 수용액에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 얻었다.
N-[3-[4-[2-[2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 2-(다이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
실온에서 메탄올 (10 mL) 중의 N-[3-[4-[2-[2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (0.35 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (7.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시키고, HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 800: (R)-3-아미노-3-(4-(2-(2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
실시예 801: (S)-3-아미노-3-(4-(2-(2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK AD-H, 100 × 4.6 mm, 3 mL/min)로 분리하였다
실시예 802: (R)-3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티에탄 1,1-다이옥사이드
마이크로파 바이알에서, N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (0.39 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, (2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 토실레이트 (1.2 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.3 mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 안톤 파르 모노웨이브 (Anton Paar Monowave) 450 반응기에서 130℃에서 18시간 동안 조사하였다. 냉각 후에, 추가 부분의 (2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘 토실레이트 (0.58 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 18시간 동안 다시 조사하였다. 냉각 후에, 혼합물을 아세트산에틸과 10% 시트르산 수용액에 분배하였다. 수상을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드를 얻었다.
실온에서 메탄올 (15 mL) 중의 N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 (0.39 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (7.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, 두 번째 부분의 수소화붕소나트륨 (5.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시키고, HPLC 정제 (MeCN 중의 0.1% TFA-H2O 중의 0.1% TFA)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 803: 3-아미노-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)프로판니트릴
표제 화합물을 N-[3-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드 대신에, tert-부틸 N-[2-시아노-1-[4-(7,7-다이플루오로-2-메틸설포닐-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐]에틸]카르바메이트를 사용하여, N-[3-[4-[7,7-다이플루오로-2-[(2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]페닐]-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 804: N-[6-[2-[(2R)-2-시아노아제티딘-1-일]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2R)-아제티딘-2-카르보니트릴 옥살산을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 805: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(1-메틸-1-옥소-3H-1,2-벤조티아졸-6-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-브로모-1-메틸-3H-1,2-벤조티아졸 1-옥사이드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 806: 메틸 N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트
플라스크에 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (200 mg, 0.93 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.80 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 메틸 카르보노클로리데이트 (88.3 mg, 0.94 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 N-(6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 N-(6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 807: (2S,3R)-1-[4-(4,4-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일)-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 6-브로모-4,4-다이플루오로-1,3-다이하이드로아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 808: (R)-8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적인 방법 Q, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (S)-8-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 809: N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]메탄설폰아미드
플라스크에 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (204 mg, 0.88 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.63 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 무수 아세트산 (90 mg, 0.88 mmol)을 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-(6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트아미드를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 810: N-[5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1-메틸-인단-1-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 5-브로모-1-메틸-인단-1-아민 하이드로클로라이드 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 811: 메틸 (6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트
플라스크에 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (204 mg, 0.88 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.63 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 메틸 카르보노클로리데이트 (83 mg, 0.88 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 메틸 N-(6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 N-(6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 812: N-[(3S)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]메탄설폰아미드
실시예 813: N-[(3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]메탄설폰아미드
N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]메탄설폰아미드를 5-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 6-브로모-4-플루오로벤조푸란-3(2H)-온을 사용하여 일반적인 방법 V, 이어서 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조하였다.
이성질체를 SFC (CO2 중의 30% EtOH, CHIRALPAK IG 4.6×100 mm 5mic, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 814: 메틸 N-[(3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트
플라스크에 (3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (200 mg, 0.93 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.80 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 메틸 카르보노클로리데이트 (88.3 mg, 0.94 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제히여, 메틸 N-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 N-[(3R)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 815: 메틸 N-[(3S)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트
플라스크에 (3S)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (200 mg, 0.93 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.80 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 메틸 카르보노클로리데이트 (88.3 mg, 0.94 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제히여, 메틸 N-[(3S)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 N-[(3S)-6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 816: N-[5-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,2-다이메틸-인단-1-일]메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, N-(5-브로모-2,2-다이메틸-인단-1-일)메탄설폰아미드 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 817: N-(6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, (S)-3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아닐린 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드 대신에, 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 및 염화메탄설포닐을 사용하여 일반적인 방법 K, 이어서 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 818: (2S,3R)-1-[7,7-다이플루오로-4-(4-이미노-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,4λ 6 -벤조옥사티인-6-일)-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
플라스크에 6-브로모-4-이미노-2,3-다이하이드로-1,4-λ6-벤조옥사티인 4-옥사이드 (200 mg, 0.763 mmol), tert-부틸클로로다이메틸실란 (138 mg, 0.916 mmol) 및 DCM (10 mL)을 주입하였다. 2,6-루티딘 (0.258 mL, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, [(6-브로모-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,4λ6-벤조옥사티인-4-일리덴)아미노]-tert-부틸-다이메틸-실란을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [(6-브로모-4-옥소-2,3-다이하이드로-1,4λ6-벤조옥사티인-4-일리덴)아미노]-tert-부틸-다이메틸-실란 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
잔류물을 DCM (3 mL)에 용해시켰다. TBAF (THF 중의 1M, 0.559 mL, 0.559 mmol)를 첨가하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 HPLC (MeCN 중의 0.1% TFA - H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 819: 6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온
플라스크에 에틸 3-아미노-6-브로모-2H-벤조푸란-3-카르복실레이트 (535 mg, 1.87 mmol), 메틸아민 (9800 mmol/L, 3.82 mL, 37.4 mmol) 및 THF (100 mL)를 주입하였다. 반응 혼합물을 밀봉 플라스크에서 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 3-아미노-6-브로모-N-메틸-2H-벤조푸란-3-카르복스아미드를 얻었다.
플라스크에 3-아미노-6-브로모-N-메틸-2H-벤조푸란-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.553 mmol), 트라이에틸아민 (0.377 mL, 2.77 mmol), 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (108 mg, 0.664 mmol) 및 DCM (3 mL)을 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수세하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔로 정제하여, 6-브로모-3'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 6-브로모-3'-메틸-스피로[2H-벤조푸란-3,5'-이미다졸리딘]-2',4'-다이온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 820: (R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-이미노-3,4-다이하이드로-2H-4λ 4 -벤조[b][1,4]옥사티인 4-옥사이드
실시예 821: (S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-이미노-3,4-다이하이드로-2H-4λ 4 -벤조[b][1,4]옥사티인 4-옥사이드
이성질체를 SFC (CO2 중의 40% EtOH, CHIRALPAK IG 4.6×100 mm 5mic, 3 mL/min)로 분리하였다. (실시예 818 참조).
실시예 822: N-((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄설폰아미드
실시예 823: N-((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, N-(3-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% EtOH, AD-H 4.6×100 mm 5mic, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 824: 메틸 N-[6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일]카르바메이트
플라스크에 6-브로모-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민 (215 mg, 0.93 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.80 mmol) 및 DCM (5 mL)을 주입하였다. 메틸 카르보노클로리데이트 (88.3 mg, 0.94 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 용액으로서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 N-(6-브로모-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 N-(6-브로모-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 825: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 (S)-((5-브로모-2-메톡시페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 826: (S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온
실시예 827: (R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1'-메틸-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-이미다졸리딘]-2',5'-다이온
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, CHIRALPAK IG 4.6×100 mm 5mic, 3 mL/min)로 분리하였다 (실시예 819 참조).
실시예 828: (S)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2,3-다이메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-l6-설파논
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 N-[(5-브로모-2-메톡시-페닐)-메틸-옥소- λ6--설파닐리덴]카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-3-올을 사용하여, 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 829: (3R)-6-[7,7-다이플루오로-2-[(2S,3R)-3-하이드록시-2,3-다이메틸-아제티딘-1-일]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]스피로[2H-벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3R)-6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2,3-다이메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 830: (R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3R)-6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2R)-2-(트라이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여, 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 831: (3R)-6-(2-(2-(다이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, (3R)-6-브로모스피로[2H-벤조푸란-3,4'-옥사졸리딘]-2'-온 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 2-(다이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
실시예 832: (2S,3R)-1-[4-[3-(다이플루오로메틸설폰이미도일)-4-메톡시-페닐]-7,7-다이플루오로-5,6-다이하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]-2-메틸-아제티딘-3-올
플라스크에 (5-브로모-2-메톡시-페닐)-(다이플루오로메틸)-이미노-옥소- λ6--설판 (200 mg, 0.763 mmol), tert-부틸클로로다이메틸실란 (138 mg, 0.916 mmol) 및 DCM (10 mL)을 주입하였다. 2,6-루티딘 (0.258 mL, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, [[(5-브로모-2-메톡시-페닐)-(다이플루오로메틸)-옥소- λ6-설파닐리덴]아미노]-tert-부틸-다이메틸-실란을 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, [[(5-브로모-2-메톡시-페닐)-(다이플루오로메틸)-옥소- λ6-설파닐리덴]아미노]-tert-부틸-다이메틸-실란 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
잔류물을 DCM (3 mL)에 용해시켰다. TBAF (THF 중의 1 M, 0.559 mL, 0.559 mmol)를 첨가하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 833: 메틸 ((S)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트
실시예 834: 메틸 ((R)-6-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)카르바메이트
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 메틸 (5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 및 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B와 유사하게 제조하였다.
이성질체를 SFC (CO2 중의 35% MeOH, Cell-2 4.6×100 mm 5mic, 3 mL/min)로 분리하였다.
실시예 835: (2S,3R)-1-(4-(1-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 6-브로모-1-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 836: 6-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 6-브로모-1-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 B 및 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 837: (R)-3-(4-(7,7-다이플루오로-2-(2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)옥세탄-3-아민
자석 교반 막대가 장착된 화염 건조된 50 mL 플라스크에, 4-브로모-1-요오도-2-메톡시-벤젠 (3.92 g, 12.5 mmol)을 주입하고, 무수 THF (25 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 3-옥세타논 (1.35 g, 18.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 N2 기류 하에 두고, -78℃로 냉각시켰다. 10분간 교반한 후에, 헥산 중의 n-부틸리튬 (5.3 mL, 13.1 mmol)을 15분간에 걸쳐서 적가하여, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 DCM (3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄-3-올을 얻었다.
자석 교반 막대가 장착된 100 mL RBF에, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄-3-올 (2.15 g, 8.30 mmol)을 주입하고, DCM (35 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 N2 기류 하에 두고, N,N-다이아이소프로필아민 (2.89 mL, 16.6 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 10분간 교반한 후에, 염화메탄설포닐 (0.963 mL, 12.4 mmol)을 1 내지 2분간에 걸쳐서 적가하여, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (15 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-클로로-옥세탄을 얻었다.
자석 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-클로로-옥세탄 (1.47 g, 5.28 mmol)을 주입하고, DMSO (6 mL)에 용해시켰다. 바이알에, NaN3 (858 mg, 13.2 mmol)를 주입하고, 반응물을 70℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 3-아지도-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄을 얻었다.
자석 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에, 3-아지도-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄 (833 mg, 2.93 mmol)을 주입하여, EtOAc (15 mL)에 용해시키고, N2 기류 하에 두었다. 트라이메틸포스핀 (THF 중의 1 M, 4.46 mL, 4.46 mmol)을 1 내지 2분간에 걸쳐서 적가하였다. 주위 온도에서 20분간 교반한 후에, 물 (1.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃로 가열하여, 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 염수 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄-3-아민을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
자석 교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄-3-아민 (804 mg, 3.12 mmol)을 주입하여, THF (12 mL)에 용해시키고, N2 기류 하에 두었다. 용액에, aq. K2CO3 (12 mL), 이어서 클로로포름산벤질 (1.10 mL, 7.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 벤질 N-[3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄-3-일]카르바메이트를 얻었다.
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, 벤질 N-[3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)옥세탄-3-일]카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U, 이어서 일반적인 방법 R과 유사하게 제조하였다.
실시예 838: (2S,3R)-1-(4-(4-(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물을 각각, 6-브로모-1,1-다이옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 및 4-클로로-2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에, tert-부틸 N-[4-(4-브로모페닐)테트라하이드로피란-4-일]카르바메이트 및 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 일반적인 방법 F, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 (2S)-2-메틸아제티딘 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 일반적인 방법 B, 이어서 일반적인 방법 I와 유사하게 제조하였다.
실시예 839: (2-(벤질옥시)-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ 6 -설파논
(2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논을 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
(2-(벤질옥시)-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 840: 이미노(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-λ 6 -설파논
(5-브로모-2-메톡시페닐)(이미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-λ6-설파논을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
이미노(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-λ6-설파논을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (5-브로모-2-메톡시페닐)(이미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 841: (S)-2-벤질-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
2-벤질-4-브로모벤즈아미드를 일반적인 방법 AH에 따라 제조하였다.
(S)-2-벤질-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 2-벤질-4-브로모벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 842: (S)-2-(벤질티오)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
2-(벤질티오)-4-브로모벤즈아미드를 2-벤질-4-브로모벤조산 대신에 2-(벤질티오)-4-브로모벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 AH에 따라 제조하였다.
(S)-2-(벤질티오)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 2-(벤질티오)-4-브로모벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 843: (S)-2-벤조일-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
2-벤조일-4-브로모벤즈아미드를 2-벤질-4-브로모벤조산 대신에 2-벤조일-4-브로모벤조산을 사용하여, 일반적인 방법 AH에 따라 제조하였다.
(S)-2-벤조일-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤즈아미드를 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 2-벤조일-4-브로모벤즈아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 844: ((1,3-다이옥산-5-일)메틸)(이미노)(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-λ 6 -설파논
((1,3-다이옥산-5-일)메틸)(5-브로모-2-메톡시페닐)(이미노)-λ6-설파논을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 5-(((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)메틸)-1,3-다이옥산을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
((1,3-다이옥산-5-일)메틸)(이미노)(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-λ6-설파논을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 ((1,3-다이옥산-5-일)메틸)(5-브로모-2-메톡시페닐)(이미노)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 845: 2-클로로-4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-2-클로로벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)-2-클로로벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
2-클로로-4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-2-클로로벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 846: 4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)-3-메틸벤조니트릴
4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-3-메틸벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)-3-메틸벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)-3-메틸벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-3-메틸벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 847: 3-사이클로프로필-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(3-브로모페닐설폰이미도일)-3-사이클로프로필벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((3-브로모페닐)티오)-3-사이클로프로필벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
3-사이클로프로필-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(3-브로모페닐설폰이미도일)-3-사이클로프로필벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 848: 2-메톡시-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(3-브로모페닐설폰이미도일)-2-메톡시벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((3-브로모페닐)티오)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
2-메톡시-4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(3-브로모페닐설폰이미도일)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 849: 3-클로로-4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-3-클로로벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)-3-클로로벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
3-클로로-4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-3-클로로벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 850: 2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-2-메톡시벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 851: 4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
4-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 852: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 853: (S)-1-메틸-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 854: N-(2-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 855: (S)-8-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[e][1,4]다이아제핀-2-온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[e][1,4]다이아제핀-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 856: (S)-1-메틸-8-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[e][1,4]다이아제핀-2-온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 8-브로모-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[e][1,4]다이아제핀-2-온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 857: (S)-2-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 2-브로모벤조[d]티아졸-6-카르복스아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 858: (S)-1-메틸-7-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 7-브로모-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 859: 6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 6-브로모-1-(트라이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 860: 이미노(메틸)(6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (6-브로모피리딘-2-일)(이미노)(메틸)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 861: 에틸(이미노)(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (5-브로모-2-메톡시페닐)(에틸)(이미노)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 862: (S)-(2-메톡시-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)메탄설폰아미드
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (4-브로모-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 863: (S)-4-((3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)티오)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-((3-브로모페닐)티오)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 864: (S)-3-(2-에틸-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 3-(4-브로모-2-에틸페닐)옥세탄-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 865: (S)-6'-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-아이소퀴놀린]-1'-온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 6'-브로모-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-아이소퀴놀린]-1'-온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 866: (S)-2,2-다이메틸-6-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 867: (S)-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
실시예 868: tert-부틸 (S)-3-아미노-5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트
두 표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 tert-부틸 3-아미노-5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다. 실시예 867을 분취용 HPLC 시에 먼저 용출하는 생성물로서 분리하였다. 실시예 868을 분취용 HPLC 시에 나중에 용출하는 생성물로서 분리하였다.
실시예 869: 이미노(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(2-메톡시에틸)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (5-브로모-2-메톡시페닐)(이미노)(2-메톡시에틸)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 870: (S)-6'-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-아이소퀴놀린]-1',3'(2'H)-다이온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 6'-브로모-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-아이소퀴놀린]-1',3'(2'H)-다이온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 871: (S)-3-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온
표제 화합물을 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 872: (S)-3-(3-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 3-(3-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 873: 3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰이미드아미드
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 3-브로모벤젠설폰이미드아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 874: 4-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰이미드아미드
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-브로모벤젠설폰이미드아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 875: 6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-피롤리딘]-5'-온
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 6-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,3'-피롤리딘]-5'-온을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 876: (S)-4-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 5-(3-요오도페닐)-1H-테트라졸을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 877: (2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)(이미노)(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)(3-브로모페닐)(이미노)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 878: 이미노(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(페닐)-λ 6 -설파논
(3-브로모페닐)(이미노)(페닐)-λ6-설파논을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 (3-브로모페닐)(페닐)설판을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
이미노(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(페닐)-λ6-설파논을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (3-브로모페닐)(이미노)(페닐)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 879: 4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴
4-(3-브로모페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 4-((3-브로모페닐)티오)벤조니트릴을 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
4-(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)벤조니트릴을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 4-(3-브로모페닐설폰이미도일)벤조니트릴 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 880: 이미노(3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-λ 6 -설파논
표제 화합물을 3-(4-요오도페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온 대신에 (3-브로모페닐)(이미노)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-λ6-설파논을 사용하여, 일반적인 방법 AE에 따라 제조하였다.
실시예 881: N-(2-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)에틸)-N-메틸아세트아미드
아르곤 하에서 바이알에 2-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)-N-메틸에탄-1-아민 (500 mg, 1.81 mmol, 1 당량), 트라이에틸아민 (0.30 mL, 2.17 mmol, 1.2 당량) 및 DCM (15 mL)을 주입하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 아세트산을 아르곤 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 실온에서 30분간 교반하고, 분액 깔때기에 옮겨, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, N-(2-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)에틸)-N-메틸아세트아미드를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판을 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판 대신에 N-(2-((5-브로모-2-메톡시페닐)티오)에틸)-N-메틸아세트아미드를 사용하여, 일반적인 방법 AG에 따라 제조하였다.
N-(2-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐설폰이미도일)에틸)-N-메틸아세트아미드를 (2-(벤질옥시)-5-브로모페닐)(메틸)설판을 사용하여, 일반적인 방법 AF에 따라 제조하였다. 최종 정제를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 10% MeOH)를 사용하여 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 882: (2S,3R)-1-(7,7-다이플루오로-4-(4-메톡시-3-(메틸설포닐)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
바이알에 (R)-(5-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)(이미노)(메틸)-λ6-설파논 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량), 3-클로로퍼옥시벤조산 (186 mg, 0.72 mmol, 6 당량), 1M HCl 수용액 (1 uL, 0.001 mmol, 0.01 당량) 및 THF (2 mL)를 주입하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열하여, 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석하여, 1M NaOH (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 분취용 역상 HPLC (10% 내지 80% MeCN+H2O 중의 0.1% TFA+0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 883: N-(6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)크로만-4-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 884: N-(2-에틸-6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 6-브로모-2-에틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 885: N-(2-플루오로-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 5-브로모-2-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 886: N-((2s,3r)-2-메틸-6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
실시예 887: N-((2s,3s)-2-메틸-6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 6-브로모-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다. 이성질체를 역상 HPLC로 분리하였다.
실시예 888: N-(3-하이드록시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 3-아미노-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 889: N-(4-메틸-6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 6-브로모-4-메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 890: N-(6-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 891: N-(2-메틸-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 5-브로모-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 892: N-(2-메톡시-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 5-브로모-2-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 893: N-(5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 894: N-(3-메틸-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 5-브로모-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 895: N-(7-메틸-5-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-브로모크로만-4-아민 대신에 5-브로모-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여, 일반적인 방법 AI에 따라 제조하였다.
실시예 896: (R)-3-(5-(7,7-다이플루오로-2-(2-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)티오펜-2-일)옥세탄-3-아민
플라스크에 2,5-다이브로모티오펜 (3.00 g, 12.4 mmol), 3-옥세타논 (1.34 g, 18.6 mmol) 및 THF (25 mL)를 주입하였다. 혼합물을 N2 스트림 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 5.3 mL, 13.1 mmol)을 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이때 NH4Cl (aq. sat., 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)를 거쳐, 3-(5-브로모티오펜-2-일)옥세탄-3-올을 얻었다.
표제 화합물을 5-브로모-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 대신에 3-(5-브로모티오펜-2-일)옥세탄-3-올을 사용하여 일반적인 방법 W, 이어서 일반적인 방법 T, 이어서 일반적인 방법 D, 이어서 N-(2-(5-브로모-2-메톡시페닐설폰이미도일)에틸)-N-메틸아세트아미드 대신에 4-클로로-7,7-다이플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 사용하고, P(t-Bu)3 Pd G4 대신에 Pd(PPh3)4를 사용하여 일반적인 방법 AF, 이어서 일반적인 방법 M, 이어서 일반적인 방법 U와 유사하게 제조하였다.
(2S,3R)-1-(4-(4,4-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00917
(2S,3R)-1-(7,7-다이플루오로-4-(4-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00918
(2S,3R)-1-(4-(5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올-
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00919
4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(페닐에티닐)벤즈아미드
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00920
(2S,3R)-1-(4-(3,4-다이하이드로-2H-스피로[아이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-일)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올-
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00921
8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00922
4-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰이미드아미드-
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00923
3-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤젠설폰이미드아미드
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00924
8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,2-다이플루오로-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00925
(2S,3R)-1-(4-(4-(1-아미노-3,3-다이플루오로사이클로부틸)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올-
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00926
(2S,3R)-1-(4-(4-(1-아미노-2,2-다이플루오로사이클로프로필)페닐)-7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-메틸아제티딘-3-올
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00927
8-(7,7-다이플루오로-2-((2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,4-다이하이드로-5H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-사이클로프로판]-5-온
표제 화합물은 하기 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00928
[표 1]
Figure pct00929
Figure pct00930
Figure pct00931
Figure pct00932
Figure pct00933
Figure pct00934
Figure pct00935
Figure pct00936
Figure pct00937
Figure pct00938
Figure pct00939
Figure pct00940
Figure pct00941
Figure pct00942
Figure pct00943
Figure pct00944
Figure pct00945
Figure pct00946
Figure pct00947
Figure pct00948
Figure pct00949
Figure pct00950
Figure pct00951
Figure pct00952
Figure pct00953
Figure pct00954
Figure pct00955
Figure pct00956
Figure pct00957
Figure pct00958
Figure pct00959
Figure pct00960
Figure pct00961
Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
Figure pct00966
Figure pct00967
Figure pct00968
Figure pct00969
Figure pct00970
Figure pct00971
Figure pct00972
Figure pct00973
Figure pct00974
Figure pct00975
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
pKa 분석
pKa 분석:
피험물질 (TA)의 10 mM DMSO 스톡 용액을 2 mM HCl 또는 2 mM NaOH 및 메탄올로 100배 희석하였다. 메탄올의 최종 농도는 60%, TA 농도는 100 μM, DMSO 농도는 1%이었다. TA를 공용매 방법을 사용하여 분석하기 위해 96웰 플레이트의 24개의 연속 웰로 옮겼다. 버퍼 포인트 사이의 평균 pH 간격은 1.7 내지 11.2의 pH 범위를 커버하는 0.4 pH 단위이었다. 모든 데이터는 60% 내지 30%의 공용매 완충액으로 4회 연속 CE 실행을 행하여, pKa PRO 분석기 (AATI, Ankey, IA)를 사용하여 얻었다. 노르플록사신 (norfloxacin)을 일일 성능 지표 표준물질로 사용하였다. pKa 값을 TA의 분자량을 이동성과 연관시켜 pKa 에스티메이터 (Estimator)® 소프트웨어 (AATI, Ankey, IA)를 사용하여 예측하였다.
[표 2]
Figure pct00981
참조 화합물 1: 2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
생물학적 데이터
KHK 효소 제조
아미노산 M1 내지 V298의 인간 KHK-C 및 KHK-A에 대한 뉴클레오타이드 서열을 공개 아미노산 서열(각각, NCBI ref seq NP_006479.1 및 NP_000212.1)을 기반으로 코돈 최적화하고 합성하였으며, N-말단 6xHis-태그, 이어서 트롬빈 절단 부위가 있는 pLPT7 벡터에 클로닝하였다. His 태그된 융합 단백질을 IPTG 유도와 함께 BL21(DE3)을 사용하여 발현하고, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 정제한 후에, 25 mM Tris-HCl pH 8.0, 250 mM NaCl을 함유하는 최종 완충액으로 투석하였다. 정제된 단백질은 SDS-PAGE에서 약 95% 순도로 측정되었으며, 분자량은 질량 분석으로 확인되었다.
KHK 생화학적 분석 (IC 50 )
50 mM Hepes(pH 7.4), 140 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 0.01% Triton-X. 0.2 nM로 구성되는 완충액에서 ADP-Glo 분석(Promega)을 사용하여 고처리량(high-throughput) 384웰 분석 포맷으로 화합물의 KHK 효소 억제에 대해 테스트하였다. KHK-C 또는 KHK-A 효소를 각각, KHK-C 및 KHK-A에 대해 0.5 mM(2xKm) ATP 및 1.5 mM 또는 10 mM 프럭토스(5xKm)와 함께 본 분석에서 사용하였다. 화합물을 DMSO로 연속 희석(1:3)하였다. LabCyte ECHO 어코스틱 디스펜서(Acoustic dispenser) 시스템을 사용하여, 분석 플레이트(384웰 비결합 표면 플레이트, Corning, Catalog #3824)를 50 nL(200배 최종 희석)의 화합물로 프리스폿(pre-spot)하였다.
화합물을 5 μL의 2X 최종 효소 농도와 함께 30분간 전배양한 후에, 5 μL의 2X 최종 농도의 ATP 및 프럭토스를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 4시간 동안 배양한 후에, ADP-Glo 시약을 첨가하여, 효소 반응을 켄칭한 다음에, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 다음에, ADP-Glo 검출 시약을 플레이트에 첨가하여, 1시간 후에 엔비젼 플레이트 리더(Envision plate reader)에서 발광을 측정하였다. 플레이트에 효소, 기질 및 ADP-Glo 시약을 첨가하는 것은 5 μL 디스펜싱 카세트(dispensing cassette, BioTek 7170011)를 사용하는 BioTEK EL406 액체 디스펜서를 사용하여 수행하였다. IC50 값을 발광 신호의 50% 감소를 일으키는 화합물 농도로 정의하고, 곡선 적합을 생성하기 위해 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다.
KHK-C 세포 기반 분석 (EC 50 )
루시페라제-루시페린 시스템을 사용하여 발광 신호를 기반으로 세포 ATP 레벨을 측정하는 Cell-Titer Glo(CTG) 분석을 사용하여 정상 래트 신장 상피 세포(NRK-52E)에서 프럭토스 매개 ATP 고갈을 약화시키는 능력에 대해 고처리량 384웰 분석 포맷으로 화합물을 테스트하였다. 화합물을 DMSO로 연속 희석(1:3)하였다.
1일째에, 1000개의 세포/웰의 NRK-52E 세포(1 g/L 글루코스(Corning, Catalog # 10-014-CM), 5% FBS 및 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지에서)를 5 μL 디스펜싱 카세트(BioTek 7170011)를 갖는 BioTek EL406 액체 디스펜서 상의 멸균 384웰 플레이트(Greiner, Catalog # 781076)에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 1일간 배양하였다. 그 다음에, 2일째에 1일째와 동일한 배지 및 방법을 사용하여 200 MOI의 아데노바이러스(VQAd KHKC C-(K)-DYK ViraQuest Inc.)를 세포에 형질도입하여, 세포에서 KHK-C 발현을 유도하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 1일간 배양하였다. 3일째에, BioTEK EL406 워셔(washer) 및 디스펜서에서 멸균 PBS로 세포를 2회 세척한 후에, 배지를 0.5% FBS 및 페니실린-스트렙토마이신을 함유한 DMEM 배지(Corning, Catalog # 10-014-CM)로 교체하였다. 그 다음에, 시험 화합물을 BioMek FX를 사용하여 분석 플레이트에 200배 희석하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후에, 25 mM (최종 농도)의 프럭토스를 BioTEK EL406 디스펜서를 사용하여 플레이트에 디스펜싱하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양한 후에, CTG 시약을 첨가하여 발광 신호를 측정하였다. EC50 값을 발광 신호의 50% 감소를 일으키는 화합물 농도로 정의하고, 곡선 적합을 생성하기 위해 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다.
F1P 세포 기반 분석 (EC 50 )
화합물을 DMSO로 연속 희석(1:3)하였다. LabCyte ECHO 어코스틱 디스펜서 시스템을 사용하여, 분석 플레이트(Greiner, Catalog #781091)를 400 nL(80 μL 분석 부피에서 200배 최종 희석)의 화합물로 프리스폿하였다. 25,000개의 세포/웰 HepG2 세포(ATCC Catalog # HB-8065)를 생물학적 후드에서 BioTEK 디스펜서를 사용하여, 4.5 g/L 글루코스, 1X 페니실린-스트렙토마이신-글루타민 및 10% FBS가 함유된 DMEM 배지에 40 μL 부피/웰로 플레이팅하여, 37℃, 5% CO2, 90% 습도에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 다음에, 다음 날에 40 μL/웰 무혈청 분석 배지(세포 배양 배지에서 F1P 분석의 경우) 또는 40 μL/웰 100% 인간 혈장(50% 인간 혈장에서 F1P 분석의 경우)을 플레이트에 첨가하여, 37℃, 5% CO2, 90% 습도에서 1시간 동안 배양하였다. 멸균 PBS 중의 13C6 표지 프럭토스 (Sigma, Catalog #587621)를 최종 농도 5 mM로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2, 90% 습도에서 2시간 동안 배양하였다. 세포를 멸균 PBS로 세척하고, BioTEK 워셔-디스펜서 시스템을 사용하여 60 μL/웰의 80%(v/v) 메탄올, 2 mM 아세트산암모늄 및 2.5 μM 크로토닐-CoA를 첨가하여, 분석물을 켄칭하였다. 그 다음에, 플레이트를 밀봉하고, RapidFire 리드아웃이 준비될 때까지 -80℃ 냉동고에 보관하였다. 개별 웰의 13C6-프럭토스-1-포스페이트를 C13 카트리지를 사용하여 네거티브 모드에서 Agilent RapidFire 고처리량 MS 시스템을 사용하여 정량화하였다. 이동상 1은 100% 메탄올 중의 0.05% 아세트산을 갖는 20 mM 아세트산암모늄으로 구성되었다. 이동상 2는 수중의 5 mM 옥틸아민으로 구성되었다(아세트산을 사용하여 pH를 5로 조절함). 개별 웰의 F1P 신호를 크로토닐 CoA 내부 대조군에 의해 정규화하였다.
테스트된 각각의 화합물의 경우, 제공된 IC50 및 EC50는 서로 다른 날짜에 수행된 최소 2회의 개별 분석을 기반으로 한 평균값이다.
[표 3]
Figure pct00983
Figure pct00984
Figure pct00985
Figure pct00986
Figure pct00987
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Figure pct00995
Figure pct00996
Figure pct00997
인간 OATP1B1 및 OATP1B3 수송체를 이용한 시험관내 억제 평가
분석 프로토콜
본 분석의 목적은 개별 수송체로 트랜스펙션된 세포주를 사용하여 시험관내에서 인간 OATP1B1 및 OATP1B3 수송체에 대한 피험물질(TA)의 억제 가능성을 평가하는 것이었다. 본 분석에서는 임상적으로 관련된 프로브 기질인 프라바스타틴과 기지의 양성 대조군 억제제인 리팜피신(rifampicin)을 사용하였다. HEK293 mock, HEK293-OATP1B1 및 HEK293-OATP1B3 트랜스펙션 세포를 바닥이 투명한 CellCoat Poly-D-Lysine 코팅된 96웰 흑색 세포 배양 플레이트(Greiner bio-one, Cat. # 655946)에 70,000개의 세포/웰의 밀도로 시딩하여, 하룻밤 동안 컨플루언시(confluency)까지 배양하였다. 사용된 시딩 배지는 10% 소 태아 혈청, 0.1 mM 비필수 아미노산, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM-글루타맥스(GlutaMAX) 고 글루코스 함유; Gibco, Cat #: 10569-010)이었다. 분석일에, 배지를 분석 플레이트에서 제거하고, 세포를 행크스액(Hank's balanced salt solution)(HBSS 완충액)(Corning, Cat. # 21-023-CV)으로 세척하였다. 모든 TA와 참조 억제제를 DMSO에 연속 희석하여, 최종 분석 농도의 250배 농도(최종 DMSO 함량 0.4%)의 스파이크 용액(spiking solution)을 생성하였다. 세포를 시험 화합물을 함유하는 HBSS 완충액으로 15분간 전배양하였다. HBSS 완충액을 제거한 후에, TA 또는 참조 억제제를 함유하는 용량 용액 및 프로브 기질을 각각, HEK293-OATP1B1, HEK-293-OATP1B3 및 이와 관련된 모의 세포 플레이트에 첨가하였다. 모든 플레이트에 대해 TA와 해당 프로브 기질의 공배양 기간은 5분이었다. 용량 용액의 분취량을 HEK293 모의 세포 플레이트로부터 제거하고, 용량 회수에 대해 분석하였다. 그 다음에, 세포를 얼음처럼 차가운 HBSS 완충액으로 3회 세척한 직후에, 내부 표준물질 라베톨롤(labetolol, 30 nM)을 함유하는 메탄올:물(70:30 v:v)로 추출하였다. 상청액을 주입 플레이트에서 증발 건조시키고, 탠덤 질량 분석(LC-MS-MS)을 이용한 액체 크로마토그래피 분석을 위해 20% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산을 함유한 80% 물에 재구성하였다.
데이터 분석
분획 수송 활성을 하기 식으로 계산하였다:
활성 % = (A-B)/(C-D) × 100
범례:
A: 트랜스펙션 세포 상의 TA의 존재 하에서의 기질의 전위된 양
B: 모의 세포 상의 TA의 존재 하에서의 기질의 전위된 양
C: 트랜스펙션 세포 상의 용매의 존재 하에서의 기질의 전위된 양
D: 모의 세포 상의 용매의 존재 하에서의 기질의 전위된 양
그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7.0(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)을 곡선 적합 및 반응 파라미터의 측정에 사용하였다. 흡수 수송체 억제 분석에서, 해당하는 경우에, IC50 (μM)를 계산하였다. IC50는 최대 활성을 50% 억제하는데 필요한 TA의 농도로 정의되었다.
인간 OATP1B1 및 OATP1B3 수송체를 이용한 시험관내 기질 평가
분석 프로토콜
본 분석의 목적은 피험물질(TA)이 비트랜스펙션(모의) 및 트랜스펙션 인간 배아 신장(HEK293) 세포를 사용하여 간 흡수 수송체 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 1B1(SLCO1B1) 및 1B3(SLCO1B3)에 대한 기질인지의 여부를 평가하는 것이었다. HEK293 mock, HEK293-OATP1B1 및 HEK293-OATP1B3 트랜스펙션 세포를 바닥이 투명한 CellCoat Poly-D-Lysine 코팅된 96웰 흑색 세포 배양 플레이트(Greiner bio-one, Cat. # 655946)에 70,000개의 세포/웰의 밀도로 직접 시딩하여, 하룻밤 동안 컨플루언시까지 배양하였다. 시딩을 위해 사용된 배지는 10% 소 태아 혈청, 0.1 mM 비필수 아미노산, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM-글루타맥스 고 글루코스 함유; Gibco, Cat #: 10569-010)이었다. 분석일에, 배지를 분석 플레이트에서 제거하고, 세포를 행크스액(HBSS 완충액)(Corning, Cat. # 21-023-CV)으로 세척하였다. 세포를 기지의 OATP 억제제를 함유하거나 함유하지 않은 HBSS 완충액으로 30분간 전배양하였다. HBSS 완충액을 제거한 후에, 참조 억제제를 함유하거나 함유하지 않은 피험물질을 함유하는 용량 용액을 각각, HEK293-OATP1B1, HEK-293-OATP1B3 및 이와 관련된 모의 세포에 첨가하였다. 배양 기간은 2분간이었다. 그 다음에, 세포를 얼음처럼 차가운 HBSS 완충액으로 3회 세척한 직후에, 내부 표준물질 라베톨롤(30 nM)을 함유하는 메탄올:물(70:30 v:v)로 추출하였다. 상청액을 주입 플레이트에서 증발 건조시키고, 탠덤 질량 분석(LC-MS-MS)을 이용한 액체 크로마토그래피 분석을 위해 20% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산을 함유한 80% 물에 재구성하였다.
데이터 분석
세포로의 흡수율을 하기 식으로 측정하였다:
흡수율 = (A*B)/(C*D)
범례:
A: 세포 용해물 중의 화합물의 농도
B: 샘플의 부피
C: 배양 시간
D: 샘플 내의 수백만개의 세포
TA는 (1) 수송체 트랜스펙션 세포의 흡수율이 모의 세포의 흡수율의 2배 이상이고; (2) 수송체 트랜스펙션 세포의 흡수율이 기지의 OATP 억제제의 존재 하에서 30% 이상 감소한 경우에, OATP 수송체의 기질로 간주하였다.
[표 4]
Figure pct00998
Figure pct00999
참조 화합물 1: 2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산;
KHK-C IC50 = 14 nM
참조 화합물 1b: 3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산; KHK-C IC50 = 13,132 nM
참조 화합물 2: 2-((R)-1-(5-시아노-6-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트산
참조 화합물 3: 2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
참조 화합물 4: 2-((1R,5S,6S)-3-(5-시아노-6-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산
참조 화합물 5: 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
참조 화합물 6: 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-다이플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
    C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 3-7 사이클로알킬, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬-NHSO2R13, 알킬-NHCOR13, 알콕시 또는 할로알킬은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, CN, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, SR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, CONHR2e, CON(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되거나; 2개의 R2c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, COR2e, SO2NH2, NR11COR13, NCH2OR11, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이며;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되며;
    각각의 X는 독립적으로 CR7R8, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이고;
    Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
    Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    여기서,
    n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
    n이 2인 경우, 단 하나의 X만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
    Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이며;
    Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
    여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
    R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  2. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
    C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, COOH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, COOH, CO2R12, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CO2H, CO2R12, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, CO2H, CO2R12, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
    각각의 X는 독립적으로 CR7R8, NR9, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이며;
    Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
    Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서,
    n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
    n이 2인 경우, 단 하나의 X만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
    Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8 또는 NR9이며;
    Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
    여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
    R12는 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 II]

    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나, 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
    R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  4. 제3항에 있어서,
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, SR13 또는 C 6-10 아릴이며;
    R2는 C 6-10 아릴, 또는 6원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, NHCOR2c, NO2, SO2NHR2c, NHSO2R2c, SO(NH)R2c, OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, NHCOR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, CN, COR2c, SO2NH2, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, NHCOR13, C 1-6 알킬, 옥소 또는 CN이고;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H 또는 C 1-6 알킬이며;
    R12는 C1-6 알킬이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 III]

    상기 식에서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이고, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되며;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
    R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  6. 제1항에 있어서, R2는
    또는 이고,
    여기서,
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    W1은 CHF 또는 CF2이며;
    W2는 O, CF2, CHF, S, SO, SO(NH), SO(NR2c), CH2O, CH2OCH2, OCH2O, CH2SO2, CH2SO2CH2 또는 SO2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  7. 제1항에 있어서, R2는
    또는 이고,
    여기서, t는 0, 1, 2 또는 3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  8. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제5항에 있어서, R2는

    또는 인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IV]

    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 8개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되고;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이며;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이며;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이고;
    R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  10. 제1항에 있어서, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고, R2는

    또는 이며,
    여기서,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    s는 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  11. 제1항에 있어서, R2는

    또는 이고,
    여기서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    s는 0 또는 1이고;
    W3은 O, NH, SO(NH), SO(NR2c), SO2 또는 NR11인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  12. 제1항에 있어서, R2는

    또는 이고,
    여기서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    s는 독립적으로 0 또는 1이고;
    W2는 O, CF2, CHF, S, SO, SO(NH), SO(NR2c) 또는 SO2이며;
    W5는 SO(NH), SO(NR2c), SO2이거나, 존재하지 않는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  13. 제1항에 있어서, R2는
    이고,
    여기서,
    p는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    s는 0 또는 1이고;
    t는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
    각각의 W3은 독립적으로 O, CH2, CHF, CF2, S, CO, SO, SO2, SO(NH), SO(NR11) 또는 NR11이고, 여기서 1개의 W3이 NR11인 경우, 인접한 W3은 O, S 또는 NR11이 될 수 없으며, 1개의 W3이 O, S, CO, SO, SO2, SO(NR11) 또는 SO(NH)인 경우, 인접한 W3은 O, S, CO, SO, SO2, SO(NR11) 또는 SO(NH)가 될 수 없고;
    각각의 W4는 독립적으로 O, CO, SO(NR11), SO(NH), CH2, CHF, CF2, SO2 또는 NR11이며, 여기서 1개의 W4가 O, SO2, CO, SO(NR11) 또는 SO(NH)인 경우, 인접한 W4는 O, SO2, CO, SO(NR11) 또는 SO(NH)가 될 수 없고;
    W6은 CO, SO, SO2, SO(NH), SO(NR11) 또는 CH2이며, 여기서 W6이 CO, SO, SO2, SO(NH), SO(NR11)인 경우, 인접한 W4는 CO, SO2, SO(NH), SO(NR11)이 될 수 없는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  14. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제9항에 있어서, R2는
    또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, R2는
    또는 이고,
    여기서,
    Y1은 6원 내지 14원 헤테로아릴이고, 여기서 Y1은 Y1의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    s는 0, 1 또는 2이며;
    W2는 O, CF2, CHF, SO, SO(NH), SO(NR2c), CH2O, CH2OCH2, OCH2O, CH2SO2, CH2SO2CH2 또는 SO2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  16. 제1항에 있어서, R2는

    또는 이고,
    여기서,
    s는 0 또는 1이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이며;
    W4는 존재하지 않거나, CH2, O, CF2, CH2NH, CH2NHCH2, OCH2, OCH2CH2, CONH 또는 CONHCH2이고;
    W6은 CH2, O, SO2, SO(NH) 또는 SO(NR2c)인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  17. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제9항에 있어서, R2는

    또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 V]

    상기 식에서,
    R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
    C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 3-7 사이클로알킬, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬-NHSO2R13, 알킬-NHCOR13, 알콕시 또는 할로알킬은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, CN, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 3개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, SR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나, 사이클로알킬은 아릴에 융합될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, CONHR2e, CON(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, C 1-6 알킬-SO2R2c, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되거나; 2개의 R2c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, COR2e, SO2NH2, NR11COR13, NCH2OR11, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
    각각의 X는 독립적으로 CR7R8, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이며;
    Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
    Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서,
    n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
    n이 2인 경우, 단 하나의 X만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
    Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이며;
    Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
    여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
    R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  19. 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 V]

    상기 식에서,
    R1은 헤테로사이클이 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 4개 이하의 R1a로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭 부분; 또는
    C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, CH2OH, CH2OR11, CONH2, CONHR11, NHCOR13, SO2NH2, SO2NHR11, NHSO2R13 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C 3-7 사이클로알킬이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, COOH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 3개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, COOH, CO2R12, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CO2H, CO2R12, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있으며;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되며;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, CO2H, CO2R12, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이고;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되고;
    각각의 X는 독립적으로 CR7R8, NR9, 옥소, S, SO, SO2 또는 O이며;
    Z1은 CR3R4, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이고;
    Z2는 CR5R6, NR9, S, SO, SO2, C=O 또는 O이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서,
    n이 0인 경우, Z1은 CR3R4이고, Z2는 CR5R6이며;
    n이 2인 경우, 단 하나의 X만이 옥소, S, SO, SO2 또는 O일 수 있고;
    Z1 또는 Z2가 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8 또는 NR9이며;
    Z1 및 Z2가 모두 O, SO 또는 SO2이면, X는 CR7CR8이고;
    여기서, 파선 원은 하나 이상의 임의의 이중 결합을 나타내며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 존재하지 않거나, H, C 1-6 알킬 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2, COOH, CO2R12 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이고;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이며;
    R12는 H, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 VI]

    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, OH, OR1b, CH2OH, CO2R12, 할로겐, 옥소, CONH2, CN, NH2, NHR11, C 1-6 알킬-NHSO2R13, C 1-6 알킬-NHCOR13, C 1-6 알콕시 또는 C 1-6 할로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 3개 이하의 R1c로 임의로 치환되거나; 2개의 R1a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    R1b는 H 또는 C 1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 3개 이하의 할로겐, CN 또는 OH로 임의로 치환되고;
    각각의 R1c는 독립적으로 OH, OR11, 할로겐, 옥소, SOR13, SO2R13, SR13, SO2NH2, CONH2, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, C 6-10 아릴옥시, 5원 내지 11원 헤테로아릴 또는 C 3-7 사이클로알킬이며;
    R2는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 3개 이하의 R2a로 임의로 치환되며, R2는 R2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C 1-6 알콕시, C 1-6 할로알킬, SO2R2c, SOR2c, SO2NH2, CONH2, COR2c, CONHR2e, CON(R2c)2, 할로겐, 옥소, OH, CN, NH2, NHR2c, N(R2c)2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NO2, SO2NHR2c, SO2N(R2c)2, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 7개 이하의 R2b로 치환되고, 사이클로알킬은 헤테로아릴에 융합되거나 스피로될 수 있거나; 2개의 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2b는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, OH, 할로겐, 옥소, CONH2, NHCOR2c, N(R2c)COR2c, NHCO2R2c, NH2, N(R2c)2, NHR2c, S(O)(NH)R2c, S(O)(NH)NH2, NHS(O)(NH)R2c, NS(O)(NH2)R2c, NS(O)(R2c)2, S(O)(NR2c)R2c, S(O)(NR2c)NH2, S(O)(NH)NHR2c, S(O)(NR2c)NH(R2c), OR2c, NHSO2R2c, N(R2c)SO2R2c, C 1-6 알킬-CO2R12, C 1-6 알킬-CONH2, C 1-6 알킬-NHSO2R2c, CN, COR2c, NHCO2R2c, SO2NH2, SO2NHR2c, SO2R2c, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환될 수 있거나; 2개의 R2b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 7원 스피로, 융합 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R2c는 독립적으로 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알콕시, C 6-10 아릴, 5원 내지 11원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 4개 이하의 R2d로 임의로 치환되고;
    각각의 R2d는 독립적으로 OH, 할로겐, NH2, C 1-6 알콕시, CONH2, SO2NH2, NHCOR13, C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 1-6 알킬-NH2, C 1-6 알킬-CO2R12, 옥소 또는 CN이며;
    R2e는 C 1-6 알킬, C 3-7 사이클로알킬, C 6-10 아릴, C 1-6 알킬-C 6-10 아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬-아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 R10으로 임의로 치환되며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8은 독립적으로 H, C 1-6 알킬, 할로겐 또는 C 3-7 사이클로알킬이거나; R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 3원 내지 6원 스피로, 가교 또는 융합 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 C 1-6 알콕시, CN, 할로겐, OH, NH2, NHR11, CONH2, SO2NH2 또는 NHCO2-C 1-6 알킬이며;
    R11은 H, C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이고;
    R12는 C 1-6 알킬, C 1-6 할로알킬, C 3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, C 6-10 아릴, 또는 5원 내지 11원 헤테로아릴이며;
    R13은 C 1-6 알킬 또는 C 1-6 할로알킬이다.
  21. 제18항에 있어서, R2는
    또는 이고,
    여기서,
    Y2는 5원 헤테로아릴이며, 여기서 Y2는 Y2의 탄소 원자를 통해 코어에 부착되고;
    p는 0 또는 1이며;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    W2는 O, CF2, CHF, SO, SO(NH), SO(NR2c), CH2O, CH2OCH2, OCH2O, CH2SO2, CH2SO2CH2 또는 SO2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체.
  22. 제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서, R2는
    또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제18항에 있어서, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    또는 .
  24. 제1항에 있어서, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    또는 .
  25. 제1항에 있어서, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    또는 .
  26. 제1항에 있어서, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    또는 .
  27. 제1항에 있어서, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    또는 .
  28. 제1항에 있어서, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    또는 .
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 케토헥소키나제(KHK) 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  32. KHK 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제29항 또는 제30항의 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, KHK 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병성 신장 질환(DKD), 신장 질환, 신장 섬유증, 신부전, 급성 신손상, 세뇨관 기능부전, 루푸스 신염, 2,8-다이하이드록시아데닌 신장병, 신장이식 거부반응, 판코니 증후군(Fanconi's syndrome)을 유발하는 약물에 대한 신장 보호, 유전성 프럭토스 불내증, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간질환, 간섬유증, 대사증후군, 비만, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고혈압, 섬유증, 지방증, 간경변, 심장대사증후군, 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 심부전, 제1형 및 제2형 당뇨병, 과민성 대장증후군 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 고요산혈증, 통풍, 관절염, 골다공증 또는 암을 포함하는 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 추가의 치료제와 병용투여되는 방법.
  35. 제30항 또는 제34항에 있어서, 추가의 치료제는 SGLT2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 레모글리플로진(remogliflozin) 또는 에르투글리플로진(ertugliflozin)), ACE 억제제(예를 들어, 베나제프릴(benazepril), 이미다프릴(imidapril) 또는 에날라프릴(enalapril)) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 방법.
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