KR20220103807A

KR20220103807A - Acc 억제제를 포함하는 조합 요법

Info

Publication number: KR20220103807A
Application number: KR1020227023201A
Authority: KR
Inventors: 제이미 게이어 베이츠; 아드리안 에스. 레이
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2017-10-06
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2022-07-22
Also published as: US20190134041A1; CA3077273A1; US10980810B2; AU2018345817A1; JP2022169806A; AU2018345817B2; WO2019071216A1; EP3691648A1; KR102419458B1; JP7479278B2; TW201924687A; JP2020536866A; US20210308136A1; US11963961B2; TWI814744B; KR20200060476A; AU2021273669A1; CN111182904A

Abstract

본 개시내용은 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

ACC 억제제를 포함하는 조합 요법 {COMBINATION THERAPY COMPRISING AN ACC INHIBITOR}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2017년 10월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/569,375, 2017년 12월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/593,806, 및 2018년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/655,704에 대한 이익을 주장하며, 이들 전문은 본원에 참조로 포함된다.

분야

비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 약물 조합물 및 방법이 본원에 제공된다.

비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 비교적 양성인 지방증에서 보다 심각한 비-알콜성 지방간염 (NASH)에까지 이르는 상태의 스펙트럼으로 이루어지며, 후자는 치료되지 않는 경우 섬유증, 간경변증, 간부전 또는 간세포성 암종으로 이어질 수 있다. NAFLD는 미국에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이고, 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군과 밀접하게 연관된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제를 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 알파 (PPARα) 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, ACC 억제제는 하기 화학식을 갖는 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 공-결정 (집합적으로 및 개별적으로 "화합물 1"로 지칭됨)이다.

일부 측면에서, ACC 억제제는 하기 화학식을 갖는 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 공-결정 (집합적으로 및 개별적으로 "화합물 2"로 지칭됨)이다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 본 발명은 화합물 1 또는 화합물 2 및 PPARα 효능제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염을 갖는 비-경변성 환자에서 비-알콜성 지방간염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 약 20 mg의 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 인한 보상성 간경변증을 갖는 환자에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 약 20 mg의 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.

제공된 조합물을 이용하는 방법을 기재하는 추가의 실시양태는 이하 본원에서 상세하게 기재된다.

도 1은 섬유증의 마커 (ALT, AST, GGT, ALP, TIMP-1, PII-NP, 및 HA)에 대한 제12주에서의 중앙 상대 변화 (IQR)의 백분율을 도시한다. 각각의 마커에 대해, 3개의 열이 제시되며, 여기서 좌측 열은 화합물 1 20 mg에 상응하고, 중간 열은 화합물 1 5 mg에 상응하고, 우측 열은 위약에 상응한다.
도 2는 NASH로 인한 보상성 간경변증을 갖는 대상체에서 화합물 1 처리 동안의 MRI-PDFF 및 ALT의 변화를 도시한다. BL은 기준선을 지칭하고, W4는 제4주를 지칭하고, W12는 제12주를 지칭한다.
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같은 MRI-PDFF 반응에 따른 기준선과 제12주 사이의 간 생화학 및 섬유증의 혈청 마커의 변화를 도시한다. 데이터는 중앙 (IQR)이다. 각각의 마커에 대해, 2개의 열이 제시되며, 여기서 좌측 열은 ≥30% 감소에 상응하고 (n=33), 우측 열은 <30% 감소에 상응한다 (n=60).
도 4는 연구된 동물에서의 혈장 트리글리세리드의 상대 변화를 보여준다. 값은 비히클, 화합물 2 ("C2"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 ("C2+페노")로의 처리 다음날의 동일한 시간에 수집된 비히클-처리된 동물의 퍼센트로서 표현된다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ****p ≤ 0.0001 및 n = 처리군당 8-13마리의 동물로부터 샘플링된 27-38개. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 비히클 ("Veh"), 화합물 2 ("C2"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 ("C2+페노")로 처리된 동물에서 투여 2시간 또는 24시간 후 각각 간 트리글리세리드, 간 콜레스테롤, 및 혈장 케톤체의 수준을 보여준다. ns = 유의하지 않음. **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001 (비히클-처리된 마우스와 비교), 및 #p ≤ 0.05, ###p ≤ 0.001, ###p ≤ 0.0001 (화합물 2-처리된 마우스와 비교), 독립표본 스튜던트 t-검정에 의함; n = 처리군당 7 - 10마리의 동물로부터 샘플링된 7-20개. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 6a 및 도 6b는 비히클, 화합물 2 ("C2") 또는 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 ("C2 + 페노")로 처리된 동물에서의 각각 LXRα 및 SREBP1c 표적을 보여준다.
도 7은 실시예 4에 기재된 바와 같은, 20 mg 화합물 1 단독 (우측 열)과 비교하여 20 mg 화합물 1 및 피브레이트/어유 (좌측 열)가 투여된 대상체의 영상화, 간 생화학, 섬유증의 혈청 마커, 및 트리글리세리드 수준의 제12주에서의 중앙 상대 변화 (%)를 보여준다.
도 8a는 제1주에서 등급 3 고트리글리세리드혈증을 가진 후에 145 mg 페노피브레이트가 투여된 환자의 트리글리세리드 및 ApoB48을 보여준다.
도 8b는 제1주에서 등급 3 고트리글리세리드혈증을 가진 후에 145 mg 페노피브레이트가 투여된 환자의 VLDL 입자 수준 및 ApoC3을 보여준다.
도 9는 15일 동안 비히클, 단일 작용제 페노피브레이트 ("페노 (25mg/kg)" 및 "페노 (50mg/kg)") 및 화합물 2 ("C2 (5mg/kg)"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 (50 mg/kg) ("C2+페노 (50mg/kg)")로 처리된 자유롭게 공급된 패스트 푸드 식이 (FFD) 마우스에서의 투여 2시간 후 혈장 트리글리세리드의 변화를 보여준다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001 및 n = 처리군당 11-15마리의 동물. 데이터는 평균 ± SD로 제시된다.
도 10a 및 10b는 15일 동안 비히클, 단일 작용제 페노피브레이트 ("페노 (25mg/kg)" 및 "페노 (50 mg/kg)") 및 화합물 2 ("C2 (5mg/kg)"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 (50 mg/kg) ("C2+페노 (50 mg/kg)")로 처리된 동물에서의 각각 PPARα 및 LXRα 표적의 간 mRNA 발현을 보여준다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001 및 n = 처리군당 11-15마리의 동물. 데이터는 평균 ± SD로 제시된다.
도 11a 및 11b는 15일 동안 비히클, 단일 작용제 페노피브레이트 ("페노 (25mg/kg)" 및 "페노 (50mg/kg)") 및 화합물 2 ("C2 (5mg/kg)"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 (50 mg/kg) ("C2+페노 (50 mg/kg)")로 처리된, 표준 식이 (사료) 또는 FFD가 공급된 동물에서의 각각 혈장 ALT 및 AST 수준을 보여준다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001 및 n = 처리군당 10-15마리의 동물. 데이터는 평균 ± SEM으로 제공된다.
도 12a 및 12b는 15일 동안 비히클, 단일 작용제 페노피브레이트 ("페노 (25mg/kg)" 및 "페노 (50mg/kg)") 및 화합물 2 ("C2 (5mg/kg)"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 (50 mg/kg) ("C2+페노 (50mg/kg)")로 처리된 동물에서의 투여 2시간 후 각각 간 트리글리세리드 및 간 케톤체 (βOHB)의 수준을 보여준다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001, ns= 유의하지 않음 및 n = 처리군당 11-15마리의 동물. 데이터는 평균 ± SD로 제시된다.
도 13은 15일 동안 비히클, 단일 작용제 페노피브레이트 ("페노 (25mg/kg)" 및 "페노 (50mg/kg)") 및 화합물 2 ("C2 (5 mg/kg)"), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 (50 mg/kg) ("C2+페노 (50mg/kg)")로 처리된 동물의 간에서의 말론디알데히드의 양으로서 정량화된 산화성 스트레스를 보여준다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001 및 n = 처리군당 11-15마리의 동물. 데이터는 평균 ± SD로 제시된다.
도 14a 및 14b는 15일 동안 비히클, 단일 작용제 페노피브레이트 ("페노 (25 mg/kg)" 및 "페노 (50mg/kg)") 및 화합물 2 ("C2 (5mg/kg)), 및 페노피브레이트와 조합된 화합물 2 (50 mg/kg) ("C2+페노 (50 mg/kg)")로 처리된 동물의 간에서의 각각 섬유화유발 유전자 col1a1 및 timp1의 mRNA 발현을 보여준다. *p ≤ 0.05, **p ≤ 0.01, ***p ≤ 0.001, ****p ≤ 0.0001 및 n = 처리군당 11-15마리의 동물. 데이터는 평균 ± SD로 제시된다.

본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본 발명은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법을 제공하며, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

정의

용어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적 포괄적 의미로, 즉 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다. 추가로, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, "작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제를 포함한다.

정량적 측정과 관련하여 사용된 본원에 사용된 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%, 또는 ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다. 예를 들어, "약 30%"는 33% - 27%, 또는 31.5% - 28.5%, 또는 30.3% - 29.7%를 의미할 것이다.

본원에 일반적으로 사용된 "ACC 억제제"는 아세틸 CoA 카르복실라제 효소의 활성을 감소시키는 임의의 치료제를 의미한다.

본원에 사용된 "비-알콜성 지방간 질환" 또는 "NAFLD"는 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), NASH에 의해 유발된 간 섬유증, NASH에 의해 유발된 간 경변증, 또는 NASH에 의해 유발된 간세포성 암종 (HCC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 과도한 간 지방 축적을 특징으로 하고/거나 그에 의해 유발된 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미한다.

본원에 사용된 "고트리글리세리드혈증"은 혈액 트리글리세리드 수준이 비정상적 수준으로 상승된 상태를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 의미하고, 인간 및 동물 대상체, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.

본원에 사용된 "치료 유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하는, 물질 (예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제제), 또는 2종 이상의 작용제 또는 화합물의 조합의 양, 또는 2종 이상의 작용제 또는 화합물과 조합된 개별 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 물질의 치료 유효량은 NAFLD를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, NAFLD를 치료, 진단, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지될 바와 같이, 물질의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, NAFLD를 치료하기 위한 제제 중 화합물의 유효량은 NAFLD의 1종 이상의 증상 또는 특색을 완화, 호전, 경감, 억제, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 중증도를 감소시키고/거나, 그의 발생률을 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, "치료 유효량"은 NASH의 1종 이상의 증상을 치료하기에 충분한, 화합물 또는 화합물을 함유하는 조성물의 적어도 최소량이다.

본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 예방, 호전 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 NAFLD, 또는 NAFLD의 1종 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 예방, 호전 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 NAFLD의 진행을 예방하거나 중지시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 NAFLD의 재발생 또는 재발을 예방하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 표현 "단위 투여 형태"는 치료될 대상체에게 적절한 치료 제제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 활성제의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 활성제의 투여 시간 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물(들)과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가의 요법, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

치료 방법

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파(Vascepa)®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 도코사헥사엔산, α-리놀렌산, 헥사데카트리엔산, 스테아리돈산, 에이코사트리엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 헨에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산 등), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NAFLD를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, NAFLD는 지방증이다. 일부 실시양태에서, NAFLD는 비-알콜성 지방간염 (NASH)이다. 일부 실시양태에서, NAFLD는 NASH에 의해 유발된 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, NAFLD는 NASH에 의해 유발된 간 경변증이다. 일부 실시양태에서, NAFLD는 NASH에 의해 유발된 간세포성 암종 (HCC)이다.

일부 측면에서, NASH에 의해 유발된 간 섬유증을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제는 화합물 1 또는 화합물 2이다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 어유, 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르 및 무라글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 환자는 비-경변성이다.

일부 실시양태에서, 환자는 병력적 간 생검에 의해 1 내지 4기 섬유증을 갖는다.

● 1기: 섬유증에 의한 문맥 영역의 비대;

● 2기: 문맥 영역 사이에 드물게 가교를 가지면서 문맥 영역으로부터 확장해나가는 섬유증;

● 3기: 간의 문맥 및 중앙 영역을 연결시키는 섬유증의 많은 가교

● 4기: <50%의 생검 섬유증을 갖는 확정적 간경변증.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (ACC 억제제를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 1을 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 2를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (ACC 억제제를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 2.5 kPa의 간 강직도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 2.9 kPa의 간 강직도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 1을 사용한 치료 전)에서 적어도 약 2.5 kPa의 간 강직도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 2.9 kPa의 간 강직도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 2를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 2.5 kPa의 간 강직도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 2.9 kPa의 간 강직도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 정상과 비교하여 기준선에서 ALT, TIMP-1 및/또는 PIII-NP의 상승된 혈청 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 20%만큼 환자의 MRI-PDFF를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 25%만큼 환자의 MRI-PDFF를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 30%만큼 환자의 MRI-PDFF를 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료된 환자 중 적어도 약 3 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, 치료된 환자 중 약 2 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (ACC 억제제를 사용한 치료 전 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제 (TIMP-1)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 5%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 6%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 7%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (화합물 1을 사용한 치료 전 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제 (TIMP-1)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 5%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 6%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 7%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (화합물 2를 사용한 치료 전 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제 (TIMP-1)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 5%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 6%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 7%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (ACC 억제제를 사용한 치료 전 N-말단 프로콜라겐 III-펩티드 (PIII-NP)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 9%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 10%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 13%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (화합물 1을 사용한 치료 전 N-말단 프로콜라겐 III-펩티드 (PIII-NP)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 9%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 10%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 13%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (화합물 2를 사용한 치료 전 N-말단 프로콜라겐 III-펩티드 (PIII-NP)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 9%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 10%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 13%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 고트리글리세리드혈증의 발생을 감소 또는 제거하거나 그의 중증도를 경감시키면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 환자의 혈장 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 환자는 비-경변성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (ACC 억제제를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 비-경변성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 1을 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 비-경변성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 2를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (ACC 억제제를 사용한 치료 전에)에서 데시리터당 약 150 밀리그램 (mg/dL) 미만의 정상 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 경계선상 높은 혈장 트리글리세리드 수준 (약 150 mg/dL 이상)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 약 500 mg/dL 이상의 적어도 높은 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 150 mg/dL 내지 199 mg/dL의 경계선상 높은 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 200 mg/dL 내지 499 mg/dL의 높은 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 500 mg/dL 초과의 매우 높은 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 약 250 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 1을 사용한 치료 전)에서 약 150 mg/dL 미만의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 200 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 250 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 2를 사용한 치료 전)에서 약 100 mg/dL 미만의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 200 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 250 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, NASH 및 약 150 mg/dL 미만의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 환자의 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, NASH 및 약 150 mg/dL 미만의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 환자의 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 200 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 250 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, NASH 및 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 환자의 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, NASH 및 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 환자의 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 200 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 250 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, NASH 및 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 환자의 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, NASH 및 적어도 약 150 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 환자의 트리글리세리드 수준을 실질적으로 증가시키지 않으면서 NASH를 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 어유, 예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 200 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 250 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, 치료된 환자 중 적어도 약 3 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, 치료된 환자 중 약 2분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다.

일부 실시양태에서, 치료된 환자의 트리글리세리드 수준은 치료 동안 유의하게 증가되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 환자의 트리글리세리드 수준은 치료 동안 기준선으로부터 약 10% 초과로 증가되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 환자의 트리글리세리드 수준은 치료 동안 기준선으로부터 약 5% 초과로 증가되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 환자의 트리글리세리드 수준은 치료 동안 기준선으로부터 약 1% 초과로 증가되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 환자의 트리글리세리드 수준은 치료 후에 실질적으로 동일하게 남아있으며, 예를 들어, 기준선의 약 ± 10% 또는 기준선의 약 ± 5%로 남아있다.

일부 실시양태에서, 치료된 환자는 등급 3 또는 4 트리글리세리드 상승을 경험하지 않는다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 페노피브레이트이다.

일부 실시양태에서, ACC 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2)는 치료 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유는 치료 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제 (예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2) 및 PPARα 효능제 또는 어유는 치료 유효량으로 투여된다.

ACC 억제제, 예컨대 화합물 1 또는 화합물 2, 및 PPARα 효능제 (예컨대 어유)의 조합은 (예를 들어, ALT, AST, GGT, ELF, 히알루론산, TIMP1, PIIINP, TG, MRI-PDFF, MRE, 및 피브로스캔)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 NASH의 마커를 개선시키는 것으로 고려된다. 기준선에서 PPARα 효능제 (예컨대 어유) 중인 환자는 ACC 억제제가 투여된 경우에 대사 파라미터의 개선 (예컨대 트리글리세리드의 감소)을 나타내는 것으로 추가로 고려된다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염을 갖는 비-경변성 환자에서 비-알콜성 지방간염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 약 20 mg의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염을 갖는 비-경변성 환자에서 비-알콜성 지방간염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 약 20 mg의 화합물 2를 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 인한 보상성 간경변증을 갖는 환자에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 이러한 방법은 비제한적으로 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 ACC 억제제의 투여를 포함한다. 투여는 1일 1회일 수 있고, 1일 용량은 비제한적으로 20 mg일 수 있다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 인한 보상성 간경변증을 갖는 환자에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 약 20 mg의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로 인한 보상성 간경변증을 갖는 환자에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 약 20 mg의 화합물 2를 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, NASH로 인한 보상성 간경변증을 갖는 환자에서 간 지방증을 개선시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 측면에서, NASH를 갖는 비-경변성 환자에서 간 지방증을 개선시키는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 환자는 기준선 (화합물 ACC 억제제를 사용한 치료 전)에서 적어도 약 8%의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 적어도 약 11%의 MRI-PDFF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 약 250 mg/dL 미만의 기준선 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 200 mg/dL 미만의 기준선 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 150 mg/dL 미만의 기준선 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 20%만큼 환자의 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF)을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 25%만큼 환자의 MRI-PDFF를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 30%만큼 환자의 MRI-PDFF를 감소시킨다.

일부 실시양태에서, ACC 억제제로 치료된 환자 중 적어도 약 3 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제로 치료된 환자 중 약 2 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1로 치료된 환자 중 적어도 약 3 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1로 치료된 환자 중 약 2 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 2로 치료된 환자 중 적어도 약 3 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2로 치료된 환자 중 약 2 분의 1은 기준선과 비교하여 MRI-PDFF의 약 30%의 감소를 달성한다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (치료 전 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제 (TIMP-1)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 5%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 6%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 7%만큼 환자의 TIMP-1의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 기준선 (치료 전 N-말단 프로콜라겐 III-펩티드 (PIII-NP)의 혈청 수준)과 비교하여 적어도 약 9%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 10%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 기준선과 비교하여 적어도 약 13%만큼 환자의 PIII-NP의 혈청 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 PPARα 효능제 또는 어유를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상승된 간 디아실글리세리드 수준을 갖는, 간 디아실글리세리드 수준의 감소를 필요로 하는 환자에서 간 디아실글리세리드 수준을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 간 막 지질의 회복을 필요로 하는 환자에서 간 막 지질을 회복시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 감소된 간 포스파티딜에탄올아민 수준을 갖는, 간 포스파티딜에탄올아민의 증가를 필요로 하는 환자에서 간 포스파티딜에탄올아민을 증가시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 감소된 간 포스파티딜콜린 수준을 갖는, 간 포스파티딜콜린의 증가를 필요로 하는 환자에서 간 포스파티딜콜린을 증가시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 담즙산 합성의 기질의 감소를 필요로 하는 환자에서 담즙산 합성의 기질을 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, Col1a1, 팔미톨레에이트, 이소부티릴카르니틴, 3-히드록시부티레이트 또는 3-히드록시부티릴카르니틴 중 1종 이상의 상승된 수준을 갖는 환자에서 NASH를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1일 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1일 1회 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 1일 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1일 1회 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1일 1회 약 20 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 유리 산 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산으로서 1일 1회 약 20 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 공-결정으로서 1일 1회 약 20 mg의 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산 유리 산과 동등한 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 1일 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 1일 1회 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 1일 1회 약 20 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 유리 산 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산으로서 1일 1회 약 20 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 공-결정으로서 1일 1회 약 20 mg의 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산 유리 산과 동등한 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, ACC 억제제는 ACC 억제제를 약 10 mg, 20 mg 또는 30 mg의 ACC 억제제의 유리 산과 동등한 양으로 포함하는 단위 투여 제제로 투여된다. 특정 실시양태에서, 캡슐 제제는 ACC 억제제를 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 ACC 억제제의 유리 산과 동등한 양으로 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 화합물 1을 약 10 mg, 20 mg 또는 30 mg의 화합물 1 유리 산과 동등한 양으로 포함하는 단위 투여 제제로 투여된다. 특정 실시양태에서, 캡슐 제제는 화합물 1을 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 화합물 1 유리 산과 동등한 양으로 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 화합물 2를 약 10 mg, 20 mg 또는 30 mg의 화합물 2 유리 산과 동등한 양으로 포함하는 단위 투여 제제로 투여된다. 특정 실시양태에서, 캡슐 제제는 화합물 2를 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg 또는 약 35 mg의 화합물 2 유리 산과 동등한 양으로 제공한다.

일부 실시양태에서, 1일 1회 ACC 억제제는 저녁에, 예컨대 현지 시간 약 오후 6시, 약 오후 7시, 약 오후 8시 또는 약 오후 9시에 또는 그 후에 투여된다.

일부 실시양태에서, 1일 1회 화합물 1은 저녁에, 예컨대 현지 시간 약 오후 6시, 약 오후 7시, 약 오후 8시 또는 약 오후 9시에 또는 그 후에 투여된다.

일부 실시양태에서, 1일 1회 화합물 2는 저녁에, 예컨대 현지 시간 약 오후 6시, 약 오후 7시, 약 오후 8시 또는 약 오후 9시에 또는 그 후에 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여된다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여된다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 감수성 개체에게 투여된다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그의 재발을 예방하거나, 지연시키거나, 또는 그의 중증도를 경감시키기 위해 계속된다.

화합물 1

화합물 1은 화학 명칭 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산 및 하기 구조를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물인 ACC 억제제이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산이며, 이는 또한 화합물 1 유리 산으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 (R)-2-(1-(2-(2-메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-메틸-6-(옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-메틸프로판산의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 중수소화 유사체가 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.

제약상 허용되는 염의 예는 적절한 염기로부터 유래된 염을 포함하며 이는 금속 이온 (예를 들어, 알루미늄, 아연, 알칼리 금속, 알칼리 토금속), 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 자연 또는 비-자연-발생 아미노산으로부터 유래된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 1급, 2급 또는 3급 아민 양이온으로부터 유래된 것을 포함한다. 대표적인 아민 또는 암모늄-기반 염은 아르기닌, 베타인, 히드라바민, 콜린, 디에틸아민, 리신, 벤자틴, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 디에탄올아민, 암모니아, 데아놀, N-메틸-글루카민, 트로메타민, 트리에탄올아민, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 1H-이미다졸, 에틸렌디아민, 피페라진, 프로카인 및 베네타민으로부터 유래된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질 형태이다. 화합물 1의 특정 결정질 형태는 미국 특허 출원 공개 US 2017/0267690 A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 US 2017/0267690 A1에 기재된 바와 같은 "화합물 1 형태 I", "화합물 1 형태 II", "화합물 1 형태 III", "화합물 1 형태 IV", "화합물 1 형태 V", "화합물 1 형태 VI", "화합물 1 형태 VII", "화합물 1 형태 VIII"이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 US 2017/0267690 A1에 기재된 바와 같은 "화합물 1 나트륨 형태 I", "화합물 1 나트륨 형태 II", "화합물 1 칼슘 형태 I", "화합물 1 마그네슘 형태 I", "화합물 1 디에탄올아민 형태 I" 또는 "화합물 1 피페라진 형태 I"이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 1.54 Å의 파장에서의 Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정된 바와 같은 하기 피크: 9.3, 15.0, 및 19.8 °2θ ± 0.2 °2θ를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물 1 형태 I이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 형태 I은 16.0, 24.0, 25.8, 및 27.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 1개 이상의 추가의 피크를 포함하는 회절도를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 그것이 약 9.2, 약 15.8, 약 19.6, 약 24.0, 약 25.6, 약 28.6, 및 약 8.7 도 2θ에서의 피크로부터 선택되는 그의 분말 X선 회절 패턴에서의 1개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 형태 1은 약 189℃ 내지 약 193℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 형태 I이 적어도 약 85%이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 결정질 형태는 화합물 1 형태 II, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 IV, 화합물 1 형태 V, 화합물 1 형태 VI, 화합물 1 형태 VII, 화합물 1 형태 VIII, 화합물 1 나트륨 형태 I, 화합물 1 나트륨 형태 II, 화합물 1 칼슘 형태 I, 화합물 1 마그네슘 형태, I 화합물 1 디에탄올아민 형태 I, 및 화합물 1 피페라진 형태 I로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 무정형 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질 화합물 1이 실질적으로 없다.

화합물 2

화합물 2는 화학 명칭 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산 및 하기 구조를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염, 공-결정, 용매화물 또는 수화물인 ACC 억제제이다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산이며, 이는 또한 화합물 2 유리 산으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 2-[1-[(2R)-2-[(4-히드록시시클로헥실)옥시]-2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,4-디옥소-1H,2H,3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판산의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 중수소화 유사체가 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.

PPARα 효능제

상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 알파 (PPARα) 효능제를 포함하는 조합물을 포함한다.

퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 (PPAR)는 마우스 및 인간으로부터 클로닝된 3종의 하위유형: PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 포함한 리간드-활성화된 전사 인자의 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ 서열은 예를 들어 진뱅크(GenBank)® 서열 데이터베이스로부터 공중 이용가능하다. PPARα는 또한 NR1C1 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 C, 구성원 1)로 공지되어 있다. PPARα 효능제는 PPARα를 활성화시킨다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 혼합된 PPARα/δ 효능제, 예컨대 GFT505가 아니다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 사로글리타자르가 아니다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 선택적 PPARα 효능제, 예컨대 PPARγ 및 PPARδ 대비 PPARα에 대해 적어도 약 10배, 약 20배, 약 50배 또는 약 100배 선택성을 갖는 PPARα 효능제이다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 인간 PPARγ 및 PPARδ를 활성화시키는 그의 활성과 비교하여 적어도 약 10배, 약 20배, 약 50배, 또는 약 100배 더 높은 인간 PPARα를 활성화시키는 활성을 갖는 선택적 PPARα 효능제이다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 하기로부터 선택된다:

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 피브레이트, 카르보졸계 화합물 또는 피페리딘계 화합물이다.

피브레이트는 예를 들어 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 겜피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트 및 심피브레이트를 포함한, 양친매성 카르복실산인 화합물의 한 부류이다. 카르보졸계 PPARα 효능제는 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0286210에 기재된 화합물, 예컨대 하기를 포함한다.

미국 특허 출원 공개 번호 2010/0286210은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

피페리딘계 화합물은 문헌 [Christopher D. Kane et al., Molecular Pharmacology, 2009, 75(2):296-306 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에 기재된 것, 예컨대 하기를 포함한다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 국제 특허 출원 WO2017044551 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 화합물, 예컨대 하기이다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 오메가-3 지방산 (예를 들어, 이코사펜트 에틸 (바세파®), 도코사헥사엔산)이다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 도코사헥사엔산 (DHA)이다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 이코사펜트 에틸이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산을 포함하는 조성물, 예컨대 어유로 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 이코사펜트 에틸이다. 일부 실시양태에서, 도코사헥사엔산은 도코사헥사엔산을 포함하는 조성물, 예컨대 어유로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2를 어유와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 미국 특허 출원 공개 US20070197615 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 화합물, 예컨대 NS-220이다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 페노피브레이트이다. 일부 실시양태에서, 페노피브레이트는 1일에 약 30 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페노피브레이트는 1일 1회 약 30 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페노피브레이트는 1일 1회 약 30 내지 약 67 mg, 약 40 내지 약 54 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 150 mg, 약 90 내지 약 200 mg, 약 120 내지 약 160 mg, 약 50 mg, 또는 약 150 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페노피브레이트는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페노피브레이트의 1일 투여량은 각각 약 30 mg, 약 40 mg, 약 43 mg, 약 48 mg, 약 50 mg, 약 54 mg, 약 67 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 134 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 160 mg 또는 약 200 mg의 페노피브레이트를 함유하는 1개 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 베자피브레이트이다. 일부 실시양태에서, 베자피브레이트는 1일에 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베자피브레이트는 1일에 3회 200 mg 베자피브레이트를 포함하는 1개의 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 시프로피브레이트이다. 일부 실시양태에서, 시프로피브레이트는 1일에 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시프로피브레이트는 1일에 100 mg 시프로피브레이트를 포함하는 1개의 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 클로피브레이트이다. 일부 실시양태에서, 클로피브레이트는 1일 4회 경구로 약 500 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 겜피브로질이다. 일부 실시양태에서, 겜피브로질은 1일 2회 경구로 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 겜피브로질은 아침 및 저녁 식사 30분 전에 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 페마피브레이트이다. 일부 실시양태에서, 페마피브레이트는 1일 2회 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 GW409544, AZ 242, LY518674 및 글리타자르, 예컨대 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 사로글리타자르를 포함한 PPARα/γ 이중 효능제이다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제는 사로글리타자르이다. 일부 실시양태에서, 사로글리타자르는 1일 1회 약 4 mg의 양으로 경구로 투여된다.

추가의 치료제

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 환자에게 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 오토탁신 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제, 글루타티온 전구체, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 길항제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극제, 리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 억제제, 리소포스파티드산 수용체 길항제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제, 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제, 케토헥소키나제 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체, 혈관 부착 단백질 (VAP-1), 혈소판 유래 성장 인자 길항제, 결합 조직 성장 인자 길항제, PTP1b 억제제 및 ASK1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 안지오텐신 II 수용체 길항제이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이다. 일부 실시양태에서, ACE 억제제는 에날라프릴이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 카스파제 억제제이다. 일부 실시양태에서 카스파제 억제제는 엠리카산이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 카텝신 B 억제제이다. 일부 실시양태에서 카텝신 B 억제제는 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 VBY-376이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 CCR2 케모카인 길항제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 혼합된 CCR2/CCR5 케모카인 길항제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 CCR2/CCR5 케모카인 길항제는 세니크리비록이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 CCR5 케모카인 길항제이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 클로라이드 채널 자극제이다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 채널 자극제는 코비프로스톤이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 콜레스테롤 가용화제이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제이다. 일부 실시양태에서, DGAT1 억제제는 LCQ908이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제이다. 일부 실시양태에서, DPPIV 억제제는 리나글립틴이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제이다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 INT-747 (오베티콜산)이다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 PX-102이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 FXR/TGR5 이중 효능제이다. 일부 실시양태에서, FXR/TGR5 이중 효능제는 INT-767이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 갈렉틴-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴-3 억제제는 GR-MD-02이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제이다. 일부 실시양태에서, GLP1 효능제는 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, GLP1 효능제는 엑세나티드이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 글루타티온 전구체이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 VBY-376이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HMG CoA 리덕타제 억제제이다. 일부 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이다. 일부 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제이다. 일부 실시양태에서, 11β-HSD1 억제제는 RO5093151이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 IL-1β 길항제이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 IL-6 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-6 길항제는 혼합된 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 억제제는 BLX-1002이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 IL-10 효능제이다. 일부 실시양태에서, IL-10 효능제는 peg-일로데카킨이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 IL-17 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 KD-025이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제이다. 일부 실시양태에서, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제는 SHP-626이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 렙틴 유사체이다. 일부 실시양태에서 렙틴 유사체는 메트레렙틴이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 5-리폭시게나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 5-리폭시게나제 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 LPL 유전자 자극제이다. 일부 실시양태에서 LPL 유전자 자극제는 알리포겐 티파르보벡이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, LOXL2 억제제는 항-LOXL2 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 GS-6624 (심투주맙)이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 PDE3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PDE3 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 PDE4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PDE4 억제제는 ASP-9831이다. 일부 실시양태에서, PDE4 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 포스포리파제 C (PLC) 억제제이다. 일부 실시양태에서, PLC 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제이다. 일부 실시양태에서 ROCK2 억제제는 KD-025이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 레모글리플로진 에타보네이트이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제는 아람콜이다. 일부 실시양태에서, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제는 CVT-12805이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제이다. 일부 실시양태에서 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제는 MGL-3196이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 트랜스글루타미나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체는 메르캅타민이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 트랜스글루타미나제 억제제 전구체이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 PTP1b 억제제이다. 일부 실시양태에서, PTP1b 억제제는 A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002 또는 TTP814이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 ASK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, ASK1 억제제는 GS4977이다. 일부 실시양태에서, ASK1 억제제는 세론세르팁 (GS-4997)이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 엠리카산, 에날라프릴, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루티드, 메르캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심, peg-일로데카킨, 피오글리타존, PX-102, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신, 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산 및 VBY-376으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 아세틸살리실산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 알리포겐 티파르보벡이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 아람콜이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 아토르바스타틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 BLX-1002이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 세니크리비록이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 코비프로스톤이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 콜레세벨람이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 엠리카산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 에날라프릴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 GR-MD-02이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 히드로클로로티아지드이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산)이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 IMM-124E이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 KD-025이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 리나글립틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 메르캅타민이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 MGL-3196이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 오베티콜산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 올레속심이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 peg-일로데카킨이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 피오글리타존이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 PX-102이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 레모글리플로진 에타보네이트이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 SHP-626이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 솔리트로마이신이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 티펠루카스트이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 TRX-318이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 우르소데옥시콜산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 하나는 VBY-376이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 항당뇨병제이다. 일부 실시양태에서, 항당뇨병제는 아데노신 A₁ 수용체 효능제 (예를 들어 아데노신, CCPA, CVT-3619, GR-190718), 아데노신 A₂ 수용체 길항제 (이스트라데필린, SCH-58261), 알도스 리덕타제 억제제, α-아밀라제 억제제 (예를 들어 텐다미스타트, 트레아스타틴, AL-3688), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 카미글리보스, 디포신, 에미글리테이트, 미글리톨, 프라디미신-Q, 사르보스타틴, 보글리보스), 아밀린 유사체 (예를 들어 AC164209 및 프람린티드), AMPK 활성화제, β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), β-케토아실-아실 담체 단백질 신타제 억제제, 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, DGAT-2 억제제, DPP-4 억제제 (예를 들어 알로글립틴, 아나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 리나글립틴, 오마리글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테넬리글립틴, 트렐라글립틴, 및 빌다글립틴), ERN1 억제제, 지방산 산화 억제제, 지방산 신타제 (FAS) 억제제, FGF21 유도체, 프룩토스 1,6-디포스파타제 억제제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 글루카곤 수용체 조정제, 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), 글루코키나제 억제제 (예를 들어 TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 및 GKM-001), 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), GSK-3 억제제, GPR119 효능제 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), GPBAR1 (TGR5) 효능제 (예를 들어 INT-777, XL-475), GPR39 조정제, GPR40 효능제 (예를 들어 TAK-875), GPR41 조정제, GPR43 조정제, GPR81 조정제, GPR120 효능제, HSL 억제제, IκB 억제제, ILI-베타 조정제, 인슐린 또는 인슐린 유사체 (그의 경구, 흡입 또는 주사가능한 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 또는 그의 유사체, 인슐린 분비촉진제, JNK 억제제 (예를 들어 CC-359), 카파 오피오이드 수용체 조정제, LY3084077, Kvl.3 억제제 (예를 들어 ChTX, 클로파즈민, WIN-173173), MAP4K4 억제제, MC₁ 또는 MC₄ 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 메글리티니드 (예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드), 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, NF-κB 억제제, 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, PDE-10 억제제, PDHK2 억제제, PDHK4 억제제, PKC (PKC-알파, PKC-베타 및 PKC-감마 포함) 억제제, PTP1b 억제제 (예를 들어 트로두스퀘민), 레티놀 결합 단백질 4 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, SGLT1 억제제 (예를 들어 GSK1614235), SIRT-1 억제제 (예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840, GSK184072), 소마토스타틴 수용체 억제제, 술포닐우레아 (예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 블리미피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드), 티아졸리딘디온 (예를 들어 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 로베글리타존, MSDC-0602, 네토글리타존, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 및 트로글리타존), TORC2 억제제, 유로텐신 II 수용체 효능제, 바소프레신 효능제 (예를 들어 DDAVP, WAY-141608), VPAC2 수용체 효능제, 또는 케토헥소키나제 억제제 (예를 들어 PF-06835919)이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 항비만제이다. 일부 실시양태에서, 항비만제는 apoB-MTP 억제제 (예를 들어 디를로타피드, JTT130, SLX4090, 우시스타피드), β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), 봄베신 수용체 효능제, BRS3 조정제, CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, CCK_A 효능제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF) 또는 그의 유사체 (예를 들어 악소킨, NT-501), 콘트라브(Contrave)™ (부프로프리온/날트렉손), 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, 엠파틱(Empatic)™ (프람린티드/메트레렙틴), 5-HT_2C 효능제 (예를 들어 로르카세린), 갈라닌 길항제, 그렐린 효능제 또는 길항제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), H3 길항제 또는 역 효능제, 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 렙틴 또는 그의 유사체 (예를 들어 메트레렙틴), 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴), MC₁ 또는 MC₄ 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 멜라닌세포-자극 호르몬 또는 그의 유사체, MetAp2 억제제 (예를 들어 ZGN-433), 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 부프로프리온, 시부트라민, 펜테르민, 테소펜신), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, NPY 길항제 (예를 들어 벨네페리트), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어 날트렉손), 오렉신 수용체 길항제 (예를 들어 알모렉산트, 렘보렉산트, SB-334,867, SB-408,124, SB-649,868, 수보렉산트), 옥신토모듈린 또는 그의 유사체, PYY 또는 그의 유사체 (예를 들어 PYY_1-36, PYY_3-36), 큐시미아(Qsymia)™ (펜테르민/토피라메이트), RXR-알파 조정제, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD-1) 억제제, 또는 교감신경흥분제이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 지질 강하제이다. 일부 실시양태에서, 지질 강하제는 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 5-LOX 억제제 (예를 들어 BAY X 1005), FLAP 억제제 (예를 들어 AM-679), HMG CoA 신타제 억제제, 지단백질 합성 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도제, LXR 수용체 조정제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제, 니아신, 혈소판 응집 억제제, 레닌-안지오텐신 시스템 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제 또는 트리글리세리드 합성 억제제이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 대사 장애를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 치료하기 위한 작용제는 ABC 수송체 활성화제, ACT-434964 (액테리온(Actelion)), ANG-5 억제제, 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어 MC4262), CCX-872, DUR-928 (듀렉트(Durect)), ESP41091, F-652 (제네론(Generon)), FGF21 효능제 (예를 들어 BMS-986036), 포메피졸 (랩터(Raptor)), FXR 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제 (예를 들어 INT-767), 그렐린 길항제 (예를 들어 TZP-301), 글루코실세라미드 신타제 억제제, GPR17 조정제, GPR119 효능제, IG-MD-014 (인디겐(Indigene)), IMM-124E (이뮤론(Immuron)), 리소솜 경로 조정제 (예를 들어 CAT5000), 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제 (예를 들어 KI-1361-17), MCL1 억제제 (예를 들어 CMPX-1023), mTORC1 억제제, NaCT (예를 들어 SLC13A5) 억제제, NHE3 억제제 (예를 들어 RDX-011, 테나파노르), NP003 (뉴랄투스(Neuraltus)), PBI-4050 (프로메틱(ProMetic)), 단백질항상성 조절제 (예를 들어 PTI-130, PTI-428, PTI-C1811), PS248288 (파마코페이아(Pharmacopeia)/머크(Merck)), PX-102 (페넥스(Phenex)), RG7410. RG7652, ROCK 억제제, SBC-104 (시나게바 바이오파마(Synageva BioPharma)), SPX-100 (스페릭스(Spherix)), 스테아로일 CoA 데새투라제 억제제 (예를 들어 CVT-12805), TRC150094 (토렌트(Torrent)) 또는 ZYH7 (자이두스 카딜라(Zydus Cadila))이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 지방증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 지방증을 치료하기 위한 작용제는 아디포넥틴 유사체 (예를 들어 PX 811013), 아람콜 (갈메드(Galmed)), ASK1 억제제 (예를 들어 GS4977, GS4997 (또한 세론세르팁으로 공지됨)), AZD4076 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 담즙산 격리제 (예를 들어 오베티콜산), BL-1060 (갈메드(Galmed)), BMS986171 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), CCR5/CCR2 길항제 (예를 들어 세니크리비록), 칸나비디올, CER-209 (세레니스(Cerenis)), 시스테아민 유사체 (예를 들어 RP-103, RP-104), DS102 (디에스 바이오파마(DS Biopharma)), EGS21 (엔조(Enzo)), 엘라피브라노르 (장피트(Genfit)), 엠리카산 (아이던(Idun)), 에틸 에이코사펜타엔산 (모치다(Mochida)), FXR 효능제, GPBAR1 효능제 (예를 들어 RDX009), GR-MD-02 (갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)), 류신/실데나필/메트포르민 (누서트(NuSirt)), LCQ908 (노파르티스(Novartis)), LJN452 (노파르티스), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), MAT-8800 (마티나스(Matinas)), MB-10866 (메타바시스(Metabasis)), miR-103/107 억제제 (예를 들어 RG-125), MK-4074 (머크 앤 캄파니 (Merck & Co.)), 날메펜 (타이완제이(TaiwanJ)), 니보카산 (길리아드(Gilead)), NGM-282 (엔지엠 바이오파마슈티칼스(NGM Biopharmaceuticals)), 오메가-3 카르복실산 또는 그의 혼합물 (예를 들어 에파노바(Epanova)™), PX-102 (페넥스), PX-104 (페넥스), 레모글리플로진 에타보네이트 (키세이(Kissei)), 사로글리타자르 (자이두스-카딜라(Zydus-Cadila)), SAR-548304 (사노피-아벤티스(sanofi-aventis)), 티펠루카스트 (교린(Kyorin)), 우르소데옥시콜산, VK2809 (바이킹(Viking)), 또는 XL335 (엑셀릭시스(Exelixis))이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 세론세르팁, FXR 효능제 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 염증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 염증을 치료하기 위한 작용제는 T_h17 세포의 분화 또는 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 염증을 치료하기 위한 작용제는 카스파제 억제제 (예를 들어 엠리카산), TGF-β 억제제, IL-1β 억제제, IL-6 억제제, IL-17 억제제, IL-17a 억제제, IL-17F 억제제, IL-21 억제제, IL-23 억제제 (예를 들어 구셀쿠맙), IMM-124E, RORγt 억제제 (예를 들어 JTE-151) RORα 억제제, 솔리트로마이신 (셈프라(Cempra)) 또는 혈관 부착 단백질-1 억제제 (예를 들어 PXS-4728A)이다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 하나는 섬유증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 섬유증을 치료하기 위한 작용제는 세니크리비록 (토비라(Tobira)/다케다(Takeda)), CNX-014/023/024/025 (코넥시오스(Connexios)), 엔도텔린 길항제 (예를 들어 A192621, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, BQ-123, BQ-788, 마시텐탄, 시탁센탄, 테조센탄, 지보텐탄), 에타네르셉트, 에비타르 (에이드테라퓨틱스(AdeTherapeutics)), 섬유모세포 성장 인자 억제제, 갈렉틴-3 억제제, 이마티닙, IVA337 (인벤티바(Inventiva)), N-아세틸시스테인, 닌테다닙, 피르페니돈, RG6069 (로슈(Roche)), SP20102 (사르페즈(Sarfez)), 티펠루카스트 (교린), 또는 XOMA 089 (조마(Xoma))이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 환자에게 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 20 mg의 화합물 1을 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 20 mg의 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면에서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서:

방법은 그를 필요로 하는 환자에게 약 20 mg의 화합물 1을 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고,

환자는 투여 전에 <250 mg/dL의 혈청 트리글리세리드 수준을 갖는다.

방법은 그를 필요로 하는 환자에게 약 20 mg의 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 세론세르팁, FXR 효능제, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고,

PPARα 효능제는 페노피브레이트, 베자피브레이트, 엘라피브라노르 또는 사로글리타자르이고,

환자는 PPARα 효능제 또는 어유와 조합된 화합물 1의 투여 전에 <250 mg/dL의 혈청 트리글리세리드 수준을 갖는다.

환자는 PPARα 효능제 또는 어유와 조합된 화합물 2의 투여 전에 <250 mg/dL의 혈청 트리글리세리드 수준을 갖는다.

환자는 (임의로 PPARα 효능제 또는 어유와 조합된) 화합물 1의 투여 전에 PPARα 효능제 또는 어유를 투여받는다.

환자는 (임의로 PPARα 효능제 또는 어유와 조합된) 화합물 2의 투여 전에 PPARα 효능제 또는 어유를 투여받는다.

조합 투여

본원에 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2를 PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2, PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의적인 1종 이상의 치료제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "조합하여"는 각각의 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2, PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의적인 1종 이상의 치료제가 환자에게 임의의 순서로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 또는 단일 조성물, 제제 또는 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다.

ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2, PPARα 효능제 또는 어유, 및 임의적인 1종 이상의 추가의 치료제가 동일한 날에 또는 상이한 날에 및 적절한 투여 프로토콜에 따라 임의의 순서로 투여될 수 있다는 것이 인지될 것이다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유의 투여는 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 투여가 시작하기 소정 기간 (예컨대 적어도 1일, 3일, 1주, 2주 또는 1개월) 전에 시작하고, 임의로 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 투여 기간의 적어도 일부 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유의 투여는 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 투여가 시작한 동일한 날에 시작한다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2는 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 투여가 시작한 후 적어도 소정 기간 (예컨대 적어도 1일, 3일, 1주, 2주 또는 1개월) 동안 PPARα 효능제 또는 어유와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유의 투여는 환자가 상승된 트리글리세리드 수준, 예컨대 적어도 경계선상 높은 트리글리세리드 수준을 나타내는 경우에 시작한다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유의 투여는 환자가 정상 트리글리세리드 수준을 나타낼 때까지 계속된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유의 투여는 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 전체 치료 과정 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는 환자가 PPARα 효능제 또는 어유를 투여받고 있는 동안 환자가 상승된 트리글리세리드 수준, 예컨대 적어도 경계선상 높은 트리글리세리드 수준을 나타내는 경우에 중지되거나 또는 감소된 투여량으로 투여되고, 환자가 임의로 PPARα 효능제 또는 어유의 계속된 투여 하에 정상 트리글리세리드 수준을 나타낸 후에 재개된다. 일부 실시양태에서, 동일한 PPARα 효능제 또는 어유가 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 치료 과정 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 상이한 PPARα 효능제 또는 어유가 ACC 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2의 치료 과정 동안 투여된다.

PPARα 효능제 또는 추가의 치료제의 투여

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 임의적인 추가의 치료제는 약 0.1 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 각각의 1종 이상의 임의적인 추가의 작용제는 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 그를 필요로 하는 환자에 대한 0.1 mg/일, 0.5 mg/일, 1 mg/일, 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 45 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 250 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일의 PPARα 효능제 및 임의로 치료제의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 각각의 1종 이상의 추가의 치료제의 총 1일 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2950 mg, 또는 약 3000 mg으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 각각의 1종 이상의 추가의 치료제의 총 1일 용량은 독립적으로 약 5 mg 내지 약 3000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 3000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 20 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 750 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg이다.

추가의 치료제의 단위 투여 형태

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 및 각각의 1종 이상의 임의적인 추가의 치료제는 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 PPARα 효능제 또는 치료제를 포함하는 단위 투여 제제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg의 PPARα 효능제 또는 추가의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 PPARα 효능제 또는 추가의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 약 5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 및 약 50 mg의 PPARα 효능제 또는 추가의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.

PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제의 투여

일부 실시양태에서, 제공된 방법은 PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 1회 ("QD") 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여는 "BID", 또는 1일에 2번의 상이한 시간에 투여되는 2개의 등가 용량으로 투여되는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 "TID", 또는 1일에 3번의 상이한 시간에 투여되는 3개의 등가 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 "QID", 또는 1일에 4번의 상이한 시간에 투여되는 4개의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 치료 사이에 다양한 일수 (0, 14, 21, 28일)를 가지면서 다양한 일수 (예를 들어 14, 21, 28일) 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제는 환자에게 공복 상태 하에 투여되고, 총 1일 용량은 상기 및 본원에 고려된 것들 중 임의의 것이다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제는 환자에게 섭식 상태 하에 투여되고, 총 1일 용량은 상기 및 본원에 고려된 것들 중 임의의 것이다.

일부 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제는 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제는 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, PPARα 효능제 또는 어유 또는 추가의 치료제는 공복 상태에 투여된다.

PPARα 효능제 또는 치료제는 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.

화합물 1 또는 화합물 2 중 어느 것, 및 PPARα 효능제의 제약상 허용되는 조성물

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 화합물 2 중 어느 것을 포함하는 제약상 허용되는 조성물, 또는 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 PPARα 효능제의 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 조성물은 PPARα 효능제를 포함하는 조성물과 별개이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 PPARα 효능제는 동일한 조성물 중에 존재한다.

예시적인 이러한 제약상 허용되는 조성물은 하기 및 본원에 추가로 기재된다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ACC 억제제 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.

주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.

주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제의 지연된 흡수가 오일 비히클 중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서, 화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직에 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조된다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.

화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제는 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제는 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 상태 하에 제약상 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

한 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 생물학적 샘플에서 신생 지방산 합성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 방법은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제와 접촉시키는 단계를 포함한다.

한 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 생물학적 샘플에서 지방산 산화를 증가시키는 방법에 관한 것이며, 방법은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1 또는 화합물 2, 및/또는 PPARα 효능제와 접촉시키는 단계를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 비제한적으로 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.

실시예 1

NASH를 갖는 환자의 2상, 무작위화 위약-대조 시험에서의 화합물 1

방법: 이 이중-맹검, 위약-대조 시험에서, MRI 양성자 밀도 지방 분획 (PDFF) ≥8% 및 MR 탄성측정법 (MRE)에 의한 간 강직도 ≥2.5 kPa에 의해, 또는 NASH 및 1 내지 3기 섬유증과 일치하는 병력적 간 생검에 의해 비침습성으로 NASH로 진단된 126명의 비-경변성 대상체를 2:2:1로 무작위화시켜 화합물 1 20 mg, 화합물 1 5 mg, 또는 위약을 12주 (W12) 동안 경구로 QD 투여하였다. 중앙-판독 MRI-PDFF 및 MRE, 및 피브로스캔 및 섬유증의 혈청 마커를 기준선 및 W12에 측정하였다. 일부 대상체에서, 간 강직도 및 대조 감쇠 파라미터 (CAP)에 의한 간 지방 함량을 기준선 (즉 제0주) 및 제12주에 일시적 탄성측정법 (피브로스캔®; 에코센스(Echosens), 프랑스 파리)을 사용하여 평가하였다.

표준 지질 검정 (혈청 트리글리세리드 ("TG"), 총 콜레스테롤 ("TC"), 저밀도 지단백질 콜레스테롤 ("LDL-C"), 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤 ("HDL-C"))에 더하여, 지단백질을 또한 기준선 ("BL"), 제1주 (W1), 제4주 (W4), 및 W12에 공복 혈청 샘플에서 핵 자기 공명 분광분석법 (NMR 리포프로파일(LipoProfile)®, 랩코르프(LabCorp))에 의해 측정하였다. 화합물 1-처리된 대상체에서의 BL로부터의 변화를 윌콕슨 부호-순위 검정을 사용하여 평가하고 위약과의 비교는 윌콕신 순위-합계 검정을 사용하여 평가하였다 (모두 본페로니 조정을 거침).

아실카르니틴 종 측정을 초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법 (UHPLC-MS; 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UHPLC, 워터스 코포레이션, 밀포드(Milford), 미국 매사추세츠주) 및 하이브리드 사중극자-오비트랩 질량 분광계 (큐-이그젝티브 써모피셔 사이언티픽(Q-Exactive Thermo Fischer Scientific), 월섬(Waltham), 미국 매사추세츠주) 플랫폼에서 전기분무 이온화-양성 및 -음성 모드로 공지된 바와 같이 수행하였다.

결과 (MRI-PDFF 및 MRE): 대다수의 대상체는 여성 (65%) 및 당뇨병 (60%)이었다; 기준선에서의 중앙 MRI-PDFF 및 MRE-강직도는 각각 14.4% (IQR 11.1-19.0) 및 3.43 kPa (2.96-4.20)이었다; 대상체 중 40%는 MRE >3.64 kPa를 가졌고, 이는 진행성 (≥F3) 섬유증과 일치하였다. W12에, 화합물 1 20 mg은 위약과 비교하여 MRI-PDFF의 통계학적으로 및 임상적으로 유의한 감소를 발생시켰다; 화합물 1 5 mg과 위약 사이의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다 (표 1). W12에, 화합물 1 20 mg으로 처리된 대상체 중 48% (위약 대비 p=0.004), 화합물 1 5 mg으로 처리된 대상체 중 23% (위약 대비 p=0.433), 및 위약으로 처리된 대상체 중 15%에서 MRI-PDFF의 ≥30% 감소가 관찰되었다.

일부 대상체에서, 간 지방증을 CAP에 의해 측정하였다. CAP의 용량-의존성 감소가 MRI-PDFF의 변화가 병행하는 화합물 1-처리된 환자에서 관찰되었으나, CAP의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (데이터는 제시되지 않음). 화합물 1-처리된 환자와 위약 처리된 환자 사이에서의 CAP의 변화의 차이는 M 프로브에 비해 XL 프로브를 사용하여 측정된 경우에 가장 명백하였다.

MRE에 의한 간 강직도의 변화는 군 사이에서 상이하지 않았다. 그러나, 화합물 1 20 mg으로 처리된 대상체는 TIMP-1의 혈청 수준의 유의한 감소를 가졌다 (표 1); TIMP-1의 변화는 PIII-NP (r=0.47; p=0.001) 및 히알루론산 (r=0.62; p<0.001)의 변화와 상관관계가 있었다. 혈청 ALT, 피브로스캔에 의한 간 강직도, 및 PIII-NP의 용량-의존성, 그러나 통계학적으로 유의하지는 않은 감소가 또한 관찰되었다. 화합물 1은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 피브로스캔에 의한 간 강직도의 변화는 사용된 프로브의 유형, 뿐만 아니라 시간 경과에 따른 동일한 유형의 프로브의 일관적인 사용에 따라 달라지는 것으로 보였다. M 프로브를 사용시, 처리군 사이에서 기준선에서 제12주까지 간 강직도의 변화의 차이가 관찰되지 않았다. XL 프로브로 측정된 환자에서, 간 강직도의 통계학적으로 유의한 감소가 위약과 비교하여 화합물 1-처리된 환자에서 관찰되었다. 구체적으로, 기준선에서 제12주까지의 중앙 (IQR) 상대 변화는 화합물 120 mg으로 처리된 환자에서 -7.2% (-32.6, 7.8) (위약 대비 p=0.04), 화합물 15 mg으로 처리된 환자에서 -3.6% (-23.8, 8.2) (위약 대비 p=0.02), 및 위약으로 처리된 환자에서 +30.6% (4.5, 63.8)였다. 측정 사이에서 동일한 프로브의 일관적인 사용이 또한 위약과 비교하여 화합물 1-처리군에서의 간 강직도의 유의한 감소와 연관되었다.

ALT, AST, GGT, ALP, TIMP-1, PIII-NP, 및 HA의 W12에서의 중앙 상대 변화 (IQR)의 결과가 또한 도 1에 요약되어 있다. 도 1에 보고된 p-값은 윌콕슨 순위-합계 검정에 의한 화합물 1 대 위약의 비교에 대한 것이다. 화합물 1을 어느 한 용량으로 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자보다 ALT, TIMP-1, 및 PIII-NP의 더 큰 중앙 상대 감소를 가졌다. TIMP-1은 위약에 비해 화합물 1 20 mg을 투여받은 환자 사이에서 통계적으로 유의하였다 (p=0.022) (도 1). 중앙 알칼리성 포스파타제는 화합물 1 20 mg을 투여받은 환자에서 9%만큼 증가되었으나 (위약 대비 p<0.001), 각각 화합물 1 5 mg 및 위약을 투여받은 환자에서 변화가 없거나 감소되었다. 다른 간 생화학 검정 및 복합 ELF 점수의 변화는 처리군 간에 유의하게 상이하지 않았다. PDFF-비반응자 (n=60)와 비교시, MRI-PDFF의 기준선으로부터 적어도 30% 상대 감소를 나타내는 33명의 환자는 또한 간 생화학 (ALT, AST, GGT) 및 ELF 점수 및 그의 구성요소의 감소를 보여주었다 (도 3).

지방산의 증가된 베타 산화의 대용 마커인 다중 장쇄 및 중쇄 아실카르니틴 종은, PDFF 반응을 갖지 않는 것들에 비해 PDFF 반응을 나타내는 화합물 1 20 mg 처리군에서 후속 1일 용량의 투여 전에 (~24시간) 유의하게 감소되었다 (표 3). 반대로, 화합물 1 5 mg 또는 위약 군에서의 환자는 PDFF 반응에 따라 비교할 때 아실카르니틴 종의 최소 변화를 보여주었다. 이들 데이터는 혈장 아실카르니틴의 측정이 화합물 1 처리 동안 증진된 미토콘드리아 β-산화 (화합물 1에 의한 ACC 억제 하의 개선된 지방산 이화작용)의 잠재적 말초 마커로서 사용될 수 있다는 것을 시사한다.

결과 (지질 파라미터): 중앙 연령은 56세였고, 67%는 여성이었고, 60%는 당뇨병을 가졌고, 45%는 BL에서 지질 강하 요법 중이었다 (39% 스타틴, 4.8% 피브레이트, 17% 기타). W12에, +11%, +13%, 및 -4%의 트리글리세리드 (TG)의 중앙 상대 변화가 화합물 1 20 mg, 화합물 1 5 mg, 및 위약으로 처리된 대상체 중에서 관찰되었다. 무증상, 등급 3 또는 4 TG 상승 (>500 mg/dL)이 화합물 1 20 mg (n=7) 또는 5 mg (n=9) 처리된 16명의 대상체에서 관찰되었다. 이들 16명의 대상체 중에서, 4명은 피브레이트 또는 어유 요법에 반응하였고, 나머지 12명의 대상체 중 7명은 화합물 1의 처리 또는 중지 없이 해소되었다. 등급 3 또는 4 TG 상승과 연관된 주요 인자는 기준선 TG 수준 >250 mg/dL이었다 (p<0.001).

화합물 1 처리된 대상체에서의 TG 상승은 W1에 피크에 다다랐고, 그 후에 감소되었다 (표 2). W12에, 위약 처리된 대상체에서의 5.5 mg/dL (-24, 26)의 감소와 비교하여 화합물 1-처리된 대상체 중에서 14 mg/dL (-6, 72)의 중앙 (IQR) TG 증가가 관찰되었다 (p=0.14). W1에서의 초저밀도 지단백질 (VLDL) 입자 및 VLDL-TG의 통계적으로 유의한 증가는 W12에 더 이상 유의하지 않았다. HDL-C, TC, 및 LDL-C의 W12에서의 기준선으로부터의 변화는 화합물 1-처리된 대상체에서 유의하지 않았으나, TC 및 LDL-C는 위약 처리된 대상체에서 감소되었다. 총 HDL 또는 총 LDL 입자의 유의한 변화가 화합물 1 처리된 대상체에서 관찰되지 않았다. 또한 위약과 비교하여 화합물 1 20 mg 또는 화합물 1 5 mg 하에서의 글루코스, 인슐린 또는 HbA1c의 유의한 변화가 존재하지 않았다.

결론: 이 무작위화, 위약-대조 연구에서, 간-표적화된, 경구 ACC 억제제 화합물 1 20 mg QD를 사용한 12-주 요법은 안전하였고, NASH를 갖는 환자에서 간 지방증 및 선택된 섬유증 마커의 유의한 개선으로 이어졌다. 추가적으로, 매일 화합물 1 20 mg으로 처리된 NASH 환자에서의 TG 상승은 VLDL 입자의 간 방출의 일시적 증가와 관련될 수 있는 것으로 고려된다. 혈청 TG 농도의 증가에도 불구하고, HDL 및 LDL 입자는 유의하게 변화되지 않았다.

표 1: W12에서의 영상화, ALT, 및 혈청 섬유증 마커의 상대 (%) 변화 *

* 달리 나타내지 않는 한, 모든 데이터는 기준선으로부터의 중앙 상대 (%) 변화이다. 각각의 헤더에서의 n 값은 각각의 처리 부문에 대한 대상체의 총수를 지칭하고, 셀 내에 제시된 n 값은 제시된 데이터에 대한 대상체의 수를 도시한다.

표 2: 12주 동안 매일 화합물 1 20 mg으로 처리된 대상체에서의 지질 파라미터

데이터는 중앙 (IQR)이다.

HDL-P, 총 HDL 입자; LDL-P, 총 LDL 입자; VLDL-P, 총 VLDL 입자; VLDL-TG, VLDL 트리글리세리드.

* BL과의 비교에 대해 p<0.05.

† 위약 대비 BL로부터의 변화의 비교에 대해 p<0.05.

표 3: 화합물 1 20 mg으로 처리된 환자에서의 아실카르니틴 종

실시예 2a

화합물 2 및 페노피브레이트: 수컷 C57B1/6 마우스에서의 지방간의 패스트 푸드 식이 모델을 사용한 14-일 경구 및 공급 약리학 연구

목적: 이 연구의 목적은 마우스의 비-알콜성 지방증에 대한 패스트 푸드 식이-유도된 모델에서 화합물 2 투여 10 내지 14일 후에 혈장 및 간 TG로의 중수소 혼입 및 간의 분자 생물학에 대한 화합물 2의 효과를 평가하는 것이다. 이 연구에 등록된 마우스에게 연구 시작 전 대략 9개월 동안 패스트 푸드 식이를 공급하였다. 1차 종점은 혈장 TG로의 중수소 혼입, 총 혈장 TG, 및 PPARα, 간 X 수용체 (LXR), 및 간으로부터의 레티노산 X 수용체 알파 (RXRα)의 염색질 면역침전 (IP)일 것이다.

동물 관리 및 사용 성명: 이 프로토콜에서의 모든 절차는 동물 복지법, 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침, 및 실험 동물 복지국에 따른다. 의뢰자 및 연구 지시자의 의견에서, 연구는 어떠한 이전 작업도 불필요하게 이중수행하지 않으며, 다른 모델은 연구 요건을 충족시킬 수 없다.

시험 세부사항:

● NA = 적용되지 않음

● 비히클: 역삼투 물 중 0.5% 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (중간 점도), 1% 에탄올, 98.5% 50 mM 트리스 완충제, pH 8 ± 0.5 (또는 등가물)

● 화합물 2 (Cmpd 2): 비히클 용액 중 (pH: 7.5 내지 8.5).

● 페노피브레이트: 식이 중에 0.1% 밀링됨.

● 패스트 푸드 및 표준 식이 마우스는 제1일에 수집된 체중에 기초하여 처리군에 대해 무작위화될 것이다.

● 프룩토스/글루코스 물

● 투여전 단계

● 동물 1 내지 98: 프룩토스/글루코스 물

● 동물 99 내지 108: 수돗물 자유롭게

● 투여 단계

● 군: 1 내지 4: 프룩토스/글루코스 물

● 군 5: 수돗물 자유롭게

● ²H₂O (중수소 옥시드-중수):

● ²H₂O 볼루스 주사: 군 1 내지 3의 각각의 동물에게 ²H₂O를 제10일에 25 mL/kg 복막내 (IP) 주사로 투여한다. ²H₂O 용량은 적용가능한 경우 화합물 2에 따를 것이다.

● 음용수 중 ²H₂O: 군 1 내지 3의 각각의 동물에게 ²H₂O를 제10일에 IP 주사 직후의 연구 지시를 통해 투여한다.

● 전혈 샘플을 실험 동안 수집한다. 간을 관찰할 것이고 조직 샘플을 수집할 것이다. 동물을 각각의 혈액 채취 및 예정된 희생 전 대략 4 내지 6시간 금식시킬 것이다.

실시예 2b

1일 1회 화합물 2 및 페노피브레이트를 사료로 투여함: 수컷 C57B1/6 마우스에서의 지방간의 패스트 푸드 식이 모델을 사용한 14-일 약리학 연구

목적: 이 연구의 목적은 지방, 콜레스테롤 및 프룩토스가 높은 식이 (패스트-푸드 식이, FFD)를 공급받은 마우스에서 화합물 2 경구 투여 (10 mg/kg QD), 또는 페노피브레이트 (사료로 0.1% 투여), 또는 조합물의 10 내지 14일 후에 혈장 및 간 TG 및 간의 분자 생물학에 대한 화합물 2의 효과를 평가하는 것이었다. 이 연구에 등록된 마우스에게 연구 시작 전 대략 9개월 동안 패스트 푸드 식이를 공급하였다. 1차 종점은 혈장 트리글리세리드, 간 트리글리세리드, 간 콜레스테롤, 및 qPCR에 의한 간 X 수용체α (LXRα), 및 스테롤 반응 요소 결합 단백질 -1c (SREBP1c) 표적 유전자의 간 유전자 발현이었다.

표 4: 시험 세부사항

● NA = 적용되지 않음

● 화합물 2 (Cmpd 2): 비히클 용액 중 (pH: 7.5 내지 8.5).

● 페노피브레이트: 식이 중에 0.1% 밀링됨.

● 프룩토스/글루코스 물

● 투여전 단계

● 동물 1 내지 80: 프룩토스/글루코스 물

● 투여 단계

● 모든 군: 프룩토스/글루코스 물

● 전혈 샘플을 연구의 생존기 동안 수집하고, 간을 종결시에 수집하였다. 동물을 각각의 혈액 채취 및 예정된 희생 전 대략 4 내지 6시간 금식시켰다.

이 모델에서 화합물 2 투여 2주 후에, 혈장 트리글리세리드는 비히클-처리된 동물에 비해 15%만큼 유의하게 증가된 한편, 사료 중 페노피브레이트와 화합물 2의 공투여는 화합물 2-처리군 및 비히클 대조군 둘 다에 비해 혈장 트리글리세리드를 유의게 감소시켰다 (도 4 참조). 화합물 2로의 처리는 표적 유전자의 증가된 발현과 연관되고, 페노피브레이트와 화합물 2의 첨가는 LXRα 및 SREBP1 표적 유전자 발현의 감소된 발현과 연관되었다 (도 6a-b). 따라서 LXRα/SREBP1 활성화 및 PPARα 감소가 ACC 억제제인 화합물 2 ("C2")-매개 고트리글리세리드혈증에 요구될 수 있는 것으로 고려된다. 페노피브레이트의 첨가는 간 트리글리세리드의 C2-유도된 감소에 영향을 미치지 않았으나, 간 콜레스테롤을 유의하게 추가로 감소시켰다 (도 5a 및 5b 참조). 혈장 βOHB는 이 마우스 모델에서 화합물 2 처리 14일 후에 유의하게 증가되었고, 페노피브레이트의 첨가에 의해 유의하게 추가로 증가되었다 (도 5c 참조).

결론: 데이터는 화합물 2와 PPARα 효능제의 공-투여가 ACC 억제에 의해 유도된 혈장 고트리글리세리드혈증을 호전시킬 수 있다는 것을 입증한다.

실시예 3

NASH로 인한 보상성 간경변증을 갖는 환자에서의 화합물 1

방법: 개념 증명 연구에서, NASH로 인한 의심되는 보상성 간경변증 (차일드-투르코트-퍼 [CTP]-A)을 갖는 10명의 대상체 (생검, 자기 공명 탄성측정법 [MRE] ≥4.67 kPa 또는 일시적 탄성측정법 ≥14.0 kPa에 의한 간 강직도, 또는 피브로테스트 ≥0.75 중 어느 하나에 의해 정의됨)는 12주 동안 1일 1회 경구로 화합물 1 20 mg을 투여받았다. 중앙-판독 자기 공명 영상화-양성자 밀도 지방 분획 (MRI-PDFF) 및 MRE, 및 섬유증의 혈청 마커를 기준선 (BL), 제4주 (W4), 및 제12주 (W12)에 측정하였다. DNL 결정을 위해, 중수 (²H₂O, 35 mL)를 기준선, W4, 및 W12 전 1-주 주기로 1일 3회 투여하였다. 팔미테이트로의 중수소 혼입을 GC/MS에 의해 공복 혈장 샘플에서 측정하고, 질량 동위원소이성질체 분포 분석을 사용하여 간 DNL 및 화합물 1에 의한 그의 억제를 계산하였다.

결과: BL과 비교하여, 간 PDFF (중앙: 9.2 vs. 4.6%; P=0.004) 및 혈청 ALT (46 vs. 32 U/L; P=0.008; 도 2)의 통계적으로 유의한 감소가 화합물 1 처리 12주 후에 관찰되었다. PDFF의 감소가 W4에 유의하였다. ≥30% 상대 감소가 W4에 5명의 대상체 (50%) 및 W12에 7명의 대상체 (70%)에서 관찰되었다. MRE-강직도 또는 혈청 섬유증 마커의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. PDFF의 감소는 ALT, ELF 점수, 및 PIII-NP의 변화와 상관관계가 있었다. 화합물 1은 내약성이 우수하였다; 어떠한 대상체도 연구 의약을 조기 중단하지 않았다. 중앙 (IQR) 공복 트리글리세리드는 BL에서의 147 mg/dL (105, 231)로부터 W12에서의 159 mg/dL (142, 248)로 증가하였으나 (P=0.008), 다른 지질 파라미터는 변화가 없었다. 1명의 대상체가 무증상 등급 3 고트리글리세리드혈증을 가졌고, 피브레이트 요법에 반응하였다. 공복 간 DNL에 대한 화합물 1의 영향과 관련된 데이터가 계류중이다.

결론: 개념 증명 연구에서, NASH로 인한 보상성 간경변증을 갖는 대상체에서의 간-표적화된, 경구 화합물 1로의 12-주 요법은 안전하였고, 간 지방증 및 혈청 ALT의 유의한 개선과 연관되었다.

실시예 4

환자에서의 화합물 1

지방증 (MRI-PDFF ≥ 10%) 및 F1-F3 섬유증 (MRE ≥ 2.88 kPa, 그러나 피브로텍스트 < 0.75, 병력적 영상화 및 간 생검에 기초하여 비-경변성)을 갖는 10명의 대상체를 12주 동안 20 mg 화합물 1로 처리하였다.

10명의 대상체 중 4명을 기준선에서 어유 또는 페노피브레이트 처리하고, 연구 지속기간 동안 병용 의약을 계속하였다. 연구 전반에 걸쳐 대상체를 안전 (유해 사건, 실험실 이상), 간 생화학, 섬유증 (ELF 및 그의 구성요소 TIMP-1, 히알루론산, PIII-NP) 및 세포 사멸 (CK18 M30 및 M65)의 혈청 마커, 간 강직도 (MRE) 및 지방 (MRI-PDFF)에 대해 모니터링하고, 신생 지질생성에 대한 효과를 중수 표지를 사용하여 평가하였다.

4명의 대상체를 실시예 1에 기재된 연구로부터의 8명의 대상체와 함께 분석하였다. 이들 12명의 대상체를 연구의 적어도 6주 동안 어유 또는 피브레이트 처리하고, 기준선에서 어유 또는 피브레이트 처리된 대상체 또는 등급화된 고트리글리세리드혈증을 갖고 연구 동안 어유 또는 피브레이트를 제공받은 대상체를 포함시켰다. 결과는 표 6 및 도 7에 요약되어 있다.

표 6: 화합물 1 및 피브레이트/어유는 개선된 효능을 보여준다

연속 데이터는 중앙 (IQR)이다; 피브레이트 / 어유 > 6주 동안; *환자는 제1주 후에 페노피브레이트를 시작하였다; ^†단지 실시예 1에 기재된 2상 연구에서만, 화합물 1+피브레이트 / 어유에 대해 n=6.

표 6에 제시된 바와 같이, 거의 모든 영상화, 간 생화학, 섬유증의 혈청 마커, 및 대사 파라미터 데이터가 화합물 1 단독과 비교하여 PPARα 효능제 (페노피브레이트 또는 어유)와 조합된 화합물 1의 개선된 효능을 입증한다; PIII-NP는 3개의 처리군 중에서 유사하다.

이들 12명의 대상체 중 1명은 제1주에 등급 3 고트리글리세리드혈증을 가진 후에 145 mg 페노피브레이트를 투여받았다. 모든 모니터링된 TG 관련 측정 (총 TG, 아포지단백질 B48 ("APOB48"), VLDL-P 및 아포지단백질 C3 ("APOC3"))은 페노피브레이트로의 개입 후에 기준선 미만으로 개선되었다 (도 8a 및 8b). 데이터는 PPARα 효능제가 효능을 증진시키고 트리글리세리드의 증가를 무효화할 수 있다는 것을 시사한다.

실시예 5

NASH를 갖는 환자에서의 화합물 1

기존 피브레이트 또는 어유 처리가 없고, 보상성 간 기능을 갖는 F3-F4 NASH 섬유증 (이는 비침습성 마커 및 6개월 내 스크리닝에서의 병력적 생검에 의해 결정될 수 있음)을 나타내는 자들을 포함한 대상체에게 20 mg의 화합물 1 및 투여량 농도 (예를 들어, 145 mg)로 주어진 페노피브레이트를 투여한다. 트리글리세리드 >250 mg/dL을 갖는 일부 대상체 (대략 75%)는 등록될 수 있으나, >750 mg/dL의 트리글리세리드를 갖는 대상체는 배제될 수 있다. 간 생화학 (ALT, AST, GGT), 섬유증 (예를 들어 ELF 및 그의 구성요소) 및 대사 (예를 들어, HBA1C, 인슐린, 글루코스, 아실카르니틴)의 혈청 마커, 및 영상화 (예를 들어, MRI-PDFF, MRE, 피브로스캔)가 다양한 시간 간격, 예컨대 제0, 4, 8, 12주, 및 제24주에 측정된다.

실시예 6

화합물 2 및 페노피브레이트의 1일 1회 경구 투여: 수컷 C57BL/6 마우스의 지방간의 패스트 푸드 식이 모델을 사용한 15-일 약리학 연구

목적: 이 연구의 목적은 지방, 콜레스테롤 및 프룩토스가 높은 식이 (패스트-푸드 식이, FFD (리서치 다이어트(Research Diet) D12079B))를 공급받은 마우스에서 화합물 2 (5 mg/kg QD), 페노피브레이트 (25mg/kg 및 50mg/kg QD), 또는 조합물 (화합물 2 (5mg/kg, QD) + 페노피브레이트 (50mg/kg, QD))의 경구 투여 ("PO") 15일 후에 혈장 및 간 트리글리세리드 (TG) 및 간의 분자 생물학에 대한 화합물 2의 효과를 평가하는 것이었다. 이 연구에 등록된 마우스에게 연구 시작 전 대략 9개월 동안 FFD를 공급하였다. 1차 종점은 혈장 TG, 간 TG, 간 케톤체, 혈장 간 효소, 간 산화성 스트레스, 및 qPCR에 의한 간 X 수용체α (LXRα) 및 PPARα 표적, 및 섬유화유발 마커의 간 유전자 발현이었다.

표 7: 시험 세부사항

● 비히클: 비히클: 25% (v/v) PEG 200, 75% (v/v) [정제수 중 0.5% (w/v) 메틸 셀룰로스 A4M].

● 비히클 용액 중 화합물 2 (pH: 7.5 내지 8.5).

● 비히클 용액 중 페노피브레이트 (pH: 7.5 내지 8.5).

● 마우스를 제1일에 수집된 체중에 기초하여 처리군에 대해 무작위화시켰다.

● 프룩토스/글루코스 물

○ 투여전 단계

■ 동물 1 내지 72: 프룩토스/글루코스 물

○ 투여 단계

■ 모든 군: 프룩토스/글루코스 물

● 전혈 샘플 및 간을 종결시에 수집하였다. 동물을 투여후 2시간에, 자유로운 섭식 상태에서 희생시켰다.

FFD 모델에서의 화합물 2 투여 15일 후에, 혈장 TG는 비히클-처리된 동물에 비해 29%만큼 유의하게 증가된 한편, 페노피브레이트 (50 mg/kg)와 화합물 2의 공-투여는 비히클, 화합물 2, 및 페노피브레이트 (50 mg/kg) 군에 비해 혈장 TG를 유의하게 감소시켰다 (도 9). 화합물 2로의 처리는 화합물 2 및 비히클-처리군에 비해 화합물 2와 페노피브레이트의 조합 처리에 의해 증가되는 PPARα 표적 유전자의 감소된 발현을 발생시켰다 (도 10a). 반대로, 화합물 2로의 처리는 LXRα 표적 유전자의 증가된 발현과 연관되었고, 화합물 2와 페노피브레이트 (50 mg/kg)의 조합물은 발현을 정상화시켰다 (도 10b). 화합물 2는 혈장 ALT 및 AST 수준을 감소시켰고, 이는 페노피브레이트 (50 mg/kg)와의 조합 처리에 의해 추가로 감소되었다 (도 11a 및 11b). 유사하게, 간 TG는 단일 작용제 화합물 2 처리에 의해 감소되었고, 조합물 화합물 2/페노피브레이트 처리는 추가의 감소를 발생시켰다 (도 12a). 추가적으로, 화합물 2는 β-산화에 대한 마커인 간 케톤체 (베타 히드록시 부티레이트 (βOHB))의 수준을 증가시켰으며, 이는 페노피브레이트 (50 mg/kg)와의 조합 처리에 의해 추가로 증가되었다 (도 12b). 15일 동안의 화합물 2 투여는 간 산화성 스트레스 (말론디알데히드의 양으로서 정량화됨)를 감소시켰고, 페노피브레이트의 공-투여는 이 파라미터를 추가로 감소시켰다 (도 13). 페노피브레이트 단독 (25 및 50 mg/kg 용량 둘 다에서)은 상기 언급된 파라미터에 대해 보통의 효과-내지-효과 없음을 가졌다. 그러나, 화합물 2 및 페노피브레이트 (50mg/kg) 단일 작용제 처리 둘 다는 섬유화유발 유전자의 간 발현을 감소시켰다. 조합물 화합물 2/페노피브레이트 처리는 섬유화유발 유전자의 발현에 대해 어느 한 단일 작용제보다 더 큰 효과를 가졌다 (도 14a 및 14b).

결론: 데이터는 화합물 2와 PPARα 효능제의 공-투여가 ACC 억제에 의해 유도되는 혈장 고트리글리세리드혈증을 호전시키고 지방증 및 섬유증 종점에 대해 더 큰 효능을 가질 수 있다는 것을 입증한다.

Claims

하기 화학식을 갖는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 어유(fish oil)와 조합하여 포함하는, 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료, 안정화, 또는 그의 중증도 또는 진행의 경감을 필요로 하는 인간 환자에서 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키기 위한 제약 조성물이며, 여기서 인간 환자는 F3-F4 NASH 섬유증을 갖는 것인 제약 조성물.
하기 화학식을 갖는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 어유와 조합하여 포함하는, 고트리글리세리드혈증의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료, 안정화, 또는 그의 중증도 또는 진행의 경감을 필요로 하는 인간 환자에서 고트리글리세리드혈증의 중증도를 경감시키면서 비-알콜성 지방간염을 치료하거나, 안정화시키거나, 또는 그의 중증도 또는 진행을 경감시키기 위한 제약 조성물이며, 여기서 인간 환자는 F3-F4 NASH 섬유증을 갖는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 환자가 약 150 mg/dL 이상의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 환자가 NASH로 인한 보상성 간경변증을 갖는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1이 1일 1회 약 20 mg의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, FXR 효능제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 어유의 투여가 화합물 1의 투여 전에 시작하는 것인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 어유의 투여가 화합물 1의 투여 기간의 적어도 일부 동안 계속되는 것인 제약 조성물.
제6항에 있어서, FXR 효능제가 1일에 약 30 mg의 용량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제6항에 있어서, FXR 효능제가 오베티콜산 또는 PX-102인 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 어유의 투여 및 화합물 1의 투여가 동시인 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 어유가 이코사펜트 에틸인 것인 제약 조성물.