KR20180116275A - Fxr 효능제를 사용하는 방법 - Google Patents

Fxr 효능제를 사용하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180116275A
KR20180116275A KR1020187023974A KR20187023974A KR20180116275A KR 20180116275 A KR20180116275 A KR 20180116275A KR 1020187023974 A KR1020187023974 A KR 1020187023974A KR 20187023974 A KR20187023974 A KR 20187023974A KR 20180116275 A KR20180116275 A KR 20180116275A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
dose
day
fxr
bile acid
Prior art date
Application number
KR1020187023974A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이언 라피트
마이클 배드만
진 첸
샘 린드그렌
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20180116275A publication Critical patent/KR20180116275A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 특정 FXR 효능제를 사용하여 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조정하기 위한, 특히 간 및 위장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

FXR 효능제를 사용하는 방법
본 발명은 치료 유효량의 FXR 효능제를 사용함으로써 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 간 상태를 치료 또는 예방하기 위한 신규 요법, 뿐만 아니라 이러한 요법을 수반하는 방법, 용도, 조성물에 관한 것이다.
파르네소이드 X 수용체 효능제 (FXR)는 담즙산 수용체 (BAR)로도 공지된, 담즙산에 의해 활성화되는 핵 수용체이다. FXR은 담즙산 대사의 주요 부위, 예컨대 간, 장 및 신장에서 발현되며, 여기서 이는 조직-특이적 방식으로 다중 대사 경로에 대한 효과를 매개한다.
간 및 장에서 FXR의 작용 방식은 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Calkin and Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24]에 기재되어 있다. FXR은 간 및 장에서 다중 메카니즘을 통해 담즙산 생산, 접합 및 제거를 조정하는 것을 담당한다. 정상 생리상태에서, FXR은 담즙산의 증가된 수준을 검출하고, 간에서 담즙산 변형 및 분비를 증가시키면서 담즙산 합성 및 담즙산 흡수를 감소시킴으로써 반응한다. 장에서, FXR은 증가된 담즙산 수준을 검출하고, 담즙산 흡수를 감소시키고, FGF15/19의 분비를 증가시킨다. 순 결과는 담즙산의 전체적인 수준의 감소이다. 간에서, FXR 효능작용은 간세포에 의한 기저측 담즙산 흡수를 억제하고 담즙산 합성을 억제하면서, 소관 및 기저측 담즙산 유출 및 담즙산 해독 효소에 수반되는 유전자의 발현을 증가시킨다.
게다가, FXR 효능제는 간 트리글리세리드 합성을 감소시켜 지방증을 감소시키고, 간 성상 세포 활성화를 억제하여 간 섬유증을 감소시키고, FGF15/FGF19 발현 (담즙산 대사의 주요 조절제)을 자극하여 개선된 간 인슐린 감수성을 유도한다. 따라서, FXR은 상승된 담즙산의 센서로서의 역할을 하고, 담즙정체 및 담즙산 흡수장애에서 손상된 것으로 여겨지는 피드백 메커니즘인 담즙산 수준을 제어하는 항상성 반응을 개시한다. FXR 효능작용은 담즙정체성 장애 (Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)), 담즙산 흡수장애 설사 (Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)) 및 비-알콜성 지방간염 (NASH; Neuschwander-Tetri et al. 2015)을 갖는 대상체에서 임상 이익을 나타낸 바 있다.
담즙산은 유기체에 의해 정상적으로 생산된다. 그들은 고용량에서 세제 특성을 갖기 때문에 상이한 부작용 (설사 또는 세포 손상)을 유발할 수 있다. 게다가 그들은 또한 소양증을 유발할 수 있다.
OCA로 약기되고 INT-747로도 공지된 오베티콜산 (6α-에틸-케노데옥시콜산)은 천연 담즙산 케노데옥시콜산 유사체인 담즙산-유래 FXR 효능제이다. 임상 연구에서, OCA는 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 및 비-알콜성 지방간염 (NASH) 대상체 둘 다에서 효능을 나타내었으나; OCA 치료는 증가된 소양증과 연관될 수 있다. OCA는 PBC 대상체 또는 NASH 대상체에서 5 mg 내지 50 mg 용량에서 시험되었다.
보다 제한된 부작용과 연관될 수 있는, FXR에 의해 매개되는 간 및 위장 상태를 위한 새로운 치료 및 요법에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태, 특히 간 및 위장 질환의 치료, 예방 또는 호전을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 FXR 효능제
Figure pct00001
(즉, 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산), 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체,
예를 들어, 화학식 (II)의 FXR 효능제
Figure pct00002
(즉, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산) (본원에 화합물 A로 정의된 바와 같음), 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체,
예를 들어, 화학식 (III)의 FXR 효능제
Figure pct00003
(즉, 2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산) (화합물 B),
화학식 (IV)의 FXR 효능제
Figure pct00004
(즉, 2-({2-[(1R,3R,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산) (화합물 C),
화학식 (V)의 FXR 효능제
Figure pct00005
(즉, 2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (화합물 D) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태를 치료, 예방 또는 호전시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 간 및 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위해, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A의 글리신 접합체, 타우린 접합체 또는 아실 글루쿠로니드 접합체, 예를 들어 화합물 A의 새로운 투여 요법뿐만 아니라 이러한 새로운 요법의 용도 및 이러한 새로운 요법의 투여에 적합화된 제약 조성물을 제공한다. 이러한 새로운 투여 요법은 인간에서 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 간 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 효과적이며 내약성이 우수하다.
화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화합물 A)은 비-담즙산 유래 FXR 효능제이다. 이는 WO2012/087519에 기재된다.
비-담즙산 유래 FXR 효능제는 보다 큰 효력, FXR 표적에 대한 보다 큰 특이성 및 담즙산 대사의 과정을 겪지 않는 흡수, 분배, 대사 및 제거 과정의 이점을 갖는다.
개시내용의 다양한 (열거된) 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 개시내용의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
실시양태 1: 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를, 약 3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg의 용량 (예를 들어 1일 용량); 또는 약 10μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg 범위의 용량; 또는 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg 범위의 용량; 또는 약 5μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 30μg 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료 요법. 이러한 용량은 매일 또는 1일 2회 투여일 수 있다.
실시양태 2: 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를, 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg 또는 약 90μg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료 요법. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 1일 용량)일 수 있다. 이러한 용량은 1일 2회일 수 있다.
실시양태 3: 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를, 약 10μg의 용량으로 예를 들어 매일 또는 1일 2회, 예를 들어 매일 투여하는 것을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태, 예컨대 간 또는 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료 요법.
실시양태 4: 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를, 약 25μg 또는 약 30μg의 용량으로 예를 들어 매일 또는 1일 2회, 예를 들어 매일 투여하는 것을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태, 예컨대 간 또는 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료 요법.
실시양태 5: 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를, 약 60μg의 1일 용량으로 예를 들어 매일 또는 1일 2회, 예를 들어 매일 투여하는 것을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태, 예컨대 간 또는 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료 요법.
실시양태 6: 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를, 약 90μg의 1일 용량으로 예를 들어 매일 또는 1일 2회, 예를 들어 매일 투여하는 것을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태, 예컨대 간 또는 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료 요법.
실시양태 7: FXR 효능제를 약 3μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg의 용량 (예를 들어 1일 용량); 또는 약 10μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg의 용량; 또는 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg의 용량; 또는 약 5μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 30μg의 용량으로 투여하는 것인, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체의 용도. 이러한 용량은 매일 (1일 용량) 또는 1일 2회 투여, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
실시양태 8: FXR 효능제를 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg 또는 약 90μg의 용량으로 투여하는 것인, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체의 용도. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 1일 용량) 또는 매일 또는 1일 2회, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
실시양태 9: FXR 효능제를 약 3μg/일 내지 약 100μg/일, 약 5μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 10μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 20μg/일 내지 100μg/일, 예를 들어 약 30μg/일 내지 약 90μg/일, 예를 들어 약 40μg/일 내지 약 60μg/일의 용량; 또는 약 10μg/일 내지 약 60μg/일, 예를 들어 약 10μg/일 내지 약 40μg/일, 예를 들어 약 20μg/일 내지 약 40μg/일의 용량; 또는 약 20μg/일 내지 약 60μg/일, 예를 들어 약 30μg/일 내지 약 60μg/일의 용량; 또는 약 5μg/일 내지 약 60μg/일, 예를 들어 약 5μg/일 내지 약 40μg/일의 용량; 또는 약 3μg/일 내지 약 40μg/일, 예를 들어 약 3μg/일 내지 약 30μg/일의 용량으로 투여하는 것인, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체의 용도.
실시양태 10: FXR 효능제를 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg 또는 약 90μg의 용량으로 투여하는 것인, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체의 용도. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 1일 용량) 또는 1일 2회 투여일 수 있다.
실시양태 11: FXR 효능제를 약 3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg의 용량 (예를 들어 1일 용량); 또는 약 10μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg의 용량; 또는 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg의 용량; 또는 약 5μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 40μg의 용량; 또는 약 3μg 내지 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 30μg 용량으로 투여하는 것인, FXR에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 여기서 FXR에 의해 매개되는 상기 상태는 담즙산 흡수장애, 담즙산 설사 (예를 들어 원발성, 속발성 담즙산 설사), 담즙 역류성 위염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염, 골수 또는 줄기 세포 이식 연관 이식편 대 숙주 질환 또는 비경구 영양-연관 간 질환이다.
실시양태 12: FXR 효능제를 실시양태 11에 정의된 바와 같은 용량으로 투여하는 것인, FXR에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체이며, 여기서 상태는 설사 또는 설사성 질환, 예를 들어 담즙산 설사이다.
실시양태 13: FXR 효능제를 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg 또는 약 90μg의 용량으로 투여하는 것인, FXR에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 1일 용량)일 수 있다. 이러한 용량은 1일 2회 투여일 수 있다.
실시양태 14: 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, FXR에 의해 매개되는 상태가 담즙산 흡수장애, 예를 들어 원발성 담즙산 설사 또는 속발성 담즙산 설사인, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체의 용도.
실시양태 15: FXR 효능제를 약 3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg의 1일 용량; 또는 약 10μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg의 용량; 또는 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg의 용량; 또는 약 5μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg의 용량; 또는 약 3μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 30μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 16: FXR 효능제를 약 3μg/일 내지 100μg/일, 예를 들어 약 5μg/일 내지 100μg/일, 예를 들어 약 10μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 20μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 30μg/일 내지 약 90μg/일, 예를 들어 약 3μg/일 내지 약 30μg/일의 용량으로 투여하는 것인, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 17: FXR 효능제를 약 3μg/일, 약 4μg/일, 약 10μg/일, 약 20μg/일, 약 25μg/일, 약 30μg/일, 약 60μg/일 또는 약 90μg/일의 용량으로 투여하는 것인, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 18: 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상태가 담즙산 흡수장애 또는 담즙산 설사 (예를 들어 원발성 또는 속발성 담즙산 설사), 담즙 역류성 위염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염, 골수 또는 줄기 세포 이식 연관 이식편 대 숙주 질환, 또는 비경구 영양-연관 간 질환인, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 19: FXR 효능제를 약 3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg의 용량 (예를 들어 1일 용량); 또는 약 10μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg의 용량; 또는 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg의 용량; 또는 약 5μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg의 용량으로 투여하는 것인, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를 설사 또는 설사성 질환을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 20: 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg 또는 약 90μg의 용량으로, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체를 설사 또는 설사성 질환을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 1일 용량)일 수 있다. 이러한 용량은 1일 2회 투여일 수 있다.
실시양태 21: 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제 화합물을 3개월의 기간 내지 평생, 예를 들어 6개월 내지 평생, 예를 들어 1년 내지 평생, 예를 들어 3개월 내지 1년의 기간, 예를 들어 6개월 내지 평생, 예를 들어 3개월, 6개월 또는 1년의 기간 또는 평생 동안 투여하는 것인, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태를 앓는 대상체로부터 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도, FXR 효능제 또는 방법.
실시양태 22: 실시양태 20에 있어서, 상태가 설사 또는 설사성 질환, 예를 들어 담즙산 설사인 용도, FXR 효능제 또는 방법.
실시양태 23: 1일에 최대 총 용량 100μg 이하의 경구 투여에 적합한 화합물 A 약 10μg, 약 30μg, 약 60μg 또는 약 90μg을 포함하는 제약 단위 투여 형태 조성물. 이러한 단위 투여 형태 조성물은 액체, 정제, 캡슐로부터 선택된 형태일 수 있다. 또한 이들 단위 투여 형태 조성물은 담즙산 흡수장애 또는 담즙산 설사 (예를 들어 원발성 또는 속발성 담즙산 설사), 담즙 역류성 위염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염, 골수 또는 줄기 세포 이식 연관 이식편 대 숙주 질환, 또는 비경구 영양-연관 간 질환, 예를 들어 원발성 담즙산 설사를 치료하기 위한 용도이다.
실시양태 24: 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 23의 제약 단위 투여 형태를, 공복 상태, 예를 들어 물 제외한 첫 음료 적어도 30분 전, 및 그 날의 첫 식사 적어도 60분 전인 공복 상태에서의 투여로 인간에게 투여하는 것인, 용도, FXR 효능제 또는 방법.
<발명의 상세한 설명>
정의
본 명세서를 해석하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우에는 언제든지, 단수형으로 사용된 용어는 복수형을 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
수치 x에 대한 용어 "약"은 문맥상 달리 나타내지 않는 한 +/-10%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "FXR 효능제"는 FXR에 직접 결합되고, 그의 활성을 상향조절하는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 접합체"는 임의의 적합한 아미노산과 화학식 (I)의 화합물과의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 이러한 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액 중에서의 증진된 완전성의 추가적 이점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체, 예를 들어 화합물 A의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체를 포괄한다.
본원에 사용된, 용어 "대상" 또는 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 물리적 조정 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 조정 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 명시된 효과를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 화합물 A의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 치료 유효량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체는 FXR에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 충분한 양일 것이다.
"치료 요법"은 질병의 치료 패턴, 예를 들어, 질환 또는 장애의 치료 동안 사용되는 투여 패턴을 의미한다.
본원에 사용된 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 용어 "설사" 또는 "설사성 질환"은 염증성 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염, 크론병)과 연관된 설사, 감염성 설사 (예를 들어, 이. 콜라이, 살모넬라, 클로스트리디움 디피실레, 콜레라, 캄필로박터, 로타바이러스 등), 과민성 장 증후군 (특히, IBS-D 하위유형), 약물-유발 설사 (예를 들어, 화학요법-유발 설사, 담즙산-유발 설사 (예를 들어, 단장 증후군, 담낭절제술 등), 당뇨병성 설사 (예컨대 장병증 또는 약물 사용으로 인한 것들), 알레르기성 설사, 복강 질환과 연관된 설사, 및 카르시노이드 증후군과 연관된 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한, 1종, 복수, 또는 모든 설사 하위유형을 포괄한다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 대상체 (예컨대 인간 대상체)에게의 단일 또는 다중 용량 투여 시 장애 또는 재발 장애의 증상을 치료하는 것, 예방하는 것, 치유하는 것, 지연시키는 것, 그의 중증도를 감소시키는 것, 그의 적어도 하나의 증상을 호전시키는 것, 또는 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것 이상으로 대상체의 생존을 연장하는 데에 효과적인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A의 양을 지칭한다.
도 1A-1D는 만성 치료 래트 ANIT 모델에서 담즙정체 및 간 손상의 혈청 마커에 대한 화합물 A의 효과를 나타낸다.
도 1E는 만성 래트 ANIT-유도 담즙정체 모델에서 화합물 A로의 처리 후 혈청 FGF15 단백질 수준을 나타낸다.
도 2A-AB는 래트 장에서 FXR 표적 유전자의 mRNA 발현에 대한 화합물 A의 상이한 투여량의 효과를 나타낸다.
본 발명은 간 질환 및 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 FXR 효능제의 용도를 제공한다.
개시된 FXR 길항제, 예를 들어 화합물 A는 간 질환 및 위장 장애의 치료, 예방 또는 호전에 유용하다.
FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A는 간 질환 및 위장 장애를 치료, 호전 또는 예방하기 위해 시험관내, 생체외로 사용되거나, 또는 제약 조성물에 혼입되고, 개체 (예를 들어 인간 대상체)에 생체내로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화될 것이다 (예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함함). 투여 경로의 다른 비제한적 예는 비경구 (예를 들어, 정맥내), 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 각각의 의도된 경로와 상용성인 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A를 포함하는 예시적인 제약 조성물은 WO2012/087519에 기재된다.
투여 빈도는 1일에 2회, 1일에 1회, 또는 2일마다, 예를 들어 1일 1회일 수 있다. 일부 실시양태에서 투여 빈도는 1일에 2회이다. 투여 빈도는, 특히, 치료 요법의 단계에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 3μg - 약 100μg 경구로 전달, 예를 들어 약 5μg - 약 100μg 경구로 전달, 예를 들어 약 10μg - 약 100μg 경구로 전달, 예를 들어 약 20μg - 100μg 경구로 전달, 예를 들어 약 30μg - 약 90μg 경구로 전달, 예를 들어 약 40μg - 약 60μg 경구로 전달하는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (1일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 20μg - 약 60μg 경구로 전달, 예를 들어 약 30μg - 약 60μg 범위의 용량을 경구로 전달하는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (1일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 10μg - 60μg 경구로 전달, 예를 들어 약 10μg - 약 40μg 경구로 전달, 예를 들어 약 20μg - 약 40μg 경구로 전달하는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (1일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 5μg - 약 60μg 경구로 전달, 예를 들어 약 5μg - 약 40μg 범위의 용량을 경구로 전달하는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (1일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 3μg - 약 40μg 경구로 전달, 예를 들어 약 3μg - 약 30μg 범위의 용량을 경구로 전달하는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (1일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여, 예를 들어 매일 투여일 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 3μg 경구로 전달, 약 4μg 경구로 전달, 약 5μg 경구로 전달, 약 10μg 경구로 전달, 약 20μg 경구로 전달, 약 25μg 경구로 전달, 약 30μg 경구로 전달, 약 40μg 경구로 전달, 약 60μg 경구로 전달, 또는 약 90μg의 용량을 경구로 전달하는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 용량은 경구 투여일 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 3μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 5μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 10μg/일 내지 약 100μg/일, 예를 들어 약 20μg/일 내지 100μg/일, 예를 들어 약 30μg/일 내지 약 90μg/일, 예를 들어 약 40μg/일 내지 약 60μg/일, 예를 들어 약 10μg/일 내지 60μg/일, 예를 들어 약 10μg/일 내지 약 40μg/일, 예를 들어 약 20μg/일 내지 40μg/일, 예를 들어 약 20μg/일 내지 약 60μg/일, 예를 들어 약 30μg/일 내지 약 60μg/일, 예를 들어 약 5μg/일 내지 60μg/일, 예를 들어 약 5μg/일 내지 40μg/일, 예를 들어 약 3μg/일 내지 약 40μg/일, 약 3μg/일 내지 약 30μg/일 범위의 용량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 3μg/일, 약 4μg/일, 약 5μg/일, 약 10μg/일, 약 25μg/일, 약 30μg/일, 약 60μg/일 또는 약 90μg/일의 용량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 요법은 경구로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 60μg/일 용량, 예를 들어 1일 1회의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 1일 2회 약 3μg, 1일 2회 약 4μg, 1일 2회 약 5μg, 1일 2회 약 10μg, 1일 2회 약 25μg, 1일 2회 약 30μg의 용량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 요법은 경구로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 2일마다 약 5μg, 2일마다 약 10μg, 2일마다 약 40μg, 2일마다 약 60μg의 용량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A의 투여를 포함한다. 이러한 요법은 경구로 전달될 수 있다.
간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 약 3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg의 용량; 또는 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg의 용량; 또는 약 5μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 5μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 30μg의 용량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다.
간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 약 3μg, 예를 들어 약 4μg, 예를 들어 약 5μg, 예를 들어 약 10μg, 예를 들어 약 20μg, 예를 들어 약 25μg, 예를 들어 약 30μg, 예를 들어 약 40μg, 예를 들어 약 60μg, 또는 예를 들어 약 90μg의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서 이러한 용량은 매일, 예를 들어 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서 이러한 용량은 경구로, 예를 들어 매일 투여된다.
FXR 효능제가 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg 및 약 90μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 본원에 개시된다. 이러한 용량은 매일, 1일 2회, 또는 2일마다, 예를 들어 매일 투여될 수 있다. 이러한 용량은 경구로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 60μg 및 약 90μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 30μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 25μg, 약 30μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 2회 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 5μg, 약 10μg, 약 40μg, 약 60μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 2일마다 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 3μg 또는 약 5μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 10μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 20μg 또는 25μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 30μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 40μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, FXR 효능제를 약 60μg의 1일 용량으로 투여하는 것인, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A가 개시된다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 0.2 ng/mL, 예를 들어 약 0.2 내지 약 2.0 ng/mL, 예를 들어 약 0.2 내지 약 1.0 ng/mL, 예를 들어 약 0.2 내지 약 0.5 ng/mL 범위의 화학식 (I)의 FXR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 화합물 A의 Cmax를 제공하는 투여 요법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 10μg, 약 30μg, 약 60μg 또는 약 90μg의 1일 용량으로 화합물 A가 제공된다.
일부 실시양태에서, 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사 또는 원발성 담즙산 설사의 치료 또는 예방을 위한 약 10μg, 약 30μg, 약 60μg, 또는 약 90μg의 1일 용량으로 화합물 A를 제공한다.
일부 실시양태에서, 1일에 최대 총 용량 100μg 이하의 경구 투여에 적합한 화합물 A 약 10μg, 약 30μg, 약 60μg 또는 약 90μg을 포함하는 제약 단위 투여 형태 조성물이 제공된다. 이러한 투여 형태는 액체, 정제, 캡슐로부터 선택된다. 투여 형태는 간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사 또는 원발성 담즙산 설사를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 물을 제외하고 첫 음료 적어도 30분 전 및 그 날의 첫 음식 적어도 60분 전의 아침 공복 상태에서, 예를 들어 약 10μg, 약 30μg, 약 60μg, 또는 약 90μg의 1일 용량으로 화합물 A의 1일 1회 투여를 제공한다.
간 질환 또는 위장 장애의 치료를 위한 키트
간 질환 또는 위장 장애, 예를 들어 담즙산 설사의 치료를 위한, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A를 제공하는데 유용한 키트가 본원에 제공된다. 이러한 키트는 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 상기 FXR 효능제, 예를 들어 화합물 A를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 이러한 키트는 FXR 효능제 분자 (예를 들어 고체 조성물)를 투여하기 위한 수단 및 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
따라서, a) 치료 유효량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A를 포함하는 제약 조성물; b) 간 질환 또는 위장 장애를 갖는 대상체에게 FXR 효능제 분자 (예를 들어 화합물 A)를 투여하기 위한 수단; 및 c) 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 본원에 개시되며, 여기서 제약 조성물은 약 3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 100μg, 예를 들어 약 20μg 내지 100μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 90μg, 예를 들어 약 40μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 60μg, 예를 들어 약 10μg 내지 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 60μg, 예를 들어 약 30μg 내지 약 60μg 범위의 용량 (예를 들어 1일 용량); 또는 약 5μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 20μg 내지 약 40μg, 예를 들어 약 3μg 내지 약 40μg, 약 3μg 내지 약 30μg 범위의 용량 (예를 들어 1일 용량)으로 상기 FXR 효능제 분자를 포함한다.
a) 치료 유효량의 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A를 포함하는 제약 조성물; b) 간 질환 또는 위장 장애를 갖는 대상체에게 FXR 효능제 분자 (예를 들어 화합물 A)를 투여하기 위한 수단; 및 c) 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 또한 개시되며, 여기서 제약 조성물은 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg, 및 약 90μg으로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 FXR 효능제 분자의 용량을 포함하고; 예를 들어 제약 조성물이 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 20μg, 약 25μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 60μg, 또는 약 90μg의 FXR 효능제 분자를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A는 경장으로; 및 보다 특히 경구로 투여된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 화학식 (I)의 FXR 효능제, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체, 전구약물 및 고유하게 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다.
실시예
실시예 1
만성 치료 래트 ANIT 모델에서 시험 화합물의 효과
화합물 A를 0.01 내지 3 mg/kg의 용량의 범위에 걸쳐 담즙정체의 만성 치료 모델에서 평가하였다.
래트를 지정된 용량의 화합물 또는 비히클 대조군 ("Veh")으로의 처리 이전에 3일 동안 사료 중 알파-나프틸-이소티오시아네이트 (ANIT) (0.1% w/w)로 처리하였다. 비-담즙정체성 대조군은 ANIT 무함유 표준 사료 식이를 공급받았고, 비-담즙정체성 동물 대조군 ("대조군")의 역할을 한다. 14일의 경구 투여 후에, 혈청 중의 지정된 분석물을 측정하였다. LLQ, 정량 하한치. 평균 ± SEM; n = 5.
ANIT 처리는 간담도 손상 지시자의 상승, 예컨대 상승된 수준의 순환 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) (도 1A), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) (도 1B), 빌리루빈 (도 1C) 및 담즙산 (도 1D) ("Veh" vs "대조군")을 유도하였다. 이들 데이터는 ANIT 노출이 현저한 담즙정체 및 간세포 손상을 유도하였다는 것을 입증한다. 대조적으로, 화합물 A는 0.01 mg/kg만큼 낮은 용량에서 시작하여 이들 지시자 중 다수를 개선시켰다. 혈청 담즙산 및 빌리루빈 농도의 뚜렷한 감소가 화합물 A로의 처리 시 관찰되었다. 화합물 A로의 처리와 연관된 총 담즙산 (TBA) 수준의 감소된 수준은, 간에서의 담즙산의 축적을 감소시키고, 담도에서의 담즙산 배설을 증진시키고, 담즙산 합성을 억제함으로써 FXR 효능제의 약리학적 작용과 일치하였다. 화합물 A에 의한 혈청 결합형 빌리루빈 (간 기능에 대한 직접 지시자)의 개선은 개선된 담즙 배설과 함께 담즙정체로부터의 회복을 의미한다.
게다가, 만성 치료 래트 ANIT 모델에서 화합물 A는 혈청 FGF15 발현을 용량 의존성 방식으로 자극하였다 (도 1E). 혈청 FGF15 수준을 FGF15 메소 스케일 디스커버리 (MSD) 검정을 사용하여 정량화하였다. 알앤디 시스템즈 (AF6755)로부터의 마우스 FGF15 항체를 검정에서 포획 및 검출 항체 둘 다로서 사용하였다. MSD SULFO-TAG NHS-에스테르를 사용하여 FGF15 항체를 표지하였다. MSD 표준 96-웰 플레이트를 FGF15 포획 항체로 코팅하고, 플레이트를 MSD 차단제 A (R93AA-2)로 차단하였다. 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈 20으로 세척 후에 MSD 희석제 4를 각 웰로 분배하고, 30분 동안 인큐베이션하였다. 25 μl의 보정자 희석물 또는 샘플 (혈청 또는 EDTA 혈장)을 각 웰로 분배하고, 실온에서 진탕시키며 인큐베이션하였다. 세척 후, 검출 항체를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 세척 및 MSD 판독 완충제 (R92TC-2)의 첨가 후, 플레이트를 MSD 섹터 이미저 6000 상에서 판독하였다. 표준 곡선 및 미지의 샘플의 플롯을 MSD 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
회장에서의 FXR의 활성화는 문맥 혈액으로 분비되는 호르몬인 섬유모세포 성장 인자 15 (설치류에서 FGF15; 인간에서 FGF19)의 발현을 유도하고, SHP와 상승작용적으로 Cyp7a1 발현을 억제하라는 신호를 간에 전달한다. FGF15/19의 항담즙정체성 특성과 함께 FGF15/19의 직접 FXR-의존성 유도는 그것을 FXR 효능제의 표적 결속을 검출하기 위한 편리한 혈청 바이오마커로 만든다. 화합물 A의 처리로 관찰된 FGF15의 유의한 용량-의존성 유도는 화합물 A에 의한 FXR 표적 결속을 입증한다.
실시예 2
화합물 A의 효과적인 농도를 래트 ANIT-유도 담즙정체 만성 치료 모델로부터 PK/PD 모델링에 의해 결정하였다.
수컷 위스타 래트를 2주 동안 ANIT (사료 식이 중 0.1% ANIT)로 처리하였다. 화합물 A의 처리 (0.01, 0.05, 0.25, 1 및 3 mg/kg, n= 5/군)를 ANIT에 의한 질환 유도 3일 후에 개시하였다. 혈청 샘플을 간담도 손상의 바이오마커 (ALT, AST, 빌리루빈 및 담즙산 포함)의 분석을 위해 제14일에 수집하였다. PK 샘플 (투여전, 0.5, 1, 3, 7, 10 및 24 h, n=3 /용량 군)을 제13일 (정상-상태)에 취하였다. AUC0-24h를 포에닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) 6.3 소프트웨어를 사용하여 결정하고 평균 농도를 각 용량에서 AUC0-24h의 평균으로부터 계산하였다 (AUC 0-24h를 24 h로 나눔). 평균 바이오마커 데이터를 모델링을 위해 PK 데이터 (각 용량에서의 평균 농도)와 비교하였다. IC80을 포에닉스 윈논린 6.3 소프트웨어에 구축된 억제 효과 Imax 모델을 사용하여 결정하였다 (Imax에서는 효과 C=0, E0에서는 C=무한). 바이오마커가 연구 중 최저 용량 (0.01 mg/kg)에서 상당히 하락했기 때문에, 각 바이오마커에 대한 IC80 결정에는 가변성이 있었다. 따라서, 본 발명자들은 이 모델에서 효능에 대한 IC80으로서 4개의 바이오마커 (총 빌리루빈, 총 담즙산, ALT 및 AST)에 대한 IC80의 평균을 사용하기로 선택하였다. 이들 연구로부터, LJN452의 IC80은 0.127 ng/ml이고 상응하는 AUC0-24h는 3.05 ng*h/ml (표 1)이고, 상응하는 유효 용량은 대략 0.01 mg/kg이다 (표 1 및 표 2를 기반으로 함).
표 1: PK/PD 모델링에 의한 래트 ANIT 모델에서의 화합물 A의 효과적인 노출의 추정
Figure pct00006
화합물 A의 노출의 PK/PD 모델링을 2-주령 래트 ANIT 만성 치료 모델에서 간담도 손상의 혈청 마커와 비교하였다. E0, 약물 농도 0에서의 효과; Imax, 최대 약물 효과; IC80, 최대 효과의 80%를 생성하는 약물 농도.
표 2: 만성 2 주령 래트 ANIT-유도 담즙정체 모델에서의 화합물 A 약동학적 특성
Figure pct00007
2 주령 만성 ANIT-유도 담즙정체 모델에서의 화합물 A 혈청 노출. 샘플을 실시예 1에 나타난 연구의 제13일에 수집하였다. ND = 결정되지 않음. 데이터는 평균으로 제공된다 (n=3/군).
실시예 3
화합물 A의 효과적인 농도를 실시예 1에 기재된 래트 ANIT-유도 담즙정체 만성 치료 모델로부터 PK/PD 모델링에 의해 결정하였다. PK 샘플 (투여전, 0.5, 1, 3, 7, 10 및 24 h, n=3 /용량 군)을 제13일 (정상-상태)에 취하였다. AUC0-24h를 포에닉스 윈논린 6.3 소프트웨어를 사용하여 결정하고, 평균 농도를 각 용량에서 AUC0-24h의 평균으로부터 계산하였다 (AUC0-24h를 24 h로 나눔). 개별 바이오마커 데이터를 모델링을 위해 PK 데이터 (각 용량에서의 평균 농도)와 비교하였다. 최저 용량 (0.01 mg/kg)이 이미 최대 효능에 접근하였기 때문에, IC80을 효과적인 노출의 측정치로 선택하였다 (표 1). 포에닉스 윈논린 6.3 소프트웨어에 구축된 억제 효과 Imax 모델을 사용하여 IC80을 결정하였다 (Imax에서는 효과 C=0, E0에서는 C=무한). 이들 계산으로부터, Cmax에서의 화합물 A의 평균 효과적인 농도는 0.127 ng/ml, AUC0-24h는 3.05 ng*h/ml로 추정된다 (표 3).
표 3: PK/PD 모델링에 의한 래트 ANIT 모델에서 화합물 A의 효과적인 노출의 추정
Figure pct00008
화합물 A의 노출의 PK/PD 모델링을 2-주령 래트 ANIT 만성 치료 모델에서 간담도 손상의 혈청 마커와 비교하였다.
E0: 약물 농도 0에서의 효과;
Imax: 최대 약물 효과 IC80, 최대 효과의 80%를 생성하는 약물 농도.
실시예 4
화합물 A에 대한 용량/노출/효능 관계를 특징화하기 위해, 담즙산 합성 및 수송에 수반되는 FXR 표적 유전자의 조절을 래트에서 분석하였다.
래트를 2주 동안 폭 넓은 범위의 화합물 A의 용량 (0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 mg/kg)으로 처리하고 후속적 유전자 유도 (SHP, BSEP, FGF15) 또는 억제 (Cyp7a1, Cyp8b1)를 간 및 회장에서 제14일 (t = 1 및 3시간)에 qRT-PCR에 의해 결정하였다. 유효 용량 (ED) 계산은 하기 기재된다. 평균 ED 및 중앙 ED 둘 다는 대략 0.01 mg/kg의 추정 유효 용량을 나타낸다.
간에서 화합물 A로의 처리는 SHP 및 BSEP 둘 다의 유전자 발현 수준에서의 상당한, 용량-의존성 증가를 유발하였고, Cyp8b1 mRNA의 수준은 강력하게 억제되었다. 평가한 모든 시점 및 용량을 나타내는 완전한 데이터 세트를 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타난 결과는 본원에 상기 인간에 대해 정의된 바와 같이 투여량, 예를 들어 매일 투여량에 따른, 간 질환 또는 장 질환의 치료를 위한 화합물 A의 사용과 일치한다.
실시예 5
인간 효능 용량을 래트 ANIT-유도 질환 모델에서 효과적인 노출을 기반으로 하여 계산하였다. 인간과 래트 사이에 시험관내 효력 및 단백질 결합이 유사하였기 때문에, 인간에서의 EC80 노출은 래트에서의 EC80 노출 (3.05 ng*h/mL)과 동일할 것으로 가정된다.
연구 프로토콜
총 69 명의 건강한 대상체에게 단일 1일 용량으로 10μg 내지 3000μg 또는 다중 1일 용량으로 10μg 내지 100μg 범위의 화합물 A를 제공하였다.
각 대상체에 대해, 혈장 및 소변 중 화합물 A를 유효 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다. 화합물 A에 대한 정량 하한치 (LLOQ)는 혈장에서 20 pg/mL 및 소변에서 100 pg/mL였다.
단일 경구 투여 후, 중앙 Tmax는 4시간이었고, 13 내지 22시간 범위의 평균 겉보기 말기 제거 반감기를 가졌다. 대략 용량 비례 증가가 단일 용량에 대해 10μg 내지 3000μg의 용량 범위에서 평균 Cmax 및 AUCinf에 대해 나타났다. 화합물 A의 13일 동안의 1일 1회 투여 후, 제13일에 중앙 Tmax는 4 h였다. Cmax 및 AUCtau에서의 대략 용량-비례 증가가 용량 범위에서 관찰되었다 (표 4).
표 4: 공복 상태 하에 혈장 약동학적 파라미터의 개요
Figure pct00009
다중 경구 용량 약동학:
13일 동안 공복 상태에서 화합물 A의 1일 1회 경구 투여 (10μg, 30μg, 60μg, 100μg)를 사용하여, 제13일에 최대 화합물 A 혈장 농도에 도달하기 위한 시간은 모든 용량에 걸쳐 제1일과 유사하였으며, 투여후 4시간 (범위: 3-10시간)의 중앙 Tmax를 가졌다.
최저 수준이 제4일로부터 제13일까지 계속 유사하였기 때문에 제4일에 정상-상태에 도달하였다. 상대적으로 짧은 t1/2에 일치하여, 2배 미만의 축적 비 (1.21-1.87)가 관찰되었다. 대략 용량 비례 증가가 10μg 내지 100μg의 용량 범위에서 평균 Cmax 및 AUCinf에 대해 나타났다. 제13일에, 대상체간 가변성 (CV%)은 Cmax에 대해 대략 20% 내지 40%, 및 AUCtau에 대해 대략 25% 내지 44% 범위였다 (표 5).
표 5: 다중 경구 용량 투여 후 혈장 약동학적 파라미터의 개요
Figure pct00010
Figure pct00011
**중앙값 및 범위가 Tmax에 대해 제시된다.
이 연구로부터의 인간 PK 결과는 화합물 A의 혈장 노출이 제1일 및 제13일 둘 다에서 용량 1-100μg에 대해 용량-비례임을 나타내었다. 10μg의 용량 수준에 대해 제13일에서의 평균 Cmax 및 AUCtau (용량 10-100μg에 대한 노출을 10μg으로 정규화함)는 각각 0.32 ng/ml 및 4.84 ng*h/mL로 계산되었다.
이 정보를 사용하여, 인간 유효 용량은 적어도 ~6μg인 것으로 추정되며, ~0.2 ng/ml (~0.3 nM)의 Cmax를 갖는다.
Cmax 및 AUCtau의 대략 용량-비례 증가는 10-100μg의 용량 범위에서 관찰되었다.
장세포에서의 FXR 표적 결속의 바이오마커인 FGF19의 용량-의존성 증가가 10μg (중앙 Cmax 438 pg/mL) 내지 1 mg 화합물 A (중앙 Cmax 1820 pg/mL)에서의 단일 용량 연구에서 나타났다. 3000μg 화합물 A에서 중앙 FGF19 Cmax는 1750 pg/mL이었다.
유사한 용량 의존성 증가가 10μg (중앙 Cmax 405 pg/mL) 내지 100μg (중앙 Cmax 1054 pg/m/L) 화합물 A의 반복된 매일 투여에서 나타났다. 약역학적 마커인 FGF19는 상기 연구에서 100μg 초과로 화합물 A 용량을 증가시킴에 따라 계속 증가한다.
이 임상 연구로부터의 결과는 또한 화합물 A가 고-지방식과 함께 섭취되었을 때, 중앙 Tmax가 4 h 내지 9 h 지연되었음을 나타내었고, 평균 화합물 A Cmax 및 AUCinf가 공복 상태와 비교하여 대략 60% 증가되었음을 나타내었다. 개별 화합물 A 섭식 대 공복 노출 비는 Cmax에 대해 1.17 내지 2.27배였고, AUCinf에 대해 1.24 내지 1.94배 범위였다. 약물 노출에서의 가변성을 피하기 위해, 치료 기간 전체에 걸쳐서, 환자는 집에서 연구 약물을 물 ~240 mL (8 온스)와 함께 아침 공복 상태에, 물 이외에 첫 음료 적어도 30분 전에, 및 그 날의 첫 식사 60분 전에, 바람직하게는 매일 동일한 시간에 섭취하도록 하는 것이 권장된다.
3000μg 이하의 화합물 A 단일 용량 연구에서 어떠한 안전성 우려도 확인되지 않았다. 60μg 이하 화합물 A의 반복 매일 투여 용량은 내약성이 우수하였다.
100μg 화합물 A에서, 트랜스아미나제 (ALT 및 AST)의 상승은 3명의 대상체, ALT >ULN인 1명, ALT >3xULN인 1명 및 ALT >5xULN인 1명에서 발생하였다. AST의 상승은 덜 뚜렷하고, ALP 또는 빌리루빈에서 어떠한 상승도 임의의 대상체에서 나타나지 않았다. 상승된 ALT는 14일 내에 및 개입 없이 정상 수준 내로 해결되었다.
상기 나타난 이 임상 시험으로부터의 데이터뿐만 아니라 전임상 증거는 담즙산 흡수장애, 담즙산 설사 (예를 들어 원발성, 속발성 담즙산 설사), 담즙 역류성 위염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염, 골수 또는 줄기 세포 이식 연관 이식편 대 숙주 질환 또는 비경구 영양-연관 간 질환의 치료를 위해 10μg 내지 90μg의 1일 용량의 화합물 A가 안전하고, 약리학적 활성이라는 것을 나타내었다.
장에서, FXR은 증가된 담즙산 수준을 검출하고, 담즙산 흡수를 감소시키고, FGF15 또는 FGF19의 분비를 증가시킨다. 순 결과는 담즙산의 전체적인 수준의 감소이다. 인간에 투여될 때, 화합물 A는 FGF19의 용량-의존성 증가를 나타내고, 따라서 원발성 담즙산 설사에 대한 치료 효과를 나타낸다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

Claims (10)

  1. 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 상태, 예를 들어 간 질환 또는 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 상기 화합물은 약 3μg 내지 약 100μg 범위의 용량으로 투여되는 것인, 용도.
    Figure pct00012
  2. 제1항에 있어서, 질환은 담즙산 흡수장애, 담즙산 설사 (예를 들어 원발성, 속발성 담즙산 설사), 담즙 역류성 위염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염, 골수 또는 줄기 세포 이식 연관 이식편 대 숙주 질환 또는 비경구 영양-연관 간 질환인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 질환은 담즙산 설사, 예를 들어 원발성 담즙산 설사 또는 속발성 담즙산 설사인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 1일 용량인 용도.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 1일 2회 용량인 용도.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 2일마다 투여되는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제 화합물은 화합물 A 또는 그의 아미노산 접합체인 용도.
  8. 1일에 최대 총 용량 약 100μg 이하의 경구 투여에 적합한 화합물 A 약 10μg, 약 30μg, 약 60μg 또는 약 90μg을 포함하는 제약 단위 투여 형태 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 액체, 정제, 캡슐로부터 선택된 형태의 투여 형태 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 담즙산 설사, 예를 들어 원발성 담즙산 설사 또는 속발성 담즙산 설사를 치료하는데 사용하기 위한 투여 형태 조성물.
KR1020187023974A 2016-02-22 2017-02-17 Fxr 효능제를 사용하는 방법 KR20180116275A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662298117P 2016-02-22 2016-02-22
US62/298,117 2016-02-22
US201662420702P 2016-11-11 2016-11-11
US62/420,702 2016-11-11
PCT/IB2017/050912 WO2017145031A1 (en) 2016-02-22 2017-02-17 Methods for using fxr agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180116275A true KR20180116275A (ko) 2018-10-24

Family

ID=58191506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187023974A KR20180116275A (ko) 2016-02-22 2017-02-17 Fxr 효능제를 사용하는 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11229634B2 (ko)
EP (1) EP3419623B1 (ko)
JP (1) JP7053478B2 (ko)
KR (1) KR20180116275A (ko)
CN (2) CN108697704A (ko)
AU (1) AU2017223148B2 (ko)
CA (1) CA3014731A1 (ko)
ES (1) ES2902404T3 (ko)
HK (1) HK1257648A1 (ko)
IL (1) IL261021A (ko)
RU (1) RU2018133157A (ko)
TW (1) TW201735923A (ko)
WO (1) WO2017145031A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2902404T3 (es) 2016-02-22 2022-03-28 Novartis Ag Métodos para utilizar agonistas de fxr.
US11110083B2 (en) 2016-02-22 2021-09-07 Novartis Ag Methods for treating liver disorders using FXR agonists
LT3419625T (lt) 2016-02-22 2021-07-26 Novartis Ag Fxr agonistų panaudojimo būdai
AR114930A1 (es) 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
CN111356458A (zh) * 2017-11-30 2020-06-30 诺华股份有限公司 用于治疗肝疾病的fxr激动剂
US11667629B2 (en) 2017-12-22 2023-06-06 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative, preparation method therefor, and use thereof
MX2022000742A (es) 2019-07-18 2022-02-14 Enyo Pharma Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon.
EP4090327A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
JP2024517181A (ja) 2021-04-28 2024-04-19 ウエヌイグレックオ・ファーマ 組合せ治療としてｆｘｒアゴニストを使用するｔｌｒ３アゴニストの効果の強い増強

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9601091L (sv) 1996-03-21 1997-09-22 Joyce Carlson Användning av en proteinsubstans för bindning av steroid-liknande molekyler
MX2009013946A (es) 2007-07-02 2010-03-10 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor de farnesoide x.
WO2009067182A2 (en) 2007-11-16 2009-05-28 Baylor College Of Medicine Phospholipid compositions and uses thereof
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
ES2902404T3 (es) 2016-02-22 2022-03-28 Novartis Ag Métodos para utilizar agonistas de fxr.
US11110083B2 (en) 2016-02-22 2021-09-07 Novartis Ag Methods for treating liver disorders using FXR agonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017145031A1 (en) 2017-08-31
RU2018133157A3 (ko) 2020-05-29
JP2019509278A (ja) 2019-04-04
TW201735923A (zh) 2017-10-16
EP3419623A1 (en) 2019-01-02
JP7053478B2 (ja) 2022-04-12
US20190046518A1 (en) 2019-02-14
RU2018133157A (ru) 2020-03-24
CN108697704A (zh) 2018-10-23
EP3419623B1 (en) 2021-09-29
IL261021A (en) 2018-10-31
ES2902404T3 (es) 2022-03-28
HK1257648A1 (zh) 2019-10-25
AU2017223148A1 (en) 2018-08-30
CN113908158A (zh) 2022-01-11
AU2017223148B2 (en) 2019-07-18
CA3014731A1 (en) 2017-08-31
US11229634B2 (en) 2022-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180115270A (ko) Fxr 효능제를 사용하는 방법
JP6941109B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
KR20180116275A (ko) Fxr 효능제를 사용하는 방법
EP3512558A1 (en) Combination of fxr agonists