CN111356458A - 用于治疗肝疾病的fxr激动剂 - Google Patents

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CN111356458A CN201880074342.4A CN201880074342A CN111356458A CN 111356458 A CN111356458 A CN 111356458A CN 201880074342 A CN201880074342 A CN 201880074342A CN 111356458 A CN111356458 A CN 111356458A
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Abstract

本发明提供了使用特定剂量的托品费索用于调节法尼醇X受体(FXR)的活性，特别地，用于治疗或预防肝疾病的方法。

Description

用于治疗肝疾病的FXR激动剂
技术领域
本发明涉及用于通过使用治疗有效量的FXR激动剂，例如托品费索(tropifexor)，治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝脏病症的新颖方案，连同涉及此类方案的方法、用途、组合物。
背景技术
在患有胆汁淤积障碍(Nevens等人，J.Hepatol.[肝脏病学杂志]60(1增刊1)：347A-348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等人，Aliment Pharmacol.Ther.[营养药理学与治疗学]41(1)：54-64(2014))以及非酒精性脂肪肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等人，2015)的受试者中，FXR激动作用已经显示临床益处。
奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)缩写为OCA并且还称为INT-747，是胆汁酸衍生的FXR激动剂，其与天然胆汁酸鹅去氧胆酸类似。在临床研究中，在原发性胆汁性肝硬变(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)受试者中，OCA都显示了功效；然而，OCA治疗可能与瘙痒增加有关。在PBC受试者或NASH受试者中，以5mg和50mg之间的剂量测试了OCA。在FLINT试验中，与19％的安慰剂治疗的患者相比，35％的OCA治疗的患者显示了纤维化改善；然而，与安慰剂相比，未观察到NASH消退有显著变化。此外，与安慰剂治疗的患者(6％)相比，在OCA治疗的患者中(23％)，瘙痒更常见。
对于针对由FXR介导的肝脏病症的新治疗和疗法，仍然存在需求，所述新治疗和疗法是有效的并且可能与更有限的副作用有关。
发明内容
本发明涉及治疗、预防、或减轻由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，特别地是肝疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的FXR激动剂
Figure BDA0002494278170000021
(即，2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，
例如，具有式(II)的FXR激动剂
Figure BDA0002494278170000022
(即，2-[(1R，3r，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸)(如本文定义为化合物A、或托品费索)，处于游离形式，或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
本发明进一步提供了托品费索或其氨基酸缀合物，例如托品费索的甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物或酰基葡萄糖醛酸苷缀合物，用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝疾病和障碍的新施用方案，连同此类新方案和针对施用此类新方法调整的药物组合物的用途。对于在人类中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝疾病和障碍，此类新给药方案是有效并且良好耐受的方案。
与OCA相比，本文披露的非胆汁酸FXR激动剂，例如托品费索，多出约300×效力，不具有FGR5作用，因此当向有需要的患者施用时，具有更大的特异性。
具有式(I)的化合物(例如，托品费索)为非胆汁酸衍生的FXR激动剂。它们描述于WO 2012/087519中。
非胆汁酸衍生的FXR激动剂具有以下优点：对于FXR靶标和不经历胆汁酸代谢的过程的吸收、分布、代谢和消除过程的更大的效力、更大的特异性。
本文描述了本发明的各种(例举的)实施例。将认识到的是，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供本披露进一步的实施例。
实施例1：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，所述治疗方案包括按约140μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如，每日剂量)施用具有式(I)的FXR激动剂，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，例如托品费索，例如呈游离形式或其氨基酸缀合物。此类剂量可以用于每日或每日两次施用。
实施例2：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的治疗方案，所述治疗方案包括按约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的剂量，施用托品费索，例如呈游离形式或其氨基酸缀合物。此类剂量可以用于每日施用(例如，每日剂量)。此类剂量可以是每日或每日两次。
实施例3：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏的或肠道的疾病)的治疗方案，所述治疗方案包括按约140μg的剂量，例如每日或每日两次，例如用于每日施用，施用托品费索或其氨基酸缀合物。
实施例4：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏的或肠道的疾病)的治疗方案，所述治疗方案包括按约140μg或约200μg的剂量，例如每日或每日两次，例如用于每日施用，施用托品费索或其氨基酸缀合物。
实施例5：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏的或肠道的疾病)的治疗方案，所述治疗方案包括按约200μg的每日剂量，例如每日或每日两次，例如用于每日施用，施用托品费索或其氨基酸缀合物。
实施例6：用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症(例如肝脏的或肠道的疾病)的治疗方案，所述治疗方案包括按约250μg的每日剂量，例如每日或每日两次，例如用于每日施用，施用托品费索或其氨基酸缀合物。
实施例7：托品费索或其氨基酸缀合物，在制造用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的药剂中的用途，其中按约140μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如，每日剂量)施用托品费索。此类剂量可以用于每目的给予(每日剂量)或每日两次的给予，例如用于每日施用。
实施例8：托品费索或其氨基酸缀合物，在制造用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的药剂中的用途，其中按约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的剂量，施用托品费索。此类剂量可以用于每日施用(例如，每日剂量)或每日或每日两次施用，例如用于每日施用。
实施例9：托品费索或其氨基酸缀合物，在制造用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的药剂中的用途，其中按约140μg/天至约250μg/天、约140μg/天至约200μg/天的剂量，施用托品费索。
实施例10：托品费索或其氨基酸缀合物，在制造用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的药剂中的用途，其中按约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的剂量，施用托品费索。此类剂量可以用于每日施用(例如，每日剂量)或每日两次施用。
实施例11：托品费索，例如呈游离形式或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防由FXR介导的病症；其中按约140μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如，每日剂量)施用托品费索，并且其中所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
实施例12：托品费索，例如呈游离形式或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防由FXR介导的病症；其中按约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的剂量，施用托品费索。此类剂量可以用于每日施用(例如，每日剂量)。此类剂量可以用于每日两次施用。
实施例13：根据实施例1至12中任一项所述的托品费索或其氨基酸缀合物的用途，其中所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
实施例14：根据实施例1至12中任一项所述的托品费索或其氨基酸缀合物的用途，其中所述由FXR介导的病症是NAFLD或NASH。
实施例15：用于在患有由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的受试者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用托品费索或其氨基酸缀合物；其中按约140μg至约250μg、约140μg至约200μg的每日剂量施用托品费索。
实施例16：用于在患有由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的受试者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用托品费索或其氨基酸缀合物；其中按约140μg/天至约250μg/天、约140μg/天至约200μg/天的剂量施用托品费索。
实施例17：用于在患有由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的受试者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用托品费索或其氨基酸缀合物；其中按约140μg/天、约150μg/天、约160μg/天、约170μg/天、约180μg/天、约190μg/天、约200μg/天、约210μg/天、约220μg/天、约230μg/天、约240μg/天或约250μg/天的剂量施用托品费索。
实施例18：根据实施例1至16中任一项所述的用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，其中所述病症是慢性肝疾病，例如像非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、或肝纤维化。
实施例19：用于在患有慢性肝疾病的受试者中治疗或预防慢性肝疾病的方法，所述方法包括按约140μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量(例如，每日剂量)向所述受试者施用托品费索或其氨基酸缀合物。
实施例20：用于在患有慢性肝疾病的受试者中治疗或预防慢性肝疾病的方法，所述方法包括按约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的剂量向受试者施用托品费索或其氨基酸缀合物。此类剂量可以用于每日施用(例如，每日剂量)。此类剂量可以用于每日一次或每日两次施用。
实施例21：根据实施例19或20所述的用于治疗或预防选自以下的肝疾病或障碍的方法：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
实施例22：根据实施例19或20所述用于治疗或预防NASH的方法。
实施例23：根据实施例1至22中任一项所述的用于在患有由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的受试者中治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，例如慢性肝疾病的用途、托品费索或方法，其中施用托品费索持续以3个月至终生，例如6个月至终生，例如1年至终生的时段，例如持续3个月至1年，例如6个月至终生的时段，例如持续3个月，6个月或1年的时段或持续终生。
实施例24：根据实施例1至23中任一项所述的用于治疗或预防选自以下的肝疾病或障碍的用途、托品费索或方法：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
实施例25：根据实施例1至23中任一项所述的用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎(NASH)的用途、托品费索或方法，并且其中NASH是轻度至中度的，其中纤维化水平为F2-F3。
实施例26：根据实施例1至23中任一项所述的用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎(NASH)的用途、托品费索或方法，其中基于在用托品费索开始治疗之前2年或更短时间获得的肝活检，确认NASH(还称为活检证实的NASH)，并且NASH是轻度至中度的，其中纤维化水平为F2-F3。
实施例27：根据实施例1至23中任一项所述的用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎(NASH)的用途、托品费索或方法，其中已经通过以下证明了NASH的存在：
i)通过以下之一：根据实施例1至23中任一项所述的基于在用FXR激动剂治疗之前2年或更短时间获得的肝活检的NASH的组织学证据，其中诊断与NASH一致，纤维化水平为F1、F2或F3，没有替代性慢性肝疾病的诊断，并且ALT≥60IU/L(男性)或≥40IU/L(女性)，或
ii)基于以下中所有三者的存在的NASH的表型诊断：
-ALT≥60IU/L(男性)或≥40IU/L(女性)以及
-BMI≥27kg/m2(在除了亚洲人的自我鉴定的种族的患者中)或≥23kg/m2(在自我鉴定的亚洲人种族的患者中)以及
-通过具有以下之一的2型糖尿病的诊断：HbA1C≥6.5％或2型糖尿病的药物治疗。
实施例28：一种药物单位剂型组合物，其包含约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的托品费索，适合口服施用，最大总剂量高达500μg/天。此类单位剂型组合物可以呈选自以下的形式：液体、片剂、胶囊。这些单位剂型组合物还用于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)，例如用于治疗表型非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
实施例29：根据实施例1至27中任一项所述的用途、托品费索或方法，根据实施例28所述的药物单位剂型，施用至禁食状态的人类，例如在禁食状态下施用，在第一次饮用饮料(除了水)之前至少30分钟，并且在一天的第一次进食之前至少60分钟。
实施例30：根据实施例1至27中任一项所述的用途、托品费索或方法，如实施例28所述的药物单位剂型，施用至患有肝功能受损的人类，并且其中托品费索或其氨基酸缀合物，按与施用至不患有肝功能受损的人类的剂量相比减少的剂量施用。例如，此类肝功能受损可以通过Child-Pugh系统分类：轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)、重度(Child-Pugh C)。
具体实施方式
定义
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
如本文所用，术语“约”相对于数值x，意指+/-10％，除非上下文另外规定。
如本文所用，术语“FXR激动剂”是指直接结合并且上调FXR的活性的药剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指并不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
如本文所用，术语“氨基酸缀合物”是指具有式(I)的化合物与任何适合的氨基酸的缀合物。优选地，具有式(I)的化合物的此类适合的氨基酸缀合物将具有在胆汁或肠液中完整性增强的附加优点。适合的氨基酸包括但不限于甘氨酸、牛磺酸和酰基葡萄糖醛酸苷。因此，本发明涵盖具有式(I)的化合物的甘氨酸、牛磺酸和酰基葡萄糖醛酸苷缀合物，例如托品费索的甘氨酸、牛磺酸和酰基葡萄糖醛酸苷缀合物。
如本文所用，术语“受试者”或“受试者”是指人类。
如本文所用，关于疾病或障碍，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“缓解(alleviating或alleviation)”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。在一个实施例中，如本文所用，术语“用于治疗的方法(method for the treatment或method for treating)”是指“用来治疗的方法”。
如本文所用，术语“治疗有效量的”是指本发明的化合物(例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如，托品费索)的量，所述量足以实现所述的作用。因此，治疗有效量的具有式(I)的FXR激动剂、其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，例如托品费索或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防由FXR介导的病症，将是足以治疗或预防由FXR介导的病症的量。
“治疗方案”意指疾病的治疗的模式，例如在疾病或障碍的治疗期间使用的给药的模式。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则所述受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“肝疾病或障碍”涵盖以下中的一种、多种或全部：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
如本文所用，可以使用伴随升高的ALT/AST和肝脏的脂肪浸润的代谢性综合征(肥胖症、2型糖尿病)的若干特征的组合，描述NASH表型或表型NASH。
如本文所用，可以使用文献中描述的评分系统，将纤维化分级，例如在美国最常用的是Knodell组织学活动指数(0-4)、Batts-Ludwig等级(0-4)和Scheuer(0-4)(3-5)，以及在欧洲，METAVIR方案(0-4)。从等级0-4的Knodell和METAVIR分数纤维化，其中等级4为硬化，而从0-6的Ishak分数纤维化，其中5是不完全的或早期的硬化，并且6指示形成的硬化。
如本文所用，NAS是NAFLD活动度评分，并且可以被描述为半定量仪器，用来判断患者中的治疗反应和疾病进展。
如本文所用，“治疗有效量”是指具有式(I)的化合物，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，例如托品费索或其氨基酸缀合物，例如托品费索的量，在以单剂量或多剂量向受试者(例如，人类受试者)施用时有效地治疗、预防、治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重性、减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状或延长受试者的存活使其超过在没有这样的治疗下所预期的存活期。
附图说明
图1显示了托品费索改善了ANIT诱导的胆汁淤积大鼠中的血清生物化学参数、肝损伤、和纤维化。
图2显示了托品费索减轻了STAM模型中的NASH样症状：NAFLD活动度评分、肝脏甘油三酯、和天狼星红阳性区域和血浆胆固醇水平显著降低。
图3显示了在NASH的饮食驱动的胰岛素抵抗模型中，托品费索逆转了纤维化。
进行本发明的模式
肝纤维化是晚期肝疾病，例如PBC和NASH的关键标志。特别地，纤维化驱动NAFLD和NASH的预后，因为它与总体的和肝脏相关的发病率和死亡率有关。目前，对于肝纤维化，没有批准的直接抗纤维化治疗；因此，在NASH疾病领域中，纤维化的消退仍然是一个关键的未满足需求。在此方面，发明人已经发现，如通过在三种不同的慢性肝疾病模型中以剂量依赖性方式减少胶原沉积确认的，托品费索显著减少了肝纤维化。此外，评估更高暴露水平的托品费索(高于WO 2017145041中披露的托品费索剂量)的临床前研究证明，更大的FXR激活是可能的(体外和体内二者)，提示增加水平的FXR激活产生更大功效。在NASH小鼠模型中，更高剂量给药导致更低的NAFLD活动度评分和减少的纤维化。如果用约140μg至约250μg(例如，在200μg下80ng*h/mL)的剂量的triopifexor进行治疗，在大大超过NASH患者中的水平的暴露下(例如在狗中，在雌性和雄性中平均AUC0-24h分别为898和507ng*h/mL)，肝细胞肥大仅在动物模型中是不利的。例如，在140μg和200μg剂量下，大约80％和95％的NASH患者可以实现AUC＞40ng*h/mL。因此，对于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)，按约140μg至约250μg的剂量的托品费索是有利的；此外，当施用至患者时，按约140μg至约250μg的剂量的托品费索提供了安全并且有效的治疗。
如通过从基线的组织学改善评估的，在施用至患有轻度至中度的NASH和F2/F3纤维化的患者时，按约140μg至约250μg的剂量的托品费索显示，约50％患者具有肝纤维化改善(至少1个等级)，其中NAFLD活动度评分(NAS)没有恶化，或者约30％患者具有NASH的消退(NAS0或1)，其中肝纤维化没有恶化。
如通过从基线的组织学改善评估的，在施用至患有轻度至中度的NASH和F2/F3纤维化的患者时，按约140μg至约250μg的剂量的托品费索显示，在约50％或更多的患者中，肝酶的正常化。
如通过从基线的组织学改善评估的，在施用至患有轻度至中度的NASH和F2/F3纤维化的患者时，按约140μg至约250μg的剂量的托品费索显示，肝脏脂肪的减少(例如，30％相对减少；例如5％绝对减少)。
如通过从基线的组织学改善评估的，在施用至患有轻度至中度的NASH和F2/F3纤维化的患者时，按约140μg至约250μg的剂量的托品费索显示，如通过NASH PRO或5-D瘙痒或视觉模拟评分(VAS)判断的，没有显著的瘙痒结果。5-D是一种可靠的多维度的痒测量，在具有慢性瘙痒的患者中，已经证明它能够检测到随时间的变化。
FXR激动剂，例如托品费索，可以在体外、离体使用，或并入药物组合物中，并且施用至个体(例如，人类受试者)(在体内)，来治疗、减轻、或预防肝疾病和障碍。将药物组合物配制为与其预期施用途径(例如口服组合物总体上包括惰性稀释剂或可食用载体)相容。施用途径的其他非限制性实例包括肠胃外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、跨粘膜、和直肠施用。与每种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。包含具有(I)的FXR激动剂，例如托品费索的示例性药物组合物描述于WO 2012/087519中。
给药的频率可以是两次/天、一次/天、或每两天一次，例如一天一次。在一些实施例中，给药的频率是两次/天。给药频率将尤其取决于治疗方案的阶段。
在一些实施例中，给药方案包括施用口服递送的约140μg-约250μg，例如口服递送的约140μg-约200μg的托品费索。此类剂量可以用于每日施用(每日剂量)，或每日两次施用，或每两天一次施用，例如用于每日施用。
在一些实施例中，给药方案包括按口服递送的约140μg-约250μg，例如口服递送的约140μg-约200μg的范围内的剂量施用托品费索。此类剂量可以用于每日施用(每日剂量)，或每日两次施用，或每两天一次施用，例如用于每日施用。
在一些实施例中，给药方案包括按以下剂量施用托品费索：口服递送的约140μg、口服递送的约150μg、口服递送的约160μg、口服递送的约170μg、口服递送的约180μg、口服递送的约190μg、口服递送的约200μg、口服递送的约210μg、口服递送的约220μg、口服递送的约230μg、口服递送的约240μg或口服递送的约250μg。此类剂量可以用于口服施用。
在一些实施例中，给药方案包括按约140μg/天至约250μg/天、约140μg/天至约200μg/天的范围内的剂量施用托品费索。
在一些实施例中，给药方案包括按以下剂量给予托品费索：约140μg每日两次、约150μg每日两次、约160μg每日两次、约170μg每日两次、约180μg每日两次、约190μg每日两次、约200μg每日两次、约210μg每日两次、约220μg每日两次、约230μg每日两次、约240μg每日两次或约250μg每日两次。此类方案可以口服递送。
本文披露了治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍的方法，所述方法包括按以下剂量向有需要的受试者施用托品费索：约140μg/天至约250μg/天、约140μg/天至约200μg/天。
本文披露了治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍的方法，所述方法包括按以下向有需要的受试者施用托品费索：约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg。在一些实施例中，每日施用这样的剂量，例如口服。在一些实施例中，口服施用这样的剂量，例如每日。
本文披露了具有式(I)的FXR激动剂，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，例如托品费索或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍，其特征在于按选自由以下组成的组的剂量，施用托品费索：约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg。此类剂量可以每日、每日两次或每两天一次施用，例如每日。此类剂量可以口服施用。
在一些实施例中，披露了托品费索或其氨基酸缀合物，例如托品费索，用于治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍，其中按选自由以下组成的组的每日剂量，施用托品费索：约140μg、约200μg或约250μg。
在一些实施例中，披露了具有式(I)的FXR激动剂，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，例如托品费索或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍，其中按选自由以下组成的组的剂量，每日两次施用所述FXR激动剂：约140μg、约200μg或约250μg。
在一些实施例中，披露了托品费索或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍，其中按选自由以下组成的组的剂量，每两天一次施用托品费索：约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg。
在一些实施例中，披露了具有式(I)的FXR激动剂，其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，例如托品费索或其氨基酸缀合物，用于治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍，其中按以下每日剂量，施用托品费索：约140μg或约200μg。
在一些实施例中，按以下每日剂量，提供托品费索：约140μg、约200μg、约250μg。
在一些实施例中，按以下每日剂量，提供托品费索：约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg，用于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)，或用于治疗表型NASH。
在一些实施例中，提供了一种药物单位剂型组合物，其包含约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的托品费索，适合口服施用，最大总剂量高达100μg/天。此类剂型选自液体、片剂、胶囊。所述剂型用于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化，例如用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些实施例中，按以下每日剂量，提供托品费索：约10μg、约30μg、约60μg、或约120μg，用于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
在一些实施例中，按以下每日剂量，提供托品费索：约140μg、约200μg或约250μg，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些实施例中，在禁食状态下的早晨，在第一次饮用饮料(除了水)之前至少30分钟，并且在一天的第一次进食之前至少60分钟，提供了每日一次的托品费索施用。
在一些实施例中，在禁食状态下的早晨，在第一次饮用饮料(除了水)之前至少30分钟，并且在一天的第一次进食之前至少60分钟，提供了每日一次的托品费索施用；例如按以下量：约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg。
在一些实施例中，按以下每日剂量，提供托品费索：约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)，每日一次，并且在禁食状态下的早晨，在第一次饮用饮料(除了水)之前至少30分钟，并且在一天的第一次进食之前至少60分钟给予托品费索。
在一些实施例中，提供了根据以上实施例中任一项所述的用途、托品费索或方法，如以上实施例所述的药物单位剂型，施用至患有肝功能受损的人类，并且其中托品费索或其氨基酸缀合物，按与施用至不患有肝功能受损的人类的剂量相比减少的剂量施用。例如，此类肝功能受损可以通过Child-Pugh系统分类：轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-PughB)、重度(Child-Pugh C)。目前，用于肝脏损伤的分类的最成熟方法是Child-Pugh系统。预期在肝损伤受试者中，剂量的减少。
在一些实施例中，按以下每日剂量，提供托品费索：约140μg、约200μg或约250μg，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)剂量，并且其中与施用至不患有肝功能受损的人类的剂量相比，在肝损伤受试者中，以上剂量减少至约一半。
本文披露了在肝损伤受试者中，治疗或预防如本文以上限定的肝疾病或障碍的方法，所述方法包括按以下剂量向有需要的此类受试者施用托品费索：约70μg/天至约120μg/天、约70μg/天至约100μg/天。
用于治疗肝疾病或障碍的试剂盒
本文提供了用于提供托品费索的试剂盒，用于治疗如本文以上限定的肝疾病或障碍。此类试剂盒可以包含：托品费索或其氨基酸缀合物，或包含托品费索的药物组合物。另外，此类试剂盒可以包含用于施用托品费索(例如，固体组合物)的工具和使用说明书。
因此，本文披露了试剂盒，所述试剂盒包含：a)一种药物组合物，包含治疗有效量的托品费索或其氨基酸缀合物，例如托品费索；b)用于向患有如本文以上限定的肝疾病或障碍的受试者施用托品费索的工具；以及c)使用说明书，其中所述药物组合物包含按约140μg至约250μg、约140μg至约200μg的范围内的剂量(例如，每日剂量)的托品费索。
还披露了包含以下项的试剂盒：a)一种药物组合物，包含治疗有效量的托品费索或其氨基酸缀合物，例如托品费索；b)用于向患有如本文以上限定的肝疾病或障碍的受试者施用托品费索的工具；以及c)使用说明书，其中所述药物组合物包含选自由以下组成的组的一个剂量的托品费索：约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的FXR激动剂分子。
在另一个实施例中，经肠内地，并且更具体地口服施用托品费索或其氨基酸缀合物，例如托品费索。
除非另有说明，用于本发明的方法的化合物是指托品费索或其氨基酸缀合物、前药、以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。本文给出的任何化学式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。
实例
实例1
动物实验
实验方案经当地动物保护和使用委员会(local Animal Care and UseCommittee)批准并且符合动物福利法案法规和美国法规(Guide for the Care and Useof Laboratory Animals[实验动物的护理和使用指南])。将成年雄性Wistar Han大鼠(查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories，Inc.))(年龄10.6周，并且重大约300-370g)随机分组并且使用灌胃针，用托品费索(0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、和3.0mg/kg)、OCA(0.24、1.2、6和30mg/kg)、或媒介物的口服混悬剂每日一次(qd)给药，持续14天。在第14天最终给药后1和7h(n＝3/时间点)将托品费索处理的大鼠处死，并且在1、3、和7h(n＝3/时间点)将OCA处理的大鼠处死，用于靶基因表达和血清生物标志物的分析。
用包含0.1％α-萘基-异硫氰酸酯(ANIT)的改良的Picolab啮齿动物饮食5053喂养8周龄雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(查尔斯河实验室公司(Charles RiverLaboratories，Inc.))(重200-220g)，以诱导重度胆汁郁积。在第3天开始，分别按0.03、0.3、和1mg/kg的剂量(6只大鼠/组)，或1、5、和25mg/kg的剂量(5只大鼠/组)，经口灌胃(qd)托品费索(LJN452)或OCA持续5天。在最后一次给药后3-5h将大鼠处死，通过心脏穿刺收集血样，并且分析胆汁郁积的血清生物标志物，即丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素、总BA、以及γ-谷酰基转肽酶(GGT)。
在STAM模型中，进行进一步实验：用链脲佐菌素注射2日龄雄性C57B1/6J小鼠，并且从第4-12周，强加高脂肪饮食(HFD)(HFD-32；日本科雷亚株式会社(CLEA-Japan)，东京，日本)。从第9-12周，STAM小鼠口服(qd)接受托品费索(LJN452)0.03、0.1、或0.3mg/kg；OCA25mg/kg；或相应媒介物。根据先前限定的标准，针对非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)活动度评分(NAS)，评估苏木精&伊红(H&E)染色的切片。分离肝脏总液体提取物，并且使用甘油三酯E-测试(日本和光纯药工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，日本)测量甘油三酯。
如Trevaskis等人所述，开发了用于饮食诱导的NASH的单独模型。将雄性C57B16小鼠(大约6周龄)维持在高脂肪(40％kcal；普利迈克斯公司(Primex))、高果糖(按重量计22％)、和高胆固醇(按重量计2％)饮食(Research Diets公司，新不伦瑞克，新泽西州，目录号D09100301)，持续26周，以诱导NASH。对照动物接受没有果糖或胆固醇的低脂肪饮食(10％kcal)(Research Diets公司，目录号D09100304)。从第26周，动物口服(qd)接受托品费索(LJN452)0.03、0.3、或1.0mg/kg；或OCA 25mg/kg；持续4周。通过实时定量PCR，分析胶原，类型I，α1(Col1a1)和金属蛋白酶的组织抑制因子1(Timp1)基因的表达。
组织病理学
在4％多聚甲醛中固定肝脏切片48h，并且运送用于组织学分析。分别用H&E染色和天狼星红染色评估肝损伤和胶原沉积。在饮食驱动的NASH模型中，用马松三色染色(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，圣路易斯，密苏里州，美国)并且针对离子钙接头衔接分子1(IBA1；和光(Wako)目录#019-19741)将肝脏切片染色。使用Aperio软件(Aperio公司，Vista，加利福尼亚州)，用正像素计数算法完成图像的量化。
结果
相对于媒介物处理的非胆汁淤积(对照)动物，在媒介物处理的胆汁淤积(ANIT处理的)动物中，血清生物标志物AST、ALT、总胆汁酸、总胆红素、和GGT显著升高(图1A)。按低至0.3mg/kg的剂量的托品费索处理引起AST、ALT、总BA、总胆红素、和GGT水平显著降低。此外，在1.0mg/kg剂量下，相对于媒介物处理的ANIT对照，大部分胆汁淤积标志物的水平不仅显著降低，而且正常化为媒介物处理的非胆汁淤积对照动物的相应水平，表明胆汁淤积的完全消退。来自托品费索处理的胆汁淤积大鼠的肝脏组织学显示，相对于来自媒介物处理的胆汁淤积大鼠的肝脏，在胆管上皮的坏死、胆管增生、以及渗入门静脉区域的炎症细胞的存在方面的剂量依赖性的改善(图1B)。另外，通过慢性ANIT处理诱导的胶原沉积和肝纤维化(图1C，顶部左小图)，通过托品费索以剂量依赖性方式高度减少(图1C，右小图)。胶原沉积的定量确认，媒介物处理的ANIT肝脏中纤维化的增加，所述增加在以剂量依赖性方式用LJN452处理的情况下显著减少(图1D)。
为了测试OCA对胆汁淤积生物标志物的影响，使用ANIT模型，以不同剂量的OCA(1、5、和25mg/kg)，进行平行研究。用OCA，针对血清生物化学参数，观察到混合效应。不像托品费索，在25mg/kg剂量下，OCA仅在总BA和胆红素方面显示了显著降低，表明关于胆汁淤积疾病标志物的减少，托品费索比OCA更有效。
在0.1和0.3mg/kg剂量下，用LJN452处理显示NAS的显著减少，这是由于NAS分数的所有3个组成部分(脂肪变性、小叶内炎症、和肝细胞气球样变性；图2A)的减少。通过组织病理学和肝脏甘油三酯的减少，证明了脂肪变性改善(图2A-2B)。重要地，相对于基线组，观察到这些变化，表明NASH从基线消退(图2A-2C)。高浓度的OCA(25mg/kg)并未导致肝脏甘油三酯的显著减少，但是倾向于NAS的减少(P＞0.05)，表明托品费索比OCA更有效地消退了NASH表型。相对于正常小鼠，在STAM小鼠中肝脏切片内天狼星红阳性区域的百分比更高，证明了纤维化的存在。托品费索处理的小鼠显示，在STAM中观察到的特征性细胞周围纤维化的统计上显著的剂量依赖性减少。另外，与基线组相比，托品费索处理的小鼠的纤维化区域减少(图2A、2C)，表明通过托品费索，NASH的纤维化表型的完全消退。
因为很多患有NASH的个体是肥胖和糖尿病患者，所以评估了托品费索在肥胖的、胰岛素抗性NASH模型中的作用。在小鼠中，通过喂养高反式脂肪、高果糖、和高胆固醇饮食(AMLN饮食)持续26周，随后通过化合物处理另外4周建立NASH。与来自STAM模型的结果一致，在NASH的此饮食驱动的模型中，托品费索以治疗模式解决了肝脏炎症、脂肪变性、和纤维化。与用低脂肪饮食(10％脂肪)喂养的对照动物相比，在NASH小鼠中，肝损伤的标志物ALT和AST升高。相对于媒介物处理的对照，托品费索处理的NASH小鼠显示了ALT和AST的剂量依赖性减少(图3A)。重要地，中剂量水平的托品费索将ALT和AST水平正常化至对照动物的水平，同时高剂量甚至更大程度地减少了ALT/AST(图3A)。关于ALT和AST水平，OCA并未显示统计上显著的作用。另外，肝脏组织学分析显示，在0.3和0.9mg/kg剂量组中，在媒介物处理的NASH小鼠中发现的脂肪变性、气球样变性、和炎症完全通过托品费索恢复(图3B)。进一步通过肝脏甘油三酯的量化确认通过托品费索的脂肪变性的剂量依赖性减少(图3D)。相比之下，高剂量的OCA(25mg/kg)对于减少脂肪变性和炎症仅具有轻微的作用。
除了脂肪变性，如通过巨噬细胞和库普弗细胞(Kupffer cell)(IBA+细胞，图3C)的染色显示，媒介物处理的NASH组显示了显著的肝脏炎症。在这些组中，巨噬细胞来自先前在人类和啮齿动物NASH肝脏中描述的特征性冠状结构。有趣的是，在中和高剂量托品费索处理的NASH小鼠中，而不是OCA处理的小鼠中，肝脏冠状结构完全消除(图3C)。IBA阳性染色的量化进一步确认了，在0.3和0.9mg/kg托品费索剂量组的情况下，通过托品费索的炎症的减少，所述炎症的减少被正常化至对照饮食组的相同水平(图3D)。
与先前的研究一致，在NASH的此模型中，AMLN饮食诱导了肝纤维化(图3B、3D)。三色染色显示，托品费索强烈消除了肝脏中的胶原沉积(图3B、3D)，甚至到了低于低脂肪饮食处理的对照小鼠的水平。与组织学发现一致，托品费索强烈降低了纤维化标志物Col1a1和TIMP1的mRNA水平。总之，STAM和AMLN体内研究证明，经由减少肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化的消退，托品费索改善了NASH。
实例2
在经口灌胃毒性研究中(在大鼠中进行高达26周，并且在狗中进行多大39周)，进一步评估了托品费索的安全特性。
从NASH小鼠模型获得的数据已经揭示，在小鼠中，0.3mg/kg的剂量提供了129ng*h/mL的暴露，这高于NASH患者中200μg每日，大约80ng·hr/ml的预测暴露。
更长期动物毒性研究已经确认，在90μg的剂量下，NASH患者中的暴露维持了针对大鼠NOAEL的＜1倍的安全裕量，针对70ng·hr/ml的先前上限，略＞1倍，但是针对狗NOAEL的＞2倍的安全裕量。
实例3
已经显示，在增加托品费索剂量至高达3000μg的情况下，药效学标志物FGF19持续升高。在用按10μg、30μg、60μg和90μg的剂量的托品费索治疗的NASH患者中，针对ALT、AST、FGF19和GGT，在第8周，用生物标志物数据的探索性暴露反应分析已经显示，AUC＞40ng*h/mL的暴露提供了最大生物标志物反应，因此提供了更好的治疗作用。在140μg和200μg剂量下，大约80％和95％的NASH患者实现了AUC＞40ng*h/mL。
研究方案
成年男性和女性患者具有基于随机分组之前2年内的肝活检的NASH和升高的ALT的组织学证据，或基于升高的ALT、2型糖尿病、或升高的HbA1c和增加的BMI的NASH的表型诊断，在这两种情况下，伴随在集中读取的MRI时肝脏脂肪＞10％。
NASH的诊断：充足的肝活检样品供集中读取仪(Central Reader)评估，以确认，基于筛选期间或随机分组之前6个月内获得的肝活检的NASH的组织学证据，其中诊断与NASH一致，纤维化水平为F2或F3，并且没有可替代的慢性肝疾病的诊断。以及_ALT≥43IU/L(男性)或≥28IU/L(女性)。
在基线访视时，将患者以盲法的方式以1∶1∶1的比率分配给以下3个治疗组之一。将施用安慰剂胶囊，以维持是盲法的。
第1组：每日一次(早晨，禁食)，用140μg托品费索治疗持续48周
第2组：每日一次(早晨，禁食)，用200μg托品费索治疗持续48周
第3组：每日一次(早晨，禁食)，用匹配的安慰剂治疗持续48周
功效评估：功效变量的分析是基于描述性统计和重复测量ANCOVA，并且由图形显示支持。功效变量是：肝脏脂肪部分的MRI、肝功能测试、肝脏组织学、凝固测试、肝纤维化的标志物、NAFLD纤维化分数、空腹血脂、空腹血液胰岛素和葡萄糖、可溶生物标志物。
实例4
建立药代动力学模型(PBPK模型和simCYP模型)，以预测与OCA的肝脏损伤研究结果相比，肝损伤受试者中PK增加的潜在幅度。在重度损伤患者中，PBPK模型预测了AUC的1.56倍增加，并且simCYP模型预测了AUC的2.06倍增加。因此，考虑在肝损伤受试者中减少剂量。
用于肝脏损伤分类的最成熟方法是Child-Pugh系统。此研究聚焦于患有所有3类肝损伤的受试者。
将单剂量的200μg的托品费索施用至肝损伤的受试者，以及与其匹配的健康对应者。招募所有3类肝损伤受试者和健康受试者，其中在一半的A类和B类受试者安全给药后，招募C类受试者。招募足够数量的高达48名男性和女性受试者，年龄18至70岁，以确保至少6个可评估的受试者/组，以完成所述研究。
表1：Child-Pugh分类标准
每个观察到的发现的得分
Figure BDA0002494278170000231
来源：FDA Guidance for Industry 2003[FDA行业指南2003]、EMA Guideline2005[EMA指南2005]、FDA/CDR Guidance for Industry 2003[FDA/CDR行业指南2003]、active Guidance 2007[actice指南2007]
1等级0：常态意识、性格、神经系统检查、和脑电图。
等级1：焦躁不安、睡眠不安、易怒/激动、震颤、手写受损、5个周期/秒波。
等级2：昏睡、时间混乱、不适当、扑翼样震颤、共济失调、缓慢的三相波。
等级3：嗜眠、昏迷、地点定向障碍、反射活动过度、木僵、更缓慢的波。
等级4：不可唤醒的昏迷、无性格/行为、去大脑、缓慢的2至3个周期/秒δ活动。
2根据以下标准对腹水进行分级：不存在：通过人工检查，没有可检测的腹水。轻度：腹水触诊可疑。中度：通过触诊可检测到腹水。重度：有必要进行穿刺术，对药物治疗无响应。
实例5
FLIGHT-FXR(NCT02855164)是2期随机、双盲、安慰剂对照试验，其自适应设计分为3个连续部分，以评估NASH患者的安全性、耐受性和疗效。A和B部分的治疗时间为12周。人口包括198名患有肝脂肪、升高的丙氨酸转氨酶(ALT)和历史活检或表型为NASH的患者(47％男性)。在两个预先指定的基线BMI亚组中评估了针对A和B部分(安慰剂：46；TXR 60μg：37；TXR 90μg：85)通用的治疗组的汇总结果，以进行靶标接合(成纤维细胞生长因子19[FGF19]和7-羟基-4-胆甾烯-3-酮[C4])、ALT的基线变化、γ-谷氨酰胺转氨酶(GGT)、肝脂肪(磁共振成像-质子密度脂肪分数[MRI-PDFF])和安全性(参见下表)。在试验期间不允许他汀类药物的启动。
BMI亚组的结果在表中显示为从基线到第12周的百分比(％)变化的几何平均值，除了FGF19(第6周，从给药前到给药后4小时)。由于未进行假设检验，因此未显示P值。在较低BMI的亚组中，TXR对ALT、GGT和PDFF的影响更为明显。TXR被很好地耐受，没有临床相关的安全信号(包括瘙痒和脂质)。
在两个BMI亚组中，TXR结果均提供了靶标接合、抗炎和抗脂肪变性作用的证据，并具有良好的安全性和耐受性。在按体重接受更低剂量的亚组中，更低反应的一致趋势支持测试更高TXR剂量(140和200μg/d)，这可能在不危害安全性的情况下提高疗效。
表2：BMI亚组中的结果
Figure BDA0002494278170000251
*****
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利、和专利申请都出于所有目的，通过引用特此结合。

Claims (10)

1.托品费索在制造用于治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，例如肝疾病或障碍的药剂中的用途，其中按约140μg至约250μg的范围内的剂量施用托品费索。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述疾病是慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述剂量是每日剂量。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述剂量是每日两次的剂量。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述剂量是每两天施用一次。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中托品费索呈游离形式或是其氨基酸缀合物。
7.一种药物单位剂型组合物，其包含约140μg、约1500μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的托品费索，适合口服施用，最大总剂量高达约500μg/天。
8.根据权利要求7所述的药物单位剂型组合物，其呈选自以下的形式：液体、片剂、胶囊。
9.根据权利要求7或8所述的药物单位剂型组合物，用于治疗慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、药物诱导的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化。
10.根据权利要求9所述的药物单位剂型组合物，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
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