KR20200094175A - 간 질병의 치료를 위한 fxr 작용제 - Google Patents

간 질병의 치료를 위한 fxr 작용제 Download PDF

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클리포드 브래스
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Abstract

본 발명은 특히 간 질병을 치료하거나 예방하기 위해 특정 용량의 트로피펙소를 사용하여 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.

Description

간 질병의 치료를 위한 FXR 작용제
본 발명은 치료학적 유효량의 FXR 작용제, 예를 들어 트로피펙소(tropifexor)를 사용하여 파르네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor)에 의해 매개된 간 질환을 치료하거나 방지하기 위한 신규의 요법, 및 이러한 요법을 수반하는 방법, 용도, 조성물에 관한 것이다.
FXR 작용성은 담즙울체성 장애(Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)), 담즙산 흡수불량 설사(Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)) 및 비알코올성 지방간염(NASH; Neuschwander-Tetri et al 2015)을 갖는 대상체에서 임상 이익을 나타냈다.
OCA로 축약되고 INT-747로도 공지된 오베티콜산(6α-에틸-케노데옥시콜산)은 천연 담즙산 케노데옥시콜산에 유사체인 담즙산 유래된 FXR 작용제이다. 임상 연구에서, OCA는 원발성 담즙성 경변증(PBC: Primary Biliary Cirrhosis) 및 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis) 대상체 둘 다에서 효능을 보여주었지만, OCA 치료는 소양증 증가와 연관될 수 있다. OCA는 PBC 대상체 또는 NASH 대상체에서 5 mg 내지 50 mg의 용량에서 시험되었다. FLINT 실험에서, OCA 치료된 환자의 35%는 위약 치료된 환자의 19%와 비교하여 섬유증 개선을 보여주었지만, 위약과 비교하여 NASH 해소의 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 더욱이, 소양증은 위약 치료된 환자(6%)와 비교하여 OCA 치료된 환자(23%)에서 더 흔했다.
효과적이고 더 제한된 부작용과 연관될 수 있는 FXR에 의해 매개된 간 질환을 위한 새로운 치료 및 치료제에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환, 특히 간 질병을 치료하거나 예방하거나 경감시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 FXR 작용제(즉, 2-[3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산),
[화학식 I]
Figure pct00001
이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미노산 접합체,
유리 형태의 예를 들어 하기 화학식 II의 FXR 작용제(즉, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산)(본원에서 화합물 A 또는 트로피펙소로 정의됨),
[화학식 II]
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 간 질병 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소의 글리신 접합체, 타우린 접합체 또는 아실 글루쿠로니드 접합체의 새로운 투약 요법, 및 이러한 새로운 요법의 용도 및 이러한 새로운 요법을 투여하기에 적응된 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 이러한 새로운 투약 요법은 인간에서 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 간 질병 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 효과적이고 널리 관용적인 요법이다.
OCA와 비교하여, 본원에 개시된 비담즙산 FXR 작용제, 예를 들어 트로피펙소는 약 300배 더 강력하고, FGR5 효과는 따라서 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 더 큰 특이성을 갖지 않는다.
화학식 I의 화합물(예를 들어, 트로피펙소)은 비담즙산 유래된 FXR 작용제이다. 이것은 WO2012/087519에 기재되어 있다.
비담즙산 유래된 FXR 작용제는 더 큰 효력, FXR 표적에 더 큰 특이성, 및 담즙산 대사 과정으로 처리되지 않는 흡수, 분포, 대사 및 제거 과정의 이점을 갖는다.
본 발명의 다양한 (열겨된) 구현예가 본원에 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다고 인정될 것이다.
구현예 1: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 치료 요법으로서, 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 용량(예를 들어, 일일 용량)의, 예를 들어 유리 형태의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체와 같은, 화학식 I의 FXR 작용제, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법. 이 용량은 매일의 또는 1일 2회 투여를 위한 것일 수 있다.
구현예 2: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 치료 요법으로서, 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 용량의 예를 들어 유리 형태의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법. 이 용량은 매일의 투여(예를 들어, 일일 용량)를 위한 것일 수 있다. 이 용량은 매일 또는 1일 2회를 위한 것일 수 있다.
구현예 3: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환, 예컨대 간 또는 장 질병을 치료하거나 예방하기 위한 치료 요법으로서, 약 140 ㎍의 용량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 예를 들어 매일의 투여를 위해 예를 들어 매일 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법.
구현예 4: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환, 예컨대 간 또는 장 질병을 치료하거나 예방하기 위한 치료 요법으로서, 약 140 ㎍ 또는 약 200 ㎍의 용량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 예를 들어 매일의 투여를 위해 예를 들어 매일 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법.
구현예 5: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환, 예컨대 간 또는 장 질병을 치료하거나 예방하기 위한 치료 요법으로서, 약 200 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 예를 들어 매일의 투여를 위해 예를 들어 매일 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법.
구현예 6: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환, 예컨대 간 또는 장 질병을 치료하거나 예방하기 위한 치료 요법으로서, 약 250 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 예를 들어 매일의 투여를 위해 예를 들어 매일 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법.
구현예 7: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 용도로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 용량(예를 들어, 일일 용량)으로 투여되는 용도. 이 용량은 예를 들어 매일의 투여를 위해 매일(일일 용량) 또는 1일 2회 투여하기 위한 것일 수 있다.
구현예 8: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 용도로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 용량으로 투여되는 용도. 이 용량은 매일의 투여(예를 들어, 일일 용량)를 위한 것 또는 매일 또는 1일 2회 예를 들어 매일의 투여를 위한 것일 수 있다.
구현예 9: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 용도로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍/일 내지 약 250 ㎍/일, 약 140 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일의 용량으로 투여되는 용도.
구현예 10: 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 용도로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 용량으로 투여되는 용도. 이 용량은 매일의 투여(예를 들어, 일일 용량)를 위한 또는 1일 2회 투여를 위한 것일 수 있다.
구현예 11: FXR에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 예를 들어 유리 형태의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 용량(예를 들어, 일일 용량)으로 투여되고, FXR에 의해 매개되는 상기 질환은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증인 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체.
구현예 12: FXR에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 예를 들어 유리 형태의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 용량으로 투여되는 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체. 이 용량은 매일의 투여(예를 들어, 일일 용량)를 위한 것일 수 있다. 이 용량은 1일 2회 투여를 위한 것일 수 있다.
구현예 13: 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, FXR에 의해 매개되는 질환은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증인 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 용도.
구현예 14: 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, FXR에 의해 매개되는 질환은 NAFLD 또는 NASH인 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 용도.
구현예 15: FXR에 의해 매개되는 질환을 겪는 대상체에서 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체에게 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 트로피펙소는 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 일일 용량으로 투여되는 방법.
구현예 16: FXR에 의해 매개되는 질환을 겪는 대상체에서 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체에게 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 트로피펙소는 약 140 ㎍/일 내지 약 250 ㎍/일, 약 140 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일의 용량으로 투여되는 방법.
구현예 17: FXR에 의해 매개되는 질환을 겪는 대상체에서 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체에게 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 트로피펙소는 약 140 ㎍/일, 약 150 ㎍/일, 약 160 ㎍/일, 약 170 ㎍/일, 약 180 ㎍/일, 약 190 ㎍/일, 약 200 ㎍/일, 약 210 ㎍/일, 약 220 ㎍/일, 약 230 ㎍/일, 약 240 ㎍/일 또는 약 250 ㎍/일의 용량으로 투여되는 방법.
구현예 18: 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 질환은 예를 들어 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증 또는 간 섬유증과 같은 만성 간 질병인 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
구현예 19: 만성 간 질병을 겪는 대상체에서 만성 간 질병을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체에게 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 용량(예를 들어, 일일 용량)의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 20: 만성 간 질병을 겪는 대상체에서 만성 간 질병을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체에게 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법. 이 용량은 매일의 투여(예를 들어, 일일 용량)를 위한 것일 수 있다. 이 용량은 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 위한 것일 수 있다.
구현예 21: 구현예 19 또는 20에 있어서, 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증 및 간 섬유증으로부터 선택된 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법.
구현예 22: 구현예 19 또는 20에 있어서, NASH를 치료하거나 예방하기 위한 방법.
구현예 23: 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 따른 FXR에 의해 매개되는 질환을 겪는 대상체에서 만성 간 질병과 같은 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 용도, 트로피펙소 또는 방법으로서, 트로피펙소는 3달 내지 일생, 예를 들어 6달 내지 일생, 예를 들어 1년 내지 일생의 기간 동안, 예를 들어 3달 내지 1년, 예를 들어 6달 내지 일생의 기간 동안, 예를 들어 3달, 6달 또는 1년의 기간 동안 또는 일생 동안 투여되는 용도, 트로피펙소 또는 방법.
구현예 24: 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증 및 간 섬유증으로부터 선택된 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법.
구현예 25: 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 예방하기 위한, 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법으로서, NASH는 섬유증 수준 F2 내지 F3으로 경증 내지 중등도인 용도, 트로피펙소 또는 방법.
구현예 26: 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 예방하기 위한, 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법으로서, NASH는 트로피펙소에 의한 치료 개시 전 2년 이하에 얻은 간 생검에 기초하여 확인되고(생검 확진 NASH라고도 칭함), NASH는 섬유증 수준 F2 내지 F3으로 경증 내지 중등도인 용도, 트로피펙소 또는 방법.
구현예 27: 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 예방하기 위한, 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법으로서, NASH의 존재는 하기에 의해 입증되는 용도, 트로피펙소 또는 방법:
ⅰ) 하기 중 하나에 의해: 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 FXR 작용제에 의한 치료 전 2년 이하에 얻은 간 생검을 기초로 한 NASH의 조직학적 증거와 동반된, NASH, 섬유증 수준 F1, F2 또는 F3과 일치하는 진단, 대안적인 만성 간 질병이 진단되지 않음, 그리고 60 IU/ℓ(남성) 이상 또는 40 IU/ℓ(여성) 이상의 ALT, 또는
ⅱ) 하기의 모든 3가지의 존재를 기초로 한 NASH의 표현형 진단에 의해:
- 60 IU/ℓ 이상(남성) 또는 40 IU/ℓ 이상(여성)의 ALT, 및
- 27 kg/㎡(아시아인 이외의 자가 규정된 인종의 환자에서) 이상 또는 23 kg/㎡(자가 규정된 아시아 인종의 환자에서) 이상의 BMI, 및
- 6.5% 이상의 HbA1C 또는 2형 진성 당뇨병에 대한 약물 치료 중 어느 하나를 갖는 2형 진성 당뇨병의 진단.
구현예 28: 매일 500 ㎍의 최대 총 용량까지 경구 투여에 적합한 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 트로피펙소를 포함하는 약학적 단위 투여형 조성물. 이 단위 투여형 조성물은 액제, 정제, 캡슐로부터 선택된 형태일 수 있다. 또한 이 단위 투여형 조성물은 만성 간 질병, 예를 들어 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
구현예 29: 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법, 구현예 28의 약학적 단위 투여형은 공복 상태에서 인간에게 투여되는데, 예를 들어 공복 상태, 물과 별도로 첫 음료 전 적어도 30분 및 하루의 첫 식사 전 적어도 60분에서의 투여이다.
구현예 30: 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법, 구현예 28의 약학적 단위 투여형은 간 기능이 손상된 인간에게 투여되고, 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체는 간 기능이 손상되지 않은 인간에게 투여되는 용량과 비교하여 감소된 용량으로 투여된다. 이 손상된 간 기능은 예를 들어 차일드-퓨(Child-Pugh) 시스템에 의해 분류될 수 있다: 경증(차일드-퓨 A), 중등도(차일드-퓨 B), 중증(차일드-퓨 C).
정의
본 명세서를 설명할 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 때마다, 단수로 사용된 용어는 또한 복수를 포함하고, 그 반대도 그럴 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치 값 x와 관련하여 용어 "약"은 문맥이 달리 기술하지 않는 한 ±10%를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FXR 작용제"는 FXR에 직접 결합하고 이의 활성을 상향조절하는 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 접합체"는 화학식 I의 화합물과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 이 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액에서 향상된 통합성의 추가 이점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체, 예를 들어 트로피펙소의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질병 또는 장애와 연결되어 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 일부 구현예에서 질병 또는 장애를 경감시키는 것(즉, 질병 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 느리게 하거나 정지시키거나 줄이는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 구별할 수 없는 것을 포함하여 적어도 하나의 신체 매개변수를 완화하거나 경감시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 구별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 매개변수의 안정화), 또는 둘 다로 질병 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 예를 들어 질환의 증상과 관련하여 용어 "완화하는 것" 또는 "완화"는 환자에서 질환의 증상의 빈도 및 규모 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료를 위한 방법" 또는 "치료하기 위한 방법"은 "치료하는 방법"을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 기재된 효과를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 트로피펙소의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는, 화학식 I의 FXR 작용제, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체의 치료학적 유효량은 FXR에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 충분한 양일 것이다.
"치료 요법"이란 질병 또는 장애의 치료 동안 사용되는 투약 패턴과 같은 병의 치료 패턴을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료에서 이익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간 질병 또는 장애"는 하나의, 복수의 또는 모든 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증 및 간 섬유증을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, NASH 표현형 또는 표현형 NASH는 상승된 ALT/AST 및 간의 지방 침윤물과 함께 대사 증후군(비만, 2형 진성 당뇨병)의 몇몇 특징의 조합을 사용하여 기재될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 섬유증은 문헌에 기재된 점수매김 시스템을 사용하여 병기표시될 수 있고, 예를 들어 Knodell 조직학적 활동 지수(0 내지 4), Batts-Ludwig 병기(0 내지 4) 및 Scheuer(0 내지 4)(3 내지 5)가 미국에서, METAVIR 계획(0-4)이 유럽에서 가장 흔히 사용된다. Knodell 및 METAVIR은 경변증을 4 병기로 하여 섬유증을 0 내지 4로 점수매기는 반면, Ishak는 섬유증을 0 내지 6으로 점수매기고, 여기서 5는 불완전한 또는 초기 경변증이고, 6은 확립된 경변증을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, NAS는 NAFLD 활동 점수이고, 환자에서 치료 반응 및 질병 진행을 판단하기 위해 사용된 반정량적 기구로 기재될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량"은 대상체(예컨대, 인간 대상체)에 대한 단일 또는 다중 용량 투여 시 장애 또는 재발 장애를 치료하거나 예방하거나 치유하거나 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 대상체의 생존을 연장하는 데에 있어서 이러한 치료의 부재 하에 예상되는 것을 넘어 효과적인 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소의 양을 지칭한다.
도면의 설명
도 1. 트로피펙소가 ANIT-유도된 담즙울체성 래트에서 혈청 생화학 매개변수, 간 손상 및 섬유증을 개선한다는 것을 보여준다.
도 2. 트로피펙소가 STAM 모델에서 NASH-유사 증상을 경감시킨다는 것을 보여준다: NAFLD 활동 점수, 간 트리글리세라이드 및 시리우스 레드 양성 부위 및 혈장 콜레스테롤 수준은 유의미하게 감소하였다.
도 3. 트로피펙소가 NASH의 식이 추진된 인슐린 저항성의 모델에서 섬유증을 역전시킨다는 것을 보여준다.
본 발명을 수행하기 위한 방식
간 섬유증은 PBC 및 NASH와 같은 진행된 간 질병의 중요한 특징이다. 특히, 섬유증은 전체 및 간 관련된 이환률 및 사망률과 연관되므로 NAFLD 및 NASH에서 예후를 만든다. 현재, 간 섬유증에 허가된 직접적인 항섬유증 치료가 없고; 그러므로 섬유증의 해소는 NASH 질병 분야에서 핵심적인 충족되지 않는 필요성으로 있다. 이와 관련하여, 본 발명자들은 트로피펙소가 3개의 구별되는 만성 간 질병 모델에서 용량 의존적 방식으로 콜라겐 침착의 감소에 의해 확인된 바대로 간 섬유증을 유의미하게 감소시킨다는 것을 발견하였다. 더욱이, 더 높은(WO2017145041에 개시된 트로피펙소 용량보다 더 높은) 노출 수준의 트로피펙소를 평가하는 전임상 연구는 더 큰 FXR 활성화가 (시험관내 및 생체내 둘 다) 가능하다는 것을 입증하여 증가된 수준의 FXR 활성화가 더 높은 효능을 낳는다는 것을 제안한다. NASH 마우스 모델에서 더 높은 투약은 더 낮은 NAFLD 활동 점수 및 감소된 섬유증을 야기하였다. 간세포 비대는, 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍(예를 들어, 200 ㎍에서 80 ng*h/㎖)의 용량의 트로피펙소로 치료되면, NASH 환자에서의 수준보다 훨씬 높은 노출(예를 들어, 개에서, 각각 수컷 및 암컷에서 898 및 507 ng*h/㎖의 평균 AUC0-24h)로 동물 모델에서 오직 불리하였다. 예를 들어, 140 ㎍ 및 200 ㎍ 용량에서, 대략 80% 및 95%의 NASH 환자는 40 ng*h/㎖ 초과의 AUC를 달성할 수 있다. 따라서, 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소는 만성 간 질병, 예를 들어 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 유리하고; 더욱이, 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소는 환자에게 투여될 때 안전하고 효과적인 치료를 제공한다.
기준치로부터의 조직학적 개선에 의해 평가된 바와 같이 경증 내지 중등도 NASH 및 F2/F3 섬유증을 갖는 환자에게 투여될 때 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소는 NAFLD 활동 점수(NAS)의 악화 없이 간 섬유증 개선(적어도 1 병기)을 갖는 약 50%의 환자 또는 간 섬유증의 악화 없이 NASH(NAS 0 또는 1)의 해소를 갖는 약 30%의 환자를 보여준다.
기준치로부터의 조직학적 개선에 의해 평가된 바와 같이 경증 내지 중등도 NASH 및 F2/F3 섬유증을 갖는 환자에게 투여될 때 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소는 약 50% 이상의 환자에서 간 효소의 정상화를 보여준다.
기준치로부터의 조직학적 개선에 의해 평가된 바와 같이 경증 내지 중등도 NASH 및 F2/F3 섬유증을 갖는 환자에게 투여될 때 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소는 간 지방의 감소(예를 들어, 30% 상대 감소; 예를 들어 5% 절대 감소)를 보여준다.
기준치로부터의 조직학적 개선에 의해 평가된 바와 같이 경증 내지 중등도 NASH 및 F2/F3 섬유증을 갖는 환자에게 투여될 때 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소는 NASH PRO 또는 5-D 소양증 또는 시각 아날로그 척도(VAS: visual analogue scale)에 의해 판단된 바대로 유의미한 소양증 결과가 없음을 보여준다. 5-D는 시간에 따라 변화를 검출할 수 있는 만성 소양증을 갖는 환자에서 검증된 소양감의 신뢰도 있는 다차원 측정치이다.
FXR 작용제, 예를 들어 트로피펙소는 간 질병 및 장애를 치료하거나 경감시키거나 예방하기 위해 시험관내, 생체외 사용되거나, 약학적 조성물로 도입되고, 생체내 개체(예를 들어, 인간 대상체)에게 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화될 것이다(예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함함). 투여 경로의 다른 비제한적인 예는 비경구(예를 들어, 정맥내), 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 각각의 의도된 경로와 양립 가능한 약학적 조성물은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 화학식 I의 FXR 작용제, 예를 들어 트로피펙소를 포함하는 예시적인 약학적 조성물은 WO2012/087519에 기재되어 있다.
투약 빈도는 매일 2회, 매일 1회 또는 2일마다, 예를 들어 1일 1회일 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 빈도는 매일 2회이다. 투약 빈도는 특히 치료 요법의 단계에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 투약 요법은 경구로 전달된 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 예를 들어 경구로 전달된 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 트로피펙소의 투여를 포함한다. 이 용량은 매일의 투여(일일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여를 위한, 예를 들어 매일의 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 투약 요법은 경구로 전달된 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 예를 들어 경구로 전달된 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 범위의 용량의 트로피펙소의 투여를 포함한다. 이 용량은 매일의 투여(일일 용량), 또는 1일 2회 투여 또는 2일마다 투여를 위한, 예를 들어 매일의 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 투약 요법은 경구로 전달된 약 140 ㎍, 경구로 전달된 약 150 ㎍, 경구로 전달된 약 160 ㎍, 경구로 전달된 약 170 ㎍, 경구로 전달된 약 180 ㎍, 경구로 전달된 약 190 ㎍, 경구로 전달된 약 200 ㎍, 경구로 전달된 약 210 ㎍, 경구로 전달된 약 220 ㎍, 경구로 전달된 약 230 ㎍, 경구로 전달된 약 240 ㎍ 또는 경구로 전달된 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소의 투여를 포함한다. 이 용량은 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 투약 요법은 약 140 ㎍/일 내지 약 250 ㎍/일, 약 140 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일의 범위의 용량의 트로피펙소의 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 투약 요법은 1일 2회 약 140 ㎍, 1일 2회 약 150 ㎍, 1일 2회 약 160 ㎍, 1일 2회 약 170 ㎍, 1일 2회 약 180 ㎍, 1일 2회 약 190 ㎍, 1일 2회 약 200 ㎍, 1일 2회 약 210 ㎍, 1일 2회 약 220 ㎍, 1일 2회 약 230 ㎍, 1일 2회 약 240 ㎍ 또는 1일 2회 약 250 ㎍의 용량의 트로피펙소의 투여를 포함한다. 이 요법은 경구로 전달될 수 있다.
본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에서 개시되고, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 약 140 ㎍/일 내지 약 250 ㎍/일, 약 140 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일의 용량의 트로피펙소를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에서 개시되고, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 트로피펙소를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이 용량은 매일, 예를 들어 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 이 용량은 경구로, 예를 들어 매일 투여된다.
본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 FXR 작용제, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체가 본원에서 개시되고, 트로피펙소가 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는 것을 특징으로 한다. 이 용량은 매일, 1일 2회 또는 2일마다, 예를 들어 매일 투여될 수 있다. 이 용량은 경구로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소가 개시되고, 트로피펙소는 약 140 ㎍, 약 200 ㎍ 또는 약 250 ㎍으로 이루어진 군으로부터 선택된 일일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 FXR 작용제, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체가 개시되고, 상기 FXR 작용제는 약 140 ㎍, 약 200 ㎍ 또는 약 250 ㎍으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체가 개시되고, 트로피펙소는 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 2일마다 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 FXR 작용제, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체가 개시되고, 트로피펙소는 약 140 ㎍ 또는 약 200 ㎍의 일일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 약 140 ㎍, 약 200 ㎍, 약 250 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소가 제공된다.
일부 구현예에서, 만성 간 질병, 예를 들어 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한 또는 표현형 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소가 제공된다.
일부 구현예에서, 매일 100 ㎍의 최대 총 용량까지 경구 투여에 적합한 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 트로피페소를 포함하는 약학적 단위 투여형 조성물이 제공된다. 이 투여형은 액제, 정제, 캡슐로부터 선택된다. 투여형은 만성 간 질병, 예를 들어 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 만성 간 질병, 예를 들어 비알코올성 지방간 질병(NAFLD)을 치료하는 데 사용하기 위한 약 10 ㎍, 약 30 ㎍, 약 60 ㎍, 또는 약 120 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소가 제공된다.
일부 구현예에서, 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한 약 140 ㎍, 약 200 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소가 제공된다.
일부 구현예에서, 공복 상태에서 아침에, 물과 별도로 첫 음료 전 적어도 30분에 그리고 하루의 첫 식사 전 적어도 60분에 1일 1회 트로피펙소 투여가 제공된다.
일부 구현예에서, 공복 상태에서 아침에, 물과 별도로 첫 음료 전 적어도 30분에 그리고 하루의 첫 식사 전 적어도 60분에 1일 1회 예를 들어 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 양의 트로피펙소 투여가 제공된다.
일부 구현예에서, 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한 1일 1회 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소가 제공되고, 트로피펙소는 공복 상태에서 아침에, 물과 별도로 첫 음료 전 적어도 30분에 그리고 하루의 첫 식사 전 적어도 60분에 투여된다.
일부 구현예에서, 임의의 상기 구현예에 따른 용도, 트로피펙소 또는 방법이 제공되고, 상기 구현예의 약학적 단위 투여형은 간 기능이 손상된 인간에게 투여되고, 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체는 간 기능이 손상되지 않은 인간에게 투여되는 용량과 비교하여 감소된 용량으로 투여된다. 이 손상된 간 기능은 예를 들어 차일드-퓨 시스템에 의해 분류될 수 있다: 경증(차일드-퓨 A), 중등도(차일드-퓨 B), 중증(차일드-퓨 C). 간 손상의 분류화를 위한 가장 잘 확립된 접근법은 현재 차일드-퓨 시스템이다. 간 손상된 대상체에서의 용량 감소가 고려된다.
일부 구현예에서, 비알코올성 지방간염(NASH) 용량을 치료하는 데 사용하기 위한 약 140 ㎍, 약 200 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 일일 용량의 트로피펙소가 제공되고, 상기 용량은 간 기능이 손상되지 않은 인간에게 투여되는 용량과 비교하여 간 손상된 대상체에서 거의 절반으로 감소한다.
간 손상된 대상체에서 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 이러한 대상체에게 약 약 70 ㎍/일 내지 약 120 ㎍/일, 약 70 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일의 용량의 트로피펙소를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 개시된다.
간 질병 또는 장애의 치료를 위한 키트
본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애의 치료를 위한 트로피펙소를 제공하기에 유용한 키트가 본원에 제공된다. 이 키트는 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체 또는 트로피펙소를 포함하는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 추가로, 이 키트는 트로피펙소(예를 들어, 고체 조성물)를 투여하기 위한 수단 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.
따라서, a) 치료학적 유효량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소를 포함하는 약학적 조성물; b) 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 갖는 대상체에게 트로피펙소를 투여하기 위한 수단; 및 c) 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 개시되고, 약학적 조성물은 약 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 범위의 용량(예를 들어, 일일 용량)의 트로피펙소를 포함한다.
a) 치료학적 유효량의 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소를 포함하는 약학적 조성물; b) 본원에서 상기 정의된 바와 같은 간 질병 또는 장애를 갖는 대상체에게 트로피펙소를 투여하기 위한 수단; 및 c) 사용 설명서를 포함하는 키트가 또한 개시되고, 약학적 조성물은 약 약 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 FXR 작용제 분자로 이루어진 군으로부터 선택된 트로피펙소의 용량을 포함한다.
다른 구현예에서, 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 예를 들어 트로피펙소는 장으로; 더 특히 경구로 투여된다.
달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 트로피펙소 또는 이의 아미노산 접합체, 전구약물, 및 고유하게 형성된 모이어티(예를 들어, 다형, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태, 및 동위원소로 표지된 형태의 화합물을 나타내도록 의도된다.
실시예
실시예 1
동물 실험
실험 프로토콜은 지역 동물 실험 윤리 위원회(Animal Care and Use Committee)에 의해 승인받았고, 동물 복지법 규제 및 미국 규제(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)를 준수하였다. 체중이 약 300 내지 370 g인 10.6주령 성체 수컷 Wistar Han 래트(Charles River Laboratories, Inc.)를 무작위화하고, 위관영양 바늘을 사용하여 트로피펙소(0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 ㎎/㎏), OCA(0.24, 1.2, 6 및 30 ㎎/㎏), 또는 비히클의 경구 현탁액으로 14일 동안 1일 1회 (qd) 투약하였다. 표적 유전자 발현 및 혈청 바이오마커의 분석을 위해 14일에 최종 용량 후 트로피펙소 치료된 래트를 1시간 및 7시간에 희생시키고(n = 3/시점), OCA 치료된 래트를 1시간, 3시간 및 7시간에 희생시켰다(n = 3/시점).
체중이 200 내지 220 g인 8주령 수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트(Charles River Laboratories, Inc.)는 중증 담즙울혈을 유도하도록 0.1% 알파-나프틸-이소티오시아네이트(ANIT)를 함유하는 변형된 Picolab 설치류 식이 5053이 공급되었다. 3일에 시작하여, 트로피펙소(LJN452) 또는 OCA는 각각 용량 0.03, 0.3 및 1 ㎎/㎏(그룹마다 6마리의 래트) 또는 1, 5 및 25 ㎎/㎏(그룹마다 5마리의 래트)로 5일 동안 경구로 qd 위관영양되었다. 래트는 마지막 용량 후 3 내지 5시간에 희생되고, 혈액 샘플은 심장 천자에 의해 수집되었고, 담즙울혈, 즉 알라닌 아미노기전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노기전이효소(AST), 알칼리 포스파타제(ALP), 총 빌리루빈, 총 BA 및 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)의 혈청 바이오마커가 분석되었다.
STAM 모델에서의 추가의 실험을 수행하였다: 2일령 수컷 C57Bl/6J 마우스는 스트렙토조토신이 주사되고, 4주 내지 12주부터 고지방 식이(HFD: high-fat diet)에 놓였다(HFD-32; CLEA-Japan, 일본 도쿄). 9주 내지 12주부터, STAM 마우스는 트로피펙소(LJN452) 0.03, 0.1 또는 0.3 ㎎/㎏; OCA 25 ㎎/㎏; 또는 상응하는 비히클을 경구로 qd 받았다. 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색된 절편은 이전에 정의된 기준에 따라 비알코올성 지방간 질병(NAFLD) 활동 점수(NAS)에 대해 평가되었다. 간 총 지질-추출물은 단리되었고, 트리글리세라이드는 트리글리세라이드 E-시험(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 일본)을 사용하여 측정되었다.
식이 유도된 NASH에 대한 별개의 모델은 Trevaskis 등에 의해 기재된 바대로 개발되었다. 약 6주령 수컷 C57Bl6 마우스는 NASH를 유지하도록 26주 동안 고지방(40% kcal; Primex), 고프럭토스(22 중량%) 및 고콜레스테롤(2 중량%) 식이(Research Diets Inc., 뉴저지주 뉴브런즈윅주, 카탈로그 D09100301호)에서 유지되었다. 대조군 동물은 프럭토스 또는 콜레스테롤(Research Diets, 카탈로그 D09100304호)이 없는 저지방 식이(10% kcal)를 받았다. 26주부터, 동물은 4주 동안 트로피펙소(LJN452) 0.03, 0.3 또는 1.0 ㎎/㎏ 또는 OCA 25 ㎎/㎏를 경구로 qd 받았다. 콜라겐, I형, 알파 1(Col1a1: collagen, type I, alpha 1) 및 금속단백분해효소의 조직 억제제 1(Timp1: tissue inhibitor of metalloproteinase 1) 유전자의 발현은 실시간 정량적 PCR에 의해 분석되었다.
조직병리학
간 절편을 48시간 동안 4% 파라포름알데하이드에 고정하고, 조직병리학적 분석을 위해 운송하였다. 간 손상 및 콜라겐 침착은 각각 H&E 염색 및 리크로시리우스 레드 염색에 의해 평가되었다. 식이 중심 NASH 모델에서, 간 절편을 Masson 트리크롬 염색(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스)으로 이온화된 칼슘 결합 어댑터 분자 1(IBA1; Wako 카탈로그 019-19741호)에 대해 염색하였다. 영상의 정량화는 Aperio 소프트웨어(Aperio, Inc., 캘리포니아주 비스타)를 사용하여 양성 픽셀 카운트 알고리즘으로 수행되었다.
결과
AST, ALT, 총 담즙산, 총 빌리루빈 및 GGT인 혈청 바이오마커는 비히클 치료된 비담즙울체성(대조군) 동물에 비해 비히클 치료된 담즙울체성(ANIT 치료된) 동물에서 현저히 상승되었다(도 1A). 0.3 ㎎/㎏만큼 낮은 용량에서의 트로피펙소 치료는 AST, ALT, 총 BA, 총 빌리루빈 및 GGT 수준을 현저히 감소시켰다. 더욱이, 1.0 ㎎/㎏ 용량에서, 대부분의 담즙울체성 마커의 수준은 비히클 치료된 ANIT 대조군에 비해 유의미하게 감소할 뿐만 아니라, 비히클 치료된 비담즙울체성 대조군 동물의 상응하는 수준으로 정상화되어, 담즙울혈의 완전한 해소를 나타낸다. 트로피펙소 치료된 담즙울체성 래트로부터의 간 조직학은 비히클 치료된 담즙울체성 래트로부터의 간과 관련하여 담관 상피 괴사, 담관 증생 및 간문맥 부위에서의 염증성 세포 침윤물의 존재에서 용량 의존적 개선을 나타냈다(도 1B). 추가로, 만성 ANIT 치료에 의한 콜라겐 침착 및 간 섬유증의 유도(도 1C, 상부 왼쪽 패널)는 용량 의존적 방식으로 트로피펙소에 의해 고도로 감소된다(도 1C, 오른쪽 패널). 콜라겐 침착의 정량화는 비히클 치료된 ANIT 간에서의 섬유증 증가를 확인시켜 주었는데, 이것은 용량 의존적 방식으로 LJN452 치료에 의해 유의미하게 감소하였다(도 1D).
담즙울체성 바이오마커에 대한 OCA의 효과를 시험하기 위해, ANIT 모델을 사용하여 다양한 용량의 OCA(1, 5 및 25 ㎎/㎏)에 의한 평행 연구를 수행하였다. OCA에 의한 혈청 생화학 매개변수에 대한 혼합 효과가 관찰되었다. 트로피펙소와 달리, OCA는 25 ㎎/㎏ 용량에서 오직 총 BA 및 빌리루빈의 유의미한 감소를 보여주어, 트로피펙소가 담즙울체성 질병 마커의 감소에 대해 OCA보다 더 효과적이라는 것을 나타낸다.
LJN452에 의한 치료는 NAS 점수의 모든 3가지 성분의 감소로 인해 용량 0.1 및 0.3 ㎎/㎏에서 유의미한 NAS 감소를 보여주었다(지방증, 소엽 염증 및 간세포 팽창; 도 2A). 지방증 개선은 조직병리학 및 간 트리글리세라이드의 감소에 의해 입증되었다(도 2A 내지 도 2B). 중요하게는, 이 변화가 기준치 그룹에 대해 관찰되어 기준치로부터의 NASH에서의 회귀를 나타낸다(도 2A 내지 도 2C). OCA의 높은 농도(25 ㎎/㎏)는 간 트리글리세라이드를 유의미하게 감소시키지 않고, NAS를 감소시키는 경향이 있어서(P>0.05), 트로피펙소가 OCA보다 더 효과적으로 NASH 표현형을 해소한다는 것을 나타낸다. 간 절편 내의 시리우스 레드 양성 부위의 백분율은 정상 마우스에 비해 STAM 마우스에서 더 높아, 섬유증의 존재를 입증한다. 트로피펙소 치료된 마우스는 STAM에서 관찰된 특징적인 세포주위 섬유증의 통계학적으로 유의미한 용량 의존적 감소를 나타냈다. 추가로, 트로피펙소 치료된 마우스의 섬유증 부위는 기준치 그룹과 비교하여 감소하여(도 2A, 도 2C), 트로피펙소에 의한 NASH의 섬유증 표현형의 완전한 회귀를 나타낸다.
NASH를 갖는 많은 개체가 비만 및 당뇨병이므로, 비만인 인슐린 저항성 NASH 모델에서의 트로피펙소의 효과를 평가하였다. NASH는 26주 동안 고트랜스지방, 고프럭토스 및 고콜레스테롤 식이(AMLN 식이)가 공급되어 마우스에서 확립된 후 추가 4주 동안 화합물 치료되었다. STAM 모델로부터 얻은 결과와 일치하여, 트로피펙소는 NASH의 이 식이 중심 모델에서 치료 모드에서 간 염증, 지방증 및 섬유증을 해소하였다. 간 손상 ALT 및 AST의 마커는 저지방 식이(10% 지방)가 공급된 대조군 동물과 비교하여 NASH 마우스에서 상승되었다. 트로피펙소 치료된 NASH 마우스는 비히클 치료된 대조군에 비해 용량 의존적 ALT 및 AST 감소를 보여주었다(도 3A). 중요하게는, 보통 용량 수준의 트로피펙소는 ALT 및 AST 수준을 대조군 동물의 수준으로 정상화시켰지만, 높은 용량은 ALT/AST를 훨씬 더 높은 정도로 감소시켰다(도 3A). OCA는 ALT 및 AST 수준에 대해 통계적으로 유의미한 효과를 보여주지 않았다. 추가로, 간 조직학 분석은 비히클 치료된 NASH 마우스에서 발견된 지방증, 팽창 및 염증이 0.3 및 0.9 ㎎/㎏ 용량 그룹에서 트로피펙소에 의해 완전히 복귀된다는 것을 보여주었다(도 3B). 트로피펙소에 의한 용량 의존적 지방증 감소는 간 트리글리세라이드의 정량화에 의해 더 확인되었다(도 3D). 그에 반해, 높은 용량(25 ㎎/㎏)의 OCA는 지방증 및 염증의 감소에 오직 약간의 효과를 가졌다.
지방증 이외에, 비히클 치료된 NASH 그룹은 대식세포 및 쿠퍼 세포(Kupffer cell)(IBA+ 세포; 도 3C)의 염색에 의해 표시된 바와 같은 유의미한 간 염증을 나타냈다. 이들 그룹에서, 대식세포는 인간 및 설치류 NASH 간에서 이전에 기재된 특징적인 크라운-유사 구조를 형성한다. 흥미롭게도, 간 크라운-유사 구조는 OC 치료된 마우스에서가 아니라 보통 용량 및 높은 용량의 트로피펙소 치료된 NASH 마우스의 간에서 완전히 제거되었다(도 3C). IBA 양성 염색의 정량화는 트로피펙소에 의한 염증 감소를 더 확인시켜 주었는데, 이것은 0.3 및 0.9 ㎎/㎏ 트로피펙소 용량 그룹과 동일한 수준의 대조군 식이 그룹으로 정규화되었다(도 3D).
이전의 연구와 일치하여, AMLN 식이는 이 NASH 모델에서 간 섬유증을 유도하였다(도 3B, 도 3D). 트리크롬 염색은 트로피펙소가 심지어 저지방 식이 치료된 대조군 마우스의 것보다 더 낮은 수준으로 간에서의 콜라겐 침착을 강하게 무효화시킨다는 것을 보여주었다(도 3B, 도 3D). 조직학 발견과 일치하여, 트로피펙소는 섬유화 마커 Col1a1 및 TIMP1의 mRNA 수준을 급격히 감소시켰다. 종합하면, STAM 및 AMLN 생체내 연구 둘 다는 트로피펙소가 간 지방증의 감소 및 염증 및 섬유증의 해소를 통해 NASH를 개선한다는 것을 입증한다.
실시예 2
트로피펙소의 안전성 프로파일은 26주까지 래트에서 및 39주까지 개에서 수행된 경구 위관영양 독성 연구에서 더 평가되었다.
NASH 마우스 모델에서 얻은 데이터는 마우스에서의 0.3 ㎎/㎏의 용량이 129 ng*h/㎖의 노출을 제공한다는 것을 밝혀냈고, 이는 대략 80 ng·hr/㎖의 NASH 환자에서의 매일의 200 ㎍의 예측된 노출보다 높았다.
더 장기간의 동물 독성 연구는 90 ㎍의 용량에서의 NASH 환자에서의 노출이 70 ng·hr/㎖의 이전의 한도에 대해 1배 약간 초과인 래트 NOAEL에 1배 미만의 안전성 차이, 그러나 개 NOAEL에 2배 초과의 안전성 차이를 유지시킨다는 것을 확인시켜 주었다.
실시예 3
FGF19인 약력학적 마커가 계속 상승하는 것으로 나타났고, 트로피펙소 용량은 3000 ㎍까지 증가한다. 10 ㎍, 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍의 용량의 트로피펙소로 치료된 NASH 환자에서 ALT, AST, FGF19 및 GGT에 대한 8주에서의 바이오마커 데이터에 의한 탐색적 노출-반응 분석은 40 ng*h/㎖ 초과의 AUC의 노출이 최대 바이오마커 반응, 이에 따라 더 양호한 치료 효과를 제공한다는 것을 보여주었다. 140 ㎍ 및 200 ㎍ 용량에서, 대략 80% 및 95%의 NASH 환자는 40 ng*h/㎖ 초과의 AUC를 달성한다.
연구 프로토콜
중앙 판독 MRI에서 10% 초과의 간 지방이 동반된 사례 둘 다에서 무작위화 전 2년 내에 간 생검을 기초로 한 NASH의 조직학적 증거와 상승된 ALT, 또는 상승된 ALT, 2형 진성 당뇨병 또는 상승된 HbA1c 및 증가된 BMI를 기초로 한 NASH의 표현형 진단 중 어느 하나를 갖는 성인 남성 및 여성 환자.
NASH의 진단: 스크리닝 기간 또는 무작위화 전 6달 내에 얻은 간 생검을 기초로 한 NASH의 조직학적 증거를 확인하기 위해 중앙 판독기에 의한 평가를 위한 적절한 간 생검 샘플과 NASH, 섬유증 수준 F2 또는 F3과 일치하는 진단, 및 대안적인 만성 간 질병이 진단되지 않음._그리고_43 IU/ℓ(남성) 이상 또는 28 IU/ℓ(여성) 이상의 ALT.
환자는 맹검 방식으로 1:1:1의 비율로 하기 3가지 치료 아암 중 하나로 기준치 방문에서 배정된다. 위약 캡슐은 맹검을 유지시키도록 주어질 것이다.
아암 1: 48주 동안 140 ㎍의 트로피펙소에 의한 1일 1회(아침, 공복) 치료
아암 2: 48주 동안 200 ㎍의 트로피펙소에 의한 1일 1회(아침, 공복) 치료
아암 3: 48주 동안 일치 위약에 의한 1일 1회(아침, 공복) 치료
효능 평가: 효능 변수의 분석은 서술적 통계 및 관련된 측정치 ANCOVA에 기초하고, 그래프 표시에 의해 지지된다. 효능 변수는 간 지방 분획에 대한 MRI, 간 기능 시험, 간 조직학, 응집 시험, 간 섬유증의 마커, NAFLD 섬유증 점수, 공복 지질, 공복 인슐린 및 글루코스, 가용성 바이오마커이다.
실시예 4
약동학적 모델(PBPK 모델 및 simCYP 모델)은 OCA 간 손상 연구 결과와 비교하여 간 손상된 대상체에서 PK 증가의 잠재적 규모를 예측하도록 확립되었다. PBPK 모델은 중증 손상된 환자에서 1.56배 AUC 증가를 예측하고 simCYP 모델은 2.06배 AUC 증가를 예측하였다. 따라서, 간 손상된 대상체에서의 용량 감소가 고려되었다.
간 손상의 분류화를 위한 가장 잘 확립된 접근법은 차일드-퓨 시스템이다. 이 연구는 간 손상의 모든 3가지 종류를 갖는 대상체에 집중한다.
200 ㎍의 단일 용량의 트로피펙소는 간 손상된 대상체 및 이의 일치된 건강한 대응체에 투여된다. 모든 3가지 종류의 간 손상된 대상체 및 건강한 대상체가 등록하고, A 종류 및 B 종류 대상체의 절반 후에 등록한 C 종류 대상체는 안정하게 투약된다. 18세 내지 70세의 48명까지의 충분한 수의 남성 및 여성 대상체는 연구를 완료하기 위해 그룹마다 적어도 6명의 평가 가능한 대상체를 보장하도록 등록한다.
Figure pct00003
1 등급 0: 정상 의식, 성격, 신경학적 검사 및 뇌전도.
등급 1: 불안, 수면 장애, 짜증을 내는/동요된, 진전, 글쓰기 장애, 5회/초 흔들기.
등급 2: 기면성, 시간-혼란스런, 부적절한, 자세고정불능, 운동실조, 느린 삼상성 흔들기.
등급 3: 반수상태, 인사불성, 장소-혼란스런, 과다 반사, 경직, 더 느린 흔들기.
등급 4: 비흥분성 혼수, 성격/행동 무, 제뇌, 느린 2 내지 3회/초 델타 활동.
2 복수는 하기 기준에 따라 등급화된다: 부재: 매뉴얼 조사에 의해 검출 가능한 복수 없음. 약간: 의심스런 복수 촉진. 중등도: 촉진에 의해 검출 가능한 복수. 중증: 천자술 필요, 의학 치료에 반응하지 않음.
실시예 5
FLIGHT-FXR(NCT02855164)은 NASH 환자에서 안전성, 관용성 및 효능을 평가하기 위해 3가지 순차적 부분의 적응성 설계를 갖는 2상 무작위화된, 이중-맹검, 위약-제어된 실험이다. A 파트 및 B 파트에서의 치료 기간은 12주였다. 집단은 병력학적 생검 또는 표현형에서 간 지방, 상승된 알라닌 아미노기전이효소(ALT) 및 NASH를 갖는 198명의 환자(47% 남성)를 포함하였다. A 파트 및 B 파트에 공통인 치료 아암으로부터의 풀링된 결과(위약: 46; TXR 60 ㎍: 37; TXR 90 ㎍: 85)는 표적 관여(섬유아세포 성장 인자-19[FGF19] 및 7-하이드록시-4-콜레스텐-3-온[C4]), 기준치로부터의 ALT의 변화, 감마-글루타밀 아미노기전이효소(GGT), 간 지방(자기 공명 영상화-양성자 밀도 지방 분획[MRI-PDFF]) 및 안전성에 대한 미리 기재된 기준치 BMI 하위그룹 둘 다(하기 표 참조)에서 평가되었다. 스타틴 개시는 실험 동안 허용되지 않았다.
BMI 하위그룹에서의 결과는 FGF19를 제외하고 기준치로부터 12까지 백분율(%) 변화(6주에 전투약으로부터 투약 후 4시간 변화)의 기하 평균으로 표에 기재되어 있다. 가설 시험이 수행되므로 P-값이 기재되지 않는다. ALT, GGT 및 PDFF에 대한 TXR의 효과는 더 낮은 BMI의 하위그룹에서 더 뚜렷하였다. TXR은 임상 관련성(소양증 및 지질을 포함)의 안전성 신호 없이 잘 관용되었다.
BMI 하위그룹 둘 다에서, TXR 결과는 양호한 안전성 및 관용성으로 표적 관여, 소염 및 항지방증 효과의 증거를 제공한다. 체중에 의해 더 낮은 투약을 받는 하위그룹에서의 더 낮은 반응의 일치하는 경향은 생검-기반 파트 C에서 더 높은 TXR 용량(140 및 200 ㎍/일)을 시험하는 것을 지지하고, 이는 안전성을 위태롭게 하지 않으면서 개선된 효능을 제공할 수 있다.
Figure pct00004
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본원에 기재된 실시예 및 구현예가 오직 예시적인 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이고, 본원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된다고 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 간 질병 질병 또는 장애와 같은 파르네소이드 X 수용체(FXR: Farnesoid X receptor)에 의해 매개된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 트로피펙소(tropifexor)의 용도로서, 트로피펙소는 약 140 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 범위의 용량으로 투여되는 용도.
  2. 제1항에 있어서, 질병은 비알코올성 지방간 질병(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증과 같은 만성 간 질병인, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용량은 일일 용량인, 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용량은 1일 2회 용량인, 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용량은 격일마다 투여되는, 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 트로피펙소는 유리 형태 또는 이의 아미노산 접합체로 있는, 용도.
  7. 일마다 약 500 ㎍의 최대 총 용량까지 경구 투여에 적합한 약 140 ㎍, 약 1500 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 트로피펙소를 포함하는 약학적 단위 투여형 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 액제, 정제, 캡슐로부터 선택된 형태의, 약학적 단위 투여형 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증과 같은 만성 간 질병을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적 단위 투여형 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적 단위 투여형 조성물.
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