JP2019524860A - 非アルコール性脂肪肝疾患の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明において「治療有効量」(therapeutically effective amount)という句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床従事者が、組織、系、動物、個人、又はヒトにおいて求める、生物学的又は医薬的な応答を惹起する活性化合物又は医薬品の量を指し、例えば以下の1又は2以上が含まれる。
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の治療(NAFDL)のための方法であって、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFDL)を患う患者に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
化合物A又は医薬的に許容可能なその塩は、例えば一日1回、一日2回、又は一日3回投与することができる。
・過剰な体重の減量、
・バランスの取れた食事の導入、
・十分な運動、
・節酒、及び
・抗酸化剤、例えばビタミンEによる治療
のうち1又は2以上にもかかわらず、症状が十分に改善せず、治療を必要とする患者に対して、治療有効量の化合物A又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む、方法に関する。
化合物A又は医薬的に許容可能なその塩(本願明細書では適宜「本発明の化合物」と総称する)は、医薬として用いる場合、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、医薬分野では周知の方法で調製することができ、種々の経路で投与することができる。投与は、経肺(例えば吸引、或いは、ネブライザー等を用いた紛剤又はエアロゾルの吹送による)、気管内、鼻腔内、上皮若しくは経皮、経口、又は非経口で行うことができる。非経口投与としては、静脈内、皮下、腹腔内若しくは筋肉内注射、又は点滴が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態でもよく、例えば灌流ポンプ等で連続的に行ってもよい。好ましい投与経路としては経口が挙げられる。
1)NASHのマウスモデルにおける化合物Aの予防作用
a)肝線維症の形成、b)肝性トリグリセリドの形成、及びc)血漿ALTの軽減等のパラメーターに対する化合物Aの予防作用を、NASHの齧歯類モデルを用いて検討した。
化合物Aが有する治療可能性を評価するために、肝線維症の形成後における化合物Aの作用を更に検討した。ホモ接合性のLDLR−KOマウスを、飼料又はmCDAA食餌(A08111307, Research Diets, USA)で飼育した。飼料又はmCDAA食餌で6週間飼育した後、これらのマウスに化合物A(4及び8mg/5mL/kg、QD、n=12;0.5w/v%メチルセルロース溶液に懸濁)を10週間経口投与した。
モデルの説明
日本クレア(株)から雄C57BL/6Jマウスを入手した。これらのマウスを5週齢から54週齢まで高脂肪食餌D12451(Research diets, Inc.)で飼育した。飲水は自由とした。
何れのマウスも個別の動物ケージに収容し、2週間の順応期間後に試験に使用した。各動物群(n=7)を50週齢から、1回一日夕刻にビヒクル(0.5w/v%メチルセルロース、p.o.)又は化合物A(1mg/kg又は3mg/kg、p.o.、0.5w/v%メチルセルロース溶液に懸濁)で、4週間に亘って処置した。体重を毎週2回又は3回測定した。身体組成については、体脂肪量及び除脂肪体重を測定した。
身体組成(体脂肪量及び除脂肪体重)は、Echo-MRI-900(ALOKA Japan)を用いて測定した。
データは全て平均±S.D.で示す。化合物Aの作用を評価するために、ビヒクル(p.o.)群と化合物A処置群との間の統計的有意性を、群内の分散が均一の場合は片側ウイリアム検定(Williams test)で、不均一の場合はシャーリー・ウイリアムズ検定(Shirley-Williams test)でそれぞれ分析した。p値が0.025未満の場合、片側ウイリアム検定又はシャーリー・ウイリアムズ検定により統計的に有意であると判断した。処置前(0日目)からの体重変化を、式:[(BW−0日目のBW)/0日目のBW]×100により計算した。
化合物A(1及び3mg/kg)により4週間処置したDIOマウスの体重(1mg/kg;−4.9±3.5%、3mg/kg;−17.2±4.0%)は、ビヒクル(p.o.)処置群(+3.8%±2.4%)と比較して用量依存的且つ有意に減少した。化合物Aは、4週間の試験期間に亘って持続的な体重減少作用を示した(図7)。ビヒクル(p.o.)処置時の体重変化に基づき修正した化合物A(1mg/kg)による体重減少は−8.7±3.5%であった。化合物A(1及び3mg/kg)による処置の結果、体脂肪量は用量依存的且つ有意に減少したのに対し(図8A)、除脂肪体重には影響がなかった(図8B)ことから、化合物Aの体重減少作用は、体脂肪量の特異的軽減によるものであることが示唆された。
モデルの説明
5〜6週齢雌のdb/dbマウスをTaconic(Lille Skensved, Denmark)から購入し、標準的な条件(5動物/ケージ;12h明暗サイクル;室温22±2℃;相対湿度60±15%)下で飼育した。何れのマウスも自由に飲水できるようにし、標準的な飼料(Provimi Kliba, Kaiseraugst, Switzerland)で飼育した。動物の到着から4日後、動物を体重及び糖化ヘモグロビン1c(glycated hemoglobin 1c:HbA1c)レベルに基づき無作為化した。7週齢の時点から、動物に対して毎日、ビヒクル(4%メチルセルロース)、又は、化合物A(4%メチルセルロース中水溶液)を1、3及び10mg/kg s.i.d.の用量(遊離塩基基準の用量)で、それぞれ強制経口投与することにより処置を行った。必要な用量を体重1kg当たり10mLの量となるように調製した。各用量群は動物10頭とした。処置期間の終わりに血漿試料を単離し、HbA1cレベルの測定に供した。実験操作は何れもドイツ動物保護法(German Animal Protection Law)に則って実施した。
HbA1cの分析は、尾端血液(処置前のHbA1c測定)又は眼窩後方静脈叢から採取した血液(4週間の処置後のHbA1c測定)を用いて、ヘモグロビンA1cテスト(Siemens, Bad Nauheim, Germany)により行った。
雄5週齢ob/obマウス(B6.Cg-Lepob/J、遺伝子型:Lepob/Lebob)及び週齢を適合させた雄痩身マウス(B6.Cg-Lepob/J、遺伝子型:Lepob/+又はLeb+/+)を、日本チャールス・リバー(株)から購入した。何れのマウスも、標準的な飼料(CE-2、日本クレア(株))で飼育し、水道水を自由に飲めるようにした。これらの動物は温度(23±1℃)、湿度(55±10%)、及び照明(明期は07:00から19:00)が制御された部屋で飼育した。何れの実験も武田薬品工業(日本)湘南研究所の動物実験委員会による承認の下で行った。
何れのマウスも個別の動物ケージに収容し、2週間の順応期間後、7週齢で試験に使用した。血液試料は尾静脈から採取した。ヘパリン及び2%EDTAを用いて血液の凝固を防止した。遠心分離により血漿を分離した。グルコースの血漿レベルは自動アナライザー7180((株)日立製作所、日本)により測定した。ビヒクル(0.5w/v%メチルセルロース、10mL/kg)及び化合物A(3及び10mg/kgを0.5%メチルセルロース溶液に懸濁)を一日1回経口投与した。28日間の投与後、インシュリン耐性試験(insulin tolerance test:ITT)を実施した。6時間の絶食後、マウスにインシュリン(Novolin R, NovoNordisk)を0.5単位/5mL/kgの用量で腹腔内投与した。インシュリン投与前及び投与から15、30、60及び120分後に、尾静脈から血液試料を採取した。前述の方法により血漿グルコース(PG)レベル及びITTを測定した。インシュリン感度の評価のために、インシュリン投与から60分後の血漿グルコースレベル、血漿グルコースレベルのAUC0-120分、及び、インシュリン投与から60分後の血漿グルコースレベルの(初期値からの)変化を用いた。血漿グルコースレベルのAUC0-120分は、式; [{(0分PG)+(15分PG)}×15+{(15分PG)+(30分PG)}×15+{(30分PG)+(60分PG)}×30+{(60分PG)+(20分PG)}×60]/2により算出した。
データは平均値及び標準偏差で示す(ob/obマウスのn=8、痩身マウスのn=5)。化合物Aの用量反応の傾向は、片側ウイリアム検定又はシャーリー・ウイリアムズ検定により評価した。p値が0.025未満の場合、片側ウイリアム検定又はシャーリー・ウイリアムズ検定により統計的に有意であると判断した。ピオグリタゾンの作用を評価するために、ビヒクル群とピオグリタゾン処置群との間の統計的差異を、スチューデントt−検定(Student's t-test)又はアスピン・ウェルチ検定(Aspin-Welsh test)により分析した。P値が0.05未満の場合、スチューデントt−検定及びアスピン・ウェルチ検定により統計的に有意であると判断した。
インシュリン感度の評価のため、29日間の処置後にITTを実施した。インシュリン(0.5単位/kg、i.p.)刺激による血漿グルコース(PG)の低減作用は、ビヒクル処置ob/obマウスでは痩身マウスと比べて弱められており(図10)、ob/obマウスがインシュリン抵抗性を有することが示された。10mg/kg/日の化合物Aによる処置の結果、インシュリン刺激による60分後のPGの低減作用は、ビヒクル群と比べて強化されていた(図10A)。更に、化合物A(3及び10mg/kg/日)による処置の結果、PGレベルのAUCは用量依存的に減少し、10mg/kg/日では統計的有意性が見られた(図10B)。更に、60分時点での血漿グルコースレベルの初期値からの減少幅は、化合物A(3及び10mg/kg/日)処置群ではビヒクル群と比較して有意に大きかった(図10C)。これらの結果は、化合物Aによってob/obマウスのインシュリン感度が強化されたことを示している。
モデルの説明
雄C57BL/6Jマウス(Charles River, Germany;試験開始時6週齢、体重19〜20g)を高カロリー食餌(60%kcal%脂肪;No. 2127;Provimi-Kliba, Switzerland))で7週間飼育することにより、肥満を誘導した。動物を個別にマクロロン(Makrolon)ケージ・タイプII-Longに収容し、食餌及び水道水を自由に摂取可能とした。飼育開始時からの体重増加率が50%を超えた時点で、動物を体重に基づいて無作為化し(4日目)、所定の一日用量の化合物A(0.3、1、3及び10mg/kg/日、p.o.;4%(w/v)メトセル(methocel)(登録商標)水溶液に溶解させ、必要な用量を体重1kg当たり10mLの体積となるよう調製;各群n=10)で8週間に亘って処置した。8週間の処置後に動物を屠殺した。肝臓を取り出し、秤量し、4%中性緩衝ホルマリンで2日間固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリンエオシンで染色して組織学的評価に供した。組織学的読み取りに際してスライドを盲検化し、光学顕微鏡検査で肝脂肪代謝異常を評価した。
グレード1(最少):肝細胞内に小型の球状細胞質内空胞が存在。
グレード2(軽度):肝細胞内に小型〜中型の球状細胞質内空胞が存在。
グレード3(中度):以上に加えて、球状細胞質内空胞により細胞核が細胞の外縁へと移動。
グレード4(高度):以上に加えて、葉全体に影響あり。
局所的(focal)変化又は多巣性(multifocal)変化の場合は、それぞれ0.5又は0.25を減算した。全グレード数(/群)の総和を動物数(/群)で除算することにより、平均重症度指数を算出した。
肝臓重量
高カロリー食餌を与えることで、一晩絶食させた雄C57BL/6Jマウスの肝臓重量は僅かに増加した。標準食餌群及び高カロリー食餌群の動物の肝臓は、それぞれ0.96g及び1.04gであった(p>0.05)。肝臓重量の増加幅は、化合物Aにより用量依存的に減少し、3及び10mg/kgではそれぞれ0.96g及び0.95gと、完全に打ち消される結果となった。
56日目に、標準的な食餌を与えた対照動物(SD)は、軽度の肝脂肪代謝異常(重症度2.2)を示し、高カロリー食餌を与えた対照動物(HD)は、軽度〜中度の肝脂肪代謝異常(重症度1.5)を示した。化合物Aによる処置の結果、肝臓の形態は用量依存的に改善し、重症度は1.4、0.6、0.3及び0.2(それぞれ用量0.3、1、3、及び10mg/kgの場合)となった。要すれば、用量3及び10mg/kgの化合物Aによる処置の結果、肝脂肪代謝異常は殆ど消失した(図11)。
ヒト星細胞(human stellate cells:HSC)の活性化に対する作用を、TGF−βにより誘発されるα平滑筋アクチン(alfa smooth muscle actin:αSMA)の遺伝子発現により評価した。
HSCにおいてTGF−βにより誘発されたαSMAの遺伝子発現は、ホルスコリンの存在下では、化合物Aにより用量依存的に抑制された。結果を図12に平均±SDとして示す。
a)THP−1細胞における化合物Aの抗炎症作用(インビトロ)
ヒト単球細胞系列であるTHP−1細胞において、LPSにより誘発されるTNF−αの遺伝子発現に基づき、化合物Aの抗炎症作用を評価した。
THP−1細胞においてLPSにより誘導されたTNF-α遺伝子の発現は、ホルスコリンの存在下では、化合物Aにより用量依存的に抑制された。結果を図15に平均±SDとして示す。
化合物A投与群では、ビヒクルで処置した対照群と比較して、血漿中の平均TNFα量が用量依存的に低減された。試験した何れの用量でも、TNFα濃度の低減は統計的に有意であった。結果を図16に平均±SDで示す(統計:一元配置分散分析(One-Way ANOVA)及びダネット事後検定(Dunnett's Post-Test)、ビヒクル対照に対して、*はP<0.05、**はP<0.01、***はP<0.001)。
a)非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)から選択される疾患の治療のための医薬組成物の製造におけるホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、使用。
b)前記疾患が非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、a)に記載のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の使用。
c)前記疾患が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、a)に記載のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の使用。
d)2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の同時治療のための医薬組成物の製造におけるホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、使用。
e)2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の同時治療のための医薬組成物の製造におけるホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、使用。
f)前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が化合物Aである、a)〜e)に記載の使用。
g)化合物Aが0.1〜6mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.1〜6mgの用量に相当する用量で一日1回投与される、a)〜e)に記載の使用。
h)化合物Aが0.1〜6mgの用量で一日1回投与される、f)に記載の使用。
i)化合物Aが0.1〜6mgの用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日2回0.1〜6mgの用量に相当する用量で一日2回投与される、a)〜e)に記載の使用。
j)化合物Aが0.1〜6mgの用量で一日2回投与される、f)に記載の使用。
k)化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日3回0.1〜6mgの用量に相当する用量で一日3回投与される、a)〜e)に記載の使用。
l)化合物Aが0.1〜6mgの用量で一日3回投与される、f)に記載の使用。
m)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される化合物Aの一日1回用量に相当する用量で、一日1回投与される、a)〜e)に記載の使用。
n)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される用量で一日1回投与される、f)に記載の使用。
o)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される化合物Aの一日2回用量に相当する用量で、一日2回投与される、a)〜e)に記載の使用。
p)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される用量で一日2回投与される、f)に記載の使用。
q)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される化合物Aの一日3回用量に相当する用量で、一日3回投与される、a)〜e)に記載の使用。
r)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される用量で一日3回投与される、f)に記載の使用。
s)化合物Aが0.8〜3.25mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日1回投与される、a)〜e)に記載の使用。
t)化合物Aが0.8〜3.25mgの用量で一日1回投与される、f)に記載の使用。
u)化合物Aが0.8〜3.25mgの用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日2回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日2回投与される、a)〜e)に記載の使用。
v)化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日2回投与される、f)に記載の使用。
w)化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日3回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日3回投与される、a)〜e)に記載の使用。
x)化合物Aが0.8〜3.25mgの用量で一日3回投与される、f)に記載の使用。
y)化合物Aが、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される用量で、一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される化合物Aの一日1回用量に相当する用量で、一日1回投与される、a)〜e)に記載の使用。
z)化合物Aが、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される用量で、一日1回投与される、f)に記載の使用。
bb)化合物Aが、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される用量で、一日2回投与される、f)に記載の使用。
cc)化合物Aが、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される用量で、一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される化合物Aの一日3回用量に相当する用量で、一日3回投与される、a)〜e)に記載の使用。
dd)化合物Aが、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される用量で、一日3回投与される、f)に記載の使用。
ee)化合物Aが0.1〜2mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1mg〜2mgの化合物Aの一日1回用量に相当する用量で、一日1回投与される、a)〜e)に記載の使用。
ff)化合物Aが、0.1mg〜2mgの用量で一日1回投与される、f)に記載の使用。
gg)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される化合物Aの一日1回用量に相当する用量で、一日1回投与される、a)〜e)に記載の使用。
hh)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される一日用量で、一日1回投与される、f)に記載の使用。
ii)非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)から選択される疾患の治療に使用するための、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を含む医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群から選択される、医薬組成物。
jj)前記疾患が非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、ii)に記載の医薬組成物。
kk)前記疾患が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、ii)に記載の医薬組成物。
ll)2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の同時治療に用いられる、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を含む医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、医薬組成物。
mm)2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の同時治療に用いられる、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を含む医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、医薬組成物。
nn)前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が化合物Aである、ii)〜mm)の何れかに記載の医薬組成物。
oo)化合物Aが0.1mg〜2mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.1mg〜2mgの用量に相当する用量で、一日1回投与される、ii)〜mm)の何れかに記載の医薬組成物。
pp)化合物Aが、0.1mg〜2mgの用量で一日1回投与される、nn)に記載の医薬組成物。
qq)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される化合物Aの一日1回用量に相当する用量で、一日1回投与される、ii)〜mm)の何れかに記載の医薬組成物。
rr)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される用量で一日1回投与される、nn)に記載の医薬組成物。
ss)非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
tt)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
uu)2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の同時治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
vv)2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の同時治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
ww)前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が化合物Aである、ss)〜vv)の何れかに記載の方法。
xx)化合物Aが0.1mg〜2mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.1mg〜2mgの用量に相当する用量で、一日1回投与される、ss)〜vv)の何れかに記載の方法。
yy)化合物Aが0.1mg〜2mgの用量で一日1回投与される、ww)に記載の方法。
zz)化合物Aが、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75及び2mgから選択される化合物Aの一日1回用量に相当する用量で、一日1回投与される、ss)〜vv)の何れかに記載の方法。
Claims (47)
- 非アルコール性脂肪肝疾患(non-alcoholic fatty liver disease:NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis:NASH)から選択される疾患の治療に使用するための、ホスホジエステラーゼ4(phosphodiesterase 4:PDE4)阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、5−((2R,4aR,10bR)−9−エトキシ−2−ヒドロキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−6−イル)1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(以下「化合物A」と呼ぶ)及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、医薬組成物。 - 前記疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病(diabetes mellitus type 2)及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の同時治療(concomitant treatment)に使用するための、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を含む医薬組成物であって
前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、医薬組成物。 - 2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の同時治療に使用するための、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、医薬組成物。 - 前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物Aである、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.1〜6mgの用量に相当する用量で一日1回投与される、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日1回投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日2回0.1〜6mgの用量に相当する用量で一日2回投与される、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日2回投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日3回0.1〜6mgの用量に相当する用量で一日3回投与される、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日3回投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aの用量が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩の用量が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、 0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される化合物Aの用量に相当する用量から選択される、請求項7、9、及び11の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aの用量が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される、請求項8、10、及び12の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日1回投与される、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日1回投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日2回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日2回投与される、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日2回投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日3回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日3回投与される、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日3回投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aの用量が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩の用量が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される化合物Aの用量に相当する用量から選択される、請求項15、17、及び19の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物Aの用量が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される、請求項16、18、及び20の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口投与形態である、請求項1〜22の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、前記方法は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、前記方法は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
- 2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の同時治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、前記方法は、2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
- 2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の同時治療を、それを必要とする哺乳類において行うための方法であって、前記方法は、2型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を患う哺乳類に対して、治療有効量のホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与することを含み、ここで前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物A及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、方法。
- 前記ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤が、化合物Aである、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.1〜6mgの用量に相当する用量で、一日1回投与される、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日1回投与される、請求項28に記載の方法。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日2回0.1〜6mgの用量に相当する用量で、一日2回投与される、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日2回投与される、請求項28に記載の方法。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日3回0.1〜6mgの用量に相当する用量で、一日3回投与される、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.1〜6mgの用量で一日3回投与される、請求項28に記載の方法。
- 化合物Aの用量が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩の用量が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される化合物Aの用量に相当する、請求項29、31及び33の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aの用量が、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2,75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75及び6mgから選択される、請求項30、32及び34の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日1回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日1回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で一日1回投与される、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日1回投与される、請求項28に記載の方法。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日2回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日2回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で一日2回投与される、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日2回投与される、請求項28に記載の方法。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日3回投与され、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩が、化合物Aの一日3回0.8〜3.25mgの用量に相当する用量で、一日3回投与される、請求項24〜27の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが、0.8〜3.25mgの用量で一日3回投与される、請求項28に記載の方法。
- 化合物Aの用量が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される、或いは、化合物Aの医薬的に許容可能な塩の用量が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される化合物Aの用量に相当する、請求項37、39及び41の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aの用量が、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3及び3.25mgから選択される、請求項38、40及び42の何れか一項に記載の方法。
- 化合物Aが経口投与形態で投与される、請求項24〜44の何れか一項に記載の方法。
- 肝線維症の面積、肝性トリグリセリド濃度、血漿ALTレベル、HbA1cレベル、又はHbA1cレベルの治療、軽減、又は予防を、それを必要とする哺乳類において行う方法であって、斯かる哺乳類に対して、治療有効量の化合物A又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法。
- 肝脂肪代謝異常、過剰体重、又は除脂肪体重に影響しない体脂肪量(body fat mass without affecting lean mass)の治療又は軽減を、それを必要とする哺乳類において行う方法であって、斯かる哺乳類に対して、治療有効量の化合物A又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法。
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