JP2017503814A - 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 - Google Patents

部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2017503814A
JP2017503814A JP2016546776A JP2016546776A JP2017503814A JP 2017503814 A JP2017503814 A JP 2017503814A JP 2016546776 A JP2016546776 A JP 2016546776A JP 2016546776 A JP2016546776 A JP 2016546776A JP 2017503814 A JP2017503814 A JP 2017503814A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
treatment
compound
asthma
pharmaceutical composition
pde4
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2016546776A
Other languages
English (en)
Inventor
ハーナウアー ギド
ハーナウアー ギド
テーノア ヘアマン
テーノア ヘアマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Takeda GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda GmbH filed Critical Takeda GmbH
Publication of JP2017503814A publication Critical patent/JP2017503814A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、ａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬のいずれかを、重症喘息の標準治療へのアドオンとして投与することを含む、前記方法。

Description

発明の分野
本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療のための療法に関する。より具体的には、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の、ホスホジエステラーゼ４インヒビターを用いるか、またはホスホジエステラーゼ４インヒビターと組み合わせてロイコトリエン調節薬を用いた治療に関する。
発明の背景
喘息は世界中で最も一般的な疾病であり、深刻な世界的な健康問題である。十分にコントロールされていない場合に、喘息は日々の生活を激しく制限することがあり、時として命にかかわる。喘息の罹患率は、ほとんどの国で、特に子供において増加傾向にあり、推定３億人の罹患人口を擁する。Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ ２０１１（ｗｗｗ．ｇｉｎａｓｔｈｍａ．ｏｒｇで入手可能）（以下、「ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔ」と呼ぶ）；Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ５ ｙｅａｒｓ ａｎｄ ｙｏｕｎｇｅｒ（これまたｗｗｗ．ｇｉｎａｓｔｈｍａ．ｏｒｇで入手可能）（以下、「ＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔ」と呼ぶ）；Ｍａｓｏｌｉ Ｍ，Ｆａｂｉａｎ Ｄ，Ｈｏｌｔ Ｓ，Ｂｅａｓｌｅｙ Ｒ，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００４；５９：４６９−４７８を参照のこと。
喘息は、多くの細胞および細胞要素が役目を果たす気道の慢性炎症性疾患である。慢性炎症は、喘鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳嗽の再発エピソードを、特に夜間または早朝に導く気道過剰応答性に関連している。これらのエピソードは、通常、自発的または処置によるかのいずれかにより、しばしば可逆性である、広範囲に及ぶが変わりやすい肺内の気流閉塞と関連している（ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔ，チャプター１、第２頁）。
喘息は、炎症性プロセスを伴い、それが病因に中心的役割を果たす肺の慢性的な病気である（Ｂａｒｎｅｓ ＰＪ，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｏｎ ２００３；２３：８４−１１３）。白血球による気道の浸潤に引き続いての幅広い炎症メディエーターの放出は、気道中への微小血管漏出、粘液過剰分泌、気管支収縮および更なる炎症性細胞の気道への流入を引き起こす。喘息は、特徴的な症状と機能的な異常性の存在によって特定される。それにより、気管支収縮は、気道閉塞の大きな要因であるが、気管支拡張薬によって可逆的である。
Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ２００７ Ｒｅｐｏｒｔは、症状のレベル、気道制限、および肺機能変動性に基づいて、喘息を重症度により４つのカテゴリー：間欠性喘息、軽症持続型喘息、中等症持続型喘息、または重症持続型喘息へと細分化した。それまでは、喘息の重症度は、基礎をなす病気の重症度とその治療への応答性の両方に関係すると認識されていた。喘息の重症度を分類していた今までの方法の主な限界は、どの治療が必要となるのかを予測することと、その治療に対して患者がどのように応答しうるかを予測することといった可能性が不十分であったことである。これらの限界を考慮に入れて、喘息の重症度は目下（総意により）良好な喘息コントロールに至るのに必要とされる治療の強さをもとに分類されている。
低用量の吸入型グルココルチコステロイド類、ロイコトリエン調節薬またはクロモン類のような低強度治療で十分にコントロールできる喘息は、軽症喘息とみなされる。一方で、コントロール可能な重症喘息は、良好なコントロールを維持するために高強度治療を必要とする喘息である。
喘息治療の重要な目標は、臨床的コントロールに達し、それを維持することである。ＧＩＮＡ ２０１１ ＲｅｐｏｒｔおよびＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔによれば、患者の現在の臨床コントロールの状況は、３つのカテゴリー：コントロール状態、部分的コントロール状態、およびコントロール不良状態、へと分類されうる。
ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔにおいて５歳より上の患者について分類された喘息コントロールのレベルは、以下のように説明されうる：
「コントロール状態」の喘息という状況は、以下の条件の全てを満たすことを意味する：日中の症状（咳、喘鳴または呼吸困難）無し（１週間に２回以下）；活動の制限無し；夜間の症状／覚醒無し；リリーバー／救急処置の必要無し（１週間に２回以下）；および気管支拡張薬の非投与における通常の肺機能（ＰＥＦ − 最大呼気流量またはＦＥＶ1 − １秒間の努力呼気量）。
「部分的コントロール状態」の喘息という状況は、以下の条件のいずれかが存在することを意味する：日中の症状（１週間に２回超）；何らかの活動の制限；何らかの夜間の症状／覚醒；リリーバー／救急処置の必要性（１週間に２回超）；および予想の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）。
最後に、「コントロール不良状態」の喘息は、部分的コントロール状態の喘息の特徴の３つ以上が存在することによって特徴付けられる。
ＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔにおいて５歳以下の患者について分類された喘息コントロールのレベルは、以下のように説明されうる。
「コントロール状態」の喘息という状況は、以下の条件の全てを満たすことを意味する：日中の症状（咳、喘鳴または呼吸困難）無し（１週間に２回以下）；活動の制限無し；夜間の症状／覚醒無し；リリーバー／救急処置の必要無し（１週間に２日以下）。
「部分的コントロール状態」の喘息という状況は、以下の条件のいずれかが存在することを意味する：日中の症状（１週間に２回超）；何らかの活動の制限；何らかの夜間の症状／覚醒；リリーバー／救急処置の必要性（１週間に２日超）。
最後に、「コントロール不良状態」の喘息は、「部分的コントロール状態の喘息」の特徴の３つ以上が存在することによって特徴付けられる。
ＧＩＮＡ ２０１１ ＲｅｐｏｒｔとＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔによれば、患者の現在の喘息コントロールのレベルおよび現在の治療は、薬理学的治療の選択を決定する。喘息が所定の治療計画でコントロールされなければ、コントロールに至るまで治療の段階を上げるべきである。「部分的コントロール状態の喘息」の場合に、処置を高めることは、より効果的な選択肢を利用できるかどうか（例えば投与量増大または追加の治療）次第で考慮すべきである。
ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔは、５歳より上の喘息患者においてコントロールに達するために５種類の治療ステップを区別している。症状の素早い緩和のために、リリーバーの投薬（短時間作用性または長時間作用性の即効性気管支拡張薬）を、各々の治療ステップで講じるべきである。
ＧＩＮＡステップ１（必要に応じてリリーバーの投薬）：時々日中の症状（咳、喘鳴、呼吸困難が１週間に２回以下、または夜間であればより低い頻度で）を伴う通常未治療の患者のために必要に応じてリリーバーの投薬をする治療。速効性の吸入型β２−アゴニストは、ＧＩＮＡステップ１として分類される大部分の患者にとって推奨されるリリーバー処置である。
ＧＩＮＡステップ２ないしステップ５の治療において、必要に応じたリリーバーの処置は、定期的なコントローラーの処置と組み合わされる。
ＧＩＮＡステップ２（リリーバーの処置に加えて単独のコントローラー）：必要に応じたリリーバーを用いた処置のために、低用量の吸入型グルココルチコステロイド（以下、「ＩＣＳ」）が、初回コントローラー処置として追加される。代替的なコントローラーの投薬は、ロイコトリエン調節薬を含んでよく、あまり好ましくはないが、持続放出性テオフィリンまたはクロモン類を含んでよい。
ＧＩＮＡステップ３（リリーバーの処置に加えて１もしくは２種のコントローラー）：ステップ３においては、低用量の吸入型グルココルチコステロイドと吸入型の長時間作用性β２−アゴニストとを組み合わせることが推奨される。選択的に、吸入型グルココルチコステロイドの用量を低用量から中用量へと増加させることができる。ステップ３におけるもう一つの選択的な治療は、低用量の吸入型グルココルチコステロイドとロイコトリエン調節薬との組み合わせである。
ＧＩＮＡステップ４（リリーバーの投薬に加えて２種以上のコントローラー）：ステップ４の治療の選択は、可能であれば、ステップ２およびステップ３での事前の治療の選択を基礎とするべきである。中用量または高用量の吸入型グルココルチコステロイドと吸入型の長時間作用性β２−アゴニスト（以下、「ＬＡＢＡ」）との組み合わせは、ステップ４での通常好ましい治療である。ロイコトリエン調節薬または低用量の徐放性テオフィリンは、中用量または高用量の吸入型グルココルチコステロイドと長時間作用性β２−アゴニストとの組み合わせに追加的に加えられてよい。
ＧＩＮＡステップ５（リリーバーの投薬に加えて追加のコントローラーの選択肢）：ステップ５においては、追加のコントローラーが、既に採用されたステップ４の投薬に加えられてよい。追加のコントローラーは、低用量の経口グルココルチコステロイドまたは抗ＩｇＥの処置であってよい。
ＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔは、５歳未満の子供については相応のステップ１ないしステップ５の治療を含まない。喘息のコントロールがこの患者群において速効性（吸入型）β２−アゴニストでの必要に応じた治療によって達成されない場合に、それに加えて、低用量の吸入型グルココルチコステロイドでの定期的な治療が推奨される。この治療によってさえも喘息のコントロールが達成されない場合には、吸入型グルココルチコステロイドの初期用量を二倍にすることが、推奨される次の治療の選択肢である。５歳未満の子供であって喘息が初期用量の二倍の吸入型グルココルチコステロイドでコントロールされていない子供にとって最良の治療は確立されていない。ＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔによれば、そのような状況での小児喘息のコントロールを向上させる選択肢には、吸入型グルココルチコステロイドの用量の更なる増加、またはロイコトリエン調節薬、テオフィリン、もしくは低用量の経口グルココルチコステロイドを数週間にわたり加えることが含まれる。
吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性β２−アゴニスト類（ＬＡＢＡｓ）は、最近では５歳を超える喘息患者の大部分にとっての持続治療の中核を成す。国際ガイドライン、例えば２０１１ ＧＩＮＡ Ｒｅｐｏｒｔで発行された国際ガイドラインは、低用量のＩＣＳにもかかわらず症状が留まる５歳より上の喘息を伴う患者のための持続治療としてＩＣＳ／ＬＡＢＡを組み合わせて使用することを提唱している。
しかしながら、全ての患者の約１０％は、高用量のＩＣＳおよびＬＡＢＡによる治療を含むステップ５へと段階を上げた治療をおこなっても、ＧＩＮＡガイドラインによって定義されるように、コントロール不良状態の喘息を患っている（Ｗｅｎｚｅｌ Ｓ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００５；１７２：１４９−６０）。ＩＣＳは、特に気道炎症を抑え、気道過剰応答を減らせることで、一時的に喘息症状をコントロールし、それを予防するが、それらには制限が無いわけではなく、全身性の副作用の危険性は非経口投与により用量とともに増加し、こうしてそれらの長期使用を制限する。それに加え、重症喘息患者の多くは、特に痰中により高い割合の好中球を有する重症喘息患者は、ＩＣＳまたは経口投与されたグルココルチコステロイドに応答しない。
喘息の治療へのもう一つのアプローチは、炎症誘発性細胞および免疫細胞の機能の生理学的な調節を要し、それは、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を介して媒介される。炎症性細胞中に見られるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にＰＤＥ４は、ｃＡＭＰの分解を媒介する。ＰＤＥ４の阻害は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増大をもたらし、それはまた、炎症性応答を抑制する（Ｃｈｕｎｇ ＫＦ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６；５３３：１１０−１１７）。今までは、ＰＤＥ４インヒビターは、喘息の治療での使用のために承認されていない。
小規模なオープンラベルの医師主導治験から、重症のコントロール不良状態の気管支喘息を伴う患者において、有意に改善されたＦＥＶ1、朝のＰＥＦおよび努力肺活量（ＦＶＣ）、ならびに誘発採痰における好中球の蓄積のロフルミラスト、つまり選択的ＰＤＥ４インヒビター（一日二回のフルチカゾン５００ｍｃｇ／サルメテロール５０ｍｃｇの標準的な投薬に加えて）による低下が報告された（Ｓａｄｉｇｏｖ，ＡＳ，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８３；２０１１：Ａ４５０１）。
システイニルロイコトリエンは、組織浮腫、浸潤および炎症性細胞の活性化を媒介する。システイニルロイコトリエンは、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路によって産生される強力な炎症性メディエーターであり、それらは気管支収縮と炎症反応を種々の細胞を通して媒介することによって喘息の病態生理学に役割を果たすと考えられている。
喘息の治療における、特に十分にコントロールされていない喘息の治療におけるロイコトリエン受容体アンタゴニスト類（ＬＴＲＡｓ）の役割は審議中である。
臨床研究によって、ロイコトリエン調節薬は小さく可変の気管支拡張効果を有し、咳を含む症状を減らし、肺機能および喘息憎悪を改善することが実証された（Ｄｉｃｐｉｎｉｇａｉｔｉｓ ＰＶら，Ｊ Ａｓｔｈｍａ ２００２；３９（４）２９１−２９７）。ロイコトリエン調節薬は、中等症持続型喘息を伴う成人患者のための代替治療としても使用でき（Ｎｏｏｎａｎ ＭＪら Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ １９９８，１１，１２３２−１２３９）、アスピリン感受性喘息を伴う一部の患者は、ロイコトリエン調節薬に良く応答する（Ｄａｈｌｅｎら，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９８，１５７，１１８７−１１９４）。
しかしながら、コントローラーとして単独で使用する場合に、ロイコトリエン調節薬の効果は、低用量の吸入型グルココルチコステロイドの効果よりも一般的に低く、そして既にグルココルチコステロイドを吸入した患者においては、ロイコトリエン調節薬は、喘息のコントロールを失う危険性なくして、この治療に置き換えることはできない（Ｂｌｅｅｃｋｅｒ ＥＲら，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００，１０５，１１２３−１１２９）。
それに加えて、ロイコトリエン調節薬は、ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔにおいて、ＧＩＮＡステップ２の患者のための低用量の吸入型グルココルチコステロイドに代わるコントローラーの投薬として述べられているが、同時にこの代替法は、吸入型グルココルチコステロイドを使用できない、もしくは使用したくない患者のために、または吸入型グルココルチコステロイド処置による持続的なしゃがれ声のような耐えがたい副作用の経験のある患者のために特に適切であることが指摘されている。ロイコトリエン調節薬はまた、ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔにおいて、ＧＩＮＡステップ２の治療にある患者における中用量の吸入型グルココルチコステロイドへのアドオンとしても指摘されているが、ここでも、５歳以上の子供、青年および成人に推奨される治療の選択肢は、中用量の吸入型グルココルチコステロイドへと吸入型の長時間作用性β２−アゴニストを加えることである。それに加えて、ロイコトリエン調節薬は、ＧＩＮＡステップ３として分類される患者において中用量または高用量の吸入型グルココルチコステロイドへのアドオンとしても試験されているが、ここでも、達成された利益は、通常長時間作用性β２−アゴニストの追加により達成された利益よりも低かった（Ｌａｖｉｏｌｅｔｔｅら Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９９，１６０，１８６２−１８６８）。
更に、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｕｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによる吸入型グルココルチコステロイドへのロイコトリエン調節薬およびテオフィリンによるアドオン療法への研究は、どちらの療法も利益を報告していない（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｌｕｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ａｓｔｈｍａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅｓ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００７，１７５，２３５−２４２）。最後に、高用量コルチコステロイド依存性喘息を伴う患者においてモンテルカストが痰内好酸球増加を減らすという不良がＬ．ＪａｙａｒａｍらによってＥｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００５，２５，４１−４６において報告されている。
国際特許出願ＷＯ２００９／０５２６２４（米国特許出願番号２０１０−０２１０６１１）、ＷＯ２００３／０２４４８８およびＷＯ０２／３８１５５（米国特許第６，５２８，５２７）は、ＰＤＥ４インヒビター（例えばロフルミラストを含む）とロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカストを含む）との組み合わせによって、気管支性の呼吸疾患を治療することを開示している。
殆どの喘息の事例は、グルココルチコステロイドか、またはグルココルチコステロイドと気管支拡張剤との組み合わせによって十分にコントロールできるが、全ての年齢かつ両方の性別の喘息患者のかなりの割合（約１０％）は、高用量のＩＣＳまたは他のコントローラー、例えばＬＡＢＡｓの確立された投与にもかかわらず症状が出続けたままであり、かつ憎悪の危険性と十分にコントロールされていない重症喘息の危険性がある状態に留まる（Ｗｅｎｚｅｌ Ｓ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００５；１７２：１４９−６０）。ＧＩＮＡステップ４および５で定義される喘息患者の部分母集合は、極めて高い罹患率を有しており、ヘルスケアの活用と費用を必要とする。このように、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息を伴う患者の治療のためには、ステロイド以外の効果的な抗炎症剤が無いため、新たな薬物療法に対して検討されていない高い医学的需要が存在する。従って、ＩＣＳまたはＩＣＳ／ＬＡＢＡの組み合わせのいずれかと一緒に使用できる代替療法が必要とされる。
定義
本明細書で使用される場合に、「治療的有効量」という語句は、有効化合物もしくは薬剤の量、または組合せ療法の場合には、それぞれの化合物もしくは薬剤の組み合わせ量であって、組織、系、動物、個体もしくはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床医に求められている生物学的もしくは医学的な応答を顕現させる量を指す。その応答は以下：
（１）病気およびその悪化を抑制すること、例えば病気、状態もしくは疾患の病状または総体的症状を経験しているか、もしくは示している個体におけるその病気、状態もしくは疾患を抑制すること（すなわち、その病状または総体的症状の更なる進展を阻止すること）、例えば部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の場合には、喘鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳嗽の再発エピソードに導く気道過剰応答と関連する慢性炎症、通常は広範囲に及ぶが変わりやすい肺内の気流閉塞と関連する慢性炎症を抑制すること、および
（２）病気を改善させること、例えば病気、状態もしくは疾患の病状または総体的症状を経験しているか、もしくは示している個体におけるその病気、状態もしくは疾患を改善させること（すなわち、その病状または総体的症状を後退させること）、例えば部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の場合には、喘鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳嗽の再発エピソードに導く気道過剰応答と関連する慢性炎症、通常は広範囲に及ぶが変わりやすい肺内の気流閉塞と関連する慢性炎症を減少させること
の１つ以上を含む。
本明細書で使用される場合に、「患者」とは、成人患者、１５歳以上の青年患者、５歳より上で１５歳未満の小児患者、および５歳以下の小児患者を指す。何らかの更なる説明がなければ、「患者」は、全ての上述の患者群を含む。
本明細書で使用される場合に、「部分的コントロール状態の重症喘息を伴う患者」という語句の意味は、治療される患者の年齢に依存している。
１５歳以上の成人患者および青年患者については、前記の語句は、その１５歳以上の成人患者および青年患者が、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず、（ｉ）１週間に２回より多く経験する、日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；（ｉｉ）日常の活動の何らかの制限；（ｉｉｉ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；（ｉｖ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；および（ｖ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する。この特定の患者群においては、中用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば５００マイクログラム（以下、「ｍｃｇ」）を上回り１０００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＣＦＣ）、２５０ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＨＦＡ）、４００ｍｃｇ以上で８００ｍｃｇまでのブデソニド、１６０ｍｃｇを上回り３２０ｍｃｇまでのシクレソニド、１０００ｍｃｇを上回り２０００ｍｃｇまでのフルニソリド、２５０ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでのフルチカゾンプロピオン酸エステル、４００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または１０００ｍｃｇを上回り２０００ｍｃｇまでのトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。更に、この特定の患者群においては、高用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば１０００ｍｃｇを上回り２０００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＣＦＣ）、５００ｍｃｇを上回り１０００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＨＦＡ）、８００ｍｃｇを上回り１６００ｍｃｇまでのブデソニド、３２０ｍｃｇを上回り１２８０ｍｃｇまでのシクレソニド、２０００ｍｃｇを上回るフルニソリド、５００ｍｃｇを上回り１０００ｍｃｇまでのフルチカゾンプロピオン酸エステル、８００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または２０００ｍｃｇを上回るトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。
５歳より上で１５歳未満の小児患者については、前記の語句は、その５歳より上で１５歳未満の小児患者が、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず、（ｉ）１週間に２回より多く経験する、日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；（ｉｉ）日常の活動の何らかの制限；（ｉｉｉ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；（ｉｖ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；および（ｖ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する。この特定の患者群においては、中用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば２００ｍｃｇを上回り４００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、２００ｍｃｇを上回り４００ｍｃｇまでのブデソニド、５００ｍｃｇを上回り１０００ｍｃｇまでのブデソニド噴霧、１６０ｍｃｇを上回り３２０ｍｃｇまでのシクレソニド、７５０ｍｃｇを上回り１２５０ｍｃｇまでのフルニソリド、２００ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでのフルチカゾンプロピオン酸エステル、２００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または８００ｍｃｇを上回り１２００ｍｃｇまでのトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。更に、この特定の患者群においては、高用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば４００ｍｃｇを上回るベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、４００ｍｃｇを上回るブデソニド、１０００ｍｃｇを上回るブデソニド噴霧、３２０ｍｃｇを上回るシクレソニド、１２５０ｍｃｇを上回るフルニソリド、５００ｍｃｇを上回るフルチカゾンプロピオン酸エステル、４００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または１２００ｍｃｇを上回るトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。
５歳未満の小児患者については、前記の語句は、その５歳未満の小児患者が、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず、（ｉ）１週間に２回より多く経験する、日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；（ｉｉ）日常の活動の何らかの制限；（ｉｉｉ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および（ｉｖ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する。この特定の患者群においては、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば２００ｍｃｇのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、４００ｍｃｇのブデソニド（ＭＤＩ＋スペーサー）、１０００ｍｃｇのブデソニド噴霧、または２００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルの日用量を意味する。
本明細書で使用される場合に、「コントロール不良状態の重症喘息を伴う患者」という語句の意味は、治療される患者の年齢に依存している。
１５歳以上の成人患者および青年患者については、前記の語句は、その１５歳以上の成人患者および青年患者が、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず、（ｉ）１週間に２回より多く経験する、日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；（ｉｉ）日常の活動の何らかの制限；（ｉｉｉ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；（ｉｖ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；および（ｖ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）からなる群から選択される少なくとも３つの症状を患うことを意味する。この特定の患者群においては、中用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば５００マイクログラムを上回り１０００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＣＦＣ）、２５０ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＨＦＡ）、２５ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでの、４００ｍｃｇ以上で８００ｍｃｇまでのブデソニド、１６０ｍｃｇを上回り３２０ｍｃｇまでのシクレソニド、１０００ｍｃｇを上回り２０００ｍｃｇまでのフルニソリド、２５０ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでのフルチカゾンプロピオン酸エステル、４００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または１０００ｍｃｇを上回り２０００ｍｃｇまでのトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。更に、この特定の患者群においては、高用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば１０００ｍｃｇを上回り２０００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、８００ｍｃｇを上回り１６００ｍｃｇまでのブデソニド、３２０ｍｃｇを上回り１２８０ｍｃｇまでのシクレソニド、２０００ｍｃｇを上回るフルニソリド、５００ｍｃｇを上回り１０００ｍｃｇまでのフルチカゾンプロピオン酸エステル、８００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または２０００ｍｃｇを上回るトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。
５歳より上で１５歳未満の小児患者については、前記の語句は、その５歳より上で１５歳未満の小児患者が、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず、（ｉ）１週間に２回より多く経験する、日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；（ｉｉ）日常の活動の何らかの制限；（ｉｉｉ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；（ｉｖ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；および（ｖ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）からなる群から選択される少なくとも３つの症状を患うことを意味する。この特定の患者群においては、中用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば２００ｍｃｇを上回り４００ｍｃｇまでのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、２００ｍｃｇを上回り４００ｍｃｇまでのブデソニド、５００ｍｃｇを上回り１０００ｍｃｇまでのブデソニド噴霧、１６０ｍｃｇを上回り３２０ｍｃｇまでのシクレソニド、７５０ｍｃｇを上回り１２５０ｍｃｇまでのフルニソリド、２００ｍｃｇを上回り５００ｍｃｇまでのフルチカゾンプロピオン酸エステル、２００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または８００ｍｃｇを上回り１２００ｍｃｇまでのトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。更に、この特定の患者群においては、高用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば４００ｍｃｇを上回るベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、４００ｍｃｇを上回るブデソニド、１０００ｍｃｇを上回るブデソニド噴霧、３２０ｍｃｇを上回るシクレソニド、１２５０ｍｃｇを上回るフルニソリド、５００ｍｃｇを上回るフルチカゾンプロピオン酸エステル、４００ｍｃｇ以上のモメタゾンフロエート、または１２００ｍｃｇを上回るトリアムシノロンアセトニドの日用量を意味する。
５歳未満の小児患者については、前記の語句は、その５歳未満の小児患者が、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず、（ｉ）１週間に２回より多く経験する、日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；（ｉｉ）日常の活動の何らかの制限；（ｉｉｉ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および（ｉｖ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性からなる群から選択される少なくとも３つの症状を患うことを意味する。この特定の患者群においては、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイドとは、例えば２００ｍｃｇのベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、４００ｍｃｇのブデソニド（ＭＤＩ＋スペーサー）、１０００ｍｃｇのブデソニド噴霧、または２００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルの日用量を意味する。
本発明で使用されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化学名「５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン」を有し、以下、「化合物Ａ」と呼称する。
本明細書で使用される「併用投与」とは、ＰＤＥ４インヒビター（特に化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩）とロイコトリエン調節薬（特にモンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩）の両方が、（ａ）治療を必要とする患者に、同時の並行した投与のための単回投与形で投与されることか、または（ｂ）治療を必要とする患者に、２つの別々の投与形であって、一方の投与形がＰＤＥ４インヒビターを含有し、もう一方の投与形がロイコトリエン調節薬を含有する投与形で投与され、前記２つの別々の投与形が、直ちに次々に投与されることを意味する。この文脈において、前記２つの別々の投与形は、前記２つの投与形が互いに０分から１５分の間の時間以内に投与されるか、またはより好ましくは互いに０分から５分の間の時間以内に投与されるか、または最も好ましくは互いに０分から１分の間の時間以内に投与される場合に、直ちに次々に投与されているものとする。
本明細書で使用される「順次投与」とは、ＰＤＥ４インヒビター（特に化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩）が、治療を必要とする患者に１つの投与形で投与され、かつロイコトリエン調節薬（特にモンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩）が、治療を必要とする患者に、もう一つの別々の投与形で投与され、ここで二番目の投与形は、治療を必要とする患者に、一番目の投与形が治療される患者に対してまだ有効である間に投与されることを意味する。本発明の好ましい一実施形態においては、前記一番目の投与形と前記二番目の投与形は、治療される患者に対する組合せ治療の効果が相乗効果であるような時間間隔で投与される。この文脈において、前記２つの別々の投与形は、前記２つの投与形が１５分間より長く離れて投与されれば、順次投与されているものとする。
本明細書で使用される「喘息憎悪」は、患者に問題となり、治療の変更の必要性を促す喘息の悪化の何らかのエピソードと認識される。重症喘息憎悪は、少なくとも３日間にわたる経口もしくは非経口のグルココルチコステロイド摂取の必要性、および／または喘息の治療のために全身性コルチコステロイドの使用を必要とする緊急外来受診または治療のための入院の必要性によって定義される。中等症喘息憎悪は、認められたら、その憎悪が重症になるのを防ぐために治療に一時的な変更を招く状況である。それは、症状の悪化、肺機能の低下、またはリリーバーの使用増加のいずれかを含む状況として定義される。これらの症状は、少なくとも２日以上にわたり持続するはずであるが、全身性コルチコステロイドの使用および／または入院を許可するほど重症ではないものである。
本明細書で使用される「（日中の）活動の制限」は、５歳以下の小児患者については、基礎を成す病気による（すなわち咳嗽、喘鳴のため、または呼吸困難を有することによる）活動、例えば運動、活発な遊びまたは笑いのような活動の制限に関する。
本明細書で使用される「活動の制限」は、５歳より上の患者については、基礎を成す病気による典型的な年齢に応じた活動の制限に関する。
発明の概要
本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
もう一つの実施形態においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
もう一つの実施形態においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
更にもう一つの実施形態においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
もう一つの実施形態においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
もう一つの実施形態においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
更にもう一つの実施形態においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療方法に関する。該方法は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与するステップを含む。
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療のための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、ＧＩＮＡステップ４による治療（ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔからの）にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息、またはより具体的には必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療に関する。本発明は、更に、５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息の治療に関する。そのような治療は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息を患うこれらの患者群に、治療的有効量のａ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビター、またはｂ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を投与することによって提供される。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を共に投与する場合（例えば併用投与または順次投与）に、これらの２種の剤は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療において、これら２種の剤を単独で投与して見られる効果を合計したものと比較して相乗効果をもたらす。そのような共投与により見られる相乗効果は、依然として同じ臨床的効果を得ながら、これらの剤の一方または両方の投与量を減らすことを可能にし、それにより、これらの化合物の一方または両方の投与により見られる副作用の発生率および／または重症度は低下される。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬とを共に投与する場合に、これらの２つのクラスの化合物の作用の両方の機構を利用することによって、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の更により効果的な治療を達成できると考えられる。
ＰＤＥ４インヒビター
「化合物Ａ」
化合物Ａの化学名は、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンである。その実験式は、Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4であり、分子量は、３８２．４である。
前記のホスホジエステラーゼ−４インヒビターの化合物Ａは、米国特許第８，３２４，３９１号（本明細書では参照によりその全体が援用される）に開示されており、以下の化学構造：
Figure 2017503814
 を有する。
化合物Ａの医薬的に許容可能な塩としては、化合物Ａの塩酸塩、フマル酸塩およびＬ−酒石酸塩を挙げることができる。化合物Ａの塩は、例えば米国特許出願公開ＵＳ２０１３−００９６１５２に開示されており、それは本明細書では参照によりその全体が援用される。
化合物Ａは、米国特許第８，３２４，３９１号に開示されるようにして合成できる。
化合物Ａは、幾つかの投与経路によって投与するための様々な投与形で製剤化できる。
ロイコトリエン調節薬
システイニルロイコトリエンは、組織浮腫、浸潤および炎症性細胞の活性化を媒介する。システイニルロイコトリエンは、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路によって産生される強力な炎症性メディエーターであり、それらは気管支収縮と炎症反応を種々の細胞を通して媒介することによって喘息の病態生理学に役割を果たすと考えられている。ロイコトリエン調節薬は、システイニル−ロイコトリエン１受容体アンタゴニスト（モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト（ｚｉｆｕｒｋｕｌａｓｔ））ならびに５−リポキシゲナーゼインヒビター（ジロートン）を含む。
１．モンテルカスト
モンテルカストの化学名は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸である。その実験式は、Ｃ35Ｈ36ＣｌＮＯ3Ｓであり、分子量は、５８６．２である。
モンテルカストは、医薬において、主にその一ナトリウム塩の形で使用される。モンテルカストもしくはモンテルカストナトリウムは、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する選択的な経口活性型ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。
モンテルカストナトリウムの構造式は、
Figure 2017503814
 である。
モンテルカストおよびその合成方法は、米国特許第５，５６５，４７３号に開示され、それは本明細書では参照によりその全体が援用される。
モンテルカストの医薬的に許容可能な塩としては、モンテルカスト一ナトリウム塩、モンテルカスト１，２−エタンジスルホン酸塩およびモンテルカストＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩を挙げることができる。モンテルカストの特に好ましい医薬的に許容可能な塩は、モンテルカストの一ナトリウム塩である。
モンテルカストナトリウムおよびその非晶質形と晶質形における製造は、米国特許第５，５６５，４７３号および同第５，６１４，６３２号に開示されている。モンテルカストナトリウムの晶質形は、米国特許第６，３２０，０５２号（ＷＯ９５／１８１０７）および米国特許第７，５６０，５５９号（ＷＯ２００４／０９１６１８）に開示されている。晶質のモンテルカスト遊離酸と、非晶質のモンテルカストナトリウムの改善された製造方法は、ＷＯ２００４／１０８６７９（米国特許出願公開第２００７−００８２９２５号明細書）に開示されている。モンテルカストの晶質の１，２−エタンジスルホン酸およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩は、ＷＯ２００９／０５２６２５（米国特許出願公開第２０１０−０３０５０８０号明細書）に開示されている。これらの特許文献および米国特許出願公開明細書のそれぞれは、本明細書では参照によりその全体が援用される。
モンテルカストは、幾つかの投与経路によって投与するための様々な投与形で製剤化できる。モンテルカストナトリウムは、顆粒形、錠剤形およびチュアブル錠剤形で、４ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの投与量で製剤化される。モンテルカストナトリウム経口顆粒の製造は、米国特許第８，００７，８３０号（ＷＯ２００３／０３５０３６）に開示され、それは本明細書では参照によりその全体が援用される。５１．９ｍｇのモンテルカストナトリウムを含有する錠剤組成物は、ＷＯ９７／１６１７３に記載されている。
ラベルおよび投与量情報：モンテルカストは、とりわけ、１２月齢以上の患者の喘息の予防および長期治療のために販売されている。モンテルカストナトリウムは、晩に服用すべきである。推奨される用量は、成人および１５歳以上の青年の場合には１つの１０ｍｇ錠剤、６歳から１４歳までの小児患者の場合には１つの５ｍｇチュアブル錠剤、２歳から５歳までの小児患者の場合には１つの４ｍｇチュアブル錠剤または１包の４ｍｇ経口顆粒、および１２月齢から２３月齢の小児患者の場合には１包の４ｍｇ経口顆粒である。
２．プランルカスト
プランルカストの化学名は、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−７−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンザミドである。その実験式は、Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ4であり、分子量は、４８１．５０３である。モンテルカストと同様に、プランルカストは、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する経口活性型ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。
プランルカストの構造式は、
Figure 2017503814
 である。
プランルカストおよびその合成方法は、米国特許第４，７８０，４６３号に開示され、それは本明細書では参照によりその全体が援用される。
プランルカストの医薬的に許容可能な塩としては、プランルカストナトリウム塩を挙げることができる。
ＷＯ２００６／１０９７３７において、プランルカスト半水和物を含有する苦味が減らされた医薬品調剤（口腔内で素早く崩壊する錠剤）が開示されている。ＷＯ２００７／０６０８０２においては、安定なプランルカスト水和物を含有する更なる医薬品製剤が開示されている。
ラベルおよび投与量情報：プランルカスト水和物は、日本および他の国々で成人および子供における気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の予防および長期治療のために販売されている。日本では、プランルカスト水和物は、朝と夜に服用すべきである。推奨される用量は、１５歳以上の成人の場合には一日二回の２２５ｍｇカプセル剤（一日二回、一回当たり２つの１１２．５ｍｇカプセル剤）であり、かつ１４歳以下の子供の場合には一日二回の３５ｍｇ／ｋｇの１０％ドライシロップである。
３．ザフィルルカスト
ザフィルルカストの化学名は、シクロペンチル ３−｛２−メトキシ−４−［（ｏ−トシルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメートである。その実験式は、Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ6Ｓであり、分子量は、５７５．６７６である。モンテルカストのように、ザフィルルカストは、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する経口活性型ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。
ザフィルルカストの構造式は、
Figure 2017503814
 である。
ザフィルルカストおよびその合成方法は、米国特許第４，８５９，６９２号に開示され、それは本明細書では参照によりその全体が援用される。
ＥＰ０４９０６４８およびＥＰ０４９０６４９（米国特許第５，３１９，０９７号、同第５，４８２，９６３号および同第５，９９３，８５９号）においては、新規の晶質の結晶多形のザフィルルカストおよびこれらの新規の晶質の結晶多形を含む医薬製剤が開示されている。上記参照の特許の開示内容は、本明細書では参照によりその全体が援用される。
ラベルおよび投与量情報：ザフィルルカストは、最近、成人および５歳以上の子供における喘息の予防および長期治療のために販売されている。アメリカ合衆国で成人と１２歳以上の子供に最近推奨されているザフィルルカストの経口用量は、一日二回の２０ｍｇ錠剤である。５歳から１１歳までの子供において最近推奨されているザフィルルカストの用量は、一日二回の１０ｍｇ錠剤である。
４．ジロートン
ジロートンの化学名は、Ｎ−［１−（１−ベンゾチエン−２−イル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシウレアである。その実験式は、Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓであり、分子量は、２３６．２９１である。ジロートンは、５−リポキシゲナーゼの経口活性型インヒビターであり、従ってロイコトリエン（ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4）形成を阻害する。
ジロートンの構造式は、
Figure 2017503814
 である。
ジロートンおよびその合成方法は、米国特許第４，８７３，２５９号に開示され、それは本明細書では参照によりその全体が援用される。
ラベルおよび投与量情報：ジロートン（制御放出）は、成人および１２歳以上の子供における喘息の予防および長期治療のために販売されている。ジロートン（制御放出）の推奨される経口用量は、２４００ｍｇの全日用量のために、一日二回の２つの６００ｍｇの持続放出錠剤である。
ＧＩＮＡ ２０１１ ＲｅｐｏｒｔおよびＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔによる重症喘息についての標準的投薬についての詳細な情報
一つの態様（態様ａ）においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイドに加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う成人患者および青年（１５歳以上）患者の治療方法に関する。
態様ａ）に関して例として挙げることができる適切な速効性β２−アゴニストは、サルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、ラバルブテロールＨＦＡ、レプロテロールおよびピルブテロールを含む。
態様ａ）に関して例として挙げることができる適切な長時間作用性の吸入型β２−アゴニストは、ホルモテロールおよびサルメテロールを含む。
態様ａ）に関して例として挙げることができる適切な長時間作用性の経口型β２−アゴニストは、サルブタモール、テルブタリンおよびバムブテロールの遅延放出製剤を含む。
態様ａ）に関して例として挙げることができる適切な吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）は、ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＣＦＣ；＞５００〜１０００／＞１０００〜２０００）、ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ＨＦＡ；＞２５０〜５００／＞５００〜１０００）、ブデソニド（≧４００〜８００／＞８００〜１６００）、シクレソニド（＞１６０〜３２０／＞３２０〜１２８０）、フルニソリド（＞１０００〜２０００／＞２０００）、フルチカゾンプロピオン酸エステル（＞２５０〜５００／＞５００〜１０００）、モメタゾンフロエート（≧４００／≧８００）およびトリアムシノロンアセトニド（＞１０００〜２０００／＞２０００）を含む。示された医薬名の後にある括弧内の一番目の数字または範囲は、成人患者および青年（１５歳以上）患者の場合のそれぞれのＩＣＳについてのｍｃｇでの中程度の日用量であり、二番目の数字または範囲は、成人患者および青年（１５歳以上）患者の場合のそのようなＩＣＳについてのｍｃｇでの高い日用量を示す（ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔによる）。
もう一つの態様（態様ｂ）においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量もしくは高用量の吸入型グルココルチコステロイドに加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う５歳より上で１５歳未満の小児患者の治療方法に関する。
態様ｂ）に関して例として挙げることができる適切な速効性β２−アゴニストは、第一に、吸入型の速効性β２−アゴニスト、例えばサルブタモール、フェノテロール、ラバルブテロールＨＦＡおよびレプロテロールを含む。
態様ｂ）に関して例として挙げることができる適切な長時間作用性の吸入型β２−アゴニストは、ホルモテロールおよびサルメテロールを含む。
態様ｂ）に関して例として挙げることができる適切な吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）は、ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（＞２００〜４００／＞４００）、ブデソニド（＞２００〜４００／＞４００）、シクレソニド（＞１６０〜３２０／＞３２０）、フルニソリド（＞７５０〜１２５０／＞１２５０）、フルチカゾンプロピオン酸エステル（＞２００〜５００／＞５００）、モメタゾンフロエート（≧２００／≧４００）およびトリアムシノロンアセトニド（＞８００〜１２００／＞１２００）を含む。示された医薬名の後にある括弧内の一番目の数字または範囲は、５歳より上で１５歳未満の小児患者の場合のそれぞれのＩＣＳについてのｍｃｇでの中程度の日用量であり、二番目の数字または範囲は、５歳より上で１５歳未満の小児患者の場合のそのようなＩＣＳについてのｍｃｇでの高い日用量を示す（ＧＩＮＡ ２０１１ Ｒｅｐｏｒｔによる）。
更なる態様（態様ｃ）においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイドを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う５歳以下の小児患者の治療方法に関する。
態様ｃ）に関して例として挙げることができる適切な速効性β２−アゴニストは、第一に、吸入型の速効性β２−アゴニスト、例えばサルブタモール、フェノテロール、ラバルブテロールＨＦＡおよびレプロテロールを含む。
態様ｃ）に関して例として挙げることができる適切な吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）は、ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（１００）、ブデソニド ＭＤＩ スペーサー（２００）、ブデソニド噴霧（５００）およびフルチカゾンプロピオン酸エステル（１００）を含む。示された医薬名の後にある括弧内の数字または範囲は、５歳以下の小児患者の場合のそれぞれのＩＣＳについてのｍｃｇでの低い日用量である（ＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔによる）。
更なる態様（態様ｄ）においては、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイドに加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う成人患者の治療方法に関する。
態様ｄ）に関して、重症喘息を患う患者には、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）からの２パフの摂取により５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物が好ましくは投与される。
アドオン単独療法
化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、重症喘息の十分なコントロールが、ＧＩＮＡ ２０１１ ＲｅｐｏｒｔまたはＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔにより推奨される標準的な投薬の適用によって達成できない場合には、アドオン治療として使用できる。
化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩は、様々な経路によって投与されうる。投与は、例えば肺内投与、経口投与、非経口投与または経皮投与であってよい。好ましい投与経路は経口投与である。
単独療法のための好ましい投与形は、経口投与形である。適切な経口投与形は、錠剤、カプセル剤、粉剤、丸剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、ペースト剤および顆粒剤を含む。最も好ましい経口投与形は錠剤である。
アドオン単独療法のための投与量情報
ＰＤＥ４インヒビター（特に化合物Ａ）は、一日一回、一日二回、一日三回または一日四回投与されうる。一日一回の投与は、特に好ましく、好ましくは朝または夜に行ってよい。
化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする経口投与形において、０．０５ｍｇから３．０ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの量で存在してよく、本発明の一実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする経口投与形において、１ｍｇから３ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの量で存在してよい。本発明の更なる実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする経口投与形において、治療される患者の年齢に応じて、０．１５ｍｇから１．０ｍｇまでの量で、０．１ｍｇから０．５ｍｇまでの量で、または０．０５ｍｇから０．２ｍｇまでの量で存在してよい。この関連において例として挙げることができる具体的な投与量は、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇである。
化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする成人患者および１５歳以上の青年患者のための経口投与形において、０．１５ｍｇから３．０ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの量で存在してよい。本発明の更なる一実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする成人患者および１５歳以上の青年患者のための経口投与形において、１ｍｇから３ｍｇまでの量で、例えば１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの量で存在してよい。本発明のなおも更なる一実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする成人患者および１５歳以上の青年患者のための経口投与形において、０．１５ｍｇから１ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１ｍｇの量で存在してよい。
一日一回の投与を目的とする５歳より上で１５歳未満の小児患者のための経口投与形において、化合物Ａは、０．１ｍｇから２ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇもしくは２．０ｍｇの量で存在してよい。本発明の一実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする５歳より上で１５歳未満の小児患者のための経口投与形において、０．５ｍｇから２ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇもしくは２．０ｍｇの量で存在してよい。本発明のもう一つの実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする５歳より上で１５歳未満の小児患者のための経口投与形において、０．１ｍｇから０．５ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇもしくは０．５ｍｇの量で存在してよい。
化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする５歳以下の小児患者のための経口投与形において、０．０５ｍｇから１．５ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇもしくは１．５ｍｇの量で存在してよい。本発明の一実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする５歳以下の小児患者のための経口投与形において、０．５ｍｇから１．５ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇもしくは１．５ｍｇの量で存在してよい。本発明のもう一つの実施形態においては、化合物Ａは、一日一回の投与を目的とする５歳以下の小児患者のための経口投与形において、０．０５ｍｇから０．２ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇもしくは０．２ｍｇの量で存在してよい。
一日一回の投与ではなく一日二回の投与を目的とするのであれば、上述の化合物Ａの量は、半分に割ってよい。
化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の相応の量は、当業者によれば、その都度の塩の選択に応じて簡単に計算することができる。
アドオン組合せ療法
単独療法に代わるものとして、化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩との組み合わせは、重症喘息の十分なコントロールが、ＧＩＮＡ ２０１１ ＲｅｐｏｒｔまたはＧＩＮＡ ２００９ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｒｅｐｏｒｔにより推奨される標準的な投薬の適用によって達成できない場合には、アドオン治療として使用できる。
組合せ療法のためには、化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩と、併用により、並行して、または逐次的に共に投与することができる。化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩と、同じ投与経路または異なる投与経路によって共に投与することができる。化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩と、同じ製剤中または異なる製剤中で、制限されるものではないが、例えば
ａ）化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩の両方を含有する単独経口投与形；
ｂ）２つの別々の経口投与形であって、一方の経口投与形が化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、もう一方の経口投与形がロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有する経口投与形；
ｃ）化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩の両方を含有する単独経皮投与形；
ｄ）２つの別々の経皮投与形であって、一方の経皮投与形が化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、もう一方の経皮投与形がロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有する経皮投与形；
ｅ）化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩の両方を含有する単独静脈内投与形；
ｆ）２つの別々の静脈内投与形であって、一方の静脈内投与形が化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、もう一方の静脈内投与形がロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有する静脈内投与形；
ｇ）化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩の両方を含有する単独吸入投与形；
ｈ）２つの別々の吸入投与形であって、一方の吸入投与形が化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、もう一方の吸入投与形がロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有する吸入投与形；および
ｉ）２つの別々の投与形であって、第一の投与形が化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、第二の投与形がロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有し、前記第一の投与形と第二の投与形は、異なる投与経路によって投与される投与形
において共に投与することができる。
組合せ療法のために好ましい投与形は、化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩の両方の投与を提供する単独経口投与形である。適切な経口投与形は、錠剤、カプセル剤、粉剤、丸剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、ペースト剤および顆粒剤を含む。組合せ療法のために最も好ましい経口投与形は、各錠剤が、化合物Ａまたはその医薬的に許容可能な塩と、ロイコトリエン調節薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有する複数の錠剤を含む。
組合せ治療のための投与量情報
ＰＤＥ４インヒビターとロイコトリエン調節薬の組合せ物は、具体的な組み合わせに応じて、一日一回で、一日二回で、一日三回で、または一日四回で共に投与されうる。
化合物Ａとモンテルカストとを組み合わせる場合に、一日一回で共に投与することが特に好ましい。一日一回で共に投与することは、好ましくは朝または夜に行ってよい。
化合物Ａとモンテルカストとの組み合わせを一日一回で共に投与するための経口投与形は、
ａ）化合物Ａとモンテルカストの両方を含有する単独経口投与形の形か、または
ｂ）２つの別々の経口投与形であって、一方の投与形が化合物Ａを含有し、かつもう一方の投与形がモンテルカストを含有する経口投与形の形の
いずれかであってよい。
モンテルカストは、０．１ｍｇから５０ｍｇまでのいずれかの量で、例えば０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇの量で、より好ましくは１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇもしくは２０ｍｇの量で存在してよい。化合物Ａは、０．０５ｍｇから３．０ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの量で存在してよく、本発明の一実施形態においては、化合物Ａは、１ｍｇから３ｍｇまでの量で、例えば制限されるものではないが、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの量で存在してよく、本発明の更なる実施形態においては、化合物Ａは、治療される患者の年齢に応じて、０．１５ｍｇから１ｍｇまでの量で、０．１ｍｇから０．５ｍｇまでの量で、または０．０５ｍｇから０．２ｍｇまでの量で存在してよい。この関連において例として挙げることができる具体的な投与量は、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇである。
一日一回で共に投与することを目的とする成人患者および１５歳以上の青年患者のための経口投与形における、化合物Ａとモンテルカストのそれぞれの量は、３．０ｍｇ／１５ｍｇ；２．５ｍｇ／１５ｍｇ；２．０ｍｇ／１５ｍｇ；１．７５ｍｇ／１５ｍｇ；１．５ｍｇ／１５ｍｇ；１．２５ｍｇ／１５ｍｇ；１．０ｍｇ／１５ｍｇ；０．７５ｍｇ／１５ｍｇ；０．５ｍｇ／１５ｍｇ；０．４５ｍｇ／１５ｍｇ；０．４ｍｇ／１５ｍｇ；０．３５ｍｇ／１５ｍｇ；０．３ｍｇ／１５ｍｇ；０．２５ｍｇ／１５ｍｇ；０．２ｍｇ／１５ｍｇ；０．１７５ｍｇ／１５ｍｇ；０．１５０ｍｇ／１５ｍｇ；３．０ｍｇ／１０ｍｇ；２．５ｍｇ／１０ｍｇ；２．０ｍｇ／１０ｍｇ；１．７５ｍｇ／１０ｍｇ；１．５ｍｇ／１０ｍｇ；１．２５ｍｇ／１０ｍｇ；１．０ｍｇ／１０ｍｇ；０．７５ｍｇ／１０ｍｇ；０．５ｍｇ／１０ｍｇ；０．４５ｍｇ／１０ｍｇ；０．４ｍｇ／１０ｍｇ；０．３５ｍｇ／１０ｍｇ；０．３ｍｇ／１０ｍｇ；０．２５ｍｇ／１０ｍｇ；０．２ｍｇ／１０ｍｇ；０．１７５ｍｇ／１０ｍｇ；０．１５ｍｇ／１０ｍｇ；３．０ｍｇ／８ｍｇ；２．５ｍｇ／８ｍｇ；２．０ｍｇ／８ｍｇ；１．７５ｍｇ／８ｍｇ；１．５ｍｇ／８ｍｇ；１．２５ｍｇ／８ｍｇ；１．０ｍｇ／８ｍｇ；０．７５ｍｇ／８ｍｇ；０．５ｍｇ／８ｍｇ；０．４５ｍｇ／８ｍｇ；０．４ｍｇ／８ｍｇ；０．３５ｍｇ／８ｍｇ；０．３ｍｇ／８ｍｇ；０．２５ｍｇ／８ｍｇ；０．２ｍｇ／８ｍｇ；０．１７５ｍｇ／８ｍｇもしくは０．１５ｍｇ／８ｍｇ（化合物Ａの量／モンテルカストの量）から選択されうる。
一日一回で共に投与することを目的とする５歳より上で１５歳未満の小児患者のための経口投与形における、化合物Ａとモンテルカストのそれぞれの量は、２．０ｍｇ／１０ｍｇ；１．７５ｍｇ／１０ｍｇ；１．５ｍｇ／１０ｍｇ；１．２５ｍｇ／１０ｍｇ；１．０ｍｇ／１０ｍｇ；０．７５ｍｇ／１０ｍｇ；０．５ｍｇ／１０ｍｇ；０．４５ｍｇ／１０ｍｇ；０．４ｍｇ／１０ｍｇ；０．３５ｍｇ／１０ｍｇ；０．３ｍｇ／１０ｍｇ；０．２５ｍｇ／１０ｍｇ；０．２ｍｇ／１０ｍｇ；０．１７５ｍｇ／１０ｍｇ；０．１５ｍｇ／１０ｍｇ；０．１２５ｍｇ／１０ｍｇ；０．１ｍｇ／１０ｍｇ；２．０ｍｇ／８ｍｇ；１．７５ｍｇ／８ｍｇ；１．５ｍｇ／８ｍｇ；１．２５ｍｇ／８ｍｇ；１．０ｍｇ／８ｍｇ；０．７５ｍｇ／８ｍｇ；０．５ｍｇ／８ｍｇ；０．４５ｍｇ／８ｍｇ；０．４ｍｇ／８０ｍｇ；０．３５ｍｇ／８ｍｇ；０．３ｍｇ／８ｍｇ；０．２５ｍｇ／８ｍｇ；０．２ｍｇ／８ｍｇ；０．１７５ｍｇ／８ｍｇ；０．１５ｍｇ／８ｍｇ；０．１２５ｍｇ／８ｍｇ；０．１ｍｇ／８ｍｇ；２．０ｍｇ／５ｍｇ；１．７５ｍｇ／５ｍｇ；１．５ｍｇ／５ｍｇ；１．２５ｍｇ／５ｍｇ；１．０ｍｇ／５ｍｇ；０．７５ｍｇ／５ｍｇ；０．５ｍｇ／５ｍｇ；０．４５ｍｇ／５ｍｇ；０．４ｍｇ／５ｍｇ；０．３５ｍｇ／５ｍｇ；０．３ｍｇ／５ｍｇ；０．２５ｍｇ／５ｍｇ；０．２ｍｇ／５ｍｇ；０．１７５ｍｇ／５ｍｇ；０．１５ｍｇ／５ｍｇ；０．１２５ｍｇ／５ｍｇもしくは０．１ｍｇ／５ｍｇ（化合物Ａの量／モンテルカストの量）から選択されうる。
一日一回で共に投与することを目的とする５歳以下の小児患者のための経口投与形における、化合物Ａとモンテルカストのそれぞれの量は、１．５ｍｇ／５ｍｇ；１．２５ｍｇ／５ｍｇ；１．０ｍｇ／５ｍｇ；０．７５ｍｇ／５ｍｇ；０．５ｍｇ／５ｍｇ；０．４５ｍｇ／５ｍｇ；０．４ｍｇ／５ｍｇ；０．３５ｍｇ／５ｍｇ；０．３ｍｇ／５ｍｇ；０．２５ｍｇ／５ｍｇ；０．２ｍｇ／５ｍｇ；０．１７５ｍｇ／５ｍｇ；０．１５ｍｃｇ／５ｍｇ；０．１２５ｍｇ／５ｍｇ；０．１ｍｇ／５ｍｇ；０．０７５ｍｇ／５ｍｇ；０．０５ｍｇ／５ｍｇ；１．５ｍｇ／４ｍｇ；１．２５ｍｇ／４ｍｇ；１．０ｍｇ／４ｍｇ；０．７５ｍｇ／４ｍｇ；０．５ｍｇ／４ｍｇ；０．４５ｍｇ／４ｍｇ；０．４ｍｇ／４ｍｇ；０．３５ｍｇ／４ｍｇ；０．３ｍｇ／４ｍｇ；０．２５ｍｇ／４ｍｇ ０．２ｍｇ／４ｍｇ；０．１７５ｍｇ／４ｍｇ；０．１５ｍｃｇ／４ｍｇ；０．１２５ｍｇ／４ｍｇ；０．１ｍｇ／４ｍｇ；０．０７５ｍｇ／４ｍｇ；０．０５ｍｇ／４ｍｇ；１．５ｍｇ／３ｍｇ；１．２５ｍｇ／３ｍｇ；１．０ｍｇ／３ｍｇ；０．７５ｍｇ／３ｍｇ；０．５ｍｇ／３ｍｇ；０．４５ｍｇ／３ｍｇ；０．４ｍｇ／３ｍｇ；０．３５ｍｇ／３ｍｇ；０．３ｍｇ／３ｍｇ；０．２５ｍｇ／３ｍｇ；０．２ｍｇ／３ｍｇ；０．１７５ｍｇ／３ｍｇ；０．１５ｍｃｇ／３ｍｇ；０．１２５ｍｇ／３ｍｇ；０．１ｍｇ／３ｍｇ；０．０７５ｍｇ／３ｍｇもしくは０．０５ｍｇ／３ｍｇ（化合物Ａの量／モンテルカストの量）から選択されうる。
一日一回の投与ではなく一日二回で共に投与することを目的とするのであれば、上述の化合物Ａとモンテルカストの量は、半分に割ってよい。
化合物Ａおよび／またはモンテルカストの医薬的に許容可能な塩の相応の量は、当業者によれば、その都度の塩の選択に応じて簡単に計算することができる。
医薬製剤および投与形
医薬品として使用される場合に、本発明の化合物は、医薬組成物の形で投与することができる。これらの組成物は、医薬品業界でよく知られるように製造でき、様々な経路によって投与することができる。投与は、肺内投与（例えば粉末もしくはエアロゾルの、例えばネブライザーによる吸入もしくは吸い込みによって、気管内投与、鼻内投与、表皮内投与および経皮投与）、経口投与または非経口投与であってよい。非経口投与は、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋内投与または注射もしくは点滴を含む。非経口投与は、単独のボーラス投与の形であってよく、または例えば連続灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチを含みうる。慣用の医薬用担体、水性基材、粉末基材もしくは油状基材、増粘剤等は必要となるどころか望ましいこともある。
また、本発明は、有効成分として、前記化合物の１種以上を、１種以上の医薬的に許容可能な担体と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造にあたり、前記有効成分は、一般的に賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはそのような担体内で、例えばカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形で密閉される。前記賦形剤が希釈剤としてはたらくときに、該賦形剤は固体、半固体または液体の材料であってよく、前記材料は有効成分用のビヒクル、担体または媒体として作用する。このように、前記組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌包装粉末の形であってよい。
製剤の製造にあたり、それぞれの有効化合物を粉砕することで、他の成分と合する前に適切な粒度にすることができる。該有効化合物が本質的に不溶性であれば、該化合物は２００メッシュ未満の粒度へと粉砕することができる。該有効化合物が本質的に水溶性であれば、その粒度は、粉砕によって該製剤中で本質的に均一な分布をもたらすように粉砕することによって調整することができる（例えば約４０メッシュ）。
適切な賦形剤の幾つかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。前記製剤は、追加的に、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味剤およびフレーバー剤を含んでよい。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることによって患者に投与した後に有効成分の即時放出性、徐放性または遅延放出性をもたらすように製剤化することができる。
該組成物は、単位投与形で製剤化でき、それぞれの投与量は、前記のそれぞれの有効成分の量を含有する。用語「単位投与形」は、ヒトの被験体および他の哺乳動物用の単位投与量として適した物理的に別々の単位であって、それぞれの単位が所望の治療効果を生ずるように計算された予め決められた活性材料の量を、適切な医薬用賦形剤と共に含有する単位を指す。経口投与形は好ましい単位投与形である。
有効化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であってよく、一般的に医薬的有効量で投与される。しかしながら、事実上投与される化合物の量は、通常は医師によって、関連の環境、例えば治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等に従って決定されると理解されることとなる。
錠剤のような固体組成物の製造のためには、主要な有効成分は、有効成分の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成するために、医薬用賦形剤と混合される。これらの予備処方組成物が均質と呼ばれる場合に、前記有効成分は、該組成物全体にわたって一様に分散されているため、該組成物は同効果の単位投与形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤へと簡単に細分化することができる。次いでこの固体予備処方は、前記の種類の単位投与形へと細分化される。
本発明の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形が得られるように、コーティングされてもよく、さもなくば調合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含んでよく、その際、外側投与成分は、内側投与成分の全体にわたる外被の形である。前記２つの成分は、胃内での崩壊に耐性を与えるとともに、内側成分をそのままで十二指腸中へと通過させるか、または放出を遅延させる腸溶層によって隔離されていてよい。そのような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料、例えば多くの高分子酸のような材料および高分子酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を使用することができる。
本発明の化合物および組成物が導入されうる経口投与用のまたは注射による投与用の液体形は、水溶液、適宜賦香されたシロップ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ごま油、ココナツ油もしくは落花生油で賦香されたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルを含む。
吸入または吸い込み用組成物は、医薬的に許容可能な水性溶剤もしくは有機溶剤、またはその混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末を含む。前記液体または固体の組成物は、前記の適切な医薬的に許容可能な賦形剤を含有してよい。幾つかの実施形態においては、前記組成物は、局所的効果または全身性効果のために経口経路または鼻内呼吸経路によって投与される。組成物は不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込んでもよく、または噴霧デバイスを、フェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸器に接続することもできる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、経口的にまたは鼻内的に、製剤を適切に送達するデバイスから投与することができる。
患者に投与された組成物は、前記の医薬組成物の形であってよい。これらの組成物は、慣用の滅菌技術によって滅菌することができ、または濾過滅菌されてよい。水溶液はそのままで使用するために包装されてよく、または凍結乾燥されてよく、その際、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と合される。該化合物の調製物のｐＨは、一般的に、３から１１の間であり、より好ましくは５から９の間であり、最も好ましくは７から８までである。上記の賦形剤、担体または安定剤のある特定の使用は、医薬的塩の形成をもたらすものと理解されるであろう。
前臨床研究
化合物Ａを単独で投与した場合ａ）か、またはその一方で化合物Ａとモンテルカストを共に投与した場合のいずれかの、化合物Ａまたはモンテルカストのいずれかを単独で投与した場合と比較した効果は、例えばステロイド抵抗性の好中球抗原により誘導されたマウスの重症喘息モデルにおいて試験することができる。
１つの適切なマウスモデルは、最近Ｅｓｓｉｌｆｉｅ、Ｆｏｓｔｅｒ、Ｈａｎｓｂｒｏらによって、Ｔｈｏｒａｘ ２０１２（Ｔｈｏｒａｘ ６７：５８８−９９，２０１２；表題：インフルエンザ菌の呼吸器感染とアレルギー性気道疾患の組み合わせは、慢性感染を招き、好中球性喘息の特徴をなす（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｒｉｖｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ａｓｔｈｍａ））において記載された。好中球性喘息は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息において見られる表現型の一つに相当する。好中球性喘息を患う患者の６０％の気道中にグラム陰性病原体（型別不能型）インフルエンザ菌（ＮＴＨｉ）が見られるとすれば、アレルゲン感作および攻撃投与が気道ＮＴＨｉ感染によって先行されたマウスモデルが生じた。簡潔に言うと、このモデルでは、雌のＢａｌｂ／ｃマウスに、気管内でＮＴＨｉ（５０００００ＣＦＵ）が接種されている。感染の１０日後に、マウスを、オバルブミン（ＯＶＡ、５０ｍｃｇ）と一緒に水酸化アルミニウムアジュバントを用いて腹腔内で感作させる。次いでマウスを、１２日目、１３日目、１４日目および１５日目に、一日一回のオバルブミン（５０μｌ生理食塩水あたり１０ｍｃｇ）での鼻内投与による繰り返しの攻撃投与にさらす。
この実験モデルでは、最後のオバルブミン攻撃投与の後日に評価したときに、ＮＴＨｉ／ＯＶＡ処理されたマウスにおいては、ＯＶＡ処理された非感染動物と比較して気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）で累積する好中球にかなりの増加が見られる。このモデルにおいてＥｓｓｉｌｆｉｅ、Ｆｏｓｔｅｒ、Ｈａｎｓｂｒｏらによって実証されるように、デキサメタゾン（１ｍｇ ｋｇ-1、鼻内）はＯＶＡ処理された非感染マウスにおいてＢＡＬ好中球をほぼ無くす一方で、そのステロイドはＯＶＡ処理されたＮＴＨｉ感染マウスにおいてはＢＡＬ好中球の数に影響を及ぼさず、こうしてこれは、軽症から中等症のステロイド応答性喘息とグルココルチコステロイドに耐性のある重症の好中球性喘息とを区別する主要な要因を表している。
同様な知見が、培養された縦隔リンパ節Ｔ細胞から放出されたＩＬ−１７についても報告された。更に、ＮＴＨｉ感染は、ＢＡＬ好酸球に関するステロイド応答性の損失、および縦隔リンパ節のＴ細胞からのＩＬ−５とＩＬ−１３との放出、ならびにメサコリンに対する気道過剰反応性（動的コンプライアンスおよび肺レジスタンス（ｔｒａｎｓｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）の体プレチスモグラフィ測定に基づく）を与える。
アレルゲン攻撃投与の期間にわたり、化合物Ａが単独で投与された場合、または化合物Ａとモンテルカストが共に投与された場合に、予想される結果は、デキサメタゾンで観察されたのとは異なり、好中球性気道炎症もメサコリンに対する気道過剰反応性も抑制することとなる。
上記の好中球性のアレルゲン誘発型喘息のモデルにおいては、ＮＴＨｉ接種は慢性感染をもたらす。
ステロイド耐性の好中球性の抗原誘発型の重症喘息に対して化合物Ａとモンテルカストを共に投与した効果を試験するのに適切な更なるモデルは、前記モデルに変更を加えることによって作成できる。前記モデルのマウスを、ＮＴＨｉに感染させるのではなく、アレルゲン攻撃投与の期間にわたりＬＰＳ、つまりグラム陰性細菌の細胞壁の構成要素に共にさらすことができる。結果として、ＹａｎｇらによってＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８２：５１０７−１５，２００９で指摘されるように、前記モデルと同様に、より低い程度のステロイド応答性の好中球性気道炎症とメサコリンに対するステロイド耐性気道過剰反応性が生じうる。
化合物Ａを単独で投与した効果ａ）、またはその一方で化合物Ａかモンテルカストのいずれかを単独で投与した場合との比較における化合物Ａとモンテルカストを共に投与した効果ｂ）を試験するのに適した更なるモデルは、マウスにおけるステロイド非感受性重症喘息モデルであり、それは最近では２０１４年にミュンヘンで開催されたＥＲＳ会議においてＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ／Ａｒｇｅｎｔａによって述べられた。簡潔に言うと、このモデルにおいて、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスを０日目に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのハウスダストダニで皮下的に感作させる。１４日目にマウスを鼻内（ｉ．ｎ．）経路によって生理食塩水または１００μｇのＨＤＭにさらす（このモデルの変更では、マウスを１４日目と１５日目に１００μｇのＨＤＭにさらしてよい）。試験化合物投与を、ＨＤＭ攻撃投与の前または後に開始してよい。ＨＤＭ攻撃投与の２４時間後に、炎症性細胞を気管支肺胞洗浄液中で計数する（このモデルの変更では、気管支肺胞洗浄液中での炎症性細胞の計数は、ＨＤＭ攻撃投与の４８時間後に行ってよい）。該モデルは、好中球性と好酸球性の両方の炎症を示し、肺内に病理組織学的変化を示し、かつＴｈ−１／Ｔｈ−２サイトカイン水準の増加を示し、それら全ては、吸入型ステロイドに対して比較的非感受性である。このモデルは、重症喘息を患う患者に見られる、混合されたＴＨ１（ＩＬＣ１）／ＴＨ２（ＩＬＣ２）／ＴＨ１７（ＩＬＣ２）が協調した気道炎症の代表例かもしれない。ＩＦＮγの中和は、ＡＨＲを緩和するが、ＩＬ−１７およびＨＤＭ特異的ＩｇＥと一緒に好酸球性および好中球性の気道炎症を増大させる。その反対に、ＩＬ−４の中和もＩＬ−１７の中和もＡＨＲには影響を及ぼさない。ＩＬ−４のブロッキングは、好酸球性の気道炎症を緩和し、ＨＤＭ特異的ＩｇＥはＩＬ−１７をブロッキングしつつ好中球性炎症を増大させるが、好酸球またはＨＤＭ特異的ＩｇＥに影響を及ぼさない。これをヒトへと当てはめれば、この混合免疫に広く適合する療法が、重症喘息を効果的に管理するために必要とされるかもしれない（Ｄｉｘｏｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １０（Ｓｕｐｐｌ １）Ｐ７，２０１３）。
アレルゲン攻撃投与の期間にわたり、化合物Ａが単独で投与された場合、または化合物Ａとモンテルカストが共に投与された場合に、このモデルにおいて予想される結果は、おそらくステロイドで観察されたのとは異なり、好中球性気道炎症の抑制である。
前記の動物モデルにおいて、ＰＤＥ４インヒビター（特に化合物Ａ）を単独で投与した場合の効果ａ）、またはその一方でＰＤＥ４インヒビター（特に化合物Ａ）とロイコトリエン調節薬（特にモンテルカスト）を共に投与した場合の効果ｂ）のための適切な読み出しとしては、例えば（ａ）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）の炎症性細胞の計数、および（ｂ）肺機能、例えばコンプライアンス、ＦＶＣおよび気道過剰応答性（ＡＨＲ）、（ｃ）粘液の過剰分泌（ＭＵＣ５ＡＣ）、ならびに（ｄ）間質性肺炎を挙げることができる。
本発明の更なる態様
ＰＤＥ４インヒビター単独ａ）か、またはＰＤＥ４インヒビターとロイコトリエン調節薬との組み合わせｂ）のいずれかの投与は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息を伴う患者において最も顕著な効果を奏することが予想される一方で、ＰＤＥ４インヒビター単独ａ）か、またはＰＤＥ４インヒビターとロイコトリエン調節薬との組み合わせｂ）のいずれかの投与は、部分的コントロール状態のより軽症な形の喘息またはコントロール不良状態のより軽症な喘息の形を伴う患者においても有益な効果を奏しうる。従って、先に議論されたＧＩＮＡステップレベルに関して、ＰＤＥ４インヒビター単独ａ）か、またはＰＤＥ４インヒビターとロイコトリエン調節薬ｂ）のいずれかの投与は、部分的コントロール状態の軽症から中等症の喘息またはコントロール不良状態の軽症から中等症の喘息であって、
ａ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、低用量の吸入型グルココルチコステロイドを用いた持続治療、または
ｂ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイドを用いた持続治療、または
ｃ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイドを用いた持続治療、または
ｄ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、低用量の吸入型グルココルチコステロイドに加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療
にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者において有用なこともある。
更に、ＰＤＥ４インヒビター単独ａ）か、またはＰＤＥ４インヒビターとロイコトリエン調節薬との組み合わせｂ）のいずれかの投与は、部分的コントロール状態の非常に重症な形の喘息またはコントロール不良状態の非常に重症な形の喘息を伴う患者においても有益な効果を奏することもある。従って、ＰＤＥ４インヒビター単独ａ）か、またはＰＤＥ４インヒビターとロイコトリエン調節薬ｂ）のいずれかの投与は、部分的コントロール状態の喘息またはコントロール不良状態の喘息であって、
ａ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量または高用量の吸入型グルココルチコステロイドに加えて長時間作用性β２−アゴニストおよび低用量の経口グルココルチコステロイドを用いた持続治療、または
ｂ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量または高用量の吸入型グルココルチコステロイドに加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療および抗ＩｇＥ治療
にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者において有用なこともある。
また、本発明は、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量または高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない喘息を患う患者における、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターａ）か、またはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬ｂ）のいずれかの治療的有効量を前記患者に投与することを含む、
・ 肺機能（ＦＥＶ1、ＦＶＣ、ＦＥＦ２５−７５またはＰＥＦ）を改善する方法、
・ 日中の症状の回数を減らす方法、
・ 夜間の症状の回数を減らす方法、
・ 短時間作用性のβ２−アゴニストの使用を減らす方法、
・ 中等度憎悪の時間の延長の頻度を減らす方法またはその憎悪の期間を短縮する方法、
・ 重度憎悪の時間の延長の頻度を減らす方法またはその憎悪の期間を短縮する方法、
・ 吸入型のグルココルチコステロイドおよび／または長時間作用性β２−アゴニストの用量を減らす方法、
に関する。
本発明の他の更なる態様は以下の通りである。
ａ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｂ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｃ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｄ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｅ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｆ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｇ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｈ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｉ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｊ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｋ）前記ａ）からｊ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記医薬組成物。
ｌ）前記ａ）からｊ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記患者は、成人患者である、前記医薬組成物。
ｍ）前記ａ）、ｃ）、ｅ）、ｇ）およびｉ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｎ）前記ｂ）、ｄ）、ｆ）、ｈ）およびｊ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｏ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｐ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｑ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ＰＤＥ４インヒビターを含む医薬組成物。
ｒ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｓ）前記ｏ）およびｑ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｔ）前記ｐ）およびｒ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される３つより多くの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｕ）部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
ｖ）前記ａ）からｊ）、ｌ）からｎ）およびｕ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｗ）前記ａ）からｊ）、ｌ）からｎ）およびｕ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
ｘ）前記ｏ）からｔ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｙ）前記ｏ）からｔ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
ｚ）前記ｖ）およびｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、経口投与形である、前記医薬組成物。
ａａ）前記ｘ）およびｙ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、経口投与形である、前記医薬組成物。
ｂｂ）前記ｚ）による医薬品投与形であって、前記経口投与形は、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、医薬品投与形。
ｃｃ）前記ｚ）による医薬品投与形であって、前記経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、医薬品投与形。
ｄｄ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｅｅ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｆｆ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｇｇ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｈｈ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｉｉ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｊｊ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｋｋ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｌｌ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｍｍ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｎｎ）前記ｄｄ）からｍｍ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記医薬組成物。
ｏｏ）前記ｄｄ）からｍｍ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記患者は、成人患者である、前記医薬組成物。
ｐｐ）前記ｄｄ）、ｆｆ）、ｈｈ）、ｊｊ）およびｌｌ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｑｑ）前記ｅｅ）、ｇｇ）、ｉｉ）、ｋｋ）およびｍｍ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｒｒ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｓｓ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｔｔ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、ＰＤＥ４インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｕｕ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｖｖ）前記ｒｒ）およびｔｔ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｗｗ）前記ｓｓ）およびｕｕ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される３つより多くの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
ｘｘ）部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｙｙ）前記ｄｄ）からｍｍ）、ｏｏ）からｑｑ）およびｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記医薬組成物。
ｚｚ）前記ｄｄ）からｍｍ）、ｏｏ）からｑｑ）およびｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
ａａａ）前記ｒｒ）からｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記医薬組成物。
ｂｂｂ）前記ｒｒ）からｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
ｃｃｃ）前記ｄｄ）からｍｍ）、ｏｏ）からｑｑ）およびｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記医薬組成物。
ｄｄｄ）前記ｄｄ）からｍｍ）、ｏｏ）からｑｑ）およびｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
ｅｅｅ）前記ｒｒ）からｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記医薬組成物。
ｆｆｆ）前記ｒｒ）からｗｗ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
ｇｇｇ）前記ｃｃｃ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にあり、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
ｈｈｈ）前記ｄｄｄ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
ｉｉｉ）前記ｅｅｅ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にあり、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
ｊｊｊ）前記ｆｆｆ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
ｋｋｋ）前記ｙｙ）、ｚｚ）、ｃｃｃ）、ｄｄｄ）、ｇｇｇ）およびｈｈｈ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｌｌｌ）前記ｙｙ）、ｚｚ）、ｃｃｃ）、ｄｄｄ）、ｇｇｇ）およびｈｈｈ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
ｍｍｍ）前記ａａａ）、ｂｂｂ）、ｅｅｅ）、ｆｆｆ）、ｉｉｉ）およびｊｊｊ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｎｎｎ）前記ａａａ）、ｂｂｂ）、ｅｅｅ）、ｆｆｆ）、ｉｉｉ）およびｊｊｊ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
ｏｏｏ）前記ｋｋｋ）およびｌｌｌ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｐｐｐ）前記ｋｋｋ）およびｌｌｌ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
ｑｑｑ）前記ｋｋｋ）およびｌｌｌ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
ｒｒｒ）前記ｍｍｍ）およびｎｎｎ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｓｓｓ）前記ｍｍｍ）およびｎｎｎ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
ｔｔｔ）前記ｍｍｍ）およびｎｎｎ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
ｕｕｕ）前記ｈｈｈ）による医薬組成物であって、
ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される量で含有し、
ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
ｖｖｖ）前記ｈｈｈ）による医薬組成物であって、
ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有し、
ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
ｗｗｗ）前記ｚｚ）による医薬組成物であって、前記１つの単独経口投与形は、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される化合物Ａの量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記医薬組成物。
ｘｘｘ）前記ｚｚ）による医薬組成物であって、前記１つの単独経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記医薬組成物。
ｙｙｙ）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
ｚｚｚ）前記ｙｙｙ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記医薬組成物。
ａａａａ）前記ｙｙｙ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
ｂｂｂｂ）前記ｙｙｙ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記医薬組成物。
ｃｃｃｃ）前記ｙｙｙ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
ｄｄｄｄ）前記ｂｂｂｂ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にあり、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
ｅｅｅｅ）前記ｃｃｃｃ）による医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
ｆｆｆｆ）前記ｙｙｙ）からｅｅｅｅ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｇｇｇｇ）前記ｙｙｙ）からｅｅｅｅ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
ｈｈｈｈ）前記ｙｙｙ）からｇｇｇｇ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記医薬組成物。
ｉｉｉｉ）前記ｙｙｙ）からｇｇｇｇ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
ｊｊｊｊ）前記ｙｙｙ）からｇｇｇｇ）のいずれか１つによる医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
ｋｋｋｋ）前記ｃｃｃｃ）による医薬組成物であって、
ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される量で含有し、
ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
ｌｌｌｌ）前記ｃｃｃｃ）による医薬組成物であって、
ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有し、
ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
ｍｍｍｍ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｎｎｎｎ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｏｏｏｏ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｐｐｐｐ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｑｑｑｑ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｒｒｒｒ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｓｓｓｓ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｔｔｔｔ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｕｕｕｕ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｖｖｖｖ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｗｗｗｗ）前記ｍｍｍｍ）からｖｖｖｖ）のいずれか１つによる使用であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記使用。
ｘｘｘｘ）前記ｍｍｍｍ）からｖｖｖｖ）のいずれか１つによる使用であって、前記患者は、成人患者である、前記使用。
ｙｙｙｙ）前記ｍｍｍｍ）、ｏｏｏｏ）、ｑｑｑｑ）、ｓｓｓｓ）およびｕｕｕｕ）のいずれか１つによる使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
ｚｚｚｚ）前記ｎｎｎｎ）、ｐｐｐｐ）、ｒｒｒｒ）およびｖｖｖｖ）のいずれか１つによる使用であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記使用。
ａａａａａ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｂｂｂｂｂ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｃｃｃｃｃ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｄｄｄｄｄ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
ｅｅｅｅｅ）前記ａａａａａ）およびｃｃｃｃｃ）のいずれか１つによる使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
ｆｆｆｆｆ）前記ｎｎｎｎ）およびｐｐｐｐ）のいずれか１つによる使用であって、コントロール不良状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される３つより多くの症状を患うことを意味する、前記使用。
ｇｇｇｇｇ）前記ｍｍｍｍ）からｖｖｖｖ）およびｘｘｘｘ）からｚｚｚｚ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
ｈｈｈｈｈ）前記ｍｍｍｍ）からｖｖｖｖ）およびｘｘｘｘ）からｚｚｚｚ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
ｉｉｉｉｉ）前記ａａａａａ）からｆｆｆｆｆ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
ｊｊｊｊｊ）前記ａａａａａ）からｆｆｆｆｆ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
ｋｋｋｋｋ）前記ｇｇｇｇｇ）およびｈｈｈｈｈ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記使用。
ｌｌｌｌｌ）前記ｉｉｉｉｉ）およびｊｊｊｊｊ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記使用。
ｍｍｍｍｍ）前記ｋｋｋｋｋ）による使用であって、前記経口投与形は、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記使用。
ｎｎｎｎｎ）前記ｋｋｋｋｋ）による使用であって、前記経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記使用。
ｏｏｏｏｏ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｐｐｐｐｐ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｑｑｑｑｑ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｒｒｒｒｒ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｓｓｓｓｓ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｔｔｔｔｔ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｕｕｕｕｕ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｖｖｖｖｖ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｗｗｗｗｗ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｘｘｘｘｘ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｙｙｙｙｙ）前記ｏｏｏｏｏ）からｘｘｘｘｘ）のいずれか１つによる使用であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記使用。
ｚｚｚｚｚ）前記ｏｏｏｏｏ）からｘｘｘｘｘ）のいずれか１つによる使用であって、前記患者は、成人患者である、前記使用。
ａａａａａａ）前記ｏｏｏｏｏ）、ｑｑｑｑｑ）、ｓｓｓｓｓ）、ｕｕｕｕｕ）およびｗｗｗｗｗ）のいずれか１つによる使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
ｂｂｂｂｂｂ）前記ｐｐｐｐｐ）、ｒｒｒｒｒ）、ｔｔｔｔｔ）、ｖｖｖｖｖ）およびｘｘｘｘｘ）のいずれか１つによる使用であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記使用。
ｃｃｃｃｃｃ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｄｄｄｄｄｄ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｅｅｅｅｅｅ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｆｆｆｆｆｆ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｇｇｇｇｇｇ）前記ｃｃｃｃｃｃ）およびｅｅｅｅｅｅ）のいずれか１つによる使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
ｈｈｈｈｈｈ）前記ｄｄｄｄｄｄ）およびｆｆｆｆｆｆ）のいずれか１つによる使用であって、コントロール不良状態とは、治療される小児患者が、
ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
ｂ）日常の活動の何らかの制限；
ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
からなる群から選択される３つより多くの症状を患うことを意味する、前記使用。
ｉｉｉｉｉｉ）部分的コントロール状態の喘息またはコントロール不良状態の喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬の使用。
ｊｊｊｊｊｊ）前記ｏｏｏｏｏ）からｘｘｘｘｘ）、ｚｚｚｚｚ）からｂｂｂｂｂｂ）およびｉｉｉｉｉｉ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独投与形中に含む、前記使用。
ｋｋｋｋｋｋ）前記ｏｏｏｏｏ）からｘｘｘｘｘ）、ｚｚｚｚｚ）からｂｂｂｂｂｂ）およびｉｉｉｉｉｉ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独経口投与形中に含む、前記使用。
ｌｌｌｌｌｌ）前記ｃｃｃｃｃｃ）からｈｈｈｈｈｈ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独投与形中に含む、前記使用。
ｍｍｍｍｍｍ）前記ｃｃｃｃｃｃ）からｈｈｈｈｈｈ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独経口投与形中に含む、前記使用。
ｎｎｎｎｎｎ）前記ｏｏｏｏｏ）からｘｘｘｘｘ）、ｚｚｚｚｚ）からｂｂｂｂｂｂ）およびｉｉｉｉｉｉ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の投与形中に含む、前記使用。
ｏｏｏｏｏｏ）前記ｏｏｏｏｏ）からｘｘｘｘｘ）、ｚｚｚｚｚ）からｂｂｂｂｂｂ）およびｉｉｉｉｉｉ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の経口投与形中に含む、前記使用。
ｐｐｐｐｐｐ）前記ｃｃｃｃｃｃ）からｈｈｈｈｈｈ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の投与形中に含む、前記使用。
ｑｑｑｑｑｑ）前記ｃｃｃｃｃｃ）からｈｈｈｈｈｈ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の経口投与形中に含む、前記使用。
ｒｒｒｒｒｒ）前記ｎｎｎｎｎｎ）による使用であって、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記使用。
ｓｓｓｓｓｓ）前記ｐｐｐｐｐｐ）による使用であって、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記使用。
ｔｔｔｔｔｔ）前記ｏｏｏｏｏｏ）による使用であって、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記使用。
ｕｕｕｕｕｕ）前記ｑｑｑｑｑｑ）による使用であって、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記使用。
ｖｖｖｖｖｖ）前記ｊｊｊｊｊｊ）、ｋｋｋｋｋｋ）、ｎｎｎｎｎｎ）、ｏｏｏｏｏｏ）、ｒｒｒｒｒｒ）およびｔｔｔｔｔｔ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
ｗｗｗｗｗｗ）前記ｊｊｊｊｊｊ）、ｋｋｋｋｋｋ）、ｎｎｎｎｎｎ）、ｏｏｏｏｏｏ）、ｒｒｒｒｒｒ）およびｔｔｔｔｔｔ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
ｘｘｘｘｘｘ）前記ｌｌｌｌｌｌ）、ｍｍｍｍｍｍ）、ｐｐｐｐｐｐ）、ｑｑｑｑｑｑ）、ｓｓｓｓｓｓ）およびｕｕｕｕｕｕ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
ｙｙｙｙｙｙ）前記ｌｌｌｌｌｌ）、ｍｍｍｍｍｍ）、ｐｐｐｐｐｐ）、ｑｑｑｑｑｑ）、ｓｓｓｓｓｓ）およびｕｕｕｕｕｕ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
ｚｚｚｚｚｚ）前記ｖｖｖｖｖｖ）およびｗｗｗｗｗｗ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
ａａａａａａａ）前記ｖｖｖｖｖｖ）およびｗｗｗｗｗｗ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記使用。
ｂｂｂｂｂｂｂ）前記ｖｖｖｖｖｖ）からｗｗｗｗｗｗ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記使用。
ｃｃｃｃｃｃｃ）前記ｘｘｘｘｘｘ）およびｙｙｙｙｙｙ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
ｄｄｄｄｄｄｄ）前記ｘｘｘｘｘｘ）およびｙｙｙｙｙｙ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記使用。
ｅｅｅｅｅｅｅ）前記ｘｘｘｘｘｘ）およびｙｙｙｙｙｙ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記使用。
ｆｆｆｆｆｆｆ）前記ｔｔｔｔｔｔ）による使用であって、
ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される量で含有するか、または１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含有し、
ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記使用。
ｇｇｇｇｇｇｇ）前記ｔｔｔｔｔｔ）による使用であって、
ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有するか、または０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含有し、
ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記使用。
ｈｈｈｈｈｈｈ）前記ｋｋｋｋｋｋ）による使用であって、前記１つの単独経口投与形は、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇおよび３．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇもしくは３．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記使用。
ｉｉｉｉｉｉｉ）前記ｋｋｋｋｋｋ）による使用であって、前記１つの単独経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記使用。
ｊｊｊｊｊｊｊ）化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの、
（ａ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息、および
（ｂ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
のいずれか１つの治療のための医薬組成物の製造のための使用。
ｋｋｋｋｋｋｋ）化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための前記ｊｊｊｊｊｊｊ）による医薬組成物の製造のための使用。
ｌｌｌｌｌｌｌ）化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための前記ｊｊｊｊｊｊｊ）による医薬組成物の製造のための使用。
ｍｍｍｍｍｍｍ）前記ｊｊｊｊｊｊｊ）からｌｌｌｌｌｌｌ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
ｎｎｎｎｎｎｎ）前記ｊｊｊｊｊｊｊ）からｌｌｌｌｌｌｌ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記使用。
ｏｏｏｏｏｏｏ）前記ｍｍｍｍｍｍｍ）による使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記使用。
ｐｐｐｐｐｐｐ）前記ｎｎｎｎｎｎｎ）による使用であって、前記経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記使用。
ｑｑｑｑｑｑｑ）前記ｏｏｏｏｏｏｏ）による使用であって、前記経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量を含む、前記使用。
ｒｒｒｒｒｒｒ）化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の、
（ａ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息、および
（ｂ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
のいずれか１つの治療のための医薬組成物の製造のための使用。
ｓｓｓｓｓｓｓ）化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の前記ｒｒｒｒｒ）による使用であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための使用。
ｔｔｔｔｔｔｔ）化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の前記ｒｒｒｒｒ）による使用であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための使用。
ｕｕｕｕｕｕｕ）前記ｒｒｒｒｒｒｒ）からｔｔｔｔｔｔｔ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独経口投与形中に含む、前記使用。
ｖｖｖｖｖｖｖ）前記ｒｒｒｒｒｒｒ）からｔｔｔｔｔｔｔ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の経口投与形中に含む、前記使用。
ｗｗｗｗｗｗｗ）前記ｒｒｒｒｒｒｒ）からｔｔｔｔｔｔｔ）のいずれか１つによる使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の経口投与形中に含み、かつ前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記使用。
ｘｘｘｘｘｘｘ）前記ｒｒｒｒｒｒｒ）からｗｗｗｗｗｗｗ）のいずれか１つによる使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
ｙｙｙｙｙｙｙ）前記ｒｒｒｒｒｒ）からｗｗｗｗｗｗｗ）のいずれか１つによる使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記使用。
ｚｚｚｚｚｚｚ）前記ｘｘｘｘｘｘｘ）による使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記使用。
ａａａａａａａａ）前記ｕｕｕｕｕｕｕ）による使用であって、前記１つの単独経口投与形は、０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記使用。
ｂｂｂｂｂｂｂｂ）前記ｗｗｗｗｗｗｗ）による使用であって、
（ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形が、化合物Ａを０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有するか、または０．１５０ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含有し、
（ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形が、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
（ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記使用。
本明細書に記載される内容に加え、本発明の様々な変更は先の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更も、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本出願で引用された、各参考文献、例えば特許、特許出願および刊行物は、本明細書では参照によりその全体が援用される。不一致または矛盾がある場合には、本開示が優先する。

Claims (251)

  1. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物であって、
    ａ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｄ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｅ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｆ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｇ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｈ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｉ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｊ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療に使用するための医薬組成物。
  2. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  3. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  4. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  5. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  6. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  7. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  8. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  9. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  10. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  11. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  12. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記医薬組成物。
  13. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記患者は、成人患者である、前記医薬組成物。
  14. 請求項２、４、６、８および１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  15. 請求項３、５、７、９および１１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  16. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物であって、
    ａ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｄ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療に使用するための、前記医薬組成物。
  17. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１６に記載の医薬組成物であって、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  18. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１６に記載の医薬組成物であって、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  19. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１６に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  20. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む請求項１６に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  21. 請求項１７および１９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  22. 請求項１８および２０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  23. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物であって、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  24. 請求項１から１１、１３から１５および２３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  25. 請求項１６から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  26. 請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  27. 請求項１から１１、１３から１５、２３および２４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  28. 請求項１６から２２および２５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  29. 請求項２７に記載の医薬組成物であって、前記経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記医薬組成物。
  30. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物であって、
    ａ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｄ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｅ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｆ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｇ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｈ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｉ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｊ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療において使用するための、前記医薬組成物。
  31. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  32. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  33. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  34. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  35. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  36. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  37. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  38. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  39. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  40. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項３０に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  41. 請求項３０から４０までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記医薬組成物。
  42. 請求項３０から４０までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記患者は、成人患者である、前記医薬組成物。
  43. 請求項３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  44. 請求項３２、３４、３６、３８および４０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  45. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物であって、
    ａ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｄ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療において使用するための、前記医薬組成物。
  46. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項４５に記載の医薬組成物であって、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  47. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項４５に記載の医薬組成物であって、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  48. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項４５に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  49. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む請求項４５に記載の医薬組成物であって、必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  50. 請求項４６および４８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  51. 請求項４７および４９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記医薬組成物。
  52. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物であって、部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、前記医薬組成物。
  53. 請求項３０から４０、４２から４４および５２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記医薬組成物。
  54. 請求項３０から４０、４２から４４および５２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  55. 請求項４５から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記医薬組成物。
  56. 請求項４５から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  57. 請求項３０から４０、４２から４４および５２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記医薬組成物。
  58. 請求項３０から４０、４２から４４および５２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  59. 請求項４５から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記医薬組成物。
  60. 請求項４５から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  61. 請求項５７に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にあり、かつ前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  62. 請求項５８に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、かつ前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  63. 請求項５９に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にあり、かつ前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  64. 請求項６０に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、かつ前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  65. 請求項５３、５４、５７、５８、６１および６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  66. 請求項５５、５６、５９、６０、６３および６４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  67. 請求項５３、５４、５７、５８、６１および６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  68. 請求項５３、５４、５７、５８、６１および６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
  69. 請求項５５、５６、５９、６０、６３および６４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  70. 請求項５５、５６、５９、６０、６３および６４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
  71. 請求項６５に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  72. 請求項６５に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
  73. 請求項６６に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  74. 請求項６５に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
  75. 請求項６２に記載の医薬組成物であって、
    ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形は、化合物Ａを０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有し、
    ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形は、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
    ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
  76. 請求項５４に記載の医薬組成物であって、前記１つの単独経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記医薬組成物。
  77. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
  78. 請求項７７に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記医薬組成物。
  79. 請求項７７に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  80. 請求項７７に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記医薬組成物。
  81. 請求項７７に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  82. 請求項８０に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にあり、かつ前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  83. 請求項８１に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、かつ前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  84. 請求項７７から８３までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  85. 請求項７７から８４までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはモンテルカストの医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  86. 請求項７７から８４までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記医薬組成物。
  87. 請求項８１および８３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形は、化合物Ａを０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有し、
    ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形は、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
    ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
  88. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの、
    ａ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｄ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｅ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｆ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｇ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｈ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｉ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｊ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療のための医薬組成物の製造のための使用。
  89. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  90. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  91. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  92. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  93. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  94. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  95. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  96. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  97. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  98. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項８８に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  99. 請求項８８から９８までのいずれか１項に記載の使用であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記使用。
  100. 請求項８８から９８までのいずれか１項に記載の使用であって、前記患者は、成人患者である、前記使用。
  101. 請求項８９、９１、９３、９５および９７のいずれか１項に記載の使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
  102. 請求項９０、９２、９４、９６および９８のいずれか１項に記載の使用であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記使用。
  103. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの、
    ａ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｄ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療のための医薬組成物の製造のための使用。
  104. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１０３に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  105. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１０３に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  106. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１０３に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  107. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１０３に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  108. 請求項１０４および１０６のいずれか１項に記載の使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
  109. 請求項１０５および１０７のいずれか１項に記載の使用であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記使用。
  110. 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターの使用。
  111. 請求項８８から９８、１００から１０２および１１０のいずれか１項に記載の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
  112. 請求項１０３から１０９までのいずれか１項に記載の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
  113. 請求項８８から９８、１００から１０２、１１０および１１１のいずれか１項に記載の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記使用。
  114. 請求項１０３から１０９および１１２のいずれか１項に記載の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記使用。
  115. 請求項１１３に記載の使用であって、前記経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記使用。
  116. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の、
    ａ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｄ）中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｅ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｆ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｇ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｈ）高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｉ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｊ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療のための医薬組成物の製造のための使用。
  117. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  118. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  119. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  120. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  121. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  122. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  123. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  124. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  125. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  126. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１１６に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  127. 請求項１１６から１２６までのいずれか１項に記載の使用であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記使用。
  128. 請求項１１６から１２６までのいずれか１項に記載の使用であって、前記患者は、成人患者である、前記使用。
  129. 請求項１１７、１１９、１２１、１２３および１２５のいずれか１項に記載の使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
  130. 請求項１１８、１２０、１２２、１２４および１２６のいずれか１項に記載の使用であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記使用。
  131. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の、
    ａ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；
    ｂ）二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息；
    ｃ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息；ならびに
    ｄ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療のための医薬組成物の製造のための使用。
  132. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１３１に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  133. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１３１に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  134. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療のための請求項１３１に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  135. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない５歳以下の小児患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療のための請求項１３１に記載の医薬組成物の製造のための化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  136. 請求項１３２および１３４のいずれか１項に記載の使用であって、部分的コントロール状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患うことを意味する、前記使用。
  137. 請求項１３３および１３５のいずれか１項に記載の使用であって、コントロール不良状態とは、治療される患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患うことを意味する、前記使用。
  138. 部分的コントロール状態の喘息またはコントロール不良状態の喘息の治療のための医薬組成物の製造のための、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬の使用。
  139. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０および１３８のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独投与形中に含む、前記使用。
  140. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０および１３８のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独経口投与形中に含む、前記使用。
  141. 請求項１３１から１３７までのいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独投与形中に含む、前記使用。
  142. 請求項１３１から１３７までのいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を１つの単独経口投与形中に含む、前記使用。
  143. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０および１３８のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の投与形中に含む、前記使用。
  144. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０および１３８のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の経口投与形中に含む、前記使用。
  145. 請求項１３１から１３７までのいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の投与形中に含む、前記使用。
  146. 請求項１３１から１３７までのいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬を２つの別々の経口投与形中に含む、前記使用。
  147. 請求項１４３に記載の使用であって、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記使用。
  148. 請求項１４５に記載の使用であって、前記２つの別々の投与形は、併用投与される、前記使用。
  149. 請求項１４４に記載の使用であって、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記使用。
  150. 請求項１４６に記載の使用であって、前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記使用。
  151. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０、１３８から１４０、１４３、１４４、１４７および１４９のいずれか１項に記載の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
  152. 請求項１３１から１３７、１４１、１４２、１４５、１４６、１４８および１５０のいずれか１項に記載の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記使用。
  153. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０、１３８から１４０、１４３、１４４、１４７、１４９および１５１のいずれか１項に記載の使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記使用。
  154. 請求項１１６から１２６、１２８から１３０、１３８から１４０、１４３、１４４、１４７、１４９および１５１のいずれか１項に記載の使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記使用。
  155. 請求項１３１から１３７、１４１、１４２、１４５、１４６、１４８、１５０および１５２のいずれか１項に記載の使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記使用。
  156. 請求項１３１から１３７、１４１、１４２、１４５、１４６、１４８、１５０および１５２のいずれか１項に記載の使用であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記使用。
  157. 請求項１４９に記載の使用であって、
    ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む投与形は、化合物Ａを０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有するか、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含有し、
    ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形は、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
    ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記使用。
  158. 請求項１４０に記載の使用であって、前記１つの単独経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む、前記使用。
  159. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  160. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  161. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  162. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  163. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  164. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  165. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  166. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  167. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  168. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  169. 請求項１５９から１６８までのいずれか１項に記載の方法であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記方法。
  170. 請求項１５９から１６８までのいずれか１項に記載の方法であって、前記患者は、成人患者である、前記方法。
  171. 請求項１５９、１６１、１６３、１６５および１６７のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患う、前記方法。
  172. 請求項１６０、１６２、１６４、１６６および１６８のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患う、前記方法。
  173. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  174. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  175. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  176. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  177. 請求項１７３および１７５のいずれか１項に記載の方法であって、前記５歳以下の小児患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患う、前記方法。
  178. 請求項１７４および１７６のいずれか１項に記載の方法であって、前記５歳以下の小児患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患う、前記方法。
  179. 部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  180. コントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    コントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを投与することを含む、前記方法。
  181. 請求項１５９から１６８、１７０から１７２、１７９および１８０のいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記方法。
  182. 請求項１７３から１７８までのいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記方法。
  183. 請求項１５９から１６８、１７０から１７２、１７９および１８０のいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形において投与される、前記方法。
  184. 請求項１８１に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形において投与される、前記方法。
  185. 請求項１７３から１７８までのいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形において投与される、前記方法。
  186. 請求項１８２に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形において投与される、前記方法。
  187. 請求項１８３に記載の方法であって、前記経口投与形は、０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記方法。
  188. 請求項１７９に記載の方法であって、前記治療的に有効量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む経口投与形を含む、前記方法。
  189. 請求項１８０に記載の方法であって、前記治療的に有効量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む経口投与形を含む、前記方法。
  190. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  191. ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    ＧＩＮＡステップ４による治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  192. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  193. 中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  194. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  195. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、中用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  196. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  197. 高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  198. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  199. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストを用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  200. 請求項１９０から１９９までのいずれか１項に記載の方法であって、前記患者は、成人患者、１５歳以上の青年患者、および５歳より上で１５歳未満の小児患者の１種以上から選択される、前記方法。
  201. 請求項１９０から１９９までのいずれか１項に記載の方法であって、前記患者は、成人患者である、前記方法。
  202. 請求項１９０、１９２、１９４、１９６および１９８のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患う、前記方法。
  203. 請求項１９１、１９３、１９５、１９７および１９９のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の咳、喘鳴もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴もしくは呼吸困難または喘息に関連した覚醒；
    ｄ）１週間に２回より多くの、リリーバー／救急処置の必要性；
    ｅ）予想値の８０％を下回る肺機能（ＰＥＦまたはＦＥＶ1）（気管支拡張薬の非投与における）
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患う、前記方法。
  204. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  205. 二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  206. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていない部分的コントロール状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  207. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、二倍の低用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）を用いた持続治療にもかかわらず十分にコントロールされていないコントロール不良状態の重症喘息を患う５歳以下の小児患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  208. 請求項２０４および２０６のいずれか１項に記載の方法であって、前記５歳以下の小児患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される少なくとも１つの症状を患う、前記方法。
  209. 請求項２０５および２０７のいずれか１項に記載の方法であって、前記５歳以下の小児患者が、
    ａ）１週間に２回より多く経験する日中の喘鳴、咳もしくは呼吸困難；
    ｂ）日常の活動の何らかの制限；
    ｃ）夜間の咳、喘鳴、呼吸困難もしくは喘息に関連した覚醒；および
    ｄ）１週間に２日より多くの、リリーバー／救急処置の必要性
    からなる群から選択される３つ以上の症状を患う、前記方法。
  210. 請求項１９０から１９９および２０４から２０７までのいずれか１項に記載の方法であって、
    前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬との治療的有効量の投与は、
    ａ）ＦＥＶ1、
    ｂ）ＦＶＣ、
    ｃ）ＦＥＦ２５％〜７５％
    ｄ）ＰＥＦ、
    ｅ）日中の症状の回数、
    ｆ）夜間の症状の回数、
    ｇ）短時間作用性のβ２−アゴニストの使用、
    ｈ）喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）、
    ｉ）中等度憎悪の頻度、発症までの時間または期間、
    ｋ）重度憎悪の頻度、発症までの時間または期間、
    からなる群から選択される少なくとも１つのパラメーターに対して、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬のいずれかであって、両方ではない相応の量の投与によって達成される改善と比較してより大きい改善をもたらす、前記方法。
  211. 請求項１９０から１９９および２０４から２０７までのいずれか１項に記載の方法であって、
    前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬との治療的有効量の投与は、
    ａ）ＦＥＶ1、
    ｂ）ＦＶＣ、
    ｃ）ＦＥＦ２５％〜７５％
    ｄ）ＰＥＦ、
    ｅ）日中の症状の回数、
    ｆ）夜間の症状の回数、
    ｇ）短時間作用性のβ２−アゴニストの使用、
    ｈ）喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）、
    ｉ）中等度憎悪の頻度、発症までの時間または期間、
    ｋ）重度憎悪の頻度、発症までの時間または期間、
    からなる群から選択される少なくとも１つのパラメーターに対して、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の相応の量の別々の投与によって達成される改善の合計と比較してより大きい改善をもたらす、前記方法。
  212. 請求項１９０から１９９および２０４から２０７までのいずれか１項に記載の方法であって、
    前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬との治療的有効量の投与は、
    ａ）誘発採痰における好中球の数、
    ｂ）誘発採痰における好酸球の数、
    ｃ）誘発採痰におけるマクロファージの数、
    ｄ）誘発採痰におけるリンパ球の数、
    ｅ）誘発採痰における上皮細胞の数、及び
    ｆ）呼息ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）の量
    からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーに対して、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬のいずれかであって、両方ではない相応の量の投与によって達成されるそれぞれのバイオマーカーに対する効果と比較してより大きい効果をもたらす、前記方法。
  213. 請求項１９０から１９９および２０４から２０７までのいずれか１項に記載の方法であって、
    前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬との治療的有効量の投与は、
    ａ）誘発採痰における好中球の数、
    ｂ）誘発採痰における好酸球の数、
    ｃ）誘発採痰におけるマクロファージの数、
    ｄ）誘発採痰におけるリンパ球の数、
    ｅ）誘発採痰における上皮細胞の数、及び
    ｆ）呼息ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）の量
    からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーに対して、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の相応の量の別々の投与によって達成されるそれぞれのバイオマーカーに対する効果の合計と比較してより大きい効果をもたらす、前記方法。
  214. 部分的コントロール状態の重症喘息の治療方法であって、
    部分的コントロール状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  215. コントロール不良状態の重症喘息の治療方法であって、
    コントロール不良状態の重症喘息を患う患者に、治療的有効量の、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を投与することを含む、前記方法。
  216. 請求項１９０から１９９、２０１から２０３、２１４および２１５のいずれか１項に記載の方法であって、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記方法。
  217. 請求項１９０から１９９、２０１から２０３、２１４および２１５のいずれか１項に記載の方法であって、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記方法。
  218. 請求項２０４から２０９までのいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、１つの単独投与形中にある、前記方法。
  219. 請求項２０４から２０９までのいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記方法。
  220. 請求項１９０から１９９、２０１から２０３、２１４および２１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記方法。
  221. 請求項１９０から１９９、２０１から２０３、２１４および２１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記方法。
  222. 請求項２０４から２０９までのいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、２つの別々の投与形中にある、前記方法。
  223. 請求項２０４から２０９までのいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記方法。
  224. 請求項２１６、２１７、２２０および２２１のいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記方法。
  225. 請求項２１８、２１９、２２２および２２３のいずれか１項に記載の方法であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記方法。
  226. 請求項２１６、２１７、２２０、２２１および２２４のいずれか１項に記載の方法であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記方法。
  227. 請求項２１６、２１７、２２０、２２１および２２４のいずれか１項に記載の方法であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記方法。
  228. 請求項２１８、２１９、２２２、２２３および２２５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記方法。
  229. 請求項２１８、２１９、２２２、２２３および２２５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストナトリウムである、前記方法。
  230. 請求項２２１に記載の方法であって、
    ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬の組み合わせは、併用投与され、かつ該ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターとロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、
    ｂ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形は、化合物Ａを０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有するか、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含有し、
    ｃ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形は、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、
    ｄ）前記組み合わせは、一日一回投与される、前記方法。
  231. 請求項２１４に記載の方法であって、前記治療的に有効量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む１つの単独経口投与形を含む、前記方法。
  232. 請求項２１５に記載の方法であって、前記治療的に有効量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む１つの単独経口投与形を含む、前記方法。
  233. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物であって、
    （ａ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息、および
    （ｂ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療に使用するための医薬組成物。
  234. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
  235. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む医薬組成物。
  236. 請求項２３３から２３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  237. 請求項２３３から２３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  238. 請求項２３６に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、１つの経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  239. 請求項２３７に記載の医薬組成物であって、前記経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量、または０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇもしくは１．０ｍｇの化合物Ａに相当する化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の量を含む、前記医薬組成物。
  240. 請求項２３８に記載の医薬組成物であって、前記経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量を含む、前記医薬組成物。
  241. 化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物であって、
    （ａ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息、および
    （ｂ）必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息
    のいずれか１つの治療において使用するための、前記医薬組成物。
  242. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者における部分的コントロール状態の重症喘息の治療において使用するための、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
  243. 必要に応じた速効性β２−アゴニストを用いた治療と、高用量の吸入型グルココルチコステロイド（ＩＣＳ）に加えて長時間作用性β２−アゴニストと５ｍｃｇの臭化チオトロピウム一水和物を用いた持続治療にもかかわらず喘息が十分にコントロールされていない成人患者におけるコントロール不良状態の重症喘息の治療において使用するための、化合物Ａおよび化合物Ａの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターならびにモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートンおよびこれらの化合物の１つの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン調節薬を含む医薬組成物。
  244. 請求項２４１から２４３までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、１つの単独経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  245. 請求項２４１から２４３までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にある、前記医薬組成物。
  246. 請求項２４１から２４３までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターおよびロイコトリエン調節薬は、２つの別々の経口投与形中にあり、かつ前記２つの別々の経口投与形は、併用投与される、前記医薬組成物。
  247. 請求項２４１から２４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターは、化合物Ａである、前記医薬組成物。
  248. 請求項２４１から２４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  249. 請求項２４７に記載の医薬組成物であって、前記ロイコトリエン調節薬は、モンテルカストまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬組成物。
  250. 請求項２４４に記載の医薬組成物であって、前記１つの単独経口投与形は、０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される化合物Ａの量と、１０ｍｇのモンテルカストに相当するモンテルカストナトリウムの量とを含む医薬組成物。
  251. 請求項２４６に記載の医薬組成物であって、
    （ａ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターを含む経口投与形は、化合物Ａを０．１５ｍｇ、０．１７５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．０ｍｇから選択される量で含有し、
    （ｂ）前記ロイコトリエン調節薬を含む経口投与形は、モンテルカストナトリウムを１０ｍｇのモンテルカストに相当する量で含有し、かつ
    （ｃ）該医薬組成物は、一日一回投与される、前記医薬組成物。
JP2016546776A 2014-01-22 2015-01-20 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 Pending JP2017503814A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461930111P 2014-01-22 2014-01-22
US61/930,111 2014-01-22
PCT/EP2015/050918 WO2015110394A1 (en) 2014-01-22 2015-01-20 Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017503814A true JP2017503814A (ja) 2017-02-02

Family

ID=52391956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016546776A Pending JP2017503814A (ja) 2014-01-22 2015-01-20 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20160339010A1 (ja)
EP (1) EP3096760A1 (ja)
JP (1) JP2017503814A (ja)
CA (1) CA2936332A1 (ja)
WO (1) WO2015110394A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110099686B (zh) * 2016-08-26 2022-04-15 武田药品工业株式会社 非酒精性脂肪性肝病的治疗

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4780463A (en) 1984-12-26 1988-10-25 Analgesic Associates Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs and musculoskeletal relaxants and methods of using same
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5565473A (en) 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
IL100091A (en) 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9027018D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW448160B (en) 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
JPH11514382A (ja) 1995-11-02 1999-12-07 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 新規な湿粒法
AU2002227123A1 (en) 2000-11-07 2002-05-21 Merck And Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
DK1429843T3 (da) 2001-09-19 2007-04-30 Altana Pharma Ag Kombination af en PDE-inhibitor og et leukotrien-receptorantagonist
MY148466A (en) 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
CA2522053C (en) 2003-04-15 2010-06-29 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of montelukast sodium
WO2004108679A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Morepen Laboratories Limited An improved method for the preparation of montelukast acid and sodium salt thereof in amorphous form
KR101152488B1 (ko) * 2004-03-03 2012-07-02 니코메드 게엠베하 신규 히드록시-6-헤테로아릴페난트리딘 및 ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도
SI1856093T1 (sl) 2005-03-02 2010-03-31 Nycomed Gmbh Hidrokloridna sol R aR bR dimetoksipiridin il etoksi metoksi a b heksahidrofenantridin ola
KR20100034057A (ko) 2005-04-11 2010-03-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제
WO2007060802A1 (ja) 2005-11-24 2007-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 固形製剤および製剤組成物
WO2009052624A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Merck Frosst Canada Ltd. Combination therapy
JP2011500732A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 メルク フロスト カナダ リミテツド モンテルカストの新規結晶塩
US20100196483A1 (en) * 2009-02-04 2010-08-05 Activaero Gmbh Research & Development Method for treatmentof severe and uncontrollable asthma
WO2014012954A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma

Also Published As

Publication number Publication date
US20160339010A1 (en) 2016-11-24
WO2015110394A1 (en) 2015-07-30
EP3096760A1 (en) 2016-11-30
CA2936332A1 (en) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7238661B2 (en) Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders
KR101801864B1 (ko) 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
RU2685706C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением
JP6313413B2 (ja) アナフィラキシーの処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用
RU2672871C2 (ru) Применение левоцетиризина и монтелукаста при лечении травматических повреждений
JP2016512262A (ja) 血管炎の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用
US20230158259A1 (en) Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preventing microbial infections
Robinson et al. Asthma in childhood
Wise et al. Optimizing treatment of chronic obstructive pulmonary disease: an assessment of current therapies
Kemp et al. Rapid onset of control with budesonide Turbuhaler in patients with mild-to-moderate asthma
JP2017503814A (ja) 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療
Crimi et al. Protection of nedocromil sodium on bronchoconstriction induced by inhaled neurokinin A (NKA) in asthmatic patients
Terzano et al. Beclomethasone dipropionate versus budesonide inhalation suspension in children with mild to moderate persistent asthma
CN104758294A (zh) 用于copd、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法
Masekela et al. Asthma treatment in children: A pragmatic approach
Tamaoki et al. Role of regular treatment with inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in mild intermittent asthma
WO2014012954A1 (en) Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
RU2757845C1 (ru) Способ профилактики бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим ларинготрахеитом и сопутствующими аллергическими заболеваниями
US20220025019A1 (en) Methods and compositions for preventing or treating acute exacerbations with polyclonal immunoglobulin
Kelly Update on the treatment of childhood asthma
Birch et al. New Asthma Therapeutics
Schneider et al. Atopic diseases and upper respiratory infections
Babadjan Bronchial asthma: lecture 5 for medical students-therapist
Sadik CASE STUDY 2 The young person with asthma
Shruthi A prospective comparative study of efficacy and tolerability of doxofylline over other methylxanthines in mild to moderate persistent bronchial asthma in a tertiary care hospital