JP2020109130A - 非アルコール性脂肪肝疾患の処置のためのacc阻害剤併用療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】非アルコール性脂肪肝疾患の処置のためのACC阻害剤併用療法の提供。【解決手段】本発明は、ACC阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と共に使用して、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法を提供する。非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ACC阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系もまた提供する。好ましくは、前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は抗糖尿病剤である。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する、薬物の組合せおよび方法を提供する。
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する、薬物の組合せおよび方法を提供する。
発明の背景
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、比較的良性の脂肪症からより重症の非アルコール性脂肪肝炎(NASH)までの範囲にわたる状態からなり、後者は、未処置である場合、線維症、肝硬変症、肝不全、または肝細胞癌をもたらす可能性がある。NAFLDは、米国において慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、肥満、2型糖尿病、およびメタボリックシンドロームに密接に関連している。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、比較的良性の脂肪症からより重症の非アルコール性脂肪肝炎(NASH)までの範囲にわたる状態からなり、後者は、未処置である場合、線維症、肝硬変症、肝不全、または肝細胞癌をもたらす可能性がある。NAFLDは、米国において慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、肥満、2型糖尿病、およびメタボリックシンドロームに密接に関連している。
脂肪組織のインスリンへの抵抗性は、非エステル化脂肪酸(NEFA)の肝臓流入の増加をもたらす主要な機序の1つであると考えられている。加えて、脂質生成および食事摂取もまた肝臓脂質の蓄積に寄与している。この肝脂肪酸負荷(heptatic fatty acid load)の増加は、毒性脂質中間体の存在のため、または酸化ストレスおよび脂質過酸化の
増加を引き起こすことにより、肝毒性であると考えられている。
増加を引き起こすことにより、肝毒性であると考えられている。
NASHを処置する薬理作用のある薬剤を開発することに重大な関心が向けられている。インスリン感受性改善薬、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン(ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど)、ならびに抗酸化剤、例えば、ビタミンEが治験において評価されてきた。しかし、今日までに米国においてNASHに対して承認された処置はない。したがって、この種の障害に対する新しい処置を発見する必要性が依然として存在する。
発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、ACCの阻害剤は、一般式I、II、III、IV、もしくはV:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、各変数は本明細書において定義され、記載されている通りである)。
一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、ACCの阻害剤は、一般式I、II、III、IV、もしくはV:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、各変数は本明細書において定義され、記載されている通りである)。
一部の実施形態では、本発明は、ACC阻害剤、1種もしくは複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
提供された組合せを利用する方法について記載しているさらなる実施形態は、本明細書で、以下に詳細に記載されている。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を含む組成物を投与することを含む方法。
(項目2)
前記ACC阻害剤が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体からなる群から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ACC阻害剤が、式I:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から4のいずれか一項に記載の方法
(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1およびL2のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。
(項目6)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ACC阻害剤が、一般式II:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目9)
前記ACC阻害剤が、一般式III:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、Rzは存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目10)
前記ACC阻害剤が一般式IV:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O)2−であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)2−、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
(項目11)
前記ACC阻害剤が、式V:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R1は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR)2、−SO2RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
各Rzは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。
(項目12)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が同時に投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が逐次投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が脂肪症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝線維症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝硬変である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ACC阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系。
(項目20)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗糖尿病剤である、項目19に記載の系。
(項目21)
前記抗糖尿病剤が、アデノシンA1受容体アゴニスト(例えばアデノシン、CCPA、CVT−3619、GR−190718)、アデノシンA2受容体アンタゴニスト(例えば、イストラデフィリン、SCH−58261)、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレアスタチン(treastatin)、AL−3688)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン(diposine)、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Q、サルボスタチン、ボグリボース)、アミリン類似体(例えば、AC164209およびプラムリンチド)、AMPK活性化剤、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、DGAT−2阻害剤、DPP−4阻害剤(例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン)、ERN1阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤、FGF21誘導体、フルクトース1,6−ジホスファターゼ阻害剤、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、グルコキナーゼ阻害剤(例えば、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、およびGKM−001)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、GSK−3阻害剤、GPR119アゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)アゴニスト(例えば、INT−777、XL−475)、GPR39モジュレーター、GPR40アゴニスト(例えば、TAK−875)、GPR41モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR81モジュレーター、GPR120アゴニスト、HSL阻害剤、IκB阻害剤、ILI−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体(これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む)、インスリン様増殖因子(IGF−1)もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、JNK阻害剤(例えば、CC−359)、カッパオピオイド受容体モジュレーター、LY3084077、Kvl.3阻害剤(例えば、ChTX、クロファズミン(clofazmine)、WIN−173173)、MAP4K4阻害剤、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラノチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、NF−κB阻害剤、ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、PDE−10阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、PKC(PKC−アルファ、PKC−ベータ、およびPKC−ガンマを含む)阻害剤、PPARα/γ二重アゴニスト、PTP1b阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、レチノール結合タンパク質4阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、SGLT1阻害剤(例えば、GSK1614235)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、MSDC−0602、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、TORC2阻害剤、ウロテンシンII受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト(例えば、DDAVP、WAY−141608)、またはVPAC2受容体アゴニストである、項目20に記載の系。
(項目22)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗肥満剤である、項目19に記載の系。
(項目23)
前記抗肥満剤が、apoB−MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、JTT130、SLX4090、ユシスタピド)、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、ボンベシン受容体アゴニスト、BRS3モジュレーター、CB1受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、CCKAアゴニスト、毛様体神経栄養因子(CNTF)もしくはその類似体(例えば、アキソキン、NT−501)、ブプロプリオン/ナルトレキソン、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、プラムリンチド/メトレレプチン、5−HT2Cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、H3アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、レプチンもしくはその類似体(例えば、メトレレプチン)、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン)、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、MetAp2阻害剤(例えば、ZGN−433)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン)、ニューロメジンU受容体アゴニスト、NPYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリット)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、SB−334,867、SB−408,124、SB−649,868、スボレキサント)、オキシントモジュリンもしくはその類似体、PYYもしくはその類似体(例えば、PYY1−36、PYY3−36)、フェンテルミン/トピラメート、RXR−アルファモジュレーター、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD−1)阻害剤、または交感神経様作用剤である、項目22に記載の系。
(項目24)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、代謝障害を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目25)
代謝障害を処置するための前記薬剤が、ABCトランスポーター活性化剤、ACT−434964(Actelion)、ANG−5阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、MC4262)、CCX−872、DUR−928(Durect)、ESP41091、F−652(Generon)、FGF21アゴニスト(例えば、BMS−986036)、ホメピゾール(Raptor)、FXRアゴニスト、二重FXR/TGR5アゴニスト(例えば、INT−767)、グレリンアンタゴニスト(例えば、TZP−301)、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、GPR17モジュレーター、GPR119アゴニスト、IG−MD−014(Indigene)、IMM−124E(Immuron)、リソソーム経路モジュレーター(例えば、CAT5000)、メラニン−凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト(例えば、KI−1361−17)、MCL1阻害剤(例えば、CMPX−1023)、mTORC1阻害剤、NaCT(例えば、SLC13A5)阻害剤、NHE3阻害剤(例えば、RDX−011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI−4050(ProMetic)、プロテオスタシス制御因子(例えば、PTI−130、PTI−428、PTI−C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX−102(Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK阻害剤、SBC−104(Synageva BioPharma)、SPX−100(Spherix)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤(例えば、CVT−12805)、TRC150094(Torrent)、またはZYH7(Zydus Cadila)であるである、項目24に記載の系。
(項目26)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、脂肪症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目27)
脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体(例えば、PX811013)、アラムコール(Galmed)、ASK1阻害剤(例えば、GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸封鎖剤(例えば、オベチコール酸)、BL−1060(Galmed)、BMS986171(Bristol−Myers Squibb)、CCR5/CCR2アンタゴニスト(例えば、セニクリビロック)、カンナビジオール、CER−209(Cerenis)、システアミン類似体(例えば、RP−103、RP−104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、エラフィブラノール(Genfit)、エムリカサン(Idun)、エチルエイコサペンタエン酸(Mochida)、FXRアゴニスト、GPBAR1アゴニスト(例えば、RDX009)、GR−MD−02(Galectin Therapeutics)、ロイシン/シルデナフィル/メトホルミン(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2阻害剤(例えば、シムツズマブ)、MAT−8800(Matinas)、MB−10866(Metabasis)、miR−103/107阻害剤(例えば、RG−125)、MK−4074(Merck & Co.)、ナルメフェン(TaiwanJ)、ニボカサン(Gilead)、NGM−282(NGM Biopharmaceuticals)、オメガ−3カルボン酸もしくはその混合物、PX−102(Phenex)、PX−104(Phenex)、レモグリフロジンエタボネート(Kissei)、サログリタザル(Zydus−Cadila)、SAR−548304(sanofi−aventis)、タイペルカスト(Kyorin)、ウルソデオキシコール酸、VK2809(Viking)、またはXL335(Exelixis)である、項目26に記載の系。
(項目28)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、炎症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目29)
炎症を処置するための前記薬剤が、Th17細胞の分化または活性化を低減させる、項目28に記載の系。
(項目30)
炎症を処置するための前記薬剤が、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、TGF−β阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−6阻害剤、IL−17阻害剤、IL−17a阻害剤、IL−17F阻害剤、IL−21阻害剤、IL−23阻害剤(例えば、グセルクマブ)、IMM−124E(Immuron)、RORγt阻害剤(例えば、JTE−151)、RORα阻害剤、ソリスロマイシン(Cempra)、または血管接着タンパク質−1阻害剤(例えばPXS−4728A)である、項目28に記載の系。
(項目31)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、線維症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目32)
線維症を処置するための前記薬剤が、線維症が、CNX−014/023/024/025(Connexios)、エビター(evitar)(AdeTherapeutics)、ガレクチン−3阻害剤、IVA337(Inventiva)、ピルフェニドン、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、またはXOMA089(Xoma)である、項目31に記載の系。
(項目33)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、PTP1b阻害剤、およびASK1阻害剤からなる群から選択される、項目19に記載の系。
(項目34)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目19に記載の系。
(項目35)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から34のいずれか一項に記載の系。
(項目36)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から35のいずれか一項に記載の系。
(項目37)
ACC阻害剤、1種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を含む組成物を投与することを含む方法。
(項目2)
前記ACC阻害剤が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体からなる群から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ACC阻害剤が、式I:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から4のいずれか一項に記載の方法
(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1およびL2のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。
(項目6)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ACC阻害剤が、一般式II:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目9)
前記ACC阻害剤が、一般式III:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、Rzは存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目10)
前記ACC阻害剤が一般式IV:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O)2−であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)2−、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
(項目11)
前記ACC阻害剤が、式V:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R1は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR)2、−SO2RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
各Rzは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。
(項目12)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が同時に投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が逐次投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が脂肪症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝線維症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝硬変である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ACC阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系。
(項目20)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗糖尿病剤である、項目19に記載の系。
(項目21)
前記抗糖尿病剤が、アデノシンA1受容体アゴニスト(例えばアデノシン、CCPA、CVT−3619、GR−190718)、アデノシンA2受容体アンタゴニスト(例えば、イストラデフィリン、SCH−58261)、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレアスタチン(treastatin)、AL−3688)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン(diposine)、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Q、サルボスタチン、ボグリボース)、アミリン類似体(例えば、AC164209およびプラムリンチド)、AMPK活性化剤、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、DGAT−2阻害剤、DPP−4阻害剤(例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン)、ERN1阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤、FGF21誘導体、フルクトース1,6−ジホスファターゼ阻害剤、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、グルコキナーゼ阻害剤(例えば、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、およびGKM−001)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、GSK−3阻害剤、GPR119アゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)アゴニスト(例えば、INT−777、XL−475)、GPR39モジュレーター、GPR40アゴニスト(例えば、TAK−875)、GPR41モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR81モジュレーター、GPR120アゴニスト、HSL阻害剤、IκB阻害剤、ILI−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体(これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む)、インスリン様増殖因子(IGF−1)もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、JNK阻害剤(例えば、CC−359)、カッパオピオイド受容体モジュレーター、LY3084077、Kvl.3阻害剤(例えば、ChTX、クロファズミン(clofazmine)、WIN−173173)、MAP4K4阻害剤、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラノチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、NF−κB阻害剤、ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、PDE−10阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、PKC(PKC−アルファ、PKC−ベータ、およびPKC−ガンマを含む)阻害剤、PPARα/γ二重アゴニスト、PTP1b阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、レチノール結合タンパク質4阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、SGLT1阻害剤(例えば、GSK1614235)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、MSDC−0602、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、TORC2阻害剤、ウロテンシンII受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト(例えば、DDAVP、WAY−141608)、またはVPAC2受容体アゴニストである、項目20に記載の系。
(項目22)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗肥満剤である、項目19に記載の系。
(項目23)
前記抗肥満剤が、apoB−MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、JTT130、SLX4090、ユシスタピド)、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、ボンベシン受容体アゴニスト、BRS3モジュレーター、CB1受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、CCKAアゴニスト、毛様体神経栄養因子(CNTF)もしくはその類似体(例えば、アキソキン、NT−501)、ブプロプリオン/ナルトレキソン、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、プラムリンチド/メトレレプチン、5−HT2Cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、H3アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、レプチンもしくはその類似体(例えば、メトレレプチン)、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン)、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、MetAp2阻害剤(例えば、ZGN−433)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン)、ニューロメジンU受容体アゴニスト、NPYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリット)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、SB−334,867、SB−408,124、SB−649,868、スボレキサント)、オキシントモジュリンもしくはその類似体、PYYもしくはその類似体(例えば、PYY1−36、PYY3−36)、フェンテルミン/トピラメート、RXR−アルファモジュレーター、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD−1)阻害剤、または交感神経様作用剤である、項目22に記載の系。
(項目24)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、代謝障害を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目25)
代謝障害を処置するための前記薬剤が、ABCトランスポーター活性化剤、ACT−434964(Actelion)、ANG−5阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、MC4262)、CCX−872、DUR−928(Durect)、ESP41091、F−652(Generon)、FGF21アゴニスト(例えば、BMS−986036)、ホメピゾール(Raptor)、FXRアゴニスト、二重FXR/TGR5アゴニスト(例えば、INT−767)、グレリンアンタゴニスト(例えば、TZP−301)、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、GPR17モジュレーター、GPR119アゴニスト、IG−MD−014(Indigene)、IMM−124E(Immuron)、リソソーム経路モジュレーター(例えば、CAT5000)、メラニン−凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト(例えば、KI−1361−17)、MCL1阻害剤(例えば、CMPX−1023)、mTORC1阻害剤、NaCT(例えば、SLC13A5)阻害剤、NHE3阻害剤(例えば、RDX−011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI−4050(ProMetic)、プロテオスタシス制御因子(例えば、PTI−130、PTI−428、PTI−C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX−102(Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK阻害剤、SBC−104(Synageva BioPharma)、SPX−100(Spherix)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤(例えば、CVT−12805)、TRC150094(Torrent)、またはZYH7(Zydus Cadila)であるである、項目24に記載の系。
(項目26)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、脂肪症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目27)
脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体(例えば、PX811013)、アラムコール(Galmed)、ASK1阻害剤(例えば、GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸封鎖剤(例えば、オベチコール酸)、BL−1060(Galmed)、BMS986171(Bristol−Myers Squibb)、CCR5/CCR2アンタゴニスト(例えば、セニクリビロック)、カンナビジオール、CER−209(Cerenis)、システアミン類似体(例えば、RP−103、RP−104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、エラフィブラノール(Genfit)、エムリカサン(Idun)、エチルエイコサペンタエン酸(Mochida)、FXRアゴニスト、GPBAR1アゴニスト(例えば、RDX009)、GR−MD−02(Galectin Therapeutics)、ロイシン/シルデナフィル/メトホルミン(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2阻害剤(例えば、シムツズマブ)、MAT−8800(Matinas)、MB−10866(Metabasis)、miR−103/107阻害剤(例えば、RG−125)、MK−4074(Merck & Co.)、ナルメフェン(TaiwanJ)、ニボカサン(Gilead)、NGM−282(NGM Biopharmaceuticals)、オメガ−3カルボン酸もしくはその混合物、PX−102(Phenex)、PX−104(Phenex)、レモグリフロジンエタボネート(Kissei)、サログリタザル(Zydus−Cadila)、SAR−548304(sanofi−aventis)、タイペルカスト(Kyorin)、ウルソデオキシコール酸、VK2809(Viking)、またはXL335(Exelixis)である、項目26に記載の系。
(項目28)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、炎症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目29)
炎症を処置するための前記薬剤が、Th17細胞の分化または活性化を低減させる、項目28に記載の系。
(項目30)
炎症を処置するための前記薬剤が、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、TGF−β阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−6阻害剤、IL−17阻害剤、IL−17a阻害剤、IL−17F阻害剤、IL−21阻害剤、IL−23阻害剤(例えば、グセルクマブ)、IMM−124E(Immuron)、RORγt阻害剤(例えば、JTE−151)、RORα阻害剤、ソリスロマイシン(Cempra)、または血管接着タンパク質−1阻害剤(例えばPXS−4728A)である、項目28に記載の系。
(項目31)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、線維症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目32)
線維症を処置するための前記薬剤が、線維症が、CNX−014/023/024/025(Connexios)、エビター(evitar)(AdeTherapeutics)、ガレクチン−3阻害剤、IVA337(Inventiva)、ピルフェニドン、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、またはXOMA089(Xoma)である、項目31に記載の系。
(項目33)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、PTP1b阻害剤、およびASK1阻害剤からなる群から選択される、項目19に記載の系。
(項目34)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目19に記載の系。
(項目35)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から34のいずれか一項に記載の系。
(項目36)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から35のいずれか一項に記載の系。
(項目37)
ACC阻害剤、1種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
発明の詳細な説明
本明細書に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本明細書に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、本明細書に記載されているような、式I、II、III、IV、もしくはVの1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ACC阻害剤はソラフェンAである。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、本明細書で以下に記載されているような化合物である。
定義
本明細書で使用される場合一般的に、「ACC阻害剤」とは、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の活性を低減させる任意の治療剤を意味する。
本明細書で使用される場合一般的に、「ACC阻害剤」とは、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の活性を低減させる任意の治療剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」または「NAFLD」とは、これらに限定されないが、脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、NASHによって引き起こされる肝線維症、NASHによって引き起こされる肝硬変、またはNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)を含めた、肝臓の過剰脂肪蓄積によって特徴付けられる、および/またはこれによって引き起こされる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。
「被験体」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を意味し、ヒトおよび動物被験体、例えば、飼育動物(例えば、ウマ、イヌ、ネコなど)を含む。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の生物学的応答を導き出す物質(例えば、治療剤、組成物、および/または製剤)の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量とは、疾患、状態、または障害に罹患したまたは罹りやすい被験体への投薬レジメンの一部として投与された場合、疾患、状態、または障害を処置する、診断する、予防する、および/またはその発現を遅延させるのに十分な量である。当業者であれば理解しているように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの因子に応じて異なり得る。例えば、疾患、状態、または障害を処置するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、状態、または障害の1つもしくは複数の症状または特徴を緩和する、回復させる、和らげる、阻害する、予防する、その発現を遅延させる、その重症度を低減させるおよび/またはその発生率を低減させる量である。一部の実施形態では、「治療有効量」とは、少なくとも、NAFLDの1つまたは複数の症状を処置するために十分な化合物、または化合物を含有する組成物の最小量である。
「処置する」または「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の1つもしくは複数の症状を部分的または完全に緩和する、阻害する、その発現を遅延させる、予防する、回復させるおよび/または和らげることを指す。本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の1つもしくは複数の症状を部分的または完全に緩和する、阻害する、その発現を遅延させる、予防する、回復させるおよび/または和らげることを指す。一部の実施形態では、処置は、1つまたは複数の症状が発症した後に施行することができる。一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害を予防するまたはその進行を停止することを含む。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施行され得る。例えば、処置は、症状の発現以前に罹りやすい個体に施行され得る(例えば、症状の履歴を考慮しておよび/または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して)。処置はまた、症状が消えた後、例えば、これらの再発を予防するまたは遅延させるために継続することもできる。したがって、一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を予防することを含む。
「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置すべき被験体に対して適当な治療用製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の組成物の毎日の総使用量は、確かな医学的判断の範囲内で主治医により決定されることを理解されたい。任意の特定の被験体または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度;用いる具体的な活性剤の活性;用いる具体的な組成物;被験体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活;投与時間、および用いる具体的な活性剤の排出速度;処置期間;用いる具体的な化合物(複数可)と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物ならびに/またはさらなる治療法など、医学的技術分野において周知の因子を含む様々な因子に依存する。
ACC阻害剤
上に全般的に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、前記ACC阻害剤は、一般式I:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1およびL2のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。
上に全般的に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を単独で、または1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、前記ACC阻害剤は、一般式I:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1およびL2のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。
一部の実施形態では、式IのACC阻害剤は、式I−aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である(式中、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2Rであるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール(heteroarylo)縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
または薬学的に許容されるその塩である(式中、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2Rであるか、あるいはR1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール(heteroarylo)縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
式Iの適切なACC阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘169出願」と呼ばれるWO2013/071169A1に記載されているものを含む。式IのACC阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ACC1酵素およびACC2酵素の一方または両方の阻害を実証している(例えば、‘169出願の表2を参照されたい)。
一部の実施形態では、式IのACC阻害剤はI−181もしくはI−278:
または薬学的に許容されるその塩である。化合物I−181およびI−278の合成は、‘169出願の段落[00526]〜[00532]および[00680]〜[00681]にそれぞれ記載されている。一部の実施形態では、式IのACC阻害剤はI−181、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式IのACC阻害剤はI−278、または薬学的に許容されるその塩である。
または薬学的に許容されるその塩である。化合物I−181およびI−278の合成は、‘169出願の段落[00526]〜[00532]および[00680]〜[00681]にそれぞれ記載されている。一部の実施形態では、式IのACC阻害剤はI−181、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式IのACC阻害剤はI−278、または薬学的に許容されるその塩である。
‘169出願に記載されているように、式Iの化合物は、ACC1およびACC2を含む、ACC酵素の強力な阻害剤である。一部の実施形態では、式IのACC阻害剤は、IC50≦0.1μM、≦1μM、≦5μM、5〜20μM、20〜50μM、または≧50μMで、ACC1およびACC2の一方または両方を阻害する。最も好ましくは、式IのACC阻害剤は、IC50≦0.1μMで、ACC1およびACC2の一方または両方を阻害する。
‘169出願に記載されているように、式IのACC阻害剤は、放射標識した[14C]アセテートの、肝臓細胞の脂肪酸への変換率を低減する強力なin vitroおよびin vivoでの能力を実証している(in vivoおよびin vitroデータについては、‘169出願の表4および図8をそれぞれ参照されたい)。
一部の実施形態では、前記ACC阻害剤が、一般式II:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8(n instances of R8)で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8(n instances of R8)で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
式IIの適切なACC阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘943出願」と呼ばれるWO2014/182943A1に記載されているものを含む。式IIのACC阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ACC1酵素およびACC2酵素の一方または両方の阻害を実証している(例えば、‘943出願の段落[00309]〜[00317]および表2を参照されたい)。
一部の実施形態では、前記ACC阻害剤が、一般式III:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、Rzは存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、Rzは存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
式IIIの適切なACC阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘945出願」と呼ばれるWO2014/182945A1に記載されているものを含む。式IIIのACC阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ACC1酵素およびACC2酵素の一方または両方の阻害を実証している(例えば、‘945出願の段落[00382]〜[00304]を参照されたい)。
一部の実施形態では、前記ACC阻害剤が一般式IV:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O)2−であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)2−、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O)2−であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)2−、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
式IVの適切なACC阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘950出願」と呼ばれるWO2014/182950A1に記載されているものを含む。式IVのACC阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ACC1酵素およびACC2酵素の一方または両方の阻害を実証している(例えば、‘950出願の段落[00336]〜[00344]および表2を参照されたい)。
一部の実施形態では、前記ACC阻害剤が、式V:
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R1は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR)2、−SO2RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
各Rzは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。
または薬学的に許容されるその塩を有する(式中、
Wは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R1は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR)2、−SO2RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
各Rzは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。
式Vの適切なACC阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘951出願」と呼ばれるWO2014/182951A1に記載されているものを含む。式VのACC阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ACC1酵素およびACC2酵素の一方または両方の阻害を実証している(例えば、‘951出願の段落[00295]〜[00326]および表2を参照されたい)。
追加の治療剤
上に全般的に記載されているように、提供される方法は、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を利用する併用療法を含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ACC阻害剤を1種の追加の治療剤と共に投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ACC阻害剤を2種の追加の治療剤と共に投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ACC阻害剤を3種の追加の治療剤と共に投与することを含む。
上に全般的に記載されているように、提供される方法は、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を利用する併用療法を含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ACC阻害剤を1種の追加の治療剤と共に投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ACC阻害剤を2種の追加の治療剤と共に投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ACC阻害剤を3種の追加の治療剤と共に投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせてACC阻害剤を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、前記1種または複数種の追加の治療剤は、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、FXR/TGR5二重アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、PTP1b阻害剤およびASK1阻害剤からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である。一部の実施形態では、ACE阻害剤はエナラプリルである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はカスパーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はカテプシンB阻害剤である。一部の実施形態では、カテプシンB阻害剤は混合したカテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、混合したカテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤はVBY−376である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はCCR2ケモカインアンタゴニストである。一部の実施形態では、追加の治療剤は混合したCCR2/CCR5ケモカインアンタゴニストである。一部の実施形態では,混合したCCR2/CCR5ケモカインアンタゴニストはセニクリビロックである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はCCR5ケモカインアンタゴニストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はクロライドチャネル刺激物質である。一部の実施形態では、クロライドチャネル刺激物質はコビプロストンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はコレステロール溶解剤である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤である。一部の実施形態では、DGAT1阻害剤はLCQ908である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤である。一部の実施形態では、DPPIV阻害剤はリナグリプチンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニストである。一部の実施形態では、FXRアゴニストはINT−747(オベチコール酸)である。一部の実施形態では、FXRアゴニストはPX−102である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はFXR/TGR5二重アゴニストである。一部の実施形態では、FXR/TGR5二重アゴニストはINT−767である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はガレクチン−3阻害剤である。
一部の実施形態では、ガレクチン−3阻害剤はGR−MD−02である。
一部の実施形態では、ガレクチン−3阻害剤はGR−MD−02である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はグルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニストである。一部の実施形態では、GLP1アゴニストはリラグルチドである。一部の実施形態では、GLP1アゴニストはエキセナチドである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はグルタチオン前駆体である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤は混合したカテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、混合したカテプシンB/C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤はVBY−376である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はHMG CoA還元酵素阻害剤である。一部の実施形態では、HMG−CoA還元酵素阻害剤はスタチンである。一部の実施形態では、HMG−CoA還元酵素阻害剤はアトルバスタチンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種は11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤である。一部の実施形態では、11β−HSD1阻害剤はRO5093151である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はIL−1βアンタゴニストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はIL−6アンタゴニストである。一部の実施形態では、IL−6アンタゴニストは混合したIL−6/IL−1β/TNFαリガンド阻害剤である。一部の実施形態では、混合したIL−6/IL−1β/TNFαリガンド阻害剤はBLX−1002である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はIL−10アゴニストである。一部の実施形態では、IL−10アゴニストはペグ−イロデカキンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はIL−17アンタゴニストである。一部の実施形態では、IL−17アンタゴニストはKD−025である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種は回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤である。一部の実施形態では、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤はSHP−626である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はレプチン類似体である。一部の実施形態では、レプチン類似体はメトレレプチンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種は5−リポキシゲナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、5−リポキシゲナーゼ阻害剤は混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤である。一部の実施形態では、混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤はタイペルカストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はLPL遺伝子刺激物質である。一部の実施形態では、LPL遺伝子刺激物質はアリポジーンチパルボベックである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はリシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤である。一部の実施形態では、LOXL2阻害剤は抗LOXL2抗体である。一部の実施形態では、抗LOXL2抗体はGS−6624である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はPDE3阻害剤である。一部の実施形態では、PDE3阻害剤は混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤である。一部の実施形態では、混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤はタイペルカストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はPDE4阻害剤である。一部の実施形態では、PDE4阻害剤はASP−9831である。一部の実施形態では、PDE4阻害剤は混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤である。一部の実施形態では、混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤はタイペルカストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はホスホリパーゼC(PLC)阻害剤である。一部の実施形態では、PLC阻害剤は混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤である。一部の実施形態では、混合した5−リポキシゲナーゼ/PDE3/PDE4/PLC阻害剤はタイペルカストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はPPARαアゴニストである。一部の実施形態では、PPARαアゴニストは混合したPPARα/δアゴニストである。一部の実施形態では、混合したPPARα/δアゴニストはGFT505である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はPPARγアゴニストである。一部の実施形態では、PPARγアゴニストはピオグリタゾンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はPPARδアゴニストである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はRho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤である。一部の実施形態では、ROCK2阻害剤はKD−025である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤である。一部の実施形態では、SGLT2阻害剤はレモグリフロジンエタボネートである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤である。一部の実施形態では、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤はアラムコール(aramchol)である。一部の実施形態では、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤はCVT−12805である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種は甲状腺ホルモン受容体βアゴニストである。一部の実施形態では、甲状腺ホルモン受容体βアゴニストはMGL−3196である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種は腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はトランスグルタミナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体はメルカプタミンである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はPTP1b阻害剤である。一部の実施形態では、PTP1b阻害剤は、A119505、A220435、A321842、CPT633、ISIS−404173、JTT−551、MX−7014、MX−7091、MX−7102、NNC−521246、OTX−001、OTX−002、またはTTP814である。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも1種はASK1阻害剤である。一部の実施形態では、ASK1阻害剤はGS4977である。
一部の実施形態では、前記1種または複数種の追加の治療剤は、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はアセチルサリチル酸である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はアリポジーンチパルボベックである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はアラムコールである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はアトルバスタチンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はBLX−1002である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はセニクリビロックである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はコビプロストンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はコレセベラムである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はエムリカサンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はエナラプリルである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はGFT−505である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はGR−MD−02である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はヒドロクロロチアジドである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はイコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はIMM−124Eである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はKD−025である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はリナグリプチンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はリラグルチドである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はメルカプタミンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はMGL−3196である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はオベチコール酸である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はオレソキシムである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はペグ−イロデカキンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はピオグリタゾンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はPX−102である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種は である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はレモグリフロジンエタボネートである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はSHP−626である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はソリスロマイシンである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はタイペルカストである。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はTRX−318である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はウルソデオキシコール酸である。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の1種はVBY−376である。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は抗糖尿病剤である。一部の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、アデノシンA1受容体アゴニスト(例えばアデノシン、CCPA、CVT−3619、GR−190718)、アデノシンA2受容体アンタゴニスト(イストラデフィリン、SCH−58261)、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレアスタチン(treastatin)、AL−3688)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン(diposine)、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Q、サルボスタチン、ボグリボース)、アミリン類似体(例えば、AC164209およびプラムリンチド)、AMPK活性化剤、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、DGAT−2阻害剤、DPP−4阻害剤(例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン)、ERN1阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤、FGF21誘導体、フルクトース1,6−ジホスファターゼ阻害剤、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、グルコキナーゼ阻害剤(例えば、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、およびGKM−001)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、GSK−3阻害剤、GPR119アゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)アゴニスト(例えば、INT−777、XL−475)、GPR39モジュレーター、GPR40アゴニスト(例えば、TAK−875)、GPR41モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR81モジュレーター、GPR120アゴニスト、HSL阻害剤、IκB阻害剤、ILI−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体(これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む)、インスリン様増殖因子(IGF−1)もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、JNK阻害剤(例えば、CC−359)、カッパオピオイド受容体モジュレーター、LY3084077、Kvl.3阻害剤(例えば、ChTX、クロファズミン(clofazmine)、WIN−173173)、MAP4K4阻害剤、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラノチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、NF−κB阻害剤、ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、PDE−10阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、PKC(PKC−アルファ、PKC−ベータ、およびPKC−ガンマを含む)阻害剤、PPARα/γ二重アゴニスト、PTP1b阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、レチノール結合タンパク質4阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、SGLT1阻害剤(例えば、GSK1614235)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド(blimipiride)、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、MSDC−0602、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、TORC2阻害剤、ウロテンシンII受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト(例えば、DDAVP、WAY−141608)、またはVPAC2受容体アゴニストである。
一部の実施形態では、前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は抗抗肥満剤(anti-antiobesity agent)である。一部の実施形態では、前記抗肥満剤は、apoB−MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、JTT130、SLX4090、ユシスタピド)、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、ボンベシン受容体アゴニスト、BRS3モジュレーター、CB1受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、CCKAアゴニスト、毛様体神経栄養因子(CNTF)もしくはその類似体(例えば、アキソキン、NT−501)、ContraveTM(ブプロプリオン/ナルトレキソン)、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、EmpaticTM(プラムリンチド/メトレレプチン)、5−HT2Cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、H3アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、レプチンもしくはその類似体(例えば、メトレレプチン)、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン)、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、MetAp2阻害剤(例えば、ZGN−433)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン)、ニューロメジンU受容体アゴニスト、NPYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリット)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、SB−334,867、SB−408,124、SB−649,868、スボレキサント)、オキシントモジュリンもしくはその類似体、PYYもしくはその類似体(例えば、PYY1−36、PYY3−36)、QsymiaTM(フェンテルミン/トピラメート)、RXR−アルファモジュレーター、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD−1)阻害剤、または交感神経様作用剤である。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は脂質低下剤である。一部の実施形態では、脂質低下剤は、アシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、5−LOX阻害剤(例えばBAY X 1005)、FLAP阻害剤(例えばAM−679)、HMG CoAシンターゼ阻害剤、リポタンパク質合成阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、LXR受容体モジュレーター、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、ナイアシン、血小板凝集阻害剤、レニン−アンジオテンシン系阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、またはトリグリセリド合成阻害剤である。
一部の実施形態では、前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は、代謝障害を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、代謝障害を処置するための前記薬剤が、ABCトランスポーター活性化剤、ACT−434964(Actelion)、ANG−5阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、MC4262)、CCX−872、DUR−928(Durect)、ESP41091、F−652(Generon)、FGF21アゴニスト(例えば、BMS−986036)、ホメピゾール(Raptor)、FXRアゴニスト、FXR/TGR5二重アゴニスト(例えば、INT−767)、グレリンアンタゴニスト(例えば、TZP−301)、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、GPR17モジュレーター、GPR119アゴニスト、IG−MD−014(Indigene)、IMM−124E(Immuron)、リソソーム経路モジュレーター(例えば、CAT5000)、メラニン−凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト(例えば、KI−1361−17)、MCL1阻害剤(例えば、CMPX−1023)、mTORC1阻害剤、NaCT(例えば、SLC13A5)阻害剤、NHE3阻害剤(例えば、RDX−011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI−4050(ProMetic)、プロテオスタシス制御因子(例えば、PTI−130、PTI−428、PTI−C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX−102(Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK阻害剤、SBC−104(Synageva BioPharma)、SPX−100(Spherix)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤(例えば、CVT−12805)、TRC150094(Torrent)、またはZYH7(Zydus Cadila)である。
一部の実施形態では、前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は、脂肪症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体(例えば、PX811013)、アラムコール(Galmed)、ASK1阻害剤(例えば、GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸封鎖剤(例えば、オベチコール酸)、BL−1060(Galmed)、BMS986171(Bristol−Myers Squibb)、CCR5/CCR2アンタゴニスト(例えば、セニクリビロック)、カンナビジオール、CER−209(Cerenis)、システアミン類似体(例えば、RP−103、RP−104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、エラフィブラノール(elafibranor)(Genfit)、エムリカサン(Idun)、エチルエイコサペンタエン酸(Mochida)、FXRアゴニスト、GPBAR1アゴニスト(例えば、RDX009)、GR−MD−02(Galectin Therapeutics)、ロイシン/シルデナフィル/メトホルミン(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2阻害剤(例えば、シムツズマブ)、MAT−8800(Matinas)、MB−10866(Metabasis)、miR−103/107阻害剤(例えば、RG−125)、MK−4074(Merck & Co.)、ナルメフェン(TaiwanJ)、ニボカサン(Gilead)、NGM−282(NGM Biopharmaceuticals)、オメガ−3カルボン酸もしくはその混合物(例えば、EpanovaTM)、PX−102(Phenex)、PX−104(Phenex)、レモグリフロジンエタボネート(Kissei)、サログリタザル(Zydus−Cadila)、SAR−548304(sanofi−aventis)、タイペルカスト(Kyorin)、ウルソデオキシコール酸、VK2809(Viking)、またはXL335(Exelixis)である。
一部の実施形態では、前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は、炎症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、炎症を処置するための前記薬剤は、Th17細胞の分化または活性化を低減させる。一部の実施形態では、炎症を処置するための前記薬剤は、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、TGF−β阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−6阻害剤、IL−17阻害剤、IL−17a阻害剤、IL−17F阻害剤、IL−21阻害剤、IL−23阻害剤(例えば、グセルクマブ)、IMM−124E、RORγt阻害剤(例えば、JTE−151)、RORα阻害剤、ソリスロマイシン(Cempra)、または血管接着タンパク質−1阻害剤(例えばPXS−4728A)である。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種は、線維症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、線維症を処置するための薬剤は、セニクリビロック(Tobira/Takeda)、CNX−014/023/024/025(Connexios)、エンドセリンアンタゴニスト(例えば、A192621、アンブリセンタン、アトラセンタン(atracentan)、ボセンタン、BQ−123、BQ−788、マシテンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、ジボテンタン)、エタネルセプト、エビター(evitar)(AdeTherapeutics)、線維芽細胞増殖因子阻害剤、ガレクチン−3阻害剤、イマチニブ、IVA337(Inventiva)、N−アセチルシステイン、ニンテダニブ、ピルフェニドン、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、タイペルカスト(Kyorin)、またはXOMA 089(Xoma)である。
処置の方法
上に全般的に記載されているように、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
上に全般的に記載されているように、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、1つまたは複数の症状が発症した後に処置が施行される。他の実施形態では、症状の非存在下で、処置が施行される。例えば、症状の発現以前に(例えば、症状の履歴を考慮しておよび/または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して)罹りやすい個体に処置が施行される。処置はまた、症状が消えた後に、例えば、これらの再発を予防する、遅延させるまたはその重症度を軽減するために継続される。
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患は脂肪症である。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患はNASHによって引き起こされる肝線維症である。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患はNASHによって引き起こされる肝硬変である。一部の実施形態では,非アルコール性脂肪肝疾患はNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)である。
組合せ投薬
本明細書に記載されているように、提供される方法は、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用される場合、ACC阻害剤および1種または複数種の治療剤の投与に関する「組み合わせて」という用語は、ACC阻害剤および1種または複数種の治療剤のそれぞれを、患者に、単一組成物、製剤、または単位剤形で、任意の順序(すなわち、同時または逐次)または一緒に投与することができることを意味する。
本明細書に記載されているように、提供される方法は、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用される場合、ACC阻害剤および1種または複数種の治療剤の投与に関する「組み合わせて」という用語は、ACC阻害剤および1種または複数種の治療剤のそれぞれを、患者に、単一組成物、製剤、または単位剤形で、任意の順序(すなわち、同時または逐次)または一緒に投与することができることを意味する。
本明細書に記載されている方法は、ACC阻害剤の製剤、用量および投薬レジメン/スケジュールを指し得るが、このような製剤、用量および/または投薬レジメン/スケジュールは、ACC阻害剤の任意の薬学的に許容される塩に等しく適用可能であることが理解されている。したがって、一部の実施形態では、ACC阻害剤の薬学的に許容される塩に対する用量または投薬レジメンは、本明細書に記載されているようなACC阻害剤に対する用量または投薬レジメンのいずれかから選択される。
ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤は、適当な投薬プロトコルに従い、同じ日または異なる日に、任意の順序で投与することができることを理解されたい。
ACC阻害剤の投薬
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に1種または複数種の追加の治療剤を、ACC阻害剤の特定の総1日量(total daily dose)と組み合わせて投与することを含み、ここで、ACC阻害剤の総1日量は、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg、約2450mg、約2500mg、約2550mg、約2600mg、約2650mg、約2700mg、約2750mg、約2800mg、約2850mg、約2900mg、約2950mg、または約3000mgから選択される方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に1種または複数種の追加の治療剤を、ACC阻害剤の特定の総1日量(total daily dose)と組み合わせて投与することを含み、ここで、ACC阻害剤の総1日量は、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg、約2450mg、約2500mg、約2550mg、約2600mg、約2650mg、約2700mg、約2750mg、約2800mg、約2850mg、約2900mg、約2950mg、または約3000mgから選択される方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、1種または複数種の(on or more)追加の治療剤をACC阻害剤の特定の総(totoal)1日量と組み合わせて投与することを含み、ACC阻害剤の総1日量が、約10mg〜約3000mgの間、約10mg〜約2000mgの間、約10mg〜約1000mgの間、約20mg〜約1000mgの間、約30mg〜約1000mgの間、約30mg〜約750mgの間、約30mg〜約500mgの間、約30mg〜約250mgの間、約30mg〜約100mgの間、約50mg〜約500mgの間、および約50mg〜約100mgの間である、方法を提供する。
追加の治療剤の投薬
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ここで、1種または複数種の追加の治療剤の各々は、約0.1mg/日〜約1200mg/日、約1mg/日〜約100mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約100mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日または約600mg/日〜約800mg/日の量で投与される方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、それを必要とする患者への、0.1mg/日、0.5mg/日、1mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、60mg/日、75mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、400mg/日、600mg/日または800mg/日の治療剤の投与を含む。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ここで、1種または複数種の追加の治療剤の各々は、約0.1mg/日〜約1200mg/日、約1mg/日〜約100mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約100mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日または約600mg/日〜約800mg/日の量で投与される方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、それを必要とする患者への、0.1mg/日、0.5mg/日、1mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、60mg/日、75mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、400mg/日、600mg/日または800mg/日の治療剤の投与を含む。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ここで、各治療剤の総1日量は、約5mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg,
約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg、約2450mg、約2500mg、約2550mg、約2600mg、約2650mg、約2700mg、約2750mg、約2800mg、約2850mg、約2900mg、約2950mg、または約3000mgから選択される方法を提供する。
約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg、約2450mg、約2500mg、約2550mg、約2600mg、約2650mg、約2700mg、約2750mg、約2800mg、約2850mg、約2900mg、約2950mg、または約3000mgから選択される方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、1種または複数種の追加の治療剤を、特定の総1日量のACC阻害剤と組み合わせて投与することを含み、1種または複数種の追加の治療剤のそれぞれの総1日量が、独立して、約5mg〜約3000mgの間、約5mg〜約1000mgの間、約5mg〜約500mgの間、約5mg〜約100mgの間、10mg〜約3000mgの間、約10mg〜約2000mgの間、約10mg〜約1000mgの間、約20mg〜約1000mgの間、約30mg〜約1000mgの間、約30mg〜約750mgの間、約30mg〜約500mgの間、約30mg〜約250mgの間、約30mg〜約100mgの間、約50mg〜約500mgの間、および約50mg〜約100mgの間である、方法を提供する。
ACC阻害剤の単位剤形
ACC阻害剤は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形に製剤化することが好ましい。しかし、ACC阻害剤およびその組成物の毎日の総使用量は、確かな医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度;用いる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活;投与時間、投与経路、および与えられるACC阻害剤の排出速度;処置期間;ACC阻害剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬物など、医学的技術分野において周知の因子を含む様々な因子に依存する。当業者であれば、本明細書に記載されている単位剤形は、ACC阻害剤の量を指し、これは、遊離酸もしくは遊離塩基として、または薬学的に許容されるその塩として提供され得ることを理解されよう。
ACC阻害剤は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形に製剤化することが好ましい。しかし、ACC阻害剤およびその組成物の毎日の総使用量は、確かな医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度;用いる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活;投与時間、投与経路、および与えられるACC阻害剤の排出速度;処置期間;ACC阻害剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬物など、医学的技術分野において周知の因子を含む様々な因子に依存する。当業者であれば、本明細書に記載されている単位剤形は、ACC阻害剤の量を指し、これは、遊離酸もしくは遊離塩基として、または薬学的に許容されるその塩として提供され得ることを理解されよう。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ACC阻害剤が、約5mg〜約1000mgの間のACC阻害剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の単位投与量製剤は、約1mg、5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgのACC阻害剤を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ACC阻害剤が約5mg、30mg、または150mgのACC阻害剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明のカプセル製剤は、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、または約150mgのACC阻害剤を提供する。
ある特定の実施形態では、ACC阻害剤は、1日につき被験体の体重1kg当たり約0.01mg〜約50mg、好ましくは約1mg〜約25mgの投与量レベルで、1日1回または複数回投与して、所望の治療効果を得る。
追加の治療剤の単位剤形
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、1種または複数種の追加の治療剤のそれぞれが、約0.1mg〜約2000mg、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgの間の治療剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、NAFLDを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、1種または複数種の追加の治療剤のそれぞれが、約0.1mg〜約2000mg、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgの間の治療剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。
一部の実施形態では、約0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mgまたは800mgの各追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mgまたは1400mgの各追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、約5mg、約15mg、約20mg、約30mg、約45mg、および約50mgの各追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。
ACC阻害剤の投与
本発明の方法によるACC阻害剤、およびその組成物は、NAFLDを処置するまたはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる厳密な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与モードなどに応じて、各被験体によって異なる。
本発明の方法によるACC阻害剤、およびその組成物は、NAFLDを処置するまたはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる厳密な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与モードなどに応じて、各被験体によって異なる。
一部の実施形態では、提供される方法は、1日1回、2回、3回、または4回ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は毎日1回(「QD」)投与される。
一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は毎日2回投与される。一部の実施形態では、毎日2回の投与とは、化合物または組成物が「BID」投与される、または1日の2つの異なる時間に2つの等価な用量が投与されることを指す。
一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、1日3回投与される。一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、「TID」投与される、または1日の3つの異なる時間に3つの等価な用量が投与される。
一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、1日4回投与される。一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、「QID」投与される、または1日の4つの異なる時間に4つの等価な用量が投与される。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は、患者に空腹条件下で投与され、総1日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は患者に摂食条件下で投与され、総1日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
一部の実施形態では、ACC阻害剤は経口的に投与される。
薬学的に許容される本発明の組成物は、処置している疾患または障害の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤、またはドロップ剤として)、口腔内頬側に、口腔スプレーまたは鼻スプレーとしてなどで投与することができる。
追加の治療剤の投与
一の実施形態では、提供される方法は、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物を、1日1回、2回、3回、または4回投与することを含む。
一の実施形態では、提供される方法は、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物を、1日1回、2回、3回、または4回投与することを含む。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、毎日1回(「QD」)投与される。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、毎日2回投与される。一部の実施形態では、毎日2回の投与とは、化合物または組成物が「BID」投与される、または1日の2つの異なる時間に2つの等価な用量が投与されることを指す。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、1日3回投与される。一部の実施形態では,1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「TID」投与される、または1日の3つの異なる時間に3つの等価な用量が投与される。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、1日4回投与される。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「QID」投与される、または1日の4つの異なる時間に4つの等価な用量が投与される。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、様々な日数の間(例えば14、21、28)、処置の間に様々な日数を設けて(0、14、21、28)投与される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は患者に空腹条件下で投与され、総1日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、患者に摂食条件下で投与され、総1日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、利便性の理由で経口的に投与される。一部の実施形態では、経口的に投与される場合、追加の治療剤は、食事および水と共に投与される。別の実施形態では,追加の治療剤は、水またはジュース(例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース)中に分散させて、懸濁液として経口的に投与される。一部の実施形態では、経口的に投与される場合、追加の治療剤は空腹状態で投与される。
治療剤はまた、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に(percutaneously)、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に(transdermally)
、直腸に、粘膜に、吸入により、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に局所的に投与することができる。投与モードは、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位にある程度依存し得る。
、直腸に、粘膜に、吸入により、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に局所的に投与することができる。投与モードは、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位にある程度依存し得る。
ACC阻害剤および/または1種もしくは複数種の追加の治療剤の薬学的に許容される組成物
一部の実施形態では、本発明は、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、治療剤の薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む組成物は、治療剤を含む組成物とは別々になっている。一部の実施形態では、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。
一部の実施形態では、本発明は、ACC阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、治療剤の薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、ACC阻害剤を含む組成物は、治療剤を含む組成物とは別々になっている。一部の実施形態では、ACC阻害剤および1種または複数種の追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。
例示的なこのような薬学的に許容される組成物は、これより以下および本明細書内に記載されている。
経口投与のための液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。ACC阻害剤および/または1種もしくは複数種の追加の治療剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤(emulsifier)、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまたアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤(emulsifying agent)および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤を含むことができる。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、1,3−ブタンジオール中溶液としての無菌の注射用液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。中でも、用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は水、リンガー液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられている。この目的のために合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌の注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
ACC阻害剤、および/または1種もしくは複数種の追加の治療剤の効果を長引かせるためには、皮下または筋肉注射からのゆっくりとした吸収が多くの場合望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁剤の使用により達成することができる。よって、吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与されたACC阻害剤および/または追加の治療剤の遅延吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解するまたは懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にACC阻害剤および/または追加の治療剤のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ酸(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物をエントラップすることによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周辺温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して、活性化合物を放出する適切な無刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに/あるいはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分(複数可)のみを、または活性成分(複数可)を優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延した方式で放出する組成物のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として用いることもできる。
ACC阻害剤および/または追加の治療剤はまた、上述のような1種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形の中で、ACC阻害剤および/または追加の治療剤は、少なくとも1種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分(複数可)のみを、または活性成分(複数可)を優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延した方式で放出する組成物のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
ACC阻害剤および/または追加の治療剤の局所的または経皮的投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび、必要に応じて任意の必要とされる防腐剤またはバッファと混和する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮的パッチの使用を想定している。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解するまたは分配することによって作製することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料において、新規の脂肪酸合成を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、ACC阻害剤および/または1種もしくは複数種の追加の治療剤と接触させるステップを含む方法に関する。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料において脂肪酸酸化を増加させる方法であって、前記生物学的試料を、ACC阻害剤および/または1種もしくは複数種の追加の治療剤と接触させるステップを含む方法に関する。
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定ではないものの、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含む。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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US201562101726P | 2015-01-09 | 2015-01-09 | |
US62/101,726 | 2015-01-09 |
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