JP2018501276A5 - - Google Patents
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Description
提供された組合せを利用する方法について記載しているさらなる実施形態は、本明細書で、以下に詳細に記載されている。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を含む組成物を投与することを含む方法。
(項目2)
前記ACC阻害剤が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体からなる群から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ACC阻害剤が、式I:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から4のいずれか一項に記載の方法
(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R 1 は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO 2 R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 およびL 2 のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OH) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。
(項目6)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ACC阻害剤が、一般式II:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R 1 は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、またはHyであ
り、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R 2 は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素か
ら選択され、
R z は、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目9)
前記ACC阻害剤が、一般式III:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、R z は存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R 1 は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素から選択され、
R z は、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目10)
前記ACC阻害剤が一般式IV:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O) 2 −であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O) 2 −、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R 1 は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、
−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO 2 R、−B(OR) 2 、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R 2 は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、もしくは−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
(項目11)
前記ACC阻害剤が、式V:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(R z )−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(R z )−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R 1 は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R 1 は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR) 2 、−SO 2 RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または
窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、もしくは−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素から選択され、
各R z は、独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。
(項目12)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が同時に投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が逐次投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が脂肪症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝線維症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝硬変である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ACC阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系。
(項目20)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗糖尿病剤である、項目19に記載の系。
(項目21)
前記抗糖尿病剤が、アデノシンA 1 受容体アゴニスト(例えばアデノシン、CCPA、CVT−3619、GR−190718)、アデノシンA 2 受容体アンタゴニスト(例えば、イストラデフィリン、SCH−58261)、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレアスタチン(treastatin)、AL−3688)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン(diposine)、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Q、サルボスタチン、ボグリボース)、アミリン類似体(例えば、AC164209およびプラムリンチド)、AMPK活性化剤、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、DGAT−2阻害剤、DPP−4阻害剤(例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン)、ERN1阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤、FGF21誘導体、フルクトース1,6−ジホスファターゼ阻害剤、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、グルコキナーゼ阻害剤(例えば、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、およびGKM−001)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、GSK−3阻害剤、GPR119アゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)アゴニスト(例えば、INT−777、XL−475)、GPR39モジュレーター、GPR40アゴニスト(例えば、TAK−875)、GPR41モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR81モジュレーター、GPR120アゴニスト、HSL阻害剤、IκB阻害剤、ILI−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体(これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む)、インスリン様増殖因子(IGF−1)もしくはその類似体、インスリ
ン分泌促進物質、JNK阻害剤(例えば、CC−359)、カッパオピオイド受容体モジュレーター、LY3084077、Kvl.3阻害剤(例えば、ChTX、クロファズミン(clofazmine)、WIN−173173)、MAP4K4阻害剤、MC 1 もしくはMC 4 アゴニスト(例えば、アファメラノチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、NF−κB阻害剤、ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、PDE−10阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、PKC(PKC−アルファ、PKC−ベータ、およびPKC−ガンマを含む)阻害剤、PPARα/γ二重アゴニスト、PTP1b阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、レチノール結合タンパク質4阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、SGLT1阻害剤(例えば、GSK1614235)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、MSDC−0602、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、TORC2阻害剤、ウロテンシンII受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト(例えば、DDAVP、WAY−141608)、またはVPAC2受容体アゴニストである、項目20に記載の系。
(項目22)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗肥満剤である、項目19に記載の系。
(項目23)
前記抗肥満剤が、apoB−MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、JTT130、SLX4090、ユシスタピド)、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、ボンベシン受容体アゴニスト、BRS3モジュレーター、CB1受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、CCK A アゴニスト、毛様体神経栄養因子(CNTF)もしくはその類似体(例えば、アキソキン、NT−501)、ブプロプリオン/ナルトレキソン、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、プラムリンチド/メトレレプチン、5−HT 2C アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、H3アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、レプチンもしくはその類似体(例えば、メトレレプチン)、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン)、MC 1 もしくはMC 4 アゴニスト(例えば、アファメラチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、MetAp2阻害剤(例えば、ZGN−433)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン)、ニューロメジンU受容体アゴニスト、NPYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリット)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、SB−334,867、SB−408,124、SB−649,868、スボレキサント)、オキシントモジュリンもしくはその類似体、PYYもしくはその類似体(例えば、PYY 1−36 、PYY 3−36 )、フェンテルミン/トピラメート、RXR−アルファモジュレーター、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD−1)阻害剤、または交感神経様作用剤である、項目22に記載の系。
(項目24)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、代謝障害を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目25)
代謝障害を処置するための前記薬剤が、ABCトランスポーター活性化剤、ACT−434964(Actelion)、ANG−5阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、MC4262)、CCX−872、DUR−928(Durect)、ESP41091、F−652(Generon)、FGF21アゴニスト(例えば、BMS−986036)、ホメピゾール(Raptor)、FXRアゴニスト、二重FXR/TGR5アゴニスト(例えば、INT−767)、グレリンアンタゴニスト(例えば、TZP−301)、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、GPR17モジュレーター、GPR119アゴニスト、IG−MD−014(Indigene)、IMM−124E(Immuron)、リソソーム経路モジュレーター(例えば、CAT5000)、メラニン−凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト(例えば、KI−1361−17)、MCL1阻害剤(例えば、CMPX−1023)、mTORC1阻害剤、NaCT(例えば、SLC13A5)阻害剤、NHE3阻害剤(例えば、RDX−011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI−4050(ProMetic)、プロテオスタシス制御因子(例えば、PTI−130、PTI−428、PTI−C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX−102(Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK阻害剤、SBC−104(Synageva BioPharma)、SPX−100(Spherix)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤(例えば、CVT−12805)、TRC150094(Torrent)、またはZYH7(Zydus Cadila)であるである、項目24に記載の系。
(項目26)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、脂肪症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目27)
脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体(例えば、PX811013)、アラムコール(Galmed)、ASK1阻害剤(例えば、GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸封鎖剤(例えば、オベチコール酸)、BL−1060(Galmed)、BMS986171(Bristol−Myers Squibb)、CCR5/CCR2アンタゴニスト(例えば、セニクリビロック)、カンナビジオール、CER−209(Cerenis)、システアミン類似体(例えば、RP−103、RP−104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、エラフィブラノール(Genfit)、エムリカサン(Idun)、エチルエイコサペンタエン酸(Mochida)、FXRアゴニスト、GPBAR1アゴニスト(例えば、RDX009)、GR−MD−02(Galectin Therapeutics)、ロイシン/シルデナフィル/メトホルミン(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2阻害剤(例えば、シムツズマブ)、MAT−8800(Matinas)、MB−10866(Metabasis)、miR−103/107阻害剤(例えば、RG−125)、MK−4074(Merck & Co.)、ナルメフェン(TaiwanJ)、ニボカサン(Gilead)、NGM−282(NGM Biopharmaceuticals)、オメガ−3カルボン酸もしくはその混合物、PX−102(Phenex)、PX
−104(Phenex)、レモグリフロジンエタボネート(Kissei)、サログリタザル(Zydus−Cadila)、SAR−548304(sanofi−aventis)、タイペルカスト(Kyorin)、ウルソデオキシコール酸、VK2809(Viking)、またはXL335(Exelixis)である、項目26に記載の系。
(項目28)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、炎症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目29)
炎症を処置するための前記薬剤が、T h 17細胞の分化または活性化を低減させる、項目28に記載の系。
(項目30)
炎症を処置するための前記薬剤が、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、TGF−β阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−6阻害剤、IL−17阻害剤、IL−17a阻害剤、IL−17F阻害剤、IL−21阻害剤、IL−23阻害剤(例えば、グセルクマブ)、IMM−124E(Immuron)、RORγt阻害剤(例えば、JTE−151)、RORα阻害剤、ソリスロマイシン(Cempra)、または血管接着タンパク質−1阻害剤(例えばPXS−4728A)である、項目28に記載の系。
(項目31)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、線維症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目32)
線維症を処置するための前記薬剤が、線維症が、CNX−014/023/024/025(Connexios)、エビター(evitar)(AdeTherapeutics)、ガレクチン−3阻害剤、IVA337(Inventiva)、ピルフェニドン、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、またはXOMA089(Xoma)である、項目31に記載の系。
(項目33)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、PTP1b阻害剤、およびASK1阻害剤からなる群から選択される、項目19に記載の系。
(項目34)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目19に記載の系。
(項目35)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から34のいずれか一項に記載の系。
(項目36)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から35のいずれか一項に記載の系。
(項目37)
ACC阻害剤、1種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ACC阻害剤を含む組成物を投与することを含む方法。
(項目2)
前記ACC阻害剤が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体からなる群から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ACC阻害剤が、式I:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から4のいずれか一項に記載の方法
(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R 1 は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO 2 R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 およびL 2 のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OH) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。
(項目6)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ACC阻害剤が、一般式II:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R 1 は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、またはHyであ
り、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R 2 は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素か
ら選択され、
R z は、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目9)
前記ACC阻害剤が、一般式III:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、R z は存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R 1 は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素から選択され、
R z は、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。
(項目10)
前記ACC阻害剤が一般式IV:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O) 2 −であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O) 2 −、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R 1 は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、
−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO 2 R、−B(OR) 2 、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R 2 は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、もしくは−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素から選択され、
nは0〜5である)。
(項目11)
前記ACC阻害剤が、式V:
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の方法(式中、
Wは、−C(R z )−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(R z )−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R 1 は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R 1 は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 RN(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rで必要に応じて置換されているC 1〜4 脂肪族であり、
R 2 は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR) 2 、−SO 2 RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R 1 およびR 2 は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または
窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L 1 は、共有結合的結合、またはR 5 およびR 5’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L 2 は、共有結合的結合、またはR 7 およびR 7’ で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R 3 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R) 2 、−C(O)N(R)S(O) 2 R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、−B(OR) 2 、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R 4 は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR 8 で必要に応じて置換されており、
R 5 およびR 5 ’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO 2 Rであるか、またはR 5 およびR 5’ は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R 7 およびR 7’ のそれぞれは、独立して、−R、−OR 6 、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO 2 R、もしくは−B(OR) 2 であるか、あるいはR 7 およびR 7’ は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R 6 は、−R、−C(O)N(R) 2 、または−C(O)Rであり、
各R 8 は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 または重水素から選択され、
各R z は、独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。
(項目12)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が同時に投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が逐次投与される、項目2から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が脂肪症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝線維症である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝硬変である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ACC阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系。
(項目20)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗糖尿病剤である、項目19に記載の系。
(項目21)
前記抗糖尿病剤が、アデノシンA 1 受容体アゴニスト(例えばアデノシン、CCPA、CVT−3619、GR−190718)、アデノシンA 2 受容体アンタゴニスト(例えば、イストラデフィリン、SCH−58261)、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレアスタチン(treastatin)、AL−3688)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン(diposine)、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Q、サルボスタチン、ボグリボース)、アミリン類似体(例えば、AC164209およびプラムリンチド)、AMPK活性化剤、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、DGAT−2阻害剤、DPP−4阻害剤(例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン)、ERN1阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤、FGF21誘導体、フルクトース1,6−ジホスファターゼ阻害剤、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、グルコキナーゼ阻害剤(例えば、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、およびGKM−001)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、GSK−3阻害剤、GPR119アゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)アゴニスト(例えば、INT−777、XL−475)、GPR39モジュレーター、GPR40アゴニスト(例えば、TAK−875)、GPR41モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR81モジュレーター、GPR120アゴニスト、HSL阻害剤、IκB阻害剤、ILI−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体(これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む)、インスリン様増殖因子(IGF−1)もしくはその類似体、インスリ
ン分泌促進物質、JNK阻害剤(例えば、CC−359)、カッパオピオイド受容体モジュレーター、LY3084077、Kvl.3阻害剤(例えば、ChTX、クロファズミン(clofazmine)、WIN−173173)、MAP4K4阻害剤、MC 1 もしくはMC 4 アゴニスト(例えば、アファメラノチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、NF−κB阻害剤、ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、PDE−10阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、PKC(PKC−アルファ、PKC−ベータ、およびPKC−ガンマを含む)阻害剤、PPARα/γ二重アゴニスト、PTP1b阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、レチノール結合タンパク質4阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、SGLT1阻害剤(例えば、GSK1614235)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、MSDC−0602、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、TORC2阻害剤、ウロテンシンII受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト(例えば、DDAVP、WAY−141608)、またはVPAC2受容体アゴニストである、項目20に記載の系。
(項目22)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗肥満剤である、項目19に記載の系。
(項目23)
前記抗肥満剤が、apoB−MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、JTT130、SLX4090、ユシスタピド)、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、ボンベシン受容体アゴニスト、BRS3モジュレーター、CB1受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、CCK A アゴニスト、毛様体神経栄養因子(CNTF)もしくはその類似体(例えば、アキソキン、NT−501)、ブプロプリオン/ナルトレキソン、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、プラムリンチド/メトレレプチン、5−HT 2C アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、H3アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、レプチンもしくはその類似体(例えば、メトレレプチン)、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン)、MC 1 もしくはMC 4 アゴニスト(例えば、アファメラチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、MetAp2阻害剤(例えば、ZGN−433)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン)、ニューロメジンU受容体アゴニスト、NPYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリット)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、SB−334,867、SB−408,124、SB−649,868、スボレキサント)、オキシントモジュリンもしくはその類似体、PYYもしくはその類似体(例えば、PYY 1−36 、PYY 3−36 )、フェンテルミン/トピラメート、RXR−アルファモジュレーター、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD−1)阻害剤、または交感神経様作用剤である、項目22に記載の系。
(項目24)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、代謝障害を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目25)
代謝障害を処置するための前記薬剤が、ABCトランスポーター活性化剤、ACT−434964(Actelion)、ANG−5阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、MC4262)、CCX−872、DUR−928(Durect)、ESP41091、F−652(Generon)、FGF21アゴニスト(例えば、BMS−986036)、ホメピゾール(Raptor)、FXRアゴニスト、二重FXR/TGR5アゴニスト(例えば、INT−767)、グレリンアンタゴニスト(例えば、TZP−301)、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、GPR17モジュレーター、GPR119アゴニスト、IG−MD−014(Indigene)、IMM−124E(Immuron)、リソソーム経路モジュレーター(例えば、CAT5000)、メラニン−凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト(例えば、KI−1361−17)、MCL1阻害剤(例えば、CMPX−1023)、mTORC1阻害剤、NaCT(例えば、SLC13A5)阻害剤、NHE3阻害剤(例えば、RDX−011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI−4050(ProMetic)、プロテオスタシス制御因子(例えば、PTI−130、PTI−428、PTI−C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX−102(Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK阻害剤、SBC−104(Synageva BioPharma)、SPX−100(Spherix)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤(例えば、CVT−12805)、TRC150094(Torrent)、またはZYH7(Zydus Cadila)であるである、項目24に記載の系。
(項目26)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、脂肪症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目27)
脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体(例えば、PX811013)、アラムコール(Galmed)、ASK1阻害剤(例えば、GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸封鎖剤(例えば、オベチコール酸)、BL−1060(Galmed)、BMS986171(Bristol−Myers Squibb)、CCR5/CCR2アンタゴニスト(例えば、セニクリビロック)、カンナビジオール、CER−209(Cerenis)、システアミン類似体(例えば、RP−103、RP−104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、エラフィブラノール(Genfit)、エムリカサン(Idun)、エチルエイコサペンタエン酸(Mochida)、FXRアゴニスト、GPBAR1アゴニスト(例えば、RDX009)、GR−MD−02(Galectin Therapeutics)、ロイシン/シルデナフィル/メトホルミン(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2阻害剤(例えば、シムツズマブ)、MAT−8800(Matinas)、MB−10866(Metabasis)、miR−103/107阻害剤(例えば、RG−125)、MK−4074(Merck & Co.)、ナルメフェン(TaiwanJ)、ニボカサン(Gilead)、NGM−282(NGM Biopharmaceuticals)、オメガ−3カルボン酸もしくはその混合物、PX−102(Phenex)、PX
−104(Phenex)、レモグリフロジンエタボネート(Kissei)、サログリタザル(Zydus−Cadila)、SAR−548304(sanofi−aventis)、タイペルカスト(Kyorin)、ウルソデオキシコール酸、VK2809(Viking)、またはXL335(Exelixis)である、項目26に記載の系。
(項目28)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、炎症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目29)
炎症を処置するための前記薬剤が、T h 17細胞の分化または活性化を低減させる、項目28に記載の系。
(項目30)
炎症を処置するための前記薬剤が、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、TGF−β阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−6阻害剤、IL−17阻害剤、IL−17a阻害剤、IL−17F阻害剤、IL−21阻害剤、IL−23阻害剤(例えば、グセルクマブ)、IMM−124E(Immuron)、RORγt阻害剤(例えば、JTE−151)、RORα阻害剤、ソリスロマイシン(Cempra)、または血管接着タンパク質−1阻害剤(例えばPXS−4728A)である、項目28に記載の系。
(項目31)
前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、線維症を処置するための薬剤である、項目19に記載の系。
(項目32)
線維症を処置するための前記薬剤が、線維症が、CNX−014/023/024/025(Connexios)、エビター(evitar)(AdeTherapeutics)、ガレクチン−3阻害剤、IVA337(Inventiva)、ピルフェニドン、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、またはXOMA089(Xoma)である、項目31に記載の系。
(項目33)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、PTP1b阻害剤、およびASK1阻害剤からなる群から選択される、項目19に記載の系。
(項目34)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、項目19に記載の系。
(項目35)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から34のいずれか一項に記載の系。
(項目36)
前記ACC阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、項目19から35のいずれか一項に記載の系。
(項目37)
ACC阻害剤、1種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
Claims (37)
- 非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組成物であって、ACC阻害剤を含む組成物。
- 前記ACC阻害剤が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体からなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ACC阻害剤が、式I:
(式中、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1およびL2のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OH)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である)。 - 前記ACC阻害剤が、一般式II:
(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Xは、O、S、NまたはNRであり、
各Yは、独立して、C、N、またはOであり、
各Zは、独立して、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。 - 前記ACC阻害剤が、一般式III:
(式中、
Wは、酸素または硫黄であり、
Qは、CまたはNであり、QがNである場合、Rzは存在せず、
Xは、−O−、−S−、または−NR−であり、
各Zは、独立して、CまたはNであるが、ただし、両方のZがNではないものとし、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、−CN、=O、および=Sから選択され、
nは0〜5である)。 - 前記ACC阻害剤が一般式IV:
(式中、
Wは、−C(O)−、−C(S)−、または−S(O)2−であり、
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)2−、またはNであり、
Xは、−O−、−S−、−NR−、またはNであり、
Yは、CまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、
−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−SO2R、−B(OR)2、またはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択され、R2は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
nは0〜5である)。 - 前記ACC阻害剤が、式V:
(式中、
Wは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Qは、−C(Rz)−、−C(O)−、または−C(S)−であり、
Jは、CまたはNであるが、ただし、JがNである場合、R1は存在しないものとし、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、CまたはNであり、
R1は、水素、または、1つもしくは複数のハロゲン、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、もしくは−SO2Rで必要に応じて置換されているC1〜4脂肪族であり、
R2は、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−B(OR)2、−SO2RまたはHyであり、Hyは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
R1およびR2は、一緒になって、必要に応じて置換されている4〜7員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または5〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
L1は、共有結合的結合、またはR5およびR5’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
L2は、共有結合的結合、またはR7およびR7’で必要に応じて置換されている1〜6員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)RN(R)2、−C(O)N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、−B(OR)2、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
R4は、水素、あるいは3〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、n個のR8で必要に応じて置換されており、
R5およびR5’のそれぞれは、独立して、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、もしくは−SO2Rであるか、またはR5およびR5’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
R7およびR7’のそれぞれは、独立して、−R、−OR6、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、−SO2R、もしくは−B(OR)2であるか、あるいはR7およびR7’は、一緒になって、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
R6は、−R、−C(O)N(R)2、または−C(O)Rであり、
各R8は、独立して、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−N(R)2または重水素から選択され、
各Rzは、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、および−CNからなる群から選択され、
nは0〜5である)。 - 前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が同時に投与されることを特徴とする、請求項2から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ACC阻害剤および前記1種または複数種の追加の治療剤が逐次投与されることを特徴とする、請求項2から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患が脂肪症である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝線維症である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝硬変である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患がNASHによって引き起こされる肝細胞癌(HCC)である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ACC阻害剤を、1種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗糖尿病剤である、請求項19に記載の系。
- 前記抗糖尿病剤が、アデノシンA1受容体アゴニスト(例えばアデノシン、CCPA、CVT−3619、GR−190718)、アデノシンA2受容体アンタゴニスト(例えば、イストラデフィリン、SCH−58261)、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、AL−3688)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Q、サルボスタチン、ボグリボース)、アミリン類似体(例えば、AC164209およびプラムリンチド)、AMPK活性化剤、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、DGAT−2阻害剤、DPP−4阻害剤(例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン)、ERN1阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤、FGF21誘導体、フルクトース1,6−ジホスファターゼ阻害剤、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、グルコキナーゼ阻害剤(例えば、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、およびGKM−001)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、GSK−3阻害剤、GPR119アゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)アゴニスト(例えば、INT−777、XL−475)、GPR39モジュレーター、GPR40アゴニスト(例えば、TAK−875)、GPR41モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR81モジュレーター、GPR120アゴニスト、HSL阻害剤、IκB阻害剤、ILI−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体(これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む)、インスリン様増殖因子(IGF−1)もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、JNK阻害剤(例えば、CC−359)、カッパオピオイド受容体モジュレーター、LY3084077、Kvl.3阻害剤(例えば、ChTX、クロファジミン、WIN−173173)、MAP4K4阻害剤、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラノチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、NF−κB阻害剤、ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、PDE−10阻害剤、PDHK2阻害剤、PDHK4阻害剤、PKC(PKC−アルファ、PKC−ベータ、およびPKC−ガンマを含む)阻害剤、PPARα/γ二重アゴニスト、PTP1b阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、レチノール結合タンパク質4阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、SGLT1阻害剤(例えば、GSK1614235)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、GSK184072)、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、MSDC−0602、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン)、TORC2阻害剤、ウロテンシンII受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト(例えば、DDAVP、WAY−141608)、またはVPAC2受容体アゴニストである、請求項20に記載の系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が抗肥満剤である、請求項19に記載の系。
- 前記抗肥満剤が、apoB−MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド、JTT130、SLX4090、ユシスタピド)、β3−アドレナリン作用アゴニスト(例えば、アミベグロン、AZ−40140、CL−316,243、KRP−204、L−742,791、L−796,568、LY−368,842、LY−377,604、ミラベグロン、Ro40−2148、ソラベグロン、SWR−0342SA)、ボンベシン受容体アゴニスト、BRS3モジュレーター、CB1受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、CCKAアゴニスト、毛様体神経栄養因子(CNTF)もしくはその類似体(例えば、アキソキン、NT−501)、ブプロプリオン/ナルトレキソン、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、プラムリンチド/メトレレプチン、5−HT2Cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、GLP1アゴニスト(例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド)、混合したグルカゴン受容体/GLP−1アゴニスト(例えば、MAR−701、ZP2929)、H3アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、レプチンもしくはその類似体(例えば、メトレレプチン)、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン)、MC1もしくはMC4アゴニスト(例えば、アファメラチド、BMS−470539、ブレメラノチド、Melanotan II、PF−00446687、PL−6983、セトメラノチド、およびTHIQ)、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、MetAp2阻害剤(例えば、ZGN−433)、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン)、ニューロメジンU受容体アゴニスト、NPYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリット)、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、SB−334,867、SB−408,124、SB−649,868、スボレキサント)、オキシントモジュリンもしくはその類似体、PYYもしくはその類似体(例えば、PYY1−36、PYY3−36)、フェンテルミン/トピラメート、RXR−アルファモジュレーター、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD−1)阻害剤、または交感神経様作用剤である、請求項22に記載の系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、代謝障害を処置するための薬剤である、請求項19に記載の系。
- 代謝障害を処置するための前記薬剤が、ABCトランスポーター活性化剤、ACT−434964(Actelion)、ANG−5阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、MC4262)、CCX−872、DUR−928(Durect)、ESP41091、F−652(Generon)、FGF21アゴニスト(例えば、BMS−986036)、ホメピゾール(Raptor)、FXRアゴニスト、二重FXR/TGR5アゴニスト(例えば、INT−767)、グレリンアンタゴニスト(例えば、TZP−301)、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、GPR17モジュレーター、GPR119アゴニスト、IG−MD−014(Indigene)、IMM−124E(Immuron)、リソソーム経路モジュレーター(例えば、CAT5000)、メラニン−凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト(例えば、KI−1361−17)、MCL1阻害剤(例えば、CMPX−1023)、mTORC1阻害剤、NaCT(例えば、SLC13A5)阻害剤、NHE3阻害剤(例えば、RDX−011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI−4050(ProMetic)、プロテオスタシス制御因子(例えば、PTI−130、PTI−428、PTI−C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX−102(Phenex)、RG7410、RG7652、ROCK阻害剤、SBC−104(Synageva BioPharma)、SPX−100(Spherix)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害剤(例えば、CVT−12805)、TRC150094(Torrent)、またはZYH7(Zydus Cadila)である、請求項24に記載の系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、脂肪症を処置するための薬剤である、請求項19に記載の系。
- 脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体(例えば、PX811013)、アラムコール(Galmed)、ASK1阻害剤(例えば、GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸封鎖剤(例えば、オベチコール酸)、BL−1060(Galmed)、BMS986171(Bristol−Myers Squibb)、CCR5/CCR2アンタゴニスト(例えば、セニクリビロック)、カンナビジオール、CER−209(Cerenis)、システアミン類似体(例えば、RP−103、RP−104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、エラフィブラノール(Genfit)、エムリカサン(Idun)、エチルエイコサペンタエン酸(Mochida)、FXRアゴニスト、GPBAR1アゴニスト(例えば、RDX009)、GR−MD−02(Galectin Therapeutics)、ロイシン/シルデナフィル/メトホルミン(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2阻害剤(例えば、シムツズマブ)、MAT−8800(Matinas)、MB−10866(Metabasis)、miR−103/107阻害剤(例えば、RG−125)、MK−4074(Merck & Co.)、ナルメフェン(TaiwanJ)、ニボカサン(Gilead)、NGM−282(NGM Biopharmaceuticals)、オメガ−3カルボン酸もしくはその混合物、PX−102(Phenex)、PX
−104(Phenex)、レモグリフロジンエタボネート(Kissei)、サログリタザル(Zydus−Cadila)、SAR−548304(sanofi−aventis)、タイペルカスト(Kyorin)、ウルソデオキシコール酸、VK2809(Viking)、またはXL335(Exelixis)である、請求項26に記載の系。 - 前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、炎症を処置するための薬剤である、請求項19に記載の系。
- 炎症を処置するための前記薬剤が、Th17細胞の分化または活性化を低減させる、請求項28に記載の系。
- 炎症を処置するための前記薬剤が、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、TGF−β阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−6阻害剤、IL−17阻害剤、IL−17a阻害剤、IL−17F阻害剤、IL−21阻害剤、IL−23阻害剤(例えば、グセルクマブ)、IMM−124E(Immuron)、RORγt阻害剤(例えば、JTE−151)、RORα阻害剤、ソリスロマイシン(Cempra)、または血管接着タンパク質−1阻害剤(例えばPXS−4728A)である、請求項28に記載の系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも1種が、線維症を処置するための薬剤である、請求項19に記載の系。
- 線維症を処置するための前記薬剤が、CNX−014/023/024/025(Connexios)、エビター(evitar)(AdeTherapeutics)、ガレクチン−3阻害剤、IVA337(Inventiva)、ピルフェニドン、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、またはXOMA089(Xoma)である、請求項31に記載の系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害剤、ファルネソイドXレセプター(FXR)アゴニスト、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP1)アゴニスト、グルタチオン前駆体、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)阻害剤、IL−1βアンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LPL遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ2(LOXL2)阻害剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、ホスホリパーゼC(PLC)阻害剤、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニスト、Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α(TNFα)リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、PTP1b阻害剤、およびASK1阻害剤からなる群から選択される、請求項19に記載の系。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、BLX−1002、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、GFT−505、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル(エチルエイコサペンタエン酸)、IMM−124E、KD−025、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、MGL−3196、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、PX−102、レモグリフロジンエタボネート、SHP−626、ソリスロマイシン、タイペルカスト、TRX−318、ウルソデオキシコール酸、およびVBY−376から選択される、請求項19に記載の系。
- ACC阻害剤、1種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
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