TW201910338A - 作為acc抑制劑的化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明屬醫藥化學領域，涉及一類作為乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑的化合物及其應用，具體地，本發明提供式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防ACC表達相關疾病，例如纖維化疾病、代謝性疾病、癌症或者組織增生類疾病的用途。本發明的化合物對ACC具有良好的抑制活性，非常有望成為纖維化疾病、代謝性疾病、癌症或者組織增生類疾病的治療藥物。

Description

作為ACC抑制劑的化合物及其應用
本發明屬醫藥化學領域，具體涉及一類作為乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防ACC表達相關疾病，例如纖維化疾病、代謝性疾病、癌症或者組織增生類疾病的用途。
乙醯輔酶A羧化酶(ACC)是催化乙醯輔酶A反應生成丙二醯輔酶A的生物素酶，該催化反應是制約脂肪酸合成第一階段的限速步驟。在哺乳動物中，ACC以兩種組織特異性同功酶的形式存在，其中ACC1主要存在於脂質生成組織，如肝臟和脂肪，而ACC2主要存在於氧化組織，如肝臟、心臟和骨胳肌。ACC1和ACC2是由獨立基因編碼，雖然呈現不同的細胞分佈，但二者共有75%的總體氨基酸序列一致性。在肝臟中，脂肪酸(FA)的合成和伸長是藉由ACC1催化乙醯輔酶A生成的丙二醯基輔酶A，從而促使三酸甘油酯形成和極低密度脂蛋白(VLDL)產生。在合成脂肪酸能力有限的心臟和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二醯基輔酶A發揮調控FA氧化的功能[Tong L, Harwood HJ Jr. J Cell Biochem. 2006, 99(6):1476-1788.]。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）被認為是肝臟代謝異常的兩種表現，是目前最為常見的慢性肝病，而且其發病率正在逐年攀升。其中NASH可能會進一步發展為肝硬化和肝癌，可能引起由肝臟疾病引起的死亡。目前該類疾病缺乏有效的治療策略，現有治療藥物仍然是以噻唑烷二酮類為代表的胰島素增敏劑和抗氧化劑（如維生素E），此外包括降脂藥物、血管緊張素受體拮抗劑、多不飽和脂肪酸等，治療效果非常有限。在目前的多項研究中，ACC1和ACC2被認為是有望治療NAFLD和NASH的藥物作用靶點[Geraldine Harriman, Jeremy Greenwood, Sathesh Bhat, et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2016, 113(13): E1796-E1805.]。
對於標靶ACC途徑的藥物研究已有一定進展和研究基礎，藉由抑制ACC1和ACC2可以抑制肝臟細胞內脂肪的從頭(de novo)合成，該治療方案可顯著降低肝臟脂肪含量和硬化程度，同時較早降低肝纖維化標誌物濃度。另有研究表明，對ACC1和ACC2同時抑制可降低腫瘤組織中重新產生FA的能力，具有抑制腫瘤細胞生長的作用[Svensson RU, Parker SJ, Eichner LJ， et al. Nat Med. 2016, 22(10):1108-1119.]。不過，仍然需要開發更優異的ACC抑制劑，以便獲得活性更優且安全性更高的藥物，從而用於治療ACC介導的事件相關的疾病，如纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病。
本發明的一個目的是提供通式I所示的一類具有ACC抑制活性的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中： L選自亞烷基、3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3選自烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； X不存在或為氧原子； R2 選自3~8元環烷基、4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基和7~13元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的雙雜環基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基取代，且當L為時R2 不為氧雜環丁基和四氫吡喃基； n選自0、1、2和3，且當n為0時R2 不為羥基環己基。
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或前藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或前藥和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或前藥和另一種或多種ACC抑制劑的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶、前藥或藥物組合物在製備用於抑制患者中的ACC表達相關疾病，例如纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病的應用。
針對上述目的，本發明提供以下技術方案：
第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中： L選自亞烷基、3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； X不存在或為氧原子； R2 選自3~8元環烷基、4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基和7~12元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的雙雜環基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基取代，且當L為時R2 不為氧雜環丁基和四氫吡喃基； n選自0、1、2和3，且當n為0時R2 不為羥基環己基。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
L選自亞C1-8 烷基、3~8元亞環烷基、6~14元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~4個雜原子的亞雜環烷基和8~12元含有1~4個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、6~10元芳基和5~12元雜芳基取代；
進一步較佳地，L選自亞C1-6 烷基、3~6元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~6元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和8~10元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、萘基和5~8元雜芳基取代；
更一步較佳地，L選自亞甲基、、亞苯基、氮雜亞環丁基和，它們任選被一個或多個羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
R1 選自氫、氟、羧基、鹵代C1-6 烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ；較佳地，R1 選自氫、氟、羧基、氟乙基氧基、氯乙基氧基、溴乙基氧基、氟丙基氧基、氯丙基氧基、溴丙基氧基、氯丁基氧基、溴丁基氧基、氟丁基氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
R3 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、C1-6 烷基、羧基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基、萘基和5~6元雜芳基取代；
進一步較佳地，R3 選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基和嗎啉基，它們任選被一個或多個羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~2個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~2個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個C1-6 烷基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基和5~6元雜芳基取代；
進一步較佳地，R4 為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基和嗎啉基，它們任選被一個或多個C1-4 烷基、鹵素、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中：
R2 選自3~6元環烷基、4~6元含有1~2個雜原子的雜環烷基和8~10元飽和或部分不飽和的含有1~2個雜原子的雙雜環基，它們任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、C1-4 烷基碸基、3~6元環烷基醯基、氧代基團和5~6元含有1~3個雜原子的雜芳基取代，且當L為時R2 不為氧雜環丁基和四氫吡喃基；
進一步較佳地，R2 選自環己基、氮雜環丁基、呱啶基、、、、、、、、、、、、、、、和它們任選被一個或多個羥基、甲基、三氟甲基、三氟乙基、乙醯基、乙醯氨基、甲磺醯基、乙磺醯基、環己基甲醯基、氧代基團和咪唑基取代。
在一些實施方案中，根據本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述式I具有如下式II的結構：
其中L、R1 、R2 和X具有以上通式I中的定義。
在另一些實施方案中，根據本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述式I具有如下式III的結構：
其中L、R1 、R2 和X具有以上通式I中的定義。
在一些實施方案中，根據本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述式I具有如下式IV的結構：
其中
L選自亞烷基、3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代；
R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3選自烷基、3~8元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代；
X不存在或為氧原子；
n、p、q分別選自0、1、2和3；
M選自一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其任選被一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、氧代基團取代。
在一些實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中L選自亞C1-6 烷基、3~6元亞環烷基、亞苯基、3~6元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和8~10元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、6~10元芳基和5~12元雜芳基取代；進一步較佳地，L選自亞甲基、、亞苯基、氮雜亞環丁基和，它們任選被一個或多個羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
在一些實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中R1 選自氫、氟、羧基、鹵代C1-6 烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ；較佳地，R1 選自氫、氟、羧基、氟乙基氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、C1-6 烷基、羧基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基、萘基和5~6元雜芳基取代取代，R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~2個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~2個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個C1-6 烷基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基和5~6元雜芳基取代。
在一些實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中n、p、q分別選自0、1和2。
在一些實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中M選自一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、C1-4 烷基碸基、3~6元環烷基醯基、氧代基團和5~6元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~8元環烷基、3~8元雜環烷基、3~8元芳基或3~8元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、氧代基團取代；進一步較佳地，M選自一個或多個羥基、甲基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、三氟乙基、乙醯基、乙醯氨基、甲磺醯基、乙磺醯基、環己基甲醯基、氧代基團和咪唑基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~6元環烷基、3~6元雜環烷基、3~6元芳基或3~6元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-3 烷基、氨基C1-3 烷基、C1-3 烷基氨基、C1-3 烷氧基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、C1-3 烷醯基氨基、氧代基團取代。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中L為。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中R1 為。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中n、p、q分別為1。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中結構選自、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
在一些實施方案中，根據本發明的通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述式I具有如下式V的結構：
其中
L選自3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代；
R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3選自烷基、3~8元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代；
X不存在或為氧原子；
n選自0、1、2和3；和
M選自一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其任選被一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、氧代基團取代。
在一些實施方案中，根據本發明的通式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中L選自3~6元亞環烷基、亞苯基、3~6元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和8~10元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、6~10元芳基和5~12元雜芳基取代；進一步較佳地，L選自、亞苯基、氮雜亞環丁基和，它們任選被一個或多個羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
在一些實施方案中，根據本發明的通式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中R1 選自氫、氟、羧基、鹵代C1-6 烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ；較佳地，R1 選自氫、氟、羧基、氟乙基氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、羧基、鹵素、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、萘基和5~6元雜芳基取代，R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~2個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~2個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個C1-6 烷基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基和5~6元雜芳基取代；
在一些實施方案中，根據本發明的通式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中n選自0、1和2。
在一些實施方案中，根據本發明的通式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中M選自一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、C1-4 烷基碸基、3~6元環烷基醯基、氧代基團和5~6元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~8元環烷基、3~8元雜環烷基、3~8元芳基或3~8元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、氧代基團取代；進一步較佳地，M選自一個或多個羥基、甲基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、三氟乙基、乙醯基、乙醯氨基、甲磺醯基、乙磺醯基、環己基甲醯基、氧代基團和咪唑基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~6元環烷基、3~6元雜環烷基、3~6元芳基或3~6元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-3 烷基、氨基C1-3 烷基、C1-3 烷基氨基、C1-3 烷氧基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、C1-3 烷醯基氨基、氧代基團取代。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中X為-O-。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
本發明提供了以下具體化合物：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， ，和。
或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥。
另一方面，本發明提供本發明的通式化合物的製備方法：
a) 式(1)的化合物與式(2)的化合物反應得到式(3)的中間體；
b) 式(3)的中間體經常規反應得到通式(I)的化合物。
其中，步驟b)的常規反應包括但不限於如下的反應，如將式(3)的中間體經過溴代反應、Stille偶聯反應、水解反應、縮合反應得到通式(I)的化合物等。
其中，L、X、R1 和R2 具有通式I中的含義；R5 選自氫或溴；在製備過程中，R1 和R2 必要時有保護基，例如甲基、乙基、叔丁基、乙醯基、叔丁氧羰基等保護基。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥和藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，還包含選自下列組成的一種或多種：其它ACC抑制劑、膽汁酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ部分激動劑、PPAR-α/γ激動劑、雙胍類、ASK1抑制劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素-血管收縮素系統抑制劑、三酸甘油酯合成抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑、微粒體三酸甘油酯傳遞抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、煙酸、利尿劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管舒張劑、血管收縮素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素激導性阻斷劑、α1阻斷劑、α2激動劑、醛固酮抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、腎素抑制劑、血管生成素2結合劑、DGAT-1抑制劑、AZD7687、LCQ908、DGAT-2抑制劑、PDE-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲、α-澱粉酶抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、GLP-1調節劑、SIRT-1抑制劑、胰島素促泌素、A2拮抗劑、JNK抑制劑、葡糖激酶活化劑、胰島素、胰島素模擬物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、SGLT2抑制劑、升糖素受體調節劑、GPR119調節劑、FGF21衍生物、TGR5(GPBAR1)受體激動劑、GPR40激動劑、GPR120激動劑、煙酸受體(HM74A)活化劑、SGLT1抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2抑制劑、CCR5抑制劑、PKC抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲氨酸棕櫚醯基轉移酶抑制劑、GPR81調節劑、GPR39調節劑、GPR43調節劑、GPR41調節劑、GPR105調節劑、Kv1.3抑制劑、視黃醇結合蛋白4抑制劑、糖皮質激素受體調節劑、生長抑素受體抑制劑、PDHK2抑制劑、PDHK4抑制劑、MAP4K4抑制劑、IL1-β調節劑、RXR-α調節劑、11-β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑、SCD-1抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再吸收抑制劑、β-3-腎上腺素激導性受體激動劑、多巴胺受體激動劑、黑素細胞刺激激素和其類似物、5-HT2C激動劑、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑、減食欲劑、NPY拮抗劑、PYY3-36(和其類似物)、BRS3調節劑、擬甲狀腺素劑、脫氫表雄甾酮、糖皮質激素激動劑或拮抗劑、食欲激素受體拮抗劑、人類刺鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、H3拮抗劑或反向激動劑、神經介素U激動劑、MTP/ApoB抑制劑、CB1受體拮抗劑或反向激動劑、胃內激素激動劑或拮抗劑、調酸素和其類似物、單胺吸收抑制劑等。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥及包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物在製備用於抑制患者中的ACC表達相關疾病，例如纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病的應用。
可以將本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於經口途徑，皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下和鼻內。所述製劑可以藉由任何途徑施用，例如藉由口服，藉由輸注或推注，藉由經上皮或皮膚黏膜(例如口腔黏膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可藉由本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，或包含其的藥物組合物在製備治療ACC表達相關疾病，例如纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病的藥物中的用途，其中所述纖維化疾病選自肝纖維化，其中所述代謝性疾病選自肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎，其中所述腫瘤和增生性疾病選自肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、惡性淋巴腫瘤，膀胱、前列腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺和卵巢的原發和復發性實體瘤。
在一些實施方案中，本發明涉及一種治療纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或前藥，或包含其的藥物組合物，其中所述的纖維化疾病選自肝纖維化，其中所述代謝性疾病選自肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎，其中所述腫瘤和增生性疾病選自肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、惡性淋巴腫瘤，膀胱、前列腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺和卵巢的原發和復發性實體瘤。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
本發明“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，較佳含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，進一步較佳含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“羧基”是指分子中含有羧基(-COOH)的基團。羧基的非限制性實例包括：甲酸基(-COOH)、乙酸基(-CH2 COOH)、丙酸基(-CH2 CH2 COOH)、等。本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素取代的烷基。
本發明的“羥基烷基”是指至少被一個羥基取代的烷基。
本發明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“亞烷基”是指烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞甲基(-CH2 -或=CH2 )，亞乙基(-CH2 -CH2 -)，亞丙基(-CH2 -CH2 -CH2 -)等，在本文中，所述的“亞C1-6 烷基”是指C1-6 烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“環烷基”是指環狀的飽和烴基。合適的環烷基可以為取代或未取代的具有3~8個碳原子的單環、二環或三環飽和烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明的“含有1~3個雜原子的雜環烷基”是指環烷基的環上碳原子被1~3個雜原子取代後得到的基團，如氮雜環丁基(或)、呱啶基(或)、四氫吡喃基、嗎啉基等，在本文中，所述的“4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基”是指4~10元環烷基的環上碳原子被1~3個雜原子取代後得到的基團，所述的“4~6元含有1~3個雜原子的雜環烷基”是指4~6元環烷基的環上碳原子被1~3個雜原子取代後得到的基團。
本發明的“含有1~3個雜原子的雙雜環基”是指飽和或部分不飽和的雙環烷基的環上碳原子被1~3個雜原子取代後得到的基團，如、、、、、等，在本文中，所述的“7~12元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的雙雜環基”是指7~12元飽和或部分不飽和的雙環烷基的環上碳原子被1~3個雜原子取代後得到的基團，所述的“8~10元飽和或部分不飽和的含有1~2個雜原子的雙雜環基” 是指8~10元飽和或部分不飽和的雙環烷基的環上碳原子被1~2個雜原子取代後得到的基團。
本發明的“亞環烷基”是指環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞環丙基(或)，亞環丁基(、或)、亞環己基(、或)等，在本文中，所述的“3~8元亞環烷基”是指3~8元環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“3~6元亞環烷基”是指3~6元亞環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“含有1~3個雜原子的亞雜環烷基”是指亞環烷基的環上碳原子被1~3個雜原子取代後得到的基團，如氮雜亞環丁基()、氮雜亞環己基()等，在本文中，所述的“3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基”是指3~8元飽和或不飽和的含有1~3個雜原子的環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“3~6元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基”是指3~6元飽和或不飽和的含有1~3個雜原子的環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“芳基”是指芳烴分子的芳核碳上去掉一個氫原子後所剩下的基團，如苯基、萘基等。
本發明的“亞芳基”是指芳基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞苯基(、或)和亞萘基等。
本發明的“雜芳基”是指芳基的環上碳原子被雜原子取代後得到的基團，如咪唑基(或)、吡唑基、吡啶基、吲哚基等。
本發明的“亞雜芳基”是指雜芳基的芳核上去掉一個氫原子後所剩下的基團，如等。
本發明的化合物中的“氫”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13 C和14 C，氧的同位素包括16 O和18 O等。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。以下實施例中使用的材料如無特殊說明均為商購獲得。
實施例1: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷-1-甲酸
步驟1: 3-氧代環丁烷甲酸乙酯的製備
在1000 mL單口瓶中，將3-氧代環丁烷基羧酸(25.0 g, 219.1 mmol)溶於甲苯(500 mL)，加入原乙酸三乙酯(106.6 g, 657.3 mmol)，在110o C下加熱攪拌5 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入稀鹽酸(1.0 M, 20 mL)淬滅反應。分離有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得標題化合物24.9 g，無需純化，直接投下一步反應。
步驟2: 3-(二苄基氨基)環丁烷甲酸乙酯的製備
將3-氧代環丁烷甲酸乙酯(20.0 g, 140.7 mmol)溶於無水四氫呋喃(800 mL)，依次加入冰醋酸(80 mL)，二苄胺(30.5 g, 154.8 mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉(59.6 g, 281.4 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，過濾，濾液濃縮，再加入二氯甲烷(600 mL)溶解，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)，得標題化合物28.7 g，收率63%。MS (ESI) m/z 324.2 [M+H]+。
步驟3: 3-氨基環丁烷甲酸乙酯的製備
將3-(二苄基氨基)環丁烷甲酸乙酯 (25.0 g, 77.3 mmol)溶於甲醇(1000 mL)，依次加入10% Pd/C (6.2 g )，甲酸銨(48.8 g, 773.9 mmol)，在70o C下加熱1.5 h。反應結束後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，加入乙酸乙酯(500 mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，無需純化，得標題化合物。直接投下一步反應。MS (ESI) m/z 144.1 [M+H]+。
步驟4: 2-(3-(3-(乙氧基羰基)環丁基)脲基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯的製備
於-5o C低溫浴，將2-胺基-4-甲基-3-甲酸乙酯(12.2 g, 65.6 mmol)及三乙胺(26.6 g, 262.4 mmol)的無水二氯甲烷(450 mL)溶液滴至三光氣(19.5 g, 65.6 mmol)的無水二氯甲烷(150 mL)溶液中。滴畢，室溫攪拌1 h，再加入3-氨基環丁烷甲酸乙酯(9.4 g, 65.6 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，加入水(400 mL)，乙酸乙酯萃取(400 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=40:1)，得標題化合物14.2 g，收率61%。MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]+。
步驟5: 3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)環丁烷甲酸乙酯的製備
在500 mL兩口瓶中，將2-(3-(3-(乙氧基羰基)環丁基)脲基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(13.0 g, 36.7 mmol)溶於無水四氫呋喃(230 mL)，在氬氣保護下，加入氫化鈉(1.3 g, 55.0 mmol)，然後在110o C下加熱回流2 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(300 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(400 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=80:1)，得標題化合物5.8 g，收率51 %。MS (ESI) m/z 309.1 [M+H]+ 。
步驟6: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸乙酯的製備
在250 mL三口瓶中，加入3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸乙酯(2.0 g, 6.4 mmol)及三苯基膦(5.1 g, 19.4 mmol)，氬氣保護，加入無水四氫呋喃(100 mL)溶解，再依次加入2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-四氫吡喃氧基)乙醇(1.6 g, 6.5 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (3.9 g, 19.4 mmol)，在40o C下攪拌過夜。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 6:1)，得標題化合物1.7 g，收率48%。MS (ESI) m/z 543.2 [M+H]+ 。
步驟7: 3-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷-1-甲酸乙酯的製備
在100 mL單口瓶中，將3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸乙酯(0.725 g, 1.336 mmol)溶於氯仿(20 mL)，依次加入N -溴代丁二醯亞胺(0.262 g, 1.470 mmol)及偶氮二異丁腈(0.022 g, 0.134 mmol)，室溫攪拌2 h。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物0.778 g，收率94%。MS (ESI) m/z 621.1 [M+H]+ 。
步驟8: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸乙酯的製備
在25 mL兩口瓶中，加入3-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(0.753 g, 1.212 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.111 g, 0.121 mmol)及2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(0.231 g, 0.485 mmol)，氬氣保護，然後加入無水甲苯(9 mL)，再加入2-三正丁錫基噁唑(0.870 g, 2.423 mmol)，在90o C下攪拌過夜。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物0.364 g，收率49 %。MS (ESI) m/z 610.2 [M+H]+ 。
步驟9: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4 -二氧代-1,2-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(4H )-基)環丁烷甲酸的製備
在25 mL單口瓶中，將3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸乙酯(0.200 g, 0.328 mmol)溶於乙醇(10 mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1.0 M, 4.0 mL)，室溫反應0.5 h。反應結束後，濃縮去除大部分乙醇，稀鹽酸(1.0 M)酸化至pH 3~4，乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，合併有機層，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)，得標題化合物0.074 g，收率39 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32–7.27 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.44–5.38 (m, 1H), 5.36–5.30 (m, 1H), 4.22–4.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79–3.65 (m, 2H), 3.47–3.39 (m, 1H), 3.37–3.28 (m, 2H), 3.19–3.07 (m, 2H), 3.07–2.95 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.75–2.65 (m, 2H), 1.77–1.69 (m, 2H), 1.58–1.50 (m, 1H), 1.43–1.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 580.1 [M-H]- 。
實施例2: 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2–((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
步驟1: 2-(3-(3,3-二氟環丁胺基)脲基)-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯的製備
於-5o C低溫浴，將2-胺基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(5.786 g, 19.5 mmol)和三乙胺(11.84 g,117 mmol)的無水二氯甲烷(110 mL)溶液滴加至三光氣(5.786 g, 19.5 mmol)的無水二氯甲烷(50 mL)溶液中。滴完0o C攪拌1.5 h，移至室溫。加入3,3-二氟環丁胺(2.8 g, 19.5 mmol)，反應過夜。濃縮，矽膠柱層析，再用乙酸乙酯打漿，產品溶於乙酸乙酯。母液濃縮得標題化合物4.5 g，收率80%。MS (ESI) m/z 319.1 [M+H]+ 。
步驟2: 3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
在250 mL兩口瓶中，將2-(3-(3,3-二氟環丁胺基)脲基)-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(2.5 g, 7.86 mmol)溶於無水四氫呋喃(20 mL)和無水N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，在氬氣保護下，加入氫化鈉(0.472 g, 11.79 mmol)，然後在110o C下加熱回流2 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(40 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(40 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)，得標題化合物1.5 g，收率70%。MS (ESI) m/z 273.2 [M+H]+ 。
步驟3: 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
將3-(3,3-二氟環丁基)-5-甲基噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(1.5 g, 5.5 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)，加入無水碳酸鉀(2.277 g, 16.5 mmol)及4-(2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)四氫-2H -吡喃(2.079 g, 6.6 mmol)，在130o C下加熱攪拌過夜。反應結束後，加入水(30 mL)，乙酸乙酯萃取(150 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)，得標題化合物1.9 g，收率68%。MS (ESI) m/z 507.2 [M+H]+ 。
步驟4: 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-溴噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
將3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.9 g, 1.78 mmol)溶於氯仿(250 mL)，依次加入N -溴代丁二醯亞胺(0.348 g, 1.96 mmol)及偶氮二異丁腈(0.025 g, 0.154 mmol)，室溫攪拌2 h。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 6:1)，得標題化合物0.9 g，收率87%。MS (ESI) m/z 585.1 [M+H]+ 。
步驟5: 3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
氬氣保護下，向3-(3,3-二氟環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-溴噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.40 g, 0.685 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.063 g, 0.0685 mmol)及2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(0.131 g, 0.274 mmol)中加入無水甲苯(7 mL)，再加入2-三正丁錫基噁唑(0.492 g, 1.37 mmol)，在90o C下攪拌5 h。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)，得標題化合物0.200 g，收率51%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 5.37–5.29 (m, 1H), 4.20–4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79–3.72 (m, 1H), 3.72–3.64 (m, 1H), 3.64–3.48 (m, 2H), 3.46–3.40 (m, 1H), 3.38–3.27 (m, 2H), 2.95–2.81 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 1.78–1.68 (m, 2H), 1.55–1.48 (m, 1H), 1.42–1.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z 574.2 [M+H]+ 。
實施例3: (1R ,3r )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H)-基)-1-甲基環丁烷甲酸的製備
步驟1: 3-(二苄基氨基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在1000 mL單口瓶中，將1-甲基-3-氧代-環丁甲酸甲酯(4.95 g, 34.8 mmol)溶於無水四氫呋喃(200 mL)中，依次加入冰醋酸(22 mL)，二苄胺(7.56 g, 38.3 mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉(14.8 g, 69.7 mmol)，並在室溫下攪拌過夜。反應結束後，過濾，濾液濃縮，加入二氯甲烷(300 mL)溶解，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 8:1)，得標題化合物10.4 g，收率92%。MS (ESI) m/z 324.2 [M+H]+ 。
步驟2: 3-氨基-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在2000 mL單口瓶中，將3-(二苄基氨基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(10.4 g, 32.2 mmol)溶於甲醇(410 mL)，依次加入6.46 g 10% Pd/C，甲酸銨(20.3 g, 321.6 mmol)，在70o C下加熱1.5 h。冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液濃縮，加入乙酸乙酯(400 mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得標題化合物，直接投下一步。MS (ESI) m/z 144.2 [M+H]+ 。
步驟3: (R )-4-(2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)四氫-2H -吡喃的製備
將(R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇(0.600 g, 2.38 mmol)與四溴化碳(1.18 g, 3.57 mmol) 置於50 mL單口瓶中，氮氣保護，加入無水四氫呋喃(10 mL)，在氮氣流下加入三苯基膦(0.936 g, 3.57 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 12:1)，得標題化合物0.610 g，收率81%。MS (ESI) m/z 315.0 [M+H]+ 。
步驟4: 2-(3-(3-(甲氧基羰基)-3-甲基環丁基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
在1000 mL單口瓶中，將三光氣(9.56 g, 32.2 mmol)溶於無水二氯甲烷(70 mL)，並置於-5o C下。將2-胺基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.97 g, 32.2 mmol)及三乙胺(13.0 g, 128.8 mmol)溶於無水二氯甲烷(140 mL)，滴加入上述三光氣的二氯甲烷溶液中。滴畢，在室溫下攪拌1 h，加入3-氨基-1-甲基環丁基甲酸甲酯(4.6 g, 32.2 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，加入水(250 mL)，乙酸乙酯萃取 (250 mL × 3)，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 40:1)，得標題化合物5.2 g，收率46%。MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]+ 。
步驟5: 1-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸甲酯的製備
將2-(3-(3-(甲氧基羰基)-3-甲基環丁基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(3.34 g, 9.42 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(77 mL)，加入無水碳酸銫(7.67 g, 23.6 mmol)，並置於80o C下加熱攪拌4 h，反應結束後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL × 3)，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，乙酸乙酯打漿純化，得標題化合物1.3 g，收率45 %。MS (ESI) m/z 309.1 [M+H]+ 。
步驟6: (1R ,3r )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2–((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在100 mL兩口瓶中，將1-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)環丁烷甲酸甲酯(0.523 g, 1.70 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(13 mL)，加入無水碳酸鉀(0.703 g, 5.09 mmol)及(R )-4-(2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)四氫-2H -吡喃(0.534 g, 1.7 mmol)，在120o C下加熱攪拌過夜。反應結束後，加入水(50 mL)，乙酸乙酯萃取(60 mL × 3)，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物0.286 g，收率30%。
步驟7: (1R ,3r )-3-(6-溴-1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在50 mL單口瓶中，將(1R ,3r )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2–((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(0.286 g, 0.527 mmol)溶於氯仿(8 mL)，依次加入N -溴代丁二醯亞胺(0.103 g, 0.580 mmol)及偶氮二異丁腈(0.009 g, 0.053 mmol)，在室溫下攪拌2 h。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 7:1)，得標題化合物0.244 g，收率74%。
步驟8: (1R ,3r )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在25 mL兩口瓶中，加入(1R ,3r )-3-(6-溴-1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(0.244 g, 0.392 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.036 g, 0.039 mmol)及2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(0.075 g, 0.157 mmol)，氬氣保護，加入無水甲苯(5 mL)，加入2-三正丁基錫基噁唑 (0.282 g, 0.785 mmol)，在90o C下攪拌過夜。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物0.175 g，收率73 %。
步驟9: (1R ,3r )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸的製備
在25 mL單口瓶中，將(1R ,3r )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(0.175 g, 0.287 mmol)溶於甲醇(6 mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1.0 M, 6 mL)，在室溫下反應1 h。反應結束後，稀鹽酸(2 M)調節pH值至弱酸性，乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，合併有機層，並飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經矽膠板層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)，得標題化合物0.068 g，收率40 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.32–7.27 (m, 1H), 7.24–7.20 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.65–5.55 (m, 1H), 5.45–5.39 (m, 1H), 4.17–4.04 (m, 2H), 3.90–3.83 (m, 3H), 3.79–3.72 (m, 1H), 3.72–3.64 (m, 1H), 3.47–3.41 (m, 1H), 3.37–3.29 (m, 2H), 3.05–2.96 (m, 2H), 2.92–2.87 (m, 3H), 2.84–2.77 (m, 2H), 1.73 (dd, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55–1.49 (m, 1H), 1.40–1.35 (m, 1H).MS (ESI) m/z 594.2 [M-H]- 。
實施例4: (1S ,3s )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸
步驟1: (1S ,3s )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在100 mL兩口瓶中，將1-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(4H )-基)環丁烷甲酸甲酯(0.523 g, 1.70 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(13 mL)，加入無水碳酸鉀(0.703 g, 5.09 mmol)及(R )-4-(2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)四氫-2H -吡喃(0.534 g, 1.7 mmol)，在120o C下加熱攪拌過夜。反應結束後，加入水(50 mL)，乙酸乙酯萃取(60 mL × 3)，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物0.272 g，收率28%。
步驟2: (1S ,3s )-3-(6-溴-1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在50 mL單口瓶中，將(1S ,3s )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(0.272 g, 0.501 mmol)溶於氯仿(8 mL)中，再分別加入N -溴代丁二醯亞胺(0.098 g, 0.551 mmol)及偶氮二異丁腈(0.009 g, 0.053 mmol)，在室溫下攪拌2 h。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 7:1)，得標題化合物0.231 g，收率74%。
步驟3: (1S ,3s )-3-(1 –((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6- (噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯的製備
在25 mL兩口瓶中，加入(1S ,3s )-3-(6-溴-1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(0.227 g, 0.365 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.034 g, 0.036 mmol)及2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(0.070 g, 0.146 mmol)，並氬氣保護，然後加入無水甲苯(4 mL)，再加入2-三正丁錫基噁唑(0.262 g, 0.730 mmol)，在90o C下攪拌過夜。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物0.159 g，收率71 %。
步驟4: (1S ,3s )-3-(1-((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸的製備
在25 mL單口瓶中，將(1S ,3s )-3-(1 –((R )-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6- (噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-1-甲基環丁烷甲酸甲酯(0.159 g, 0.261 mmol)溶於甲醇(6 mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1.0 M, 6 mL)，在室溫下反應1 h。反應結束後，稀鹽酸(2 M)調節pH值至弱酸性，乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，合併有機層，並飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠板層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)，得標題化合物0.030 g，收率19 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (d, 1H), 7.55–7.50 (m, 1H), 7.32–7.27 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.76–5.65 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.26–4.16 (m, 1H), 4.13–4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78–3.65 (m, 2H), 3.47–3.40 (m, 1H), 3.36–3.22 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.34–2.25 (m, 2H), 1.76–1.71 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.44–1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z 594.2 [M-H]- 。
實施例5: 1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H , 3H )-二酮
步驟1: 7-甲基-8-硝基咪唑並[1,2-a ]吡啶的製備
將4-甲基-2-胺基吡啶(6.10 g, 40.0 mmol)和氯乙醛(40% aq., 11.2 g, 143 mmol)加入到乙醇(100 mL)中，加熱至100o C回流，12 h後將反應液倒入水(200 mL)中，碳酸氫鈉飽和溶液調節pH至6~7，二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，乙酸乙酯重結晶得標題化合物5.30 g，收率75%。LC-MS m/z 178.1 [M+H]+ 。
步驟2: 7-甲基-8-胺基咪唑並[1,2-a ]吡啶的製備
將7-甲基-8-硝基咪唑並[1,2-a ]吡啶(3.74 g, 20.0 mmol)加入到乙醇/水(v/v = 9:1, 100 mL)的混合液中，加入鐵粉(11.0 g, 200 mmol)，滴加濃鹽酸(3滴)，加熱至100o C回流，2 h後將反應液用矽藻土抽濾，濾液濃縮後用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH至6~7，二氯甲烷萃取，合併有機層，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得標題化合物2.80 g，收率95%。 LC-MS m/z 148.2 [M+H]+ 。
步驟3: 2-氨基-5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯的製備
將2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(3.70 g, 20.0 mmol)加入到二氯甲烷(50 mL)中，冷卻至-10o C。分批加入N-溴代丁二醯亞胺(3.70 g, 21.0 mmol)至反應液中，1 h後將反應液中加入到飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)中，乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮後直接投入下一步。 LC-MS m/z 264.0 [M+H]+ 。
步驟4: 5-溴-4-甲基-2-(3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)脲基)噻吩-3-甲酸乙酯的製備
將三光氣(0.740 g, 2.50 mmol)加入到無水二氯甲烷(10 mL)中，冷卻至-10o C，滴加7-甲基-8-胺基咪唑並[1,2-a ]吡啶(0.735 g, 5.0 mmol)和三乙胺(1.50 g, 15.0 mmol)的無水二氯甲烷溶液，滴畢，冰浴攪拌2 h，滴加2-氨基-5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(5.28 g, 20.0 mmol)，滴畢，室溫攪拌12 h後，將反應液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 1:0~10:1)得標題化合物0.9 g，收率82%。LC-MS m/z 437.0 [M+H]+ 。
步驟5: 6-溴-5-甲基-3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
將5-溴-4-甲基-2-(3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)脲基)噻吩-3-甲酸乙酯(0.90 g, 2.0 mmol)和碳酸銫(1.60 g, 5 mmol)加入到乙醇(20 mL)中，加熱至100o C回流，3 h後反應完畢，將反應液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 1:0~10:1)得標題化合物0.70 g，收率89%。 LC-MS m/z 391.1 [M+H]+ 。
步驟6: 6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
將6-溴-5-甲基-3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.160 g, 0.40 mmol)，4-(2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)四氫-2H -吡喃(0.251 g, 0.80 mmol)，碳酸銫(0.325 g, 1.00 mmol)加入到無水N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入碘化鉀(0.005 g)，加熱至120o C，12 h後將反應液倒入水(30 mL)中，調節pH至6~7，乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1~1:3)得標題化合物0.030 g，收率13%。 LC-MS m/z 625.1[M+H]+ 。
步驟7: 1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
將6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(7-甲基咪唑並[1,2-a ]吡啶-8-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.030 g, 0.05 mmol)，2-(三丁基錫)噁唑(0.036 g, 0.10 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.009 g, 0.01 mmol)，2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.019 g, 0.04 mmol)加入到甲苯(2 mL)中，氬氣保護下加熱至90o C，8 h後將反應液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:2~1:4)得標題化合物0.020 g，收率65%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.14 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62–7.52 (m, 2H), 7.32–7.23 (m, 1H), 7.23–7.12 (m, 2H), 6.96–6.73 (m, 3H), 5.01–4.88 (m, 1H), 4.68–4.55 (m, 1H), 4.27–4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75–3.52 (m, 2H), 3.29–3.08 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77–1.65 (m, 1H), 1.50–1.40 (m, 1H), 1.39–1.27 (m, 2H). LC-MS m/z 614.2 [M+H]+ 。
實施例6: 3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
步驟1: 5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯的製備
在1000 mL單口瓶中，將乙醯乙酸乙酯(50.0 g, 384 mmol)，氰基乙酸乙酯(43.4 g, 384 mmol)，硫單質(12.3 g, 384 mmol)溶於無水乙醇(300 mL)中，緩慢滴加二乙胺(28.1 g, 384 mmol)，滴畢，室溫反應過夜。反應結束後，過濾，濾液倒入水(2.4 L)中，有大量黃色固體出現，過濾，將兩次過濾的濾餅用乙醇/水(v/v = 1:8)洗一次，在40o C下真空乾燥，得標題化合物69.4 g，收率70%。MS (ESI) m/z 258.1 [M+H]+ 。
步驟2: 5-(3-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸乙酯的製備
-5o C低溫反應浴，將5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(45.0 g, 175 mmol)及三乙胺(70.8 g, 700 mmol)的無水二氯甲烷(750 mL)溶液，滴加至三光氣(51.9 g, 175 mmol)的無水二氯甲烷(250 mL)溶液中。滴畢，在室溫下攪拌1 h，再加入N -叔丁氧羰基-3-氨基環丁胺(30.1 g, 175 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，加入水(600 mL)，用乙酸乙酯(700 mL × 3)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物44.8 g，收率56%。MS (ESI) m/z 456.2 [M+H]+ 。
步驟3: 3-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁基-3-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸乙酯的製備
在1000 mL兩口瓶中，將5-(3-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)脲基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸乙酯(28.5 g, 62.5 mmol)溶於無水四氫呋喃(430 mL)，在氬氣保護下，加入氫化鈉(2.25 g, 93.8 mmol)，在110o C下加熱回流2 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(400 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(400 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物20.1 g，收率78%。MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]+ 。
步驟4: 3-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸的製備
在1000 mL單口瓶中，將3-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁基-3-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.0 g, 36.6 mmol)溶於甲醇(300 mL)，加入氫氧化鈉水溶液(4.0 M, 100 mL)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮去除大部分甲醇，在冰浴下，用濃鹽酸調節pH值至弱酸性，用乙酸乙酯萃取(150 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得標題化合物，直接投下一步反應。MS (ESI) m/z 380.1 [M-H]- 。
步驟5: 3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的製備
在500 mL單口瓶中，將3-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸(8.0 g, 21.0 mmol)溶於N -甲基吡咯烷酮(160 mL)中，加入無水碳酸鉀(3.4 g, 25.2 mmol)及無水醋酸銀(4.2 g, 25.2 mmol)，在110o C中加熱2 h。反應結束後冷卻至室溫，加水(300 mL)淬滅，乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取，有機層水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得標題化合物，直接投下一步反應。MS (ESI) m/z 338.1 [M+H]+ 。
步驟6: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的製備
在250 mL兩口瓶中，加入3-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.0 g, 11.8 mmol)及三苯基膦(9.3 g, 35.4 mmol)，氬氣保護，溶於無水四氫呋喃(100 mL)，再依次加入2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-四氫吡喃氧基)乙醇(3.0 g, 11.8 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (7.2 g, 35.4 mmol)，在40o C下攪拌過夜。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得標題化合物1.0 g，收率15%。MS (ESI) m/z 572.2 [M+H]+ 。
步驟7: 3-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的製備
在100 mL單口瓶中，將3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.800g, 1.399 mmol)溶於氯仿(25 mL)，再依次加入N -溴代丁二醯亞胺(0.249 g, 1.399 mmol)及偶氮二異丁腈(0.023 g, 0.140 mmol)，室溫攪拌2 h。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得標題化合物0.692 g，收率76%。MS (ESI) m/z 650.2 [M+H]+ 。
步驟8: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H ) -基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的製備
在25 mL兩口瓶中，加入3-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.612 g, 0.941 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.086 g, 0.094 mmol)及2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(0.179 g, 0.376 mmol)，氬氣保護，加入無水甲苯(9 mL)，再加入2-三正丁錫基噁唑(0.676 g, 1.881 mmol)，在90o C下攪拌過夜。反應結束後，直接矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)，得白色固體0.246 g，收率41%。MS (ESI) m/z 639.2 [M+H]+ 。
步驟9: 3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
在25 mL單口瓶中，將3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H ) -基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.108 g, 0.169 mmol)溶於甲苯(5 mL)，再加入矽膠(100−200目, 1.08 g)，回流反應4 h。冷卻至室溫，抽濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 30:1)，得標題化合物0.083 g，收率91%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.62–7.54 (m, 1H), 7.35–7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.92–6.84 (m, 1H), 5.44–5.35 (m, 1H), 4.58–4.48 (m, 1H), 4.34–4.24 (m, 1H), 4.16–4.05 (m, 1H), 4.05–3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83–3.81 (m, 1H), 3.81–3.66 (m, 3H), 3.48–3.42 (m, 1H), 3.39–3.28 (m, 2H), 2.86 (d, 3H), 1.78–1.69 (m, 2H), 1.59–1.52 (m, 1H), 1.48–1.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]+ 。
實施例7: 3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
向實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.03 g, 0.056 mmol)中加入二氯甲烷(3 mL)及三乙胺(0.2 mL)，在冰浴下，滴加乙醯氯(0.006 g, 0.084 mmol)，室溫攪拌。反應結束後，加入甲醇(1 mL)淬滅反應，濃縮後矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)，得標題化合物0.018 g，收率56%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.58–7.52 (m, 1H), 7.35–7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.68–5.51 (m, 1H), 5.44–5.37 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.51–4.43 (m, 1H), 4.4 –4.27 (m, 2H), 4.19 –4.04 (m, 2H), 3.87 (d, 3H), 3.80–3.64 (m, 2H), 3.47–3.38 (m, 1H), 3.37–3.26 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.73–1.69 (m, 2H), 1.57–1.48 (m, 1H), 1.40–1.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z 581.2 [M+H]+ 。
實施例8: 3-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.150 g, 0.28 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入三乙胺(0.057 g, 0.56 mmol)，在冰浴下，滴加環丙甲醯氯(0.036 g, 0.34 mmol)，室溫攪拌1 h後加熱回流反應24 h。加入甲醇(1 mL)淬滅，濃縮後矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1~1:3)，得標題化合物0.038 g，收率23%。MS (ESI) m/z 607.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.63–7.55 (m, 1H), 7.34 –7.28 (m, 1H), 7.23–7.19 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.41–5.36 (m, 1H), 4.62–4.56 (m, 1H), 4.50–4.44 (m, 1H), 4.36–4.29 (m, 1H), 4.24–4.13 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.79–3.69 (m, 2H), 3.47–3.41 (m, 1H), 3.38–3.30 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 1.80–1.68 (m, 2H), 1.65–1.59 (m, 1H), 1.47–1.37 (m, 1H), 1.03–0.94 (m, 2H), 0.90–0.81 (m, 2H). MS (ESI) m/z 607.2 [M+H]+ 。
實施例9: 1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
在25 mL單口瓶中，將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.020 g, 0.037 mmol)溶於無水四氫呋喃(1 mL)，加入三乙胺(0.2 mL)，在冰浴下，滴加甲磺醯氯(0.006 g, 0.048 mmol)，然後在室溫下攪拌。反應結束後，加入甲醇(2 mL)淬滅反應，直接矽膠板層析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)，得標題化合物0.010 g，收率43%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.61–7.55 (m, 1H), 7.34–7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.92–6.84 (m, 1H), 5.41–5.34 (m, 1H), 4.75–4.58 (m, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.35–4.22 (m, 1H), 4.20–3.96 (m, 3H), 3.89 (d, 3H), 3.81–3.67 (m, 2H), 3.49–3.39 (m, 1H), 3.38–3.28 (m, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.87 (d, 3H), 1.77–1.70 (m, 2H), 1.57–1.52 (m, 1H), 1.44–1.38 (m, 1H). MS (ESI) m/z 617.2 [M+H]+ 。
實施例10: 3-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
在25 mL單口瓶中，將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2- ((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.100 g, 0.186 mmol)溶於無水四氫呋喃(5 mL)，加入三乙胺(0.5 mL)，在冰浴下，滴加乙磺醯氯(0.031 g, 0.241 mmol)，然後在室溫下攪拌。反應結束後，加入甲醇(5 mL)淬滅反應，直接矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 50:1)，得標題化合物0.067 g，收率57%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (d, 1H), 7.60–7.55 (m, 1H), 7.34–7.29 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.42–5.33 (m, 1H), 4.77–4.59 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.34–4.22 (m, 1H), 4.18–4.04 (m, 2H), 4.02–3.93 (m, 1H), 3.89 (d, 3H), 3.81–3.67 (m, 2H), 3.49–3.40 (m, 1H), 3.38–3.28 (m, 2H), 3.22–3.11 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 1.74–1.69 (m, 2H), 1.58–1.53 (m, 1H), 1.47–1.42 (m, 1H), 1.39 (t,3H). MS (ESI) m/z 631.2 [M+H]+ 。
實施例11: 3-(1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
在25 mL單口瓶中，將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.100 g, 0.186 mmol)溶於無水四氫呋喃(6 mL)，加入三乙胺(0.7 mL)，在冰浴下，滴加苯甲醯氯(0.034 g, 0.241 mmol)，60o C下加熱攪拌5 h。反應結束後，加入甲醇(6 mL)淬滅反應，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 40:1)，得標題化合物0.066 g，收率56%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58–7.51 (m, 2H), 7.43–7.36 (m, 2H), 7.33–7.27 (m, 1H), 7.24–7.20 (m, 1H), 7.04–6.96 (m, 1H), 6.90–6.81 (m, 1H), 5.40–5.32 (m, 1H), 4.78–4.68 (m, 2H), 4.55–4.43 (m, 1H), 4.32–4.22 (m, 1H), 4.20–3.97 (m, 3H), 3.86 (d, 3H), 3.76–3.67 (m, 1H), 3.62–3.53 (m, 1H), 3.43–3.33 (m, 1H), 3.32–3.15 (m, 2H), 2.89 (d, 3H), 1.68 –1.62 (m, 2H), 1.53–1.48 (m, 1H), 1.41–1.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z 643.2 [M+H]+ 。
實施例12: 1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(1-(嗎啉-4-甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.104 g, 0.193 mmol)和三乙胺(0.078 g, 0.772 mmol)的無水二氯甲烷(2 mL)溶液，滴加到-5 °C低溫反應浴冷卻的三光氣(0.058 g, 0.193 mmol)的無水二氯甲烷(1 mL)溶液中，加完後-5 °C繼續攪拌2 h，加入嗎啉(0.034 g, 0.386 mmol)，加完後室溫下攪拌過夜。直接矽膠柱層析(乙酸乙酯)，得標題化合物0.060 g，收率：48%。MS (ESI) m/z 652.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (dd, 1H), 7.62–7.55 (m, 1H), 7.35–7.28 (m, 1H), 7.25–7.22 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.43–5.33 (m, 1H), 4.70–4.60 (m, 1H), 4.59–4.48 (m, 1H), 4.35–4.24 (m, 1H), 4.24–4.07 (m, 2H), 4.05–3.96 (dd, 1H), 3.91 (d, 3H), 3.83–3.68 (m, 3H), 3.68–3.54 (m, 4H), 3.54–3.40 (m, 4H), 3.40–3.25 (m, 3H), 2.86 (d, 3H), 1.80–1.68 (m, 2H), 1.57–1.49 (m, 1H), 1.43–1.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z 652.2 [M+H]+ 。
實施例13: 1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-3-(1-吡啶甲醯基氮雜環丁烷-3-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H ) -二酮
在25 mL單口瓶中，將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.100 g, 0.186 mmol)溶於無水四氫呋喃(5 mL)，加入三乙胺(0.7 mL)，在冰浴下，加入吡啶-2-甲醯氯鹽酸鹽(0.040 g, 0.223 mmol)，在70o C下加熱攪拌2 h。反應結束後，加入甲醇(5 mL)淬滅反應，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 50:1)，得標題化合物0.024 g，收率20%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50–7.40 (m, 1H), 7.33–7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06–6.96 (m, 1H), 6.92–6.80 (m, 1H), 5.41–5.33 (m, 1H), 4.85–4.71 (m, 2H), 4.70–4.57 (m, 1H), 4.33–4.21 (m, 1H), 4.18–4.05 (m, 2H), 4.01–3.89 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 3.77–3.68 (m, 1H), 3.67–3.54 (m, 1H), 3.45–3.36 (m, 1H), 3.35–3.16 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.73–1.65 (m, 2H), 1.57–1.47 (m, 1H), 1.42–1.33 (m, 1H). MS (ESI) m/z 644.2 [M+H]+ 。
實施例14: 3-(1-(1H -咪唑-2-羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2 –((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H ) -二酮
在25 mL單口瓶中，將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.080 g, 0.148 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)，再依次加入咪唑-2-甲酸(0.025 g, 0.223 mmol)，N ,N -二異丙基乙胺(0.8 mL)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(0.104 g, 0.223 mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.006 g, 0.044 mmol)在室溫下攪拌3 h，然後，在80o C下加熱攪拌過夜。反應結束後，加入水(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 40:1)，得標題化合物0.030 g，收率32%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.55 (s, 1H), 7.73–7.68 (m, 1H), 7.62–7.55 (m, 1H), 7.37–7.31 (m, 1H), 7.31–7.28 (m, 1H), 7.23–7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08–7.02 (m, 1H), 6.95–6.87 (m, 1H), 5.49–5.32 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86–4.69 (m, 1H), 4.67–4.53 (m, 1H), 4.54–4.38 (m, 1H), 4.29– 4.19 (m, 1H), 4.11–4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.89–3.83 (m, 1H), 3.81–3.63 (m, 2H), 3.48–3.40 (m, 1H), 3.39–3.22 (m, 2H), 2.85 (d, 3H), 1.69–1.60 (m, 2H), 1.58–1.49 (m, 1H), 1.45–1.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z 633.2 [M+H]+ 。
實施例15: 1-(3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)- 2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(4H )-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-羧酸
步驟1: 1-(3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯的製備
於-5o C低溫浴，將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.150 g, 0.278 mmol)及三乙胺(0.169 g, 1.67 mmol)的無水二氯甲烷(5 mL)溶液滴加至三光氣(0.083 g, 0.278 mmol)的無水二氯甲烷(5 mL)溶液中。滴畢，在0o C下攪拌1 h，再加入3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.093 g, 0.557 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮溶液，加入水(15 mL)，乙酸乙酯(15 mL × 3)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:2)，得標題化合物0.060 g，收率31%。MS (ESI) m/z 694.3 [M+H]+ 。
步驟2: 1-(3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸的製備
在25 mL單口瓶中，將1-(3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(0.060 g, 0.086 mmol)溶於甲醇(2 mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1.0 M, 2 mL)，室溫反應1 h。反應結束後，用稀鹽酸(2 M)調節pH值至弱酸性，乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，合併有機層，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，製備層析分離，得標題化合物0.020 g，收率34 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34–7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.48–5.34 (m, 1H), 4.65–4.46 (m, 2H), 4.34–4.12 (m, 4H), 4.09–3.96 (m, 2H), 3.89 (d, 3H), 3.81–3.47 (m, 5H), 3.44–3.26 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.80–1.67 (m, 2H), 1.57–1.47 (m, 3H), 1.40–1.32 (m, 1H), 1.31–1.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z 678.2 [M-H]- 。
實施例16: 3-(1-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
將三光氣(0.055 g, 0.186 mmol)溶於無水二氯甲烷(3 mL)，置於-5o C攪拌。將實施例6步驟9製得的3-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H -吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(0.100 g, 0.186 mmol)和三乙胺(0.113 g, 1.116 mmol)溶於無水二氯甲烷(5 mL)，在-5o C下緩慢滴加到上述三光氣的二氯甲烷溶液中。滴完0o C攪拌反應1.5 h。然後移至室溫，加入3-甲基-3-氮雜環丁醇(0.025 g, 0.204 mmol)，反應過夜。濃縮矽膠柱層析(乙酸乙酯)，得標題化合物0.012 g產品，收率10%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.60–7.50 (m, 1H), 7.36–7.28 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.67–4.56 (m, 1H), 4.54–4.35 (m, 1H), 4.23–4.15 (m, 1H), 4.13–3.99 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87–3.61 (m, 5H), 3.57–3.17 (m, 4H), 2.88 (d, 3H), 1.92–1.68 (m, 2H), 1.53–1.47 (m, 1H), 1.46–1.43 (m, 1H), 1.43 (s, 3H). MS (ESI) m/z 652.1 [M+H]+ 。
實施例17: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟 1: 4-(2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將4-羥基呱啶-1-羧酸叔丁酯(2.01 mg, 9.99 mmol)，三(三氟甲磺酸)鋁(0.158 g, 0.333 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中，反應體系除水，氮氣保護。加入無水四氫呋喃(20 mL)，反應降至0o C，把2-(2-甲氧基苯基)環氧乙烷(1.50 g, 10.0 mmol)加入到反應體系中，將反應升溫至室溫，攪拌過夜。反應結束後，向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥。濃縮柱層析純化得標題化合物0.45 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 352。
步驟2: 2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯的製備
向500 mL圓底燒瓶中加入2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(10 g, 54 mmol)和無水二氯甲烷(100 mL)，於0o C緩慢滴加三光氣(5.288 g, 17.8 mmol)的二氯甲烷溶液(100 mL)，0o C下反應1 h。隨後逐滴緩慢加入三乙胺(21.816 g, 216 mmol)，繼續0o C下反應3 h。隨後加入2-氨基異丁酸叔丁酯鹽酸鹽(12.636 g, 64.8 mmol)，升至室溫反應過夜。反應結束後，飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑，殘餘物使用二氯甲烷和石油醚進行重結晶，得標題化合物12 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 371。
步驟3: 2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)丙酸叔丁酯的製備
向無水乙醇(200 mL)中緩慢加入鈉(7.45 g, 324 mmol)，待固體鈉完全溶解後，加入2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(12 g, 32.4 mmol)，然後升溫回流1 h，反應結束後用冰乙酸中和至pH值呈中性，大量固體析出，減壓抽濾，濾液濃縮後後柱層析純化，得標題化合物3.1 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 325。
步驟 4: 4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將三苯基膦(4.06 g, 15.5 mmol)置於500 mL兩口瓶中，氬氣保護。加入無水四氫呋喃(100 mL)，於0o C緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(3.13 g, 15.5 mmol)，於0o C反應1 h，隨後加入2-甲基-2-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)丙酸叔丁酯(1.0 g, 3.1 mmol)和4-(2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.31 g, 3.7 mmol)，升至室溫反映過夜。反應完畢後，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析純化得標題化合物1.38 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 658。
步驟 5: 4-(2-(6-溴-3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將 4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.38 g, 2.09 mmol )加入到二氯甲烷(15 mL)中，於-10o C加入N -溴代丁二醯亞胺(373 mg, 2.09 mmol)，在-10o C反應0.5 h。用飽和食鹽水猝滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物1.41 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 736。
步驟 6: 4-(2-(3-(1-叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將4-(2-(6-溴-3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(642 mg, 0.873 mmol)，2-(三丁基錫烷基)噁唑(1.250 g, 3.492 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(80 mg, 0.0873 mmol)和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(125 mg, 0.2619 mmol)加入到甲苯(20 mL)中，氬氣保護下於110o C反應過夜。將反應液冷卻至室溫，濃縮柱層析純化得標題化合物356 mg。LC-MS m/z [M+H]+ = 725。
步驟 7: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備
將4-(2-(3-(1-叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(250 mg, 0.345 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)，加入濃鹽酸(2 mL)，50o C下反應過夜。反應結束後，冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析純化得標題化合物5 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.23 (s, 1H), δ 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.09−7.05 (m, 1H), 5.35−5.33 (m, 1H), 4.94−4.88 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.83−3.70 (m, 3H), 3.40−3.24 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.24−1.92(m, 4H), 1.55−1.40 (m, 6H). LC-MS m/z [M+H]+ = 569。
實施例18: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟1: 2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙醇的製備
把呱啶(2.55 g, 30.0 mmol)加入無水二氯甲烷(30 mL)中，反應降至0o C，把2-(2-甲氧基苯基)環氧乙烷(1.50 g, 6.0 mmol)加入到反應中，在室溫下反應4 h。反應結束後向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。濃縮柱層析純化得標題化合物1.0 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 236。
步驟2: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
製備方法同實施例17步驟4的4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備方法，不同的是將原料由4-(2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯替換為實施例18步驟1製得的2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙醇，得標題化合物1.26 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 542。
步驟3: 2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2，3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1.26 g, 2.326 mmol )加入到二氯甲烷(80 mL)中，冷卻至-10o C，然後向溶液中加入N -溴代丁二醯亞胺 (413 mg, 2.326 mmol)，反應0.5 h。反應完畢後，加入飽和食鹽水淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析純化得標題化合物438 mg。LC-MS m/z [M+H]+ = 620。
步驟4: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備
製備方法同實施例17步驟6至步驟7的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩[2,3-d ]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸的製備方法，不同的是將原料由4-(2-(6-溴-3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯替換為實施例18步驟3製得的2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2，3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯，得標題化合物136 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.39−7.32 (m, 2H), 7.02 (brs, 2H), 6.23−5.91 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.14−2.99 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (brs, 1H), 2.33−2.29 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.40−1.23 (m, 7H). LC-MS m/z [M+H]+ = 553。
實施例19: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲基呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟1: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
製備方法同實施例17步驟1至步驟7的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備方法，不同的是將步驟7的反應溫度由50o C替換為室溫，得標題化合物，未經純化直接用於下一步。LC-MS m/z [M+H]+ = 625。
步驟2: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲基呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(150 mg, 0.24 mmol)使用二氯甲烷溶解，加入的無水氯化鋅的四氫呋喃溶液(0.96 mL, 0.48 mmol, 0.5 M)和多聚甲醛(43 mg, 0.48 mmol)，室溫下反應1 h後降溫至0o C，隨後加入硼氫化鈉(18 mg, 0.48 mmol), 室溫下反應過夜。反應結束後，將反應的pH調節至8~9，使用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，不經純化直接用於下一步。LC-MS m/z [M+H]+ = 639。
步驟3: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲基呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備
將2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲基呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(110 mg, 0.172 mmol)加入到四氫呋喃(10 mL)中，向溶液中加入濃鹽酸(2 mL)，然後在50o C下反應過夜。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥,濃縮柱層析純化得標題化合物10 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.46 (s, 1H),δ 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95−6.92 (m, 2H), 5.36−5.34 (m, 1H) , 4.13−4.04 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55−3.51 (m, 2H), 3.41−3.25 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11−1.92(m, 4H), 1.60−1.55(m, 6H). LC-MS m/z [M+H]+ = 583。
實施例20: 2-(1-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟1: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將實施例17步驟4製得的4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.38 g, 2.09 mmol)加入到四氫呋喃(20 mL)中，加入濃鹽酸(2 mL)，室溫下攪拌過夜。氫氧化鈉中和至鹼性(pH 8~9)，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物798 mg，不經純化直接用於下一步。LC-MS m/z [M+H]+ = 558。
步驟2: 2-(1-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(798 mg, 1.43 mmol)用二氯甲烷溶解，加入三乙胺(289.4 mg, 2.86 mmol)，於0o C滴加乙醯氯(134.71 mg, 1.72 mmol)，室溫下反應過夜。反應結束後，調節pH至8~9，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物，不經純化直接用於下一步。LC-MS m/z [M+H]+ = 600。
步驟3: 2-(1-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氧基)-2-(甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備
製備方法同實施例17步驟5至步驟7的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩[2,3-d ]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸的製備方法，不同的是將原料由4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯替換為實施例20步驟2製得的2-(1-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯，得標題化合物222 mg。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.43 (s, 1H),δ 8.24 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35−7.31 (m, 1H), 7.07−7.01 (m, 2H), 5.30−5.28 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41−3.39 (m, 3H), 3.20−3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.96−1.99 (m, 1H), 1.89 (brs, 2H), 1.67 (d, 6H), 1.54−1.60 (m, 3H), 1.28−1.24 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ = 611。
實施例21: 2-(1-(2-((1-(環丙甲醯基呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟 1: 2-(1-(2-((1-(環丙甲醯基)呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將實施例20步驟1製得的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1.76 g, 3.2 mmol)用二氯甲烷溶解，加入三乙胺(647 mg, 6.4 mmol)，於0o C下滴加環丙基甲醯氯(401 mg, 3.84 mmol)，室溫下反應過夜。反應結束後，調節pH至8~9，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物，不經純化直接用於下一步。LC-MS m/z [M+H]+ = 626。
步驟2: 2-(1-(2-((1-(環丙甲醯基呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(惡唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氫噻吩並[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸的製備
製備方法同實施例17步驟5至步驟7的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩[2,3-d ]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸的製備方法，不同的是將原料由4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯替換為實施例21步驟1製得的2-(1-(2-((1-(環丙甲醯基)呱啶-4-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯，得標題化合物25 mg。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.42 (s, 1H),δ 8.24 (s, 1H), 7.50 (d,J = 6.4, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34−7.30 (m, 1H), 7.06−7.01 (m, 2H), 5.31−5.28 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.85 (brs, 3H), 1.67 (d,J = 11.68 Hz, 6H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).LC-MS m/z [M+H]+ = 637。
實施例22: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲磺醯基)呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟1: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲磺醯基)呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將實施例19步驟1製得的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-4-基氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(150 mg, 0.24 mmol)用二氯甲烷溶解，加入三乙胺(49 mg, 0.48 mmol)，降溫至0o C，隨後加入甲磺醯氯(41 mg, 0.36 mmol)，室溫下反應過夜。反應結束後，調節pH至8~9，乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物，不經純化直接用於下一步。LC-MS m/z [M+H]+ = 703。
步驟2: 2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲磺醯基)呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備
將2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((1-甲磺醯基)呱啶-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(75 mg, 0.117 mmol)加入到四氫呋喃(10 mL)中，向溶液中加入濃鹽酸(2 mL)，然後在50o C下反應過夜。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。濃縮柱層析純化得標題化合物6.2 mg。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.52 (s, 1H),δ 8.25 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36−7.32 (m, 1H), 7.08−7.03 (m, 2H), 5.29−5.26 (m, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.34 (brs, 3H), 3.18−3.16 (m, 1H), 3.03−3.00 (m, 2H), 2.84 (brs, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55−2.57 (m, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.55−1.59 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ = 647。
實施例23: 2-(1-2-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸
步驟 1: 3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的製備
將3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.41 g, 20 mmol)加入到無水甲醇(30 mL)中，冷卻至0o C，加入硼氫化鈉(1.51 g, 40 mmol)，於0o C反應1 h。反應結束後，加入飽和食鹽水猝滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物3.4 g。
步驟 2: 3-(2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的製備
把3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.08 g, 12.0 mmol)，三(三氟甲磺酸)鋁(0.711 g, 1.50 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中，反應體系除水，氮氣保護。加入無水四氫呋喃(40 mL)，反應降至0o C，加入2-(2-甲氧基苯基)環氧乙烷(1.50 g, 10.0 mmol)，升溫至室溫攪拌過夜。反應結束後向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥。濃縮柱層析純化得標題化合物2 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 324。
步驟3: 3-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的製備
製備方法同實施例17步驟4的4-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備方法，不同的是將原料由4-(2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)呱啶-1-羧酸叔丁酯替換為實施例23步驟2製得的3-(2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯，得標題化合物0.8 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 630。
步驟4: 2-(1-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯的製備
將3-(2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-1(2H )-基)-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.8 g, 1.27 mmol)加入到四氫呋喃(30 mL)中，加入濃鹽酸(2 mL)，室溫下攪拌過夜。氫氧化鈉中和至弱鹼性，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 530。
步驟5: 2-(1-(2-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸酯的製備
將2-(1-(2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.25 g, 0.473 mmol )加入到無水二氯甲烷(40 mL)中，於0o C加入三乙胺(96 mg, 0.945 mmol)，隨後加入乙醯氯(45 mg, 0.568 mmol)，緩慢升至室溫攪拌過夜。反應液中加入飽和食鹽水，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮柱層析純化得標題化合物130 mg。LC-MS m/z [M+H]+ = 572。
步驟6: 2-(1-(2-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備
製備方法同實施例18步驟3至步驟4的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸的製備方法，不同的是將原料由2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(呱啶-1-基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸叔丁酯替換為實施例23步驟5製得的2-(1-(2-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-2-甲基丙酸酯，得標題化合物24.6 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.42−7.39 (m, 2H), 7.33−7.30 (m, 1H), 7.05−6.98 (m, 2H), 5.11−5.05 (m, 1H), 4.20−4.06 (m, 4H), 3.93−3.76 (m, 4H), 3.48−3.43 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.74−1.64 (m, 8H), 1.23 (br, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 583。
實施例24: 4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸
步驟 1: 2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
將2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(4.8 g, 25.9 mmol)，三光氣(3.1 g, 10.36 mmol)置於兩口瓶中，氬氣保護下，於-20o C下滴加二氯甲烷(200 mL)，原料溶解後，將三乙胺(10.5 g, 103.6 mmol)的二氯甲烷溶液緩慢滴入反應液，滴加時間為1 h。0o C下繼續反應4 h，隨後加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(5 g, 25.9 mmol)，反應液於室溫攪拌過夜。加水淬滅反應，反應液分層，分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取兩遍，有機相合併，乾燥，濃縮。柱層析分離純化得到標題化合物7 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 405。
步驟2: 4-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯的製備
將鈉塊(356 mg，15.5 mmol)稱入乾燥的兩口瓶中，氬氣保護下，加入重蒸的無水乙醇。鈉塊反應完以後，加入2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(2g，6.19mmol), 80o C反應2 h，反應完全後旋乾乙醇。直接乙酸乙酯柱層析，得到標題化合物1 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 331。
步驟3: 4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯的製備
將4-(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯的製備(650 mg, 1.97 mmol)，(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇(596 mg, 2.36 mmol)，和三苯基磷(1.03 g, 3.94 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，氬氣保護下，0o C下滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液，室溫反應過夜。加水(10 mL)洗，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮。柱層析後處理，得到標題化合物200 mg。LC-MS m/z [M+H]+ = 565。
步驟4: 4-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯的製備
將4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯(200 mg，0.355 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，0o C下滴加N-溴代丁二醯亞胺的N,N-二甲基甲醯胺溶液，0o C反應1 h。反應液加等體積飽和氯化鈉溶液洗，乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和氯化鈉溶液洗，有機相乾燥，濃縮。柱層析分離純化得到標題化合物140 mg。LC-MS m/z [M+H]+ = 643。
步驟 5: 4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯的製備
將4-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯(140 mg，0.22 mmol)，(三丁基甲錫烷基)噁唑(313 mg, 0.87 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20 mg, 0.022 mmol)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(42 mg, 0.088 mmol)溶於乾燥的甲苯(5 mL)中，氬氣保護，90o C反應過夜。溶劑旋乾，柱層析後處理得到標題化合物100 mg。LC-MS m/z [M+H]+ = 631。
步驟6: 4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
將4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸乙酯(100 mg, 0.158 mmol)溶於甲醇 (15 mL) 和水(5 mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(38 mg, 10 mmol)，室溫反應24 h。反應液中加入5%鹽酸酸化至pH為5~6，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，柱層析分離得到標題化合物40 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.00 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42−7.39 (m, 3H), 7.35−7.29 (m, 1H), 7.06−7.01 (m, 2H), 5.34−5.31 (m, 1H), 4.17−4.14 (m, 1H), 4.04−4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60−3.59 (m, 2H), 3.42−3.27 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.68−1.65 (m, 2H), 1.30−1.24 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 604。
實施例24a: (R )-4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸
製備方法同實施例24的製備方法，不同的是將(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇替換為(R)-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇，製得標題化合物。LC-MS m/z [M+H]+ = 604。
實施例25: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
步驟1: 2-(3-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為3-氨基苯甲酸叔丁酯(5 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物8.5 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 405。
步驟2: 3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例25步驟1製得的2-(3-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物200 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32(t, 1H), 7.04 (dd, 2H), 5.35−5.32 (m, 1H), 4.17−4.14 (m, 1H), 4.04−3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62−3.59 (m, 2H), 3.44−3.41 (m, 1H), 3.31−3.24 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.72−1.65 (m, 2H), 1.30−1.24 (m, 2H)。LC-MS m/z [M+H]+ = 604。
實施例26: 3-甲氧基-4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
步驟 1: 2-(3-(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(4.7 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物3.2 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 393。
步驟2: 3-甲氧基-4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例26步驟1製得的2-(3-(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物48 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.11 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.67–7.64 (m, 2H), 7.53–7.48 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38–7.31 (m, 2H), 7.05–7.03 (m, 2H), 5.35–5.27 (m, 1H), 4.30–4.04 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64–3.48 (m, 4H), 3.26–3.23 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.65–1.63 (m, 2H), 1.36–1.34 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 634.2。
實施例27: 4-甲氧基-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)-苯甲酸
步驟1: 2-(3-(2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(4.7 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物8.4 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 393。
步驟2: 4-甲氧基-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例27步驟1製得的2-(3-(2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得標題化合物19 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 12.09 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94–7.92 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35–7.69 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06–7.01 (m, 1H), 6.98–6.92 (m, 1H), 5.50–5.44 (m, 1H), 4.35–3.98 (m, 2H), 3.93–3.87 (m, 6H), 3.82–3.65 (m, 2H), 3.54–3.36 (m, 3H), 2.86 (d, 3H), 1.84–1.72 (m, 2H), 1.62–1.44 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 634.2。
實施例28: 2-氟-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸
步驟 1: 3-氨基-2-氟苯甲酸乙酯的製備
氬氣保護，於-10o C將氯化亞碸(10 mL)緩慢滴入無水乙醇(30 mL)中。滴畢，將3-氨基-2-氟苯甲酸(5 g，32.3 mmol)投入反應瓶中，80o C回流過夜。反應完畢後，用飽和碳酸氫鈉溶液調反應液pH呈弱鹼性，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥，濃縮，得到標題化合物5.7 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 184。
步驟 2: 2-(3-(3-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為實施例28步驟1製得的3-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(4.74 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物3.75g。LC-MS m/z [M+H]+ = 395。
步驟3: 2-氟-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例28步驟2製得的2-(3-(3-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物83 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02−7.99 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54−7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.08−7.01 (m, 2H), 5.36−5.30 (m, 1H), 4.34−3.81 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63−3.62 (m, 1H), 3.54−3.46 (m, 1H), 3.40−3.22 (m, 3H), 2.80−2.79 (m, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.37−1.24 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 622。
實施例29: 2-甲氧基-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸
步驟1: 2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的製備
將3-硝基水楊酸甲酯(6 g, 30.43 mmol)，碳酸鉀(16.82 g, 121.73 mmol)，碘甲烷(12.96 g，91.30 mmol)，加入到N,N-二甲基甲醯胺中，氬氣保護，60o C加熱反應4 h。反應完畢後加水(20 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(40 mL)萃取，分出有機相，水(20 mL)萃取兩遍，有機相乾燥，濃縮。柱層析後處理得到標題化合物5 g。
步驟2: 3-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的製備
將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(5 g, 18.94 mmol)，鐵粉(4.75 g, 85.18 mmol)，氯化銨(7 g, 130.31 mmol)，水(20 mL)，甲醇(40 mL)，四氫呋喃(20 mL)加入到反應瓶中，70o C反應5 h，反應完畢後抽濾，濾液濃縮。加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(40 mL)萃取兩遍，有機相乾燥，濃縮，得到標題化合物4.2 g。
步驟3: 2-(3-(2-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為實施例29步驟2製得的3-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.7 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物2 g。LC-MS m/z [M+H]+ = 393.15。
步驟4: 2-甲氧基-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例29步驟3製得的2-(3-(2-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物45 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.53−7.51 (m, 1H), 7.44−7.41 (m, 2H), 7.32−7.30 (m, 2H), 7.03−7.01 (m, 2H), 5.29−5.28 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.44−3.26 (m, 5 H), 2.78 (s, 3H), 1.65−1.54 (m, 2H), 1.34−1.33 (m, 2 H). LC-MS m/z [M+H]+ = 634.2。
實施例30: 4-氟-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸
步驟1: 2-(3-(2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(4.38 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物1 g。LC-MS m/z [M+H]+ =381.2。
步驟2: 4-氟-3-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基) -2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例30步驟1製得的2-(3-(2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物45 mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99−7.97 (m, 2H), 7.55−7.54 (m, 1H), 7.44−7.40 (m, 1H), 7.29−7.30 (m, 2H), 6.97−7.04(m, 2H), 5.50−5.47 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.11−4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77−3.73 (m, 2H), 3.48−3.46 (m,1H), 3.39−3.35 (m, 2H), 2.84−2.83 (m, 3H), 1.76−1.73 (m, 2H) ,1.53−1.43 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ = 622.2。
實施例31: 3-(3-(2-氟乙氧基)環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮
步驟1: 3-羥基環丁基氨基甲酸叔丁酯的製備
將3-氧代環丁基氨基甲酸叔丁酯(5 g, 26.99 mmol)，溶於乙醇 (50 mL)，0o C下加入硼氫化鈉(525 mg, 13.87 mmol)，室溫攪拌2 h。反應完畢後，將反應液濃縮，加入(10 mL)碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷(30 mL)萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓脫溶，得4.8 g標題化合物。
步驟2: (3-(2-氟乙氧基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯的製備
將鈉氫(60%)(1.7 g, 71.2 mmol) 加入到反應瓶中，氬氣保護下加入3-羥基環丁基氨基甲酸叔丁酯(4 g, 21.36 mmol)，1-溴-2-氟乙烷(4.07 g, 32.04 mmol)，無水四氫呋喃(40 mL)，室溫攪拌過夜反應。反應結束後抽濾，濾液濃縮，柱層析得到標題化合物4 g。
步驟3: 3-(2-氟乙氧基)環丁基-1-胺的製備
將(3-(2-氟乙氧基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯(4 g, 17.15 mmol)溶於鹽酸(2 M)/乙酸乙酯溶液(43 mL, 85.73 mmol)，室溫攪拌反應過夜，反應完全後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 6~7，乙酸乙酯(60 mL)萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得標題化合物2.2 g。
步驟4: 2-(3-(3-(2-氟乙氧基)環丁基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備
製備方法同實施例24步驟1的2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的製備方法，不同的是將原料由4-氨基苯甲酸叔丁酯替換為實施例31步驟3製得的3-(2-氟乙氧基)環丁基-1-胺(3.45 g, 25.9 mmol)，得到標題化合物1 g。
步驟5: 3-(3-(2-氟乙氧基)環丁基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)噻吩並[2,3-d ]嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮的製備
製備方法同實施例24步驟2至步驟6的4-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氫噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3(2H )-基)苯甲酸的製備方法，不同的是將原料由2-(3-(4-(叔丁氧羰基)苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯替換為實施例31步驟4製得的2-(3-(3-(2-氟乙氧基)環丁基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物1.8 g 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.23 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.50−5.57 (m, 1H), 5.29−5.32 (m, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.49−4.52 (m, 1H), 4.30−4.33 (m, 1H), 4.41−4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60−3.53(m, 2H), 3.35−3.58 (m, 1H), 3.20−3.25 (m, 2H), 2.90−2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.26−2.30(m, 2H), 1.61−1.65(m, 2H), 1.32−1.35 (m, 2H), 1.17−1.20 (m, 2H)。LC-MS m/z [M+H]+ = 600.2。
實施例32至實施例55的製備方式參照實施例1至實施例31的製備方法進行，實施例32至實施例55的化合物結構如表1所示：
表
實驗例1 體外乙醯基-CoA 羧化酶 (ACC) 抑制實驗
1 實驗材料
1.1 化合物
對照化合物為專利WO2013/071169實施例I-181中公開的化合物ND-630 （其為目前臨床中最有希望的用於此類疾病的藥物），化學名為(2-[1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(氧雜環己烷-4-基氧基)乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1H ,2H ,3H ,4H -噻吩並[2,3-d ]嘧啶-3-基]-2-甲基丙酸)，參照專利WO2013/071169中描述的方法製備並藉由氫譜和質譜鑒定。
化合物準備：以上實施例製備的本發明的化合物和對照化合物，每個化合物用DMSO配製成10 mM備用，實驗時從1000 nM開始3倍稀釋依次為1000 nM、333.3 nM、111.1 nM、37.1 nM、12.3 nM、4.12 nM、1.37 nM、0.46 nM、0.15 nM、0.05 nM。
1.2 主要試劑
HEPES緩衝液購自Invitrogen公司；MgCl2 、檸檬酸鉀緩衝溶液、DTT、乙醯基-CoA和NaHCO3 購自Sigma公司；BRIJ-35購自MERCK公司；ACC1和ACC2酶均購自BPS生物公司；ADP-GloTM 激酶試劑盒購自Promega公司。
1.3 耗材和儀器：
96孔聚丙烯板購自Nunc公司；振盪器購自QILINBEIER公司；離心機購自Eppendorf公司；384孔白板和Envision 2104讀板器購自Perkin Elmer公司。
2 實驗方法
2.1. 試劑配製
1×反應緩衝液(PH=7.4)配製：用HEPES(1 M)、MgCl2 (1 M)、BRIJ-35 (10%)、檸檬酸鉀緩衝溶液(1 M)、BSA(10 mg/mL)和DTT(500 mM)的儲備液配製酶活反應緩衝液：包含HEPES (50 mM)、MgCl2 (2 mM)、BRIJ-35 (0.01%)、檸檬酸鉀緩衝溶液(2 mM)、BSA(50 μg/mL)和DTT(2 mM)。
2.2. ACC酶活實驗
1) ACC1酶活測試
將4.5 μL 2.2×的ACC1酶(2 nM)工作液加入384孔板中；然後加入0.5 μL的不同濃度的化合物，室溫培養15 min。
用2.1中配製的緩衝液配製2×的受質(40 μM ATP，20 μM乙醯CoA，60 mM NaHCO3)；向384孔板中加入5 μL的2×受質，室溫培養30 min；然後加入10 μL ADP-Glo試劑，室溫培養40 min，終止反應；最後加入20 μL酶檢測試劑，室溫培養40 min，用Envision 2104儀器讀取螢光值訊號(RLU)。
2) ACC2酶活測試
將4.5 μL 2.2×的ACC2酶 (1.1 nM)工作液加入384孔板中；然後加入0.5 μL的不同濃度的化合物，室溫培養15 min。
用2.1中配製的緩衝液配製2×的受質(40 μM ATP，40 μM乙醯CoA，24 mM NaHCO3 )；向384孔板中加入5 μL的2×受質，室溫培養30 min；然後加入10 μL ADP-Glo試劑，室溫培養40 min，終止反應；最後加入20 μL酶檢測試劑，室溫培養40 min，用Envision 2104儀器讀取螢光值訊號(RLU)。
3 實驗數據處理
陰性對照組：含5% DMSO的溶媒；陽性對照組：含100 nM的ND-630。求取各濃度以及陽性和陰性對照的數據的平均值，並且計算標準差。由下式計算抑制百分比：抑制率(100%)=100×(RLU陰性對照 - RLU化合物 )/(RLU陰性對照 - RLU陽性對照 )。抑制率數據用非線性回歸方程式擬合計算各化合物的 IC50 ，非線性回歸方程為Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10((LogIC50-X)×HillSlope) )，其中X為化合物濃度的對數，Y為抑制百分比(100%)。
4 實驗結果
表2 “-”表示未測
以上實驗結果表明，本發明的化合物對ACC1和ACC2均具有好的抑制活性。
實驗例2 大鼠肝臟分佈評估
1. 實驗材料
1.1 動物
雄性SD大鼠，SPF級，購自上海西普爾必凱實驗動物有限公司；220-250 g，許可證號：SCXK(滬)2013-0016。實驗前給予2-3天適應期。給藥前禁食8~12 h，給藥2 h後給水，4 h後給食。
1.2主要試劑
甲醇、乙腈購自Merck公司；無水乙醇、PEG400和生理鹽水購自南京凱基生物科技發展有限公司；鄰甲苯海拉明購自上海子起生物科技有限公司。
1.3 儀器
API 4000型三重四級桿液質聯用儀、Analyst QS A01.01層析工作站均購自美國AB SCIEX公司；Milli-Q 超純水器購自Millipore公司；CF16R XII臺式高速冷凍離心機購自Hitachi公司；Qilinbeier Vortex-5振盪器購自德國IKA公司；電熱恆溫水浴鍋購自常州國華電器有限公司；電動移液器購自美國Thermo公司；微量分析天平購自上海梅特勒有限公司。
2. 實驗方法
2.1 供試藥物配製
秤取供試化合物6 mg(以游離鹼計)，加入至20 mL 乙醇-PEG400-生理鹽水(10: 30: 60)中，渦旋2 min，超聲3 min，配製濃度為0.3 mg/mL的供試品溶液，用於口服給藥；取供試品溶液100 μL用甲醇定容至10 ng/mL，同時配製等濃度的對照品，HPLC上進樣檢測供試品及對照品溶液濃度，計算供試品準確度。
2.2 樣品採集
單次口服給予SD大鼠供試化合物3 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg，大鼠給藥後0.25 h股動脈放血、斷頸處死，立即收集肝臟和血液(用肝素鈉抗凝)，置於冰上。
2.3 肝臟樣品處理和分析
秤取0.4 g肝臟，剪碎，於2 mL 75%甲醇-水中勻漿，將勻漿液離心(離心條件：8000 rpm/min，5 min，4 °C)，轉移上清液凍存，進樣前複溶、離心，取上清，用LC-MS/MS分析上清樣品中化合物的含量。
2.4 血漿樣品處理和分析
採集後的全血樣品置於冰盒中，於30 min以內離心(離心條件：8000 rpm/min，5 min，4 °C)並轉移上層血漿100 μL，加300 μL甲醇沉澱，振盪、離心，加入流動相稀釋，取上清，用LC-MS/MS分析上清樣品中化合物的含量。
3 實驗結果
表3
化合物在肝臟中的濃度越高，治療肝臟疾病的效價越高，同等劑量下療效越好，而肝臟/血漿比越高，表明供試化合物的靶器官選擇性越強，化合物的安全性可能越好。從以上結果可以看出，本發明的化合物在肝臟中均有較高的分佈，肝臟選擇性及標靶性良好(肝/血比＞50)，因此，本發明化合物有望成為更優效更安全的治療脂肪肝、非酒精性脂肪肝肝炎(NASH)等代謝性肝臟疾病的藥物。
實驗例3：體外人肝臟星狀細胞LX-2激活抑制實驗
實驗材料
1.1 化合物製備
以上實施例製備的本發明的化合物和對照化合物，每個化合物用DMSO配製成60 mM，備用。
1.2 細胞株
人肝星狀細胞LX-2，由徐列明教授在美國西奈山醫學院肝病中心建立，上海肝病研究所細胞庫保存。
1.3 主要試劑
DMEM培養基、FBS、胰酶、磷酸鹽緩衝液(DPBS)和青黴素-鏈黴素雙抗購自美國GIBCO公司；重組人TGF-β1細胞因子（PeproTech公司，貨號：100-21）；TransZOL Up Plus RNA抽提試劑盒（全式金，貨號：ER501-01）；cDNA逆轉錄試劑盒（全式金，貨號：AH341-01）； 5× SYBR Green qPCR試劑盒（QuantiNovaTM ，貨號：154045739）。
1.4 耗材和儀器：
CKX41倒置顯微鏡，日本Olympus公司產品，多功能酶標儀，美國Molecular Devices公司產品，Thermo Nano Drop 2000核酸定量分析儀，ABI 9700 PCR擴增儀，ABI 7500 PCR螢光定量，Thermo高速離心機（MEGAFUGE8）；全自動製冰機（雪科，IMS-30）
2 實驗方法
2.1. 試劑配製
將本發明實施例的化合物和對照化合物DMSO母液用培養基依次稀釋到30μM、10μM、3μM。按照PeproTech試劑盒說明書將TGF-β1用試劑盒配製的10mM的枸櫞酸緩衝液溶解至1μg/mL，備用。
2.2. LX-2細胞處理
LX-2細胞傳代後以的2 × 105 個/mL密度接種於6 孔培養板內，每孔含10% FBS的DMEM 2mL，5% CO2 培養箱內37℃培養，記為Day1。24 h後（Day2），融合度達到70-80%，吸棄舊培養液，換以無血清的DMEM 對細胞作低血清饑餓處理。於Day3吸棄舊培養液，加入培養液或含有不同濃度藥物的培養液繼續溫育培養，分為對照組（無血清DMEM培養液），TGFβ1組，TGFβ1＋化合物組，TGFβ1工作濃度10 ng/mL。藥物作用24 h 後（Day4），吸棄細胞上清，預冷1×PBS洗滌細胞1次，用於抽提總RNA。
2.3. 總RNA抽提
2.3.1樣品前處理：於細胞培養6孔板中每孔加入1 mL 的TransZOL Up試劑，濃度放置片刻，使裂解液均勻分佈於細胞表面並裂解細胞，使用移液槍吹打細胞使得細胞完全脫落，將裂解液轉移至2 mL RNase free離心管中，反復吹吸直至裂解液無明顯沉澱。
2.3.2抽提步驟：根據TransZOL Up總RNA抽提試劑盒說明書進行操作。
2.4. 總RNA濃度及純度測定
取2μL總RNA置於NanoVue分光光度計檢測A260nm波長吸光度，算出RNA濃度。RNA樣品的純度根據260nm及280nm吸光值比值(A260/A280)計算，比值在1.8~2.1範圍，說明RNA無污染也無降解，方可用於後續試驗。
2.5. cDNA的合成
將提取的RNA按照等質量稀釋到相應的濃度為0.1μg~0.5μg（Total RNA≤1μg）之間，實驗各個樣本逆轉錄體系中總RNA的質量為~500 ng。
按照逆轉錄試劑盒說明書(TransScript ⅡAll-in-One First-Strand cDNA Synthese kit, Lot: AH341-1)，進行如下操作。合成的cDNA -70℃保存備用。 將以上體系輕輕混勻，以上體系液體放入ABI 9700 PCR儀器中，設置如下程序：50℃×15 min→85℃×5 s→4℃×10 min，將獲得的cNDA貯存於-20℃或者立即使用。
2.6. Real-time PCR反應
所用Real-Time PCR引物：
PCR樣本體系：
加樣後輕輕混勻，離心，將PCR管置於PCR儀中，設置程序如下。
PCR儀器循環設置：
每樣本設2個複孔，PCR儀器設定程序，計算目的基因相對表達量。
3 實驗數據處理
Real Time PCR 結果的閾值由 Real Time PCR detector system 自動設置，按如下方法計算Col1A1 基因的相對含量。ΔCt (藥物處理組Col1A1 基因)= Avg. Ct (藥物處理組Col1A1 基因) - Avg. Ct (藥物處理組GAPDH 基因)ΔCt (TGF組Col1A1 基因)= Avg. Ct (TGF組Col1A1 基因) - Avg. Ct (TGF組GAPDH 基因)
ΔCt (對照組Col1A1 基因)= Avg. Ct (對照組Col1A1 基因) - Avg. Ct (對照組GAPDH 基因)ΔΔCt =ΔCt (TGF組/藥物處理組Col1A1 基因) –ΔCt (對照組Col1A1 基因)的平均值Col1A1 基因的相對含量計算公式：RQ=2-ΔΔCt
相對定量的結果由ABI 7500實時定量螢光 PCR儀器自動分析所得。
4 實驗結果
表4Col1A1 基因的相對含量計算
Collagen 1是肝纖維化形成過程的關鍵的訊號因子，其表達由Col1A1基因含量所代表。實驗結果表明，本發明的化合物對TGF-β1誘導的LX-2細胞的Collagen 1基因的表達均具有顯著的抑制活性。與ND-630相比，本發明的部分化合物對肝細胞纖維化形式的抑制活性更強，可用於ACC介導的纖維化疾病、增生性疾病等。
實驗例4 HFD-CCL4誘導的NASH及肝纖維化藥效評估
先用高脂飲食（HFD）誘導動物肝臟脂肪變性，在此基礎上再用四氯化碳（CCL4）誘導肝臟炎症、壞死，發生肝纖維化，該模型與人NASH疾病發生過程以及病理現象類似。本項實驗目的是在HFD-CCL4誘導的C57BL/6小鼠的NASH模型中評估本發明的化合物的藥效，以ND-630作為對照化合物。HFD-CCL4誘導10周，藥物干預4周，觀察藥物對NASH及肝纖維化的治療作用。
1.實驗材料
1.1儀器
脫水機Leica HistoCore PEARL；石蠟包埋機Leica HistoCore Arcadia C&H；石蠟切片機 Leica RM2235；自動染色劑Leica ST5020；掃描儀HAMAMATSU NANO Zoomer S210；SR染色分析軟件Visiopharm VIS 6.6.0.2516。
1.2動物
C57BL/6小鼠（雄性，18-20g）購於北京維通利華有限公司。實驗動物飼養所有實驗操作都經過KCI動物使用和福利委員會（IACUC）批准。小鼠飼養條件如下：溫度20–25℃，濕度40%–70%，晝夜明暗交替時間12小時/12小時。每週換2次墊料。
2. 實驗方法
2.1化合物配製
2
2.1
2.2
2.3
本發明實施例的待測化合物和ND-630採用PEG200: 0.2M Na2HPO4-NaH2PO4緩衝液（35:65）溶液稀釋至0.3mg/mL，1mg/mL，3mg/mL，備用給藥，現配現用。
2.2 動物造模
HFD-CCL4誘導C57BL/6小鼠NASH模型：動物在KCI實驗動物中心SPF屏障內進行3-7天的適應性飼養後，動物更換HFD飼料飼養，飼養週期為10周。HFD飼養第6周結束時，根據動物體重將HFD組隨機分組，每組10只，口服給予CCL4（一週三次，上午9-10點），並持續4周。詳細建模方法根據KCI已建立的方法建立HFD-CCL4誘導的雄性C57BL/6小鼠NASH模型，造模劑為Olive Oil+CCL4溶液（由KCI配製）。其餘10只動物給予正常維持飼料伴隨飼養作為正常對照動物。
動物分為正常對照組、HFD-CCL4模型組（模型組）和化合物組（本發明的測試化合物組、ND-630組）。
2.3化合物的給藥方案
HFD飼養第6周結束後開始灌胃給予本發明的待測化合物和ND-630，每日一次，持續4周，第10周結束給藥。其中，本發明的待測化合物組的劑量為10mg/kg/d，ND-630組的劑量為30mg/kg/d，即本發明的待測化合物組的給藥劑量為ND-630組的給藥劑量的三分之一。
2.4 實驗樣本收集
末次給藥結束後翌日即CCL4最後一次給予48h後各組動物禁食六小時，按照KCI標準操作規程將動物進行安樂死。根據KCI動物解剖實驗操作規程將動物進行解剖，動物經低溫PBS全身灌流後，採集肝臟，將部分動物肝臟（固定選擇每個動物左側同一肝葉）液氮迅速冷凍，-80℃低溫保存。餘下動物肝臟經福爾馬林後固定（肝臟與固定液的體積比例為1:10），進行相關病理相關檢測。
2.5蘇木素-伊紅染色
肝左葉經10%福爾馬林固定後，用石蠟包埋，製成5 µm切片，用於蘇木素-伊紅（haematoxylin-eosin, H&E）染色。蘇木素-伊紅染色反映組織炎症，脂肪沉積，空泡變性和組織纖維化的程度，對病變程度進行半定量分析。
2.6 天狼猩紅染色
肝組織製成5 µm切片，乾燥2 h，複水後用天狼猩紅（北京海德創業，貨號26357）室溫染色30 min，再脫水封片，用於圖像分析。用Aperio ScanScope CS2 (萊卡)， 200×倍數掃描病理切片，再在Aperio ImageScope程序中打開掃描的圖片，去除血管，剩下目標圖像用Color Deconvolution v9分析算法。使用軟件將被染為紅色的纖維化部分識別為陽性訊號，並計算出纖維化的百分率。
3. 統計學分析
數據以均值 ± 標準誤表示。顯著性分析採用學生t-test, one way ANOVA或者two way ANOVA及post-hoc Dunnett´s test。
4．實驗結果
4.1 肝臟脂肪變性
實驗動物給予高脂飲食10周，與正常對照組比，模型組肝臟脂肪變性程度顯著加深。實施例25的化合物組（10mg/kg/d）較模型組脂肪變性明顯消失，明顯優於ND-630組（30mg/kg/d）。實驗結果見表5。
表5肝臟脂肪變性
4.2 肝細胞變性
與正常對照組比，模型組肝細胞變性程度顯著性升高；各化合物組治療後，與模型組相比，實施例25的化合物組（10mg/kg/d）治療後肝細胞變性程度明顯減輕。實驗結果見表6。
表6 肝細胞壞死
由此可見，本發明的化合物對HFD-CCL4誘導的小鼠NASH模型有一定的治療作用；在組織病理上，與模型組相比可有效降低肝臟脂肪變性和肝細胞變性損傷。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是所屬技術領域具有通常知識者理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。
無
無

Claims (10)

  1. 一種通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中： L選自亞烷基、3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； X不存在或為氧原子； R2 選自3~8元環烷基、4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基和7~13元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的雙雜環基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基取代，且當L為時R2 不為氧雜環丁基和四氫吡喃基； n選自0、1、2和3，且當n為0時R2 不為羥基環己基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述式I具有如下式V的結構：其中 L選自3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不　飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自烷基、3~8元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代； X不存在或為氧原子； n選自0、1、2和3；和 M選自一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其任選被一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、氧代基團取代。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中L選自3~6元亞環烷基、亞苯基、3~6元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和8~10元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、6~10元芳基和5~12元雜芳基取代； R1 選自氫、氟、羧基、鹵代C1-6 烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、羧基、鹵素、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、萘基和5~6元雜芳基取代，R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~2個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~2個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個C1-6 烷基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基和5~6元雜芳基取代；和 M選自一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、C1-4 烷基碸基、3~6元環烷基醯基、氧代基團和5~6元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~8元環烷基、3~8元雜環烷基、3~8元芳基或3~8元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、氧代基團取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中L選自、亞苯基、氮雜亞環丁基和，它們任選被一個或多個羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中R1 選自氫、氟、羧基、氟乙基氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、羧基、鹵素、鹵代C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、氧代基團、C1-4 烷基醯基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、苯基、萘基和5~6元雜芳基取代，R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~2個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~2個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個C1-6 烷基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基和5~6元雜芳基取代； M選自一個或多個羥基、甲基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、三氟乙基、乙醯基、乙醯氨基、甲磺醯基、乙磺醯基、環己基甲醯基、氧代基團和咪唑基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~6元環烷基、3~6元雜環烷基、3~6元芳基或3~6元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-3 烷基、氨基C1-3 烷基、C1-3 烷基氨基、C1-3 烷氧基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、C1-3 烷醯基氨基、氧代基團取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述式I具有如下式IV的結構：其中 L選自亞烷基、3~8元亞環烷基、6~10元亞芳基、3~8元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和7~13元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代；較佳地，L選自亞C1-6 烷基、3~6元亞環烷基、亞苯基、3~6元飽和或部分不飽和的含有1~3個雜原子的亞雜環烷基和8~10元含有1~3個雜原子的雙環亞雜芳基，它們任選被一個或多個羥基、鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、6~10元芳基和5~12元雜芳基取代；進一步較佳地，L選自亞甲基、、亞苯基、氮雜亞環丁基和，它們任選被一個或多個羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代； R1 選自氫、鹵素、羧基、鹵代烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自烷基、3~8元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、烷基、羧基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代，R4 為烷基、烷基氨基、3~8元環烷基、6~14元芳基、5~10元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~10元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、氧代基團、烷基醯基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代；較佳地，R1 選自氫、氟、羧基、鹵代C1-6 烷氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ；較佳地，R1 選自氫、氟、羧基、氟乙基氧基、C(O)R3 和S(O)2 R4 ，其中R3 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~3個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個羥基、C1-6 烷基、羧基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基、萘基和5~6元雜芳基取代，R4 為C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、3~6元環烷基、6~10元芳基、5~8元含有1~2個雜原子的雜芳基和4~8元含有1~2個雜原子的雜環烷基，它們任選被一個或多個C1-6 烷基、鹵素、鹵代C1-6 烷基、氨基C1-6 烷基、C1-6 烷基氨基、C1-6 烷氧基、氧代基團、C1-6 烷基醯基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基和5~6元雜芳基取代； X不存在或為氧原子； n、p、q分別選自0、1、2和3； M選自一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、烷基碸基、氧代基團和5~8元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其任選被一個或多個羥基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基醯基、環烷基醯基、烷醯基氨基、氧代基團取代；較佳地，M選自一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、3~6元環烷基醯基、C1-4 烷基碸基、氧代基團和5~6元含有1~3個雜原子的雜芳基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~8元環烷基、3~8元雜環烷基、3~8元芳基或3~8元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-4 烷基、氨基C1-4 烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基醯基、C1-4 烷醯基氨基、氧代基團取代；進一步較佳地，M選自一個或多個羥基、甲基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、三氟乙基、乙醯基、乙醯氨基、甲磺醯基、乙磺醯基、環己基甲醯基、氧代基團和咪唑基，或者兩個M與它們所連接的原子一起形成3~6元環烷基、3~6元雜環烷基、3~6元芳基或3~6元雜芳基，其任選被一個或多個羥基、C1-3 烷基、氨基C1-3 烷基、C1-3 烷基氨基、C1-3 烷氧基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷基醯基、C1-3 烷醯基氨基、氧代基團取代。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中結構選自、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述化合物為選自以下的化合物：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，和。
  9. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、前藥和藥學上可接受的載體。
  10. 一種如申請專利範圍第1項至第8項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或前藥或如申請專利範圍第9項中所述的藥物組合物在製備用於抑制患者中的ACC表達相關疾病的藥物中的應用；較佳地，所述疾病為纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病；進一步較佳地，所述疾病為肝纖維化、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、惡性淋巴腫瘤，膀胱、前列腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺和卵巢的原發和復發性實體瘤。
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