TW202345826A - 治療nash之方法 - Google Patents

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大衛 Ｇ 布萊肯里吉
格蘭特 Ｒ 布達斯
魯奇 古普塔
詹姆士 Ｇ 泰勒
馬修 Ｒ 瓦爾
納森 Ｅ 萊特
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Abstract

本揭露大致上係關於使用COT（大阪甲狀腺癌）之調節劑治療、穩定肝病（特別是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)）、或減輕其嚴重性或進展的方法。

Description

治療NASH之方法
本揭露大致上係關於使用COT（大阪甲狀腺癌）之調節劑治療、穩定肝病（特別是非酒精性脂肪肝炎(NASH)）、或減輕其嚴重性或進展的方法。
NASH（有時稱為脂肪壞死(steatonecrosis)）最常在40與60歲之間的患者中診斷出，但可在所有年齡組中發生。許多受影響患者患有肥胖、第2型糖尿病（或葡萄糖不耐受）、異常血脂症、及/或代謝症候群。組織學上，NASH與酒精性肝炎難以區分。因此，為診斷NASH，必須排除潛在的酒精使用。區分單純脂肪變性與NASH可能是困難的，且升高之肝酶並非識別NASH的敏感預測因子。代謝症候群（肥胖、異常血脂症、高血壓、及葡萄糖不耐受）之存在增加患者患有NASH而非單純脂肪變性之可能性。發病機制知之甚少，但似乎與胰島素抗性有關（例如，如於肥胖或代謝症候群中）。大多數患者無症狀。儘管非侵入性診斷測試通常係足夠的，但肝活體組織切片仍是黃金標準。治療包括消除原因及風險因子；新療法正迅速地出現，但是仍處於臨床試驗階段。
生活方式改變及相關體重減輕可改善NASH，但並非總是足夠的且難以獲得持續結果。因此，迫切需要藥理學治療。
大阪甲狀腺癌(cancer Osaka thyroid, COT)蛋白係絲胺酸/蘇胺酸激酶，其為MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族之成員。亦稱為「TPL2」（腫瘤進展基因座）、「MAP3K8」（促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8）、或「EST」（尤文氏(Ewing)肉瘤轉化體）。COT係由其在細胞中之致癌轉化活性而識別且已顯示會調控致癌及發炎路徑。
如本文所示，TPL2（或COT）抑制會減少膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD) NASH動物模型中之纖維化。本文提供用於治療、穩定有需要之對象之肝纖維化、或減輕其嚴重性或進展的方法。
本文亦提供一種用於治療、穩定對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、或減輕其嚴重性或進展的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制TPL2或COT之化合物。
本文亦提供一種用於減少對象之肝中之免疫細胞浸潤的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
本文亦提供一種用於減少肝中之細胞介素產生的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
本文亦提供一種用於降低肝硬化之方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
本文亦提供一種抑制COT之化合物的用途，其用於製造用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、或用於減少由肝中脂肪之堆積造成之肝發炎或肝損傷的藥劑。
在本文所述之方法或用途中之任一或多者之某些實施例中，該方法或用途進一步包含投予有效量的ACC抑制劑。
相關申請案之交互參照
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2021年6月4日申請之美國臨時專利申請案第63/197,038號之權益，其全文以引用方式併入本文中。 定義及一般參數
以下描述闡述例示性方法、參數、及類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為對本揭露之範疇的限制，而是作為例示性實施例之描述而提供。
如本說明書中所使用，下列字組、片語、及符號通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用彼等之上下文中另有指示的情況下。
如本文中所通常使用，「COT抑制劑」或「抑制COT之化合物」意指降低COT（大阪甲狀腺癌）活性之任何治療劑。大阪甲狀腺癌(COT)亦稱為「TPL2」（腫瘤進展基因座）、「MAP3K8」（促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8）、或「EST」（尤文氏肉瘤轉化體）。因此，「COT抑制劑」或「抑制COT之化合物」亦係「TPL2抑制劑」或「TPL2i」。
如本文中所通常使用，「ACC抑制劑」或「ACCi」意指降低乙醯CoA羧化酶活性之任何治療劑。
用語「抑制」指示生物活性或過程之基線活性降低。「COT活性之抑制」或其變體係指相對於不存在本申請案之化合物下的COT活性，作為對存在本申請案之化合物之直接或間接回應的COT活性降低。「COT之抑制」係指相對於不存在本文所述之化合物下的COT活性，作為對存在本文所述之化合物之直接或間接回應的COT活性降低。在一些實施例中，COT活性之抑制可在治療前的相同對象或未接受治療之其他對象中進行比較。
「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲臨床結果可包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（例如，使疾病或病況穩定、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之擴散（例如，轉移））；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退（例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展、提高生活品質、及/或延長存活期）。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。
如本文中所使用，用語「對象(subject)」係指哺乳動物對象。例示性對象包括但不限於人類、猴、狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、山羊、及綿羊。在一些實施例中，對象係人類。在一些實施例中，對象患有肝病或肝病況，且可如本文所述進行治療。在一些實施例中，對象患有肝纖維化。在一些實施例中，對象患有NAFLD。在一些實施例中，人類患有3期或4期（F3或F4）肝纖維化。在一些實施例中，對象患有NASH。在一些實施例中，對象患有肝發炎。在一些實施例中，對象具有三或更多種代謝症候群之特徵（例如升高之血壓、腹部肥胖、升高之空腹血漿葡萄糖、升高之肝脂質、升高之膽固醇及升高之膠原蛋白水平）。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」意欲包括活性劑與惰性或活性載劑之組合，使得該組成物適用於體外、體內、或離體診斷或治療用途。
本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物之用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」意指在向對象投予時，足以實現治療以提供治療效益（諸如改善症狀或減緩疾病進展）之量。例如，治療有效量可為足以減少對COT活性之抑制具有反應之疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視所治療之對象及疾病或病況、對象之體重及年齡、疾病或病況之嚴重性、及投予方式而變化，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者判定。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-C(O)NH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係爲了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。
前綴「C u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
包括範圍之所有數值指示例如pH、溫度、時間、濃度及分子量為以增量0.1或10%改變(+)或(-)的近似值。應理解，儘管未始終明確地陳述，但是所有數值指示冠有用語「約」。亦應理解，儘管未始終明確地陳述，但是本文所述之試劑僅僅為例示性的且為此項技術中已知的等效物。此外，單數形式「一(a)」及「該(the)」皆包括複數的指稱，除非上下文另有明確規定。因此，例如「該化合物」之指稱包括複數個此類化合物，且「該檢定」之指稱包括一或多個檢定及其所屬技術領域中具有通常知識者已知的等效物之指稱。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即C 1-20烷基）、或1至8個碳原子（亦即C 1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-6烷基）、或1至4個碳原子（亦即C 1-4烷基）。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2 -戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物；因此，例如「丁基」包括正丁基（亦即-(CH 2) 3CH 3）、二級丁基（亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁基（亦即-CH 2CH(CH 3) 2）、及三級丁基（亦即-C(CH 3) 3）；且「丙基」包括正丙基（亦即-(CH 2) 2CH 3）及異丙基（亦即-CH(CH 3) 2）。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20烯基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8烯基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4烯基）之烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20炔基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8炔基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4炔基）之烷基。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。
「烷氧基(alkoxy)」係指基團「烷基-O- (alkyl-O-)」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及1,2-二甲基丁氧基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「烷硫基(alkylthio)」係指基團「烷基-S-」。
「醯基(acyl)」係指基團-C(O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、及苯甲醯基。
「醯胺基(amido)」係指「C-醯胺基(C-amido)」及「N-醯胺基(N-amido)」兩者，C-醯胺基係指基團-C(O)NR yR z，且N-醯胺基係指基團-NR yC(O)R z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、芳基、鹵烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代。
「胺基(amino)」係指基團-NR yR z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代。
「甲脒基(amidino)」係指–C(NH)(NH 2)。
「芳基(aryl)」係指具有單個環（例如單環）或多個環（例如雙環或三環）之芳族碳環基團，其包括稠合系統。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子（亦即C 6-20芳基）、6至12個碳環原子（亦即C 6-12芳基）、或6至10個碳環原子（亦即C 6-10芳基）。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基、及蒽基。然而，芳基並未涵蓋以下定義之雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統係雜環基。
「疊氮基(azido)」係指–N 3。
「胺甲醯基(carbamoyl)」係指「O-胺甲醯基(O-carbamoyl)」及「N-胺甲醯基(N-carbamoyl)」兩者，O-胺甲醯基係指基團–O-C(O)NR yR z，且N-胺甲醯基係指基團-NR yC(O)OR z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、芳基、鹵烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代。
「羧基(carboxyl)」係指-C(O)OH。
「羧基脂(carboxyl ester)」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代，如本文所定義。
「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團-CN。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分不飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。用語「環烷基」包括環烯基（亦即具有至少一個雙鍵之環狀基團）。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基)、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「胍基(guanidino)」係指–NHC(NH)(NH 2)。
「肼基(hydrazino)」係指–NHNH 2。
「亞胺基(imino)」係指基團-C(NR)R，其中各R係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代，如本文所定義。
「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。「鹵烷基(haloalkyl)」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換的非支鏈或支鏈烷基。例如，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所附接之鹵素部份之數目的前綴指稱。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個（「二(di)」）或三個（「三(tri)」）鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但並非必須為相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF 2)及三氟甲基(-CF 3)。
「雜烷基(heteroalkyl)」係指其中碳原子（及任何相關之氫原子）中之一或多者各獨立地被相同或不同雜原子基團置換的烷基。用語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非支鏈或支鏈飽和鏈。舉實例而言，1、2、或3個碳原子可獨立地被相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、及類似者，其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、或雜環基，其各自可以可選地經取代。雜烷基之實例包括-OCH 3、-CH 2OCH 3、-SCH 3、-CH 2SCH 3、-NRCH 3、及-CH 2NRCH 3，其中R係氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、或雜芳基，其各自可以可選地經取代。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子、或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子、或1個雜原子。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子（亦即C 1-20雜芳基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12雜芳基）、或3至8個碳環原子（亦即C 3-8雜芳基）；且1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、氧、及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒𠯤基、苯并噻唑基、及吡唑基。稠雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有含有至少一個雜原子之單個環或多個稠環之任何芳環被視為雜芳基，無論是否附接至分子之其餘部分（亦即藉由稠環中之任一者）。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基(heterocyclyl)」係指飽和或不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子獨立地係選自氮、氧、及硫。用語「雜環基」包括雜環烯基（亦即，具有至少一個雙鍵的雜環基）、橋聯雜環基、稠雜環基(fused-heterocyclyl group)、及螺雜環基。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。任何含有至少一個雜原子之非芳族環皆被認為是雜環基，而不管其附接方式如何（即可以藉由碳原子或雜原子結合）。此外，用語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子的任何非芳族環，該環可經稠合至芳基或雜芳基環，而不管其附接至分子之其餘部分的方式如何。如本文所使用，雜環基具有2至20個環碳原子（亦即C 2-20雜環基）、2至12個環碳原子（亦即C 2-12雜環基）、2至10個環碳原子（亦即C 2-10雜環基）、2至8個環碳原子（亦即C 2-8雜環基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12雜環基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8雜環基）、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6雜環基）；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、硫、或氧。雜環基可含有一或多個側氧基及/或硫酮基。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧呾基、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、吖呾基、及𠰌啉基。如本文所使用，用語「橋聯雜環基(bridged- heterocyclyl)」係指在雜環基之兩個不相鄰原子處與具有至少一個雜原子之一或多個（例如1或2個）四至十員環狀部份連接的四至十員環狀部份，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、及硫。如本文中所使用，橋聯雜環基包括雙環及三環之環系統。本文中亦使用，用語「螺雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個額外環的環系統，其中該一或多個額外環係三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個額外環之單個原子亦為該三員至十員雜環基之原子。螺雜環基環之實例包括雙環及三環之環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2 -二氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基、及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子被羥基置換的非支鏈或支鏈烷基。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
「硝基(nitro)」係指基團–NO 2。
「磺醯基(sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R，其中R係烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。磺醯基之實例係甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基、及甲苯磺醯基。
「烷基磺醯基(alkylsulfonyl)」係指基團-S(O) 2R，其中R係烷基。
「烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)」係指基團-S(O)R，其中R係烷基。
「硫氰酸根(thiocyanate)」–SCN。
「硫醇(thiol)」係指基團-SR，其中R係烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。
「硫酮基(thioxo)」或「硫酮(thione)」係指基團(=S)或(S)。
可使用某些常用替代化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl)」。此外，除非另有明確指示，否則當基團之組合在本文中稱為一個部份(moiety)（例如芳烷基）時，最後提及之基團含有該部份藉以附接至分子其餘部分的原子。
用語「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及不發生的情況。此外，用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指指定原子或基團上之任一或多個氫原子可被或可不被氫以外之部份置換。
一些化合物以互變異構物存在。互變異構物彼此處於平衡。例如，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。不論顯示何種互變異構物且不論互變異構物之間的平衡性質如何，所屬技術領域中具有通常知識者均將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構物兩者。因此，含醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣地，含亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
本文所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物之未經標示之形式以及經同位素標示之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。
本揭露亦包括1至n個附接至碳原子之氫被氘置換的式I之化合物的「氘化類似物(deuterated analogue)」，其中n係分子中氫的數目。此類化合物展現對代謝之抗性增加，因而可用於增加任何式I之化合物在投予至哺乳動物諸如人類時的半衰期。參見例如，Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫已被氘置換的起始材料。
本揭露之經氘標示或取代之治療性化合物可具有改善之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK)性質，此等性質與吸收、分布、代謝、及排泄(ADME)相關。用較重同位素（諸如氘）進行取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標示之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。應理解的是，在此上下文中，將氘視為式I之化合物中之取代基。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為某一同位素之任何原子意欲表示此原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，否則當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
在一些情況下，本揭露之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、組成物、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。
給定化合物之用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保留給定化合物之生物學有效性及性質、且在生物學上或其他方面並非非所欲之鹽。「醫藥上可接受之鹽」或「生理上可接受之鹽」包括例如與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若本文所述之化合物係獲得為酸加成鹽，則可藉由鹼化酸鹽之溶液來獲得游離鹼。相反地，若產物為游離鹼，則根據用於由鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，可藉由將游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理此溶液而製作諸如醫藥上可接受加成鹽的加成鹽。所屬技術領域中具有通常知識者將辨識出可用以製備無毒醫藥上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、及類似者之鹽。同樣地，醫藥上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括（僅舉實例而言）鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級、二級及三級胺，諸如烷基胺（亦即NH 2(烷基)）、二烷基胺（亦即HN(烷基) 2）、三烷基胺（亦即N(烷基) 3）、經取代之烷基胺（亦即NH 2(經取代之烷基)）、二(經取代之烷基)胺（亦即HN(經取代之烷基) 2）、三(經取代之烷基)胺（亦即N(經取代之烷基) 3）、烯基胺（亦即NH 2(烯基)）、二烯基胺（亦即HN(烯基) 2）、三烯基胺（亦即N(烯基) 3）、經取代之烯基胺（亦即NH 2(經取代之烯基)）、二(經取代之烯基)胺（亦即HN(經取代之烯基) 2）、三(經取代之烯基)胺（亦即N(經取代之烯基) 3）、單、二、或三環烷基胺（亦即NH 2(環烷基)、HN(環烷基) 2、N(環烷基) 3）、單、二或三芳基胺（亦即NH 2(芳基)、HN(芳基) 2、N(芳基) 3）或混合胺等之鹽。僅舉實例而言，適合胺之具體實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異-丙基)胺、三(正-丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺乙醇、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、N-乙基哌啶、及類似者。
用語「經取代(substituted)」意指指定原子或基團上之任一或多個氫原子被氫以外之一或多個取代基置換，前提是不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸根、硫醇、硫酮、或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基（例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，此經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，此經取代芳基進一步由經取代之雜烷基取代等等）定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所述之化合物中的連續取代之最大數目係三。例如，用兩個其他經取代之芳基連續取代的經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義並不意欲包括不許可之取代模式（例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基）。此類不許可之取代模式係所屬技術領域具有通常知識者熟知的。當用於修飾化學基團時，用語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。例如，在一些實施例中，用語「經取代烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，其包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經其各自經取代的鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。在其他實施例中，取代基可進一步經其各自未經取代的鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代。
「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。 方法
已顯示，肥胖及胰島素抗性兩者在NAFLD之疾病過程中發揮作用。除不良飲食外，NAFLD具有若干其他已知原因。例如，NAFLD可由某些藥物造成，諸如胺碘酮、抗病毒藥物（例如核苷類似物）、阿斯匹靈（很少作為兒童之瑞氏症候群的一部分）、皮質類固醇、胺甲喋呤、他莫昔芬或四環素。NAFLD與胰島素抗性及代謝症候群（肥胖、組合高脂血症、糖尿病（II型）及高血壓）相關聯。NAFLD被視為涵蓋一系列疾病活動性，且開始於肝中之脂肪累積（肝脂肪變性）。NAFLD亦已藉由高果糖玉米糖漿的存在而與軟性飲料之攝取有關，此可能導致腹部中脂肪的增加之沉積，儘管蔗糖之攝取顯示相似效果（可能是由於其分解成果糖）。亦已知遺傳學發揮作用，因為已識別此易感性之兩個基因突變。若不進行治療，則NAFLD可發展為非酒精性脂肪肝炎(NASH)，其為NAFLD之最極端形式，即其中脂肪變性與發炎及纖維化組合之狀態。
如本文所示，COT（或TPL2）抑制減少膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)動物模型中之纖維化。在一些實施例中，本文提供一種治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物。在某些實施例中，治療包含抑制由NASH所致之纖維化之進展。本文亦提供一種治療、穩定有需要之對象之肝纖維化、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物。肝纖維化是細胞外基質蛋白的過度累積，包括膠原蛋白。肝纖維化經常發生各種類型的慢性肝病。在某些實施例中，晚期肝纖維化導致硬化及肝衰竭。在一些實施例中，COT抑制減少M1巨噬細胞之糖解及IL-1β分泌。在一些實施例中，COT抑制增加清除凋亡細胞之M2巨噬細胞能力。
NASH被視為肝硬化之主要原因。在某些實施例中，提供一種用於治療、穩定肝硬化、或減輕其嚴重性或進展的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。在某些實施例中，提供一種用於降低肝硬化之方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。在一個實施例中，硬化之病理學特徵在於失去正常顯微之小葉架構，且伴有纖維化及結節再生。用於測量硬化程度之方法係所屬技術領域中眾所周知的。在一個實施例中，硬化程度降低約5%至約100%。在一個實施例中，對象之硬化程度降低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
用於測量NASH對象之肝組織學的方法，諸如纖維化程度之變化、小葉肝炎及門靜脈周圍橋聯壞死，係所屬技術領域中眾所周知的。NASH對象之肝病可分為4期：F0指示無纖維化；F1指示輕度纖維化；F2指示中度纖維化；F3指示嚴重纖維化；且F4指示硬化。纖維化評分係指如由Kleiner等人(Hepatology, Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease (2005), 41: 1313–1321)所描述之纖維化之評分系統。在一個實施例中，如本文所述之治療可自基線改善NASH對象之纖維化，例如自F4改善至F3、自F3改善至F2或自F2改善至F1。在某些實施例中，纖維化係F1纖維化。在某些實施例中，纖維化係F2纖維化。在某些實施例中，纖維化係F3纖維化。在某些實施例中，纖維化係F4纖維化。在某些實施例中，纖維化係F3至F4纖維化。
在一個實施例中，NASH對象之纖維化評分在24週的每日治療後改善一或多者。在一個實施例中，提供一種用於治療、穩定有需要之對象之肝纖維化、或減輕其嚴重性或進展的方法，其中對象之肝纖維化期別係F3，該方法包含向對象投予治療有效量的COT抑制劑，可選地與治療有效量的ACC抑制劑組合。本文提供一種用於治療、穩定對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、或減輕其嚴重性或進展的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制TPL2或COT之化合物，可選地與治療有效量的ACC抑制劑組合。在另一實施例中，提供一種用於治療、穩定有需要之對象之肝纖維化、或減輕其嚴重性或進展的方法，其中對象之肝纖維化期別係F4，該方法包含向對象投予治療有效量的COT抑制劑，可選地與治療有效量的ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，肝纖維化程度（即纖維組織、類纖維、或纖維變性之形成）降低超過約90%。在一個實施例中，纖維化之程度（即纖維化組織、類纖維、或纖維變性之形成）降低至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少約40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%、或至少約2%。
在一個實施例中，提供用於降低肝纖維生成之程度的方法。肝纖維生成係導致過量細胞外基質組分在已知為纖維化之肝中之沉積的過程。在一個實施例中，纖維生成程度降低超過約90%。在一個實施例中，肝纖維生成程度降低至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%、或至少約2%。
在一個實施例中，提供用於降低肝硬度水平之方法。肝纖維生成係導致過量細胞外基質組分在已知為纖維化之肝中之沉積的過程。在一個實施例中，肝硬度水平降低超過約90%。在一個實施例中，肝硬度水平降低至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%、或至少約2%。
在一個實施例中，提供用於降低對象之肝羥脯胺酸水平的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。在一個實施例中，肝羥脯胺酸水平降低超過約90%。在一個實施例中，肝羥脯胺酸水平降低至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%、或至少約2%。
在一個實施例中，提供用於減少對象之肝膠原蛋白產生的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。在一個實施例中，肝膠原蛋白產生減少超過約90%。在一個實施例中，肝膠原蛋白產生減少至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%、或至少約2%。
在一個實施例中，提供用於減少對象之體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。在一個實施例中，體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者減少超過約90%。在一個實施例中，體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者減少至少約90%、至少約80%、至少約70%、至少約60%、至少約50%、至少40%、至少約30%、至少約20%、至少約10%、至少約5%、或至少約2%。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纖維化、肝纖維生成、肝硬度中之一或多者、或減輕其嚴重性或進展，或減少有需要之對象之免疫細胞浸潤、肝中之細胞介素產生、肝羥脯胺酸水平、肝膠原蛋白產生、體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之肝硬化、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之肝纖維化、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之肝纖維生成、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於治療、穩定有需要之對象之肝硬度、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一些實施例中，提供一種用於減少M1巨噬細胞中之糖解及IL-1β分泌的方法，其包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
在一些實施例中，提供一種用於增加清除凋亡細胞之M2巨噬細胞能力的方法，其包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝中之免疫細胞浸潤的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。在某些實施例中，提供一種用於減少對象之肝中之免疫細胞浸潤的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝中之細胞介素產生的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於降低有需要之對象之肝羥脯胺酸水平的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝膠原蛋白產生的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之體重的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之脂肪質量的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝膽固醇的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝氣球狀變性的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝脂質的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在一個實施例中，提供用於減少有需要之對象之肝發炎的方法，其包含向對象投予治療有效量的抑制COT之化合物，可選地與ACC抑制劑組合。
在某些實施例中，提供一種用於減少肝中之細胞介素產生的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
在一些實施例中，提供一種用於減少M1巨噬細胞中之糖解及IL-1β分泌的方法，其包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
在一些實施例中，提供一種用於增加清除凋亡細胞之M2巨噬細胞能力的方法，其包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT之化合物。
用於本文所述之方法中之例示性COT抑制劑如下。如上所述之具體COT抑制劑以及用於製備COT抑制劑之方法可見於WO2018005435A1、WO2017007689A1、及WO2017007694A1中，此等公開案之全文特此以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係式I之化合物： I 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或氘化類似物，其中： R 1係氫、-O-R 7、-N(R 8)(R 9)、-C(O)-R 7、-S(O) 2-R 7、-C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 1取代； R 2係氫、-C(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-C(O)N(R 7) 2、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 2取代； 或R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基可選地經一至四個Z 2取代； R 3係雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基可選地經一至四個Z 3取代； R 4係芳基、雜環基、或雜芳基，其中各芳基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個Z 4取代； R 5係氫、鹵基、-CN、-NO 2、-O-R 7、-N(R 8)(R 9)、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-S(O) 2N(R 7) 2、-C(O)R 7、-OC(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-OC(O)O-R 7、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 7) 2、-N(R 7)C(O)(R 7)、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-9烷硫基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-9烷硫基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 5取代； R 6係氫、-C(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-C(O)N(R 7) 2、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 6取代； 各R 7獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 7取代； R 8及R 9在每次出現時獨立地係氫、-S(O) 2R 10、-C(O)-R 10、-C(O)O-R 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可以可選地經一至四個Z 8取代； R 10及R 11在每次出現時獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可選地經一至四個Z 1b取代； 各Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、及Z 8獨立地係氫、側氧基、鹵基、-NO 2、-N 3、-CN、硫酮基、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R 12、-C(O)-R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)-N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-N(R 13) 2(R 14) +、-N(R 12)C(O)-R 12、-N(R 12)C(O)O-R 12、-N(R 12)C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-NR 12S(O) 2N(R 13)(R 14)、-NR 12S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)-N(R 13)(R 14)、-P(O)(OR 12) 2、-OP(O)(OR 12) 2、-CH 2P(O)(OR 12) 2、-OCH 2P(O)(OR 12) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 12) 2、-P(O)(R 12)(OR 12)、-OP(O)(R 12)(OR 12)、-CH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-OCH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-C(O)OCH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-P(O)(N(R 12) 2) 2、-OP(O)(N(R 12) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-OP(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-CH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-OCH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-OP(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-CH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-OCH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12、或-S(O) 2N(R 13)(R 14)； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個Z 1a基團取代； 各Z 1a獨立地係側氧基、鹵基、硫酮基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R 12、-C(O)R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-N(R 13) 2(R 14) +、-N(R 12)-C(O)R 12、-N(R 12)C(O)O(R 12)、-N(R 12)C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-N(R 12)S(O) 2-N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-OC(O)-N(R 13)(R 14)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12、或-S(O) 2N(R 13)(R 14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可以可選地經一至四個Z 1b基團取代； 各R 12獨立地係氫、C 1- 9烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3-15環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可以可選地經一至四個Z 1b基團取代； R 13及R 14在每次出現時各獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個Z 1b基團取代，或R 13及R 14與其等所附接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基可選地經一至四個Z 1b基團取代； 各R 15獨立地係鹵基、-CN、-NO 2、-O-R 7、-N(R 8)(R 9)、-S(O)-R 7、-S(O) 2R 7、-S(O) 2N(R 7) 2、-C(O)R 7、-OC(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-OC(O)O-R 7、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 7) 2、-N(R 7)C(O)(R 7)、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-9烷硫基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；且 各Z 1b獨立地係側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO 2、-N 3、-CN、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C 1-9烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH 2、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C 1-9烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個下列基團取代：鹵基、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2、-O(C 3-15環烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、或-O(C 1-9烷基)；且 m係0、1、或2。
在一個態樣中，COT抑制劑係具有式I之結構的化合物，R 4係雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基可選地經一至四個Z 4取代。在一個態樣中，COT抑制劑係具有式I之結構的化合物，R 4係雜環基，其中各雜環基可選地經一至四個Z 4取代。在一個態樣中，COT抑制劑係具有式I之結構的化合物，R 4係雜芳基，其中各雜芳基可選地經一至四個Z 4取代。在一個態樣中，COT抑制劑係具有式I之結構的化合物，R 4係芳基，其中該芳基可選地經一至四個Z 4取代。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係式II之化合物： II 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或氘化類似物，其中： R 1係氫、-O-R 7、-N(R 8)(R 9)、-C(O)-R 7、-S(O) 2-R 7、-C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 1取代； R 2係氫、-C(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-C(O)N(R 7) 2、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可以可選地經一至四個Z 2取代； 或R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基可選地經一至四個Z 2取代； R 3係雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基可選地經一至四個Z 3取代； R 4係芳基、雜環基或雜芳基，其中各芳基、雜環基或雜芳基可選地經一至四個Z 4取代； R 5係氫、鹵基、-CN、-NO 2、-O-R 7、-N(R 8)(R 9)、-S(O)-R 7、-S(O) 2R 7、-S(O) 2N(R 7) 2、-C(O)R 7、-OC(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-OC(O)O-R 7、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 7) 2、-N(R 7)C(O)(R 7)、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-9烷硫基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-9烷硫基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 5取代； R 6係-C(O)O-R 16-OP(O)(OR 12) 2-C(O)-R 16-OP(O)(OR 12) 2、-R 16-OP(O)(OR 12) 2、-C(O)O-R 16-OR 17； -C(O)O-R 16-OH；-C(O)O-R 16-OC(O)R 17；-C(O)-C(O)OR 12、或-C(O)O- R 16-OC(O)R 17NH 2； 各R 7獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可以可選地經一至四個Z 7取代； R 8及R 9在每次出現時獨立地係氫、-S(O) 2R 10、-C(O)-R 10、-C(O)O-R 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可以可選地經一至四個Z 8取代； R 10及R 11在每次出現時獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可選地經一至四個Z 1b取代； 各Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、及Z 8獨立地係氫、側氧基、鹵基、-NO 2、-N 3、-CN、硫酮基、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R 12、-C(O)-R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)-N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-N(R 13) 2(R 14) +、-N(R 12)C(O)-R 12、-N(R 12)C(O)O-R 12、-N(R 12)C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-NR 12S(O) 2N(R 13)(R 14)、-NR 12S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)-N(R 13)(R 14)、-P(O)(OR 12) 2、-OP(O)(OR 12) 2、-CH 2P(O)(OR 12) 2、-OCH 2P(O)(OR 12) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 12) 2、-P(O)(R 12)(OR 12)、-OP(O)(R 12)(OR 12)、-CH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-OCH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-C(O)OCH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-P(O)(N(R 12) 2) 2、-OP(O)(N(R 12) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-OP(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-CH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-OCH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-OP(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-CH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-OCH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、 -Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12或-S(O) 2N(R 13)(R 14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個Z 1a基團取代； 各Z 1a獨立地係側氧基、鹵基、硫酮基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R 12、-C(O)R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-N(R 13) 2(R 14) +、-N(R 12)-C(O)R 12、-N(R 12)C(O)O(R 12)、-N(R 12)C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-N(R 12)S(O) 2-N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-OC(O)-N(R 13)(R 14)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12、或-S(O) 2N(R 13)(R 14)；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可以可選地經一至四個Z 1b基團取代； 各R 12獨立地係氫、C 1- 9烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3-15環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可以可選地經一至四個Z 1b基團取代； R 13及R 14在每次出現時各獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個Z 1b基團取代，或R 13及R 14與其等所附接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基可選地經一至四個Z 1b基團取代； 各R 15獨立地係鹵基、-CN、-NO 2、-O-R 7、-N(R 8)(R 9)、-S(O)-R 7、-S(O) 2R 7、-S(O) 2N(R 7) 2、-C(O)R 7、-OC(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-OC(O)O-R 7、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 7) 2、-N(R 7)C(O)(R 7)、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-9烷硫基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基； R 16係-C 1-3烷基或環丙基，其可選地經一至四個C 1-3烷基或環丙基取代； R 17係C 1-9烷基、環烷基、或雜環基，其可選地經一至三個Z 16取代；且 各Z 1、Z 2、Z 4、Z 5、Z 7、及Z 8獨立地係氫、側氧基、鹵基、-NO 2、-N 3、-CN、硫酮基、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R 12、-C(O)-R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)-N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-N(R 13) 2(R 14) +、-N(R 12)C(O)-R 12、-N(R 12)C(O)O-R 12、-N(R 12)C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-NR 12S(O) 2N(R 13)(R 14)、-NR 12S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)-N(R 13)(R 14)、-P(O)(OR 12) 2、-OP(O)(OR 12) 2、-CH 2P(O)(OR 12) 2、-OCH 2P(O)(OR 12) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 12) 2、-P(O)(R 12)(OR 12)、-OP(O)(R 12)(OR 12)、-CH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-OCH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-C(O)OCH 2P(O)(R 12)(OR 12)、-P(O)(N(R 12) 2) 2、-OP(O)(N(R 12) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 12) 2) 2、-P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-OP(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-CH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-OCH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 12) 2)(OR 12)、-P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-OP(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-CH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-OCH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 12)(N(R 12) 2)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12或-S(O) 2N(R 13)(R 14)； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個Z 1a基團取代； Z 9係氫、鹵基、–CN、或-O-R 12； 各Z 1a獨立地係側氧基、鹵基、硫酮基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R 12、-C(O)R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-N(R 13) 2(R 14) +、-N(R 12)-C(O)R 12、-N(R 12)C(O)O(R 12)、-N(R 12)C(O)N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-N(R 12)S(O) 2-N(R 13)(R 14)、-N(R 12)S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-OC(O)-N(R 13)(R 14)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12、或-S(O) 2N(R 13)(R 14)； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可以可選地經一至四個Z 1b基團取代； 各Z 1b獨立地係側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO 2、-N 3、-CN、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、C 1-8鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C 1-9烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-NH 2、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2 、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C 1-9烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個下列基團取代：鹵基、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2、-O(C 3-15環烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、或-O(C 1-9烷基)； m係0、1、或2。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係式III之化合物： III 其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 15、及m係如本文所述，且 R 18係氫、-C(O)-R 7、-C(O)O-R 7、-C(O)N(R 7) 2、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 6取代； 各R 7獨立地係氫、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基；其中各C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-15環烷基、芳基、雜環基、及雜芳基可以可選地經一至四個Z 7取代； 其中各Z 6及Z 7獨立地如本文所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係式IV之化合物： IV 其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 15、及m係如本文所述，且 R 19係-C(O)O-R 16-OP(O)(OR 12) 2-C(O)-R 16-OP(O)(OR 12) 2、-R 16-OP(O)(OR 12) 2、-C(O)O-R 16-OR 17； -C(O)O-R 16-OH；-C(O)O-R 16-OC(O)R 17；-C(O)-C(O)OR 12、或-C(O)O- R 16-OC(O)R 17NH 2； 其中各R 12、R 16、及R 17獨立地如本文所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： （化合物A）、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，抑制COT之化合物係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
亦包括本文所述之化合物的光學異構物、外消旋物、或其其他混合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。在該等情形中，單個對映異構物或非對映異構物（亦即光學活性形式）可藉由不對稱合成或藉由解析獲得。解析可例如藉由諸如存在解析劑時之結晶或使用例如掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析來完成。
本文所提供之組成物可包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或其混合物，此混合物可包括外消旋混合物、或含有對映異構物過量的一種對映異構物或單個非對映異構物或非對映異構混合物的混合物。此等化合物之所有此類異構形式均明確地包括於本文中，如同各與每一異構形式專門且單獨列出。
本文亦提供包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之對映異構物（或非對映異構物）之混合物的組成物。在一些實施例中，組成物包含化合物之單個對映異構物且實質上不含其他對映異構物。在某些實施例中，式I之化合物（或如本文所述之另一式）含有一或多個額外立體原子（例如在R 1及/或R 3）。在此類情況下，組成物可含有非對映異構物之混合物。在一些實施例中，組成物包含化合物之單個對映異構物並且實質上不含（亦即具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%）一或多種非對映異構物。
因此，在某些實施例中，提供一種組成物，其包含式IA-1或其醫藥上可接受之鹽及式IB-1或其醫藥上可接受之鹽的混合物。 IA-1 IB-1 其中m、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、及R 15如本文所定義。在某些實施例中，R 6係R 18。在某些實施例中，R 6係R 19。
在一個實施例中，混合物係外消旋混合物。在其他實施例中，組成物包括式IA-1或其醫藥上可接受之鹽及式IB-1或其醫藥上可接受之鹽的混合物，其中式IA-1之存在量超過式IB-1或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，提供一種實質上不含式IB-1之組成物，其具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%、或0.01%的式IB-1之化合物。
在其他實施例中，混合物分別以至少或約3:1、至少或約4:1、至少或約5:1、至少或約6:1、至少或約7:1、至少或約8:1、至少或約9:1、至少或約10:1、至少或約11:1、至少或約12:1、至少或約20:1、至少或約30:1、至少或約40:1、至少或約80:1、至少或約160:1、或至少或約320:1之莫耳比包含式IA-1及式IB-1之化合物。
在某些實施例中，亦提供本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物的螯合物、非共價錯合物、及其混合物。「螯合物」係藉由在兩個（或更多）點處之化合物與金屬離子之配位形成。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子之相互作用形成，其中共價鍵不形成在化合物與分子之間。例如，可藉由「凡得瓦(van der Waals)」相互作用、氫鍵結及靜電相互作用（亦稱為離子鍵結）發生錯合。
在本文所述之方法之某些實施例中，抑制COT之化合物係與一或多種額外治療劑組合投予。在某些實施例中，一或多種額外治療劑在抑制COT之化合物之前、之後或同時投予。在某些實施例中，抑制COT之化合物係以進一步包含一或多種額外治療劑之單一組成物、配方、或單位劑型投予。
在本文所述之方法之某些實施例中，抑制COT之化合物係與有效量的ACC抑制劑組合投予。用於本文所揭示之方法之例示性ACC抑制劑可見於U.S. 9,453,026及WO 2021/030142中。
在某些實施例中，ACC抑制劑係式IA之化合物： IA 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1A係氰基、鹵素、-R、-OR、-SR、-N(R) 2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2、-N(R)SO 2R、-SO 2N(R) 2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2R、或選自下列之環狀基團：具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至2個雜原子的4至8員單環雜環；具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至4個雜原子的5至6員單環雜芳基；具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至5個雜原子的8至10員雙環雜芳基，其中各環狀基團獨立地可選地經選自鹵素、氰基、C 1-3烷基、及C 1-3烷氧基之1至4個取代基取代； R 2A係氫或C 1-4烷基，可選地經一或多個鹵素、-OR、-SR、-N(R) 2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2、-N(R)SO 2R、-SO 2N(R) 2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO 2R取代； 各R獨立地係氫或選自下列之基團：C 1-6烷基、3至8員單環環烷基、苯基、8至10員雙環芳基；具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至2個雜原子的4至8員單環雜芳基、具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至4個雜原子的5至6員單環雜芳基、及具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至5個雜原子的8至10員雙環雜芳基，其中各基團可選地經選自鹵素、氰基、C 1-3烷基、及C 1-3烷氧基之1至4個取代基取代； R 3A及R 3B各獨立地係氫或C 1-3烷基，其可選地經獨立地選自鹵素、氰基、C 1-3烷基、或C 1-3烷氧基之1至3個取代基取代；或 R 3A及R 3B與其等所附接之碳一起形成環丙烯基、環丁烯基、氧呾基、或四氫呋喃基，其可選地經獨立地選自鹵素、氰基、C 1-3烷基、或C 1-3烷氧基之1至3個取代基取代； R 4A係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、苯基、或苯氧基，各可選地經獨立地選自鹵素、氰基、C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、或C 3-6環烷氧基之1至3個取代基取代，其中各C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、或C 3-6環烷氧基可選地經一個C 1-3烷氧基或1至3個鹵素取代；或 R 4A係-OR 41，其中R 41係具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至2個雜原子的5至6員雜芳基，其可選地經獨立地選自鹵素、氰基、或C 1-3烷基之1至3個取代基取代；或 R 4A係—N(R 42) 2，其中各R 42係獨立地選自氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基；或兩個R 42與其等所附接之氮一起形成4至6員雜環，其可選地經一個C 1-3烷氧基或1至3個鹵素取代； R 4B係側氧基或=NR 43，其中R 43係C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環基、C 3-6環烷氧基、苯基、或具有獨立地選自氮、氧、或硫之1至2個雜原子的5至6員雜芳基，其中各R 43可選地經獨立地選自鹵素、氰基、或C 1-3烷基之1至3個取代基取代； R 5A係具有獨立地選自氧、硫、或氮之1或2個雜原子的6至12員稠合、橋聯、或螺雜環，其中稠合、橋聯、或螺雜環可選地經獨立地選自鹵素、羥基、側氧基、胺基、氰基、-OR 51、-SR 51、-N(R 51) 2、-N(R 51)C(O)R 51、-C(O)N(R 51) 2、-N(R 51)C(O)N(R 51) 2、-N(R 51)C(O)OR 51、-OC(O)N(R 51) 2、-N(R 51)SO 2R 51、-SO 2N(R 51) 2、-C(O)R 51、-C(O)OR 51、-OC(O)R 51、-S(O)R 51、或-SO 2R、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基之1至4個取代基取代，其中各R 51獨立地係氫或C 1-3烷基； R 6A係氫、鹵素、C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、或C 3-6環烷氧基，其中C 1-3烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、或C 3-6環烷氧基可選地經一個–O-CH 3或1至3個鹵素取代；且 n係1、2、或3。
例示性ACC抑制劑包括4-(4-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1'H-螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1’-基)羰基]-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或費索司他（GS-0976，參見例如U.S. 9,453,026）、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，ACC抑制劑係： 、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纖維化、肝纖維生成、肝硬度、肝發炎中之一或多者、或減輕其嚴重性或進展，或減少有需要之對象之免疫細胞浸潤、肝中之細胞介素產生、肝羥脯胺酸水平、肝膠原蛋白產生、體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，其包含向對象投予治療有效量的具有以下結構之化合物： 、或其醫藥上可接受之鹽，其與ACC抑制劑組合。
在某些實施例中，提供一種治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纖維化、肝纖維生成、肝硬度、肝發炎中之一或多者、或減輕其嚴重性或進展，或減少有需要之對象之免疫細胞浸潤、肝中之細胞介素產生、肝羥脯胺酸水平、肝膠原蛋白產生、體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，其包含向對象投予治療有效量的具有以下結構之化合物： 、或其醫藥上可接受之鹽，其與費索司他組合。
在某些實施例中，提供一種治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纖維化、肝纖維生成、肝硬度、肝發炎中之一或多者、或減輕其嚴重性或進展，或減少有需要之對象之免疫細胞浸潤、肝中之細胞介素產生、肝羥脯胺酸水平、肝膠原蛋白產生、體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，其包含向對象投予治療有效量的化合物A： （化合物A）、或其醫藥上可接受之鹽，其與下列組合：化合物B： （化合物B）、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供一種治療、穩定有需要之對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纖維化、肝纖維生成、肝硬度、肝發炎中之一或多者、或減輕其嚴重性或進展，或減少有需要之對象之免疫細胞浸潤、肝中之細胞介素產生、肝羥脯胺酸水平、肝膠原蛋白產生、體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，其包含向對象投予治療有效量的： 、或其醫藥上可接受之鹽，其與下列組合：化合物B： （化合物B）、或其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，在抑制COT之化合物隨一或多種額外治療劑（例如ACC抑制劑(ACCi)）投予之實施例中，投予可在同一天或不同天內，且根據適當給藥方案以任何順序進行。
在一些實施例中，在投予ACC抑制劑開始之前，開始投予抑制COT之化合物一段時間（如至少一天、三天、一週、兩週或一個月），且可選地在ACC抑制劑之投予時段之至少部分期間繼續。在一些實施例中，投予抑制COT之化合物在開始投予ACC抑制劑時的同一天開始。在一些實施例中，在投予ACC抑制劑開始之後，ACC抑制劑隨抑制COT之化合物投予至少一段時間（如至少一天、三天、一週、兩週或一個月）。 抑制 COT之化合物或額外治療劑的給藥
在一些實施例中，抑制COT之化合物或可選的額外治療劑係以約0.1 mg/天至約1200 mg/天之量投予。在一些實施例中，抑制COT之化合物或一或多種可選的額外藥劑之各者係以1 mg/天至約100 mg/天、約10 mg/天至約1200 mg/天、約10 mg/天至約100 mg/天、約100 mg/天至約1200 mg/天、約400 mg/天至約1200 mg/天、約600 mg/天至約1200 mg/天、約400 mg/天至約800 mg/天、或約600 mg/天至約800 mg/天之量投予。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括向有需要之對象投予0.1 mg/天、0.5 mg/天、1 mg/天、10 mg/天、15 mg/天、20 mg/天、30 mg/天、40 mg/天、45 mg/天、50 mg/天、60 mg/天、75 mg/天、100 mg/天、125 mg/天、150 mg/天、200 mg/天、250 mg/天、300 mg/天、400 mg/天、600 mg/天、或800 mg/天的抑制COT之化合物及可選的治療劑。
在一些實施例中，抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑之各者的總日劑量係選自約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg、約2000 mg、約2050 mg、約2100 mg、約2150 mg、約2200 mg、約2250 mg、約2300 mg、約2350 mg、約2400 mg、約2450 mg、約2500 mg、約2550 mg、約2600 mg、約2650 mg、約2700 mg、約2750 mg、約2800 mg、約2850 mg、約2900 mg、約2950 mg、或約3000 mg。
在一些實施例中，抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑之各者的總日劑量獨立地在約5 mg至約3000 mg之間、在約5 mg至約1000 mg之間、在約5 mg至約500 mg之間、在約5 mg至約100 mg之間、在約10 mg至約3000 mg之間、在約10 mg至約2000 mg之間、在約10 mg至約1000 mg之間、在約20 mg至約1000 mg之間、在約30 mg至約1000 mg之間、在約30 mg至約750 mg之間、在約30 mg至約500 mg之間、在約30 mg至約250 mg之間、在約30 mg至約100 mg之間、在約50 mg至約500 mg之間、或在約50 mg至約100 mg之間。 額外治療劑之單位劑型
在一些實施例中，抑制COT之化合物及一或多種可選的額外治療劑之各者係以單位劑量配方投予，該單位劑量配方包含在約0.1 mg與約2000 mg、約1 mg與約200 mg、約35 mg與約1400 mg、約125 mg與約1000 mg、約250 mg與約1000 mg、或約500 mg與約1000 mg、或約100 mg與約1500 mg之間的抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，本文提供單位劑量配方，其包含約0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、45 mg、50 mg、60 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、600 mg、或800 mg的抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，本文提供單位劑量配方，其包含0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg、或1400 mg的抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑。在一具體實施例中，本文提供單位劑量配方，其包含約5 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約45 mg、及約50 mg的抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑。 抑制 COT之化合物或一或多種額外治療劑的投予
在一些實施例中，提供之方法包括一天一次、兩次、三次或四次投予醫藥上可接受之組成物，此組成物包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物每日投予一次（「QD」）。
在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物每日投予兩次。在一些實施例中，每日兩次投予係指「BID」投予之化合物或組成物，或一天在兩個不同時間投予之兩個相等劑量。
在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物一天投予三次。在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物「TID」投予，或一天在三個不同時間投予三個相等劑量。
在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物一天投予四次。在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物「QID」投予，或一天在四個不同時間投予四個相等劑量。在一些實施例中，包含抑制COT之化合物或一或多種額外治療劑的醫藥上可接受之組成物在治療之間的各種天數（0、14、21、28）內被投予不同天數（例如14、21、28）。
在一些實施例中，抑制COT之化合物或額外治療劑在禁食條件下向對象投予，且總每日劑量為上文及本文所涵蓋之任一者。
在一些實施例中，抑制COT之化合物或額外治療劑在進食條件下向對象投予，且總每日劑量為上文及本文所涵蓋之任一者。
在一些實施例中，抑制COT之化合物或額外治療劑係口服投予。在一些實施例中，當口服投予時，抑制COT之化合物或額外治療劑係隨膳食及水投予。在另一實施例中，抑制COT之化合物或額外治療劑係分散於水或果汁（例如蘋果汁或柳橙汁）中並以懸浮液口服投予。在一些實施例中，當口服投予時，抑制COT之化合物或額外治療劑係在禁食狀態下投予。
抑制COT之化合物或額外治療劑亦可皮內、肌內、腹膜內、皮下、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、顱內、陰道內、經皮、直腸、黏膜、藉由吸入、或局部至耳朵、鼻、眼、或皮膚投予。投予模式係由健康照護醫師自行決定，且可部分取決於醫療病況之部位。 醫藥組成物及投予模式
本文所提供之化合物通常係以醫藥組成物之形式投予。因此，本文亦提供醫藥組成物，其含有一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及一或多種選自載劑、佐劑、及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑。合適的醫藥上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑，包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑、及佐劑。此類組成物係以醫藥領域中熟知的方式製備。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。
如本文所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及類似者。此類用於醫藥活性物質之介質及劑的使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組成物中之用途。亦可將補充活性成分併入組成物中。
醫藥組成物可以單次劑量或多次劑量投予。醫藥組成物可藉由各種方法投予，包括例如直腸、經頰、鼻內、及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組成物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、口服、局部、或作為吸入劑投予。
一種投予模式係腸胃外，例如藉由注射。可併入本文所述之醫藥組成物以用於藉由注射投予之形式包括例如水性或油性懸浮液、或與芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油之乳劑、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、及類似的醫藥媒劑。
口服投予可係投予本文所述之化合物的另一途徑。投予可經由例如膠囊或腸衣錠(enteric coated tablet)。在製造包括至少一種本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物的醫藥組成物時，通常活性成分係藉由賦形劑稀釋及/或封裝在可呈膠囊、囊劑、紙、或其他容器之形式的此類載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體、或液體材料之形式，其作用為活性成分的媒劑、載劑、或介質。因此，組成物可呈以下之形式：錠劑、丸劑、粉劑、口含錠(lozenge)、囊劑、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠（作為固體或於液體介質中）、含有例如至多10重量%的活性化合物的軟膏、軟式及硬式明膠膠囊、無菌可注射溶液、及無菌包裝粉劑。
合適的賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿、及甲基纖維素。配方可額外地包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。
包括至少一種本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物的組成物可經調配，以便在向對象投予之後藉由採用所屬技術領域中已知的程序提供活性成分的快速、持續、或延遲釋放。用於口服投予之控制釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及含有經聚合物塗佈之貯器(reservoir)或藥物-聚合物基質配方之溶離系統。控制釋放系統之實例係於以下中給出：美國專利第3,845,770號；第4,326,525號；第4,902,514號；及第5,616,345號。用於本文所揭示之方法中的另一配方採用經皮遞送裝置（「貼片」）。可使用此類經皮貼片以受控的量提供本文所述之化合物的連續或不連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及使用係所屬技術領域中熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、及第5,001,139號。此類貼片可建構為連續、脈衝式、或需要時遞送藥劑。
為了製備固體組成物（諸如錠劑），主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組成物，其含有本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物的均質混合物。當指稱此等預調配組成物為均質時，活性成分可均勻地分散於整個組成物中，使得可容易地將組成物細分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑、及膠囊。
本文所述之化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配，以提供具有延長作用之優點的劑型、或保護其免受胃酸條件影響。例如，錠劑或丸劑可包括內劑量及外劑量組分，後者呈覆蓋前者之封套(envelope)形式。此兩種組分可藉由腸溶層隔開，腸溶層用於抵抗胃中的崩解並允許內組分完整地通過進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括數種聚合酸及聚合酸與如蟲膠、鯨蠟醇、及乙酸纖維素之此類材料之混合物。
用於吸入或吹入之組成物可包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑、或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉末。液體或固體組成物可含有如本文所述之合適的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口服或鼻呼吸途徑投予以達局部或全身性效應。在其他實施例中，醫藥上可接受之溶劑中的組成物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或可將霧化裝置附接至面罩帷幕、或間歇性正壓呼吸器。可從以適當方式遞送配方之裝置投予溶液、懸浮液、或粉末組成物，較佳地係口服或經鼻投予。 進一步組合療法
在一個實施例中，本文所揭示之化合物可與一或多種額外治療劑組合投予。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與治療有效量的一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑組合。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與可用於治療及/或預防發炎性、代謝、及/或纖維化病況或疾病的一或多種藥劑共投予。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與可用於治療及/或預防肝病況或腎病況的一或多種藥劑共投予。此類藥劑之非限制性實例包括二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑(SGLT2i)、用於血糖控制之藥物療法、DPP-4抑制劑、胰島素、磺醯脲、TZD（噻唑啶二酮）、α-葡糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑（例如恩格列淨(empagliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapaglifloz)）、類升糖素肽-1受體促效劑(GLP-1 RA)（例如利西那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、阿比格魯肽、度拉魯肽）、DPP-4抑制劑（例如沙格列汀、阿格列汀、西他列汀、利格列汀）、用於治療高血壓之一或多種藥劑（諸如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑及血管收縮素2受體阻斷劑(ARB)）、支援體重減輕或控制血糖之藥劑、降膽固醇藥（例如他汀類(statin)）、非奈利酮(finerenone)、及用於治療糖尿病之藥劑（諸如α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖）。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽與適用於治療及/或預防胃腸病況諸如潰瘍性結腸炎(UC)病況或克羅恩氏病(CD)的一或多種藥劑共投予。此類試劑之非限制性實例包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗、托法替尼、優特克單抗、那他珠單抗、美沙拉嗪、重氮鍵結之5-ASA、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、奧沙拉嗪、皮質類固醇诸如布地奈德、氫化可的松、甲基普賴蘇穠及普賴蘇穠；免疫抑制劑或免疫調節劑，諸如硫唑嘌呤及6-甲巰嘌呤、環孢素及胺甲喋呤。
在一些實施例中，額外治療劑包含細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、類法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)促效劑、過氧化體增殖活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯coA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑、LPAR拮抗劑、SGLT2抑制劑、Tpl2抑制劑、GLP-1促效劑或其組合。
組合之效益可為增加組分之效力及/或減少組分之副作用，因為該組分之劑量可向下調整以減少其副作用，同時藉由本揭露之化合物的效力來增強其效力而獲益。
在一些實施例中、治療劑或治療劑組合為ACE抑制劑、2-醯基甘油O-醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯CoA羧化酶抑制劑、腎上腺素受體促效劑、Alstrom氏症候群蛋白1 (ALMS1)/PKCα蛋白相互作用抑制劑、Apelin肽受體促效劑、二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、腺苷A3受體拮抗劑、脂聯素受體促效劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮一氧化氮合酶刺激劑、NAD依賴性去乙醯化酶長壽蛋白-1刺激劑、腎上腺素受體拮抗劑、雄激素受體促效劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、頂端鈉離子依賴性膽酸轉運抑制劑、自噬蛋白調節劑、自毒素抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、β-連環蛋白抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、大麻素受體調節劑、卡斯蛋白酶抑制劑、卡斯蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、微囊蛋白1抑制劑、CCK受體拮抗劑、CCL26基因抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR2趨化因子拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CCR5趨化因子拮抗劑、CD3拮抗劑、CDGSH鐵硫域蛋白調節劑、幾丁質酶抑制劑、氯離子通道刺激劑、幾丁三糖酶1抑制劑、CNR1抑制劑、結締組織生長因子配體抑制劑、COT蛋白激酶抑制劑、細胞週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、細胞色素P450還原酶抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR3趨化因子拮抗劑、CXCR4趨化因子拮抗劑、二氫神經醯胺δ4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾液酸蛋白調節劑、嗜酸細胞活化趨化因子配體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合酶抑制劑、FGF1受體促效劑、成纖維細胞生長因子(FGF-15, FGF-19, FGF-21)配體、成纖維細胞活化蛋白抑制劑、游離脂肪酸受體1促效劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、GDNF家族受體α樣促效劑、胰高血糖素受體促效劑、胰高血糖素樣肽1促效劑、糖皮質激素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、G蛋白偶聯膽酸受體1促效劑、G蛋白偶聯受體119促效劑、G蛋白偶聯受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、HSD17B13基因抑制劑、5-HT 2a受體拮抗劑、水解酶抑制劑、缺氧誘導因子2α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、IL-22促效劑、迴腸鈉膽酸協同轉運蛋白抑制劑、胰島素增敏劑、胰島素配體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑、整合素α-V/β-1拮抗劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、白介素1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、白介素17配體抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Jun N末端激酶-1抑制劑、Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑、酮己糖激酶(KHK)抑制劑、Klotho β刺激劑、白三烯A4水解酶抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同源物2抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、MicroRNA-132 (miR-132)拮抗劑、MicroRNA-21 (miR-21)拮抗劑、粒線體解偶聯劑、混合譜系激酶-3抑制劑、活動精子域蛋白2抑制劑、髓鞘鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯化酶沉默調節蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、NFE2L2基因抑制劑、菸酸受體1促效劑、阿片受體µ拮抗劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核紅血球2相關因子2刺激劑、核受體調節劑、轉錄因子的核轉運調節劑、P2X7嘌呤受體調節劑、PACAP I型受體促效劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、磷酸二酯水解酶抑制劑、PPARα促效劑、PPARδ促效劑、PPARγ促效劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑、PNPLA3基因抑制劑、PPARγ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、蛋白NOV同源調節劑、PTGS2基因抑制劑、腎素抑制劑、阻抗素/CAP1（腺苷酸環化酶相關蛋白1）相互作用抑制劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、S-亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、鞘脂δ4去飽和酶DES1抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞因子信號傳導-1刺激劑之抑制劑、細胞因子信號傳導-3刺激劑之抑制劑、味覺受體2型促效劑、端粒酶刺激劑、TERT基因調節劑、TGFβ (TGFB1)配體抑制劑、TNF拮抗劑、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β激活激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉谷胺醯胺酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、TLR-9拮抗劑、VDR促效劑、維生素D3受體調節劑、WNT調節劑、YAP/TAZ調節劑、或解連蛋白抑制劑、及其組合。
一或多種額外治療劑之非限制性實例包括： ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)； 乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629； 乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976（費索司他(firsocostat)）、DRM-01、吉美卡本(gemcabene)、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304； 乙醯CoA羧化酶/二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341； 腺苷受體促效劑，諸如CF-102（納莫德森）、CF-101（皮可利丹諾松）、CF-502、CGS21680； 腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101； 脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355、ADP-399、ALY668-SR； 腎上腺素受體拮抗劑，諸如溴隱亭(bromocriptine)、苯丁胺(phentermine)、VI-0521； 乙醛去氫酶2刺激劑，諸如FP-045； 澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042、KBP-089； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如C-455、PXL-770、O-304； AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，諸如貝培多酸(ETC-1002, ESP-55016)； AMP活化蛋白激酶/內皮一氧化氮合成酶/NAD依賴性去乙醯酶長壽蛋白1刺激劑，諸如NS-0200（白胺酸+二甲雙胍+西地那非）； 雄性素受體促效劑，諸如LPCN-1144、LPCN-1148、睪固酮前藥； 血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如艾比沙坦(irbesartan)；促血管生成素相關蛋白3抑制劑，諸如武帕諾森(IONIS-ANGPTL3-LRx)； Apelin受體促效劑，諸如CB-5064、MBT-2； 頂端鈉離子依賴性膽酸轉運抑制劑，諸如A-3907； 自噬蛋白調節劑，諸如A-2906、GM-90194； 自毒素（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2））抑制劑，諸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877； Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝森替尼(BGB-324, R-428)； Bax蛋白刺激劑，諸如CBL-514； 生物活性脂質，諸如DS-102； 大麻素受體調節劑，諸如納馬單抗（尼馬單抗）、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002； 凋亡蛋白酶抑制劑，諸如恩利卡生； 泛組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376； 泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825； CCK受體拮抗劑，諸如丙穀胺(proglumide)； CCL26基因抑制劑，諸如莫司莫德、KDDF-201410-10； CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑，諸如BMS-687681、森尼維若、馬拉韋羅、CCX-872、利洛單抗、WXSH-0213； CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242（曲匹氟索(tropifexor) +森尼維若）； CCR2趨化因子拮抗劑，諸如丙帕鍺； CCR2趨化因子/血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、DMX-250； CCR3趨化因子拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)； CD3拮抗劑，諸如NI-0401（弗拉魯單抗(foralumab)）； CDGSH鐵硫域蛋白調節劑，諸如EYP-002； 幾丁質酶抑制劑，諸如OATD-01； 幾丁三糖酶1抑制劑，諸如OAT-2068； 氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)及魯比前列酮(lubiprostone)； 酪蛋白激酶-1 (CK1) δ/ε抑制劑，諸如PF-05006739； 結締組織生長因子配體抑制劑，諸如PBI-4050； COT蛋白激酶抑制劑，諸如GS-4875、GS-5290； CXCR4趨化因子拮抗劑，諸如AD-214； 細胞色素P450還原酶抑制劑，諸如SNP-630； 雙甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571； 雙甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356； 二醯基甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610； 二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如維氟地莫斯(vidofludimus)； 二肽基肽酶IV抑制劑，諸如利拉利汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)； 伊紅趨素配體抑制劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)、CM-101； 胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024； 類法尼醇X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297 (EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、賽洛菲斯胺丁三醇(GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奧貝膽酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、沃納菲斯(EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266、HPD-001、阿侖膦酸； 類法尼醇X受體(FXR)/G蛋白偶聯膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767； 脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640、FT-8225； 纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如阿爾達費明(NGM-282)； 纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)配體調節劑，諸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580、沛必爾費明(BMS-986036)、B-1344、NN-9499； 纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/升糖素類胜肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723（YH-25724；YH-22241）、埃弗席費明(AKR-001)； FGF受體促效劑/克洛素β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)； 游離脂肪酸受體1促效劑，諸如SCO-267； 半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如貝拉派丁(GR-MD-02)、GB-1107 (Gal-300)、GB-1211 (Gal-400)、IMT-001； GDNF家族受體α樣促效劑，諸如NGM-395； 類升糖素肽1 (GLP1R)促效劑，諸如ALT-801、AC-3174、利拉魯肽、可妥度肽(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、索馬魯肽； 類升糖素肽1受體促效劑；調酸素(Oxyntomodulin)配體；升糖素受體促效劑，諸如埃利諾度肽(efinopegdutide)； 胃抑制性多肽/類升糖素胜肽-1 (GIP/GLP-1)受體共促效劑，諸如泰瑞帕肽(LY-3298176)； 聚乙二醇化長效類升糖素肽-1/升糖素(GLP-1R/GCGR)受體雙促效劑，諸如DD-01； 升糖素/GLP1-受體促效劑，諸如BI-456906、NN-6177； 糖皮質素受體拮抗劑，諸如CORT-118335（米瑞蘭特(miricorilant)）； 葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001； 葡萄糖激酶刺激劑，諸如多格拉汀(dorzagliatin)、西諾格拉汀(sinogliatin) (RO-5305552)； G蛋白偶聯膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如RDX-009、INT-777、HY-209； G蛋白偶聯受體84拮抗劑，諸如PBI-4547； G蛋白偶聯受體119促效劑，諸如DA-1241； 熱休克蛋白47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201； 刺蝟蛋白TGFβ配體抑制劑，諸如Oxy-210； 組蛋白去乙醯酶 抑制劑/ STAT-3調節劑，諸如SFX-01； HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、及辛伐他汀(simvastatin)； HSD17B13基因抑制劑，諸如ALN-HSD、ARO-HSD； 水解酶抑制劑，諸如ABD-X； 缺氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567； IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)； 迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑，諸如歐維昔巴(odevixibat) (A-4250)、維利昔巴(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴(elobixibat) (A-3309)； 胰島素增敏劑，諸如KBP-042、氮米格列酮鉀(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、甲苯嘧酮、VVP-100X、CB-4211、ETI-101； 胰島素配體/ds胰島素受體促效劑，諸如ORMD-0801； 整合素拮抗劑，諸如IDL-2965； IL-6受體促效劑，諸如KM-2702； 整合素α-V/β-6及α-V/β-1雙重抑制劑；諸如PLN-74809； 介白素17配體抑制劑，諸如娜塔單抗； Jak1/2酪胺酸激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼； Jun N端激酶-1抑制劑，諸如CC-90001； Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑，諸如α-環糊精穩定之蘿蔔硫素； 酮己糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919、LY-3478045、LY-3522348； β克洛素(KLB)- FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)； 白三烯A4水解酶抑制劑，諸如LYS-006； 5-脂氧合酶抑制劑，諸如泰魯司特(tipelukast) (MN-001)、艾培利頓(epeleuton) (DS-102, (AF-102)； 脂蛋白脂酶抑制劑，諸如CAT-2003； LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金(alipogene tiparvovec)； 肝X受體(LXR)抑制劑，諸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238； 溶血磷脂-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198、BMS-986278、BMS-986234； 賴胺醯氧化酶同源物2抑制劑，諸如西妥珠單抗、PXS-5382A (PXS-5338)； 巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如泰曼諾西普-Cy3（鎝Tc 99m泰曼諾西普）； 基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如ALS-L1023； 膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201、TT-01025； MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301； MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)； 半卡肼敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A (BI-1467335)； 甲硫胺酸胺肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345； 甲基CpG結合蛋白2調節劑，諸如半胱胺(mercaptamine)； 礦皮質素受體拮抗劑(MCRA)，諸如MT-3995（阿帕利酮(apararenone)）； 粒線體解偶聯劑，諸如2,4-二硝基苯酚、HU6、Mito-99-0053； 混合譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C； 活動精子域蛋白2抑制劑，諸如VB-601； 髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)； 髓過氧化酶抑制劑，諸如PF-06667272、AZM-198； NADPH氧化酶抑制劑，諸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、西坦習布； 菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO； NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194 (JT-349)； NFE2L2基因抑制劑，諸如GeRP-amiR-144； 轉錄因子之核運輸的調節劑，諸如AMTX-100； 核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)； 類鴉片受體µ拮抗劑，諸如甲基納曲酮(methylnaltrexone)； P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019； P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209； PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯司特(MN-001)； PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、MSTM-102； PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191、BOT-509； 肽基-脯胺醯基順反異構酶抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)； 苯丙胺酸羥基酶刺激劑，諸如HepaStem； 磷酸二酯水解酶抑制劑，諸如ZSP-1601； PNPLA3基因抑制劑，諸如AZD-2693； PPAR促效劑，諸如西格列他、埃拉佛蘭諾(GFT-505)、塞拉德帕離胺酸(MBX-8025)、氘化吡格列酮R-鏡像異構物、吡格列酮、PXL-065 (DRX-065)、沙羅格列扎、拉尼蘭諾(IVA-337)、CHS-131、佩瑪貝特(K-877)、ZG-0588、ZSP-0678；ZSYM-008; 非諾貝特； 蛋白酶活化受體-2拮抗劑，諸如PZ-235； 蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014； 蛋白NOV同源物調節劑，諸如BLR-200； PTGS2基因抑制劑，諸如STP-705、STP-707； 腎素抑制劑，諸如PRO-20； 阻抗素/CAP1（腺苷酸環化酶相關蛋白1）相互作用抑制劑，諸如DWJ-211； Rev蛋白調節劑，諸如ABX-464； Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01； RNA聚合酶抑制劑，諸如利福昔明(rifaximin)； S-亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891； 鈉葡萄糖轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)； 鈉葡萄糖轉運蛋白-1/2 (SGLT 1/2)抑制劑，諸如雙(脯胺酸)利格列淨(licogliflozin bis(prolinate)) (LIK-066)； SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463； 硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿拉克爾(aramchol)； 味覺受體第2型促效劑，諸如ARD-101； 甲狀腺激素受體β促效劑，諸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞司特羅姆(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809、HP-515； TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)； TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121、JKB-122、納曲酮(naltrexone)； 酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025、GFE-2137（再利用硝唑尼特((repurposed nitazoxanide)）； TLR-9拮抗劑，諸如GNKS-356、AVO-101； TNF拮抗劑，諸如ALF-421； GPCR調節劑，諸如CNX-023； 核激素受體調節劑，諸如Px-102； VDR促效劑，諸如CK-15； 黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如ACQT-1127； 黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；或 解連蛋白抑制劑，諸如乙酸拉瑞唑來(larazotide acetate) (INN-202)。
在某些特定實施例中，一或多種額外治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金、AMX-342、AN-3015、抗-CXCR3抗體、抗-TAGE抗體、阿拉克爾、ARI-3037MO、ASP-8232、AXA-1125、柏替木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德、BX-003、CAT-2003、森尼維若、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮、考來維侖、達比加群酯甲磺酸鹽、達格列淨、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-鏡像異構物、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、伊達拉奉(TTYP-01)、EDP-305、埃拉佛蘭諾(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列淨、依格列汀、F-351、夫斯特隆(ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、GS-4875、GS-5290、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氫氯噻嗪、埃扣賽伯特(PRC-4016)、二十碳五烯乙酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、ION-455、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨、伊貝沙坦、丙帕鍺、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利拉利汀、利拉魯肽、(LJN-452)（曲匹氟索）、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、半胱胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、納馬單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊去氧膽酸、NV-422、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(OCA)、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、peg-伊洛白介素、吡格列酮、哌非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、瑞格列淨、RG-125 (AZD4076)、RP-005、RPI-500、S-723595、沙羅格列扎、SBP-301、索馬魯肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、西妥珠單抗、索利霉素、索格列淨、他汀類（阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀、辛伐他汀）、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、泰魯司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-611、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉、沃利席貝特乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、XZP-5610、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、或ZYSM-007。
乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑之實例包括但不限於US2013123231、US2019134041、US2017267690、US2018298025中所述者； 乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑/類法尼醇X受體(FXR)促效劑之實例包括但不限於US2018280394中所述者； 乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑/類法尼醇X受體(FXR)促效劑/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2018021341、US2018333401中所述者； 乙醯CoA羧化酶(ACC)/ MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2018311244中所述者； 類法尼醇X受體(FXR)促效劑之實例包括但不限於US2014221659、US2020281911、WO2020185685中所述者； 類法尼醇X受體(FXR)促效劑/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2017273952、US201813320中所述者； MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2011009410、US2013197037、US2016244430、US2016280683中所述者。 套組
本文亦提供一種套組，其包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物以及合適的包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一個態樣中，套組包括式I之化合物（或本文所述之任何其他式）或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及化合物在治療適應症（包括本文所述之疾病或病況）中的標籤及/或使用說明。
本文亦提供一種物品，其在合適的容器中包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、及靜脈內袋。 實例
包括以下實例以證明本揭露之具體實施例。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在本揭露之實踐中能夠充分運作的技術，且因此可視為構成其實踐之具體模式。然而，鑒於本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，可在所揭示之具體實施例中做出許多改變，且仍獲得相似或類似結果而不脫離本揭露之精神及範疇。
在以下實例中，化合物A具有以下結構： （化合物A），其可根據WO2017007689A1中所述之程序獲得（參見WO2017007689A1中之化合物447及程序27），且化合物B具有以下結構： （化合物B），其可根據U.S. 9,453,026中所述之程序獲得（參見U.S. 9,453,026中之化合物I-278及實例128）。森尼維若(CVC)係購自商業來源(ACCEL pharmatech)。 實例1：使用Wistar Han大鼠中脂肪肝之膽鹼缺乏高脂飲食模型進行的化合物A及化合物B之藥理學研究
在如下所述之膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)模型中研究化合物A及化合物B。在測試物品投予前，先將招募於此研究中之大鼠以膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)餵食42天。接著將動物分成治療組1至8且如表1中詳述投予測試物品42天。 表1：測試詳情
治療組/ 飲食 動物數目 測試物品 劑量 mg/Kg 給藥途徑 方案 劑量Vol (mL/Kg) 劑量 (mg/mL)
1/正常飲食 10 媒劑 0 PO BID 5 0
2/ CDHFD 15 媒劑 0 PO BID 5 0
3/ CDHFD 15 化合物A 100 PO QD 5 20
4/ CDHFD 15 化合物A 100 PO BID 5 20
5/ CDHFD 15 化合物A + 化合物B 100 + 10 PO QD 2.5 + 2.5 20 + 4
6/ CDHFD 15 化合物A + 化合物B 100 + 10 PO BID + QD 2.5 + 2.5 20 + 4
7/ CDHFD 15 化合物B 10 PO QD 5 2
8/ CDHFD 10 飲食控制 N/A N/A N/A N/A N/A
•   NA =不適用 •  CDHFD飲食：來自Research Diets且具橘色染料的A16092003O。正常飲食：Teklad Global Dieter – Rodent 8640（標準飲食）。 •  媒劑：共聚維酮及TPGS媒劑（5% D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)）、10%共聚維酮(PVP-VA)、85%於去離子水（pH 2水）中之0.01M HCl）。 •  在終止時收集肝。
根據標準技術評定在研究結束時獲得之經天狼星紅染色(PSR)之肝組織。肝羥脯胺酸含量自冷凍肝組織測量。使用氯胺-T將游離羥脯胺酸氧化以產生吡咯。添加艾利希試劑導致形成可在spectramax盤讀取儀上在550 nm下測量之發色團。
圖1面板A顯示來自投予媒劑之治療組2中之動物且具有天狼星紅染色(PSR)的肝組織。 圖 1面板B顯示來自投予COT抑制劑（化合物A）之治療組4中之動物且具有天狼星紅染色(PSR)的肝組織。 圖 1面板C顯示來自投予ACC抑制劑（化合物B）之治療組7中之動物且具有天狼星紅染色(PSR)的肝組織。圖1面板A、面板B及面板C顯示與用媒劑治療之動物相比，經COT抑制劑（化合物A）治療之動物展現出更少之肝纖維化。
圖2繪製對照（治療組1）、媒劑（治療組2）之開始及結束、COT抑制劑（化合物A稱為TPL2i，100 mg/Kg QD（低劑量）、100 mg/kg BID（高劑量））、ACC抑制劑（化合物B稱為ACCi，10 mg/kg QD）、及化合物B與化合物A之共投予（治療組5及治療組6）的PSR（面積%）。 圖 2之數據係基於治療組中之所有動物。在 圖 2中，PSR面積%之較高值反應較高程度的纖維化。
如 圖 2中所見，在此模型中，在42天QD及BID給藥化合物A之後，相對於經媒劑（治療組2）治療動物，PSR測量之纖維化分別降低41%（QD，治療組3，TPL2i低劑量）及55%（BID，治療組4，TPL2i高劑量）。化合物B使PSR減少33%，如 圖 2所示。相對於單一藥劑投予，化合物B與化合物A之共投予（治療組5（TPL2i低劑量+ ACCi）及治療組6（TPL2i高劑量+ ACCi））並未進一步減少纖維化。
圖3繪製來自對照（治療組1）、媒劑（治療組2）之開始及結束、COT抑制劑（化合物A稱為TPL2i、低劑量= 100 mg/Kg QD，高劑量= 100 mg/Kg BID）、ACC抑制劑（化合物B稱為ACCi，10 mg/kg QD）、及化合物B與化合物A之共投予（治療組5（TPL2i低劑量+ ACCi）及治療組6（TPL2i高劑量+ ACCi））之肝組織的肝羥脯胺酸(OH-P)含量。肝羥脯胺酸(OH-P)含量由肝組織樣本計算。簡言之，將冷凍粉狀肝組織稱重並使用基於珠粒之TissueLyzer II均質器(Qiagen)在diH 2O中裂解。藉由在4℃下以10000 × g離心10分鐘使勻漿澄清，並且使用市售二辛可寧酸（BCA）比色蛋白質檢定（Thermo Fisher Scientific，目錄號：23225）判定蛋白質濃度。將蛋白質水解並在110℃下培養整夜。使水解物達到室溫且以13000 × g離心5分鐘。對於各檢定，進行OH-P之7點標準曲線。將水解物及標準物添加至96孔盤之分離孔中且在室溫下真空置放約5小時，直至完全乾燥。將氯胺T溶液添加至各孔中且在室溫下攪拌培養20分鐘。接著，將艾利希試劑添加至各孔中且將盤密封且在65℃下培養20分鐘。使盤達到室溫且使用Molecular Devices’ SpectraMax 190盤讀取儀在560 nm下讀取吸光度。對坯料樣本進行相對光學密度(O.D.)的背景校正，並且使用4參數曲線擬合法生成將O.D.轉換成濃度的標準曲線。使用SoftMax Pro5軟體(Molecular Devices)判定未知樣本濃度，且適當地校正樣本稀釋液。在適當稀釋度下重複具有檢定之線性範圍外之O.D.值的樣本。
如 圖 3所見，與經媒劑（治療組2）治療之動物相比，使用化合物A之BID治療與肝羥脯胺酸降低38%（治療組4）相關聯。當化合物A係與化合物B組合投予（治療組6）時，肝羥脯胺酸水平進一步降低58%。
圖4顯示在治療組2（媒劑）、治療組4 (TPL2i)、治療組6 (TPL2i + ACCi)、及治療組7 (ACCi)中，藉由ELISA自動物肝裂解物測量之細胞介素水平。用TPL2i治療導致MIP1-α、IL-1b、IL-10、及IL-18在統計學上顯著降低。與ACCi組合時此等效應進一步降低。
如以上實例及 圖 1 至圖4所示，化合物A降低PSR及肝羥脯胺酸。與化合物B之共投予進一步降低在BID治療中使用化合物A之羥脯胺酸。 實例2：使用小鼠脂肪肝之Gubra澱粉素NASH (GAN)模型對化合物A及化合物B之藥理學研究
在Gubra澱粉素NASH小鼠模型(GAN)中，判定COT抑制劑化合物A、ACC抑制劑化合物B、森尼維若(CVC)、及化合物A與化合物B之組合之效應。 表2：測試詳情
治療組/ 飲食 動物數目 測試物品 劑量 mg/Kg 給藥途徑 方案 劑量Vol (mL/Kg) 劑量 (mg/mL)
1/正常飲食 10 媒劑 0 PO BID, 5 0
2/ GAN 18 媒劑 0 PO BID 5 0
3/ GAN 18 化合物A 60 PO BID 5 12
4/ GAN 18 化合物A + 化合物B 60 + 10 PO BID + QD 5 12 + 2
5/ GAN 18 化合物B 10 PO QD 5 2
6/ GAN 18 森尼維若(CVC) 100 PO BID 5 20
•  Gubra澱粉素NASH (GAN)飲食：高脂肪(40%)、果糖(22%)、及膽固醇(2%) (Research Diets D09100310)。 •  媒劑：共聚維酮及TPGS媒劑（5% D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)）、10%共聚維酮(PVP-VA)、85%於去離子水（pH 2水）中之0.01M HCl）。 •  測試物品係在上述媒劑中製造。 •  森尼維若(CVC)用作比較物化合物。 •  在終止時收集血清及肝。
圖5繪製在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，治療組1 (wt)、媒劑（治療組2）、COT抑制劑（化合物A，60 mg/kg BID）、ACC抑制劑（化合物B，10 mg/Kg QD）、及化合物A與化合物B之組合（治療組4）的體重。森尼維若(CVC)用作對照(100 mg/Kg QD)。
圖6繪製在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，治療組1 (wt)、媒劑（治療組2）、COT抑制劑（化合物A，治療組3)、ACC抑制劑（化合物B，治療組5）、及化合物A與化合物B之組合（治療組4）的脂肪質量百分比。森尼維若(CVC)用作對照（治療組6）。藉由ECHO MRI計算脂肪質量。
在此模型中給藥化合物A 84天之後，體重及脂肪質量分別減少16%及31%（分別為 圖 5及 圖 6）。
圖7顯示來自媒劑（治療組2， 圖 7面板A）、治療組3（COT抑制劑， 圖 7面板B）、及治療組4（ACC抑制劑， 圖 7面板C）中動物之肝組織的天狼星紅染色(PSR)。
圖8繪製在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，治療組1 (wt)、媒劑（治療組2）、COT抑制劑（化合物A，治療組3）、ACC抑制劑（化合物B，治療組5）、及化合物A與化合物B之組合（治療組4）的基於PSR百分比之肝纖維化程度。森尼維若(CVC)用作對照（治療組6）。
纖維化係藉由PSR測量，且顯示與媒劑（治療組2）相比，使用化合物A顯著降低46%（分別為 圖 7面板A及面板B及 圖 8）。
圖9繪製在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，來自治療組1 (wt)、媒劑（治療組2）、COT抑制劑（化合物A，治療組3)、ACC抑制劑（化合物B，治療組5）、及化合物A與化合物B之組合（治療組4）之肝組織的抗平滑肌抗體(aSMA)水平。森尼維若(CVC)用作對照（治療組6）。自肝組織上之α-SMA抗體染色之面積%計算α-平滑肌肌動蛋白(aSMA)水平(IHC)。
與媒劑（治療組2）相比，使用化合物A（治療組3）將α平滑肌肌動蛋白(aSMA)水平降低41%（圖9）。
圖10繪製在Gubra澱粉素NASH小鼠模型中，來自肝組織的化合物A (60 mg/kg BID)、化合物B (10 mg/Kg QD)、CVC (100 mg/Kg QD)、及化合物A與化合物B之組合的NAFLD活動度評分。CVC =森尼維若(cenicriviroc)，用作對照(100 mg/Kg QD)。包含NAFLD評分之個別組分包括肝細胞氣球狀變性（ 圖 11A）、肝小葉發炎（ 圖 11B）、及脂肪變性評分（ 圖 11C）。
藉由自蘇木精及曙紅染色肝切片之脂肪變性、發炎及肝細胞氣球狀變性來判定NAFLD活動度評分。如 圖 10所示，與媒劑相比，當用化合物A治療時，更多動物在研究結束時具有較低的NAFLD活動度評分。
圖12繪製在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，治療組1 (wt)、媒劑（治療組2）、COT抑制劑（化合物A，治療組3)、ACC抑制劑（化合物B，治療組5）、及化合物A與化合物B之組合（治療組4）的肝總膽固醇水平。森尼維若(CVC)用作對照（治療組6）。根據製造商說明書，在cobas c 501自動分析儀上使用市售套組(Roche Diagnostics)計算總膽固醇水平。
化合物A將肝總膽固醇（ 圖 12）減少40%。
圖13顯示在治療組2（媒劑）、治療組3 (TPL2i)、治療組5 (ACCi)、及治療組6 (CVC)中，藉由ELISA自動物肝裂解物測量之細胞介素水平。用TPL2i治療導致IL-1β、KC/GRO、TNF-α、及MCP-1在統計學上顯著降低。用CVC並未觀察到細胞介素水平之變化。
根據以上實例所獲得之數據展示，在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，相對於媒劑，以BID治療時化合物A降低PSR、aSMA水平、及NAFLD活動度評分。根據以上實例所獲得之數據亦展示，在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，相對於單獨化合物B，以BID治療時化合物A減少PSR。相對於媒劑，化合物A亦減少體重、脂肪質量、及肝膽固醇。
［ 圖1］面板A至C顯示在大鼠膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)模型中，來自投予媒劑、化合物A (TPL2i)、及化合物B (ACCi)之對象的肝組織之PSR。 ［ 圖2］以面積百分比顯示在大鼠膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)模型中，來自投予化合物A (TPL2i)、化合物B (ACCi)、及媒劑之對象的肝組織之PSR。所呈現之數據為平均值± SEM。****p ＜ 0.0001、***p ＜ 0.001、**p ＜ 0.01、*p ＜ 0.05相對於媒劑；#p＜0.01、###p ＜ 0.001相對於ACCi；^p＜0.05相對於CVC；單因子ANOVA、Tukey事後檢定。 ［ 圖3］顯示在大鼠膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)模型中，來自投予化合物A (TPL2i)、化合物B (ACCi)、及其組合之對象的羥脯胺酸(OH-P)含量。所呈現之數據為平均值± SEM。****p ＜ 0.0001、***p ＜ 0.001、**p ＜ 0.01、*p ＜ 0.05相對於媒劑；#p＜0.01、###p ＜ 0.001相對於ACCi；^p＜0.05相對於CVC；單因子ANOVA、Tukey事後檢定。 ［ 圖4］顯示在大鼠膽鹼缺乏高脂飲食(CDHFD)模型中，藉由ELISA測量的肝細胞介素水平之熱圖。****p ＜ 0.0001、***p ＜ 0.001、**p ＜ 0.01、*p ＜ 0.05相對於媒劑；單因子ANOVA、Tukey事後檢定。 ［ 圖5］顯示在Gubra澱粉素(amylin) NASH (GAN)小鼠模型中，化合物A、化合物B、及化合物A與化合物B之組合對體重的效應。CVC =森尼維若(cenicriviroc)，用作對照(100 mg/Kg QD)。媒劑= 5% TPGS/10% PVP-VA/85% 0.01M HCl。所呈現之數據為平均值± SEM。 ［ 圖6］顯示在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中之後，化合物A、化合物B、及化合物A與化合物B之組合對全身脂肪質量的效應。CVC =森尼維若，用作對照。DIO-NASH-媒劑= 5% TPGS/10% PVP-VA/85% 0.01M HCl。所呈現之數據為平均值± SEM。 ［ 圖7］顯示在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，在投予媒劑（DIO-NASH-媒劑= 5% TPGS/10% PVP-VA/85% 0.01M HCl）、化合物A（低，60 mg/kg，BID）、及化合物A（低，60 mg/kg，BID）與化合物B (10 mg/kg, QD)之組合之後，來自肝組織之天狼星紅染色(PSR)。 ［ 圖8］以面積百分比顯示在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中使用自肝組織之天狼星紅染色(PSR)，來自投予低脂正常飲食(lean chow) (wt)、DIO-NASH-媒劑、化合物A、化合物B、化合物A與化合物B之組合、及CVC之對象的肝組織之PSR。所呈現之數據為平均值± SEM。 ［ 圖9］顯示在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，來自投予低脂正常飲食(wt)、DIO-NASH-媒劑、化合物A、化合物B、化合物A與化合物B之組合、及CVC之對象的抗平滑肌抗體(aSMA)水平。所呈現之數據為平均值± SEM。 ［ 圖10］顯示在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，來自投予低脂正常飲食(wt)、DIO-NASH-媒劑、化合物A、化合物B、化合物A與化合物B之組合、及CVC之對象的NAFLD活動度評分。 ［ 圖11A］、［ 圖11B］、及［ 圖11C］顯示肝細胞氣球狀變性(ballooning)（ 圖 11A）、肝小葉發炎（ 圖 11B）、及脂肪變性評分（ 圖 11C），其等係用於判定 圖 10之NAFLD活動度評分的組分。 ［ 圖12］顯示在Gubra澱粉素NASH (GAN)小鼠模型中，低脂正常飲食(wt)、DIO-NASH-媒劑、化合物A、化合物B、化合物A與化合物B之組合、及CVC對肝總膽固醇水平的效應。所呈現之數據為平均值± SEM。 ［ 圖13］顯示在GAN模型中，藉由ELISA測量的肝細胞介素水平之熱圖。****p ＜ 0.0001、***p ＜ 0.001、**p ＜ 0.01、*p ＜ 0.05相對於媒劑；單因子ANOVA、Tukey事後檢定。

Claims (26)

  1. 一種用於治療、穩定對象之非酒精性脂肪肝炎(NASH)、或減輕其嚴重性或進展的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT（大阪甲狀腺癌(cancer Osaka thyroid)）之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該治療包含抑制由NASH所致之纖維化之進展。
  3. 如請求項2之方法，其中該纖維化係F3至F4纖維化。
  4. 一種用於治療、穩定對象之非酒精性非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、或減輕其嚴重性或進展的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物。
  5. 一種用於治療、穩定對象之肝硬化、或減輕其嚴重性或進展的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物。
  6. 一種用於降低對象之肝羥脯胺酸水平的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物。
  7. 一種用於減少對象之肝膠原蛋白產生的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物。
  8. 一種用於減少對象之體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該對象係人類。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制COT之該化合物係： 、 、 、 、 、 、或 。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制COT之該化合物係： 。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制COT之該化合物係： 。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予一或多種額外治療劑。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予二或更多種額外治療劑。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予一或多種額外治療劑，該額外治療劑係選自可用於治療及/或預防發炎性、代謝、及/或纖維化病況或疾病之藥劑。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予一或多種額外治療劑，該額外治療劑係選自細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、類法尼醇X受體(FXR)促效劑、過氧化體增殖活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯coA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑、LPAR拮抗劑、SGLT2抑制劑、Tpl2抑制劑、或GLP-1促效劑、或其組合。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予有效量的ACC抑制劑。
  18. 如請求項17之方法，其中該ACC抑制劑係： 或 。
  19. 如請求項17之方法，其中該ACC抑制劑係： 、 、 、 、 、或 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制COT之該化合物係靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、口服、局部、作為吸入劑、或藉由動脈內注射投予。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制COT之該化合物係以在每劑量約100 mg至約1500 mg之範圍內的劑量投予。
  22. 一種抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物的用途，其用於製造用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、或用於減少由肝中脂肪之堆積造成之肝發炎或肝損傷的藥劑。
  23. 一種抑制COT（大阪甲狀腺癌）之化合物的用途，其用於製造用於降低肝羥脯胺酸水平、減少肝膠原蛋白產生、或減少體重、脂肪質量、肝膽固醇、或肝脂質中之一或多者的藥劑。
  24. 如請求項22或23之用途，其中該藥劑進一步包含使用一或多種額外治療劑。
  25. 如請求項22或23之用途，其中該藥劑進一步包含使用二或更多種額外治療劑。
  26. 如請求項22或23之用途，其中該藥劑進一步包含使用ACC抑制劑。
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