KR20240016343A - Nash 및 nafld 치료용 화합물 - Google Patents

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KR20240016343A
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데이비드 지. 브레켄리지
그랜트 알. 부다스
루치 굽타
제임스 지. 테일러
매튜 알. 워
네이선 이. 라이트
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 간 질환, 특히 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: Nonalcoholic fatty liver disease) 또는 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화하기 위해 캔서 오사카 티로이드(COT: cancer Osaka thyroid) 조절제를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

NASH 및 NAFLD 치료용 화합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 6월 4일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/197,038호의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 간 질환, 특히 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화하기 위해 캔서 오사카 티로이드(COT: cancer Osaka thyroid) 조절제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
NASH(때때로 지방괴사증이라고도 함)는 40세 내지 60세의 환자에서 가장 자주 진단되지만 모든 연령층에서 발생할 수 있다. 영향을 받은 많은 환자들은 비만, 제2형 당뇨병(또는 글루코스 불내증), 이상지질혈증 및/또는 대사 증후군을 앓고 있다. 조직학적으로 NASH는 알코올성 간염과 구별이 불가능하다. 따라서 NASH를 진단하기 위해서는 기본 알코올 사용이 배제되어야 한다. 단순 지방증과 NASH를 구별하는 것은 어려울 수 있으며, 간 효소의 상승은 NASH를 식별하는 데 민감한 예측 인자가 아니다. 대사증후군(비만, 이상지질혈증, 고혈압, 글루코스 불내성)이 있으면 환자가 단순 지방증보다는 NASH에 걸릴 가능성이 높아진다. 병인은 잘 알려져 있지 않지만 (예를 들어, 비만 또는 대사 증후군에서와 같이) 인슐린 내성과 관련이 있는 것으로 보인다. 대부분의 환자는 무증상이다. 통상적으로 비침습적 진단테스트가 충분하지만 간 생검이 여전히 최적의 표준이다. 치료에는 원인과 위험 요인의 제거가 포함되며; 새로운 치료법이 빠르게 등장하고 있지만 여전히 임상 시험 단계에 있다.
생활방식 변화 및 관련 체중 감량은 NASH를 개선할 수 있지만 항상 충분하지는 않으며 지속적인 결과를 얻기는 어렵다. 따라서 약물치료에 대한 시급한 필요성이 존재한다.
캔서 오사카 티로이드(COT) 단백질은 MAP 키나제 키나제 키나제(MAP3K) 계열의 구성원인 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 또한 "TPL2"(종양 진행 유전자좌), "MAP3K8"(미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 8) 또는 "EST"(유잉 육종 형질전환체)로도 알려져 있다. COT는 세포에서 그의 종양원성 형질전환 활성에 의해 확인되었으며, 종양원성 및 염증성 경로를 조절하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 나타낸 바와 같이, TPL2(또는 COT) 억제는 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD: choline-deficient high-fat diet) NASH 동물 모델에서 섬유증을 감소시킨다. 본원에서는 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
또한, 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 TPL2 또는 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 대상체의 간에서 면역 세포 침윤을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 간에서 사이토카인 생성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 간경변을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변증을 치료하거나 간 지방 축적으로 인한 간 염증 또는 간 손상을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 COT 억제 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
본원에 기술되는 방법 또는 용도 중 임의의 하나 이상의 특정 실시형태에서, 방법 또는 용도는 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
도 1의 패널 A 내지 C는 래트 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD) 모델에서 비히클, 화합물 A(TPL2i) 및 화합물 B(ACCi)를 투여받은 대상체의 간 조직의 PSR을 보여준다.
도 2는 래트 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD) 모델에서 화합물 A(TPL2i), 화합물 B(ACCi) 및 비히클을 투여받은 대상체의 간 조직의 면적 백분율로서의 PSR을 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. ****p < 0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05 대 비히클; #p<0.01, ###p < 0.001 대 ACCi; ^p<0.05 대 CVC; 일원 분산 분석(ANOVA), 터키 사후 분석.
도 3은 래트 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD) 모델에서 화합물 A(TPL2i), 화합물 B(ACCi) 및 이들의 조합을 투여받은 대상체의 하이드록시프롤린(OH-P) 함량을 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. ****p < 0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05 대 비히클; #p<0.01, ###p < 0.001 대 ACCi; ^p<0.05 대 CVC; 일원 분산 분석(ANOVA), 터키 사후 분석.
도 4는 래트 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD) 모델에서 ELISA에 의해 측정된 간 사이토카인 수준의 히트맵(heatmap)을 보여준다. ****p < 0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05 대 비히클; 일원 분산 분석(ANOVA), 터키 사후 분석.
도 5는 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 체중에 대한 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 A와 화합물 B의 조합의 효과를 보여준다. CVC = 세니크리비록(Cenicriviroc), 대조군으로 사용됨(100 mg/Kg QD). 비히클 = 5% TPGS/10% PVP-VA/85% 0.01 M HCl. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다.
도 6은 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 전체 체지방량에 대한 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 A와 화합물 B의 조합의 효과를 보여준다. CVC = 세니크리비록, 대조군으로 사용됨. DIO-NASH-비히클 = 5% TPGS/10% PVP-VA/85% 0.01 M HCl. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다.
도 7은 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 비히클(DIO-NASH-비히클 = 5% TPGS/10% PVP-VA/85% 0.01 M HCl), 화합물 A(낮음, 60 mg/kg, BID), 및 화합물 A(낮음, 60 mg/kg, BID)와 화합물 B(10 mg/kg, QD)의 조합을 투여한 후 간 조직의 피크로시리우스 레드 염색(PSR: picrosirius red staining)을 보여준다.
도 8은 간 조직의 피크로시리우스 레드 염색(PSR)을 사용한 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 린 차우(lean chow)(wt), DIO-NASH-비히클, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 A와 화합물 B의 조합, 및 CVC를 투여받은 대상체로부터의 간 조직의 면적 백분율로서 PSR을 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다.
도 9는 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 린 차우(wt), DIO-NASH-비히클, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 A와 화합물 B의 조합, 및 CVC를 투여받은 대상체로부터의 항평활근 항체(aSMA) 수준을 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다.
도 10은 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 린 차우(lean chow)(wt), DIO-NASH-비히클, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 A와 화합물 B의 조합, 및 CVC를 투여받은 대상체로부터의 NAFLD 활성 점수를 보여준다.
도 11a, 도 11b 및 도 11c는 도 10의 NAFLD 활성 점수를 결정하기 위해 사용된 구성요소인 간세포 풍선화(도 11a), 소엽 염증(도 11b) 및 지방증 점수(도 11c)를 나타낸다.
도 12는 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 간 총 콜레스테롤 수준에 대한 린 차우(wt), DIO-NASH-비히클, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 A와 화합물 B의 조합, 및 CVC의 효과를 보여준다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다.
도 13은 GAN 모델에서 ELISA에 의해 측정된 간 사이토카인 수준의 히트맵을 보여준다. ****p < 0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05 대 비히클; 일원 분산 분석(ANOVA), 터키 사후 분석.
정의 및 일반적 파라미터
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도된 것은 아니며, 오히려 예시적 실시형태의 설명으로서 제공된 것으로 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에서 일반적으로 사용되는 "COT 억제제" 또는 "COT를 억제하는 화합물"은 COT(캔서 오사카 티로이드)의 활성을 감소시키는 임의의 치료제를 의미한다. 캔서 오사카 티로이드(COT)은 또한 "TPL2"(종양 진행 유전자좌), "MAP3K8"(미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 8) 또는 "EST"(유잉 육종 형질전환체)로도 알려져 있다. 따라서, "COT 억제제" 또는 "COT를 억제하는 화합물"은 또한 "TPL2 억제제" 또는 "TPL2i"이다.
본원에서 일반적으로 사용되는 "ACC 억제제" 또는 "ACCi"는 아세틸 CoA 카르복실라제 효소의 활성을 감소시키는 임의의 치료제를 의미한다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기초선(baseline) 활성에서의 감소를 나타낸다. "COT 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본 출원의 화합물의 부재 하의 COT 활성에 대해 상대적인 본 출원의 화합물의 존재 하의 직접 또는 간접 반응으로서의 COT 활성에서의 감소를 지칭한다. "COT의 억제"는 본원에서 기술되는 화합물의 부재 하의 COT 활성에 대해 상대적인 본원에서 기술되는 화합물의 존재 하의 직접 또는 간접 반응으로서의 COT 활성에서의 감소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, COT 활성의 억제는 치료 전 동일한 대상체, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체와 비교될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질병 또는 질환을 억제하는 것(예를 들어, 질병 또는 질환으로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/감소시키거나, 질병 또는 질환의 정도를 저하시키는 것); b) 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질병 또는 질환을 안정화시키고/안정화시키거나, 질병 또는 질환의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/지연시키거나, 질병 또는 질환의 확산(예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질병을 완화시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 야기시키는 것(예를 들어, 질병 상태를 호전시키고/호전시키거나, 질병 또는 질환의 부분 또는 전체 관해를 제공하고/제공하거나, 다른 의약의 효과를 향상시키고/향상시키거나, 질병의 진행을 지연시키고/지연시키거나, 삶의 질을 증가시키고/증가시키거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발달하지 않도록 하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 가족력이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "대상체"라는 용어는 포유류 대상체를 지칭한다. 예시적인 대상체에는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 염소 및 양이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간 질환 또는 병태를 갖고 있으며 본원에 기술되는 바와 같이 치료될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간 섬유증을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 NAFLD를 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 인간은 3기 또는 4기(F3 또는 F4) 간 섬유증을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 NASH를 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간 염증을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 대사 증후군(예를 들어, 혈압 상승, 복부 비만, 공복 혈당 상승, 간 지질 상승, 콜레스테롤 상승 및 콜라겐 수치 상승)의 세 가지 이상의 특징을 갖는다.
"제약 조성물"은 활성제와 불활성 또는 활성 담체의 조합을 포함하여 조성물을 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 만들도록 의도된다.
본원에 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체에 대한 용어인 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질병 진행의 둔화를 제공하기 위해 대상체에게 투여 시에 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 COT 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질병 또는 질환, 대상체의 체중 및 연령, 질병 또는 질환의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 기재되거나 명명된 순서에 의해 방향성이 지시되거나 암시되지는 않는다.
접두사 "Cu-v"는, 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은, 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
범위를 포함한 모든 수치 지정, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도, 분자량은 0.1 또는 10%씩 증가하여 (+)나 (-)로 변하는 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되는 것은 아니지만, 모든 수치 지정 앞에는 "약"이라는 용어가 선행된다는 점을 이해해야 한다. 항상 명시적으로 언급되지는 않지만, 본원에 기술되는 시약은 단지 예시일 뿐이며 이의 등가물이 당업계에 알려져 있다는 것이 또한 이해되어야 한다. 또한, 단수형은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 하나 이상의 검정 및 그의 균등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에서 사용되는 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 탄소 수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐기의 예에는, 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "알키닐"이라는 용어는 또한, 하나의 삼중 결합과 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시"는 "알킬-O-" 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시가 포함된다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다.
"알킬티오"는 "알킬-S-" 기를 지칭한다.
"아실"은 -C(O)R 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예에는, 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일이 포함된다.
"아미도"는 -C(O)NRyRz 기를 지칭하는 "C-아미도" 기, 및 -NRyC(O)Rz 기를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 모두를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 -NRyRz 기를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 -C(NH)(NH2)를 지칭한다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노사이클릭) 또는 다수의 고리(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭)(융합된 시스템 포함)를 갖는 방향족 카르보사이클릭기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐을 포함한다. 하지만, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 어떠한 방식으로든 이와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로사이클릴이다.
"아지도"는 -N3을 지칭한다.
"카르바모일"은 -O-C(O)NRyRz 기를 지칭하는 "O-카르바모일" 기, 및 -NRyC(O)ORz 기를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 모두를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
"카르복실 에스테르"는 -OC(O)R 및 -C(O)OR 둘 모두를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 -CN 기를 나타낸다.
"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 또는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. "사이클로알킬"이라는 용어는 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭 기)를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬 기의 예에는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
"구아니디노"는 -NHC(NH)(NH2)를 지칭한다.
"하이드라지노"는 -NHNH2를 지칭한다.
"이미노"는 -C(NR)R 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"에는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 표시될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 할로 기는 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다. 할로알킬의 예에는, 디플루오로메틸(-CHF2)과 트리플루오로메틸(-CF3)이 포함된다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, 및 -CH2NRCH3을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다수의 고리 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는, 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로아릴은 융합된 시스템 중 어느 고리를 통해서나 결합될 수 있다. 단일 또는 다중 융합된 고리를 가지며 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한(즉, 융합된 고리 중 어느 것을 통한) 부착과 상관없이, 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬기를 지칭한다. "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중결합을 갖는 헤테로사이클릴 기), 브릿지된 헤테로사이클릴 기, 융합된 헤테로사이클릴 기 및 스피로 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다수의 고리일 수 있으며, 여기서 다수의 고리는 융합되거나, 브릿지되거나 또는 스피로일 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는, 부착에 관계없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로사이클릴로 간주된다. 나아가, 헤테로사이클릴이라는 용어는, 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 헤테로사이클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴); 질소, 황 또는 산소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴은 1개 이상의 옥소 및/또는 티옥소 기를 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예에는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐이 포함된다. 본원에서 사용되는 "브릿지된 헤테로사이클릴"이라는 용어는, 헤테로사이클릴의 2개의 비인접 원자에서, 질소, 산소 및 황에서 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 4원 내지 10원 사이클릭 모이어티와 연결된 4원 내지 10원 사이클릭 모이어티를 나타낸다. 본원에서 사용되는 브릿지된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리계를 포함한다. 본원에서 사용되는 "스피로 헤테로사이클릴"이라는 용어는 또한 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이 1개 이상의 추가 고리를 갖고, 여기서 1개 이상의 추가 고리는 3원 내지 10원 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 1개 이상의 추가 고리의 1개의 원자는 또한 3원 내지 10원 헤테로사이클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예는 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합된-헤테로사이클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐, 및 이소인돌리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로사이클릴은 융합된 계의 어느 고리를 통해서나 결합될 수 있다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다. "하이드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 하이드록실에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
"옥소"는 (=O) 또는 (O) 기를 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"설포닐"은 -S(O)2R 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이다. 설포닐의 예에는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이 있다.
"알킬설포닐"은 -S(O)2R 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
"알킬술피닐"은 -S(O)R 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
"티오시아네이트"는 -SCN을 지칭한다.
"티올"은 -SR 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이다.
"티옥소" 또는 "티온"은 (=S) 또는 (S) 기를 지칭한다.
통상적으로 사용되는 특정한 대안적인 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한, 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 명시적으로 달리 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 본원에서 언급되는 경우, 마지막에 언급된 기는 해당 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 원자를 함유한다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 원자가 수소 원자 이외의 모이어티에 의해 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
화합물 중 일부는 호변 이성질체로서 존재한다. 호변 이성질체는 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떠한 호변이성질체가 제시되어 있는지에 관계없이, 호변이성질체 사이의 평형 특성에 관계없이, 당업자는 해당 화합물이 아미드 호변이성질체와 이미드산 호변이성질체를 모두 포함한다는 것을 이해한다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에서 제공되는 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I와 같으나, 이에 제한되지는 않는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양성자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술에서, 또는 환자의 방사능 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 것인 화학식 I의 화합물의 "중수소화 유사체"를 또한 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항을 나타내며, 따라서 포유동물, 예컨대 인간에게 투여 시에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키기에 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여 당업계에 널리 알려진 수단을 통해 합성된다.
중수소 표지된 또는 치환된 본 개시내용의 치료 화합물은, 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련된 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물과 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하는 방식으로, 반응식, 또는 하기 기재되는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 내의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정성 동위원소를 나타내도록 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 그러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 이에, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
일부 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에서 기술되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체 형태, 다형체, 및 전구약물이 또한 제공된다. "약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 기타 물질을 지칭한다.
소정의 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 소정의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. "약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에서 기술되는 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 약학적으로 허용 가능한 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산에서 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산에서 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 마찬가지로, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유도된 염에는, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3), 모노-, 디- 또는 트리-사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적인 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
"치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않는 범위에서, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조(예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴 기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 기술되는 화합물에서 연속된 치환기의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 치환된 아릴 기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 가능하지 않은 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용 가능하지 않은 치환 패턴은 당업자에게 널리 알려져 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용되는 경우, "치환된"이라는 용어는 본원에 정의된 다른 화학기를 나타낼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 해당 기의 임의의 치환기 그 자체는 치환되지 않은 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 용어 "치환된 알킬"은 하이드록실, 할로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 1개 이상의 치환체는 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환체는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에서 기술되는 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에서 기술되는 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
방법
비만과 인슐린 내성 둘 다 NAFLD의 질병 과정에서 역할을 하는 것으로 나타났다. NAFLD에는 불량한 식이 외에도 몇 가지 다른 알려진 원인이 있다. 예를 들어, NAFLD는 아미오다론, 항바이러스제(예: 뉴클레오시드 유사체), 아스피린(드물게 어린이에서의 라이 증후군(Reye's syndrome)의 일부), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 타목시펜 또는 테트라사이클린과 같은 특정 의약으로 인해 발생할 수 있다. NAFLD는 인슐린 내성 및 대사증후군(비만, 복합 고지혈증, 당뇨병(제2형) 및 고혈압)과 관련된다. NAFLD는 다양한 질병 활성을 포괄하는 것으로 간주되며 간에서의 지방 축적(간 지방증)으로 시작된다. NAFLD는 또한 복부 지방 축적을 증가시킬 수 있는 높은 과당 옥수수 시럽의 존재를 통해 청량음료 섭취와 연관되어 있지만, (아마도 과당으로의 분해로 인해) 자당 섭취가 비슷한 효과를 나타낸다. 이 민감성에 대한 두 가지 유전적 돌연변이가 확인되었기 때문에 유전학이 또한 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 치료하지 않고 방치하면 NAFLD는 지방증이 염증 및 섬유증과 결합되는 상태인 NAFLD의 가장 극단적인 형태인 비알코올성 지방간염(NASH)으로 발전할 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, COT(또는 TPL2) 억제는 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD) 동물 모델에서 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 치료는 NASH의 결과로서의 섬유증의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 또한, 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 간 섬유증은 콜라겐을 포함한 세포외 기질 단백질이 과도하게 축적되는 것이다. 간 섬유증은 다양한 유형의 만성 간 질환에서 자주 발생한다. 특정 실시형태에서, 진행성 간 섬유증은 간경변증 및 간부전을 초래한다. 일부 실시형태에서, COT 억제는 M1 대식세포의 해당작용(glycolysis) 및 IL-1β 분비를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, COT 억제는 세포사멸 세포를 제거하는 M2 대식세포 능력을 증가시킨다.
NASH는 간경변의 주요 원인으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 간경변의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 간경변을 감소시키는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 간경변은 병리학적으로 섬유증 및 결절 재생과 함께 정상적인 미세 소엽 구조의 상실을 특징으로 한다. 간경변의 정도를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 일 실시형태에서, 간경변의 수준은 약 5% 내지 약 100% 감소된다. 일 실시형태에서, 간경변증의 수준은 대상체에서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 감소된다.
섬유증, 소엽 간염 및 문맥주위 가교 괴사의 정도 변화와 같은 NASH 대상체의 간 조직학을 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. NASH 대상체에서의 간 질환은 4단계로 분류될 수 있다: F0은 섬유증이 없음을 나타내고; F1은 경미한 섬유증을 나타내고; F2는 중등도의 섬유증을 나타내고; F3은 심각한 섬유증을 나타내며; F4는 간경변을 나타낸다. 섬유증 점수는 Kleiner 등(문헌[(Hepatology, Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease (2005), 41: 1313-1321)])에 의해 기술된 바와 같이 섬유증 점수 시스템을 지칭한다. 일 실시형태에서, 본원에 기술되는 바와 같은 치료는 NASH 대상체의 섬유증을 기초선으로부터 개선할 수 있으며, 예를 들어 F4에서 F3으로, F3에서 F2로, 또는 F2에서 F1로 개선할 수 있다. 특정 실시형태에서, 섬유증은 F1 섬유증이다. 특정 실시형태에서, 섬유증은 F2 섬유증이다. 특정 실시형태에서, 섬유증은 F3 섬유증이다. 특정 실시형태에서, 섬유증은 F4 섬유증이다. 특정 실시형태에서, 섬유증은 F3 내지 F4의 섬유증이다.
일 실시형태에서, NASH 대상체의 섬유증 점수는 매일 치료 24주 후 1회 이상 개선된다. 일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 치료적 유효량의 ACC 억제제와 조합하여 치료적 유효량의 COT 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체의 간 섬유증 단계는 F3인, 방법이 제공된다. 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 선택적으로 ACC 억제제의 치료적 유효량과 조합하여 TPL2 또는 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 치료적 유효량의 ACC 억제제와 조합하여 치료적 유효량의 COT 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체의 간 섬유증 단계는 F4인, 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 섬유성 조직, 섬유종 또는 섬유성 변성의 형성인 간 섬유증의 수준은 약 90% 초과로 감소된다. 일 실시형태에서, 섬유성 조직, 섬유종 또는 섬유성 변성의 형성인 섬유증의 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 약 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
일 실시형태에서, 간에서 섬유화(fibrogenesis) 수준을 감소시키는 방법이 제공된다. 간 섬유화는 섬유증으로 알려진 간에서의 과도한 세포외 기질 성분의 침착으로 이어지는 과정이다. 일 실시형태에서, 섬유화 수준은 약 90% 초과로 감소된다. 일 실시형태에서, 섬유화 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
일 실시형태에서, 간 경직의 수준을 감소시키는 방법이 제공된다. 간 섬유화는 섬유증으로 알려진 간에서의 과도한 세포외 기질 성분의 침착으로 이어지는 과정이다. 일 실시형태에서, 간 경직의 수준은 약 90% 초과로 감소된다. 일 실시형태에서, 간 경직 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
일 실시형태에서, 대상체에서 간 하이드록시프롤린 수준을 감소시키는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 간 하이드록시프롤린 수준은 약 90% 초과로 감소된다. 일 실시형태에서, 간 하이드록시프롤린 수준은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
일 실시형태에서, 대상체에서 간 콜라겐 생성을 감소시키는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 간 콜라겐 생성은 약 90% 초과로 감소된다. 일 실시형태에서, 간 콜라겐 생성은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
일 실시형태에서, 대상체에서 체중, 체지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 체중, 체지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상은 약 90% 초과로 감소된다. 일 실시형태에서, 체중, 체지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상은 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 적어도 약 70%, 적어도 약 60%, 적어도 약 50%, 적어도 40%, 적어도 약 30%, 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 2% 감소된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 간경변증, 간 섬유증, 간 섬유화, 간 경직 중 하나 이상의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키거나, 또는 면역 세포 침윤, 간에서의 사이토카인 생성, 간 하이드록시프롤린 수준, 간 콜라겐 생성, 체중, 체지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간경변증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 섬유증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 섬유화의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 경직의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, M1 대식세포에서의 해당작용 및 IL-1β 분비를 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, M2 대식세포의 세포사멸 세포 제거 능력을 증가시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체의 간에서 면역 세포 침윤을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 대상체의 간에서 면역 세포 침윤을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체의 간에서 사이토카인 생성을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 하이드록시프롤린 수준을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 콜라겐 생성을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 체중을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 체지방량을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 콜레스테롤을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 풍선화(ballooning)를 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 지질을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 간 염증을 감소시키는 방법으로서, 선택적으로 ACC 억제제와 조합하여 COT를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 간에서 사이토카인 생성을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, M1 대식세포에서의 해당작용 및 IL-1β 분비를 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, M2 대식세포의 세포사멸 세포 제거 능력을 증가시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본원에 기술되는 방법에 사용하기 위한 예시적인 COT 억제제는 다음과 같다. 전술한 바와 같은 특정 COT 억제제 및 COT 억제제를 제조하는 방법은 국제공개 WO2018005435A1호, WO2017007689A1호 및 WO2017007694A1호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 간행물은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 중수소화 유사체이며, 상기 식에서,
R1은 수소, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)-2-R7, -C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z2로 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z2로 선택적으로 치환되고;
R3은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z3으로 선택적으로 치환되고;
R4는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z4로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 할로, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-9 알킬티오, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-9 알킬티오, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z5로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 수소, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z7로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z8로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, 및 Z8은 독립적으로 수소, 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 티옥소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R13)(R14)이고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1a 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, 티옥소, -NO2, -CN, -N3, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R13)(R14)이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
R13 및 R14는 각 경우에 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환됨, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-9 알킬티오, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 티옥소, 하이드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로사이클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로사이클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 사이클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로사이클릴), 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
일 양태에서, COT 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이고, 여기서 R4는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z4로 선택적으로 치환된다. 일 양태에서, COT 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이고, 여기서 R4는 헤테로사이클릴이고, 각각의 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z4로 선택적으로 치환된다. 일 양태에서, COT 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이고, 여기서 R4는 헤테로아릴이고, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z4로 선택적으로 치환된다. 일 양태에서, COT 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이고, 여기서 R4는 아릴이고, 각각의 아릴은 1 내지 4개의 Z4로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 중수소화 유사체이며, 상기 식에서,
R1은 수소, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)-2-R7, -C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z2로 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z2로 선택적으로 치환되고;
R3은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z3으로 선택적으로 치환되고;
R4는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z4로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 할로, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-9 알킬티오, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-9 알킬티오, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z5로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6은 -C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2 -C(O)-R16-OP(O)(OR12)2, -R16-OP(O)(OR12)2, -C(O)O-R16-OR17; -C(O)O-R16-OH; -C(O)O-R16-OC(O)R17; -C(O)-C(O)OR12, 또는 -C(O)O- R16-OC(O)R17NH2이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z7로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z8로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, 및 Z8은 독립적으로 수소, 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 티옥소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R13)(R14)이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1a 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, 티옥소, -NO2, -CN, -N3, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R13)(R14)이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
R13 및 R14는 각 경우에 각각 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환됨, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-9 알킬티오, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
R16은 1 내지 4개의 C1-3 알킬 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 -C1-3 알킬 또는 사이클로프로필이고;
R17은 1 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 C1-9 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 Z1, Z2, Z4, Z5, Z7, 및 Z8은 독립적으로 수소, 옥소, 할로, -NO2, -N3, -CN, 티옥소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R13)(R14)이고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1a 기로 선택적으로 치환되고;
Z9는 수소, 할로, -CN, 또는 -O-R12이고;
각각의 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로, 티옥소, -NO2, -CN, -N3, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R13)(R14)이고;
여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 Z1b 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 티옥소, 하이드록시, 할로, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O(C1-9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), - O(헤테로사이클릴), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로사이클릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 할로, C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 사이클로알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로사이클릴), 또는 -O(C1-9 알킬)로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체이며, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R15 및 m은 본원에 기재된 바와 같고,
R18은 수소, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z6으로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 Z7로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Z6 및 Z7은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체이며, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R15 및 m은 본원에 기재된 바와 같고,
R19는 -C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2 -C(O)-R16-OP(O)(OR12)2, -R16-OP(O)(OR12)2, -C(O)O-R16-OR17; -C(O)O-R16-OH; -C(O)O-R16-OC(O)R17; -C(O)-C(O)OR12, 또는 -C(O)O- R16-OC(O)R17NH2이고;
여기서 각각의 R12, R16, 및 R17은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
(화합물 A), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한, 본원에 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체, 또는 다른 혼합물이 포함된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성 또는 분해에 의해 얻어질 수 있다. 분해는 예를 들어 분해제(resolving agent)의 존재 하에 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 제공되는 조성물은 본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, 이의 이성질체 또는 혼합물은 라세미 혼합물, 또는 하나의 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물의 거울상 이성질체 과량을 함유하는 혼합물을 포함할 수 있다. 그러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각의 모든 이성질체 형태가 구체적으로 개별적으로 나열된 것처럼 동일하게 본 명세서에 명시적으로 포함된다.
본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 거울상 이성질체(또는 부분입체 이성질체)의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 화합물의 단일 거울상 이성질체를 포함하고 다른 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서, 화학식 I(또는 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 화학식)의 화합물은(예를 들어, R1 및/또는 R3에) 1개 이상의 추가 입체원자(들)를 함유한다. 이러한 경우에, 조성물은 부분입체 이성질체의 혼합물을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 화합물의 단일 거울상 이성질체를 포함하고 1개 이상의 부분입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다(즉, 약 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, 또는 0.01% 또는 그 미만으로 가짐).
따라서, 특정 실시형태에서, 화학식 IA-1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화학식 IB-1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
Figure pct00012
상기 식에서, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R15는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, R6은 R18이다. 특정 실시형태에서, R6은 R19이다.
일 실시형태에서, 혼합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 조성물은 화학식 IA-1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 화학식 IB-1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하며, 여기서 화학식 IA-1은 화학식 IB-1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 비해 과량으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 화학식 IB-1이 실질적으로 없거나, 화학식 IB-1의 화합물을 약 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, 또는 0.01% 또는 그 미만으로 갖는 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 혼합물은 화학식 IA-1 및 IB-1의 화합물을 각각 적어도 또는 약 3:1, 적어도 또는 약 4:1, 적어도 또는 약 5:1, 적어도 또는 약 6:1, 적어도 또는 약 7:1, 적어도 또는 약 8:1, 적어도 또는 약 9:1, 적어도 또는 약 10:1, 적어도 또는 약 11:1, 적어도 또는 약 12:1, 적어도 또는 약 20:1, 적어도 또는 약 30:1, 적어도 또는 약 40:1, 적어도 또는 약 80:1, 적어도 또는 약 160:1, 또는 적어도 또는 약 320:1의 몰비로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 금속 이온에 대한 화합물의, 2개(또는 그 초과)의 지점에서의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는, 화합물과 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 착물화는 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합, 및 정전기적 상호작용(이온 결합으로도 칭함)을 통해 일어날 수 있다.
본원에 기술되는 방법의 특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 1종 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 COT를 억제하는 화합물 이전에, 이후에 또는 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 1종 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 단일 조성물, 제제 또는 단위 투여 형태로 투여된다.
본원에 기술되는 방법의 특정 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물은 유효량의 ACC 억제제와 조합하여 투여된다. 본원에 개시되는 방법에 사용하기 위한 예시적인 ACC 억제제는 미국 특허 제9,453,026호 및 국제공개 WO 2021/030142호에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는 화학식 IA의 화합물:
[화학식 IA]
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서,
R1A는 시아노, 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭(bicyclic) 헤테로아릴로부터 선택된 사이클릭 기이고, 각각의 사이클릭 기는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2A는 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬, 페닐, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기이고; 각각의 기는 할로겐, 시아노, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, 시아노, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이거나; 또는
R3A 및 R3B는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 각각 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 사이클로프로필레닐, 사이클로부틸레닐, 옥세타닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 형성하고;
R4A는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 페닐 또는 페녹시이고, 각각은 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 C3-6 사이클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 C1-3 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 C3-6 사이클로알콕시는 1개의 C1-3 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는
R4A는 -OR41이고, 여기서 R41은 할로겐, 시아노 또는 C1-3 알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이거나; 또는
R4A는 -N(R42)2이고, 각각의 R42는 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R42는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1개의 C1-3 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클을 형성하고;
R4B는 옥소 또는 =NR43이고, 여기서 R43은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C4-6 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알콕시, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R43은 할로겐, 시아노 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5A는 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 12원 융합, 브릿지 또는 스피로 헤테로사이클이고, 여기서 융합, 브릿지 또는 스피로 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -N(R51)C(O)R51, -C(O)N(R51)2, -N(R51)C(O)N(R51)2, -N(R51)C(O)OR51, -OC(O)N(R51)2, -N(R51)SO2R51, -SO2N(R51)2, -C(O)R51, -C(O)OR51, -OC(O)R51, -S(O)R51, 또는 -SO2R, C1-3 알킬, C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R51은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R6A는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 C3-6 사이클로알콕시이고, 여기서 C1-3 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 C3-6 사이클로알콕시는 -O-CH3 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
n은 1, 2 또는 3이다.
예시적인 ACC 억제제는 4-(4-[(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로-1'H-스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 피르소코스타트(GS-0976, 예를 들어 미국 특허 제9,453,026호 참조), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, ACC 억제제는
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간경변증, 간 섬유증, 간 섬유화, 간 경직, 간 염증 중 하나 이상의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키거나, 또는 면역 세포 침윤, 간에서의 사이토카인 생성, 간 하이드록시프롤린 수준, 간 콜라겐 생성, 체중, 지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 다음 구조를 갖는 화합물:
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 ACC 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간경변증, 간 섬유증, 간 섬유화, 간 경직, 간 염증 중 하나 이상의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키거나, 또는 면역 세포 침윤, 간에서의 사이토카인 생성, 간 하이드록시프롤린 수준, 간 콜라겐 생성, 체중, 지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 다음 구조를 갖는 화합물:
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 피르소코스타트와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간경변증, 간 섬유증, 간 섬유화, 간 경직, 간 염증 중 하나 이상의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키거나, 또는 면역 세포 침윤, 간에서의 사이토카인 생성, 간 하이드록시프롤린 수준, 간 콜라겐 생성, 체중, 지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 A:
(화합물 A), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 화합물 B:
(화합물 B), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간경변증, 간 섬유증, 간 섬유화, 간 경직, 간 염증 중 하나 이상의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키거나, 또는 면역 세포 침윤, 간에서의 사이토카인 생성, 간 하이드록시프롤린 수준, 간 콜라겐 생성, 체중, 지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 화합물 B:
(화합물 B), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
COT를 억제하는 화합물이 1종 이상의 추가 치료제(예를 들어, ACC 억제제(ACCi))와 함께 투여되는 실시형태에서, 투여는 적절한 투여 프로토콜에 따라 동일한 날 또는 상이한 날에 임의의 순서로 발생할 수 있음이 이해될 것이다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물의 투여는 ACC 억제제의 투여가 시작되기 전의 일정 기간(예를 들어 적어도 1일, 3일, 1주, 2주 또는 1개월)에 시작되고, 선택적으로 ACC 억제제 투여 기간의 적어도 일부 동안 계속된다. 일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물의 투여는 ACC 억제제의 투여가 시작되는 동일한 날에 시작된다. 일부 실시형태에서, ACC 억제제는 ACC 억제제의 투여가 시작된 후 적어도 일정 기간(예를 들어 적어도 1일, 3일, 1주, 2주 또는 1개월) 동안 COT를 억제하는 화합물과 함께 투여된다.
COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제의 투여
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 선택적 추가 치료제는 약 0.1 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 선택적 추가 약제 각각은 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시되는 방법은 필요로 하는 대상체에게 COT를 억제하는 화합물 및 선택적으로 치료제의 0.1 mg/일, 0.5 mg/일, 1 mg/일, 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 45 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 250 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일의 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제 각각의 총 매일 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2950 mg, 또는 약 3000 mg 중에서 선택된다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제 각각의 총 매일 용량은 독립적으로 약 5 mg 내지 약 3000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 3000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 20 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 750 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg이다.
추가 치료제의 단위 투여 형태
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 및 1종 이상의 선택적인 추가 치료제 각각은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 100 mg 내지 약 1500 mg의 COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 선택적인 추가 치료제를 포함하는 단위 투여 제제로 투여된다.
일부 실시형태에서, 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg의 COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 선택적인 추가 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 제공된다.
일부 실시형태에서, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 선택적인 추가 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 제공된다. 특정 실시형태에서, 약 5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 및 약 50 mg의 COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 선택적인 추가 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 제공된다.
COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제의 투여
일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 하루 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 1일 1회("QD") 투여된다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여는 "BID"로 투여되는 화합물 또는 조성물, 또는 하루에 2회의 상이한 시간에 투여되는 2개의 등가 용량을 지칭한다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 "TID"로 투여되거나, 하루에 3회의 상이한 시간에 투여되는 3회의 등가 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 "QID"로 투여되거나, 하루에 4회의 상이한 시간에 투여되는 4회의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 다양한 일수(예를 들어 14, 21, 28) 동안 치료 사이의 다양한 일수(0, 14, 21, 28)로 투여된다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 공복 상태 하에 대상체에게 투여되고, 총 1일 용량은 상기 및 본원에서 고려되는 것들 중 임의의 것이다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 섭식 상태 하에 대상체에게 투여되고, 총 1일 용량은 상기 및 본원에서 고려되는 것들 중 임의의 것이다.
일부 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구 투여되는 경우, COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 실시형태에서, COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산되고 현탁액으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구 투여되는 경우, COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 공복 상태에서 투여된다.
COT를 억제하는 화합물 또는 추가 치료제는 또한 피내, 근육내, 복강내, 경피, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 점막, 흡입에 의해 또는 국소적으로 귀, 코, 눈 또는 피부에 투여될 수 있다. 투여 방식은 보건의료인의 재량에 달려 있으며, 부분적으로는 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방식
본원에서 제공되는 화합물은 통상 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체 중 하나 이상, 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클을 함유하는 약학 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매 포함), 침투 증강제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"에는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당업계에 널리 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
제약 조성물은 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
한 가지 투여 방식은, 예를 들어 주사에 의한 비경구 방식이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 예를 들어 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐 아니라, 엘릭시르(elixir), 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액을 포함하는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀젼, 및 유사한 제약 비히클이 포함된다.
경구 투여는 본원에서 기술되는 화합물의 다른 투여 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 적어도 하나의 본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/희석되거나, 캡슐, 샤셰, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤셰, 카셰(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 활성 화합물을 최대 10 중량% 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다.
적어도 하나의 본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 알려진 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 방출 제어형 약물 전달 시스템에는, 중합체 코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 용해 시스템과 삼투압 펌프 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 제공되어 있다. 본원에 개시되는 방법에 사용하기 위한 다른 제제는 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 본원에서 기술되는 화합물의 제어된 양으로의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는 데 사용될 수 있다. 제약 약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성과 용도는 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호 참조. 이러한 패치는 제약 약제의 연속적, 박동성 또는 요구에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 부형제와 혼합되어, 본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체의 균질 혼합물을 함유하는 고체 프리포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 프리포뮬레이션 조성물이 균질한 것으로 지칭하는 경우, 활성 성분은 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있기 때문에, 조성물은 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있다.
본원에서 기술되는 화합물의 정제 또는 환제는 지속성 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 구성요소와 외부 투여량 구성요소를 포함할 수 있으며, 외부 투여량 구성요소는 내부 투여량 구성요소를 덮고 있는 외피의 형태이다. 2가지 구성요소는 위에서의 분해에 대해 저항성을 갖고, 내부 구성요소가 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
흡입용 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기술되는 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무화된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 헤테로원자를 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
추가의 조합 치료
일 실시형태에서, 본원에 개시되는 화합물은 1종 이상의 추가 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증성, 대사성 및/또는 섬유성 병태 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 약제와 공동투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 또는 신장 병태, 예컨대 NAFLD, NASH, DKD, 또는 CKD의 의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 약제와 공동투여된다. 이러한 약제의 비제한적인 예는 메트포르민, 나트륨-글루코스 공동수송체-2 억제제(SGLT2i), 혈당 조절을 위한 약물 요법, DPP-4 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, TZD(티아졸리딘디온), 알파-글루코시다제 억제제, SGLT2 억제제(예: 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로즈), 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA)(예: 릭시세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드), DPP-4 억제제(예: 삭사글립틴, 알로글립틴, 시타글립틴, 리나글립틴), 고혈압 치료에 사용되는 1종 이상의 약제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 2 수용체 차단제(ARB), 체중 감량을 지원하거나 혈당 조절을 위한 약제, 콜레스테롤 저하 약물(예를 들어, 스타틴), 피네레논, 및 당뇨병 치료제, 예컨대 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카보스, 미글리톨, 보글리보스)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 궤양성 대장염(UC) 또는 크론병(CD)과 같은 위장병 병태의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 약제와 공동투여된다. 이러한 약제의 비제한적인 예는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 베돌리주맙, 토파시티닙, 우스테키누맙, 나탈리주맙, 메살라민, 디아조 결합 5-ASA, 설파살라진, 발살라지드, 올살라진, 코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니손; 면역억제제 또는 면역조절제, 예컨대 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 사이클로스포린, 및 메토트렉세이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor) 작용제, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카르복실라제(ACC) 억제제, TGFβ 길항제, LPAR 길항제, SGLT2 억제제, Tpl2 억제제, GLP-1 작용제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
조합의 이점은 본 개시내용의 화합물의 효능에 의해 증강된 효능으로부터 이익을 받으면서 부작용을 줄이기 위해 해당 성분의 용량을 하향 조정할 수 있으므로, 해당 성분의 효능을 증가시키고/시키거나 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제, 또는 치료제들의 조합은 ACE 억제제, 2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아드레날린 수용체 작용제, 알스트롬 증후군(Alstrom syndrome) 단백질 1(ALMS1)/PKC 알파 단백질 상호작용 억제제, 아펠린(Apelin) 수용체 작용제, 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아디포넥틴 수용체 작용제, 알데히드 탈수소효소 2 자극제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), AMP 키나제 활성화제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 내피 일산화질소 합성효소 자극제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 아드레날린 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 정점 나트륨 의존성 담즙산 수송 억제제, 오토파지 단백질 조절제, 오토탁신 억제제, Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 베타-카테닌 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCK 수용체 길항제, CCL26 유전자 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 키티나제 억제제, 클로라이드 채널 자극제, 키토트리오시다제 1 억제제, CNR1 억제제, 결합조직 증식인자 리간드 억제제, COT 단백질 키나제 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, 사이토크롬 P450 환원효소 억제제, DGAT1/2 억제제, 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 억제제(DGAT1), 사이토크롬 P450 2E1 억제제(CYP2E1), CXCR3 케모카인 길항제, CXCR4 케모카인 길항제, 디하이드로세라마이드 델타 4 데사투라제 억제제, 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 증식인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 섬유아세포 활성화 단백질 억제제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, 갈렉틴-3 억제제, GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G 단백질 결합 수용체-119 작용제, G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 증식인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, STAT-3 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, HSD17B13 유전자 억제제, 5-HT 2a 수용체 길항제, 가수분해효소 억제제, 저산소 유도인자-2 알파 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, IL-22 작용제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제, 인테그린 알파-V/베타-1 길항제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, IL-6 수용체 작용제, 인터루킨 17 리간드 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, Jun N 말단 키나제-1 억제제, 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제(Kelch like ECH associated protein 1 modulator), 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 클로토 베타 자극제, 류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 리포단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, LXR 역작용제, 마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, MCH 수용체-1 길항제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 혼합 계통 키나제-3 억제제, 운동 정자(Motile sperm) 도메인 단백질 2 억제제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제(NOX), NFE2L2 유전자 억제제, 니코틴산 수용체 1 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, 핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제, 핵내 수용체 조절제, 전사인자 조절제의 핵 수송, P2X7 퓨린수용체 조절제, PACAP 타입 I 수용체 작용제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 포스포리파제 C 억제제, 인산디에스테르 가수분해효소 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 억제제, PNPLA3 유전자 억제제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, 단백질 NOV 동족체 조절제, PTGS2 유전자 억제제, 레닌 억제제, 리지스틴(Resistin)/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, Rho 관련 단백질 키나제 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, S-니트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 효소 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 스핀고리피드 델타 4 데사투라제 DES1 억제제, SREBP 전사인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, STK25 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극 억제제, 제2형 미각 수용체 작용제, 텔로머라제 자극제, TERT 유전자 조절제, TGF 베타(TGFB1) 리간드 억제제, TNF 길항제, 형질전환 증식인자 β(TGF-β), 형질전환 증식인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, TLR-9 길항제, VDR 작용제, 비타민 D3 수용체 조절제, WNT 조절제, YAP/TAZ 조절제 또는 조눌린(Zonulin) 억제제, 및 이들의 조합이다.
1종 이상의 추가의 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴;
아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 예컨대 ADX-629;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트(firsocostat)), DRM-01, 젬카빈(gemcabene), GS-834356, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
아세틸 CoA 카르복실라제/디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 예컨대 PF-07055341;
아데노신 수용체 작용제, 예컨대 CF-102(나모데노손(namodenoson)), CF-101(피클리데노손), CF-502, CGS21680;
아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대 ADP-355, ADP-399, ALY668-SR;
아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 브로모크립틴(bromocriptine), 펜테르민(phentermine), VI-0521;
알데히드 탈수소효소 2 자극제, 예컨대 FP-045;
아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대 KBP-042, KBP-089;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 C-455, PXL-770, O-304;
AMP 키나제 활성화제/ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 벰페도산(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016);
AMP 활성화 단백질 키나제/내피 일산화질소 합성효소/NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포르민(metformin) + 실데나필(sildenafil));
안드로겐 수용체 작용제, 예컨대 LPCN-1144, LPCN-1148, 테스토스테론 전구약물;
안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄(irbesartan); 안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대 부파노르센(vupanorsen, IONIS-ANGPTL3-LRx);
아펠린 수용체 작용제, 예컨대 CB-5064, MBT-2;
정점 나트륨 의존성 담즙산 수송 억제제, 예컨대 A-3907;
오토파지 단백질 조절제, 예컨대 A-2906, GM-90194;
오토탁신(엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 2(NPP2 또는 ENPP2)) 억제제, 예컨대 FP10.47, PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, TJC-0265, TJC-0316, AM-063, BBT-877;
Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙(bemcentinib) (BGB-324, R-428);
Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
칸나비노이드 수용체 조절제, 예컨대 나마시주맙(namacizumab, 니마시맙(nimacimab)), GWP-42004, REV-200, CRB-4001, INV-101, SCN-002;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산(emricasan);
Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
Pan 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
CCK 수용체 길항제, 예컨대 프로글루미드(proglumide);
CCL26 유전자 억제제, 예컨대 모세디피모드(mosedipimod), KDDF-201410-10;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 BMS-687681, 세니크리비록(cenicriviroc), 마라비록(maraviroc), CCX-872, 레론리맙(leronlimab), WXSH-0213;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대 LJC-242(트로피펙서(tropifexor) + 세니크리비록);
CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄(propagermanium);
CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200, DMX-250;
CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙(bertilimumab);
CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙(foralumab));
CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 예컨대 EYP-002;
키티나제 억제제, 예컨대 OATD-01;
키토트리오시다제 1 억제제, 예컨대 OAT-2068;
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤(cobiprostone) 및 루비프로스톤(lubiprostone);
카제인 키나제-1(CK1) 델타/엡실론 억제제, 예컨대 PF-05006739;
결합조직 증식인자 리간드 억제제, 예컨대 PBI-4050;
COT 단백질 키나제 억제제, 예컨대 GS-4875, GS-5290;
CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
사이토크롬 P450 환원효소 억제제, 예컨대 SNP-630;
디글리세라이드 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
디글리세라이드 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 억제제, 예컨대 GSK-3008356;
디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1)/ 사이토크롬 P450 2E1 억제제 (CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대 비도플루디무스(vidofludimus);
디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴(linagliptin), 에보글립틴(evogliptin);
에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙, CM-101;
세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, ASC-42, EDP-297 (EP-024297), RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, 실로펙서 트로메타민(cilofexor tromethamine, GS-9674), HPG-1860, IOT-022, LMB-763, 오베티콜산(obeticholic acid), Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, MET-642, PX20606, SYHA-1805, 보나펙서(vonafexor, EYP-001), TERN-101, TC-100, INT-2228, TQA-3526, ZG-5266, HPD-001, 알렌드로네이트(alendronate);
파네소이드 X 수용체(FXR)/ G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 INT-767;
지방산 합성효소 억제제, 예컨대 TVB-2640, FT-8225;
섬유아세포 증식인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450 (CYP) 7A1 억제제, 예컨대 알다페르민(aldafermin, NGM-282);
섬유아세포 증식인자 21(FGF-21) 리간드 조절제, 예컨대 AP-025, BMS-986171, B-1654, BIO89-100, BOS-580, 페그벨페르민(Pegbelfermin, BMS-986036), B-1344, NN-9499;
섬유아세포 증식인자 21(FGF-21)/글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대 YH-25723(YH-25724; YH-22241), 에프룩시페르민(efruxifermin, AKR-001);
FGF 수용체 작용제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A (RG-7992);
유리 지방산 수용체 1 작용제, 예컨대 SCO-267;
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 벨라펙틴(belapectin, GR-MD-02), GB-1107(Gal-300), GB-1211(Gal-400), IMT-001;
GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 예컨대 NGM-395;
글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(GLP1R) 작용제, 예컨대 ALT-801, AC-3174, 리라글루타이드, 코타두타이드(cotadutide, MEDI-0382), SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, PF-06882961, 세마글루타이드(semaglutide);
글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제; 옥신토모듈린(oxyntomodulin) 리간드; 글루카곤 수용체 작용제, 예컨대 에피노페그듀타이드;
위 억제 폴리펩타이드/글루카곤 유사 펩타이드-1(GIP/GLP-1) 수용체 공작용제(co-agonist), 예컨대 티르제파타이드(tirzepatide, LY-3298176);
페그화 장시간작용형 글루카곤 유사 펩타이드-1/글루카곤 (GLP-1R/GCGR) 수용체 이중 작용제, 예컨대 DD-01;
글루카곤/GLP1-수용체 작용제, 예컨대 BI-456906, NN-6177;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트(miricorilant));
글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, 예컨대 ST001;
글루코키나제 자극제, 예컨대 도르자글리아틴(dorzagliatin), 시노글리아틴(sinogliatin, RO-5305552);
G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 RDX-009, INT-777, HY-209;
G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 예컨대 PBI-4547;
G 단백질 결합 수용체-119 작용제, 예컨대 DA-1241;
열 충격 단백질 47 (HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
헤지호그 단백질 TGF 베타 리간드 억제제, 예컨대 옥시(Oxy)-210;
히스톤 데아세틸라제 억제제/ STAT-3 조절제, 예컨대 SFX-01;
HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin);
HSD17B13 유전자 억제제, 예컨대 ALN-HSD, ARO-HSD;
가수분해효소 억제제, 예컨대 ABD-X;
저산소 유도인자-2 알파 억제제, 예컨대 PT-2567;
IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨(peg-ilodecakin);
회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 예컨대 오데빅시바트(odevixibat, A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(volixibat potassium ethanolate hydrate, SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 엘로빅시바트(elobixibat, A-3309);
인슐린 증감제, 예컨대, KBP-042, 아제미글리타존 포타슘(azemiglitazone potassium, MSDC-0602K), ION-224, MSDC-5514, Px-102, RG-125 (AZD4076), 톨리미돈(Tolimidone), VVP-100X, CB-4211, ETI-101;
인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대 ORMD-0801;
인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
IL-6 수용체 작용제, 예컨대 KM-2702;
인테그린 알파-V/베타-6 및 알파-V/베타-1 이중 억제제; 예컨대 PLN-74809;
인터루킨 17 리간드 억제제, 예컨대 네타키맙(netakimab);
Jak1/2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙(baricitinib);
Jun N 말단 키나제-1 억제제, 예컨대 CC-90001;
켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, 예컨대 알파-사이클로덱스트린 안정화 설포라판;
케토헥소키나제(KHK) 억제제, 예컨대 PF-06835919, LY-3478045, LY-3522348;
베타 클로토(KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대 MK-3655(NGM-313);
류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 예컨대 LYS-006;
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트(tipelukast, MN-001), 에펠루톤(epeleuton, DS-102 (AF-102));
리포단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포젠 티파보벡(alipogene tiparvovec);
간 X 수용체(LXR) 억제제, 예컨대 PX-665, PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009(CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198, BMS-986278, BMS-986234;
리실 옥시다제 동족체 2 억제제, 예컨대 심투주맙(simtuzumab), PXS-5382A (PXS-5338);
마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트(tilmanocept)-Cy3 (테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 예컨대 ALS-L1023;
막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 예컨대 TERN-201, TT-01025;
MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제, 예컨대 CJ-16871, CS-17919, 셀론서팁(selonsertib, GS-4997), SRT-015, GS-444217, GST-HG-151, TERN-301;
MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100(ALB-127158);
세미카르바자이드 감수성 아민 옥시다제/혈관세포 접착 단백질-1(SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A(BI-1467335);
메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-1061, ZGN-839, ZN-1345;
메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 머캅타민(mercaptamine);
미네랄 코르티코이드(Mineralocorticoid) 수용체 길항제(MCRA), 예컨대 MT-3995 (아파라레논(apararenone));
미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-디니트로페놀, HU6, Mito-99-0053;
혼합 계통 키나제-3 억제제, 예컨대 URMC-099-C;
운동 정자 도메인 단백질 2 억제제, 예컨대 VB-601;
미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심(olesoxime);
미엘로퍼옥시다제 억제제, 예컨대 PF-06667272, AZM-198;
NADPH 옥시다제 억제제, 예컨대 GKT-831, 젠쿄텍스(GenKyoTex), APX-311, 세타낙시브(setanaxib);
니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대 ARI-3037MO;
NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, JT-194(JT-349);
NFE2L2 유전자 억제제, 예컨대 GeRP-amiR-144;
전사인자 조절제의 핵 수송, 예컨대 AMTX-100;
핵내 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928(DV-928);
오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대 메틸날트렉손(methylnaltrexone);
P2X7 퓨린수용체 조절제, 예컨대 SGM-1019;
P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트(MN-001);
PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, MSTM-102;
PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 억제제, 예컨대 CRV-431(CPI-432-32), NVP-018, NV-556(NVP-025);
페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템(HepaStem);
인산디에스테르 가수분해효소 억제제, 예컨대 ZSP-1601;
PNPLA3 유전자 억제제, 예컨대 AZD-2693;
PPAR 작용제, 예컨대 치글리타자르(Chiglitazar), 엘라피브라노(elafibranor, GFT-505), 셀라델파 라이신(seladelpar lysine, MBX-8025), 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 피오글리타존, PXL-065 (DRX-065), 사로글리타자르(saroglitazar), 라니피브라노(lanifibranor, IVA-337), CHS-131, 페마피브레이트(pemafibrate, K-877), ZG-0588, ZSP-0678; ZSYM-008; 페노피브레이트;
프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
단백질 NOV 상동체 조절제, 예컨대 BLR-200;
PTGS2 유전자 억제제, 예컨대 STP-705, STP-707;
레닌 억제제, 예컨대 PRO-20;
리지스틴/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, 예컨대 DWJ-211;
Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX-464;
Rho 관련 단백질 키나제(ROCK) 억제제, 예컨대 REDX-10178 (REDX-10325), KD-025, RXC-007, TDI-01;
RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 리팍시민(rifaximin);
S-니트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 효소 억제제, 예컨대 SL-891;
나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진(ipragliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin);
나트륨 글루코스 수송체-1/2(SGLT 1/2) 억제제, 예컨대 리코글리플로진 비스(프롤리네이트) (licogliflozin bis(prolinate), LIK-066);
SREBP 전사인자 억제제, 예컨대 CAT-2003, HPN-01, MDV-4463;
스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, 예컨대 아람콜(aramchol);
제2형 미각 수용체 작용제, 예컨대 ARD-101;
갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, 예컨대 ALG-009, ASC-41, CNPT-101101; CNPT-101207, CS-27186, KY-41111, 레스메티롬(resmetirom, MGL-3196), MGL-3745, TERN-501, VK-2809, HP-515;
TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201(CI-201);
TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121, JKB-122, 날트렉손(naltrexone);
티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025, GFE-2137(리퍼포즈드 니타족사나이드(repurposed nitazoxanide));
TLR-9 길항제, 예컨대 GNKS-356, AVO-101;
TNF 길항제, 예컨대 ALF-421;
GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
VDR 작용제, 예컨대 CK-15;
잔틴 옥시다제 억제제, 예컨대 ACQT-1127;
잔틴 옥시다제/요산염 음이온 교환체 1(URAT1) 억제제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 또는
조눌린 억제제, 예컨대 라라조타이드 아세테이트(larazotide acetate, INN-202).
소정의 특정 실시형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포젠 티파보벡, AMX-342, AN-3015, 항CXCR3 항체, 항TAGE 항체, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AXA-1125, 베르틸리무맙, 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, 부데소니드(budesonide), BX-003, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람(colesevelam), 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트(dabigatran etexilate mesylate), 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 2,4-디니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, 에다라본(edaravone)(TTYP-01), EDP-305, 엘라피브라노 (GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(fluasterone, ST-002), FT-4101, GDD-3898, GH-509, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, GS-4875, GS-5290, HEC-96719, HTD-1801, HS-10356, HSG-4112, HST-202, HST-201, HU-6, 하이드로클로로티아자이드, 아이코사부테이트(icosabutate, PRC-4016), 아이코사펜트에틸(icosapent ethyl), IMM-124-E, INT-767, INV-240, ION-455, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르탄, 프로파게르마늄, IVA-337, J2H-1702, JKB-121, KB-GE-001, KBLP-004, KBLP-009, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LB-700, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, (LJN-452) (트로피펙서), LM-011, LM-002 (CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MB-N-008, MBX-8025, MDV-4463, 머캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201 (BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-011, NP-135, NP-160, 노루소데옥시콜산(norursodeoxycholic acid), NV-422, NVP-022, O-304, 오베티콜산(OCA), 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, PBI-4547, 페길로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈(pirfenidone), PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, PZH-2109, RCYM-001, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125 (AZD4076), RP-005, RPI-500, S-723595, 사로글리타자르, SBP-301, 세마글루타이드, SH-2442, SHC-028, SHC-023, 심투주맙, 솔리트로마이신(solithromycin), 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), TCM-606F, TEV-45478, TQA-3526, TQA-3563, 티펠루카스트 (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, TXR-611, TXR-612, TS-20004, UD-009, UN-03, 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁(vismodegib), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, WXSH-0038, WXSH-0078, XEN-103, XRx-117, XTYW-003, XW-003, XW-004, XZP-5610, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008 또는 ZYSM-007로부터 선택된다.
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제의 예는 미국 특허출원공개 US2013123231호, US2019134041호, US2017267690호, US2018298025호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제/파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제의 예는 미국 특허출원공개 US2018280394호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제/파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제/MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 미국 특허출원공개 US2018021341호, US2018333401호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC)/MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 미국 특허출원공개 US2018311244호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제의 예는 미국 특허출원공개 US2014221659호, US2020281911호, 국제공개 WO2020185685호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제/MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 미국 특허출원공개 US2017273952호, US201813320호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며;
MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제의 예는 미국 특허출원공개 US2011009410호, US2013197037호, US2016244430호, US2016280683호에 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
키트
본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 일 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 화학식 I(또는 본원에 기재된 임의의 다른 화학식)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태를 포함한 적응증의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.
본원에서 기술되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사 백(intravenous bag)일 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시되는 기법은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기법을 나타내고, 따라서 그 실시를 위한 특정 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 개시되는 특정 실시형태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 개시내용의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식해야 한다.
아래 실시예에서, 화합물 A는 구조:
(화합물 A)를 가지며, 이는 국제공개 WO2017007689A1호에 기술된 절차에 따라 얻을 수 있으며(국제공개 WO2017007689A1호의 화합물 447 및 절차 27 참조), 화합물 B는 구조:
(화합물 B)를 가지며, 이는 미국 특허 제9,453,026호에 기재된 절차에 따라 얻을 수 있다(미국 특허 제9,453,026호의 화합물 I-278 및 실시예 128 참조). 세니크리비록(CVC)은 상업적 공급원(ACCEL pharmatech)에서 구입했다.
실시예 1: 수컷 Wistar Han 래트의 지방간의 콜린 결핍 고지방 식이 모델을 사용한 화합물 A 및 화합물 B의 약리학 연구
화합물 A 및 화합물 B는 하기에 설명된 바와 같이 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD) 모델에서 연구되었다. 본 연구에 등록된 래트에게는 테스트 물품 투여 전 42일 동안 먼저 콜린 결핍 고지방 식이(CDHFD)가 공급되었다. 그 다음, 동물은 치료군 1 내지 치료군 8로 나누고 테스트 물품을 표 1에 상세히 설명된 대로 42일 동안 투여했다.
[표 1]
Figure pct00030
연구 종료 시에 얻은 간 조직은 피크로시리우스 레드 염색(PSR)을 거쳐 표준 기술에 따라 평가되었다. 간 하이드록시프롤린 함량은 동결분말 간 조직에서 측정되었다. 클로라민-T가 피롤 제조를 위해 유리 하이드록시프롤린을 산화시키는 데 사용되었다. Ehrlich 시약을 첨가하면 Spectramax 플레이트 판독기로 550 nm에서 측정할 수 있는 발색단의 형성이 초래된다.
도 1의 패널 A는 비히클이 투여된 치료군 2의 동물로부터의 피크로시리우스 레드 염색(PSR)이 있는 간 조직을 보여준다. 도 1의 패널 B는 COT 억제제(화합물 A)가 투여된 치료군 4의 동물로부터의 피크로시리우스 레드 염색(PSR)이 있는 간 조직을 보여준다. 도 1의 패널 C는 ACC 억제제(화합물 B)가 투여된 치료군 7의 동물로부터의 피크로시리우스 레드 염색(PSR)이 있는 간 조직을 보여준다. 도 1의 패널 A, B 및 C는 COT 억제제(화합물 A) 처리된 동물이 비히클로 처리된 동물과 비교하여 간 섬유증이 더 적게 나타남을 보여준다.
도 2는 대조군(치료군 1), 비히클에 대한 시작 및 종료(치료군 2), COT 억제제(TPL2i로 지칭되는 화합물 A, 100 mg/Kg QD(낮은 용량), 100 mg/Kg BID(높은 용량)), ACC 억제제(ACCi로 지칭되는 화합물 B, 10 mg/kg QD), 및 화합물 B와 화합물 A의 공동 투여(치료군 5 및 6)에 대한 PSR(% 면적)을 도표로 나타낸다. 도 2의 데이터는 치료군의 모든 동물에 기초한다. 도 2에서, PSR % 면적에 대한 더 높은 값은 더 높은 수준의 섬유증을 반영한다.
도 2에 나타난 바와 같이, 이 모델에서 화합물 A의 QD 및 BID 투여 42일 후, PSR로 측정된 섬유증은 각각 비히클(치료군 2) 치료된 동물과 비교하여 41%(QD, 치료군 3, TPL2i 낮은 용량) 및 55%(BID, 치료군 4, TPL2i 높은 용량) 감소되었다. 화합물 B는 도 2에 도시된 바와 같이 PSR을 33% 감소시켰다. 화합물 B와 화합물 A(치료군 5(TPL2i 낮은 용량 + ACCi) 및 치료군 6(TPL2i 높은 용량 + ACCi))의 공동 투여는 단일 약제 투여에 비해 섬유증을 추가로 감소시키지 못했다.
도 3은 대조군(처리군 1), 비히클(처리군 2)에 대한 시작 및 종료, COT 억제제(TPL2i로 지칭되는 화합물 A, 저 용량 = 100 mg/Kg QD, 고 용량 = 100 mg/Kg BID), ACC 억제제(ACCi로 지칭되는 화합물 B, 10 mg/kg QD), 및 화합물 B와 화합물 A의 공동 투여(치료군 5(TPL2i 저 용량 + ACCi) 및 치료군 6(TPL2i 고 용량 + ACCi)))에 대한 간 조직으로부터의 간 하이드록시프롤린(OH-P) 함량을 도표로 나타낸다. 간 하이드록시프롤린(OH-P) 함량은 간 조직 샘플로부터 계산되었다. 간략히 말하면, 냉동-분말 간 조직은 계량되고 비드 기반 TissueLyzer II 균질화기(Qiagen)를 사용하여 diH2O에 용해되었다. 균질화물은 10000 × g, 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 청징화되었고, 단백질 농도는 시판되는 바이신코닌산(BCA) 비색 단백질 검정(Thermo Fisher Scientific, Cat. #: 23225)을 이용하여 결정되었다. 단백질은 가수분해되고 110℃에서 밤새 인큐베이션되었다. 가수분해물을 실온으로 하고 13000 × g에서 5분 동안 원심분리되었다. OH-P의 7점 표준 곡선이 각각의 검정에 대해 이중으로 수행되었다. 가수분해물과 표준물을 96웰 플레이트의 별도 웰에 첨가하고 완전히 건조될 때까지 실온에서 약 5시간 동안 진공 하에 두었다. 클로라민 T 용액을 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하면서 인큐베이션하였다. 그런 다음 Ehrlich 시약을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 밀봉한 후 65℃에서 20분간 인큐베이션하였다. 플레이트를 실온으로 하고 Molecular Devices의 SpectraMax 190 플레이트 판독기를 사용하여 560 nm에서 흡광도를 판독했다. 상대 광학 밀도(O.D.)는 블랭크 샘플에 대해 배경 보정되었으며 O.D.를 농도로 변환하기 위한 표준 곡선은 4-파라미터 곡선 맞춤 방법을 사용하여 생성되었다. 미지의 샘플 농도는 SoftMax Pro5 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 결정되고 적절하게 샘플 희석에 대해 보정되었다. 검정의 선형 범위를 벗어난 O.D. 값을 갖는 샘플은 적절한 희석으로 반복되었다.
도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 A를 사용한 BID 치료는 비히클(치료군 2) 처리된 동물과 비교하여 간 하이드록시프롤린(처리군 4)의 38% 감소와 관련이 있었다. 간 하이드록시프롤린 수준은 화합물 A를 화합물 B와 조합하여 투여한 경우(치료군 6) 58% 추가로 감소되었다.
도 4는 치료군 2(비히클), 치료군 4(TPL2i), 치료군 6(TPL2i + ACCi) 및 치료군 7(ACCi)에서 동물의 간 용해물로부터 ELISA에 의해 측정된 사이토카인 수준을 보여준다. TPL2i에 의한 치료는 MIP1-α, IL-1b, IL-10 및 IL-18의 통계적으로 유의한 감소를 초래했다. 이러한 효과는 ACCi와의 조합에서 추가로 감소했다.
위의 실시예와 도 1 내지 도 4에 나타난 바와 같이, 화합물 A는 PSR 및 간 하이드록시프롤린을 감소시켰다. 화합물 B와의 공동 투여는 BID 치료에서 화합물 A로 하이드록시프롤린을 추가로 감소시켰다.
실시예 2: 마우스에서 지방간의 구브라 아밀린 NASH(GAN) 모델을 사용한 화합물 A 및 화합물 B의 약리학 연구
구브라 아밀린 NASH 마우스 모델(GAN)에서 COT 억제제 화합물 A, ACC 억제제 화합물 B, 세니크리비록(CVC), 및 화합물 A와 화합물 B의 조합의 효과를 결정했다.
[표 2]
Figure pct00031
도 5는 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 치료군 1(wt), 비히클(치료군 2), COT 억제제(화합물 A, 60 mg/kg BID), ACC 억제제(화합물 B, 10 mg/Kg QD) 및 화합물 A와 화합물 B의 조합(치료군 4)의 체중을 도표로 나타낸다. 세니크리비록(CVC)이 대조군으로 사용되었다(100 mg/Kg QD).
도 6은 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 치료군 1(wt), 비히클(치료군 2), COT 억제제(화합물 A, 치료군 3), ACC 억제제(화합물 B, 치료군 5) 및 화합물 A와 화합물 B의 조합(치료군 4)의 체지방량 백분율을 도표로 나타낸다. 세니크리비록(CVC)이 대조군으로 사용되었다(치료군 6). 체지방량은 ECHO MRI로 계산되었다.
이 모델에서 화합물 A를 투여한 지 84일 후, 체중 및 체지방량은 각각 16% 및 31% 감소되었다(각각 도 5 및 도 6).
도 7은 비히클(치료군 2, 도 7 패널 A), 치료군 3(COT 억제제, 도 7 패널 B) 및 치료군 4(ACC 억제제, 도 7 패널 C))에서 동물의 간 조직으로부터의 피크로시리우스 레드 염색(PSR)을 보여준다.
도 8은 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 치료군 1(wt), 비히클(치료군 2), COT 억제제(화합물 A, 치료군 3), ACC 억제제(화합물 B, 치료군 5) 및 화합물 A와 화합물 B의 조합(치료군 4)에 대한 백분율 PSR에 기초한 간 섬유증 수준을 도표로 나타낸다. 세니크리비록(CVC)이 대조군으로 사용되었다(치료군 6).
섬유증은 PSR에 의해 측정되었으며 비히클(치료군 2)과 비교하여 화합물 A의 경우 46%만큼 유의하게 감소한 것으로 나타났다(각각 도 7 패널 A 및 B, 및 도 8).
도 9는 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 치료군 1(wt), 비히클(치료군 2), COT 억제제(화합물 A, 치료군 3), ACC 억제제(화합물 B, 치료군 5) 및 화합물 A와 화합물 B의 조합(치료군 4)의 간 조직으로부터의 항-평활근 항체(aSMA) 수준을 도표로 나타낸다. 세니크리비록(CVC)이 대조군으로 사용되었다(치료군 6). 알파-평활근 액틴(aSMA) 수준은 간 조직(IHC)에서 알파-SMA 항체 염색 % 면적으로부터 계산되었다.
알파-평활근 액틴(aSMA) 수준은 비히클(치료군 2)에 비해 화합물 A(치료군 3)에서 41% 감소했다(도 9).
도 10은 구브라 아밀린 NASH 마우스 모델에서 간 조직으로부터의 화합물 A(60 mg/kg BID), 화합물 B(10 mg/Kg QD), CVC(100 mg/Kg QD), 및 화합물 A와 화합물 B 조합의 NAFLD 활성 점수를 도표로 나타낸다. CVC = 세니크리비록, 대조군으로 사용됨(100 mg/Kg QD). NAFLD 점수를 포함하는 개별 구성요소에는 간세포 풍선화(도 11a), 소엽 염증(도 11b) 및 지방증 점수(도 11c)가 포함된다.
NAFLD 활성 점수는 헤마톡실린 및 에오신 염색된 간 부위에서 지방증, 염증 및 간세포 풍선화를 점수화함으로써 결정되었다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 비히클과 비교하여 화합물 A로 처리한 경우, 연구 종료 시 더 많은 동물이 더 낮은 NAFLD 활성 점수를 가졌다.
도 12는 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 치료군 1(wt), 비히클(치료군 2), COT 억제제(화합물 A, 치료군 3), ACC 억제제(화합물 B, 치료군 5) 및 화합물 A와 화합물 B의 조합(치료군 4)에 대한 간의 총 콜레스테롤 수준을 도표로 나타낸다. 세니크리비록(CVC)이 대조군으로 사용되었다(치료군 6). 총 콜레스테롤 수준은 제조업체의 지침에 따라 cobas c 501 자동 분석기에서 상용 키트(Roche Diagnostics)를 사용하여 측정함으로써 계산되었다.
간 총 콜레스테롤(도 12)은 화합물 A에 의해 40% 감소되었다.
도 13은 치료군 2(비히클), 치료군 3(TPL2i), 치료군 5(ACCi) 및 치료군 6(CVC)에서 동물의 간 용해물로부터 ELISA에 의해 측정된 사이토카인 수준을 보여준다. TPL2i에 의한 치료는 IL-1β, KC/GRO, TNF-α, 및 MCP-1의 통계적으로 유의한 감소를 초래했다. CVC에서는 사이토카인 수준의 변화가 관찰되지 않았다.
상기 실시예에 따라 얻은 데이터는 화합물 A가 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 비히클에 비해 BID 치료로 PSR, aSMA 수준 및 NAFLD 활성 점수를 감소시켰다는 것을 입증한다. 상기 실시예에 따라 얻은 데이터는 또한 화합물 A가 구브라 아밀린 NASH(GAN) 마우스 모델에서 화합물 B 단독에 비해 BID 치료로 PSR을 감소시켰다는 것을 입증한다. 화합물 A는 또한 비히클에 비해 체중, 체지방량 및 간 콜레스테롤을 감소시켰다.

Claims (26)

  1. 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 캔서 오사카 티로이드(COT: cancer Osaka thyroid)를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료는 NASH의 결과로서의 섬유증의 진행을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 섬유증은 F3 내지 F4의 섬유증인, 방법.
  4. 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT(캔서 오사카 티로이드)를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 대상체에서 간 경변증의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT(캔서 오사카 티로이드)를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 대상체에서 간 하이드록시프롤린 수준을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT(캔서 오사카 티로이드)를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 대상체에서 간 콜라겐 생성을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT(캔서 오사카 티로이드)를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 대상체에서 체중, 체지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 COT(캔서 오사카 티로이드)를 억제하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 COT를 억제하는 화합물은


    , 또는
    인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 COT를 억제하는 화합물은
    인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 COT를 억제하는 화합물은
    인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성, 대사성 및/또는 섬유성 병태 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제로부터 선택되는 1종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor) 작용제, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카르복실라제(ACC) 억제제, TGFβ 길항제, LPAR 길항제, SGLT2 억제제, Tpl2 억제제, GLP-1 작용제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 1종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 ACC 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 ACC 억제제는
    또는 인, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 ACC 억제제는

    , 또는 ,
    또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 COT를 억제하는 화합물은 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 흡입제로서 또는 동맥내 주사에 의해 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 COT를 억제하는 화합물은 용량당 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
  22. 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간경변증을 치료하거나 간 지방 축적으로 인한 간 염증 또는 간 손상을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 COT(캔서 오사카 티로이드) 억제 화합물의 용도.
  23. 간 하이드록시프롤린 수준을 감소시키거나, 간 콜라겐 생성을 감소시키거나, 체중, 체지방량, 간 콜레스테롤 또는 간 지질 중 하나 이상을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 COT(캔서 오사카 티로이드) 억제 화합물의 용도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 의약은 1종 이상의 추가 치료제의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 의약은 2종 이상의 추가 치료제의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 의약은 ACC억제제의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
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