CN117396206A - 治疗nash和nafld的化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开整体涉及使用COT(大阪甲状腺癌)的调节剂治疗、稳定肝病，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或减轻其严重程度或进展的方法。

Description

治疗NASH和NAFLD的化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年6月4日提交的美国临时申请63/197,038号的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开大体上涉及使用COT(大阪甲状腺癌)的调节剂治疗、稳定肝病，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或减轻其严重程度或进展的方法。
背景技术
NASH(有时称为脂肪坏死)最常见于40与60岁之间的患者，但也可能在所有年龄段发生。许多受影响的患者患有肥胖症、2型糖尿病(或葡萄糖不耐受症)、血脂异常和/或代谢综合征。从组织学上来看，NASH与酒精性肝炎无法区分。因此，要诊断NASH，必须排除潜在的饮酒行为。将单纯性脂肪变性与NASH区分开来是很困难的，并且肝酶升高不是识别NASH的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖症、血脂异常、高血压和葡萄糖不耐受症)的存在增加了患者患有NASH而非单纯性脂肪变性的可能性。对其发病机制知之甚少，但似乎与胰岛素抵抗(例如患有肥胖症或代谢综合征)有关。大多数患者无症状。虽然无创性诊断测试通常足够了，但肝活检仍然是金标准。治疗方法包括消除病因和风险因素；新疗法正在快速出现，但仍处于临床试验阶段。
生活方式改变和相关的减重可以改善NASH，但这并不总是充分的，并且难以获得持续的效果。因此，迫切需要药物治疗。
发明内容
大阪甲状腺癌(COT)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族的成员。其也被称为“TPL2”(肿瘤进展位点)，“MAP3K8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。COT是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
如本文所示，TPL2(或COT)抑制剂减少胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)NASH动物模型的纤维化。本文提供了用于治疗、稳定有需要的受试者肝纤维化或减轻其严重程度或进展的方法。
本文还提供了一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制TPL2或COT的化合物。
本文还提供了一种用于减少受试者肝中免疫细胞浸润的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
本文还提供了一种用于减少肝中细胞因子产生的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
本文还提供了一种用于减轻肝硬化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
本文还提供了抑制COT的化合物的用途，用于制造用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、硬化或用于减少由肝中脂肪积聚引起的肝炎症或肝损伤的药剂。
在本文描述的任何一种或多种方法或用途的某些实施方案中，该方法或用途进一步包括施用有效量的ACC抑制剂。
附图说明
图1的A组至C组显示了在大鼠胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)模型中施用溶媒、化合物A(TPL2i)和化合物B(ACCi)的受试者的肝组织PSR。
图2显示了在大鼠胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)模型中施用化合物A(TPL2i)、化合物B(ACCi)和溶媒的受试者的肝组织PSR面积百分比。数据以平均值±SEM表示。****p<0.0001，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05vs.溶媒；#p<0.01，###p<0.001vs.ACCi；^p<0.05vs.CVC；单因素ANOVA，Tukey事后检验。
图3显示了在大鼠胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)模型中施用化合物A(TPL2i)、化合物B(ACCi)及它们的组合的受试者的羟基脯氨酸(OH-P)含量。数据以平均值±SEM表示。****p<0.0001，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05vs.溶媒；#p<0.01，###p<0.001vs.ACCi；^p<0.05vs.CVC；单因素ANOVA，Tukey事后检验。
图4显示了在大鼠胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)模型中通过ELISA测定的肝细胞因子水平的热图。****p<0.0001，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05vs.溶媒；单因素ANOVA，Tukey事后检验。
图5显示了Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中化合物A、化合物B以及化合物A和化合物B的组合对体重的影响。CVC＝西尼韦罗(Cenicriviroc)，用作对照(100mg/Kg QD)。溶媒＝5％ TPGS/10％ PVP-VA/85％0.01M HCl。数据以平均值±SEM表示。
图6显示了Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中化合物A、化合物B以及化合物A和化合物B的组合对全身脂肪量的影响。CVC＝西尼韦罗，用作对照。DIO-NASH-溶媒＝5％TPGS/10％ PVP-VA/85％0.01M HCl。数据以平均值±SEM表示。
图7显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中施用溶媒(DIO-NASH-溶媒＝5％ TPGS/10％ PVP-VA/85％0.01M HCl)、化合物A(低浓度，60mg/kg，BID)以及化合物A(低浓度，60mg/kg，BID)与化合物B(10mg/kg，QD)的组合后肝组织的天狼猩红染色(PSR)。
图8显示了在使用肝组织天狼猩红染色(PSR)的Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中，施用贫普通饲料(lean chow)(重量)、DIO-NASH-溶媒、化合物A、化合物B、化合物A和化合物B的组合以及CVC的受试者的肝组织PSR面积百分比。数据以平均值±SEM表示。
图9显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中施用贫普通饲料(重量)、DIO-NASH-溶媒、化合物A、化合物B、化合物A和化合物B的组合以及CVC的受试者的抗平滑肌抗体(aSMA)水平。数据以平均值±SEM表示。
图10显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中施用贫普通饲料(重量)、DIO-NASH-溶媒、化合物A、化合物B、化合物A和化合物B的组合以及CVC的受试者的NAFLD活动度评分。
图11A图11B以及图11C显示了肝细胞气球样变性(图11A)、小叶炎症(图11B)和脂肪变性评分(图11C)，它们是用于确定图10中NAFLD活动度评分的组成部分。
图12显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中贫普通饲料(重量)、DIO-NASH-溶媒、化合物A、化合物B、化合物A和化合物B的组合以及CVC对肝脏总胆固醇水平的影响。数据以平均值±SEM表示。
图13显示了在GAN模型中通过ELISA测定的肝细胞因子水平的热图。****p<0.0001，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05vs.溶媒；单因素ANOVA，Tukey事后检验。
具体实施方式
定义和一般参数
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到，此类描述并不旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述提供。
如本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
如本文所用，“COT抑制剂”或“抑制COT的化合物”通常指降低COT(大阪甲状腺癌)活性的任何治疗剂。大阪甲状腺癌(COT)也被称为“TPL2”(肿瘤进展位点)，“MAP3K8”(促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。因此，“COT抑制剂”或“抑制COT的化合物”也是“TPL2抑制剂”或“TPL2i”。
如本文所用，“ACC抑制剂”或“ACCi”通常指降低乙酰辅酶A羧化酶活性的任何治疗剂。
术语“抑制”指示生物活性或进程的基线活性降低。“COT的活性抑制”或其变体是指相对于在本申请的化合物不存在下的活性COT，作为对本申请的化合物的存在的直接或间接应答的COT活性降低。“COT的抑制”是指相对于在本文所述的化合物不存在下的COT的活性，作为对本文所述的化合物的存在的直接或间接应答的COT活性降低。在一些实施方案中，可在治疗前在同一受试者或未接受治疗的其他受试者中比较COT活性的抑制。
“治疗”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(例如，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。
“预防”意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物受试者。示例性受试者包括但不限于人、猴、犬、猫、小鼠、大鼠、牛、马、山羊和绵羊。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者患有肝病或肝脏病症，并且可以按本文所述进行治疗。在一些实施方案中，受试者患有肝纤维化。在一些实施方案中，受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，人患有3期或4期(F3或F4)肝纤维化。在一些实施方案中，受试者患有NASH。在一些实施方案中，受试者患有肝炎症。在一些实施方案中，受试者患有三种或更多种的代谢综合征特征(例如血压升高、腹部肥胖、空腹血浆葡萄糖升高、肝脏脂质升高、胆固醇升高和胶原水平升高)。
“药物组合物”旨在包含活性剂与惰性或活性载体的组合，使得组合物适用于体外、体内或离体诊断或治疗。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以在施用于受试者时实现治疗的量，以提供治疗益处，诸如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可以是足以减少响应于对COT活性的抑制而减少疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及施用方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1至6个碳原子。
所有数值名称，例如pH、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，都是近似值，以0.1或10％的增量变化(+)或(-)。应当理解的是，尽管并非总是明确说明，但所有数值名称前都加“约”一词。还应当理解的是，尽管并非总是明确说明，但本文所述的试剂仅是示例性的，并且其等同物是本领域已知的。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1个至20个碳原子(即C1-20烷基)、1个至8个碳原子(即C1-8烷基)、1个至6个碳原子(即C1-6烷基)或1个至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2个至20个碳原子的烷基基团(即C2-20烯基)、2个至8个碳原子(即C2-8烯基)、2个至6个碳原子(即C2-6烯基)或2个至4个碳原子(即C2-4烯基)。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2个至20个碳原子的烷基基团(即C2-20炔基)、2个至8个碳原子(即C2-8炔基)、2个至6个碳原子(即C2-6炔基)或2个至4个碳原子(即C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。
“烷基硫”是指基团“烷基-S-”。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨”是指“C-酰氨基”基团和“N-酰氨基”基团两者，“C-酰氨基”基团是指基团-C(O)NRyRz，“N-酰氨基”基团是指基团-NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“嘧啶”是指-C(NH)(NH2)。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包括稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基稠合，则所得环系是杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂环基稠合，则所得环系是杂环基。
“叠氮基”是指-N3。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团和“N-氨基甲酰基”基团两者，“C-氨基甲酰基”基团是指基团-O-C(O)NRyRz，“N-氨基甲酰基”基团是指基团-NRyC(O)ORz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“羧基”是指-C(O)OH。
“羧基酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR两者，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分不饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“胍基”是指-NHC(NH)(NH2)。
“肼基”是指-NHNH2。
“亚氨基”是指基团-C(NR)R，其中每个R是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可通过使用与附接的卤素部分的数目对应的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的示例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中碳原子中的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链的饱和链。举例来说，1个、2个或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一者能够任选地被取代。杂烷基基团的示例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，它们中的每一者能够任选地被取代。如本文所用，杂烷基包括1个至10个碳原子、1个至8个碳原子或1个至4个碳原子；以及1个至3个杂原子、1个至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1个至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3个至12个环碳原子(即C3-12杂芳基)或3个至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)；并且1个至5个杂原子、1个至4个杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳基环的示例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。具有含有至少一个杂原子的单个环或多个稠合环的任何芳香族环都被认为是杂芳基，无论与分子的其余部分的附接如何(即通过稠环中的任一者)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”是指饱和或不饱和的环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)、桥连-杂环基基团、稠合杂环基基团和螺-杂环基基团。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环都被认为是杂环基，无论连接如何(即可通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，该环可与芳基或杂芳基环稠合，无论与分子的其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有2个至20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2个至12个环碳原子(即C2-12杂环基)、2个至10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2个至8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3个至12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3个至8个环碳原子(即C3-8杂环基)或3个至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基可含有一个或多个氧代基和/或硫代基基团。杂环基的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连-杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子上连接有一个或多个(例如1个或2个)具有至少一个杂原子的四元至十元环部分的四元至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，桥连-杂环基包括双环和三环环系。还如本文所用，术语“螺-杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系，其中该一个或多个另外的环是三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中该一个或多个另外的环的单个原子也是三元至十元杂环基的原子。螺-杂环基环的示例包括双环和三环环系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合-杂环基环的示例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚基和异吲哚基，其中杂环基可经由稠合系的任一环结合。
“羟基”是指基团-OH。“羟烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基替代。
“氧代基”是指基团(＝O)或(O)。
“硝基”是指基团-NO2。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是烷基。
“硫氰酸盐”-SCN。
“硫醇”是指基团-SR，其中R是烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。
“硫代基”或“硫酮”是指基团(＝S)或(S)。
可使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团)等也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group)。而且，除非另有明确说明，否则其中基团的组合在本文中称为一个部分，例如芳基烷基，最后提到的基团包含该部分通过其连接到分子其余部分的原子。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”是指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。
化合物中的一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员将理解化合物包括酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物被理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。
本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)，3H(氚)，11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物的“氘化类似物”，其中附接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(诸如人)时增加式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为某一同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
在一些情况下，本公开的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其他方式不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如具有无机酸的盐和具有有机酸的盐。另外，如果获得本文所述的化合物作为酸加成盐，则可通过碱化酸盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且根据用于从基础化合物制备酸加成盐的常规程序用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即N(取代的烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3)、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。合适的胺的具体实例仅举例来说包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地被取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基基团，该一个或多个取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可进一步被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者被取代。在其他实施方案中，取代基可进一步被卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者未被取代。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
方法
已经表明肥胖症和胰岛素抵抗在NAFLD的疾病过程中都起作用。除不良饮食外，NAFLD还有其他几个已知原因。例如，NAFLD可由某些药物引起，诸如胺碘酮、抗病毒药物(例如核苷酸类似物)、阿司匹林(很少用于治疗儿童瑞氏综合征(Reye's syndrome))、皮质类固醇、甲氨蝶呤、他莫昔芬或四环素。NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征(肥胖症、混合型高脂血症、糖尿病(II型)和高血压)有关。NAFLD被认为包括多种疾病活动，并且最初表现为肝脏脂肪堆积(肝脂肪变性)。NAFLD还与饮用非酒精饮料有关，因为非酒精饮料中含有高果糖玉米糖浆，可能会导致腹部脂肪沉积增加，不过饮用蔗糖也会产生类似的影响(可能是由于蔗糖分解成果糖)。众所周知，遗传也起着作用，因为已经确定了两种导致这种易感性的基因突变。如不进行治疗，NAFLD可发展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是NAFLD的最极端形式，一种脂肪变性合并炎症和纤维化的状态。
如本文所示，COT(或TPL2)抑制降低了胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)模型中的纤维化。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗、稳定有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或减轻其严重程度或进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物。在某些实施方案中，治疗包括抑制由NASH引起的纤维化的进展。本文还提供了一种治疗、稳定有需要的受试者的肝纤维化或减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物。肝纤维化是细胞外基质蛋白(包括胶原)的过度积累。肝纤维化是各种慢性肝病的常见病。在某些实施方案中，晚期肝纤维化导致硬化和肝功能衰竭。在一些实施方案中，COT抑制降低M1型巨噬细胞糖酵解和IL-1β分泌。在一些实施方案中，COT抑制增强M2型巨噬细胞清除凋亡细胞的能力。
NASH被认为是肝硬化的主要原因。在某些实施方案中，提供了一种用于治疗、稳定肝硬化或减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。在某些实施方案中，提供了一种用于减轻肝硬化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。在一个实施方案中，硬化的病理特征是正常微观小叶结构丧失，伴有纤维化和结节再生。用于测定硬化程度的方法在本领域是众所周知的。在一个实施方案中，硬化水平降低约5％至约100％。在一个实施方案中，受试者的硬化水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％。
用于测定NASH受试者肝脏组织学的方法，诸如纤维化程度、小叶性肝炎和门静脉周围桥接坏死的变化，在本领域是众所周知的。NASH受试者的肝病可分为4个阶段：F0表示无纤维化；F1表示轻度纤维化；F2表示中度纤维化；F3表示重度纤维化；F4表示硬化。纤维化评分是指如Kleiner等人所述的纤维化评分系统(Hepatology,Design and validation ofahistological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease(2005),41:1313–1321)。在一个实施方案中，本文所述的治疗可从基线改善NASH受试者的纤维化，例如，从F4改善到F3，从F3改善到F2，或者从F2改善到F1。在某些实施方案中，纤维化是F1纤维化。在某些实施方案中，纤维化是F2纤维化。在某些实施方案中，纤维化是F3纤维化。在某些实施方案中，纤维化是F4纤维化。在某些实施方案中，纤维化是F3-F4纤维化。
在一个实施方案中，NASH受试者在接受24周的每日治疗后，其纤维化评分提高了一个或多个等级。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗、稳定有需要的受试者肝纤维化或减轻其严重程度或进展的方法，其中该受试者的肝纤维化阶段为F3，包括向受试者施用治疗有效量的COT抑制剂，任选地与治疗有效量的ACC抑制剂联合使用。本文提供了一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制TPL2或COT的化合物，任选地与治疗有效量的ACC抑制剂联合使用。在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗、稳定有需要的受试者的肝纤维化或减轻其严重程度或进展的方法，其中该受试者的肝纤维化阶段为F4，包括向该受试者施用治疗有效量的COT抑制剂，任选地与治疗有效量的ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，肝纤维化水平，即纤维组织、纤维瘤或纤维变性的形成，降低了超过约90％。在一个实施方案中，肝纤维化水平，即纤维组织、纤维瘤或纤维变性的形成，降低了至少约90％、至少约80％、至少约70％、至少约60％、至少约50％、至少约40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％、至少约5％或至少约2％。
在一个实施方案中，提供了用于降低纤维发生水平的方法。肝纤维发生是导致肝脏中过量细胞外基质成分沉积的过程，称为纤维化。在一个实施方案中，纤维发生水平降低了超过约90％。在一个实施方案中，纤维发生水平降低了至少约90％、至少约80％、至少约70％、至少约60％、至少约50％、至少40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％、至少约5％或至少约2％。
在一个实施方案中，提供了用于降低肝僵硬水平的方法。肝纤维发生是导致肝脏中过量细胞外基质成分沉积的过程，称为纤维化。在一个实施方案中，肝僵硬水平降低了超过约90％。在一个实施方案中，肝僵硬水平降低了至少约90％、至少约80％、至少约70％、至少约60％、至少约50％、至少40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％、至少约5％或至少约2％。
在一个实施方案中，提供了用于降低受试者的肝羟脯氨酸水平的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。在一个实施方案中，肝羟脯氨酸水平降低了超过约90％。在一个实施方案中，肝羟脯氨酸水平降低了至少约90％、至少约80％、至少约70％、至少约60％、至少约50％、至少40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％、至少约5％或至少约2％。
在一个实施方案中，提供了用于减少受试者的肝脏胶原产生的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。在一个实施方案中，肝脏胶原产生减少了超过约90％。在一个实施方案中，肝脏胶原产生减少了至少约90％、至少约80％、至少约70％、至少约60％、至少约50％、至少40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％、至少约5％或至少约2％。
在一个实施方案中，提供了用于降低受试者体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。在一个实施方案中，体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者降低了超过约90％。在一个实施方案中，体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者降低了至少约90％、至少约80％、至少约70％、至少约60％、至少约50％、至少40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％、至少约5％或至少约2％。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纤维化、肝纤维发生、肝僵硬中的一者或多者或减轻它们的严重程度或进展的方法，或者用于降低有需要的受试者的免疫细胞浸润、肝中脏细胞因子产生、肝羟脯氨酸水平、肝脏胶原产生、体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，包括向受试者施用抑制COT的治疗有效量的化合物。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或减轻其严重程度或进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或减轻其严重程度或进展的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定有需要的受试者的肝硬化或减轻其严重程度或进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定有需要的受试者的肝纤维化或减轻其严重程度或进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定有需要的受试者的肝脏纤维发生或减轻其严重程度或进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于治疗、稳定有需要的受试者的肝僵硬或减轻其严重程度或进展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一些实施方案中，提供了一种用于减少M1型巨噬细胞糖酵解和IL-1β分泌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种用于增强M2巨噬细胞清除凋亡细胞的能力的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝中免疫细胞浸润的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。在某些实施方案中，提供了一种用于减少受试者肝中免疫细胞浸润的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝中细胞因子产生的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于降低有需要的受试者的肝羟脯氨酸水平的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝脏胶原产生的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于降低有需要的受试者的体重的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于降低有需要的受试者的脂肪量的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝脏胆固醇的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝细胞气球样变性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝脏脂质的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在一个实施方案中，提供了用于减少有需要的受试者的肝炎症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的抑制COT的化合物，任选地与ACC抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，提供一种用于减少肝中细胞因子产生的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种用于减少M1型巨噬细胞糖酵解和IL-1β分泌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种用于增强M2巨噬细胞清除凋亡细胞的能力的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT的化合物。
本文所述方法使用的示例性COT抑制剂如下。具体的COT抑制剂以及用于制备如上所述的COT抑制剂的方法可参见WO2018005435A1、WO2017007689A1和WO2017007694A1，这些全部公开内容以引用方式并入本文。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中：
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)-2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所附接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z3取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z6取代；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地是氢、氧、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-0-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6烯基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所附接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R15独立地是卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
每个Z1b独立地是氧、硫代基、羟基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)，-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；并且
M为0、1或2。
在一个方面，COT抑制剂是具有式I结构的化合物，R4是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代。在一个方面，COT抑制剂是具有式I结构的化合物，R4是杂环基，其中每个杂环基任选地被一个至四个Z4取代。在一个方面，COT抑制剂是具有式I结构的化合物，R4是杂芳基，其中每个杂芳基任选地被一个至四个Z4取代。在一个方面，COT抑制剂是具有式I结构的化合物，R4是芳基，其中所述芳基任选地被一个至四个Z4取代。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或氘化类似物，其中：
R1是氢、-O-R7、-N(R8)(R9)、-C(O)-R7、-S(O)-2-R7、-C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z1取代；
R2是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z2取代；
或者R1和R2连同它们所附接的氮合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z2取代；
R3是杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z3取代；
R4是芳基、杂环基或杂芳基，其中每个芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个至四个Z4取代；
R5是氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z5取代；
R6是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17；-C(O)O-R16-OH；-C(O)O-R16-OC(O)R17；-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
R8和R9在每次出现时独立地是氢、-S(O)2R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基能够任选地被一个至四个Z8取代；
R10和R11在每次出现时独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个至四个Z1b取代；
每个Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R12独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
R13和R14在每次出现时各自独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代，或者R13和R14连同它们所附接的氮合在一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个R15独立地是卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R16是任选地被一个至四个C1-3烷基或环丙基取代的-C1-3烷基或环丙基；
R17是任选地被一个至三个R16取代的C1-9烷基、环烷基或杂环基；并且
每个Z1、Z2、Z4、Z5、Z7和Z8独立地是氢、氧代基、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代基、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1a基团取代；
Z9是氢、卤素、-CN或-O-R12；
每个Z1a独立地是氧代基、卤素、硫代基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R13)(R14)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个Z1b基团取代；
每个Z1b独立地是氧、硫代基、羟基、卤素、-NO2、N3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(杂环基)2、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-C(O)N(杂环基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个卤素、C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)，-S(O)2(杂环基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)、-S(O)2N(C1-9烷基)2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)或-O(C1-9烷基)取代；
M为0、1或2。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是式III的化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R15和m如本文所述，并且
R18是氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z6取代；
每个R7独立地是氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基能够任选地被一个至四个Z7取代；
其中每个Z6和Z7独立地如本文所定义；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是式IV的化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R15和m如本文所述，并且
R19是-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17；
-C(O)O-R16-OH；-C(O)O-R16-OC(O)R17；-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；
其中每个R12、R16和R17独立地如本文所定义；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：/>或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：/>或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，抑制COT的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
还包括本文所述化合物光学异构体、外消旋物或它们的其他混合物，或它们药学上可接受的盐或它们的混合物。在这些情况下，单一对映体或非对映体，即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分获得。例如，可通过常规方法实现拆分，诸如在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱。
本文提供的组合物可包括本文所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、异构体或混合物，可包括外消旋混合物或含有对映体过量的一种对映异构体或单一非对映体或非对映体混合物的混合物。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本文中，就好像每个和每一种异构形式都被具体地和单独地列出一样。
本文还提供了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的对映体(或非对映体)的混合物的组合物。在一些实施方案中，组合物包含化合物的单一对映体并且基本上不含其他对映体。在某些实施方案中，式I的化合物(或如本文所述的另一个式)包含一个或多个另外的立体原子(例如，在R1和/或R3处)。在此类情况下，组合物可包含非对映体的混合物。在一些实施方案中，组合物包括化合物的单一对映体，并且基本上不含(即具有小于或约40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％)的一种或多种非对映体。
因此，在某些实施方案中，提供了包含式IA-1或其药学上可接受的盐和式IB-1或其药学上可接受的盐的混合物的组合物。
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R15如本文所定义。在某些实施方案中，R6是R18。在某些实施方案中，R6是R19。
在一个实施方案中，混合物是外消旋混合物。在其他实施方案中，组合物包含式IA-1或其药学上可接受的盐和式IB-1或其药学上可接受的盐的混合物，其中式IA-1以超过式IB-1或其药学上可接受的盐的过量存在。在某些实施方案中，提供了基本上不含式IB-1的组合物，该组合物具有小于或约40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％的式IB-1的化合物。
在其他实施方案中，混合物分别包括摩尔比为至少或约3:1、至少或约4:1、至少或约5:1、至少或约6:1、至少或约7:1、至少或约8:1、至少或约9:1、至少或约10:1、至少或约11:1、至少或约12:1、至少或约20:1、至少或约30:1、至少或约40:1、至少或约80:1、至少或约160:1或者至少或约320:1的式IA-1和IB-1的化合物。
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的螯合物、非共价复合物以及它们的混合物。“螯合物”通过化合物在两个(或更多个)点处与金属离子配位形成。“非共价复合物”是通过化合物和另一个分子的相互作用形成的，其中在化合物和分子之间不形成共价键。例如，络合可通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键合)进行。
在本文所述方法的某些实施方案中，抑制COT的化合物与一种或多种附加治疗剂联合施用。在某些实施方案中，一种或多种附加治疗剂在抑制COT的化合物之前、之后施用或与之同时施用。在某些实施方案中，抑制COT的化合物以单一组合物、制剂或单位剂型施用，其进一步包含一种或多种附加治疗剂。
在本文所述方法的某些实施方案中，抑制COT的化合物与有效量的ACC抑制剂联合施用。本文公开的方法使用的示例性ACC抑制剂可参见U.S.9,453,026和WO 2021/030142。
在某些实施方案中，ACC抑制剂为式IA的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A是氰基、卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R或选自以下项的环状基团：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个环状基团独立任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R2A是氢或C1-4烷基，任选地被一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R取代；
每个R独立地是氢或选自以下项的基团：C1-6烷基、3-8元单环环烷基、苯基、8-10元双环芳基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基；和具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基，其中每个基团任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R3A和R3B各自独立地是氢或任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；或者
R3A和R3B与它们所连接的碳一起形成环丙基烯基、环丁基烯基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代；
R4A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基或苯氧基，它们各自任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基的取代基取代，其中每个C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；或者
R4A是-OR41，其中R41是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；或者
R4A是—N(R42)2，其中每个R42独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者两个R42与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，其任选地被一个C1-3烷氧基或1至3个卤素取代；
R4B是氧代基或＝NR43，其中R43是C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、C3-6环烷氧基、苯基或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每R43任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基或C1-3烷基的取代基取代；
R5A是具有1或2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的6-12元稠合、桥连或螺杂环，其中该稠合、桥连或螺杂环任选地被1至4个独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-N(R51)C(O)R51、-C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)N(R51)2、-N(R51)C(O)OR51、-OC(O)N(R51)2、-N(R51)SO2R51、-SO2N(R51)2、-C(O)R51、-C(O)OR51、-OC(O)R51、-S(O)R51或-SO2R、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，其中每个R51独立地为氢或C1-3烷基；
R6A是氢、卤素、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，其中C1-3烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个-O-CH3或1个至3个卤素取代；并且
n为1、2或3。
示例性ACC抑制剂包括4-(4-[(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢-1'H-螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或非索司特(firsocostat)(GS-0976，参见例如U.S.9,453,026)，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，ACC抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，提供了一种治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纤维化、肝纤维发生、肝僵硬、肝炎症中的一者或多者或减轻它们的严重程度或进展的方法，或降低有需要的受试者的免疫细胞浸润、肝中细胞因子产生、肝羟脯氨酸水平、肝脏胶原产生、体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，与ACC抑制剂联合使用。
在某些实施方案中，提供了一种治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纤维化、肝纤维发生、肝僵硬、肝炎症中的一者或多者或减轻它们的严重程度或进展的方法，或降低有需要的受试者的免疫细胞浸润、肝中细胞因子产生、肝羟脯氨酸水平、肝脏胶原产生、体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，与非索司特联合使用。
在某些实施方案中，提供了一种治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纤维化、肝纤维发生、肝僵硬、肝炎症中的一者或多者或减轻它们的严重程度或进展的方法，或降低有需要的受试者的免疫细胞浸润、肝中细胞因子产生、肝羟脯氨酸水平、肝脏胶原产生、体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物A：
或其药学上可接受的盐；/>
与化合物B：或其药学上可接受的盐联合使用。
在某些实施方案中，提供了一种治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝纤维化、肝纤维发生、肝僵硬、肝炎症中的一者或多者或减轻它们的严重程度或进展的方法，或降低有需要的受试者的免疫细胞浸润、肝中细胞因子产生、肝羟脯氨酸水平、肝脏胶原产生、体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的以下物质：
或其药学上可接受的盐；
与化合物B：或其药学上可接受的盐联合使用。
应当理解，在抑制COT的化合物与一种或多种附加治疗剂(例如，ACC抑制剂(ACCi))一起施用的实施方案中，施用可以在同一天或不同的日子并根据合适的给药方案以任何顺序进行。
在一些实施方案中，抑制COT的化合物在ACC抑制剂施用开始前的一段时间(例如至少一天、三天、一周、两周或一个月)开始施用，并且任选地在ACC抑制剂的至少部分施用期内继续施用。在一些实施方案中，抑制COT的化合物在开始施用ACC抑制剂的同一天开始施用。在一些实施方案中，在开始施用ACC抑制剂后，将ACC抑制剂与抑制COT的化合物一起施用至少一段时间(例如至少一天、三天、一周、两周或一个月)。
抑制COT的化合物或附加治疗剂的给药
在一些实施方案中，抑制COT的化合物或任选的附加治疗剂以约0.1mg/天至约1200mg/天的量施用。在一些实施方案中，抑制COT的化合物或一种或多种任选的附加治疗剂中的每一种附加治疗剂以1mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的量施用。在一些实施方案中，本文公开的方法包括向有需要的受试者施用0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的抑制COT的化合物和任选的治疗剂。
在一些实施方案中，抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂中的每一种附加治疗剂的总日剂量选自约5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg或约3000mg。
在一些实施方案中，抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂中的每一种附加治疗剂的总日剂量独立地为约5mg至约3000mg、约5mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约5mg至约100mg、约10mg至约3000mg、约10mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约20mg至约1000mg、约30mg至约1000mg、约30mg至约750mg、约30mg至约500mg、约30mg至约250mg、约30mg至约100mg、约50mg至约500mg或约50mg至约100mg之间。
附加治疗剂的单位剂型
在一些实施方案中，抑制COT的化合物和一种或多种任选的附加治疗剂中的每一种附加治疗剂以单位剂型施用，该单位剂型包含约0.1mg至约2000mg、约1mg至200mg、约35mg至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、或约500mg至约1000mg或约100mg至约1500mg的抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供了包含约0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的单位剂型。
在一些实施方案中，本文提供了包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的单位剂型。在一个具体实施方案中，本文提供了包含约5mg、约15mg、约20mg、约30mg、约45mg和约50mg的抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的单位剂型。
抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的施用
在一些实施方案中，提供的方法包括每天施用一次、两次、三次或四次包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物。
在一些实施方案中，每天施用一次(“QD”)包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物。
在一些实施方案中，每天施用两次包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，每日两次施用是指“BID”施用的化合物或组合物，或在一天中的两个不同时间施用的两个等效剂量。
在一些实施方案中，每天施用三次包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，“TID”施用包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物，或在一天中的三个不同时间施用三个等效剂量。
在一些实施方案中，每天施用四次包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，“QID”施用包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物，或在一天中的四个不同时间施用四个等效剂量。在一些实施方案中，将包含抑制COT的化合物或一种或多种附加治疗剂的药学上可接受的组合物施用不同天数(例如14、21、28)，治疗间隔不同天数(0、14、21、28)。
在一些实施方案中，在禁食条件下将抑制COT的化合物或附加治疗剂施用于受试者，并且总日剂量是上述和本文所设想的任何剂量。
在一些实施方案中，在进食条件下将抑制COT的化合物或附加治疗剂施用于受试者，并且总日剂量是上述和本文所设想的任何剂量。
在一些实施方案中，口服施用抑制COT的化合物或附加治疗剂。在一些实施方案中，当口服施用时，抑制COT的化合物或附加治疗剂与食物和水一起施用。在另一个实施方案中，将抑制COT或附加治疗剂的化合物分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中，作为悬浮液口服施用。在一些实施方案中，当口服施用时，在禁食状态下施用抑制COT的化合物或附加治疗剂。
抑制COT的化合物或附加治疗剂也可以皮内、肌内、腹膜内、经由皮肤、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜、通过吸入施用或局部施用于耳、鼻、眼或皮肤。施用方式由医疗保健医生自行决定，部分取决于病症的部位。
药物组合物和施用模式
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文提供了包含本文所述的化合物中的一者或多者或者其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的药物组合物以及选自载体、佐剂和赋形剂的一种或多种药学上可接受的溶媒。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985年)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。
口服施用可以是用于施用本文所述化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的药物组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或包封在这种载剂内，这种载剂可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可为片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及矫味剂。
可配制包括本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的组合物，以便在通过采用本领域已知的程序施用于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送系统包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的示例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本文所公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文所述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，主要活性成分可与药物赋形剂混合以形成含有本文所述化合物的均质混合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的固体预制剂组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬液以及粉末。液体或固体组合物可含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
另外的联合疗法
在一个实施方案中，本文所公开的化合物可与一种或多种附加治疗剂联合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种可用于治疗和/或预防炎性、代谢性和/或纤维性病症或疾病的药剂共同施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种可用于治疗和/或预防肝病或肾病如NAFLD、NASH、DKD或CKD的药剂共同施用。此类药剂的非限制性示例包括二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)、用于糖血控制的药物疗法、DPP-4抑制剂、胰岛素、磺酰脲、TZD(噻唑烷二酮)、α-葡糖苷酶抑制剂、SGLT2抑制剂(例如，恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapaglifloz))、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)(例如，利西拉来(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、塞马格鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide))、DPP-4抑制剂(例如，沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、西他列汀(sitagliptin)、林格列汀(linagliptin))、一种或多种用于治疗高血压的药剂(诸如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素2受体阻断剂(ARB))、支持减肥或用于控制血糖的药剂、降胆固醇药物(例如，他汀类药物)、非奈利酮(finerenone)和用于治疗糖尿病的药剂，诸如α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种可用于治疗和/或预防胃肠病症如溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD)的药剂共同施用。此类药剂的非限制性示例包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、托法替尼、优特克单抗、那他珠单抗、氨水杨酸、偶氮键合的5-ASA、柳氮磺吡啶、巴柳氮、奥沙拉嗪、皮质类固醇如布地奈德、氢化可的松、甲泼尼龙和泼尼松；免疫抑制剂或免疫调节剂如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤、环孢霉素和甲氨蝶呤。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、TGFβ拮抗剂、LPAR拮抗剂、SGLT2抑制剂、Tpl2抑制剂、GLP-1激动剂或它们的组合。
组合的益处可以是增加组分的功效和/或减少组分的副作用，因为该组分的剂量可以下调以减少其副作用，同时受益于其由本公开的化合物的功效增强的功效。
在一些实施方案中，治疗剂或治疗剂的组合是ACE抑制剂、2-酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、乙醛脱氢酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、阿尔斯特伦综合征蛋白1(ALMS1)/PKCα蛋白相互作用抑制剂、爱帕琳肽受体激动剂、二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂、腺苷A3受体激动剂、腺苷A3受体拮抗剂、脂联素受体激动剂、乙醛脱氢酶2刺激剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶激活剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶刺激剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin-1刺激剂、肾上腺素能受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、顶膜钠-依赖性胆汁酸转运抑制剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激剂、β连环蛋白抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCK受体拮抗剂、CCL26基因抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、CDGSH铁硫结构域蛋白调节剂、壳多糖酶抑制剂、氯化物通道刺激剂、壳三糖苷酶1抑制剂、CNR1抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、COT蛋白激酶抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、细胞色素P450还原酶抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)、细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)、CXCR3趋化因子拮抗剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼酯X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、成纤维细胞活化蛋白抑制剂、游离脂肪酸受体1激动剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、GDNF家族受体α样激动剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂、G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G蛋白偶联受体-119激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、STAT-3调节剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、HSD17B13基因抑制剂、5-HT 2a受体拮抗剂、水解酶抑制剂、缺氧诱导因子-2α抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、IL-22激动剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白α-V/β-1拮抗剂、整联蛋白α-V/β-6拮抗剂、白介素1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、IL-6受体激动剂、白介素17配体抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶-1抑制剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、Klothoβ刺激剂、白三烯A4水解酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、LXR反激动剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、MCH受体-1拮抗剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、微小RNA-132(miR-132)拮抗剂、微小RNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶3抑制剂、活动精子结构域蛋白2抑制剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、NFE2L2基因抑制剂、烟酸受体1激动剂、阿片受体μ拮抗剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、核红细胞2相关因子2刺激剂、核受体调节剂、转录因子调节剂的核转运、P2X7嘌呤受体调节剂、PACAP I型受体激动剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶C抑制剂、磷酸二酯水解酶抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、PNPLA3基因抑制剂、PPARγ调节剂、蛋白酶活化受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、蛋白NOV同系物调节剂、PTGS2基因抑制剂、肾素抑制剂、抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、鞘脂δ4去饱和酶DES1抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、STK25抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激剂、味觉受体2型激动剂、端粒酶刺激剂、TERT基因调节剂、TGFβ(TGFB1)配体抑制剂、TNF拮抗剂、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β活化激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、TLR-9拮抗剂、VDR激动剂、维生素D3受体调节剂、WNT调节剂、YAP/TAZ调节剂或人连蛋白抑制剂以及它们的组合。
该一种或多种附加治疗剂的非限制性示例包括：
ACE抑制剂，诸如依那普利(enalapril)；
乙醛脱氢酶抑制剂，诸如ADX-629；
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，诸如NDI-010976(非索司特)、DRM-01、吉卡宾(gemcabene)、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；
乙酰辅酶A羧化酶/二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂，诸如PF-07055341；
腺苷受体激动剂，诸如CF-102(纳莫德松(namodenoson))、CF-101(匹立迪松(piclidenoson))、CF-502、CGS21680；
腺苷A3受体拮抗剂，诸如FM-101；
脂联素受体激动剂，诸如ADP-355、ADP-399、ALY668-SR；
肾上腺素能受体拮抗剂，诸如溴麦角环肽、苯丁胺、VI-0521；
乙醛脱氢酶2刺激剂，诸如FP-045；
胰淀素/降钙素受体激动剂，诸如KBP-042、KBP-089；
AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如C-455、PXL-770、O-304；
AMP激酶活化剂/ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，诸如贝派地酸(bempedoic acid)(ETC-1002，ESP-55016)；
AMP活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂，诸如NS-0200(亮氨酸+二甲双胍(metformin)+西地那非(sildenafil))；
雄激素受体激动剂，诸如LPCN-1144、LPCN-1148、睾酮前药；
血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如厄贝沙坦(irbesartan)；血管生成素相关蛋白-3抑制剂，诸如瓦帕诺生(vupanorsen)(IONIS-ANGPTL3-LRx)；
爱帕琳肽受体激动剂，诸如CB-5064、MBT-2；
顶端钠依赖性胆汁酸转运体抑制剂，诸如A-3907；
自噬蛋白调节剂，诸如A-2906、GM-90194；
自分泌运动因子(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2))抑制剂，诸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877；
Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼(bemcentinib)(BGB-324，R-428)；
Bax蛋白刺激剂，诸如CBL-514；
生物活性脂质，诸如DS-102；
大麻素受体调节剂，诸如那西珠单抗(namacizumab)(尼迈西单抗(nimacimab))、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002；
半胱天冬酶抑制剂，诸如恩利卡生(emricasan)；
Pan组织蛋白酶B抑制剂，诸如VBY-376；
Pan组织蛋白酶抑制剂，诸如VBY-825；
CCK受体拮抗剂，诸如丙谷胺；
CCL26基因抑制剂，诸如莫司莫德(mosedipimod)、KDDF-201410-10；
CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，诸如BMS-687681、西尼韦罗(cenicriviroc)、马拉韦罗(maraviroc)、CCX-872、乐利单抗(leronlimab)、WXSH-0213；
CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂和FXR激动剂，诸如LJC-242(卓匹非索(tropifexor)+塞尼维罗(cenivriviroc))；
CCR2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗(propagermanium)；
CCR2趋化因子/血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如DMX-200、DMX-250；
CCR3趋化因子拮抗剂，诸如柏替木单抗(bertilimumab)；
CD3拮抗剂，诸如NI-0401(福雷芦单抗(foralumab))；
CDGSH铁硫结构域蛋白调节剂，诸如EYP-002；
壳多糖酶抑制剂，诸如OATD-01；
壳三糖苷酶1抑制剂，诸如OAT-2068；
氯化物通道刺激剂，诸如考前列酮(cobiprostone)和鲁比前列酮(lubiprostone)；
酪蛋白激酶-1(CK1)δ/ε抑制剂，诸如PF-05006739；
结缔组织生长因子配体抑制剂，诸如PBI-4050；
COT蛋白激酶抑制剂，诸如GS-4875、GS-5290；
CXCR4趋化因子拮抗剂，诸如AD-214；
细胞色素P450还原酶抑制剂，诸如SNP-630；
甘油二酯酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，诸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；
甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，诸如GSK-3008356；
二酰基甘油O酰基转移酶1(DGAT1)/细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)，诸如SNP-610；
二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，诸如维多氟拉迪莫(vidofludimus)；
二肽基肽酶IV抑制剂，诸如利格列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)；
嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗、CM-101；
细胞外基质蛋白调节剂，诸如CNX-024；
法尼酯X受体(FXR)激动剂，诸如AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297(EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、cilofexor tromethamine(GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奥贝胆酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、韦洛利单抗(vonafexor)(EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266、HPD-001、阿仑膦酸盐；
法尼醇X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如INT-767；
脂肪酸合酶抑制剂，诸如TVB-2640、FT-8225；
成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，诸如奥达夫明(aldafermin)(NGM-282)；
成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体调节剂，诸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580、佩格贝尔夫明(Pegbelfermin)(BMS-986036)、B-1344、NN-9499；
成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，诸如YH-25723(YH-25724；YH-22241)、依鲁西夫明(efruxifermin)(AKR-001)；
FGF受体激动剂/Klothoβ刺激剂，诸如BFKB-8488A(RG-7992)；
游离脂肪酸受体1激动剂，诸如SCO-267；
半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如贝拉培汀(belapectin)(GR-MD-02)、GB-1107(Gal-300)、GB-1211(Gal-400)、IMT-001；
GDNF家族受体α样激动剂，诸如NGM-395；
胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂，诸如ALT-801、AC-3174、利拉鲁肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide)(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、司美格鲁肽(semaglutide)；
胰高血糖素样肽1受体激动剂；胃泌酸调节素配体；胰高血糖素受体激动剂，诸如伊诺培度肽(efinopegdutide)；
抑胃肽/胰高血糖素样肽-1(GIP/GLP-1)受体共激动剂，诸如替尔泊肽(tirzepatide)(LY-3298176)；
聚乙二醇化长效胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素(GLP-1R/GCGR)受体双激动剂，诸如DD-01；
胰高血糖素/GLP1受体激动剂，诸如BI-456906、NN-6177；
糖皮质激素受体拮抗剂，诸如CORT-118335(米利克林(miricorilant))；
葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂，诸如ST001；
葡萄糖激酶刺激剂，诸如多格列艾汀(dorzagliatin)、西诺列艾汀(sinogliatin)(RO-5305552)；
G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如RDX-009、INT-777、HY-209；
G蛋白偶联受体84拮抗剂，诸如PBI-4547；
G蛋白偶联受体-119激动剂，诸如DA-1241；
热休克蛋白47(HSP47)抑制剂，诸如ND-L02-s0201；
刺猬蛋白TGFβ配体抑制剂，诸如Oxy-210；
组蛋白去乙酰化酶抑制剂/STAT-3调节剂，诸如SFX-01；
HMG辅酶A还原酶抑制剂，诸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)；
HSD17B13基因抑制剂，诸如ALN-HSD、ARO-HSD；
水解酶抑制剂，诸如ABD-X；
缺氧诱导因子-2α抑制剂，诸如PT-2567；
IL-10激动剂，诸如聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)；
回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂，诸如奥维昔巴特(odevixibat)(A-4250)、伏昔巴特乙醇钾水合物(volixibat potassium ethanolate hydrate)(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴特(elobixibat)(A-3309)；
胰岛素敏化剂，诸如KBP-042、azemiglitazone potassium(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、托利咪酮(Tolimidone)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101；
胰岛素配体/双链胰岛素受体激动剂，诸如ORMD-0801；
整联蛋白拮抗剂，诸如IDL-2965；
IL-6受体激动剂，诸如KM-2702；
整联蛋白α-V/β-6和α-V/β-1双抑制剂；诸如PLN-74809；
白介素17配体抑制剂，诸如尼塔奇单抗(netakimab)；
Jak1/2酪氨酸激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼(baricitinib)；
Jun N末端激酶-1抑制剂，诸如CC-90001；
Kelch样ECH相关蛋白1调节剂，诸如α-环糊精稳定的萝卜硫素；
酮己糖激酶(KHK)抑制剂，诸如PF-06835919、LY-3478045、LY-3522348；
βKlotho(KLB)-FGF1c激动剂，诸如MK-3655(NGM-313)；
白三烯A4水解酶抑制剂，诸如LYS-006；
5-脂肪氧合酶抑制剂，诸如泰鲁司特(tipelukast)(MN-001)、艾培利顿(epeleuton)(DS-102、AF-102)；
脂蛋白脂肪酶抑制剂，诸如CAT-2003；
LPL基因刺激剂，诸如阿利泼金(alipogene tiparvovec)；
肝X受体(LXR)抑制剂，诸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；
溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198、BMS-986278、BMS-986234；
赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂，诸如辛妥珠单抗(simtuzumab)、PXS-5382A(PXS-5338)；
巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，诸如替马诺塞-Cy3(锝Tc 99m替马诺塞)；
基质金属蛋白酶抑制剂，诸如ALS-L1023；
膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂，诸如TERN-201、TT-01025；
MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂，诸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(selonsertib)(GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301；
MCH受体-1拮抗剂，诸如CSTI-100(ALB-127158)；
氨基脲敏感胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，诸如PXS-4728A(BI-1467335)；
甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂，诸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；
甲基CpG结合蛋白2调节剂，诸如巯乙胺；
盐皮质激素受体拮抗剂(MCRA)，诸如MT-3995(阿帕利酮(apararenone))；
线粒体解偶联剂，诸如2,4-二硝基苯酚、HU6、Mito-99-0053；
混合谱系激酶-3抑制剂，诸如URMC-099-C；
活动精子结构域蛋白2抑制剂，诸如VB-601；
髓磷脂碱性蛋白刺激剂，诸如奥利索西(olesoxime)；
绿过氧物酶抑制剂，诸如PF-06667272、AZM-198；
NADPH氧化酶抑制剂，诸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、塞他纳昔(setanaxib)；
烟酸受体1激动剂，诸如ARI-3037MO；
NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂，诸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349)；
NFE2L2基因抑制剂，诸如GeRP-amiR-144；
转录因子核转运调节剂，诸如AMTX-100；
核受体调节剂，诸如DUR-928(DV-928)；
阿片受体μ拮抗剂，诸如甲基纳曲酮；
P2X7嘌呤受体调节剂，诸如SGM-1019；
P2Y13嘌呤受体刺激剂，诸如CER-209；
PDE 3/4抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)；
PDE 5抑制剂，诸如西地那非、MSTM-102；
PDGF受体β调节剂，诸如BOT-191、BOT-509；
肽基脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诸如CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025)；
苯丙氨酸羟化酶刺激剂，诸如HepaStem；
磷酸二酯水解酶抑制剂，诸如ZSP-1601；
PNPLA3基因抑制剂，诸如AZD-2693；
PPAR激动剂，诸如奇格列扎(Chiglitazar)、艾拉菲布软诺(elafinranor)(GFT-505)、塞拉德帕赖氨酸(seladelpar lysine)(MBX-8025)、氘化吡格列酮R-对映体、吡格列酮、PXL-065(DRX-065)、沙罗格列扎(saroglitazar)、兰尼雷诺(lanifibranor)(IVA-337)、CHS-131、培马贝特(pemafibrate)(K-877)、ZG-0588、ZSP-0678；ZSYM-008、非诺贝特(fenofibrate)；
蛋白酶活化受体-2拮抗剂，诸如PZ-235；
蛋白激酶调节剂，诸如CNX-014；
蛋白NOV同源调节剂，诸如BLR-200；
PTGS2基因抑制剂，诸如STP-705、STP-707；
肾素抑制剂，诸如PRO-20；
抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂，诸如DWJ-211；
Rev蛋白调节剂，诸如ABX-464；
Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，诸如REDX-10178(REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01；
RNA聚合酶抑制剂，诸如利福昔明(rifaximin)；
S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂，诸如SL-891；
钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，诸如依格列净(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)、埃格列净(ertugliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、索格列净(sotagliflozin)；
钠葡萄糖转运蛋白-1/2(SGLT 1/2)抑制剂，诸如双(脯氨酸)利格列净(licogliflozin bis(prolinate))(LIK-066)；
SREBP转录因子抑制剂，诸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463；
硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，诸如二十烷酰氨基胆烷酸(aramchol)；
味觉受体2型激动剂，诸如ARD-101；
甲状腺激素受体β激动剂，诸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞司美替罗(resmetirom)(MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809、HP-515；
TLR-2/TLR-4拮抗剂，诸如VB-201(CI-201)；
TLR-4拮抗剂，诸如JKB-121、JKB-122、纳曲酮；
酪氨酸激酶受体调节剂，诸如CNX-025、GFE-2137(再利用的硝唑尼特(nitazoxanide))；
TLR-9拮抗剂，诸如GNKS-356、AVO-101；
TNF拮抗剂，诸如ALF-421；
GPCR调节剂，诸如CNX-023；
核激素受体调节剂，诸如Px-102；
VDR激动剂，诸如CK-15；
黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如ACQT-1127；
黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子交换剂1(URAT1)抑制剂，诸如RLBN-1001、RLBN-1127；或
人连蛋白抑制剂，诸如醋酸拉瑞唑来(lorazotide acetate)(INN-202)。
在某些特定的实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、阿利泼金、AMX-342、AN-3015、抗CXCR3抗体、抗TAGE抗体、二十烷酰氨基胆烷酸、ARI-3037MO、ASP-8232、AXA-1125、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德、BX-003、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考比前列酮、考来维仑、甲磺酸达比加群酯、达格列净、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-对映体、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、依达拉奉(TTYP-01)、EDP-305、elafibranor(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依格列汀、F-351、fluasterone(ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、GS-4875、GS-5290、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氢氯噻嗪、艾考布特(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、ION-455、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉鲁肽、(LJN-452)卓匹非索、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、namacizumab、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201(BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊去氧胆酸、NV-422、NVP-022、O-304、奥贝胆酸(OCA)、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、聚乙二醇化伊洛白介素、比格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RP-005、RPI-500、S-723595、沙罗格列扎、SBP-301、司美格鲁肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、斯达汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、tipelukast(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-611、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、XZP-5610、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008或ZYSM-007。
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的示例包括但不限于在US2013123231、US2019134041、US2017267690、US2018298025中描述的那些；
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂/法尼酯X受体(FXR)激动剂的示例包括但不限于在US2018280394中描述的那些；
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂/法尼酯X受体(FXR)激动剂/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂的示例包括但不限于在US2018021341、US2018333401中描述的那些；
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂的示例包括但不限于在US2018311244中描述的那些；
法尼酯X受体(FXR)激动剂的示例包括但不限于在US2014221659、US2020281911、WO2020185685中描述的那些；
法尼酯X受体(FXR)激动剂/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂的示例包括但不限于在US2017273952、US201813320中描述的那些；
MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂的示例包括但不限于在US2011009410、US2013197037、US2016244430、US2016280683中描述的那些。
试剂盒
本文还提供了包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物以及合适的包装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括式I(或本文所述的任何其他式)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及用于在治疗适应症(包括本文所述的疾病或病症)中使用化合物的标签和/或说明书。
本文还提供了在合适的容器中的包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
实施例
包括以下实施例以证明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，随后的实施例中公开的技术代表在本公开的实践中充分起作用的技术，并且因此可被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可在公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。
在以下实施例中，化合物A具有以下结构：
其可根据WO2017007689A1中所述的方法获得(参见WO2017007689A1中的化合物447和方法27)，并且化合物B具有以下结构：
其可根据U.S.9,453,026中所述的方法获得(参见U.S.9,453,026中的化合物I-278和实施例128)。西尼韦罗(CVC)购自商业渠道(ACCEL pharmatech)。
实施例1：使用胆碱缺乏高脂肪饮食模型对雄性Wistar Han大鼠脂肪肝进行的化 合物A和化合物B药理学研究
在如下所述的胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)模型中对化合物A和化合物B进行研究。参加该研究的大鼠在施用供试品前首先喂食胆碱缺乏高脂肪饮食(CDHFD)42天。然后将动物分成治疗组1-8，并按表1中详述的方式施用供试品42天。
表1：试验详情
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·NA＝不适用
·CDHFD饮食：来自含橙色染料的研究饮食的A16092003O。普通饲料饮食：TekladGlobal Diets–Rodent 8640(标准饮食)。
·溶媒：共聚维酮和TPGS溶媒(5％的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、10％的共聚维酮(PVP-VA)、85％的去离子水中的0.01M HCl(pH值为2的水))。
·在终止时收集肝脏。
对研究结束时获得的肝组织进行天狼猩红染色(PSR)，根据标准技术进行评估。测定冷冻粉末肝组织中肝羟脯氨酸的含量。氯胺-T用于氧化游离羟基脯氨酸，以产生吡咯。加入埃利希(Ehrlich)试剂后会形成发色团，可在550nm处用spectramax读板机测定该发色团。
图1A组显示了来自施用了溶媒的治疗组2的动物的经天狼猩红染色(PSR)的肝组织。图1B组显示了来自施用了COT抑制剂(化合物A)的治疗组4的动物的经天狼猩红染色(PSR)的肝组织。图1C组显示了来自施用了ACC抑制剂(化合物B)的治疗组7的动物的经天狼猩红染色(PSR)的肝组织。图1A组、B组和C组显示，与经溶媒治疗的动物相比，经COT抑制剂(化合物A)治疗的动物表现出更少的肝纤维化。
图2显示了对照组(治疗组1)、溶媒(治疗组2)开始和结束时、COT抑制剂(化合物A称为TPL2i，100mg/Kg QD(低剂量)，100mg/Kg BID(高剂量))、ACC抑制剂(化合物B称为ACCi，10mg/kg QD)以及化合物B与化合物A联合施用(治疗组5和6)的PSR(面积百分比)。图2中的数据基于治疗组中的所有动物。在图2中，PSR面积百分比值越高，说明了纤维化程度越高。
从图2中可看出，在该模型中，在QD和BID给药化合物A 42天后，通过PSR测定，纤维化程度相对于使用溶媒(治疗组2)治疗的动物分别降低了41％(QD，治疗组3，TPL2i低剂量)和55％(BID，治疗组4，TPL2i高剂量)。如图2所示，化合物B使PSR减少了33％。与单一施用相比，化合物B与化合物A(治疗组5(TPL2i低剂量+ACCi)和治疗组6(TPL2i高剂量+ACCi)联合施用并没有进一步减少纤维化。
图3显示了对照组(治疗组1)、溶媒(治疗组2)开始和结束时、COT抑制剂(化合物A称为TPL2i，低剂量＝100mg/Kg QD，高剂量＝100mg/Kg BID)、ACC抑制剂(化合物B称为ACCi，10mg/kg QD)以及化合物B与化合物A联合施用(治疗组5(TPL2i低剂量+ACCi)和治疗组6(TPL2i高剂量+ACCi))的肝组织的肝羟脯氨酸(OH-P)含量。计算肝组织样本的肝羟脯氨酸(OH-P)含量。简言之，将冷冻粉末肝组织称重并使用基于珠的TissueLyzer II破碎仪(Qiagen)在diH2O中溶解。匀浆在4℃下以10000x g离心10分钟澄清，并使用市售的双吡啶甲酸(BCA)蛋白定量试剂盒(Thermo Fisher Scientific，货号：23225)来测定蛋白质浓度。蛋白质水解并在110℃下温育过夜。将水解产物置于室温，以13000x g离心5分钟。每次测定均绘制OH-P的7点标准曲线，重复进行两次。将水解产物和标准品加入96孔板的各个孔中，并在室温下真空放置约5小时，直至完全干燥。将氯胺T溶液加入到每个孔中，并在室温下搅拌温育20分钟。然后，将埃利希试剂加入到每个孔中，将板密封，并在65℃下温育20分钟。将板置于室温下，使用Molecular Devices公司的SpectraMax 190读板机在560nm处读取吸光度。根据空白样本对相对光密度(O.D.s)进行背景校正，并使用4参数曲线拟合法生成将O.D.s转换为浓度的标准曲线。使用SoftMax Pro5软件(Molecular Devices)测定未知样本浓度，并根据需要对样本稀释度进行校正。在适当的稀释度下重复测定O.D.值超出测定线性范围的样本。
从图3可以看出，与接受溶媒(治疗组2)治疗的动物相比，接受化合物A的BID治疗的肝羟脯氨酸(治疗组4)减少了38％。当化合物A与化合物B联合施用时(治疗组6)，肝羟脯氨酸水平进一步降低了58％。
图4显示了用ELISA测定的治疗组2(溶媒)、治疗组4(TPL2i)、治疗组6(TPL2i+ACCi)和治疗组7(ACCi)中的动物的肝细胞裂解液的细胞因子水平。使用TPL2i治疗后，MIP1-α、IL-1b、IL-10和IL-18的下降具有统计学意义上的显著性。与ACCi联合使用进一步降低了这些作用。
如上述实施例以及图1至图4所示，化合物A降低了PSR和肝羟脯氨酸。在BID治疗中，与化合物A联合施用化合物B进一步降低了羟基脯氨酸。
实施例2：使用Gubra Amylin NASH(GAN)模型对小鼠脂肪肝进行的化合物A和化合 物B药理学研究
测定了COT抑制剂化合物A、ACC抑制剂化合物B、西尼韦罗(CVC)以及化合物A和化合物B的组合在Gubra amylin NASH小鼠模型(GAN)中的作用。
表2：试验详情
·Gubra Amylin NASH(GAN)饮食：高脂肪(40％)、高果糖(22％)和高胆固醇(2％)(研究饮食D09100310))。
·溶媒：共聚维酮和TPGS溶媒(5％的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、10％的共聚维酮(PVP-VA)、85％的去离子水中的0.01M HCl(pH值为2的水))。
·在上述溶媒中制备供试品。
·西尼韦罗(CVC)用作对照化合物。
·在终止时收集血清和肝脏。
图5显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中治疗组1(重量)、溶媒(治疗组2)、COT抑制剂(化合物A，60mg/kg BID)、ACC抑制剂(化合物B，10mg/Kg QD)以及化合物A和化合物B的组合(治疗组4)的体重。西尼韦罗(CVC)用作对照(100mg/Kg QD)。
图6显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中治疗组1(重量)、溶媒(治疗组2)、COT抑制剂(化合物A，治疗组3)、ACC抑制剂(化合物B，治疗组5)以及化合物A和化合物B的组合(治疗组4)的脂肪量百分比。西尼韦罗(CVC)用作对照(治疗组6)。通过ECHO MRI计算脂肪量。
在该模型中给药化合物A 84天后，体重和脂肪量分别降低了16％和31％(分别见图5和图6)。
图7显示了溶媒(治疗组2，图7A组)、治疗组3(COT抑制剂，图7B组)和治疗组4(ACC抑制剂，图7C组)中的动物的肝组织的天狼猩红染色(PSR)。
图8显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中治疗组1(重量)、溶媒(治疗组2)、COT抑制剂(化合物A，治疗组3)、ACC抑制剂(化合物B，治疗组5)以及化合物A和化合物B的组合(治疗组4)的基于PSR百分比的肝纤维化水平。西尼韦罗(CVC)用作对照(治疗组6)。
通过PSR对纤维化程度进行测定，结果显示化合物A的纤维化程度比溶媒(治疗组2)显著降低了46％(图7，分别为A组和B组，以及图8)。
图9显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中治疗组1(重量)、溶媒(治疗组2)、COT抑制剂(化合物A，治疗组3)、ACC抑制剂(化合物B，治疗组5)以及化合物A和化合物B的组合(治疗组4)的肝组织抗平滑肌抗体(aSMA)水平。西尼韦罗(CVC)用作对照(治疗组6)。α-平滑肌肌动蛋白(aSMA)水平根据肝组织(IHC)上α-SMA抗体染色的面积百分比计算。
与溶媒(治疗组2)相比，使用化合物A(治疗组3)的α-平滑肌肌动蛋白(aSMA)水平降低了41％(图9)。
图10显示了在Gubra amylin NASH小鼠模型中化合物A(60mg/kg BID)、化合物B(10mg/Kg QD)、CVC(100mg/Kg QD)以及化合物A和化合物B的组合的肝组织NAFLD活动度评分。CVC＝西尼韦罗(Cenicriviroc)，用作对照(100mg/Kg QD)。构成NAFLD评分的各个组成部分包括肝细胞气球样变性评分(图11A)、小叶炎症评分(图11B)和脂肪变性评分(图11C)。
通过对苏木精和伊红染色的肝脏切片进行脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变性评分，确定NAFLD活动度评分。如图10所示，当用化合物A治疗时，与溶媒相比，更多动物在研究结束时的NAFLD活动度评分更低。
图12显示了在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中治疗组1(重量)、溶媒(治疗组2)、COT抑制剂(化合物A，治疗组3)、ACC抑制剂(化合物B，治疗组5)以及化合物A和化合物B的组合(治疗组4)的肝脏总胆固醇水平。西尼韦罗(CVC)用作对照(治疗组6)。总胆固醇水平是根据制造商的说明，使用商用试剂盒(Roche Diagnostics)在cobas c501自动分析仪上测定和计算得出的。
化合物A使肝脏总胆固醇(图12)降低了40％。
图13显示了用ELISA测定的治疗组2(溶媒)、治疗组3(TPL2i)、治疗组5(ACCi)和治疗组6(CVC)中的动物的肝细胞裂解液的细胞因子水平。使用TPL2i治疗后，IL-1β、KC/GRO、TNF-α和MCP-1的下降具有统计学意义上的显著性。CVC未观察到细胞因子水平的变化。
根据上述实施例获得的数据表明，在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中，相对于溶媒，使用BID治疗的化合物A降低了PSR、aSMA水平和NAFLD活动度评分。根据上述实施例获得的数据还表明，在Gubra amylin NASH(GAN)小鼠模型中，相对于单独的化合物B，使用BID治疗的化合物A降低了PSR。相对于溶媒，化合物A还降低了体重、脂肪量和肝脏胆固醇。

Claims (26)

1.一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括抑制NASH导致的纤维化的进展。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述纤维化为F3至F4纤维化。
4.一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物。
5.一种用于治疗、稳定受试者的肝硬化或减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物。
6.一种用于降低受试者的肝羟脯氨酸水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物。
7.一种用于降低受试者的肝脏胶原产生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物。
8.一种用于降低受试者的体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
10.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制COT的所述化合物为：
11.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制COT的所述化合物为：
12.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制COT的所述化合物为：
13.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种附加治疗剂。
14.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用两种或更多种的附加治疗剂。
15.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种选自可用于治疗和/或预防炎性、代谢性和/或纤维性病症或疾病的药剂的附加治疗剂。
16.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种附加治疗剂，所述附加治疗剂选自凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、TGFβ拮抗剂、LPAR拮抗剂、SGLT2抑制剂、Tpl2抑制剂、或GLP-1激动剂或它们的组合。
17.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用有效量的ACC抑制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述ACC抑制剂为：
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述ACC抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
20.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制COT的所述化合物通过静脉内、腹膜内、肠道外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过动脉内注射施用。
21.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制COT的所述化合物以每剂约100mg至约1500mg范围内的剂量施用。
22.抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物的用途，用于制造治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、硬化或用于减少由肝中脂肪积聚引起的肝炎症或肝损伤的药剂。
23.抑制COT(大阪甲状腺癌)的化合物的用途，用于制造降低肝羟脯氨酸水平、减少肝脏胶原生成或降低体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的药剂。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述药剂还包括使用一种或多种附加治疗剂。
25.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述药剂还包括使用两种或更多种的附加治疗剂。
26.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述药剂还包括使用ACC抑制剂。
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