KR20240037889A - E3 리가아제 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

E3 리가아제 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20240037889A
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마이클 레이프
줄리아 사빈 샬레츠키
에드워드 에릭 웨리
앤드류 가렛 맨포드
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약물 전달 장치를 제공한다. E3 리가아제를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 본 개시는 이러한 화합물의 투여를 포함하는 다양한 치료 방법을 제공한다.

Description

E3 리가아제 억제자 및 그것의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 6월 17일에 출원한 미합중국 가출원 특허 제63/211,868호, 및 2022년 3월 17일에 출원한 미합중국 가출원 특허 제63/321,034호의 이익을 주장하며, 이의 출원은 그 전체가 본원에 원용된다.
텍스트 파일로 제공된 서열 목록의 참조에 의한 통합
서열 목록은 2022년 6월 7일에 작성된 12KB 크기의 텍스트 파일인 "BERK-447WO_SEQ_LIST_ST25.txt"와 함께 본원에 제공된다. 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 본원에 원용된다.
도입
E3 유비퀴틴 리가아제(그 중 600개 초과가 인간의 경우에 공지됨)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하고, 특정 단백질 기질에 대한 특이성으로 인해 일반적인 프로테아좀 억제제보다 더 매력적인 치료 표적이다. E3 리가아제의 리간드의 개발이 도전적인 것으로 입증되었지만, 최근의 개발은 소수의 E3 리가아제에 결합할 수 있는 특정 화합물을 제공하였다. 하지만, 대부분의 E3 리가아제의 경우, 기질 결합 부위는 얕게 나타나고, 따라서 소분자를 사용하여 표적화하기 어려운 것으로 알려져 있다. 이와 반대로, 대부분의 소분자 약물은 꽉 조이며 잘 정의된 포켓 내에 있는 효소 또는 수용체에 결합한다. 당업계의 작업을 통해 E3 리가아제와 공유적으로 상호작용하여 비가역적 상호작용을 발생시키는 작은 분자를 발견하였다. 이러한 강한 상호 작용은 특히 질병의 치료에 사용될 때 종종 바람직하지 않은 효과를 발생시킬 수 있다. 안전하고 가역적인 E3 리가아제의 소분자 억제제에 대한 필요성이 당업계에 존재한다
본 개시는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약물 전달 장치를 제공한다. E3 리가아제를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 본 개시는 이러한 화합물의 투여를 포함하는 다양한 치료 방법을 제공한다.
도 1은 Fem1b를 억제함에 있어서 예시적인 화합물의 구조 및 상기 화합물의 50% 억제(EC50)에 대한 유효 농도를 제공한다.
도 2a-도 2n은 2차 화합물 스크린의 결과를 도시한다.
도 3은 예시적인 화합물의 구조 및 화합물에 대한 EC50 값을 제공한다.
도 4는 예시적인 화합물의 구조 및 Fem1b의 억제에 대한 EC50 값을 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "링커" 또는 "연결"은 2개의 기를 연결하고 원자 길이가 100개 이하인 골격을 갖는 연결 부분을 지칭한다. 링커 또는 연결은 2개의 기 또는 길이가 1 내지 100개인 원자, 예를 들어, 길이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20개인 탄소 원자의 사슬을 연결하는 공유 결합일 수 있으며, 여기서 링커는 직쇄, 분지쇄, 고리형 또는 단일 원자일 수 있다. 특정 경우들에서, 링커 골격의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 탄소 원자는 황, 질소 또는 산소 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있다. 골격 원자들 사이의 결합은 포화 또는 불포화될 수 있고, 일반적으로 1개, 2개 또는 3개 이하의 불포화 결합이 링커 골격에 존재할 것이다. 링커는, 예를 들어, 알킬, 아릴 또는 알케닐 기를 갖는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 링커는 폴리(에틸렌 글리콜); 에테르, 티오에테르, 3급 아민, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 링커 골격은 시클릭 기, 예를 들어, 아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬 기를 포함할 수 있으며, 여기서 시클릭 기의 2개 이상의 원자, 예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 원자가 골격 내에 포함된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미한다. 이러한 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고, 그리고/또는 질병에 대한 부분적 또는 완전한 치료 및/또는 질병에 기인하는 부작용의 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료"는 포유동물, 예를 들어, 인간에서 질병의 임의의 치료를 포괄하며, 하기를 포함한다: (a) 질병에 취약할 수 있으나, 아직 해당 질병을 가진 것으로 진단되지 않은 대상체에게서 질병이 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질병을 억제하는 것, 즉 질병의 발병을 저지하는 것; 및 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병의 퇴행을 발생시키는 것.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 개별 유기체, 예를 들어, 뮤린, 유인원, 인간, 비-인간 영장류, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물, 및 포유류 애완동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.
용어 "결합"은, 예를 들어, 염 가교 및 물 가교와 같은 상호작용을 포함하여, 공유, 정전기, 소수성, 및 이온 및/또는 수소-결합 상호작용으로 인한 2개의 분자 사이의 직접적인 결합을 지칭한다.
용어 "억제제"는 표적 단백질 또는 표적 생물학적 과정의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 의미한다. 표적 단백질을 억제할 때, 억제제는 표적 단백질의 활성을 억제할 수 있다.
화합물을 대상체에게 투여하는 것에 적용되는 용어 "동시" 또는 "동시에"는 하나 이상의 화합물을 동시에, 또는 1시간 이하로 분리되는 2개의 상이한 시점에 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "순차적으로"는 1시간 초과, 예를 들어, 약 2시간, 약 5시간, 8시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 심지어 더 길게 분리된 2개의 상이한 시점에서 하나 초과의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 명명된 특정 화학기는 표시된 화학기에서 발견될 탄소 원자의 총 수를 나타내는 축약 표기법이 선행될 수 있다. 예를 들어, C7-C12 알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 기재하고, C4-C12 시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 기재한다. 축약 표기법의 탄소의 총 수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술한 것 외에, 다르게 명시되지 않는 한, 하기의 용어들은 표시된 의미를 갖는다: "아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다. "시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다. "히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다. "이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다. "니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다. "옥소"는 =O 치환기를 지칭한다. "티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다. "트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 불포화를 함유하지 않는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다. 본원에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 하기의 기: 알킬, 티올, 아실 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실란일, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16(여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)pR16(여기서, p는 0 내지 2임), 및 -S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2임) 중에서 하나로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; 그리고 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 분자의 나머지를, 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소만으로 이루어진, 라디칼 기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 본원에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기의 기: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실란일, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16(여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2임), -S(O)pR16(여기서, p는 0 내지 2임), 및 -S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2임) 중에서 하나로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; 그리고 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "ar-"(예컨대, "아랄킬")은 알킬, 티올, 아실 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)pR16(여기서, p는 0 내지 2임), 및 -R15-S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며; 그리고 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아랄킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 3 내지 15개의 탄소 원자, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 모노시클릭 라디칼은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 아실, 티올 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)pR16(여기서, p는 0 내지 2임), 및 -R15-S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며; 그리고 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있으며; 그리고 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 상기 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소-1,3-디옥솔-4일, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 아실, 티올, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-(S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)pR16(여기서, p는 0 내지 2임), 및 -R15-S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며; 그리고 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"N-헤테로시클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착점은 헤테로시클릴 라디칼에서의 질소 원자를 통해 이루어진다. N-헤테로사클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식-RbRh의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬렌 사슬에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리닐, 푸리닐, 피라졸, 피리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오펜, 벤조티오펜 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 아실, 티올, 알케닐, 알콕시, 에톡시, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2임), -R15-S(O)pR16(여기서, p는 0 내지 2임), 및 -R15-S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며; 그리고 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통해 이루어진다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRi의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 상황들의 후속적으로 기재된 사건이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 이러한 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우들 및 그렇지 않은 경우들을 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 이러한 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다. 작용기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재되고, 차례로, 작용기 상의 치환기가 또한 "선택적으로 치환된" 등인 경우, 본 개시의 목적을 위해, 이러한 반복은 5회로 제한되고, 일부 경우에, 이러한 반복은 2회로 제한된다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 인간 또는 가축에 사용하기에 허용가능한 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않고, 무기 산, 예컨대, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시아닌산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성된 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 무기 염의 예는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
"약학적 조성물"은 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어, 인간에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 화합물 및 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 배지는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함할 수 있다.
"치료적 유효량"은 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때, 질병 또는 병태를 갖는 포유동물, 예를 들어, 인간에서 관심의 질병 또는 병태의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 화합물의 양은 화합물, 질병 또는 상태 및 이의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 가변될 것이지만, 당업자에 의해 그의 지식 및 본 개시에 관하여 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)- 로서 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태뿐만 아니라 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성(+) 및 (), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합으로 결합되지만 상호교환이 불가능한 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 원자들로 이루어진 화합물을 지칭한다. 본 개시는 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 이의 분자가 서로에게 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
치환기에서 괄호의 사용은 공간을 보존하기 위해 본원에서 사용된다. 이에 따라, 치환기에서 괄호를 사용하는 것은 괄호 안에 둘러싸인 기가 괄호 앞의 원자에 직접 부착됨을 나타낸다.
"약물 전달 장치"란 인체 또는 비-인체에게 약물을 즉시 공급할 수 있도록 고안된 모든 형태의 장치, 시스템 또는 기구를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "즉시 분배"는 약물 전달 장치로부터 약물을 배출하는 것과 인체 또는 비-인체에 투여하는 것 사이에 사용자에 의한 약물의 임의의 필요한 중간 조작의 부재를 의미한다. 제한 없이, 약물 전달 장치의 전형적인 예는 주사 장치, 흡입기, 및 위관 공급 시스템에서 발견될 수 있다. 다시 제한 없이, 예시적인 주사 장치는, 예를 들어, 주사기, 자동주사기, 주사 펜 장치 및 척추 주사 시스템을 포함할 수 있다.
"유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티"는 유비퀴틴 리가아제(예를 들어, E3 리가아제)에 결합하는 이작용성 화합물의 부분을 지칭한다.
"단백질 표적화 모이어티"는 관심 단백질에 결합하는 이작용성 화합물의 부분을 지칭한다. 단백질 표적화 모이어티는, 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티의 존재하에, 관심 단백질을 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 함으로써 상기 관심 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 유도한다.
"2차 치료 방식"은 본 개시의 조성물에 의해 치료되는 질병 또는 장애와 관련된 2차 치료(즉, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1, 도 2, 도 3 또는 도 4에 도시된 화합물의 투여 후의 2차 치료)를 지칭한다. 2차 치료 방식은 임의의 단일 치료에 비해 이를 필요로 하는 개체의 결과를 개선하기 위해 현재 사용되는 치료를 보충하기 위해 종종 사용된다.
본 발명이 추가로 설명되기 전에, 본 발명은 기재된 특정 구현예들에 제한되지 않으며, 이와 같이 물론 가변될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 목적으로 사용된 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이므로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 해당 범위의 상한과 하한 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값 사이에서, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 하한의 단위의 10분의 1에 이르는 각각의 개재된 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로 하여 본 발명 내에 포함된다. 상기 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위들이 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 일반적인 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 이제 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 상기 간행물이 인용되는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 본원에 원용된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 지시어들을 포함하다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "세포 내의 E3 리가아제"에 대한 언급은 복수의 세포 내의 복수의 상기 E3 리가아제를 포함하고, "대사 장애"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 대사 장애 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다. 청구항들은 임의의 선택적 요소를 배제하기 위해 초안될 수 있다는 것이 추가로 유의된다. 이와 같이, 상기 진술은 청구항 요소의 인용과 관련하여 "단독", "만" 등과 같은 배타적 용어의 사용 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 근거로서 사용되도록 의도된다.
명확성을 위해, 개별 구현예들의 맥락에서 설명되는 본 발명의 특정 특징들이 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 이와 반대로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 본 발명에 관한 구현예들의 모든 조합들은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 및 모든 조합들이 개별적으로 및 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 다양한 구현예들 및 이의 요소들의 모든 하위 조합들은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 및 모든 그러한 하위 조합이 본원에 개별적으로 및 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
본원에서 논의된 간행물은 오로지 본 출원의 출원일 이전의 이의 공개를 위해 제공된다. 본원에서는 본 발명이 종래 발명에 의해 이러한 공개에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않는다. 추가로, 제공된 공개 날짜는 독립적으로 확인될 필요가 있는 실제 공개 날짜와 다를 수 있다.
본 개시는 조성물 및 전달 장치로서: i) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1, 도 2, 도 3, 또는 도 4에 도시된 화합물; 및 ii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물 및 전달 장치를 제공한다. 본 개시는 E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시는 암의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 개시는 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 개시는 정신 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 개시는 PROTAC를 사용하여 표적 단백질의 표적화된 분해를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
조성물
본 개시는 조성물로서: i) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물; 및 ii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물을 제공한다. 본 개시는 조성물로서: i) 도 1, 도 2, 도 3, 또는 도 4에 도시된 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물을 제공한다. 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물은 E3 리가아제에 비공유적으로 결합한다. 다시 말해서, E3 리가아제에 대한 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물의 결합은 비공유적이며 가역적이다. 도 1, 도 2, 도 3, 및 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물은 E3 리가아제에 비공유적으로 결합한다. 다시 말해서, 도 1, 도 2, 도 3, 및 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물과 E3 리가아제의 결합은 비공유적이고 가역적이다.
본 개시의 조성물은, 본 개시의 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물 이외에, 염, 예를 들어, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4 등; 완충제, 예를 들어, 트리스 완충제, N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 나트륨염(MES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(MOPS), N-트리스[히드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산(TAPS) 등; 가용화제; 계면활정제, 예를 들어, 트윈(Tween)-20 등과 같은 비이온성 계면활성제; 프로테아제 억제제; 글리세린; 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 조성물은 디메틸술폭시드(DMSO)를 포함하지 않는다.
조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 이의 다양성은 당업계에 공지되어 있고 본 명원에서 상세히 논의될 필요가 없다. 약학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 19th Ed. (1995), 또는 최신 버전, Mack Publishing Co; A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc를 포함한 다양한 간행물에 충분히 설명되어 있다. 일부 경우들에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 디메틸 술폭시드(DMSO)가 아니다.
약학적 조성물은: i) 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 포함하는 화합물, 또는 도 1 내지 도 4에 도시된 화합물; 및 ii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 대상체에게 투여하기에 적합할 것이며, 예를 들어, 멸균될 것이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 인간 대상체에게 투여하기에 적합할 것이며, 예를 들어, 여기서 조성물은 멸균되고 검출가능한 발열원 및/또는 다른 독소가 없다.
단백질 조성물은 다른 성분, 예컨대, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘, 탄산염 등을 포함할 수 있다. 조성물은 대략적인 생리학적 조건에 필요한 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대, pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제 등, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 젖산 나트륨, 염산염, 황산염, 용매화물(예를 들어, 혼합된 이온성 염, 물, 유기물), 수화물(예를 들어, 물) 등을 함유할 수 있다.
예를 들어, 조성물은 수용액, 분말 형태, 과립, 정제, 환제, 좌약, 캡슐, 현탁액, 스프레이 등을 포함할 수 있다. 조성물은 후술하는 다양한 투여 경로에 따라 제제화될 수 있다.
적합한 부형제(예를 들어, 경구 제제용)는, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨(붕해제), 미세결정질 셀룰로스(충전제), 스테아르산 마그네슘, (항부착제, 윤활제), 포비돈(붕해제), 나트륨 전분 글리콜레이트(붕해제), 실리카, 및 콜로이드성 무수물(활택제, 윤활제)를 포함한다.
적합한 부형제는, 예를 들어, 클러스터 47 화합물을 위한 피라졸계 헤테로사이클 코어 부형제 경구 정제 제제, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 및 나트륨 라우릴 술페이트(나트륨 도데실 술페이트; SDS)를 포함한다.
적합한 부형제는, 예를 들어, 클러스터 75 화합물을 위한 술폰 모이어티 부형제 경구 정제 제제를 갖는 옥사졸 코어, 미세결정질 셀룰로스, 도큐세이트 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 포비돈, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
적합한 부형제는, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 도큐세이트 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 벤조산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 스테아르산을 포함하는, 클러스터 75 화합물을 위한 술폰계 부형제 경구 정제 제제를 포함한다.
적합한 부형제는, 예를 들어, 염화 나트륨, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 벤질 알코올, 소르비톨, 사카린 나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산 무수물, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 말토덱스트린, 락트산, 및 글리세릴 트리아세테이트를 포함한다.
전달 장치
본 개시는 본 개시의 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 제공한다. 적합한 약물 전달 장치는 주사 장치(예를 들어, 주사기, 펜 주입기, 자동 주입기, 대용량 장치, 펌프, 관류 시스템, 또는 피하, 근육내, 또는 정맥내 전달을 위해 구성된 다른 장치); 피부 패치(예를 들어, 삼투압, 화학, 마이크로-니들); 흡입기(예를 들어, 비강 또는 폐); 이식가능한 장치; 및 위장관용 공급 시스템을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법
본 개시는 E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 E3 리가아제를 본 개시의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 경우들에서, E3 리가아제는 시험관내 세포에 존재한다. 일부 경우들에서, E3 리가아제는 개체에서 세포, 조직, 기관, 또는 세포외 유체에 존재한다.
E3 리가아제는 폴리펩티드의 복합체이다. 일부 경우들에서, E3 리가아제는 쿨린n-RING 리가아제이다. 일부 경우들에서, E3 리가아제는 CULE2 리가아제이다.
일부 경우들에서, 본 개시의 화합물은 FEM1B 폴리펩티드를 억제한다. 일부 경우들에서, E3 리가아제는 FEM1B 폴리펩티드를 포함하고; 예를 들어, 일부 경우들에서, E3 리가아제는 CUL2, EloB/C, RBX1, 및 FEM1B로 구성된다. FEM1B는 E3 리가아제의 구성요소이며, 기질 인식 아단위로서 작용할 수 있다.
일부 경우들에서, E3 리가아제 억제제는 화학식 (I)에 의해 기재되고:
화학식 (I)
여기서: X는 O, S 또는 NH2로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R1은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 경우들에서, R2는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아실, 아미노아실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 경우들에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 또는 티올로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R1은 티오펜, 치환된 티오펜, 페닐, 또는 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R1은 하기의 구조에 의해 설명된다:
여기서, Ra는 수소, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로부터 선택되고, 은 R1-C 결합을 나타낸다. 일부 경우들에서, R2는 알킬, 치환된 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, C1-C8 직쇄, C1-C8 분지쇄 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 벤질, 치환된 벤질, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R5는 수소, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로부터 선택된다.
일부 경우들에서, E3 리가아제 억제제는 화학식 (II)에 의해 기재되고:
화학식 (II)
여기서: R1은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R1은 페닐, 치환된 페닐, 피라졸, 치환된 피라졸, N-에틸-3-메틸 피라졸, N-메틸-5-메틸 피라졸, 피리딘, 또는 티오펜으로부터 선택될 수 있다.
일부 경우들에서, E3 리가아제 억제제는 화학식 (III)에 의해 기재되고:
화학식 (III)
여기서 R1은 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 또는 티올로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R1은 화학식으로 표시되고:
여기서 Ra는 C1-C8 알킬, 치환된 C1-C8 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸로부터 선택되며, 은 R1-N 결합을 나타낸다. 일부 경우들에서, C1-C8 알킬은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 일부 경우들에서, Ra는 페닐로 치환된 C2 알킬이다. 일부 경우들에서, R3은 히드록실, 알콕실, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 C1-C8 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R4는 히드록실, 알콕실, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 C1-C8 알킬로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R5는 히드록시, 알콕시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
일부 경우들에서, E3 리가아제 억제제는 화학식 (IV)에 의해 기재되고:
화학식 (IV)
여기서 R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 티오펜, 치환된 페닐, o-메톡시 페닐로부터 선택된다. 일부 경우들에서, R1은 화학식으로 표시되고:
여기서 은 R1-C 결합을 나타낸다. 일부 경우들에서, 화학식 (IV)는 R2 위치에 히드록실 및 R5 위치에 브롬을 포함한다.
일부 경우들에서, E3 리가아제는 하기의 인간 Fem1b 아미노산 서열의 하기 아미노산 서열의 아미노산 1-627에 대하여 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
MEGLAGYVYKAASEGKVLTLAALLLNRSESDIRYLLGYVSQQGGQRSTPLIIAARNGHAKVVRLLLEHYRVQTQQTGTVRFDGYVIDGATALWCAAGAGHFEVVKLLVSHGANVNHTTVTNSTPLRAACFDGRLDIVKYLVENNANISIANKYDNTCLMIAAYKGHTDVVRYLLEQRADPNAKAHCGATALHFAAEAGHIDIVKELIKWRAAIVVNGHGMTPLKVAAESCKADVVELLLSHADCDRRSRIEALELLGASFANDRENYDIIKTYHYLYLAMLERFQDGDNILEKEVLPPIHAYGNRTECRNPQELESIRQDRDALHMEGLIVRERILGADNIDVSHPIIYRGAVYADNMEFEQCIKLWLHALHLRQKGNRNTHKDLLRFAQVFSQMIHLNETVKAPDIECVLRCSVLEIEQSMNRVKNISDADVHNAMDNYECNLYTFLYLVCISTKTQCSEEDQCKINKQIYNLIHLDPRTREGFTLLHLAVNSNTPVDDFHTNDVCSFPNALVTKLLLDCGAEVNAVDNEGNSALHIIVQYNRPISDFLTLHSIIISLVEAGAHTDMTNKQNKTPLDKSTTGVSEILLKTQMKMSLKCLAARAVRANDINYQDQIPRTLEEFVGFH(서열번호 1).
일부 경우들에서, E3 리가아제는 하기의 마우스 Fem1b 아미노산 서열의 하기 아미노산 서열의 아미노산 1-627에 대하여 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
MEGLAGYVYKAASEGKVLTLAALLLNRSESDIRYLLGYVSQQGGQRSTPLIIAARNGHAKVVRLLLEHYRVQTQQTGTVRFDGYVIDGATALWCAAGAGHFEVVKLLVSHGANVNHTTVTNSTPLRAACFDGRLDIVKYLVENNANISIANKYDNTCLMIAAYKGHTDVVRYLLEQRADPNAKAHCGATALHFAAEAGHIDIVKELIKWRAAIVVNGHGMTPLKVAAESCKADVVELLLSHADCDRRSRIEALELLGASFANDRENYDIMKTYHYLYLAMLERFQDGDNILEKEVLPPIHAYGNRTECRNPQELEAIRQDRDALHMEGLIVRERILGADNIDVSHPIIYRGAVYADNMEFEQCIKLWLHALHLRQKGNRNTHKDLLRFAQVFSQMIHLNEAVKAPDIECVLRCSVLEIEQSMNRVKNISDADVHSAMDNYECNLYTFLYLVCISTKTQCSEEDQCRINKQIYNLIHLDPRTREGFSLLHLAVNSNTPVDDFHTNDVCSFPNALVTKLLLDCGAEVNAVDNEGNSALHIIVQYNRPISDFLTLHSIIISLVEAGAHTDMTNKQNKTPLDKSTTGVSEILLKTQMKMSLKCLAARAVRANDINYQDQIPRTLEEFVGFH(서열번호 2)
본원의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III 및 IV 중 어느 하나의 화합물; 도 1 내지 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물)은 화합물과 접촉되지 않은 E3 리가아제의 활성과 비교하여 E3 리가아제의 활성을 적어도 약 10% 만큼 억제할 수 있다. 일부 경우들에서, 본원의 화합물은 화합물과 접촉되지 않은 E3 리가아제의 활성과 비교하여 E3 리가아제의 활성을 10% 초과만큼 억제할 수 있다. 예를 들어, 본원의 화합물은 화합물과 접촉되지 않은 E3 리가아제의 활성과 비교하여 E3 리가아제의 활성을 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 또는 95-100% 만큼 억제할 수 있다.
일부 경우들에서, E3 리가아제는 시험관내 세포에 존재한다. 일부 경우들에서, E3 리가아제는 생체내 세포에 존재한다. 일부 경우들에서, 세포는 암 세포이다.
화합물이 E3 리가아제를 억제하는지 여부는 실시예에 기재된 것과 같은 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 하기의 아미노산 서열: RNKSSLLFKEEETRTPNCKYCSHPVLG(서열번호 3)를 갖고 형광 표지를 포함하는 펩티드를 기질로서 사용할 수 있고, E3 리가아제에 대한 억제 활성에 대해 시험되는 화합물의 존재 또는 부재하에 E3 리가아제와 접촉할 수 있다. 다른 예로서, 실시예에 기재된 바와 같은 데그론 리포터 검정을 사용하여 화합물이 E3 리가아제(예를 들어, FEM1B 폴리펩티드)를 억제하는지 여부를 결정할 수 있다. 화합물의 부재하에 E3 리가아제의 활성과 비교하여, 화합물의 존재하에서 E3 리가아제의 활성의 감소는 화합물이 E3 리가아제 활성을 억제한다는 것을 나타낸다.
치료 방법
본 개시의 화합물은 다양한 질병 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 개시는 개체에서 E3 리가아제의 활성을 선택적으로 억제하는 방법으로서:
i) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물; 및 ii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물의 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물은 개체에서 E3 리가아제의 활성을 선택적으로 억제하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 경우들에서, 본원의 화합물은 화합물과 접촉되지 않은 E3 리가아제의 활성과 비교하여 E3 리가아제의 활성을 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 또는 95-100% 만큼 억제할 수 있다.
일부 경우들에서, 본 개시의 치료 방법은 본 개시의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우들에서, 본 개시의 치료 방법은 상기 병태를 치료하는 것에 관한 2차 치료 방식 이외에 본 개시의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
암을 치료하는 방법
본 개시는 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본 개시의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 경우들에서, 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 암 세포의 수를 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 개체에서 암 세포의 수를, 조성물의 투여 전, 또는 조성물과 함께 투여되지 않은 개체에서 암 세포의 수와 비교하여, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 암 세포의 수를 검출 불가능한 수준으로 감소시키는 양이다.
일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 종양 질량을 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 개체에서 종양 질량을, 조성물의 투여 전, 또는 조성물과 함께 투여되지 않은 개체에서 종양 질량과 비교하여, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 생존 시간을 증가시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 본 개시의 조성물과 함께 투여되지 않은 개체의 예상 생존 시간과 비교하여, 개체의 생존 시간을 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 3개월 내지 6개월, 6개월 내지 1년, 1년 내지 2년, 2년 내지 5년, 5년 내지 10년, 또는 10년 초과만큼 증가시키는 양이다.
일부 경우들에서, 2차 치료 방식은 본 개시의 조성물 이외에 이를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 경우들에서, 2차 치료 방식은 화학요법, 호르몬 요법, 면역 요법, 또는 표적 요법으로부터 선택된다. 본 개시의 조성물의 투여 이외에 화학요법을 사용하는 경우에, 수많은 종류의 화학요법 약물을 사용할 수 있다. 본 개시의 방법에 사용되는 화학요법 약물의 유형은 알킬화제, 항대사물질, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제, 식물 알칼로이드, 코르티코스테로이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 알킬화제가 화학요법에 사용될 수 있다. 5-플루오로우라실(5-FU), 6-머캅토퓨린(6-MP), 시타라빈, 카페시타빈, 플루다라빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 티오구아닌 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 항대사물질들이 화학요법에 사용될 수 있다. 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 안트라시클린이 화학요법에 사용될 수 있다. 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 토포이소머라제 억제제가 화학요법에 사용될 수 있다. 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 식물 알칼로이드는 화학요법에 사용될 수 있다. 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 코르티코스테로이드가 화학요법에 사용될 수 있다.
본 개시의 조성물의 투여 이외에 호르몬 치료법을 사용하는 경우, 수많은 호르몬 치료 약물을 사용할 수 있다. 본 개시의 방법에 사용되는 호르몬 치료 약물은 비제한적으로 타목시펜, 레트로졸, 아비라테론, 랄록시펜, 프레드니손 등을 포함한다.
본 개시의 조성물의 투여 이외에 면역치료를 사용하는 경우, 수많은 면역 치료 약물/단일클론 항체를 사용할 수 있다. 본 개시의 방법에 사용되는 면역 치료 약물/단일클론 항체는 비제한적으로 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 엘로투주맙, 오파투무맙, 니볼루맙, 팜브롤리주맙, 리툭시맙, 두르발루맙, 마그롤리맙, 인터페론, 인터루킨 등을 포함한다.
본 개시의 조성물의 투여 이외에 표적 치료를 사용하는 경우, 수많은 면역 약물/단일클론 항체를 사용할 수 있다. 본 개시의 방법에 사용되는 표적화된 치료 약물/단일클론 항체는 비제한적으로 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 오시머티닙, 올라파리브, 루카파리브, 니라파리브, 탈라파리브, 룩솔리티닙, 페드라티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙 등을 포함한다.
대사 장애를 치료하는 방법
본 개시는 대사 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 대사 장애를 갖는 개체에게 본 개시의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 대사 장애는 비만, 제1형 당뇨병(T1D), 제II형 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 및 간 지방증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우들에서, 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 이상 증상을 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 개체에서 대사 장애의 이상 증상을, 조성물의 투여 전, 또는 조성물과 함께 투여되지 않은 개체에서 증상과 비교하여, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 이상 증상을 검출 불가능한 수준으로 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 본 개시의 조성물과 함께 투여되지 않은 개체의 예상 생존 시간과 비교하여, 개체의 생존 시간을 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 3개월 내지 6개월, 6개월 내지 1년, 1년 내지 2년, 2년 내지 5년, 5년 내지 10년, 또는 10년 초과만큼 증가시키는 양이다.
본 개시의 방법을 사용하는 치료에 적합한 대상체는 T1D, 제II형 당뇨병, NAFLD, NASH, 또는 간 지방증과 같은 대사 장애로 진단된 개체를 포함한다. 일부 경우들에서, 개체는 체질량 지수가 30 kg/m2 초과이다.
일부 경우들에서, 2차 치료 방식은 본 개시의 조성물 이외에 이를 필요로 하는 개체에서 대사 장애를 치료하기 위해 사용된다. 2차 치료 양식은 치료되는 질병 또는 장애에 관한 것일 수 있다. 본 개시에서 사용되는 2차 치료 방식은 제한없이 인슐린, 글루카곤, 스타틴, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 글리나이드, 메트포르민, 전분 차단제, 인크레틴 요법, 프람린티드, SGLT2 억제제 등을 포함한다. 인슐린이 2차 치료 방식으로서 사용되는 경우, 초속효성 인슐린, 속효성 인슐린, 중간형 인슐린, 지속형 인슐린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 인슐린이 사용될 수 있다. 일부 경우들에서, 투여된 인슐린은 상기 열거된 인슐린의 조합이다. 스타틴이 2차 치료 방식으로 사용되는 경우, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 스타틴이 사용될 수 있다. 티알졸리딘디온이 2차 치료 방식으로 사용되는 경우, 로시글리타존, 피오글리타존 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 티알졸리딘디온이 사용될 수 있다. 설포닐우레아가 2차 치료 방식으로서 사용되는 경우, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 설포닐우레아가 사용될 수 있다. 글리나이드가 2차 치료 방식으로 사용되는 경우, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 글리나이드가 사용될 수 있다. 전분 차단제가 2차 치료 방식으로서 사용되는 경우, 아카보즈, 미글리톨 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 전분 차단제가 사용될 수 있다. 인크레틴 요법이 2차 치료 방식으로 사용되는 경우, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 엑세나티드, 리라글루티드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 인크레틴 요법이 사용될 수 있다. SGLT2 억제제가 2차 치료 방식으로 사용되는 경우, 카나글리플로진, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 SGLT2 억제제가 사용될 수 있다.
미토콘드리아 질환을 치료하는 방법
본 개시는 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 미토콘드리아 질환은 종종 ATP 생성의 조절 이상 및 산화/환원 스트레스의 결과이다. 미토콘드리아 질환은 또한 미토콘드리아 DNA(mtDNA), 또는 미토콘드리아 성분에 대해 코딩하는 핵 유전자에서 돌연변이(후천성 또는 유전성)에 의해 발생될 수 있다. 약물, 감염 또는 기타 환경 요인의 부작용으로 인한 후천성 미토콘드리아 기능장애의 결과일 수도 있다. 옥살레이트는 미토콘드리아 기능장애를 발생시킬 것으로 공지된 세포에 들어갈 수 있다.
특정 구현예들에서, 상기 방법은 미토콘드리아 질환의 치료에 사용되며, 예를 들어, 미토콘드리아 근병증, 당뇨병 및 난청(DAD), 레버 유전성 시신경병증, 레이 증후군, 신경병증, 운동실조증, 망막염, 색소변성증, 및 안검하수(NARP), 근육신경원성 위장관 뇌병증(MNGIE), 불균일 적색 섬유를 갖는 근간막 간질(MERRF), 미토콘드리아 뇌병증, 젖산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 근이영양증, 루게릭병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환(NASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 간 지방증, 폐 선암종 및 암 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 다른 병태 및 장애는 비만, 만성 피로 증후군, 노화, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 및 심근병증을 포함한다.
정신 장애를 치료하는 방법
본 개시는 개체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서, 본 개시의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 경우들에서, 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 이상 증상을 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 개체에서 이상 증상을, 조성물의 투여 전, 또는 조성물과 함께 투여되지 않은 개체에서 증상과 비교하여, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때 개체에서 이상 증상을 검출 불가능한 수준으로 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 "유효량"은, 이를 필요로 하는 개체에게 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 본 개시의 조성물과 함께 투여되지 않은 개체의 예상 생존 시간과 비교하여, 개체의 생존 시간을 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 3개월 내지 6개월, 6개월 내지 1년, 1년 내지 2년, 2년 내지 5년, 5년 내지 10년, 또는 10년 초과만큼 증가시키는 양이다.
특정 구현예들에서, 상기 방법은, 예를 들어, 알츠하이머병, 증후군성 지적 장애, 정신분열증 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미토콘드리아 질환의 치료에 사용된다.
일부 경우들에서, 2차 치료 방식은 본 개시의 조성물 이외에 이를 필요로 하는 개체에서 정신 장애를 치료하기 위해 사용된다. 2차 치료 양식은 치료되는 질병 또는 장애에 관한 것일 수 있다. 본 개시에 사용되는 2차 치료 방식은 제한 없이 콜린에스테라제, 메만틴, 향정신성 약물 등을 포함한다. 콜린에스테라제가 2차 치료 방식으로서 사용되는 경우, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 콜린에스테라제가 사용될 수 있다. 향정신성 약물이 2차 치료 방식으로서 사용되는 경우, 리스페리돈, 카르바마제핀, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 탄산리튬, 메틸페니데이트, 프로사이클리딘, 아리피프라졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 페르페나진 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 향정신성 약물이 사용될 수 있다.
치료에 적합한 대상체
본 개시의 방법을 이용한 치료에 적합한 대상체는 암을 갖는 것으로 진단받은 개체, 암에 대해 치료되었지만 치료에 반응하지 못한 개체, 및 암에 대해 치료되었고 초기에 반응했지만 후속적으로 치료에 불응하게 된 개체를 포함하는, 암을 갖는 개체를 포함한다. 본 개시의 방법을 이용한 치료에 적합한 대상체는 대사 장애를 갖는 것으로 진단된 개체, 및 대사 장애에 대해 치료되었지만 치료에 반응하지 못한 개체를 포함하는, 대사 장애를 갖는 개체를 포함한다. 본 개시의 방법을 이용한 치료에 적합한 대상체는 정신 장애를 갖는 것으로 진단된 개체, 및 정신 장애에 대해 치료되었지만 치료에 반응하지 못한 개체를 포함하는, 정신 장애를 갖는 개체를 포함한다.
제제
적합한 제제가 상기에 기재되어 있으며, 여기서 적합한 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 경우들에서, 적합한 제제는: a) 본 개시의 화학식 I, II, III, 또는 IV를 포함하는 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물; 및 b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 상기 기재되어 있다.
투여량
적합한 투여량은 다양한 임상 인자에 기초하여 주치의 또는 다른 자격이 있는 의료 인자에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여될 특정 화합물, 환자의 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 많은 인자에 의존한다. 본 개시의 조성물은 용량 당 1 ng/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중 사이, 예를 들어, 0.1 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중 사이, 예를 들어, 0.5 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중 사이의 양으로 투여될 수 있지만; 특히 상기 언급된 요인들을 고려하여, 상기 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량이 고려된다. 요법이 지속적인 주입인 경우, 이는 또한 분당 체중 킬로그램당 1 μg 내지 10 mg의 범위일 수 있다. 본 개시의 조성물은 약 1 mg/kg 체중 내지 50 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 1 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중 내지 약 15 mg/kg 체중, 약 15 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중 내지 약 25 mg/kg 체중, 약 25 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중 내지 약 35 mg/kg 체중, 약 35 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중, 또는 약 40 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다.
일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 적합한 용량은 체중 kg 당 0.01 μg 내지 100 g, 체중 kg 당 0.1 μg 내지 10 g, 체중 kg 당 1 μg 내지 1 g, 체중 kg 당 10 μg 내지 100 mg, 체중 kg 당 100 μg 내지 10 mg, 또는 체중 kg 당 100 μg 내지 1 mg 이다. 당업자는 체액 또는 조직에서 투여제의 측정된 체류 시간 및 농도에 기초하여 투약에 대한 반복률을 쉽게 추정할 수 있다. 성공적인 치료 후, 환자에게 질병 상태의 재발을 방지하기 위해 유지 요법을 받게 하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 본 개시의 다량체 폴리펩티드는 체중 kg 당 0.01 μg 내지 100 g, 체중 kg 당 0.1 μg 내지 10 g, 체중 kg 당 1 μg 내지 1 g, 체중 kg 당 10 μg 내지 100 mg, 체중 kg 당 100 μg 내지 10 mg, 또는 체중 kg 당 100 μg 내지 1 mg 범위의 유지 용량으로 투여된다.
당업자는 용량 수준이 본 개시의 특정 조성물, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성의 함수로서 가변될수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일부 경우들에서, 본 개시의 조성물의 다중 용량이 투여된다. 본 개시의 조성물의 투여 빈도는 다양한 인자 중 임의의 것, 예를 들어, 증상의 중증도 등에 따라 가변될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 매월 1회, 매월 2회, 매월 3회, 격주(qow), 매주 1회(qw), 매주 2회(biw), 매주 3회(tiw), 매주 4회, 매주 5회, 매주 6회, 격일(qod), 매일(qd), 하루에 2회(qid), 또는 하루에 3회(tid)로 투여된다.
본 개시의 조성물의 투여 기간, 예를 들어, 본 개시의 조성물이 다양한 인자 중 임의의 것, 예를 들어, 환자 반응 등에 따라 가변될 수 있는 기간일 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 조성물은 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 초과에 걸친 기간 동안 투여될 수 있다.
투여 경로
활성제(본 개시의 조성물 또는 화합물)는 전신 및 국소적 투여 경로뿐만 아니라 생체 내 및 생체 외 방법을 포함하는, 약물 전달에 적합한 임의의 입수가능한 방법 및 경로를 사용하여 개체에게 투여된다.
통상적이고 약학적으로 허용가능한 투여 경로는 종양내, 종양내, 근육내, 근육내, 기관내, 뇌내, 피하, 피내, 국소 적용, 정맥내, 동맥내, 직장, 비강, 경구, 및 다른 장내 및 비경구 투여 경로를 포함한다. 투여 경로는 원하는 경우 조합되거나, 본 개시의 조성물 및/또는 원하는 효과에 따라 조정될 수 있다. 본 개시의 조성물은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 근육내로 투여된다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 국소적으로 투여된다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 종양내로 투여된다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 강내 투여된다. 일부 경우들에서, 본 개시의 조성물은 피하 투여된다.
본 개시의 조성물은 전신 또는 국소 경로를 포함하는, 통상적인 약물의 전달에 적합한 임의의 입수가능한 통상적인 방법 및 경로를 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 개시의 방법에 사용하기 위해 고려되는 투여 경로는 장, 비경구, 및 흡입 경로를 포함하지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
흡입 투여 이외의 비경구 투여 경로는 국소, 경피, 피하, 근육내, 안와내, 낭내, 척수내, 흉골내, 종양내, 뇌내 및 정맥내 경로, 즉, 소화관을 통한 것 이외의 임의의 투여 경로를 포함하지만, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여는 본 개시의 조성물의 전신 또는 국소 전달을 달성하기 위해 실시될 수 있다. 전신 전달이 요구되는 경우, 투여는 전형적으로 약학적 제제의 침습적 또는 전신적으로 흡수된 국소 또는 점막 투여를 수반한다.
PROTAC
본 개시는 관심 단백질의 표적 분해를 위한 이작용성 화합물을 제공한다.
본 개시에 적용 가능한 소분자의 한 종류는 분해자 분자이다. 단백질 분해 표적 키메라(proteolysis Targeting Chimera, PROTAC) 기술은 프로테아좀에 의한 유비퀴틴화 및 제거를 위해 표적 단백질을 모집하는 작은 분자를 사용한다(예를 들어, Bondeson and Crews, Targeted Protein Degradation by Small Molecules, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017 Jan. 6; 57: 107-123; Lai et al., Modular PROTAC Design for the Degradation of Oncogenic BCR-ABL Angew Chem Int Ed Engl. 2016 Jan. 11; 55(2): 807-810; 및 Zhou et al., Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression. J. Med. Chem. 2018, 61, 462-481) 을 참조한다.
PROTAC는 표적 단백질에 결합하는 리간드, E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 리간드, 및 이들 두 리간드를 접합하기 위한 링커의 세 가지 화학 요소를 갖는 헤테로이작용성 소분자이다. PROTAC는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 표적 단백질을 분해하는 화학적 녹다운 전략이다. 전통적인 억제제의 경쟁적 및 점유 주도 공정과 달리, PROTAC는 낮은 노출에서 표적 단백질 분해를 촉진할 수 있는 작용 모드에서 촉매적이다.
PROTAC 분자는 또한 "이작용성 분자"로 지칭될 수 있다. 일부 경우들에서, 본 개시는: i) Fem1b E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(ubiquitin ligase binding moiety, ULM)(즉, E3 유비퀴틴 리가아제 또는 "ULM" 기에 대한 리간드); 및 ii) 직접적으로 또는 화학적 링커를 통해 연결된 단백질 표적화 모이어티(protein targeting moiety, PTM)(즉, 단백질/폴리펩티드 표적화 리간드 또는 "PTM" 기)를 포함하는 이작용성 분자를 제공하고, 여기서 ULM은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화학 구조에 따른 기 또는 도 1 내지 도 4 중 임의의 것에 도시된 화합물이고, PTM은 표적화된 단백질 분해의 표적 폴리펩티드에 결합하는 리간드이다.
본 개시의 비-제한적인 양태들의 예들
구현예들을 포함하는, 상기 기재된 본원의 요지의 양태들은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양태들 또는 구현예들과 조합하여 유익할 수 있다. 전술한 설명을 제한하지 않고, 본 개시의 특정 비제한적인 양태들이 하기에 제공된다. 본 개시를 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적으로 넘버링된 양태들의 각각은 선행하는 또는 후속하는 개별적으로 넘버링된 양태들 중 임의의 것과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이는 양태들의 모든 이러한 조합들에 대한 지원을 제공하기 위한 것이며, 하기에서 명시적으로 제공되는 양태들의 조합들로 제한되지 않는다:
양태 1. 조성물로서:
a1) 화학식 (I)의 화합물로서:
(I)
여기서:
X는 O, S 또는 NH이고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아실, 아미노아실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이며; 그리고
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 티올로부터 선택되는, 화합물; 및
b1) 약학적으로 허용가능한 부형제; 또는
a2) 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 화합물; 및
b2) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
양태 2. 양태 1에 있어서,
R1은 티오펜 또는 치환된 티오펜인, 조성물.
양태 3. 양태 1에 있어서,
R1은 페닐 또는 치환된 페닐인, 조성물.
양태 4. 양태 3에 있어서,
R1은 하기와 같고:
여기서 Ra는 수소, 히드록실 또는 할로겐이며, 그리고
은 R1-C 결합을 나타내는, 조성물.
양태 5. 양태 4에 있어서,
Ra는 수소, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐인, 조성물.
양태 6. 양태 1 내지 양태 5 중 어느 한 양태에 있어서,
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴인, 조성물.
양태 7. 양태 6에 있어서,
R2는 C1-C8 직쇄 또는 C1-C8 분지쇄 알킬인, 조성물.
양태 8. 양태 7에 있어서,
R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택되는, 조성물.
양태 9. 양태 6에 있어서,
R2는 벤질 또는 치환된 벤질인, 조성물.
양태 10. 양태 9에 있어서,
R2는 할로겐-치환된 벤질이고, 여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는, 조성물.
양태 11. 양태 1 내지 양태 5 중 어느 한 양태에 있어서,
R5는 수소, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐인, 조성물.
양태 12. 조성물로서:
화학식 (II)의 화합물로서:
(II)
여기서 R1은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬인, 화합물; 및
약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
양태 13. 양태 12에 있어서,
R1은 페닐 또는 치환된 페닐인, 조성물.
양태 14. 양태 13에 있어서,
R1은 할로겐-치환된 페닐이고, 여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는, 조성물.
양태 15. 양태 12에 있어서,
R1은 피라졸 또는 치환된 피라졸인, 조성물.
양태 16. 양태 15에 있어서,
R1은 N-에틸-3-메틸 피라졸인, 조성물.
양태 17. 양태 15에 있어서,
R1은 N-메틸-5-메틸 피라졸인, 조성물.
양태 18. 양태 12에 있어서,
R1은 피리딘인, 조성물.
양태 19. 양태 12에 있어서,
R1은 티오펜인, 조성물.
양태 20. 조성물로서:
화학식 (III)의 화합물로서:
(III)
여기서:
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노 및 티올로부터 선택되는, 화합물; 및
약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
양태 21. 양태 20에 있어서,
R7은 수소인, 조성물.
양태 22. 양태 20에 있어서,
R7은 니트로인, 조성물.
양태 23. 양태 20 내지 양태 22 중 어느 한 양태에 있어서,
R1는 아실인, 조성물.
양태 24. 양태 23에 있어서,
R1은 하기와 같고:
여기서 Ra는 C1-C8 알킬 또는 치환된 C1-C8 알킬이며, 그리고
은 R1-N 결합을 나타내는, 조성물.
양태 25. 양태 24에 있어서,
Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택되는, 조성물.
양태 26. 양태 24에 있어서,
Ra는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C8 알킬인, 조성물.
양태 27. 양태 26에 있어서,
Ra는 페닐로 치환된 C2 알킬인, 조성물.
양태 28. 양태 20 내지 양태 27 중 어느 한 양태에 있어서,
R3은 히드록시인, 조성물.
양태 29. 양태 20 내지 양태 27 중 어느 한 양태에 있어서,
R3은 알콕시인, 조성물.
양태 30. 양태 26에 있어서,
R3은 메톡시 또는 에톡시인, 조성물.
양태 31. 양태 20 내지 양태 27 중 어느 한 양태에 있어서,
R3은 C1-C8 알킬인, 조성물.
양태 32. 양태 31에 있어서,
R3은 메틸인, 조성물.
양태 33. 양태 20 내지 양태 32 중 어느 한 양태에 있어서,
R4는 히드록시인, 조성물.
양태 34. 양태 20 내지 양태 32 중 어느 한 양태에 있어서,
R4는 알콕시인, 조성물.
양태 35. 양태 34에 있어서,
R4는 메톡시 또는 에톡시인, 조성물.
양태 36. 양태 20 내지 양태 32 중 어느 한 양태에 있어서,
R4는 C1-C8 알킬인, 조성물.
양태 37. 양태 26에 있어서,
R4는 메틸인, 조성물.
양태 38. 양태 20 내지 양태 37 중 어느 한 양태에 있어서,
R5는 히드록시인, 조성물.
양태 39. 양태 20 내지 양태 37 중 어느 한 양태에 있어서,
R5는 알콕시인, 조성물.
양태 40. 양태 39에 있어서,
R5는 메톡시 또는 에톡시인, 조성물.
양태 41. 양태 20 내지 양태 37 중 어느 한 양태에 있어서,
R5는 C1-C8 알킬인, 조성물.
양태 42. 양태 26에 있어서,
R5는 메틸인, 조성물.
양태 43. 조성물로서:
화학식 (IV)의 화합물로서:
(IV)
여기서:
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 티올 및 티올레이트로부터 선택되는, 화합물; 및
약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
양태 44. 양태 43에 있어서,
R1은 티오펜인, 조성물.
양태 45. 양태 43에 있어서,
R1은 치환된 페닐인, 조성물.
양태 46. 양태 45에 있어서,
R1은 o-메톡시 페닐인, 조성물.
양태 47. 양태 45에 있어서,
R1은 하기와 같고:
은 R1-C 결합을 나타내는, 조성물.
양태 48. 양태 43에 있어서,
R2는 히드록실이며; 그리고
R5는 브롬인, 조성물.
양태 49. 양태 43에 있어서,
R2는 메틸티올레이트인, 조성물.
양태 50. 양태 1 내지 양태 49 중 어느 한 양태에 있어서,
약학적으로 허용가능한 부형제는 디메틸 설폭사이드가 아닌, 조성물.
양태 51. 양태 1 내지 양태 50 중 어느 한 양태에 있어서,
조성물은 무균인, 조성물.
양태 52. 양태 1 내지 양태 51 중 어느 한 양태의 조성물을 포함하는, 약물 전달 장치.
양태 53. 양태 52에 있어서,
장치는 조성물을 포함하는 주사기를 포함하는, 약물 전달 장치.
양태 54. 양태 52에 있어서,
장치는 펌프를 포함하는, 약물 전달 장치.
양태 55. 세포에서 E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법으로서,
세포를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양태 56. 양태 55에 있어서,
E3 리가아제는 Fem1b인, 방법.
양태 57. 양태 55 또는 양태 56에 있어서,
세포는 암세포인, 방법.
양태 58. 개체에서 암을 치료하는 방법으로서,
양태 1 내지 양태 51 중 어느 한 양태의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 59. 양태 58에 있어서,
암은 폐 선암종인, 방법.
양태 60. 양태 58 또는 양태 59에 있어서,
적어도 하나의 추가의 암 화학요법제 또는 항암 폴리펩티드를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
양태 61. 양태 58 내지 양태 60 중 어느 한 양태에 있어서,
조성물은 경구, 복강내, 근육내, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
양태 62. 개체에서 대사 장애를 치료하는 방법으로서,
양태 1 내지 양태 51 중 어느 한 양태의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 63. 양태 62에 있어서,
대사 장애는 당뇨병인, 방법.
양태 64. 양태 63에 있어서,
당뇨병은 제2형 당뇨병인, 방법.
양태 65. 양태 62에 있어서,
대사 장애는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)인, 방법.
양태 66. 양태 65에 있어서,
NAFLD는 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함하는, 방법.
양태 67. 양태 65에 있어서,
NAFLD는 간 지방증을 포함하는, 방법.
양태 68. 양태 62 내지 양태 67 중 어느 한 양태에 있어서,
개체는 30 kg/m2 초과의 체질량 지수를 갖는, 방법.
양태 69. 양태 62 내지 양태 68 중 어느 한 양태에 있어서,
조성물은 경구, 복강내, 근육내, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
양태 70. 양태 62 또는 양태 69 중 어느 한 양태에 있어서,
대사 장애를 치료하는 적어도 하나의 추가 제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
양태 71. 양태 70에 있어서,
적어도 하나의 추가 제제는 인슐린, 글루카곤, 스타틴, 및 티아졸리디네디온으로부터 선택되는, 방법.
양태 72. 암세포의 증식을 억제하는 방법으로서,
세포를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양태 73. 개체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
양태 1 내지 양태 51 중 어느 한 양태의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 74. 양태 73에 있어서,
정신 장애는 증후군성 지적 장애인, 방법.
실시예
하기의 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 제조 및 사용 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위한 것이며, 본 발명자가 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며 하기의 실험이 모두 또는 단지 실시되는 실험임을 나타내기 위한 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확도를 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오차 및 편차가 설명되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이며, 압력은 대기압 또는 이에 가까운 기압이다. 표준 약어가 사용될 수 있으며, 예를 들어, bp, 염기쌍(들); kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 sec, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들); aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내(로); i.p., 복강내(로); s.c., 피하(로) 등이 있다.
실시예 1: Fem1b 억제제의 식별
화학 라이브러리 조성물
각각 1,200개 및 4,170개의 소분자 화합물을 함유하는 식품 의약국(FDA) 승인 및 생활성 화학 라이브러리를 384웰 마스터 플레이트(Targetmol, 매사추세츠주 웰슬리힐 소재) 및 2 mM 스크리닝 마스터 플레이트에 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중 10 mM로 보관하였다. 각각 100,000개 및 15,000개의 소분자 화합물을 함유하는 다양성 및 항균 화학 라이브러리를 동일한 저장 조건으로 (Chemdiv, San Diego, CA)에서 구입하였다. 2%의 DMSO 농도를 갖는 40 μΜ의 최종 농도로 Cybio Well Vario 액체 핸들러(Analytik Jena, 독일 예나 소재)를 사용하여 0.5 μl의 2 mM 농도 스크리닝 마스터 플레이트를 384웰 비결합 플레이트(Greiner, 781900)에 스팟팅함으로써 1차 스크리닝 플레이트를 생성하였다.
히트(hit)를 10 mM 마스터 플레이트로부터 체리 피킹(cherry pick)하고, 테칸 프리덤 에보(Tecan Freedom Evo) 150 (Tecan Systems Inc, 캘리포니아주 새너제이 소재)으로 연속 희석하였다.
형광 편광 스크린
형광 편광 스크린을 위해, 마우스 MBP-FEM1B 및 돌연변이체(예를 들어, FEB1B의 R126A 돌연변이체)를 이전에 기재된 바와 같이 정제하였고(Manford et al. (2020) Cell 183:46) TAMRA-표지된 폴리큘린-상호작용 단백질 1(FNIP1) 펩티드(5,6-TAMRA- RNKSSLLFKESEETRTPNCKYCSHPVLG; 서열번호 3)는 Koch Institute/MIT Biopolymers lab에서 구입하였다. 펩타드를 DMSO 중에 4 mM 농도로 재현탁시키고, 결합 완충액(40 mM HEPES 7.5, 150 mM NaCl, 0.2% NP40 치환기 및 100 μΜ TCEP(트리스(2-카르복시에틸)포스핀 염산염)) 중에 200 μΜ 스톡 농도로 희석하고 분취하였다. 스크린 당일, MBP-FEM1B 및 FNIP1 펩티드 둘 모두를 각각 250 nM 및 100 nM의 결합 완충액으로 희석하였다. Cybio Well Vario 액체 핸들러(Analytik Jena, 독일 예나 소재)를 사용하여 각 웰에 12.5 μl의 MBP-FEM1B를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 12.5 μl의 FNIP1 펩티드를 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도를 펩티드에 대해 50 nM, MBP-FEM1B에 대해 125 nM, 및 각각의 화합물에 대해 40 μΜ로 하였다.
플레이트를 QInstruments BioShake ELM3000 오비탈 진탕기(QInstruments, 독일 예나 소재)를 사용하여 2400 rpm에서 45초 동안 혼합하고, 60분의 인큐베이션 후 플레이트를 2104 Envision 플레이트 판독기(퍼킨 엘머, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서 측정하였다. 데이터를 mP 값(1000*(S-G*P)/(S+G*P), S = 595s 채널 2 및 P = 595p 채널 1, G = 1.1)으로부터 계산하고, 배경 제거는 펩티드 전용 대조군 플레이트로부터 계산하였다. 각 분석 군은 펩티드 및 DMSO 단독 플레이트, 및 양성 대조군으로서(80 μΜ 내지 ~156 nM의 2배 희석) TPEN (N,N,N',N'-테트라키스(2-피리딜메틸)에틸렌디아민, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), P4413)의 용량 반응을 함유하는 FEM1B-FNIP1 펩티드 DMSO 단독 플레이트를 포함하였다. 데이터를 각 플레이트 상의 DMSO 단독 대조군으로 정규화하였다.
FNIP1 등급 리포터 분석
HEK293T 세포를 6웰 플레이트의 웰 당 300k 세포로 접종하였다. 다음날 세포를 12 μg 폴리에틸렌이민(PEI, 폴리사이언스(Polysciences) 23966-1)을 갖는 300 μl Opti-MEM(써모 피셔(Thermo Fisher), 31985-070) 중의 0.1 μg의 FEM1B 미토콘드리아 리포터(FNIP1(562-591)-GFP-GlySer48 링커-OMP25(110-145)-IRES-mCherry) 및 1.9 μg의 pCS2+로 이루어진 60 μl의 형질감염 혼합물로 형질감염시켰다. 형질감염 12시간 후, 20 μΜ의 표시된 화합물 또는 DMSO를 첨가하였다. 처리 12시간 후, 세포를 트립신 처리하고, 스핀 다운하고, DMEM + 10% 소 태아 혈청(FBS)에 재현탁시키고, 포르테사(Fortessa) X20 상에서 분석하였다. 데이터를 FlowJo를 사용하여 처리하였다.
1차 스크린의 결과
1차 스크린의 결과는 도 1에 도시되어 있다.
2차 스크린
FNIP1 데그론은 미토콘드리아 표적화 서열 및 GFP와 함께 프레임 내에 클로닝되었고, mCherry 형광 단백질("미토-리포터(mito-reporter)")과 함께 발현되었다. GFP 및 mCherry 둘 모두는 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 측정하였다. 2차 스크린의 결과는 도 2A-2O에 도시되어 있다.
데그론-GFP 및 mCherry 신호 사이의 비는 FEM1B-의존성 분해에 의존하는 GFP 융합의 안정성을 나타낸다(분포가 낮은 GFP/mCherry 비인 경우, 즉, 그래프에서 좌측에 있는 경우, 데그론이 분해되고; 비가 더 높은 경우, 즉, 활성 화합물에서 보이는 바와 같이 그래프에서 우측으로 이동한 경우, 데그론이 안정화된다).
추가 화합물
스크린에서 식별된 추가의 화합물이 도 3 및 도 4에 도시되어 있다.
본 발명은 이의 특정 구현예들에 대하여 기재되었지만, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적인 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있고 균등물로 대체될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계를 적응시키기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정들은 본원에 첨부된 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
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Asp Ile Val Lys Tyr Leu Val Glu Asn Asn 130 135 140 Ala Asn Ile Ser Ile Ala Asn Lys Tyr Asp Asn Thr Cys Leu Met Ile 145 150 155 160 Ala Ala Tyr Lys Gly His Thr Asp Val Val Arg Tyr Leu Leu Glu Gln 165 170 175 Arg Ala Asp Pro Asn Ala Lys Ala His Cys Gly Ala Thr Ala Leu His 180 185 190 Phe Ala Ala Glu Ala Gly His Ile Asp Ile Val Lys Glu Leu Ile Lys 195 200 205 Trp Arg Ala Ala Ile Val Val Asn Gly His Gly Met Thr Pro Leu Lys 210 215 220 Val Ala Ala Glu Ser Cys Lys Ala Asp Val Val Glu Leu Leu Leu Ser 225 230 235 240 His Ala Asp Cys Asp Arg Arg Ser Arg Ile Glu Ala Leu Glu Leu Leu 245 250 255 Gly Ala Ser Phe Ala Asn Asp Arg Glu Asn Tyr Asp Ile Ile Lys Thr 260 265 270 Tyr His Tyr Leu Tyr Leu Ala Met Leu Glu Arg Phe Gln Asp Gly Asp 275 280 285 Asn Ile Leu Glu Lys Glu Val Leu Pro Pro Ile His Ala Tyr Gly Asn 290 295 300 Arg Thr Glu Cys Arg Asn Pro Gln Glu Leu Glu Ser Ile Arg Gln Asp 305 310 315 320 Arg Asp Ala Leu His Met Glu Gly Leu Ile Val Arg Glu Arg Ile Leu 325 330 335 Gly Ala Asp Asn Ile Asp Val Ser His Pro Ile Ile Tyr Arg Gly Ala 340 345 350 Val Tyr Ala Asp Asn Met Glu Phe Glu Gln Cys Ile Lys Leu Trp Leu 355 360 365 His Ala Leu His Leu Arg Gln Lys Gly Asn Arg Asn Thr His Lys Asp 370 375 380 Leu Leu Arg Phe Ala Gln Val Phe Ser Gln Met Ile His Leu Asn Glu 385 390 395 400 Thr Val Lys Ala Pro Asp Ile Glu Cys Val Leu Arg Cys Ser Val Leu 405 410 415 Glu Ile Glu Gln Ser Met Asn Arg Val Lys Asn Ile Ser Asp Ala Asp 420 425 430 Val His Asn Ala Met Asp Asn Tyr Glu Cys Asn Leu Tyr Thr Phe Leu 435 440 445 Tyr Leu Val Cys Ile Ser Thr Lys Thr Gln Cys Ser Glu Glu Asp Gln 450 455 460 Cys Lys Ile Asn Lys Gln Ile Tyr Asn Leu Ile His Leu Asp Pro Arg 465 470 475 480 Thr Arg Glu Gly Phe Thr Leu Leu His Leu Ala Val Asn Ser Asn Thr 485 490 495 Pro Val Asp Asp Phe His Thr Asn Asp Val Cys Ser Phe Pro Asn Ala 500 505 510 Leu Val Thr Lys Leu Leu Leu Asp Cys Gly Ala Glu Val Asn Ala Val 515 520 525 Asp Asn Glu Gly Asn Ser Ala Leu His Ile Ile Val Gln Tyr Asn Arg 530 535 540 Pro Ile Ser Asp Phe Leu Thr Leu His Ser Ile Ile Ile Ser Leu Val 545 550 555 560 Glu Ala Gly Ala His Thr Asp Met Thr Asn Lys Gln Asn Lys Thr Pro 565 570 575 Leu Asp Lys Ser Thr Thr Gly Val Ser Glu Ile Leu Leu Lys Thr Gln 580 585 590 Met Lys Met Ser Leu Lys Cys Leu Ala Ala Arg Ala Val Arg Ala Asn 595 600 605 Asp Ile Asn Tyr Gln Asp Gln Ile Pro Arg Thr Leu Glu Glu Phe Val 610 615 620 Gly Phe His 625 <210> 2 <211> 627 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Met Glu Gly Leu Ala Gly Tyr Val Tyr Lys Ala Ala Ser Glu Gly Lys 1 5 10 15 Val Leu Thr Leu Ala Ala Leu Leu Leu Asn Arg Ser Glu Ser Asp Ile 20 25 30 Arg Tyr Leu Leu Gly Tyr Val Ser Gln Gln Gly Gly Gln Arg Ser Thr 35 40 45 Pro Leu Ile Ile Ala Ala Arg Asn Gly His Ala Lys Val Val Arg Leu 50 55 60 Leu Leu Glu His Tyr Arg Val Gln Thr Gln Gln Thr Gly Thr Val Arg 65 70 75 80 Phe Asp Gly Tyr Val Ile Asp Gly Ala Thr Ala Leu Trp Cys Ala Ala 85 90 95 Gly Ala Gly His Phe Glu Val Val Lys Leu Leu Val Ser His Gly Ala 100 105 110 Asn Val Asn His Thr Thr Val Thr Asn Ser Thr Pro Leu Arg Ala Ala 115 120 125 Cys Phe Asp Gly Arg Leu Asp Ile Val Lys Tyr Leu Val Glu Asn Asn 130 135 140 Ala Asn Ile Ser Ile Ala Asn Lys Tyr Asp Asn Thr Cys Leu Met Ile 145 150 155 160 Ala Ala Tyr Lys Gly His Thr Asp Val Val Arg Tyr Leu Leu Glu Gln 165 170 175 Arg Ala Asp Pro Asn Ala Lys Ala His Cys Gly Ala Thr Ala Leu His 180 185 190 Phe Ala Ala Glu Ala Gly His Ile Asp Ile Val Lys Glu Leu Ile Lys 195 200 205 Trp Arg Ala Ala Ile Val Val Asn Gly His Gly Met Thr Pro Leu Lys 210 215 220 Val Ala Ala Glu Ser Cys Lys Ala Asp Val Val Glu Leu Leu Leu Ser 225 230 235 240 His Ala Asp Cys Asp Arg Arg Ser Arg Ile Glu Ala Leu Glu Leu Leu 245 250 255 Gly Ala Ser Phe Ala Asn Asp Arg Glu Asn Tyr Asp Ile Met Lys Thr 260 265 270 Tyr His Tyr Leu Tyr Leu Ala Met Leu Glu Arg Phe Gln Asp Gly Asp 275 280 285 Asn Ile Leu Glu Lys Glu Val Leu Pro Pro Ile His Ala Tyr Gly Asn 290 295 300 Arg Thr Glu Cys Arg Asn Pro Gln Glu Leu Glu Ala Ile Arg Gln Asp 305 310 315 320 Arg Asp Ala Leu His Met Glu Gly Leu Ile Val Arg Glu Arg Ile Leu 325 330 335 Gly Ala Asp Asn Ile Asp Val Ser His Pro Ile Ile Tyr Arg Gly Ala 340 345 350 Val Tyr Ala Asp Asn Met Glu Phe Glu Gln Cys Ile Lys Leu Trp Leu 355 360 365 His Ala Leu His Leu Arg Gln Lys Gly Asn Arg Asn Thr His Lys Asp 370 375 380 Leu Leu Arg Phe Ala Gln Val Phe Ser Gln Met Ile His Leu Asn Glu 385 390 395 400 Ala Val Lys Ala Pro Asp Ile Glu Cys Val Leu Arg Cys Ser Val Leu 405 410 415 Glu Ile Glu Gln Ser Met Asn Arg Val Lys Asn Ile Ser Asp Ala Asp 420 425 430 Val His Ser Ala Met Asp Asn Tyr Glu Cys Asn Leu Tyr Thr Phe Leu 435 440 445 Tyr Leu Val Cys Ile Ser Thr Lys Thr Gln Cys Ser Glu Glu Asp Gln 450 455 460 Cys Arg Ile Asn Lys Gln Ile Tyr Asn Leu Ile His Leu Asp Pro Arg 465 470 475 480 Thr Arg Glu Gly Phe Ser Leu Leu His Leu Ala Val Asn Ser Asn Thr 485 490 495 Pro Val Asp Asp Phe His Thr Asn Asp Val Cys Ser Phe Pro Asn Ala 500 505 510 Leu Val Thr Lys Leu Leu Leu Asp Cys Gly Ala Glu Val Asn Ala Val 515 520 525 Asp Asn Glu Gly Asn Ser Ala Leu His Ile Ile Val Gln Tyr Asn Arg 530 535 540 Pro Ile Ser Asp Phe Leu Thr Leu His Ser Ile Ile Ile Ser Leu Val 545 550 555 560 Glu Ala Gly Ala His Thr Asp Met Thr Asn Lys Gln Asn Lys Thr Pro 565 570 575 Leu Asp Lys Ser Thr Thr Gly Val Ser Glu Ile Leu Leu Lys Thr Gln 580 585 590 Met Lys Met Ser Leu Lys Cys Leu Ala Ala Arg Ala Val Arg Ala Asn 595 600 605 Asp Ile Asn Tyr Gln Asp Gln Ile Pro Arg Thr Leu Glu Glu Phe Val 610 615 620 Gly Phe His 625 <210> 3 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> TAMRA-labeled folliculin-interacting protein 1 (FNIP1) peptide <400> 3 Arg Asn Lys Ser Ser Leu Leu Phe Lys Glu Ser Glu Glu Thr Arg Thr 1 5 10 15 Pro Asn Cys Asn Cys Lys Tyr Cys Ser His Pro Val Leu Gly 20 25 30

Claims (74)

  1. 조성물로서:
    a1) 화학식 (I)의 화합물로서:
    (I)
    여기서:
    X는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아실, 아미노아실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이며; 그리고
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 티올로부터 선택되는, 화합물; 및
    b1) 약학적으로 허용가능한 부형제; 또는
    a2) 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 화합물; 및
    b2) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 티오펜 또는 치환된 티오펜인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 치환된 페닐인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 하기와 같고:

    여기서 Ra는 수소, 히드록실 또는 할로겐이며, 그리고
    은 R1-C 결합을 나타내는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ra는 수소, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐인, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 알킬, 치환된 알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 C1-C8 직쇄 또는 C1-C8 분지쇄 알킬인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    R2는 벤질 또는 치환된 벤질인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    R2는 할로겐-치환된 벤질이고, 여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐인, 조성물.
  12. 조성물로서:
    화학식 (II)의 화합물로서:
    (II)
    여기서 R1은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬인, 화합물; 및
    약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 치환된 페닐인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 할로겐-치환된 페닐이고, 여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    R1은 피라졸 또는 치환된 피라졸인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    R1은 N-에틸-3-메틸 피라졸인, 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    R1은 N-메틸-5-메틸 피라졸인, 조성물.
  18. 제12항에 있어서,
    R1은 피리딘인, 조성물.
  19. 제12항에 있어서,
    R1은 티오펜인, 조성물.
  20. 조성물로서:
    화학식 (III)의 화합물로서:
    (III)
    여기서:
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아실알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노 및 티올로부터 선택되는, 화합물; 및
    약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    R7은 수소인, 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    R7은 니트로인, 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1는 아실인, 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    R1은 하기와 같고:

    여기서 Ra는 C1-C8 알킬 또는 치환된 C1-C8 알킬이며, 그리고
    은 R1-N 결합을 나타내는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택되는, 조성물.
  26. 제24항에 있어서,
    Ra는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C8 알킬인, 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    Ra는 페닐로 치환된 C2 알킬인, 조성물.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 히드록시인, 조성물.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 알콕시인, 조성물.
  30. 제26항에 있어서,
    R3은 메톡시 또는 에톡시인, 조성물.
  31. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-C8 알킬인, 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    R3은 메틸인, 조성물.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 히드록시인, 조성물.
  34. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 알콕시인, 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    R4은 메톡시 또는 에톡시인, 조성물.
  36. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 C1-C8 알킬인, 조성물.
  37. 제26항에 있어서,
    R4은 메틸인, 조성물.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 히드록시인, 조성물.
  39. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 알콕시인, 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    R5는 메톡시 또는 에톡시인, 조성물.
  41. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-C8 알킬인, 조성물.
  42. 제26항에 있어서,
    R5는 메틸인, 조성물.
  43. 조성물로서:
    화학식 (IV)의 화합물로서:
    (IV)
    여기서:
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 티올 및 티올레이트로부터 선택되는, 화합물; 및
    약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    R1은 티오펜인, 조성물.
  45. 제43항에 있어서,
    R1은 치환된 페닐인, 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    R1은 o-메톡시 페닐인, 조성물.
  47. 제45항에 있어서,
    R1은 하기와 같고:

    은 R1-C 결합을 나타내는, 조성물.
  48. 제43항에 있어서,
    R2는 히드록실이며; 그리고
    R5는 브롬인, 조성물.
  49. 제43항에 있어서,
    R2는 메틸티올레이트인, 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 부형제는 디메틸 설폭사이드가 아닌, 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 무균인, 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 약물 전달 장치.
  53. 제52항에 있어서,
    장치는 조성물을 포함하는 주사기를 포함하는, 약물 전달 장치.
  54. 제52항에 있어서,
    장치는 펌프를 포함하는, 약물 전달 장치.
  55. 세포에서 E3 리가아제의 활성을 억제하는 방법으로서,
    세포를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    E3 리가아제는 Fem1b인, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    세포는 암세포인, 방법.
  58. 개체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서,
    암은 폐 선암종인, 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서,
    적어도 하나의 추가의 암 화학요법제 또는 항암 폴리펩티드를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 경구, 복강내, 근육내, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  62. 개체에서 대사 장애를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    대사 장애는 당뇨병인, 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    당뇨병은 제2형 당뇨병인, 방법.
  65. 제62항에 있어서,
    대사 장애는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)인, 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    NAFLD는 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함하는, 방법.
  67. 제65항에 있어서,
    NAFLD는 간 지방증을 포함하는, 방법.
  68. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체는 30 kg/m2 초과의 체질량 지수를 갖는, 방법.
  69. 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 경구, 복강내, 근육내, 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  70. 제62항 또는 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    대사 장애를 치료하는 적어도 하나의 추가 제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    적어도 하나의 추가 제제는 인슐린, 글루카곤, 스타틴, 및 티아졸리디네디온으로부터 선택되는, 방법.
  72. 암세포의 증식을 억제하는 방법으로서,
    세포를 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  73. 개체에서 정신 장애를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    정신 장애는 증후군성 지적 장애인, 방법.
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