JP2004525179A - ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤でのii型糖尿病の処置 - Google Patents
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Abstract
個体にジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラックの用量を繰り返し投与することを含む、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、II型糖尿病の発症を遅らせるための方法およびII型糖尿病の生理的結果を緩和するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
人口の約5%が糖尿病に侵されており、全症例の80%より多くを、非インスリン依存型糖尿病としても知られているII型糖尿病が占めている。II型糖尿病は、40歳より上の肥満者に特に多く生じる。II型糖尿病の合併症には、網膜症および腎障害が挙げられ、糖尿病患者は、心臓血管疾患にかかる可能性が著しく高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
多数の薬物がII型糖尿病の処置に利用できるが、新しいもの、特に、新規メカニズムによって作用するものが、未だに必要とされている。一つのこうした種類の処置薬の候補に、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV、EC.3.4.14.5)阻害剤が含まれる。これらの化合物は、少なくとも一部は、GLP−1およびGIPなどの内在性インクレチンの不活性化を阻止することによって作用して、インスリンに対する感受性を増大させ、食後の高血糖を低下させる。しかし、今日まで、これらの化合物は、急性ベースで血糖レベル管理を調節するための方法としてしか試験されていない。これらの化合物での長期処置の意味は、検討されたことがない。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明者らは、今般、II型糖尿病の標準的動物モデルにおけるDP−IV阻害剤での長期にわたる処置が前記疾病の発現を遅らせることを見出した。従って、本発明の一つの側面は、個体にDP−IV阻害剤を含む医薬組成物の用量を繰り返し投与するという、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の進行を防止するために処置する方法である。本発明のもう一つの側面は、こうした処置に使用するための医薬組成物である。本発明の第三の側面は、こうした組成物を調製するためのDP−IV阻害剤の使用である。
【0005】
本発明者らは、DP−IV阻害剤でのズッカー糖尿病肥満(Zucker Diabetic Fatty(ZDF))ラットの長期にわたる処置の効果を試験した。ZDFラットは、ヒトII型糖尿病のためのよく知られているモデルである。ZDFラットは、異常な大食漢であり、高脂肪食を与えると、高血糖症、高トリグリセリド血症、多渇症および遊離脂肪酸循環増加によって示されるような糖尿病になる。疾病の発症は、約8週間で観察され、動物たちは、週齢11週までには完全に糖尿病であった。本発明者らは、DP−IV阻害剤でのZDFラットの長期にわたる処置が、糖尿病状態の発症を有意に遅らせることを発見した。このことは、こうした長期にわたる処置が、II型糖尿病を発現する恐れがある、または前記疾病の初期段階にあるヒト対象に有用であろうことを示している。
【0006】
従って、本発明の第一の側面は、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法である。この方法は前記個体にDP−IV阻害剤の用量を繰り返し投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
個体がII型糖尿病を発現する恐れがあるという評価は、経験を積んだ医師によって一般にはなされ、その医師は、その個体の年齢および体重(さらに具体的には、肥満指数、BMI)、ならびにその個体の家族の糖尿病暦および他の危険因子を考慮にいれる。同様に、初期段階のII型糖尿病の診断は、経験を積んだ医師が、多数の標準的な分析および試験に基づいて行う。
【0008】
DP−IV阻害剤は、薬理学的に適切な用量でDP−IVの酵素活性を阻害するあらゆる化合物であることができる。適する化合物は、10μM未満の濃度で、インビトロアッセイにおいて、DP−IVの酵素活性を有意に阻害するものとして特定される。特に適する化合物は、0.1μM未満の濃度でDP−IVの酵素活性を阻害するものである。当業者は、出版物に掲載されているアッセイの一つを用いて、こうした活性を容易に判定することができる。加えて、適する化合物は、好ましくは、選択的であり、すなわち、適する化合物は、DP−IVを阻害する濃度と等しい濃度で他の無関係な酵素を有意に阻害してはならず、さらに好ましくは、DP−IVを有意に阻害する濃度より10倍高い濃度、さらになお好ましくは、100倍高い濃度で他の無関係な酵素を阻害してはならない。
【0009】
本発明の範囲は、DP−IV阻害剤のプロドラッグの使用に及ぶ。プロドラッグは、一般に、それ自体は不活性であるが、投与後に化学的なまたは代謝による修飾を受け、この修飾によって、活性製剤が放出される。プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティを向上させるために、または化合物の作用の持続時間を延長するために、典型的には用いられる。
【0010】
適する化合物およびそれらの調製法の例は、例えば、国際特許出願公開公報第91/16339号、同第93/08259号、同第95/15309号、同第98/19998号、同第99/46272号、同第99/61431号、同第99/67278号、同第99/67279号および同第01/14318号;米国特許第5,462,928号、同第5,543,396号、同第5,939,560号、同第6,011,155号、同第6,107,317号、同第6,110,949号、同第6,124,305号、同第6,166,063号および同第6,210,132号;ならびに欧州特許出願第0528858号、同第0610317号、同第0731789号、同第1043328号、同第1050540号および同第1082314号に開示されている。
【0011】
本発明の好ましい実施態様において、DP−IV阻害剤は、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである。さらに好ましい実施態様において、DP−IV阻害剤は、下記一般式1もしくは下記一般式2の化合物、またはこれらいずれかの医薬適合性の塩である。
【0012】
【化1】
【0013】
これらの式中、Xは、メチレンン基CH2および硫黄原子Sから選択され;R1は、分枝鎖アルキル基および環状アルキル基を含むC1〜C6アルキル基、および(CH2)nR3から選択され;R2は、水素原子Hおよびニトリル基CNから選択され;R3は、NH−HetおよびNHCO−Hetから選択され;Hetは、メチル、Cl、F、CNおよびCF3から独自に選択された2個以下の基で場合によっては置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル基であり;ならびにnは、2、3、4または5である。
【0014】
一般式1および2の化合物は、すべて、少なくとも一つの塩基性窒素原子を有し、そのため、プロトン酸と付加塩を形成することができる。こうした酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、パモ酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。これらの酸が、医薬適合性である限り、こうした塩は、本発明の範囲内に包含される。
【0015】
一般式1の化合物は、立体異性体を生じる中心(不斉炭素中心)をそのアミノアシル基に有する。R2が、ニトリルである時、両方の一般式の化合物は、立体異性体を生じる中心をその5員環に有する。従って、これらの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの光学異性体として存在しうる。こうした異性体すべてが、本発明の範囲に包含される。好ましい立体化学は、下記一般式3および4に図示するものである。
【0016】
【化2】
【0017】
本発明の好ましい実施態様において、前記阻害剤は、一般式1の化合物である。さらに好ましくは、前記阻害剤は、R1が、s−ブチルまたはt−ブチルなどのC4分枝鎖アルキル基である一般式1の化合物である。最も好ましくは、前記阻害剤は、Xが、CH2であり、R2が、ニトリルであるか、Xが、Sであり、R2が、Hであるような化合物である。
【0018】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、前記阻害剤は、一般式2の化合物である。さらに好ましくは、前記阻害剤は、R1が、(CH2)nR3であり、nが、2であり、R3が、NH−Hetである一般式2の化合物である。最も好ましくは、前記阻害剤は、Xが、CH2であり、R2が、ニトリルであり、Hetが、5−シアノ−2−ピリジルであるような化合物である。
【0019】
本発明の処置法において、DP−IV阻害剤は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、坐薬、溶液または懸濁液などの医薬組成物として個体に投与されることとなる。こうした調合薬を調製するための一般原理は、この技術分野においてよく知られている。本調合薬は、充填剤、結合剤、保存薬、溶媒、着香剤などのような医薬適合性添加剤をさらに含むことができる。本調合薬は、抗糖尿病薬などの一つ以上の追加の薬理活性物質をさらに含むことができるが、好ましくは、DP−IV阻害剤は、単独の活性物質である。
【0020】
本調合薬は経口投与、口腔内適用、舌下適用、直腸内適用、膣内適用および経皮投与、ならびに静脈内注射、皮下注射および筋肉内注射を含むあらゆる適切な経路によって投与することができる。好ましくは、本調合薬は、錠剤またはカプセルとして経口投与される。
【0021】
用量は、関連因子すべてを考慮に入れて、主治医が決定する。典型的には、1回量は、1mgと1000mgの間、好ましくは、5mgと250mgの間を含む。その用量を1日1回与えてもよいし、または1日2回もしくは3回といった、より多くの回数で与えてもよい。処置は、数週間、数ヶ月または数年までもといった長期にわたって継続される。
【0022】
あるいは、本調合薬は、1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって活性化合物を放出するデポー剤として投与することができる。こうした制御放出調合薬は、この技術分野において既知であり、一般に、生体適合性ポリマーを伴う医薬活性種を含む。前記ポリマーは、全身循環への放出に対して物理的障壁を形成ために、その活性物質を単にカプセル封入する場合もあり、または前記ポリマーと前記活性物質の間に、共有結合型相互作用もしくはイオン性相互作用などの化学的会合が存在する場合もある。こうした調合薬は、筋肉内注射または皮下注射によって一般には投与される。この場合、長期にわたって処置を持続するために、1週間から3ヶ月までの間隔で投与が繰り返されることとなる。
【0023】
本発明の第二の側面は、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある人を、前記疾病の進行を遅らせる、または妨げるために処置するための医薬組成物である。本医薬組成物は、繰り返し投薬するためのインストラクションとともに、適切に調合された上記のようなDP−IV阻害剤を含む。
【0024】
本発明の第三の側面は、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある人を、前記疾病の進行を遅らせる、または妨げるために処置するための医薬組成物を調製するための、DP−IV阻害剤の使用である。
【実施例】
【0025】
実施例1
DP−IV阻害剤の調製
DP−IV阻害剤は、出版物に掲載されている方法に従って調製することができる:
実施例1A
塩酸(2S)−1−((2’S)−2’−アミノ−3’,3’−ジメチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボニトリル
【0026】
【化3】
【0027】
表題化合物は、国際公開公報95/15309、および特にその実施例13の方法に従って調製する。簡単に言えば、BOC保護t−ブチルグリシンをプロリンアミドとカップリングさせ、その第一アミド官能基をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリルを得、そのBOC基をジオキサン中、HCLで除去する。
【0028】
実施例1B
トリフルオロ酢酸(2S)−1−((2’S)−2’−アミノ−5’−ピラジンカルボニルアミノペンタノイル)ピロリジン−2−カルボニトリル
【0029】
【化4】
【0030】
表題化合物は、上記実施例1Aの方法に従って調製する。簡単に言えば、Nα−BOC保護Nω−ピラジンカルボニルオリニチンをプロリンアミドとカップリングさせ、その第一アミド官能基をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリルを得、そのBOC基をトリフルオロ酢酸で除去する。
【0031】
実施例1C
塩酸N−イソロイシルチアゾリジン
【0032】
【化5】
【0033】
表題化合物は、標準法に従って調製する。簡単に言えば、BOC保護イソロイシンをチアゾリジンとカップリングさせ、そのBOC基をジオキサン中、HClで除去する。
【0034】
実施例1D
(2S)−1−((2’−(5’’−シアノ−2’’−ピリジルアミノ)エチルアミノ)アセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
【0035】
【化6】
【0036】
表題化合物は、国際公開公報98/19998、および特にその実施例3の方法に従って調製する。簡単に言えば、臭化ブロモアセチルをプロリンアミドと反応させ、その生成物をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、N−ブロモアセチルピロリジン−2−カルボニトリルを得る。これを2−(5−シアノ−2−ピリジルアミノ)エチルアミンで処理して、この生成物を得る。
【0037】
実施例2
インビトロでのDP−IVの阻害
インビトロでの本化合物の作用は、蛍光アッセイで判定する。ヒトDP−IVを、様々な濃度の阻害剤の存在下で、標準基質、Ala−Pro−AFCとともにインキュベートする。反応生成物、AFCに起因する蛍光の増加を測定することによって、反応をモニターする。標準的な操作を用いて、阻害定数(Ki)を決定する。典型的な結果を下に示す。
【0038】
【0039】
実施例3
ZDFラットにおけるDP−IVの長期阻害の効果
この研究の開始時(0日)に週齢6.5週の雄ZDFラットに、4週間の間、1日1回または2回、実施例1Aの化合物(10mg/kg、経口投与)を与える。対照動物には、ビヒクルを与える。未処置の痩せたラットの一グループを対照として用いる。この研究を通して、糖血症、インスリン血症、体重、餌および水の摂取量、ならびに血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルをモニターする。
【0040】
実施例3A
糖血症
この研究の開始時、肥満動物と痩せたラットとを比較して、糖血症に有意な差はない。8日目、肥満対照グループは、高血糖症を発現し、これが増加して、19日目までにプラトーに達する。本阻害剤で1日1回処置した動物たちは、15日目まで有意な高血糖症の発現がなく、1日2回処置したものは、24日目まで有意な発現がない。結果を図1に提供する。
【0041】
実施例3B
インスリン血症
肥満動物の3グループすべてが、研究期間の開始時に、高い血漿インスリン濃度を示す。対照肥満動物グループにおけるインスリン濃度は、急速に上昇して、8日目までにピークに達し、その後、島β細胞死につれて減少する。本阻害剤で1日1回処置したグループでは、同様のパターンが観察されるが、ピークインスリンレベルは、11日目にしか達成されない。本阻害剤で1日2回処置したグループにおけるインスリン濃度は、同高レベルには達せず、研究期間終了時にβ細胞が生存している形跡がある。結果を図2に提供する。
【0042】
実施例3C
体重増加
肥満動物の3グループすべての体重が痩せているグループより速く増加するが、本阻害剤で1日2回処置したグループは、対照肥満グループおよび1日1回処置したグループより体重増加が少ない。結果を図3に提供する。
【0043】
実施例3D
餌および水の摂取量
肥満動物の3グループすべてが痩せているグループより多く食べるが、17日目からは、1日2回処置したグループについての餌摂取量が、対照肥満グループおよび1日1回処置したグループより有意に少ない。10日目から、対照および1日1回処置したグループは、水の消費量の増加を示すが、1日2回処置したグループは、正常な水摂取量を維持する。結果を図4および5に提供する。
【0044】
実施例3E
血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベル
0日目の肥満動物において、血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルは有意に高く、また、対照肥満動物では、血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルがこの研究期間を通して上昇する。1日1回、および特に1日2回の処置は、この上昇を減じる。結果を図6および7に提供する。
【0045】
上記の結果は、DP−IVの長期阻害が、ZDFラットにおける糖尿病の症状の発現を遅らせることに有効であること、およびそれ故、DP−IV阻害剤が、II型糖尿病を発現する恐れがある人々のための予防薬として有用であり、且つ、糖尿病合併症の進行を遅らせるためにII型糖尿病の初期段階にある人々を処置の際、有用であることを、明らかに示している。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【図1】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、高血糖症発現の比較結果を示す。
【図2】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血漿インスリン濃度の比較結果を示す。
【図3】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、体重増加の比較結果を示す。
【図4】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、餌摂取量の比較結果を示す。
【図5】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、水摂取量の比較結果を示す。
【図6】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血液遊離脂肪酸濃度の比較結果を示す。
【図7】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血液トリグリセリド濃度の比較結果を示す。
【0001】
本発明は、II型糖尿病の発症を遅らせるための方法およびII型糖尿病の生理的結果を緩和するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
人口の約5%が糖尿病に侵されており、全症例の80%より多くを、非インスリン依存型糖尿病としても知られているII型糖尿病が占めている。II型糖尿病は、40歳より上の肥満者に特に多く生じる。II型糖尿病の合併症には、網膜症および腎障害が挙げられ、糖尿病患者は、心臓血管疾患にかかる可能性が著しく高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
多数の薬物がII型糖尿病の処置に利用できるが、新しいもの、特に、新規メカニズムによって作用するものが、未だに必要とされている。一つのこうした種類の処置薬の候補に、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV、EC.3.4.14.5)阻害剤が含まれる。これらの化合物は、少なくとも一部は、GLP−1およびGIPなどの内在性インクレチンの不活性化を阻止することによって作用して、インスリンに対する感受性を増大させ、食後の高血糖を低下させる。しかし、今日まで、これらの化合物は、急性ベースで血糖レベル管理を調節するための方法としてしか試験されていない。これらの化合物での長期処置の意味は、検討されたことがない。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明者らは、今般、II型糖尿病の標準的動物モデルにおけるDP−IV阻害剤での長期にわたる処置が前記疾病の発現を遅らせることを見出した。従って、本発明の一つの側面は、個体にDP−IV阻害剤を含む医薬組成物の用量を繰り返し投与するという、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の進行を防止するために処置する方法である。本発明のもう一つの側面は、こうした処置に使用するための医薬組成物である。本発明の第三の側面は、こうした組成物を調製するためのDP−IV阻害剤の使用である。
【0005】
本発明者らは、DP−IV阻害剤でのズッカー糖尿病肥満(Zucker Diabetic Fatty(ZDF))ラットの長期にわたる処置の効果を試験した。ZDFラットは、ヒトII型糖尿病のためのよく知られているモデルである。ZDFラットは、異常な大食漢であり、高脂肪食を与えると、高血糖症、高トリグリセリド血症、多渇症および遊離脂肪酸循環増加によって示されるような糖尿病になる。疾病の発症は、約8週間で観察され、動物たちは、週齢11週までには完全に糖尿病であった。本発明者らは、DP−IV阻害剤でのZDFラットの長期にわたる処置が、糖尿病状態の発症を有意に遅らせることを発見した。このことは、こうした長期にわたる処置が、II型糖尿病を発現する恐れがある、または前記疾病の初期段階にあるヒト対象に有用であろうことを示している。
【0006】
従って、本発明の第一の側面は、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法である。この方法は前記個体にDP−IV阻害剤の用量を繰り返し投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
個体がII型糖尿病を発現する恐れがあるという評価は、経験を積んだ医師によって一般にはなされ、その医師は、その個体の年齢および体重(さらに具体的には、肥満指数、BMI)、ならびにその個体の家族の糖尿病暦および他の危険因子を考慮にいれる。同様に、初期段階のII型糖尿病の診断は、経験を積んだ医師が、多数の標準的な分析および試験に基づいて行う。
【0008】
DP−IV阻害剤は、薬理学的に適切な用量でDP−IVの酵素活性を阻害するあらゆる化合物であることができる。適する化合物は、10μM未満の濃度で、インビトロアッセイにおいて、DP−IVの酵素活性を有意に阻害するものとして特定される。特に適する化合物は、0.1μM未満の濃度でDP−IVの酵素活性を阻害するものである。当業者は、出版物に掲載されているアッセイの一つを用いて、こうした活性を容易に判定することができる。加えて、適する化合物は、好ましくは、選択的であり、すなわち、適する化合物は、DP−IVを阻害する濃度と等しい濃度で他の無関係な酵素を有意に阻害してはならず、さらに好ましくは、DP−IVを有意に阻害する濃度より10倍高い濃度、さらになお好ましくは、100倍高い濃度で他の無関係な酵素を阻害してはならない。
【0009】
本発明の範囲は、DP−IV阻害剤のプロドラッグの使用に及ぶ。プロドラッグは、一般に、それ自体は不活性であるが、投与後に化学的なまたは代謝による修飾を受け、この修飾によって、活性製剤が放出される。プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティを向上させるために、または化合物の作用の持続時間を延長するために、典型的には用いられる。
【0010】
適する化合物およびそれらの調製法の例は、例えば、国際特許出願公開公報第91/16339号、同第93/08259号、同第95/15309号、同第98/19998号、同第99/46272号、同第99/61431号、同第99/67278号、同第99/67279号および同第01/14318号;米国特許第5,462,928号、同第5,543,396号、同第5,939,560号、同第6,011,155号、同第6,107,317号、同第6,110,949号、同第6,124,305号、同第6,166,063号および同第6,210,132号;ならびに欧州特許出願第0528858号、同第0610317号、同第0731789号、同第1043328号、同第1050540号および同第1082314号に開示されている。
【0011】
本発明の好ましい実施態様において、DP−IV阻害剤は、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである。さらに好ましい実施態様において、DP−IV阻害剤は、下記一般式1もしくは下記一般式2の化合物、またはこれらいずれかの医薬適合性の塩である。
【0012】
【化1】
【0013】
これらの式中、Xは、メチレンン基CH2および硫黄原子Sから選択され;R1は、分枝鎖アルキル基および環状アルキル基を含むC1〜C6アルキル基、および(CH2)nR3から選択され;R2は、水素原子Hおよびニトリル基CNから選択され;R3は、NH−HetおよびNHCO−Hetから選択され;Hetは、メチル、Cl、F、CNおよびCF3から独自に選択された2個以下の基で場合によっては置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル基であり;ならびにnは、2、3、4または5である。
【0014】
一般式1および2の化合物は、すべて、少なくとも一つの塩基性窒素原子を有し、そのため、プロトン酸と付加塩を形成することができる。こうした酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、パモ酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。これらの酸が、医薬適合性である限り、こうした塩は、本発明の範囲内に包含される。
【0015】
一般式1の化合物は、立体異性体を生じる中心(不斉炭素中心)をそのアミノアシル基に有する。R2が、ニトリルである時、両方の一般式の化合物は、立体異性体を生じる中心をその5員環に有する。従って、これらの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの光学異性体として存在しうる。こうした異性体すべてが、本発明の範囲に包含される。好ましい立体化学は、下記一般式3および4に図示するものである。
【0016】
【化2】
【0017】
本発明の好ましい実施態様において、前記阻害剤は、一般式1の化合物である。さらに好ましくは、前記阻害剤は、R1が、s−ブチルまたはt−ブチルなどのC4分枝鎖アルキル基である一般式1の化合物である。最も好ましくは、前記阻害剤は、Xが、CH2であり、R2が、ニトリルであるか、Xが、Sであり、R2が、Hであるような化合物である。
【0018】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、前記阻害剤は、一般式2の化合物である。さらに好ましくは、前記阻害剤は、R1が、(CH2)nR3であり、nが、2であり、R3が、NH−Hetである一般式2の化合物である。最も好ましくは、前記阻害剤は、Xが、CH2であり、R2が、ニトリルであり、Hetが、5−シアノ−2−ピリジルであるような化合物である。
【0019】
本発明の処置法において、DP−IV阻害剤は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、坐薬、溶液または懸濁液などの医薬組成物として個体に投与されることとなる。こうした調合薬を調製するための一般原理は、この技術分野においてよく知られている。本調合薬は、充填剤、結合剤、保存薬、溶媒、着香剤などのような医薬適合性添加剤をさらに含むことができる。本調合薬は、抗糖尿病薬などの一つ以上の追加の薬理活性物質をさらに含むことができるが、好ましくは、DP−IV阻害剤は、単独の活性物質である。
【0020】
本調合薬は経口投与、口腔内適用、舌下適用、直腸内適用、膣内適用および経皮投与、ならびに静脈内注射、皮下注射および筋肉内注射を含むあらゆる適切な経路によって投与することができる。好ましくは、本調合薬は、錠剤またはカプセルとして経口投与される。
【0021】
用量は、関連因子すべてを考慮に入れて、主治医が決定する。典型的には、1回量は、1mgと1000mgの間、好ましくは、5mgと250mgの間を含む。その用量を1日1回与えてもよいし、または1日2回もしくは3回といった、より多くの回数で与えてもよい。処置は、数週間、数ヶ月または数年までもといった長期にわたって継続される。
【0022】
あるいは、本調合薬は、1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって活性化合物を放出するデポー剤として投与することができる。こうした制御放出調合薬は、この技術分野において既知であり、一般に、生体適合性ポリマーを伴う医薬活性種を含む。前記ポリマーは、全身循環への放出に対して物理的障壁を形成ために、その活性物質を単にカプセル封入する場合もあり、または前記ポリマーと前記活性物質の間に、共有結合型相互作用もしくはイオン性相互作用などの化学的会合が存在する場合もある。こうした調合薬は、筋肉内注射または皮下注射によって一般には投与される。この場合、長期にわたって処置を持続するために、1週間から3ヶ月までの間隔で投与が繰り返されることとなる。
【0023】
本発明の第二の側面は、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある人を、前記疾病の進行を遅らせる、または妨げるために処置するための医薬組成物である。本医薬組成物は、繰り返し投薬するためのインストラクションとともに、適切に調合された上記のようなDP−IV阻害剤を含む。
【0024】
本発明の第三の側面は、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある人を、前記疾病の進行を遅らせる、または妨げるために処置するための医薬組成物を調製するための、DP−IV阻害剤の使用である。
【実施例】
【0025】
実施例1
DP−IV阻害剤の調製
DP−IV阻害剤は、出版物に掲載されている方法に従って調製することができる:
実施例1A
塩酸(2S)−1−((2’S)−2’−アミノ−3’,3’−ジメチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボニトリル
【0026】
【化3】
【0027】
表題化合物は、国際公開公報95/15309、および特にその実施例13の方法に従って調製する。簡単に言えば、BOC保護t−ブチルグリシンをプロリンアミドとカップリングさせ、その第一アミド官能基をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリルを得、そのBOC基をジオキサン中、HCLで除去する。
【0028】
実施例1B
トリフルオロ酢酸(2S)−1−((2’S)−2’−アミノ−5’−ピラジンカルボニルアミノペンタノイル)ピロリジン−2−カルボニトリル
【0029】
【化4】
【0030】
表題化合物は、上記実施例1Aの方法に従って調製する。簡単に言えば、Nα−BOC保護Nω−ピラジンカルボニルオリニチンをプロリンアミドとカップリングさせ、その第一アミド官能基をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリルを得、そのBOC基をトリフルオロ酢酸で除去する。
【0031】
実施例1C
塩酸N−イソロイシルチアゾリジン
【0032】
【化5】
【0033】
表題化合物は、標準法に従って調製する。簡単に言えば、BOC保護イソロイシンをチアゾリジンとカップリングさせ、そのBOC基をジオキサン中、HClで除去する。
【0034】
実施例1D
(2S)−1−((2’−(5’’−シアノ−2’’−ピリジルアミノ)エチルアミノ)アセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
【0035】
【化6】
【0036】
表題化合物は、国際公開公報98/19998、および特にその実施例3の方法に従って調製する。簡単に言えば、臭化ブロモアセチルをプロリンアミドと反応させ、その生成物をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、N−ブロモアセチルピロリジン−2−カルボニトリルを得る。これを2−(5−シアノ−2−ピリジルアミノ)エチルアミンで処理して、この生成物を得る。
【0037】
実施例2
インビトロでのDP−IVの阻害
インビトロでの本化合物の作用は、蛍光アッセイで判定する。ヒトDP−IVを、様々な濃度の阻害剤の存在下で、標準基質、Ala−Pro−AFCとともにインキュベートする。反応生成物、AFCに起因する蛍光の増加を測定することによって、反応をモニターする。標準的な操作を用いて、阻害定数(Ki)を決定する。典型的な結果を下に示す。
【0038】
【0039】
実施例3
ZDFラットにおけるDP−IVの長期阻害の効果
この研究の開始時(0日)に週齢6.5週の雄ZDFラットに、4週間の間、1日1回または2回、実施例1Aの化合物(10mg/kg、経口投与)を与える。対照動物には、ビヒクルを与える。未処置の痩せたラットの一グループを対照として用いる。この研究を通して、糖血症、インスリン血症、体重、餌および水の摂取量、ならびに血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルをモニターする。
【0040】
実施例3A
糖血症
この研究の開始時、肥満動物と痩せたラットとを比較して、糖血症に有意な差はない。8日目、肥満対照グループは、高血糖症を発現し、これが増加して、19日目までにプラトーに達する。本阻害剤で1日1回処置した動物たちは、15日目まで有意な高血糖症の発現がなく、1日2回処置したものは、24日目まで有意な発現がない。結果を図1に提供する。
【0041】
実施例3B
インスリン血症
肥満動物の3グループすべてが、研究期間の開始時に、高い血漿インスリン濃度を示す。対照肥満動物グループにおけるインスリン濃度は、急速に上昇して、8日目までにピークに達し、その後、島β細胞死につれて減少する。本阻害剤で1日1回処置したグループでは、同様のパターンが観察されるが、ピークインスリンレベルは、11日目にしか達成されない。本阻害剤で1日2回処置したグループにおけるインスリン濃度は、同高レベルには達せず、研究期間終了時にβ細胞が生存している形跡がある。結果を図2に提供する。
【0042】
実施例3C
体重増加
肥満動物の3グループすべての体重が痩せているグループより速く増加するが、本阻害剤で1日2回処置したグループは、対照肥満グループおよび1日1回処置したグループより体重増加が少ない。結果を図3に提供する。
【0043】
実施例3D
餌および水の摂取量
肥満動物の3グループすべてが痩せているグループより多く食べるが、17日目からは、1日2回処置したグループについての餌摂取量が、対照肥満グループおよび1日1回処置したグループより有意に少ない。10日目から、対照および1日1回処置したグループは、水の消費量の増加を示すが、1日2回処置したグループは、正常な水摂取量を維持する。結果を図4および5に提供する。
【0044】
実施例3E
血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベル
0日目の肥満動物において、血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルは有意に高く、また、対照肥満動物では、血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルがこの研究期間を通して上昇する。1日1回、および特に1日2回の処置は、この上昇を減じる。結果を図6および7に提供する。
【0045】
上記の結果は、DP−IVの長期阻害が、ZDFラットにおける糖尿病の症状の発現を遅らせることに有効であること、およびそれ故、DP−IV阻害剤が、II型糖尿病を発現する恐れがある人々のための予防薬として有用であり、且つ、糖尿病合併症の進行を遅らせるためにII型糖尿病の初期段階にある人々を処置の際、有用であることを、明らかに示している。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【図1】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、高血糖症発現の比較結果を示す。
【図2】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血漿インスリン濃度の比較結果を示す。
【図3】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、体重増加の比較結果を示す。
【図4】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、餌摂取量の比較結果を示す。
【図5】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、水摂取量の比較結果を示す。
【図6】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血液遊離脂肪酸濃度の比較結果を示す。
【図7】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血液トリグリセリド濃度の比較結果を示す。
Claims (30)
- 個体にジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラックの用量を繰り返し投与することを含む、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグの各用量が、1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって放出される、請求項1に記載の方法。
- 前記各用量が、デポー調合薬である、請求項1または2に記載の方法。
- 繰り返される用量により、長期にわたって処置が持続する、請求項1、2または3に記載の方法。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、R1がC4アルキルである一般式1の化合物またはその医薬適合性の塩である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、Xが、CH2であり、R2が、CNであり、R3が、NH−Hetであり、Hetが、5−シアノ−2−ピリジル基であり、nが、2である一般式2の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグを含む、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置するための医薬組成物。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグを1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって放出する、請求項9に記載の組成物。
- デポー調合薬である、請求項9または10に記載の組成物。
- 長期にわたって個体を処置するための、請求項9、10または11のいずれかに記載の組成物。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである、請求項9から12のいずれかに記載の組成物。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、R1がC4アルキルである一般式1の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項9から14のいずれかに記載の組成物。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、Xが、CH2であり、R2が、CNであり、R3が、NH−Hetであり、Hetが、5−シアノ−2−ピリジル基であり、nが、2である一般式2の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項9から14のいずれかに記載の組成物。
- II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する医薬品の調製のための、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグの使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグを1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって放出する、請求項17に記載の使用。
- 前記医薬品が、デポー調合薬である、請求項18に記載の使用。
- 前記医薬品が、長期にわたって個体を処置するためのものである、請求項17、18または19のいずれかに記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである、請求項17から20のいずれかに記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、R1がC4アルキルである一般式1の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項17から22のいずれかに記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤が、Xが、CH2であり、R2が、CNであり、R3が、NH−Hetであり、Hetが、5−シアノ−2−ピリジル基であり、nが、2である一般式2の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項17から22のいずれかに記載の使用。
- II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために繰り返し処置する医薬組成物の調製のための、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグの使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグを1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって放出する医薬組成物の調製のための、請求項25に記載の使用。
- 前記医薬組成物が、デポー調合薬である、請求項25または26に記載の使用。
- ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグのデポー調合薬を個体に投与することを含む、II型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法。
- 前記デポー調合薬が、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤またはそのプロドラッグを1週間と3ヶ月の間の一定期間にわたって放出する、請求項28に記載の方法。
- 前記デポー調合薬の用量を繰り返し投与して、長期にわたって処置を維持する、請求項28または29に記載の方法。
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