KR20120128644A

KR20120128644A - 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물

Info

Publication number: KR20120128644A
Application number: KR1020127022355A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 쿠빈; 파울 퓌르트뮐러; 게르하르트 볼버; 다니엘라 슈스터
Original assignee: 이노시아 라이프사이언스 게엠베하
Priority date: 2010-01-29
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2012-11-27
Also published as: MX2012008815A; US20130065962A1; EP2965755A1; EP2528595B1; CN102858329A; AU2011208939B2; AU2011208939A1; CN104958286B; JP2013518061A; CN102858329B; WO2011091461A1; AT509045A4; CN104958286A; AT509045B1; EP2528595A1; CA2788326A1; JP5788907B2; BR112012018772A2; SG182786A1

Abstract

본 발명은 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 일반식(III)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,
R₁은 CH₂, NH, O, S 또는 단일 결합이고,
R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬 기이며;
R₇은 H, OH, NH₂, NH-NH₂ 또는 CH₃이다.

Description

질환의 치료에 사용하기 위한 화합물{COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF DISEASES}

본 발명은 호산구 퍼옥시다아제(eosinophil peroxidase)와 관련된 염증성 질환의 치료를 위한 화합물에 관한 것이다.

사람의 퍼옥시다아제 부류의 효소는 비특이적 면역 방어의 일부이다. 그러한 효소는 병원성 미생물의 방어 시에 고농도로 방출되고, 생체 분자의 다양한 산화 반응에 촉매작용을 하는데, 이로 인해 박테리아 및 바이러스와 같은 침입자가 비활성화된다. 그러나, 이때 이러한 단백질의 과잉생산으로 인해, 종종 체내 조직도 산화적으로 손상되며, 염증이 그 결과이다.

따라서, 이러한 효소들은 우리의 문화권에 심각한 영향을 미치는 다수의 질환들과 연관된다. 소위 "자가-효소-유도된(auto-enzyme-induced)" 질환이 존재하는데, 그러한 질환에서는 특히 체내 단백질인 MPO(미엘로퍼옥시다아제) 및 EPO(호산구 퍼옥시다아제; EC 번호: 1.11.1.7)가 다수 염증성 질환의 발병기전과 연관된다(표 1 참조). 또한, 항균 및 항산화 특성을 지니는 락토퍼옥시다아제(LPO)는 우유에 함유되어 있다.

표 1: 퍼옥시다아제가 과잉생산에 의해 질환의 진행에 관여된 "자가-효소-유도된" 질환에 대한 예[참조예: Davies, MJ. et al. Antioxidants & Redox Signaling 10 (2008) 1199 - 1234)].

따라서, 이러한 부류의 효소들 중 가장 강력하고 가장 공격적인 효소로 대표되는 MPO 및 EPO에 대항하는 특정 억제제를 개발하는 것이 유리하고, 그러한 억제제들은 후속적으로 염증성 질환을 위한 새로운 의약 및 치료에 대한 기초로서 작용하게 된다.

EPO는 다수의 질환들, 특히 만성 진행의 기관지 천식(bronchial asthma)에 대한 주요 원인인 것으로 여겨진다. 먼저, 좋은 관용성의 억제제에 의해 만성 기관지 천식을 위한 실질적인 치료법이 제공될 수 있다. 이와 유사한 몇몇이 주요 원인으로서 EPO가 관여되는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 및 그 밖의 염증 과정에 적용된다. 이러한 심각한 질환들은 서양에서 많이 증가하고 있는데, 대부분 만성 진행을 나타내고, 지금까지 치료된 성공률은 매우 낮았다.

호산구(백혈구, 즉, 류코사이트)가 자극되면(예를 들어, 병원성 물질 또는 기생충의 침투, 즉, 감염 시), 체내 단백질인 호산구 퍼옥시다아제(EPO)가 방출된다. 이와 동시에, 막-결합 NADHP 옥시다아제 복합체에서 파고솜("호흡 폭발(respiratory burst)") 내에 산소의 유입이 증가되어 다수의 활성 산소종(특히, 수퍼옥사이드)들이 방출된다. 그 후에, 활성 산소종은 과산화수소(H₂O₂)로 불균등화되고, 호산구 퍼옥시다아제에 의해 물로 환원된다[문헌: Mitra, SN. et al. Redox Report 5 (2000) 215-224].

이러한 EPO/H₂O₂ 시스템은, 한 편으로는, 효소의 생리학적 역할에 영향을 미치고(병원균에 대항하는 방어), 다른 한 편으로는 비특이적 및 특이적 세포 손상을 초래한다.

비특이적 세포 손상에는 세포/세포 벽의 파괴가 포함되는데, 왜냐하면 EPO가 매우 높은 양전하(pI>11)로 인해 세포의 지질막을 침투할 수 있기 때문이다. 따라서, 감염이 타겟 부위로 진행되는 중에, EPO는 세포뿐만 아니라 조직도 파괴시켜 염증을 초래하게 된다.

더욱이, 호산구는 기관지 천식과 같은 알레르겐-제어 질환의 발병기전에 기여한다. 기관지 천식은 각각 기관지 점막에 염증이 생기거나 기관지 점막이 아주 예민해진 상태로서, 기도를 좁아지게 한다. 이러한 임상 양상은 인터류킨 5(IL 5)와 같은 사이토카인을 통해 소위 비만 세포라 불리는 특정 방어 세포의 자극을 기초로 한다. 천식의 경우, 비만 세포 및 호산구 과립세포가 기관지 부위에 집중된다. 이러한 세포는 다른 것들 중에서, 기도 근육을 수축시키고, 폐에서 점액의 생산을 자극하는 물질(특히, 히스타민)을 방출한다. 이러한 반응은 대부분 촉발시키는 물질 및/또는 스트레스(stress)와 접촉된 지 15 내지 30분 후 안에, 매우 신속하게 일어난다. 그 후에(2 내지 4시간 후 안에), 염증성 세포(호산구 과립세포)는 이어서 기관지 벽 내로 이동하고, 기관지 벽에 만성형 (염증)을 초래한다. 이러한 세포는 자극될 경우, 세포독성 단백질을 방출하고, 세포독성 단백질은 다음와 같은 다수의 병리학적 특징들이 있는 천식을 촉진한다: 폐 상피의 변성, 상피 형태의 파괴, 미세혈관 침투력 증가 및 부종. 그러나, 만성 염증의 형성 중, 분자도 마찬가지로 방출되는데, 이것이 조직의 "재형성(remodeling)"(재생)에 관여하게 된다. 이로 인해, 파괴된 조직이 재생성되고, "비탄성" 결합 조직의 증가가 방지된다.

특이적 세포 손상은 효소 반응 시스템 EPO/H₂O₂에서 생성되는 확산가능한 자유 라디칼 및 EPO의 다수의 공격적 산화 생성물들에 의해 초래된다. 효소 중간체(화합물 I)의 뛰어난 레독스 전위로 인해, EPO는 다양한 소분자들을 산화시킬 수 있다. 이러한 생리학적으로 관련된 효소 기질에는 니트라이트(NO₂ ^-), 브로마이드(Br^-) 뿐만 아니라 슈도할라이드 티오시아네이트 (SCN^-)가 포함된다. 이어서, 각각 이산화질소 라디칼(NO₂ ^. ), 하이포브로마이트(^-OBr) 뿐만 아니라 하이포티오시아네이트(^-OSCN) 또는 시아네이트(^-OCN)와 같은 높은 반응성 물질이 형성된다. 더욱이, EPO/H₂O₂ 시스템의 생물학적 결과물은 고도로 기질-특이적이라는 것을 주목해야 한다. 따라서, SCN^-의 생리학적 혈청 농도는 Br^- 또는 NO₂ ^-의 생리학적 혈청 농도보다 상당히 더 높다(또는 각각 영양적으로 유리하게 영향받을 수 있다). 따라서, 예를 들어, 산화 생성물인 ^-OSCN은 전사 인자 NF-κB를 NO₂ ^. 보다 실질적으로 더 강력하게 활성화시키고, 이에 따라 MAP 키나아제 시스템에서 더 높은 염증유발 효과(pro-inflammatory effect)를 지니게 된다[문헌: Wang, J. et al. Arch Biochem Biophys 445 (2006) 256-260]. 현재, 이러한 높은 활성 반응 생성물은, 한 편으로는, 수동적인 면역 방어의 일부로서 작용하고, 체내로 침투하는 큰 기생충들을 공격함에 따라 EPO의 생리학적 역할을 수행한다.

한 편으로는, 이러한 물질은 비-효소 반응에서 큰 생체 분자들(예를 들어, 지질, 단백질, DNA, RNA)을 공격할 수 있어서, 생체 분자들은 구조 및/또는 기능성이 변화된다. 브로민 또는 니트로 기는 특히 하이드록시 기 및 아미노 기(브로모- 및 니트로티로신, 브로모하이드린, 브로모알데히드, 브로모뉴클레오티드, 지질 퍼옥사이드)에서 통합된다. 따라서, 예를 들어, 천식 환자의 객담에서, 3-브로모티로신(바이오마커)가 검출될 수 있다[문헌: Aldridge, CJ. et al. Free Radical Biology & Medicine 33 (2002) 6, 847-856].

다른 경우에, DNA에서 산화적으로 손상되어 야기될 수 있는 만성 감염/염증의 상당한 진행 및 암의 발생이 검출될 수 있다(예를 들어, 방광의 주혈 흡축증(Schistosoma haematobium) 및 방광암, 또는 타이간 흡충증(Opisthorchis vicerrini) 및 담도암(담관암))[문헌: Mitra, SN. et al. Redox Report 5 (2000) 215-224].

더욱이, EPO는 신생혈관형성(angiogenesis)에서 중요한 역할을 수행하는, 혈관활성, 즉, 혈관확장 물질인 일산화탄소(NO)의 생화학반응, 혈압 조절, 기관지 확장(예를 들어, 신생아에서) 뿐만 아니라 그 밖의 생리 현상에 관여한다. EPO 화합물 I 및 화합물 II에 의해서 산화된 NO는 NO⁺로서 방출되고, 수퍼옥사이드와 반응하여 퍼옥시니트라이트(ONOO^-)가 되는 것으로 추정된다. 그 결과, 이러한 높은 반응성 화합물(산화적 스트레스에 대한 마커)은 지질 및 단백질을 공격하고, 이로 인해 니트로티로신 및 지질 퍼옥사이드가 형성된다. 다른 한 편으로는, NO를 포집함으로써, 이러한 중요한 조절 이원자성 신호 분자가 더 이상 이용가능하지 않아 중요한 생물학적 기능(예를 들어, 전달자로서)이 더 이상 충족될 수 없거나, 단지 일부만 충족될 수 있다[문헌: Abu-Soud, HM. et al. Biochem 40 (2001) 11866-11875].

그러한 증상의 발생은 반응 생성물(예를 들어, 브롬화된 지질 및 단백질)에서 각각 호산구 퍼옥시다아제 또는 이의 "핑거프린트(fingerprint)"의 혈장 또는 조직의 농도가 각각 질병 정도와 연관됨을 입증한다. 호산구 뿐만 아니라 호산구 퍼옥시다아제는 천식환자의 혈액, 객담, 기관지 조직 및 기관지폐포 세척에서 발견될 수 있고, 오늘날 의료계에서 천식의 직접적인 정량화가능한 마커로서 뿐만 아니라 천식 치료에 대한 환자의 염증 및 반응의 간접적 지표로서 작용한다.

WO 2008/121670호에는 피리미디닐하이드라자이드 및 기관지 천식의 치료에서 이의 용도가 기재되어 있다.

WO　00/073280호에는 카테킨-치환된 하이드라존 및 기관지 천식의 치료에서 이의 용도가 기재되어 있다.

WO　2009/145360호는 마찬가지로 각각 기관지 천식의 치료를 위해 사용될 수 있는 페닐 또는 티오펜 유도체에 관한 것이다.

WO　2004/080377호에는 세포에서 칼륨 통로를 조절하는데 적합하여 다른 것 들 중에서 기관지 천식과 같은 질환을 치료할 수 있는 페닐하이드라자이드가 기재되어 있다.

US　2003/0225102호 및 WO　2002/006224호에는 헤테로시클릭 치환기로 치환된 하이드라자이드가 기재되어 있다. 이러한 화합물은 기관지 천식 치료를 위해 사용될 수 있다.

WO　2007/026215호, WO　2005/123688호, DE　10　2006　005　179호, US　5,571,846호, EP　0　323　590호, WO　01/032156호, WO　2005/085185호 및 US　4,082,846호에는 대부분 여러 질환의 치료에 사용하기에 적합한 하이드라진 구조로 되어 있는 화합물이 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 호산구 퍼옥시다아제의 활성을 현저하게 또는 전부 억제할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 하이드라자이드와 같은 특정 화합물이 호산구 퍼옥시다아제의 활성을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 일반식(III)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 CH₂, NH, O, S 또는 단일 결합이고,

R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬 기이며;

R₇은 H, OH, NH₂, NH-NH₂ 또는 CH₃이다.

본 발명의 추가 양태는 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 일반식(I)의 하이드라자이드에 관한 것이다:

상기 식에서, 본 발명에 따라,

R_x는 피리딘, 인돌, 피라졸 또는 피리미딘과 같은 헤테로시클릭 화합물(헤테로시클릭 잔기), 또는 나프톨, 벤젠 또는 페닐아미노에탄과 같은 방향족 화합물(방향족 잔기)이다.

본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 위해, 전자 억셉터(acceptor)로서 작용하는 자유 말단 아미노 기가 유리하다.

더욱이, 그러나 본 발명의 화합물의 입체적 및/또는 전기화학적 특성이 또한 EPO와 이러한 화합물의 결합 및/또는 효소 반응의 원인이다. 약물특이분자단 모델은 본 발명에 따른 물질이 다양한 모티프(예를 들어, 수소 결합 도너(donor), 수소 결합 억셉터, 방향족 고리/부분, 소수성 부분)를 지녀야 함을 나타냈다. 이로부터의 결과는, 결합 길이 및 도메인을 또한 고려한 하기 예시적인 구조식(II)과 같다:

본 발명에 따른 화합물, 특히 바람직한 화합물인 페닐아미노에탄 하이드라자이드(PAEH)(IIIa), 및 이의 유도체가 이러한 모델에 상응하며, 이러한 화합물에서 벤젠 고리와 산 하이드라자이드 기 사이의 거리는 2.65Å이다:

상기 식에서,

치환기 R₁은 CH₂, NH, O, S 또는 단일 결합이고; 치환기 R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬 기이며, R₇은 H, OH, NH₂, NH-NH₂ 또는 CH₃이다.

호산구 퍼옥시다아제 EPO는 초반에 앞서 논의된 공격적인, 세포를 손상시키는 물질의 생산에서 가장 중요한 주요 역할을 수행한다. 이러한 과정, 특히 EPO가 관여된 염증 과정은 본 발명에 따른 물질을 사용함으로써 억제될 수 있어서 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환이 치료될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 호산구 퍼옥시다아제(백혈구에 존재) 및 동종의 락토퍼옥시다아제(모유 및 타액에 존재)에 대하여 선택적이다. 그러나, 본 화합물은 미엘로퍼옥시다아제, 특히 사람의 미엘로퍼옥시다아제를 동일한 범위로 억제할 수 없고, 이에 따라 EPO에 선택적으로 대항하는 특정 의약으로서 이러한 화합물의 타겟된 사용을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 물질의 강력한 억제 효과로 인해, 실제로 매우 적은 용량을 지니는 치료 어플리케이션(application)을 개발할 수 있다. 즉, 약 0.001 내지 10μM의 국소 또는 전신 농도가 충분할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 당업자에게 충분히 공지되어 있고, 공지된 방법에 따라 제조된다[참조 예: Finger, GC. et al. J Am Chem Soc 81 (1959) 94-101]. 대부분의 N-아릴글리신은 이의 에테르, 하이드라자이드 및 이의 항결핵성 가능성의 생물학적 검사를 위해 제조된 그 밖의 유도체와 매우 유사하다. p-알킬아닐린 및 p-시클로헥실아닐린은 상응하는 p-치환된 아세토페논 중의 옥심의 베크만 자리옮김(Beckmann rearrangement)에 의해 제조된다. p-알콕시아닐린은 에탄올 수용액 중에서 NaOH와 알킬 할라이드로 p-벤즈알라미노페놀을 알킬화시키고, 이어서 알디민을 HCl로 가수분해시킴으로써 제조된다[문헌: Tien, NB. et al. Org Chem 23 (1958) 186-8].

용어 "호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환"은 개체에서 EPO의 증가된 활성으로 인해 발생될 수 있는 질환 및 병태를 지칭한다[참조예: Davies, MJ. et al. Antioxidants & Redox Signaling 10 (2008) 1199 - 1234; Wang, J. et al. Arch Biochem Biophys 445 (2006) 256-260; Mitra, SN. et al. Redox Report 5 (2000) 215-224]. 그러한 질환은 앞서 논의된 바와 같은 모든 수단에 의해 당업자에게 공지되어 있다. EPO 활성과, EPO 활성의 결과인 질환 사이의 연관성은 마찬가지로 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, 기관지 천식을 앓고 있는 환자의 객담에서, EPO 산화 생성물인 ^-OBr에 의한 단백질 변형에 의해 형성되는 3-브로모티로신(바이오마커)이 GC-MS(가스 크로마토그래피 질량 분광기)를 사용하여 검출될 수 있다[문헌: Aldridge, CJ. et al. Free Radical Biology & Medicine 33 (2002) 847-856].

각각 EPO의 반응 생성물인 하이포티오시아네이트(^-OSCN) 또는 NO₂ ^. 는 전사 인자 NF-κB를 활성화시키고, 이에 따라 MAP 키나아제 시스템에서 염증유발 효과를 지닌다. 유전자 변형된 마우스(EPO 녹아웃(knock-out))는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)에 의해 실질적으로 덜 손상되는 것으로 나타났다. 이는 크론병(Crohn's disease) 또는 낭포성 섬유증과 같은 다른 만성 염증에도 적용된다[문헌: Wang, J. et al. Arch Biochem Biophys 445 (2006) 256-260].

종양 질환이 또한 증가된 EPO 활성의 결과일 수 있는데, 왜냐하면 EPO 활성이 감염(예를 들어, 방광의 주혈 흡충증 및 방광암, 또는 타이간 흡충증 및 담도암(담관암)) 후 활성 산소종(예를 들어, 브로모뉴클레오티드, 일중항 산소)에 의해 발생하는 DNA의 산화적 손상을 초래하기 때문이다[문헌: Mitra et al. Redox Report 5 (2000) 215-224]. "호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환"의 다른 명칭은 체내 EPO의 증가된 활성을 기반으로 한 질환이고, 여기서 증가된 활성은 증가된 EPO 활성의 결과를 나타내는 어떠한 질환을 겪지 않는 보통 개체를 지칭한다.

EPO 또는 이의 반응성 산화 생성물(^-OBr 또는 NO₂ ^. )의 이동에 의해, 각각 지질 이중 층 뿐만 아니라 막 단백질 및 세포 벽이 변화되고(브로모- 및 니트로티로신, 지질 퍼옥사이드), 분해되고, 결국 파괴된다[문헌: Wang, J. et al. Arch Biochem Biophys 445 (2006) 256-260]. 따라서, 세포 손상 및 괴사가 초래된다. 선택적 억제제를 사용함으로써, EPO의 세포-손상 효과가 방지되는 동시에, 호산구 과립세포의 세포-형성 기능이 유지된다. 따라서, 예를 들어, 기관지 천식의 비가역적이고 만성적인 진행이 중단되고(EPO 억제제), 또한 치료법에 이러한 신규한 약물류가 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 다른 것들 중에서 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는데, 본 발명에 따라 그러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되고, 여기서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 아세트산의 염이 특히 바람직함을 이해해야 한다.

R₇가 자유 아미노 기, 바람직하게는 하이드라자이드 기를 지니는 경우 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러한 일반식(I) 또는 (IIIa), 그리고 (IV)의 각 화합물들의 아미노기는 EPO 억제제로서의 효과를 위해 유리하다. 즉, 본 발명에 따른 화합물은 활성 부위에 자유 아미노 기를 지녀야 한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 관용성을 증가시키기 위해서, 필요 시(프로드러그 개념) 아미노 기에 활성 부위에서 제거되는 보호기가 제공될 수 있다. 물론, 일반식(III)의 화합물 중의 R₇이 또한 H, OH 또는 CH₃ 잔기일 수 있다. 그러한 화합물은 또한 높은 효율로 호산구 퍼옥시다아제를 억제할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, R₁은 NH이고, 여기서 하이드라자이드는 하기 일반식(IV)를 지닌다:

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, C₁ 내지 C₅ 알킬 기는 CH₃ 및 CH₂CH₃로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따르면, R₁은 CH₂, NH, O 또는 S, 특히 바람직하게는 NH 또는 O이고, R₂는 F 또는 H이고, R₃는 Cl, Br 또는 H이고, R₄는 Cl, F, CH₃ 또는 H이고, R₅ 및 R₆는 H이며, R₇은 OH 또는 NH-NH₂이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 하기 화합물(III)은 하기 치환기를 지닌다(표 A 참조):

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면 화합물은 2-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 4-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 2,4-디-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 4-클로로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 3-클로로-4-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 3-브로모-4-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 4-메틸-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 페닐아미노에탄-하이드라자이드, 2-[(4-클로로페닐)설파닐]아세토하이드라자이드, 2-(4-플루오로페녹시)아세토하이드라자이드, 2-(2-브로모페녹시)아세토하이드라자이드, N-(2-플루오로페닐)글리신, 2-[(4-클로로페닐)아미노]아세트산 및 3-(2-히드록시페닐)프로파노하이드라자이드로 구성된 군으로부터 선택된다.

특히, 질환의 원인이 과도한 EPO 활성인 것으로 확인될 수 있는 염증성 질환은 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있다. 호산구 과립세포 및 EPO는 비특이적 면역 방어의 구성요소이다. 특히 염증 과정의 경우, 또한 만성 염증을 초래할 수 있는 백혈구의 축적이 있다. 염증성 질환은 바람직하게는 기관지 천식, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 비염, 자궁내막증, 부비동염(sinusitis), 호산구 식도염, 셜만 증후군(Shulman's syndrome)(호산구 근막염), 심내막염(endocarditis), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 피부병, 바람직하게는 임신성 포진(herpes gestationis) 또는 호산구 피부병, 핸드-쉴러-크리스챤병(Hand-

-Christian disease; ASCD), 심혈관계 질환, 바람직하게는 맥관벽의 염증 과정으로 인한 심내막염 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된다.

호산구 퍼옥시다아제(EPO)에 의해 발생되거나, 질환의 진행 중 EPO가 관여된 예시적인 질환에 대한 개요는 각각 하기와 같다:

염증이 생긴 여러 기관 및 조직뿐만 아니라 이로부터 얻어진 분비물에서, EPO 및/또는 이의 반응 생성물(예를 들어, 니트로화된, 브롬화된 지질, 단백질, DNA)이 검출될 수 있다. 이는, 한 편으로는 식균작용의 범위 내에서 EPO에 의한 수동적인 면역 반응을 확인시켜주고, 다른 한 편으로는 EPO 및 이의 반응 생성물의 조직-파괴 효과를 크게 보여준다. 예를 들어, 천식 환자의 혈청에서, EPO가 방사면역측정법으로 검출될 수 있을 뿐만 아니라 3-브로모티로신이 가스 크로마토그래피 질량 분광기(GC-MS)에 의해 검출될 수 있다[문헌: Aldridge et al. Free Radical Biology & Medicine 33 (2002) 847-856].

동물 모델(래트)에서, 브로마이드의 존재 하에 EPO가 심내막염의 원인인 것으로 입증되었다[문헌: Slungaard, A. et al. J Exp Med. 173 (1991) 117-26]. 심내막염은 심장강 및 심장에 가까운 동맥 및 정맥 부위를 라이닝 하고, 심장 판막 리플릿의 구조를 형성하기도 하는 심장 내막의 염증이다. 원칙적으로, 사람들 개개인마다 심내막염이 발생할 수 있으며, 그러한 질환의 진행은 치료되지 않고, 대부분 치명적이다. 심내막염의 치료에는 항생제가 사용될 수 있다.

더욱이, 궤양성 대장염은 EPO에 의해 발생된 질환이다. EPO를 지니지 않는 마우스(EPO 녹아웃 마우스 라인)가 야생형의 마우스에 비해 궤양성 대장염에 덜 걸린다는 것이 왕 등(Wang et al.)에 의해 관찰되었다. 크론병은 또한 비특이적 면역 방어 및 EPO와 연관된, 장내 부위의 만성 염증성 질환이다[문헌: Wang, J. et al. Arch Biochem Biophys 445 (2006) 256-260].

EPO는 또한 비염(비내 점막의 염증)과 같은 알레르기성 질환에 결정적으로 관여한다[문헌: Hrdlickova, B. et al. Int Arch Allergy Immunol. 150 (2009) 184-91].

더욱이, EPO는 임신 포진과 같은 피부 질환(피부병), 임신 중에 발병하는 수포성 자가면역 질환의 발생에 관여한다. 호산구 피부병은 흔히 다른 포유류(개, 고양이)에서도 발생한다[문헌: Scheman, AJ. et al. Arch Dermatol. 125 (1989) 1079-83].

호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma)(동의어: 호지킨병(Hodgkin's disease) 또는 림프육아종, HD로 약칭됨)은 림프계의 악성 종양이다. 종양 부위에서 EPO에 직접적으로 대항하는 방사성으로 라벨링된 단일클론성 항체 검사에서, EPO는 아포토시스에 관여하는 것으로 확인되었다[문헌: Samoszuk, MK. et al. J Nucl Med. 34 (1993) 1246-53].

핸드-쉴러-크리스챤병(HSCD)은 주로 2살 내지 5살 어린이, 청소년 및 중년 성인에게서 발병된다. 이러한 형태는 약 15 내지 40%의 랑게르한스-세포-히스티오사이토시스(langerhans-cell-histiocytoses)를 구성하고 있다. 발병된 사람들 중 약 30%는 간, 비장, 폐, 피부 및 림프절에 영향을 미치는 전신적 침입이다. 골수종, 안구돌출증 및 요붕증으로 분류되는 전형적인 핸드-쉴러-크리스챤병은 오히려 드물게 발병한다. 다발성 장기의 전신적 침입으로 인해, 좋지 않은 예후가 존재하여 강력한 화학요법, 그리고 가능한 줄기 세포 이식이 필요하다. 그렇지 않으면, 그러한 질환은 자체적으로, 필요시 화학요법으로 완화될 수 있다. 연구에서, EPO의 대량 방출이 측정되었다. 결국, EPO는 이러한 질환 중에 초래되는 많은 조직 손상의 원인이다[문헌: Zabucchi, G. et al. J Pathol. 163 (1991) 225-31].

본 발명에 따른 화합물은 여러 방식으로 투여될 수 있다. 질환에 따라, 화합물은 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물, 특히 페닐아미노에탄-하이드라자이드(PAEH) 또는 이의 유도체 각각은 바람직하게는 정맥내, 강내(intracavitary), 경구, 복강내, 흡입 및 국소 투여형으로 제형화될 수 있다.

투여형에 따라, 본 발명에 따른 화합물, 특히 페닐아미노에탄-하이드라자이드 또는 이의 유도체 각각은 바람직하게는 주입액(infusion), 정제, 캡슐, 크림, 겔, 에멀젼 또는 패치의 형태로 존재한다.

투여형에 따라, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물에 더하여, 예를 들어, 붕해제 및 안정화제, 담체 및 희석제와 같은 부형제를 포함한다.

일반적인 부형제, 담체 및 희석제의 예에는 젤라틴, 천연 당(예컨대, 수크로오스 또는 락토오스, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들어, 옥수수 전분)뿐만 아니라 전분 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라빅 검, 알긴산, 전충제(tylose), 탈컴(talcum), 라이코포듐(lycopodium), 규산(예를 들어, 콜로이달), 프룩토오스, 트래거캔스, 염화 나트륨, 스테아레이트, 12 내지 22개의 C-원자를 지니는 지방산의 마그네슘 및 칼슘 염, 특히 불포화 지방산의 마그네슘 및 칼슘 염(예를 들어, 스테아레이트), 200 내지 20,000, 바람직하게는 200 내지 5,000, 특히 바람직하게는 200 내지 1,000의 평균 분자량을 지니는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물 및/또는 비닐피롤리돈의 중합체 및/또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 혼합 중합체가 있다. 또한 필요시 에스테르화될 수 있는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌글리콜, 펜타에리트리트, 소르비톨, 만니톨 등과 같은 다가 알코올 또는 일가 지방족 알코올(1 내지 20개의 C-원자)과 지방족 포화되거나 불포화된 지방산(2 내지 22 C-원자, 특히 10 내지 18개의 C-원자)의 에스테르, 벤질벤조에이트, 디옥솔란 글리세롤 포르말, 테트라하이드로퍼푸릴알코올, C₁ 내지 C₁₂ 알코올을 지니는 폴리글리콜에테르, 디메틸아세트아미드, 락트아미드, 락테이트, 에틸카보네이트, 실리콘(특히 중간 점도의 폴리디메틸실록산), 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 인산 칼슘, 인산 나트륨, 탄산 마그네슘, 아라빅 검, 알긴산, 스테아레이트, 지방 및 유사한 효과를 지니는 물질이 있다. 용액의 경우, 예를 들어, 주입액, 다양한 완충 시스템이 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 양태는 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는, 주입액, 정제, 캡슐, 크림, 겔, 에멀젼 또는 패치의 형태로 존재한다.

본 발명의 또 다른 추가 양태는 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료용 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따른 화합물들 중 하나 또는 여러개를 투여함으로써 호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 이로 제한되지 않으면서 하기 실시예를 기초로 하여 더욱 상세하게 설명된다.

실시예

실시예 1:

본 발명에 따른 물질이 EPO를 억제할 수 있는 정도를 시험하기 위해서, 억제력에 대하여 물질을 시험하였다. 여기서, IC₅₀ 값을 비교가능한 파라미터로서 측정하였다. 여기서, IC₅₀은 효소, 본원에서는 EPO를 50%까지 억제하는데 필요한 억제제의 농도이다. 이 농도를 정상-상태에서 모노클로로디메돈(MCD) 검정으로 290nm에서 자외선/가시광선 분광광도계로 측정하였다.

억제제 효과의 측정

IC ₅₀ 값 측정

호산구 퍼옥시다아제는 다양한 여러 효소 중간체들을 형성시키고, 높은 레독스 반응을 촉매작용시킬 수 있다. EPO의 생리학적 역할은 브로마이드 또는 티오시아네이트를 각각 하이포브롬산 또는 하이포티오시아네이트로 각각 산화시키는 것이다(또한 할로겐화 사이클로 일컬어짐). 정확하게는 이러한 반응이 억제되어야 한다. 그러나, 페놀계 물질의 존재 하에서 효소에 또한 소위 퍼옥시다아제 사이클이 진행될 수 있다.

본 발명에 따른 물질의 억제 특성을 측정하기 위해서, 브롬화 활성을 검사하는 방법을 이용하였다

브롬화 활성

생리학적 브로마이드 산화의 억제 정도를 모노클로로디메돈을 사용하여 광도계로 측정하였다. 억제제의 존재 하에 할로겐화율(290nm에서 곡선의 초기 경사도)는 블라인드 값(blind value)(억제제 부재)과 관련되며, 이로부터 비활성화율(%)이 측정되었다. 이것은 억제제 농도(x-축)에 반대되는 도표(y-축)로 나타나 있고, 곡선의 쌍곡선 피트로부터, 각 억제제들에 대한 IC₅₀ 값을 측정하였다.

100　mM의 인산 완충액, pH 7.0

100μM의 모노클로로디메돈

100mM의 브로마이드

20nM의 EPO

100μM의 HOOH

0.001 내지 500μM의 억제제

페닐아미노에탄 - 하이드라자이드

다양한 물질 군의 검사에서, 아마도 EPO(및 동종의 LPO)의 촉매 중심에 적합한 구조로 인해, 또한 EPO 활성을 억제하여, 페닐아미노에탄-하이드라자이드(III), 특히 이의 유도체 및 이의 할로겐화된 유도체의 물질 군은 EPO의 매우 우수한 선택적 억제제인 것으로 입증되었다. 대표적인 유도체, 특히 할로겐화된 유도체의 예는 하기와 같이 명시되어야 한다: 여러 예들을 기초로 하여, 표 2는 MPO가 아닌 EPO에 대한(또한 동종 LPO에 대한) 페닐아미노에탄-하이드라자이드의 선택도를 나타낸다.

표 2: 페닐아미노에탄-하이드라자이드 유도체 및 억제력의 예(IC₅₀: 효소 활성의 50%가 억제된 농도)

화합물(3) 2-플루오로페닐-NH-에탄하이드라자이드는 EPO의 경우 IC₅₀ 값은 0.009μM이었지만, MPO의 경우 IC₅₀ 값은 각각 1.900 또는 8.800μM로 상당히 더 높았다. 즉, 이 물질은 EPO의 경우에 매우 우수한 억제제인 것으로 나타났지만, 사람의 퍼옥시다아제의 동일한 효소 집단인 MPO의 경우에는 그러하지 않았다.

더욱이, 표 2로부터, 할로겐화된 페닐아미노에탄-하이드라자이드 유도체가 비할로겐화된 유도체보다 더 강력한 억제 효과를 지님을 알 수 있었다.

화합물 (6) 페닐아미노에탄-하이드라자이드는 2.290μM의 IC₅₀ 값을 나타냈다. 이러한 억제력은 치료 용도에서 우수한 관용성을 지니는 억제제로서 작용할 수 있게 하였다. 그러나, 예시 번호 (3) 2-플루오로페닐-NH-에탄하이드라자이드는 0.009μM의 IC₅₀ 값을 지녀 200배 이상의 억제력을 나타냈다. 이로 인해, 매우 낮은 치료적 농도가 가능하고, 따라서 가능하게는 바람직하지 않은 부작용의 발생도 최소화될 것이다.

실시예 2:

추가 시험 시리즈에서, 추가로 일반식(I)의 물질이 EPO의 활성을 억제할 수 있는 정도를 시험하였다. 예로서, 하기 일반식(I)에서 R_x가 피리딘 잔기를 나타내는 하기 이소니아자이드(피리딘-4-카보하이드라자이드)를 사용하였다. 실시예 1에 나타낸 바와 같이 시험을 수행하였다.

이소니아자이드는 6.04μM의 IC₅₀ 값을 지니는 것으로 측정되었다.

EPO에 대한 본 발명에 따른 물질의 억제 특성에 대해 일반식(I)의 하이드라자이드 잔기에서 자유 아미노 기의 영향을 검사하기 위해서, 이소니아자이드의 유도체, 즉, N'-이소프로필이소니코티노하이드라자이드(이프로니아자이드)를 검사하였다. 여기서, 놀랍게도 이소니아자이드가 500μM 초과의 IC₅₀ 값을 지니는 것으로 측정되었다.

이로부터, 다른 특성(II)이 아닌 EPO 활성의 강력한 억제를 위해서 일반식(I)에 따른 물질의 자유 아미노 기가 어떠한 경우에 결정적임이 입증되었다. 이는 구조적으로 관련된 물질인 이소니아자이드와 이프로니아자이드의 예에서 인상적으로 입증될 수 있었다. 자유 아미노 기의 유도체화는 억제 강도의 손실을 초래하였다.

실시예 3:

추가 시험 시리즈에서, 실시예 1에 언급된 바와 동일한 프로토콜에 따라 시험을 수행하였고, 본 발명에 따른 추가 화합물을 호산구 퍼옥시다아제를 억제하는 능력에 대해 검사하였다. 이 시험의 결과 및 시험에 사용된 화합물은 하기 표로부터 알 수 있다.

실시예 4:

본 발명에 따른 화합물의 약제학적 효과를 알아보기 위해서, 동물 모델을 이용하였다. 동물 모델을 이용하는 실험을 통해, 약제학적 활성제가 각각의 효과를 지니는 정도가 입증될 수 있었다.

1. 기관지 천식

여러 인자들이 기관지 천식(1)의 발병 및 진행에 원인이 된다: 알레르겐, 정신적 스트레스, 육체적 피로, 찬 공기 및 이러한 요인들의 모든 조합. 병리생리학적 반응은 매우 복잡하지만, 본원의 타겟인 EPO에 대하여 "레드 쓰레드(red thread)"가 존재한다. T-헬퍼 2(Th2) 세포는 인터류킨, 특히 IL-5의 방출을 초래하고, 이것은 에오탁신의 방출을 야기한다. 이것은 폐의 활성 부위로 호산구 과립세포의 이동을 초래한다. 알레르기와 함께 호산구에서 증가된 IgE 수준 및 IgE 억셉터는 60% 부분의 EPO를 지니는 단백질의 탈과립 및 방출을 초래한다. EPO는 할라이드 및 티오시아네이트의 산화를 촉매작용시키는데, 여기서 높은 반응성 산화 생성물이 형성된다. 이러한 산화 생성물은 기생충 및 미생물에 대항하는 방어를 위해 방출되기도 하지만, 조직-파괴 효과도 지니고 있다(천식 및 다른 만성 질환의 경우에).

따라서, "만성 모델"이 요구되고, 그러한 만성 모델은 이러한 메커니즘이 또한 일어나는지, 그리고 사람의 과정에 가까운지의 여부가 입증되어야 한다. 이러한 모델로 EPO 억제제의 효과가 이후에 시험될 수 있다.

효과 입증을 위해, 각각의 동물 모델이되, 특히 천식과 EPO와 관련하여 복합된 동물 모델을 사용하였다.

접근법:

체중이 18 내지 21g인 Balb/c 마우스를 1주의 순응 단계에서 유지시켰다.

오브알부민과 천식의 유도(기도의 알러지성 염증)는 무관한 것으로 알려져 있어서 집먼지 진드기 또는 목초 화분으로 자극을 발생시켰다. 7주에 걸쳐, 매일 경비로(transnasally) 알레르겐을 적용시켰다. 이러한 자극은 직접적으로 AHR(급성 기도 과민 반응)과 함께 천식 증상 및 기도의 호산구 염증을 유발하였다[문헌: Johnson et al. 2004, Am J Respir Crit Care Med 169:378-385; Johnson et al. 2008, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 295:L780-L788].

ELISA를 사용함으로써 BALB(기관지폐포액) 상청액 중에서 염증 파라미터, 호산구 과립세포 및 EPO를 최종적으로 측정하였다. EPO가 활성인 경우, 이들 개체들을 치료군과 대조군으로 나누었다. 치료군에는 본 발명에 따른 화합물(1일 1회 1 내지 10mg/kg KG)이 제공하고, 대조군에는 플라세보를 제공하였다. 다른 것들 중에서 기도 및 폐의 알레르기 및 만성 염증의 발전에 대한 파라미터로서 악화(심각한 침범)된 수 및 AHR 정도를 이용하였다. 제 3 군은 통상적인 방식으로, 덱사메타손(다른 것들 중에서)으로 처리할 수 있었다.

2. 비염 및 부비동염

기관지 천식과 동일한 동물 모델로 부비강 및 벌집뼈(ethmoid bone) 질환에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 측정할 수 있다.

3. 자궁내막증

자궁내막증에 대한 약물 후보물질의 효능 시험을 위한 동물 모델은 실험을 실시하기에 용이하고 잘 확립되어 있는 것이어야 한다. 일반적인 시험 동물에는 래트[문헌: Neto JN, Coelho TM, Aguiar GC, Carvalho LR, de

AG,

MJ, Schor E. Experimental endometriosis reduction in rats treated with Uncaria tomentosa (cat's claw) extract. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Oct 26.] 및 마우스[문헌: Lu Y, et al. Hum Reprod. 25(2010):1014-25]가 있다. 이 경우에, 사람의 자궁내막증 조직의 단편을 시험 동물에 이식하였다. 3 내지 4주의 적응 기간 후, 본 발명에 따른 화합물을 "간단히" 시험하고, 플라세보 군과, 또는 통상적인 치료로 처리된 군과 각각 비교하였다.

4. 심내막염

래트 모델에서 심장 내막의 전염성 질환을 용이하게 모의 실험할 수 있다[문헌: Singh KV, et al. PLoS Pathog. 2010 Jan 8;6(1):e1000716].

5. 만성 염증성 내장 질환(염증성 장 질환, 예: 크론병 및 궤양성 대장염)

이 경우에, 추가 검사를 위해 마우스로부터 콜론 세포를 취하고 이를 실험한다[문헌: Weigmann B, et al. Nat Protoc 2(2007):2307-11]. 여기서, 효소적 MCD(모노클로로디멘돈) 검정을 이용하거나, 겔에서 활성 염색에 따라 전기영동 분리를 실시함으로써 퍼옥시다아제 활성을 시험할 수 있다.

6. 낭포성 섬유증

낭포성 섬유증 시험은 마우스로 용이하게 실시가능하다. 낭포성 섬유증이 또한 감염과 관련되기 때문에, 시험 동물을 감염시키고 질환의 발생에 따라 처리한다(약물 후보물질 - 플라세보 - 통상적)[문헌: Wang Y, et al. Respir Res. 2010 Nov 30;11:166; Guilbault C, et al. Lab Anim. 2005 Jul;39(3):336-52].

Claims

호산구 퍼옥시다아제(eosinophil peroxidase)와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 일반식(III)의 화합물:

상기 식에서,
R₁은 CH₂, NH, O, S 또는 단일 결합이고,
R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 서로 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬 기이며;
R₇은 H, OH, NH₂, NH-NH₂ 또는 CH₃이다.
제 1항에 있어서, R₁이 NH이고, R₇이 NH-NH₂이고, 상기 화합물이 하기 일반식(IV)를 지님을 특징으로 하는 화합물:
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 C₁ 내지 C₅ 알킬 기가 CH₃ 및 CH₂CH₃로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 CH₂, NH, O 또는 S이고, R₂가 F 또는 H이고, R₃가 Cl, Br 또는 H이고, R₄가 Cl, F, CH₃ 또는 H이고, R₅ 및 R₆가 H이며, R₇가 OH 또는 NH-NH₂임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 2-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 4-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 2,4-디-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 4-클로로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 3-클로로-4-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 3-브로모-4-플루오로-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 4-메틸-페닐아미노에탄-하이드라자이드, 페닐아미노에탄-하이드라자이드, 2-[(4-클로로페닐)설파닐]아세토하이드라자이드, 2-(4-플루오로페녹시)아세토하이드라자이드, 2-(2-브로모페녹시)아세토하이드라자이드, N-(2-플루오로페닐)글리신, 2-[(4-클로로페닐)아미노]아세트산, 및 3-(2-히드록시페닐)프로파노하이드라자이드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 질환이 기관지 천식(bronchial asthma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 비염(rhinitis), 자궁내막증(endometriosis), 부비동염(sinusitis), 호산구 식도염, 셜만 증후군(Shulman's syndrome)(호산구 근막염), 심내막염(endocarditis), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 피부병, 바람직하게는 임신성 포진(herpes gestationis) 또는 호산구 피부병, 핸드-쉴러-크리스챤병(Hand-
-Christian disease; ASCD), 심혈관계 질환, 바람직하게는 맥관벽의 염증 과정으로 인한 심내막염 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내, 강내(intracavitary), 경구, 복강내, 흡입 및 국소 투여형으로 제공됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 주입액(infusion), 정제, 캡슐, 크림, 겔, 에멀젼 또는 패치의 형태로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 체중의 0.01 내지 2,000　mg/kg, 바람직하게는 체중의 0.1 내지 1,000　mg/kg, 더욱 바람직하게는 체중의 0.1 내지 500　mg/kg의 양으로 투여됨을 특징으로 하는 화합물.
호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료를 위한, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 약제학적 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 염증성 질환이 기관지 천식, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 비염, 자궁내막증, 부비동염, 호산구 식도염, 셜만 증후군(호산구 근막염), 심내막염, 처그-스트라우스 증후군, 피부병, 바람직하게는 임신성 포진 또는 호산구 피부병, 핸드-쉴러-크리스챤병(ASCD), 심혈관계 질환, 바람직하게는 맥관벽의 염증 과정으로 인한 심내막염 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내, 강내, 경구, 복강내, 흡입 및 국소 투여형으로 제공됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 주입액, 정제, 캡슐, 크림, 겔, 에멀젼 또는 패치의 형태로 존재함을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
호산구 퍼옥시다아제와 관련된 질환, 특히 염증성 질환의 치료용 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
호산구 퍼옥시다아제의 억제를 위한, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.