JPH02753A - カルバゾイル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬として有用なカルバゾイル誘導体、および
そ、れらを含有する医薬品に関する。

さらに詳しくは、本発明は、 １）一般弐　　　　Ｈ３ａ （式中、Ｊべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示される新規な化合物、 ２）それらの製造方法、および ３）式（ＩＡ＞で示される化合物を含む、一般式３ｂ （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を有効成分として含有するメイラード反
応阻害剤に関する。

［発明の背景］ １９１２年、メイラード（Ｈａｉｆ１ａｒｄ）は、アミ
ノ酸と還元糖の混合溶液を加熱すると褐色に着色する現
象に注目して報告した［　）ｆａ　ｉ　Ｉ　１ａｒｄ、
　Ｌ、　Ｃ，。

Ｃｏｍｐｔ、Ｒｅｎｄ、Ｓｏｃ、Ｂｉｏｌ、、７２，５
９９　（１９１２）］　。そしてこの反応が生体内でも
起こりうろことを示唆した。

１９６８年に至り、ラーバー（Ｒａｈｂａｒ）　ハヘモ
グロビンの小成分である１ＩｂＡＩｃが糖尿病患者にお
いて増加することを報告した［Ｒａｈｂａｒ、Ｓ、　、
ＣＩ　ｉｎ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、、　２２，２９６（１９６８）］
　。

ざらにこのＨｂＡＩｃの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリンに
グルコースがアマトリ（＾ｍａｄｏｒｉ）転位した型で
結合していること［Ｋｏｅｎｉｇ、　Ｒ，Ｊ、　、　Ｂ
ｌｏｂｓｔｅｉｎ、　Ｓ、　１１．　。

＆　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、
　２５２．２９９２（１９７７）］、及びこの反応は非
酵素的（ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔ　ｉｃ）に起こること［
５ｔｅｖｅｎｓ、Ｖ、Ｊ、　、Ｖ１ａｓｓａｒａ、Ｉｔ
、　、Ａｂａｔｉ、＾１．＆Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、、Ｊ、
Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ、、　２５２．２９９８（１９７７
）］などが明らかにされたことによってメイラード反応
が生体内で起こっていることが確認された。

メイラード反応は、その初期段階としてまず還元糖とタ
ンパク質のアミン基がグリコシレージョン（ｇｌｙｃｏ
ｓｙ１ａｔｉｏｎ）を起こし、アマトリ転位生成物を形
成することに始まる。これがざらに進行すると架橋重合
した化合物［進行したグリコジル化生成物（ＡＧＥと略
記する。）という。］の溶解度が低下し、プロテアーゼ
の作用を受けにくくなり、やがて螢光が発生し、褐色に
着色してくる。

ＡＧＥ生成のメカニズムは種々提唱されているが、例え
ばブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）らによると以下の
通りである（　Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、
５ｃｉｅｎｃｅ。

２３２．１６２９　（１９８６）］。

（ＧＨＯＨ）４ Ｈ２０Ｈ グルコース プロティン シッフ塩基 Ｈ２ （ＧＨＯＨ）３ Ｈ２０Ｈ アマトリ転位生成物 メイラード反応は健常人においても見られる現象である
が、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅いタ
ンパク質部位において顕著に見られる。例えば、ヘモグ
ロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの２．７倍のグリ
コジル化が起こっており［）ｆｏｎｎｉｅｒ、Ｖ、Ｍ、
ｅｔ　ａｌ、、ｔｈｅ　Ｈａｉｌ１ａｒｄ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ　１ｎＦｏｏｄｓ　　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏ
ｎ、ＡＣ３Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ。

２１５、４３２　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
、　Ｗａｓｈ　ｉ　ｎｇｔｏｎ、　０．　Ｃ，（１９８
３）］　、また血清アルブミンでも糖尿病患者において
はグリコジル化が六進している［Ｇｕｔｈｒｏｗ、Ｃ，
Ｅ、ｅｔ　ａｔ、。

Ｐｒｏｃ、　Ｈａｔ　Ｉ　、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、ｌＪ、
ｓ、　７６、４２５８（１９７９）］　、ざらにグリコ
ジル化した血清タンパク質をマウスに繰り返し１２週間
にわたって静注すると典型的な糖尿病性腎臓障害が現わ
れること［Ｈｏｎｎ１ｅｒ、Ｖ、Ｈ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｈｅ
ｔａｂ、、１１，４３１（１９８２）１が判明している
。

眼球レンズのクリスタリンは、いったん生合成されると
全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このクリ
スタリンにおいてグリコジル化が起こると、立体構造に
変化が生じ、分子内ＳＨ基に酵素が関与してＳ−８結合
が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖
尿病性白内障の場合、グルコースとの結合は正常の１０
倍にも達し、分子内Ｓ−８結合も増加する［　Ｍｏｎｎ
１ｅｒ、　Ｖ。

）１．＆　　　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ、Ｈｅｔａｂ、１１，４３１（１９８２）
］。

クリスタリンのグリコジル化に伴って重合、不溶性化、
螢光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、このよう
な変化は加齢によるレンズの変化とよく符合している［
Ｃｈｉｏｕ、Ｓ、Ｈ，、Ｃｈｙ１ａｃｋ、Ｌ、Ｔ、。

Ｊｒ、　、　Ｔｕｎｇ、　Ｗ、　ｔｌ、　、　＆　Ｂｕ
ｎｎ、　Ｆ、　、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２
５６．５１７６（１９８１）］。

結合組織に存在するコラーゲン、エラスチンはリジンと
ヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝回
転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚、町などでグルコース
との結合物の存在が児いだされており［Ｈｏｎｎ１ｅｒ
、　Ｖ、Ｈ，、５ｔｅｖｅｎｓ、　Ｖ、Ｊ、、＆Ｃｅｒ
ａｍｉ、Ａ、、Ｈａｉｌ１ａｒｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
　ｉｎ　Ｆｏｏｄ、Ｐｒｏｇ。

Ｆｏｏｄ　Ｎｕｔｒ、　Ｓｃｉ、　５，３１５．Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎｌ、血管壁の硬
化にも関連がおると考えられている［ＲＯ３ｅｎｂＵｒ
（］、旧、）ｌｏｄｒａｋ、　Ｊ、　ａ、、ＨａＳＳｉ
ｎ（１，Ｊ、Ｈ，。

ＡＩ−Ｔｕｒｋ、Ｗ、Ａ、、＆　５ｔｏｈｓ、Ｓ、Ｊ、
、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　９１．４９８（１９７９）］
。

また糖尿病性神経疾患の原因として、神経ミニリンタン
パク貿の非酵素的グリコジル化が考えられる団ｏｎｎｉ
ｅｒ、Ｖ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ、Ｈｅ−ｔａｂ、　１１，４３１（１９８２）
］。

このように、メイラード反応は糖尿病の種々の含イ耳症
だけでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患にも関与し
ているものと考えられている。

［従来の技術］ 以上のような背景のもとに、最近メイラード反応を阻害
する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウンリ
ーらはアミノグアニジンがインビに口（ｉｎ　　ｖｉｔ
ｒｏ　）において、メイラード反応を阻止すること、さ
らにアミノグアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈
壁におけるＡＧＥ（Ａｄ−ｖａｎｃｅｄ　　Ｇｌｙｃｏ
ｓｙ１ａｔｉｏｎ　Ｅｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の生成
が抑制されることを示した［Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、　Ｈ，
ｅｔ　ａｌ、。

５ｃｉｅｎｃｅ、２３２．１６２９（１９８６）］、そ
してその作用メカニズムとして求核性ヒドラジン化合物
であるアミノグアニジンのアミノ基（グアニジノ基に結
合した）がアマトリ転位生成物中の活性カルボニル基を
封鎖し、アマトリ転位生成物がさらに架橋重合されるこ
とを阻止するためであるとしている。

ざらに特開昭６２−１４２１１４号明細書では、アマト
リ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒
素含有基（グアニジノ基に結合したアミノ基）を有する
化合物からなる二次グリコジル化最終産物の生成を抑制
する組成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニ
ジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示さ
れている。

また、最近、特開昭６２−２４９９０８号明４１１書で
は、コラーゲンの架橋形成を抑制する組成物として、具
体的に尿素、グアニジン及びその塩が開示された。

本発明化合物のうち公知のものは、イソニアシト（抗菌
作用を有することが知られている。）、アセトヒドラジ
ド、ベンゾイルヒドラジン、４−アミノベンゾイルヒド
ラジン、２−ニトロベンゾイルヒドラジン、４−ニトロ
ベンゾイルヒドラジン、２−クロロベンゾイルヒドラジ
ン、４−クロロベンゾイルヒドラジン、ベンジルヒドラ
ジド、３−ブロムベンゾイルヒドラジン、４−ブロムベ
ンゾイルヒドラジン、２−チオフェンカルボン酸ヒドラ
ジド、４−フェニルセミカルバジドおよびｐ−ヒドロキ
シベンゾイルヒドラジンであるが、イソニアシト以外の
化合物については薬理的な効果は知られていない。

［発明の開示］ 本発明は、 １）一般式 （式中、Ｒ１ａは単結合、炭素数１〜６個のアルキレン
基または炭素数２〜６個のアルケニレン塞を表わし、Ｒ
２ａはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭
素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコキシ基、３−
アミノウレイド基、フェノキシ基または炭素数２〜５個
のアシルアミノ基１個から３個で置換されているか、あ
るいは無置換である炭素環または複素環を表わすか、ま
たはＲ１ａとＲ２ａが一緒になって炭素数１〜１２個の
アルキル基または３−アミノウレイド基で置換された炭
素数１〜１２個のアルキル基を表わし、Ｒ３ａは（１）
水素原子、 （２）炭素数１〜６個のアルキル基または（３）ハロゲ
ン原子、炭素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコキ
シ基、水酸基 またはニトロ基１個から３個で＠換さ れているか、あるいは無置換であるフ ェニル基またはベンジル基を表わし、 Ｘａは単結合またはイミノ基を表わす。

ただし−Ｘａ−Ｒｉａ　−Ｒ２ａで示される基がメチル
基、フェニル基、ｐ−アミノフェニル基、アニリノ基、
２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ク
ロロフェニル基、４−クロロフェニル基、ベンジル基、
３−ブロムフエニル基、４−ブロムフエニル墨、２−チ
エニル曇、４−ピリジル基およびｐ−ヒドロキシフェニ
ル基を表わし、かつＲ３ａが水素原子を表わす化合物を
除く。）で示される新規な化合物、またはそれらの酸付
加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）（ＩＡ＞で示される化合物を含む、一般弐３ｂ ＮＨ，−ＮＹＸｂ−Ｒ−Ｒ（■３　） （式中、Ｘａは単結合、炭素数１〜６個のアルキレン基
または炭素数２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｘａはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミン基、炭
素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコキシ基、３−
アミノウレイド基、フェノキシ基または炭素数２〜５個
のアシルアミノ基１個から３個で置換されているか、あ
るいは無置換である炭素環または複素環を表わ１か、ま
たは ＸａとＸａが一緒になって炭素数１〜１２個のアルキル
基または３−アミノウレイド基で置換された炭素数１〜
１２個のアルキル基を表わし、Ｒ３ｂは（１）水素原子
、 （２）炭素数１〜６個のアルキル基または（３）ハロゲ
ン原子、炭素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコキ
シ基、水酸基 またはニトロ基１個から３個で置換さ れているか、あるいは無置換であるフ ェニル基またはベンジル基を表わし、 Ｘａは単結合またはイミノ基を表わす。

ただし−ｘｂ−Ｘａ　−Ｘａで示される基がフェニル基
、４−アミノフェニル基、アニリノ基および２−チエニ
ル基を表わし、かつＲ３ｂが水素原子を表わす化合物を
除く。） で示される化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分と
して含有するメイラード反応阻害剤に関する。

本明細書における各２丹の説明において、アルキル基お
よびアルコキシ基ということばは、直鎖または分枝鎖の
アルキル基およびアルコキシ基を表わすものとする。

一般式（ＩＡ）ａＪ：び（ＩＢ＞中、Ｒ１ａおよびＸａ
が表わす炭素数１〜６個のアルキレン基とは、メチレン
、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン基およびそれらの異性体基であ
り、炭素数２〜６個のアルケニレン基とは、ビニレン、
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレ
ン基およびそれらの異性体基であり、いずれの基も好ま
しい。

またＲ１ａおよびＸａは単結合も好ましい。特に好まし
いＲ１ａおよびＸａは、単結合、メチレン、エチレン、
トリメチレン、ビニレンおよび１−ペンテニレン基であ
る。

１１１１式（ＩＡ＞およ（Ｆ　（ＩＢ＞中、Ｒ２ａ、Ｒ
２ｂＲ３ａおよびＲ３ｂ中の置換基が表わすハロゲン原
子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素
原子であり、炭素数１〜４個のアルキル基とは、メチル
、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基
であり、炭素数１〜４個のアルキル基とはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基であり
、炭素数１〜４個のアルコキシ基とは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ中の置換基が表わす炭素数
２〜５個のアシルアミノ基とは、アセトアミド、プロピ
オンアミド、ブチルアミド、バレルアミド基およびこれ
らの異性体基であり、いずれの基も好ましい。またＲ　
およびＲ２ｂ中の置換基は、水酸ａ 基、ニトロ基、アミノ基、３−アミノウレイド基および
フェノキシ基も好ましく、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ中の置換
基は、水ｍ基およびニトロ基も好ましい。

特に好ましいＲおよびＲ２ｂ中の置換基は、フッａ 素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、
アミノ基および３−アミノウレイド基である。また、Ｒ
２ａおよびＸａが無置換の炭素環および複素環を表わす
場合も好ましい。また、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが無置換の
フェニル基およびベンジル基を表わず場合も好ましい。

一般式（ＩＡ＞および（ＩＢ＞中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ
中の炭素環とは、−部あるいは全部が飽和していてもよ
い、単環、二環、もしくは二環の炭素数１５個以下の芳
香族環である。これらの環とは、例えば、ベンゼン、ナ
フタレン、インデン、アズレン、フルオレン、フェナン
トレン、アントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン
環およびこれらの一部または全部が飽和している環であ
り、ベンゼン、ナフタレン、シクロヘキサン、シクロペ
ンタン環が好ましい。

一般式（ＩＡ）おＪ：び（ＩＢ＞中、Ｒ２ａおよびＲ２
ｂ中の複素環とは、一部または全部が飽和していてもよ
い単環、二環もしくは二環の炭素および異項原子数１５
個以下の複素環をいう。これらの環としては、例えば、
フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオ
キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾー
ル、ピラゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインド
ール、ベンゾフラン、ペンゾヂオフエン、インドリジン
、クロメン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プ
リン、インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキ
サリン、フタラジン、プテリジン、カルバゾール ン、キ１ノンテン、フェナジン、フェノチアジン環およ
びこれらの一部または全部が飽和している環であり、ピ
リジン環が好ましい。

Ｒ　およびＲ２ａが一緒になって表わす炭素数１ａ 〜１２個のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基Ｊ３よびこれ
らの異性体基であり、いずれの基も好ましく、また、こ
れらは３−アミノウレイド基で置換されているものも好
ましい。特に好ましくはイソプロピル、ブチル、オクチ
ル、ノニルおよび６−（３−アミノウレイド）ヘキシル
基である。

一般式（ＩＡ）　ｃｔｔｃｔ＝ヒ（Ｉ　Ｂ）　中、Ｒ３
ａおよびＲ３ｂが表わす炭素数１〜６個のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基およびこれらの異性体であり、いずれの基も好
ましい。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素原子も好ａ ましい。特に好ましいＲ　およびＲ３ｂは水素原子、メ
チル、プロピルおよびベンジル基である。ＸａおよびＸ
ａは単結合、イミノ基を表わすが、どちらも好ましい。

ざらに本明細書において立体配置（不斉炭素、二手結合
等）により生ずる立体異性体および炭素鎖の枝分かれ等
により生ずる構造異性体は、すべで本発明に含まれる。

一般式（ＩＡ＞および（ＩＢ＞で示される化合物は、所
望により公知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩
は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付
加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、
または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチイン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコンＭ塩のような有機酸塩
が挙げられる。酸付加塩は、一般式（ＩＡ）および（Ｉ
Ｂ）で示される化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒
中で所望の酸と理論量ずつ反応させることにより得られ
る。

［先行技術との比較］ 本発明化合物は、カルバゾイル誘導体であるので、先行
技術化合物であるアミノグアニジン、α−ヒドラジノヒ
スチジン、リジンおよびグアニジンとは構造的に著しく
異なっている。著しく構造が異なった化合物でも同じ薬
効を有するということは全く予測できないことである。

また、本発明化合物のうち公知化合物は、イソニアシト
が抗菌作用を有するということ以外、薬理的な効果は知
られておらず、したがってこれらの公知化合物の薬効か
らは本発明化合物がメイラード反応阻害活性を有するこ
とは全く予期できないことである。

ざらに、本発明化合物のうちメイラード反応阻害活性を
有することが既に公知になっている尿素と構造的に類似
しているものは、尿素に比べて著しく強い阻害活性を有
することが確認されている。

尿素に置換基を導入することにより活性が強くなるとい
うことは、全く予測できないことである。

［本発明化合物の製造方法］ 一般式（ＩＡ）の化合物は、以下のいずれかの経路によ
り製造することができる。

経路１： ３ａ Ｒ２ａ−Ｒ１ａ−ＮＧＯ＋　８２ＮＮＨ−Ｒ”　−Ｉ　
Ｈ２ＮＮＹＮＨ−Ｒ１ａ−Ｒ”ｆｉｌ）　　　　　　　
［Ｉ［ｌ）　　　　　　　　（ＩＡ−１）経路２： 凹 （■ （ＩＡ−２） 経路３： （ＩＡ−３） （ＩＡ−４） 経路４： （ＩＡ−５）　　　　　　　　　　（ＩＡ−６＞（式中
、Ｒ３”　Ｌｔ　１　）　水素ｆｉｍ子、２）ｒ’Ａｍ
ｋ１〜６個のアルキル基、または３）ハロゲン原子、炭
素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコ：トシ基また
は水酸基１個から３個で置換されているか、あるいは無
置換であるフェニル基またはベンジル基を表わし、Ｒ３
ａ”は１）炭素数１〜６個のアルキル基、または２）ハ
ロゲン原子、炭素ｖｉ１〜４個のアルキル基あるいはア
ルコキシ基、水Ｍ基またはニド【コ塁１個から３個で置
換されているか、あるいは無置換であるフェニル基また
はベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。） 経路１は、不活性有機溶媒（ジエチルエーテル等）中、
一般式（Ｉ）で示されるイソシアネイト化合物と、一般
式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物を０℃から４０℃で反応
させることにより行なわれる。

経路２は■不活性有機溶媒（メタノール、エタノール等
）中、一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から誘導し
たエステルと一般式（Ｉｎ＞で示される化合物をＯ℃〜
４０℃で反応させるか、■不活性有機溶媒（テトラヒド
ロフラン等）中、塩基、例えば三級アミン（トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン等）の存在下、もしくは非
存在下、一般式（ｍで示されるカルボン酸から誘導した
酸ハライドと一般式（ＩＩ）で示される化合物を一５℃
〜４０℃で反応させるか、■不活性有機溶媒（ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等）中、一般式（ＩＶ）
で示されるカルボン酸から誘導した混合酸無水物と一般
式（［［）で示される化合物を０℃〜４０’Ｃで反応さ
せることにより行なわれる。ここでいうエステルとは、
例えばメチルエステル、ニブルエステルであり、酸ハラ
イドとは、例えば酸クロライドであり、混合酸無水物と
は、例えば一般式（ＩＶ）のカルボン酸とクロロギ酸エ
チルやクロロギ酸イソブチルとの酸無水物である。

経路３は還元反応であり、公知の反応であるが、例えば
、水素雰囲気下、不活性有機溶媒（メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン等）中、触媒（パラジウム−
炭素、パラジウム、白金黒、ニッケル等）を用いて、Ｏ
℃〜４０℃の温度で行なわれる。

経路４はＣＩＡ−５＞で示される化合物と一般式％式％ （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わし、Ｒ３
ａ”は前記と同じ意味を表わす。）で示されるハロゲン
化合物とを、不活性有機溶媒（ＤＭＳＯ，テトラヒドロ
フラン等）中、塩基（ｎ−ブチルリチウム等）の存在下
Ｏ℃〜４０℃の温度で行なわれる。

なお、一般式（ｎ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示さ
れる原料化合物は市販されているか、または公知化合物
より公知の方法によって製造することができる。

一般式（ＩＢ＞で示される化合物も、一般式（ＩＡ＞の
化合物と同様の方法によって製造することができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは洗浄
、再結晶等の方法により精製することができる。精製は
各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後
行なってもよい。

［効果］ 一般式（ＩＡ＞および（ＩＢ）で示される本発明化合物
、およびその酸付加塩は、メイラード反応を阻害するの
で、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、末梢
循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬
化、関節硬化症、白内障および網膜症、また老化により
ひき起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、
老人性白内障および癌の治療および／または予防に有効
である。

本発明化合物のメイラード反応阻害作用は以下に述べる
スクリーニング系により確認されＬ　６（１）実験方法 試験管内におけるメイラード反応を抑制する本発明薬剤
の効果を測定覆るため、以Ｆの条件で反応を行なった。

１００ｍｇ／ｄウシ血清アルブミン、２００ｍＭグルコ
ース、６ｍＭ試験薬剤をｐＨ７，３８の０．５Ｍリン酸
塩緩衝液に溶解し、３７℃で１週間培養した。

培養後、培養液を同リン酸塩緩衝液にて１００倍希釈し
、励起波長３６０　ｎ　ｍ、蛍光波長４５０ｎｍで蛍光
測定した。

阻害率（％）は以下の式により絆出した。

Δ１１　：本発明化合物の蛍光、 ΔＩ２：（本発明化合物＋グルコース）の蛍光、ΔＩ３
：（本発明化合物子牛血清アルブミン）の蛍光、 ΔＩ４：（本発明化合物子牛血清アルブミン＋グルコー
ス）の蛍光、 Δ■　：（牛血清アルブミン＋グルコース）の蛍光。

（２）結果 結果を表Ｉに示す。

表Ｉから、すべての本発明化合物及びその酸付加塩はメ
イラード反応阻害作用を有し、かつ尿素に構造が類似覆
るものについては尿素よりも著しくよい活性を有するこ
とが理解される。

［毒↑生コ 本発明化合物の毒性は充分に低いものであり、医薬品と
して十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラード
反応に起因覆る疾患の治療および／または予防に有用で
あることが確認された。

［投与量］ 一般式（ＩＡ＞および（ＩＢ＞で示される本発明化合物
およびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全
身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与される
。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回に
つぎ１η〜１１０００１ｒｔの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回につ
き０、ｌｆｆ１ｇ〜１００ｍｇの範囲で１日１回から数
回非経口投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろ
ん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので
、上記投与量範囲より少ない但で十分な場合もあるし、
また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビ
ニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと
混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤、繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤
、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助
剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により
白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また２
以上の層で被覆してもよい。ざらにゼラチンのような吸
収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有してもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひたつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衡剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。

スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６８６
９１　＠及び同第３０９５３５５号明細書に詳しく記載
されている。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸貿
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。

このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸
、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。こ
れらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための串刺および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。

［実施例］ 本発明化合物よ３よびその製造方法を以下の実施例によ
り１述するが、もらろｌνこれにより本発明が限定され
るものではない。

Ｔ　Ｌ　Ｃによる分離の箇所に記載されているカッコ内
の溶媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は体積比を表
わす。また、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。

叉施彊ユ ４−（４−ニトロフェニル）セミカルバジド　ハイドロ
クロライド ８０％抱水ヒドラジン（６，１０ｇ）をエーテル（５０
ｍｇ）に懸濁した。この懸濁液を８〜１２℃に保ちなが
ら、４−ニトロフェニルインシアネイト（２，００ｇ）
のエーテル（４００ｄ）溶液を懸濁液に加え、混合液を
室温に戻して３０分間攪拌した。エーテルをデカンテー
ションで除き、水を加えて攪拌し、析出した結晶をろ取
した。これを熱エタノールに加えて不溶物をろ取して除
去した後、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで再結
晶し、精製した。この結晶を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ
塩酸−Ｆ！＃酸エチエチル混合液ｄ）を滴下し、析出し
てぎた白色沈澱をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃
縮し、乾燥し、次の物性値を有する標題化合物（２２４
１ｒ１ｇ＞を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　　Ｏ，３５（塩化メチレン：メタノー
ル＝８：１）： ＩＲニジ　　２７１０．１７００．１６２０．１５６０
．１４９０゜１４１０、１３５０．１３３０．１３０５
．１２５０゜１２２０、１１８０．１１１０．８５０．
７５０゜６９０ｃｍ−’ 実施例１（ａ）〜１（ｕ） 一般式 ％式％（） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式 ％式％（） で示される化合物を原料として、実施例１と同様にして
次光■に示される本発明化合物を得た。

ただし、実施例番号１　（ａ）　、　１　（ｒ）および
１（ｕ）で示される化合物は塩酸塩とはしなかった。

丈鬼■２ ４−メトキシベンゾヒドラジド ｐ−メトキシ安息香酸メチル１．ｔｇ　（６，６ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（１０ｍｅ）に溶かし、この溶液に８
０％抱水ヒドラジン（４−）を加えた。反応混合物を５
時間還流した後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留
物を冷水で３回洗浄したのち乾燥し、エタノールで再結
晶して次の物性値を有する標題化合物（２５４１＋１（
１＞を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３７（クロロホルム：メタノール
＝９：１）： ＩＲニジ　　３３００．１５９０．１４７０．１３１０
．１２４０゜１１６０、１０２０．９１０．８３０．７
５０゜５９０ｃｍ−１ −を例２（ａ）〜２（ｋ） 一般式 ％式％ （式中、Ｒ４ａはメチルまたはエチル基を表わし、その
伯の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物を原料として実施例２と同様にして八人■に示される
本発明化合物を得た。

ただし、実施例番号２（ａ）は実施例１と同様の方法で
塩酸塩とした。

実施例３ スチリルヒドラジド ・４−ベンジルセミカルバジド　ハイドロクロライド　
　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・５ｇ・繊維
素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）・・・・・・　０
．２１ｊ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）アルゴン雰囲気
下、０℃でシンナモイルクロライド（２ｇ）をＴＩ−Ｉ
Ｆ　（６０ｍ）に溶かし、その溶液に８０％抱水ヒドラ
ジンを滴下した。その混合液を３時間攪拌した接ろ過し
、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、メタノール−ベンゼン混合液
で再結晶し、次の物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｒ　　０．５８　（クロロホルム：メタノー
ル＝３：１）： ＩＲニジ　　３３５０〜２８００．３１８０．３００５
　。

１６４０、１６００．１３３０．１１８５ｃｍ−１製剤
例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して一錠中に
５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。

・微結晶セルロース 特ｈ′［出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、Ｒ＾１＾ａは単結合、炭素数１〜６個のアルキ
   レン基または炭素数２〜６個のアルケニレン基を表わし
   、 Ｒ＾２＾ａはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ
   基、炭素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコキシ基
   、３−アミノウレイド基、フェノキシ基または炭素数２
   〜５個のアシルアミノ基１個から３個で置換されている
   か、あるいは無置換である炭素環または複素環を表わす
   か、または Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａが一緒になって炭素数１〜１２
   個のアルキル基または３−アミノウレイド基で置換され
   た炭素数１〜１２個のアルキル基を表わし、Ｒ＾３＾ａ
   は（１）水素原子、 （２）炭素数１〜６個のアルキル基または （３）ハロゲン原子、炭素数１〜４個のアルキル基ある
   いはアルコキシ基、水酸基 またはニトロ基１個から３個で置換されているか、ある
   いは無置換であるフェニル基またはベンジル基を表わし
   、 Ｘａは単結合またはイミノ基を表わす。 ただし、−Ｘａ−Ｒ＾１＾ａ−Ｒ＾２＾ａで示される基
   が、メチル基、フェニル基、４−アミノフェニル基、ア
   ニリノ基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル
   基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、ベ
   ンジル基、３−ブロムフエニル基、４−ブロムフエニル
   基、２−チエニル基、４−ピリジル基および４−ヒドロ
   キシフェニル基を表わし、かつＲ＾３＾ａが水素原子を
   表わす化合物を除く。）で示される新規な化合物、また
   はそれらの酸付加塩。 ２）Ｘａが単結合である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３）Ｘａがイミノ基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４）Ｒ＾１＾ａが単結合、メチレン、エチレン、トリメ
   チレン、ビニレンまたは１−ペンテニレン基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＾２＾ａがフッ素原子、塩素原子、水酸基、メチ
   ル、メトキシ、ニトロ、アミノまたは３−アミノウレイ
   ド基で置換されている炭素環または複素環である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＾２＾ａが無置換の炭素環または複素環である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａが一緒になって表わす基が
   イソプロピル、ブチル、オクチル、ノニルまたは６−（
   ３−アミノウレイド）ヘキシル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８）Ｒ＾３＾ａが水素原子、メチル、プロピルまたはベ
   ンジル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）化合物が ２−アミノベンゾヒドラジド、 ３−アミノベンゾヒドラジド、 ３−フェニルプロピオノヒドラジド、 ２−ピリジンカルボニルヒドラジン、 ニコチノイルヒドラジン、 シクロペンタンカルボニルヒドラジン、 デカノイルヒドラジンまたは スチリルヒドラジド である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０）化合物が ４−（４−ニトロフェニル）セミカルバジド、４−シク
   ロヘキシルセミカルバジド、 ４−（４−フルオロフエニル）セミカルバジド、４−（
   ４−メトキシフェニル）セミカルバジド、４−（４−ト
   リル）セミカルバジド、 ４−（４−クロロフェニル）セミカルバジド、４−ベン
   ジルセミカルバジド、 ４−ｎ−ブチルセミカルバジド、 ４−［４−（３−アミノウレイド）フェニル］セミカル
   バジド、 ４−［６−（３−アミノウレイド）ヘキシル］セミカル
   バジド、 ４−（１−ナフチル）セミカルバジド、 ４−（３−ニトロフエニル）セミカルバジド、ｎ−オク
   チルセミカルバジド、 ４−（４−アミノフェニル）セミカルバジド、４−（３
   −フェニルプロピル）セミカルバジド、２−プロピル−
   ４−フェニルセミカルバジド、４−［４−（３−アミノ
   ウレイド）シクロヘキシル］セミカルバジド、 ２−メチル−４−フェニルセミカルバジド、４−イソプ
   ロピルフェニルセミカルバジド、４−（５−フエニル−
   ４−ペンテニル）セミカルバジド、 ３，４−ジクロロフェニルセミカルバジド または ２−ベンジル−４−フエニルセミカルバジドである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。１１） ｉ）一般式 Ｒ＾２＾ａ−Ｒ＾１＾ａ−ＮＣＯ（II） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物と 一般式 Ｈ＿２Ｎ−ＮＨ−Ｒ＾３＾ａ（III） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物を反応させるか、 ｉｉ）一般式 Ｒ＾２＾ａ−Ｒ＾１＾ａ−ＣＯＯＨ（IV） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物から誘導したエステル、酸ハライドまたは混合酸
   無水物と 一般式 Ｈ＿２Ｎ−ＮＨ−Ｒ＾３＾ａ（III） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物を反応させるか、 ｉｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−３） （式中、Ｒ＾３＾ａ＾’は１）水素原子、２）炭素数１
   〜６個のアルキル基または３）ハロゲン原子、炭素数１
   〜４個のアルキル基あるいはアルコキシ基または水酸基
   １個から３個で置換されているかあるいは無置換である
   フェニル基またはベンジル基を表わし、その他の記号は
   前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を還元反応に付すか、 ｉｖ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−５） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物をアルキル化反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物の製造方法。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） （式中、Ｒ＾１＾ｂは単結合、炭素数１〜６個のアルキ
   レン基または炭素数２〜６個のアルケニレン基を表わし
   、Ｒ＾２＾ｂはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミ
   ノ基、炭素数１〜４個のアルキル基あるいはアルコキシ
   基、３−アミノウレイド基、フェノキシ基または炭素数
   ２〜５個のアシルアミノ基１個から３個で置換されてい
   るか、あるいは無置換である炭素環または複素環を表わ
   すか、またはＲ＾１＾ｂとＲ＾２＾ｂが一緒になって炭
   素数１〜１２個のアルキル基または３−アミノウレイド
   基で置換された炭素数１〜１２個のアルキル基を表わし
   、Ｒ＾３＾ｂは（１）水素原子、 （２）炭素数１〜６個のアルキル基または （３）ハロゲン原子、炭素数１〜４個のアルキル基ある
   いはアルコキシ基、水酸基 またはニトロ基１個から３個で置換されているか、ある
   いは無置換であるフェニル基またはベンジル基を表わし
   、 Ｘｂは単結合またはイミノ基を表わす。 ただし、−Ｘｂ−Ｒ＾１＾ｂ−Ｒ＾２＾ｂで示される基
   がフェニル基、４−アミノフェニル基、アニリノ基、お
   よび２−チエニル基を表わし、かつＲ＾３＾ｂが水素原
   子を表わす化合物を除く。） で示される化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分と
   して含有するメイラード反応阻害剤。