JPH0242053A - アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 - Google Patents

アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤

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JPH0242053A
JPH0242053A JP1104170A JP10417089A JPH0242053A JP H0242053 A JPH0242053 A JP H0242053A JP 1104170 A JP1104170 A JP 1104170A JP 10417089 A JP10417089 A JP 10417089A JP H0242053 A JPH0242053 A JP H0242053A
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大内田　修一
Masaaki Toda
正明 戸田
Tsumoru Miyamoto
宮本　積
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は医薬として有用なアミノグアニジン誘導体およ
びそれらを含有する医薬品に関する。
ざらに詳しくは、本発明は １）一般式 ［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物を有効成分として含有するメイラード
反応阻害剤に関する。
［発明の背理］ １９１２年、メイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）　ハ、７
ミ／Ｍと還元糖の混合溶液を加熱すると褐色に着色する
現象に注目して報告した［Ｍａｉｌｌａｒｄ、Ｌ、Ｃ，
、Ｃｏｍｐｔ。
Ｒｅｎｄ、　Ｓｏｃ、Ｂｉｏｌ、、　７２，５９９（１
９１２）］　。そしてこの反応が生体内でも起こりうろ
ことを示唆した。
１９６８年に至り、ラーバー（Ｒａｈｂａｒ　）はヘモ
グロビンの小成分であるＨｂＡＩｃが糖尿病患者におい
て増加することを報告した（Ｒａｈｂａｒ、　Ｓ、　、
　ＣＩ　ｉｎ、　Ｃｈｕｍ。
ＡＣｔａ、、２２，２９６（１９６８）］　。さらにこ
のＨｂＡＩｃの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリンにグルコー
スがアマトリ（Ａｍａｄｏｒｉ）転位した型で結合して
いること［ＫＯｅ−ｎｉｇ、Ｒ，Ｊ、、Ｂｌｏｂｓｔｅ
ｉｎ、Ｓ、Ｈ，、＆　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、、Ｊ、Ｂｉｏ
ｌ。
Ｃｈｅｍ、、２５２．２９９２（１９７７）］、及びこ
の反応は非酵素的（ｎｏｎｅｎｚｙｍａ　ｔ　ｉ　ｃ　
）に起こること［５ｔｅｖｅｎｓ、　Ｖ、　Ｊ、　。
ＶＩａＳＳａｒａ、　＋１．　、　Ａｂａｔ　ｉ　、＾
、、Ｆｘ　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ。
Ｃｈｅｍ、、２５２．２９９８（１９７７）］などが明
らかにされたことによってメイラード反応が生体内で起
こっていることが確認された。
メイラード反応は、その初期段階としてまず還元、糖と
タンパク質のアミン基がグリコシレージョン（ｇｌｙｃ
ｏｓｙｌａｔｉｏｎ）を起こし、アマトリ転位生成物を
形成することに始まる。これがざらに進行すると架＋ｉ
Φ合した化合物［進行したグリコジル化生成物（ＡＧＥ
と略記する。）という。］の溶解度が低下し、プロテア
ーゼの作用を受けにくくなり、やがて螢光が発生し、褐
色に着色してくる。
ＡＧＥ生成のメカニズムは種々提唱されているが、例え
ばブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）らによると以下の
通りで必る［Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、）１．ｅｔ　ａｌ、、
Ｓｃ＋ｅｎｃｅ。
２３２、１６２９（１９８６）　］。
ＣＨ，０１１ グルコース プロティン シッフ塩基 Ｃ，０ （ＣＨＯＨ）　！ ＨｔＯＨ アマトリ転位生成物 メイラード反応は健常人においても見られる現象である
が、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅いタ
ンパク貿部位において顕著に見られる。例えば、ヘモグ
ロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの２．７倍のグリ
コジル化が起こっており［）Ｉｏｎｎｉｅｒ、Ｖ、）１
．ｅｔ　ａｔ、、　ｔｈｅ　Ｈａｉｌｌａｒｄ　Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｉｎ　Ｆｏｏｄｓ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉ
ｏｎ、ＡＣ３Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ。
２１５．４３２．八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｗａｓｈ
ｉｎｇｔｏｎ、Ｄ、Ｃ，（１９８３）］　　、また血清
アルブミンでも糖尿病患者においてはグリコジル化が六
進している［　Ｇｕｔｈｒｏｗ、　Ｃ，Ｅ。
ｅｔ　ａｔ、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ
、Ｕ、Ｓ、、　７６．４２５８（１，９７９）　］。さ
らにグリコジル化した血清タンパク質をマウスに繰り返
し１２週間にわたって静注するとり口型的な糖尿病性腎
臓障害が現われること［Ｈｏｎｎ１ｅｒ、　Ｖ、　Ｈ，
ｅｔ　　ａｌ　、　、　ＣＩ　ｉ　ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒ
　ｉ　ｎｏｌ、　Ｈｅｔａｂ、　。
１１４３１（１９８２）］が判明している。
眼球レンズのクリスタリンは、いったん生合成されると
全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このクリ
スタリンにおいてグリコジル化が起こると、立体構造に
変化が生じ、分子内Ｓ　Ｈ基に酸素が関与してＳ−８結
合が形成され高分子化することが認められた。ラットの
糖尿病性白内障の場合、グルコースとの結合は正常の１
０倍にも達し、分子内Ｓ−８結合も増加する［Ｈｏｎｎ
１ｅｒ。
Ｖ、　Ｍ、　δ’ｃ　　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、Ｃｌ１ｎ、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｈｅｔａｂ、　　１１，４３１
（１９８２）　］。
クリスタリンのグリコジル化に伴って重合、不溶性化、
螢光発生と黄色〜褐色の着色が起こってあり、このよう
な変化は加齢によるレンズの変化とよく符合している。
［Ｃｈｉｏｕ、Ｓ、ｔｌ、、Ｃｈｙｌａｃｋ、Ｌ。
Ｔ、、Ｊｒ、、Ｔｕｎｇ、Ｗ、Ｈ，、＆　８ｕｎｎ、Ｆ
、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５６゜５１７６（１
９８１）］。
結合組織に存在するコラーゲン、エラスチンはリジンと
ヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝回
転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚、膿などでグルコース
との結合物の存在が見いだきれており団ｏｎｎｉｅｒ、
　Ｖ、　Ｈ，、５ｔｅｖｅｎｓ、　Ｖ、　Ｊ、　、　＆
　Ｃｅｒａｍ＋　。
Ａ、、Ｈａｉｌｌａｒｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　
Ｆｏｏｄ、Ｐｒｏｇ、ＦｏｏｄＮｕｔｒ、Ｓｃｉ、　５
，３１５．Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏ
ｎｌ、血管壁の硬化にも関連があると考えられている［
ｆｉｌＯ３ｅ−ｎｂｕｒｇ、Ｈ，、Ｈｏｄｒａｋ、Ｊ、
Ｂ、、Ｍａｓｓｉｎｇ、Ｊ、Ｈ，、ＡＩ−丁ｕｒｋ。
Ｗ、Ａ、　　＆５ｔｏｈｓ、Ｓ、Ｊ、、８ｉｏｃｈｅｍ
、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍ−ｍｕｎ、　９１．
４９８（１９７９）　］。
また糖尿病性神経疾患の原因として、神経ミニリンタン
パク貿の非酵素的グリコジル化か考えられる［＋−１ｏ
ｎｎｉｅｒ、ＶＪｌ、　　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｌ１ｎ、Ｅ
ｎｄｏｃｒ＋ｎｏｌ。
）１ｅｔａｂ、１１，４３１（ｔ９８２）］。
このように、メイラード反応は糖尿病の種々の合併症だ
けでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患にも関与して
いるものと考えられている。
［従来の技術］ 以上のような背景のもとに、最近メイラード反応を阻害
する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウンリ
ーらはアミノグアニジンがイン上１〜口（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ）において、メイラード反応を阻止すること、ざら
にアミノグアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁
にあけるＡＧＥ（五ｄｖａｎｃｅｄ　１ｌｙｃｏｓｙｌ
ａｔｉｏｎ　ｌｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の生成か抑制
されることを示した［Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、）ｔ、ｅｔ　
ａｌ、。
Ｓｃ　１ｅｎｃｅ、　２３２．１６２９（１９８６）　
］　。そしてその作用メカニズムとして求核性ヒドラジ
ン化合物であるアミノグアニジンのアミノ基（グアニジ
ノ基に結合した）がアマトリ転位生成物中の活性カルボ
ニル基を封鎖し、アマトリ転位生成物がざらに架橋重合
されることを阻止するためでおるとしている。
ざらに特開昭６２−１４２１１４号明細書では、アマト
リ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒
素含有基（グアニジノ基に結合したアミン基）を有する
化合物からなる二次グリコジル化最終産物の生成を抑制
する組成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニ
ジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示さ
れている。
また、本発明化合物と構造が同じか、あるいは本発明化
合物に構造的に類似する化合物としては、■特開昭６２
−４５５９３号すなわち米国′侍許２１０．２９１号明
細書に、一般式 ［式中、Ｒ１０はアミン基またはベンジル基を表ねし、
Ｒ２°は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
わし、Ｒ３ｃはアミン基、ヒドラジノ基、ジアルキルア
ミノ基（炭素数１〜３個）、フェニルアミノ、ベンジル
アミノ、アルキルアミノ（炭素数１〜３個）、ジフェニ
ルアミノ、２−チエニルメチルアミノ、２−フラニルメ
チルアミノまたは２−１３−および４−ピリジニルメチ
ルアミンを表わし、Ｒ４Ｃは水素原子を表わし、Ｌおよ
びＬ゛は二塩基性有機酸を表わす。］　（記号の定義は
一部を法枠したものである。）で示される化合物が抗癌
剤として有用である旨開示されており、■カナダ特許７
５５．１２３号明細書には一般式 ［式中、Ｒはフェネチル、３−フェニルプロピル、また
はハロゲン原子あるいはアルキル基１個で置換されたベ
ンジル基を表わし、Ｒ゛は水素原子または低級アルキル
基を表わす。コ で示される化合物が降圧剤として有用である旨開示され
ており、 ■特公昭４７−９５９６号明細書およびＤｅｒＷｅｎｔ
　Ｎｏ、６６−２６．２８６のａｂｓｃｒａｃｔには 一般式 ［式中、ＡｅおよびＥｅは水素原子、任意に、枝分かれ
している炭素数１個〜６個のアルキル基または１個以上
の水酸基で置換されているアリサイクリック基を表わし
、８ｅは水素原子、１個以上の水酸基で置換されてもよ
いアリサイクリック、または、直鎖または分枝鎖の炭素
数１〜６個のアルキル基を表わす。］　（記号の定義は
一部を法枠したものでおる。） で示される化合物が強心剤として開示されており、■米
国特許３．３７７、３８１号明細書には、一般式［式中
、Ａｆは２位にハロゲンが置換したフェニル、０−トリ
ル、またはナフチル基を表わし、Ｒｆ。
Ｒｌｆ、Ｒ２ｆおよびＲ３ｆは水素原子またはメチル基
を表わす。］ で示される化合物が降圧剤として有用である旨開示され
ており、 ■特開昭５０−７７３２８＠すなわち米国特許３．９７
２．９３２号明細書には、一般式 ［式中、グアニジノ基中の炭素原子とその炭素原子に隣
接した窒素原子の１個が二重結合で結合数１〜４（固の
アルキル １〜４個のアルキル基（ただし、二重結合のだ〜４個の
アルキルあるいはアルコキシ基、水酸基、アミノ基また
は炭素数１〜４個のアルキル基１個か２個で置換される
アミン基を表わし、８５ｇおよび８６ｇは水素原子、炭
素数１〜６個のアルキルあるいはアシル基を表すか、８
５ｇと８６ｇがいっしょになってアルキリデン、シクロ
アルキリデンまた・はアラルキリデン基を表す。（ただ
し、８４ｇかメチル基で、Ｒｏｇ、Ｒ３ｇ、”’３ｇ、
８５ｇとＲ６．Ｊか水素原子を表わすとき、Ｒ１９と８
２ｇはともにメチル基を表わさない。） で示される化合物が降圧剤として有用である旨開示され
ている。
［発明の開示］ 本発明は、 （　ｉ　）　Ｒ２ａとＲ３ａがともに水素原子を表わし
、かつ−Ｘ　−Ｒｌａがｎ−ブチル基、シクロヘキシル
基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−フルオロ
ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メヂルベン
ジル基、３−ニトロベンジル基、３。
４−ジクロロベンジル基、フェネチル基、３−フェニル
−２−プロペニル基または１−ナフチルメチル基を表わ
すか、 （ｉｉ）　Ｒ２ａのみが水素原子を表わし、かつがとも
にフェニル基を表わすか、 （ｉｉｉ）Ｒ３”のみが水素原子を表わし、Ｒ２ａがメ
チル基を表わすか、 （ｉＶ）　Ｒ３ａのみが水素原子を表わし、基、１−（
１．２．３．４−テトラヒドロ）イソキノリル基、１−
ピロリジニル基、４−モルフォリノ基または４−ヒドロ
キシピペリジノ基を表わすか、 フォリノ基を表わし、かつＲ３ａがメチル基を表わすか
、または ェニル基を表わし、かつＲ２ａがメチル基を表わすか、 ピペリジノ基を表わし、かつＲ３ａがプロピル基を表わ
すか、または わし、かつＲ３ａがベンジル基、フェネチル基、３−フ
ェニルプロピル基、シクロペンチルメチル基または２−
ピリジル基を表わす。１ で示されるアミノグアニジン誘導体またはその酸付加塩
、 ２〉それらの製造方法、および ３）（工Ａ）で示される化合物を含む、一般式Ｘｂは単
結合、または炭素数１〜４個のアルキレン基または炭素
数２〜４個のアルケニレン基を表わし、 Ｒ２ｂは水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基または
フェニル基を表わし、 Ｒ３ｂは水素原子、フェニル基、炭素数１〜４個のアル
キル基、炭素数７〜１０個のフェニルアルキル基または
ピリジル基を表わし、 Ｎｌ′Ｉ ［式中、 Ｒｌａは水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素
数５〜７個のシクロアルキル基、またはハロゲン原子、
炭素数１〜４蘭のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコ
キシ基またはニトロ基１個から３個で置換されているか
、あるいは無置換の炭素原品るいは複素環を表わし、 か、おるいは無置換である窒素原子を１個だけ含むか、
または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含む炭素数３〜１
０個の複素環を表わす。
ただし、Ｒ２ｂが水素原子を表わし、かつｘｂ−Ｒｌｂ
が水素原子、メチル基、エヂル基またはフェニル基を表
わすものを除く。１て示される化合物またはそれらの酸
付加塩を有効成分として含有するメイラ〜ド反応阻害剤
に関する。
［先行技術との比較１ アミノグアニジンは活性窒素含有基（グアニジノ基に結
合したアミノ基）がアマトリ転位生成物中の活性カルｄ
ζニル基と反応することによりメイラード反応を阻害す
ると考えられていたが、本発明者らは活性がおるとされ
ているアミノ基を封鎖した化合物もメイラード反応阻害
活性を有することを確認し、既に特許出願した。今回、
本発明者らはアミノグアニジンのグアニジノ基に置換基
を導入してもメイラード反応阻害活性が維持されること
を見出し、本発明を完成した。
また、一般式（ＩＢ＞で示される本発明化合物の一部は
一般式（Ｃ）、（Ｄ＞、（Ｅ）、（Ｆ）、および（Ｇ）
で示される化合物と構造が同一でおる。しかしながら一
般式（Ｃ）で示される化合物は抗癌剤、一般式（Ｄ）、
（Ｆ＞および（Ｇ）で示される化合物は降圧剤、一般式
（Ｅ）で示される化合物は強心剤として有用でおる旨開
示されてあり、したがってこれらの薬効および用途から
は本発明化合物がメイラード反応阻害活性を有するとい
うことは全く予測できないことでおる。なお、一般式（
ＩＡ）で示される化合物は個々に具体的には開示されて
いない。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物でおるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。
一般式（ＩＳ）中、ＲおよびＲ２ｂ中が表わすｂ 炭素数１〜６個のアルキル基とは、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの
異性体基であり、いずれの基も好ましい。また、Ｒ２ｂ
は水素原子およびフェニル基も好ましい。
一般式（ＩＢ＞中、Ｒｌｂが表わす炭素数５〜７個のシ
クロアルキル基とは、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチル基を表わし、いずれの基も好まし
い。
一般式（ＩＢ）中、Ｒ１ｂ中の炭素環とは、一部あるい
は全部か飽和していてもよい、単環、二環もしくは二環
の炭素数１５個以下の芳香族環をいう。
これらの環としては、例えばベンゼン、ナフタレン、イ
ンデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アン
トラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれ
らの一部または全部が飽和している環が挙げられるが、
特に好ましいのはベンセンおよびナフタレン環でおる。
一般式（ＩＢ）中、Ｒ１ｂ中の複素環とは、一部あるい
は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の
炭素および異項原子数１５個以下の複索環をいう。
これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾ一ル、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イソインドール、ヘンシフラン、ペ
ンゾヂオフエン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナントレン
、キサンチン、フェナジン、フェノチアジン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環が挙げられる。
一般式（ＩＢ）中、Ｒ１ｂ中の置換基が表わすハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨ
ウ素原子でおり、炭素ｖ１１〜４個のアルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異
性体基であり、炭素数１〜４個のアルコキシ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれ
らの異性体基であり、いずれの基も好ましい。Ｒ１ｂ中
の置換基は、ニトロ基も好ましく、またＲｌｂが無置換
の炭素環および複素環を表わす場合も好ましい。
一般式（ＩＢ）中、Ｘｂが表わ１炭素数１〜４個のアル
キレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、チ
ドリメチレン基およびそれらの異性体基であり、炭素数
２〜４個のアルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン基およびそれらの異性体基であり、いず
れの基も好ま１固のアルキル ブチル基およびそれらの異性体基であり、炭素数７〜１
０１固のフェニルアルキル 基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基および４−
フェニルブチル基を表わし、いずれの基も好ましい。ま
た、Ｒ３ｂは水素原子、フェニル基またはピリジル基も
好ましい。
窒素原子を１個だけ含むか、または窒素原子と酸素原子
を１周ずつ含む炭素数３〜１０個の複素環とは、一部お
るいは全部が飽和していてもよい単環もしくは二環の複
素環をいい、例えば、ビロール、インキサゾール、ピリ
ジン、イソキノリン、キノリン、ピロリジン、ピペリジ
ン、インドリン、イソインドリンおよびモルフォリン環
である。これらの環は水酸基で置換されているか、また
は無置換である。
一ＩＮ式（ＩＡ＞および（ＩＢ＞で示される化合物は、
所望により公知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加
塩は非毒性かつ水溶性であることか好ましい。適当な酸
付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、随１毀塩、リン酸塩、硝酸塩のような無Ｉ！
酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルボン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセ
チオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有
機酸塩が挙げられる。酸付加塩は、一般式（ＩＡ＞およ
び（ＩＢ）で示される化合物を公知の方法、例えば適当
な溶媒中で所望の酸と理論量ずつ反応させることにより
ｊｑられる。
［本発明化合物の製造方法］ 一般式（ＩＡ）の化合物は、下記の方法で製造すること
ができる。
すなわち、一般式 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示される化合物と、一般式 ％式％） ［式中、■へての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示される化合物を水、アルカノール（例えばメタノール
、エタノール）中で、室温で反応させるか、一般式 ［式中の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される
化合物とアンモニアを、Ｍｉｌｌアンモニウムの存在下
水中で還流しながら反応させることにより製造すること
ができる。
一般式（ＩＢ）の化合物も一般式（工Ａ＞の化合物と同
様の方法によって製造することができる。
［出発物質］ 本発明における一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および＜Ｉ
Ｖ）Ｃ示される原料化合物および各試薬はすべてそれ自
身公知であるか、または公知の方法により製造すること
ができる。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、おるいは、カラムクロマトグラフィまたは洗浄
、再結晶等の方法により精製することができる。精製は
各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後
行なってもよい。
［効　果］ 一般式（ＩＡ＞および（ＩＢ）で示される本発明化合物
、およびその酸付加塩は、メイラード反応を阻害するの
で、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、末梢
循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬
化、関節硬化症、白内障および網膜症、また老化により
ひき起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、
老人性白内障および癌の治療および／または予防に有用
でおる。
本発明化合物のメイラード反応阻害作用は以下に述べる
スクリーニング系により確認された。
（１）実験方法 試験管内におけるメイラード反応を抑制する本発明薬剤
の効果を測定するため、以下の条件で反応を行なった。
ウシ血清アルブミン１００ｍｇ／７、グルコース２００
ｍ）ｌ　、試験薬剤（６ｍ）ｌ、ただし実施例２および
２（ａ）の化合物は３０ｍＭ　）を、ｐ　＠　７．３８
の０．５Ｈリン酸塩緩衝液にそれぞれ（〉内の濃度にな
るように溶解し、３７℃で１週間インキュベーションし
た。
インキュベルジョン後、溶液を同リン酸塩緩衝液にて１
００倍希釈し、励起波長３６０　ｎｍ、　螢光波長４５
０　ｎｍで螢光測定した。
阻害率（％）は以下の式により算出した。
明言率（％）＝「△Ｉ−（Δ１４−（Δ１１十ΔＩ２＋
Δｌ３））］／（Δ■） Δ１１　：本発明化合物の螢光、 Δ■２　：　（本発明化合物＋グルコース）の螢光、Δ
ｆ３：（本発明化合物子牛血清アルブミン）の螢光、 ΔＩ４　：　（本発明化合物子牛血清アルブミン＋グル
コース）の螢光、 ΔＮ（牛血清アルブミン＋グルコース）の螢光（２）結
果 結果を表１に示す。
表Ｉから本発明化合物及びその酸付加塩はメイラード反
応阻害作用を有することが理解される。
［刀テ　　［生］ 本発明化合物の毒性は充分に低いものでおり、医薬品と
して十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラード
反応に起因する疾患の治療および／または予防に有用で
あることが確認された。
［投与量］ 一般式（ＩＡ）および（ＩＢ＞で示される本発明化合物
およびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全
身的あるいは局所的に、経口または非経［］で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるか、通常成人ひとり当り、１回
につき１ｍ３〜１０１００Ｏの範囲で１日１回から数回
経口投与されるが、あるいは成人ひとり当り、１回につ
ぎ０．１ｍ７〜１００　ｍｇの範囲で１日１回から数回
非経口投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろん
前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、
上記投与量範囲より少ない吊で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒錠剤等が含まれる。このような固体組成
物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリ
ビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈
剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩
壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような）容
解捕助剤を含有していてもよい。
錠剤または加削は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性必るいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。ざらにピラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素す１〜リウムのような安定
剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。
スプレー剤のＨａ方法は、例えば米国特許第２８６８６
９１号及び同第３０９５３５５号明細書に詳しく記載さ
れている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤とじては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物は、ざらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸
、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。こ
れらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
［実施例］ 本発明化合物およびその製造方法を以下の実施例により
詳述するが、もちろんこれにより本発明が限定されるも
のではない。
ＴＬＣによる分離の箇所に記載されているカッコ内の溶
媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす
。また、１．　ＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。
実施例１ １−アミノ−３−ベンジルグアニジン　ヨウ化水素酸塩 Ｎ）Ｉ Ｎ−ベンジル−８−メチルイソチオウレア　ヨウ化水素
酸塩（１，９８９）を水（６ｍ）および少量のメタノー
ルの混合液に溶解させ、この溶液に抱水ヒドラジン（３
３４／７１ｒｊ）の水溶液（４ｍｌ）を１１０え、至温
て１．５時間隔拌した。その後溶媒を留去し、残留物を
減圧不乾燥し、淡黄色結晶（１，８２９＞を得た。この
結晶をエタノール−水から再結晶し、淡灰色固体（１，
１８９）を得た。ざらにこの結晶をメタノールから再結
晶し、次の物性値を有する標題化合物（１，０８ｇ）を
得た。
Ｉ　Ｒ：　ｖ　　　３２７５，３１２５，１６８５．１
６３５　ｃｍ−１実施例１（ａ）〜１（ｚ） 実施例１で用いたＮ−ベンジル−Ｓ−メチルイソチオウ
レア　ヨウ化水素酸塩の゛かわりに、相当する適当な、
一般式 で示される化合物を用いて実施例１と同様にして、次表
２に示す本発明化合物を得た。ただし、実施例番号１（
ｒ）および１　（Ｘ）　〜１　（ｚ）では、抱水ヒドラ
ジンのかわりに相当する適当なヒドラジン誘導体を用い
、また、実施例番号１　（ｊ）　、１　（ｋ）および１
（ｓ）〜１（Ｘ）の化合物は塩酸塩に、１（ｇ）の化合
物は硫酸塩に、１（ｙ）の化合物は酢酸塩にした。
実施例２ １−アミノ−１−フェネチルグアニジン１アンモニウム
（２，７ｇ＞をアンモニウム水（１ＯＮ　：　５０ｄ　
＞に溶かした。その溶液にイソプロパツール（２５ｄ）
　、次に］Ｎ−シアノ〜ＩＮ−フェネチルヒドラジン（
３，３ｇ）を加え、２．５時間還流した。
その反応液を室温にまで冷却して、二層に分離させた。
上層の水滴を減圧下、濃縮乾燥し、得られた残留物を熱
メタノールで２回抽出し、抽出液を濃縮すると油状残紹
物が得られた。これに少量のエタノールを加え、生成し
た結晶をろ取した。
この結晶をメタノールから再結晶して次の物［１値を有
する標題化合物（５８６ｙ　）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５２（酢酸エチル：酢酸：水＝３
：１：１）： ［Ｒニジ　　　３３００．１６３０．１５９０．１５７
０．１１００９１０６１０ｃｍ−１ 実施例２（ａ）〜２（ｄ） 実施例２で用いたＮ−シアノ−Ｎ−フェネチルヒドラジ
ンのかわりに、相当する適当なげドラジン誘導体を用い
て実施例２と同様にして次表３に示す本発明化合物を得
た。ただし実施例２（ｄ）の化合物は硫酸塩とした。
た。
・１〜アミノ−３−ベンジルグアニジンヨウ化水素酸塩
　　　　　　　　　・・・５ｇ・ｗｃ紺索グリコール酸
カルシウム（崩壊剤）・・・ｏ、２ｇ ・ステアリン酸ングネシウム（潤滑剤）　・・・０．１
９特許出願人　小野薬品工業株式会社

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） ［式中、 （ｉ）Ｒ＾２＾ａとＲ＾３＾ａがともに水素原子を表わ
    し、かつ−Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾ａがｎ−ブチル基、シクロ
    ヘキシル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−
    フルオロベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メ
    チルベンジル基、３−ニトロベンジル基、３，４−ジク
    ロロベンジル基、フェネチル基、３−フエニル−２−プ
    ロペニル基または１−ナフチルメチル基を表わすか、 （ｉｉ）Ｒ＾２＾ａのみが水素原子を表わし、かつ−Ｘ
    ＿ａ−Ｒ＾１＾ａがベンジル基を表わし、かつＲ＾３＾
    ａがメチル基を表わすか、または−Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾ａ
    とＲ＾３＾ａがともにフェニル基を表わすか、 （ｉｉｉ）Ｒ＾３＾ａのみが水素原子を表わし、−Ｘ＿
    ａ−Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａがともにエチル基を表わす
    か、−Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａがともにｎ−ブ
    チル基を表わすか、−Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾ａがベンジル基
    を表わし、かつＲ＾２＾ａがフェニル基を表わすか、−
    Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾ａがフェニル基を表わし、かつＲ＾２
    ＾ａがメチル基を表わすか、または−Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾
    ａがベンジル基を表わし、かつＲ＾２＾ａがメチル基を
    表わすか、 （ｉｖ）Ｒ＾３＾ａのみが水素原子を表わし、▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される基が１−ピペリジ
    ノ 基、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリ
    ル基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリノ基または
    ４−ヒドロキシピペリジノ基を表わすか、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    が４−モル フォリノ基を表わし、かつＲ＾３＾ａがメチル基を表わ
    すか、または ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基が４−
    ヒドロキシ ピペリジノ基を表わし、かつＲ＾３＾ａがプロピル基を
    表わすか、または （ｖｉ）−Ｘ＿ａ−Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａがともに水
    素原子を表わし、かつＲ＾３＾ａがベンジル基、フェネ
    チル基、３−フェニルプロピル基、シクロペンチルメチ
    ル基または２−ピリジル基を表わす。］ で示されるアミノグアニジン誘導体またはその酸付加塩
    。 ２）化合物が、 １−アミノ−３−ベンジルグアニジン、 １−アミノ−３−フェネチルグアニジン、 １−アミノ−３−ｎ−ブチルグアニジン、 １−アミノ−３−シクロヘキシルグアニジン、１−アミ
    ノ−３−（４−クロロベンジル）グアニジン、 １−アミノ−３−（４−フルオロベンジル）グアニジン
    、 １−アミノ−３−（４−メトキシベンジル）グアニジン
    、 １−アミノ−３−（４−メチルベンジル）グアニニジン
    、 １−アミノ−３−（１−ナフチルメチル）グアニジン、 １−アミノ−３−（３−ニトロベンジル）グアニジン、 １−アミノ−３−（３−フエニル−２−プロペニル）グ
    アニジン、または １−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）グアニ
    ジン である請求項第１項記載の化合物。 ３）化合物が、 １−アミノ−１−メチル−３−ベンジルグアニジンまた
    は １−アミノ−１−フエニル−３−フェニルグアニジン である請求項第１項記載の化合物。 ４）化合物が、 １−アミノ−３，３−ジエチルグアニジン、１−アミノ
    −３−ベンジル−３−フェニルグアニジン、 １−アミノ−３−メチル−３−フェニルグアニジン、 １−アミノ−３−ベンジル−３−メチルグアニジンまた
    は １−アミノ−３，３−ジ−ｎ−ブチルグアニジン、であ
    る請求項第１項記載の化合物。 ５）化合物が、 １−ピペリジンカルボヒドラジドイミド、 １−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリンカ
    ルボヒドラジドイミド、 １−ピロリジンカルボヒドラジドイミド、 ４−モルフォリンカルボヒドラジドイミドまたは １−（４−ヒドロキシ）ピペリジンカルボヒドラジドイ
    ミド である請求項第１項記載の化合物。 ６）化合物が、 Ｎ’−メチル−４−モルフォリンカルボヒドラジドイミ
    ドまたは Ｎ’−ｎ−プロピル−１−（４−ヒドロキシ）ピペリジ
    ンカルボヒドラジドイミド である請求項第１項記載の化合物。 ７）化合物が、 １−アミノ−１−フェネチルグアニジン、 １−アミノ−１−ベンジルグアニジン、 １−アミノ−１−（３−フェニルプロピル）グアニジン
    、 １−アミノ−１−シクロペンチルメチルグアニジンまた
    は １−アミノ−１−（２−ピリジル）グアニジンである請
    求項第１項記載の化合物。 ８） ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
    表わす。］ で示される化合物と、一般式 Ｒ＾３＾ａ−ＮＨＮＨ＿２（III） ［式中の記号は請求項第１項記載と同じ意味を表わす。 ］ で示される化合物を反応させるか、 ｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中の記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される
    化合物を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物の製造方法。 ９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） ［式中、 Ｒ＾１＾ｂは水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、
    炭素数５〜７個のシクロアルキル基、またはハロゲン原
    子、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のア
    ルコキシ基またはニトロ基１個から３個で置換されてい
    るか、あるいは無置換の炭素環あるいは複素環を表わし
    、 Ｘ＿ｂは単結合、または炭素数１〜４個のアルキレン基
    または炭素数２〜４個のアルケニレン基を表わし、 Ｒ＾２＾ｂは水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基ま
    たはフェニル基を表わし、 Ｒ＾３＾ｂは水素原子、フェニル基、炭素数１〜４個の
    アルキル基、炭素数７〜１０個のフェニルアルキル基ま
    たはピリジル基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は水酸基１個で置換
    されている か、あるいは無置換である窒素原子を１個だけ含むか、
    または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含む炭素数３〜１
    ０個の複素環を表わす。 ただし、Ｒ＾２＾ｂが水素原子を表わし、かつ−Ｘ＿ｂ
    −Ｒ＾１＾ｂが水素原子、メチル基、エチル基またはフ
    ェニル基を表わし、かつＲ＾３＾ｂが水素原子またはメ
    チル基を表わすものを除く。］ で示される化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分と
    して含有するメイラード反応阻害剤。
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